CN102010420B - [(10s)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛缩氨基(硫)脲系列物及其制备方法和用途 - Google Patents
[(10s)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛缩氨基(硫)脲系列物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102010420B CN102010420B CN2010105035583A CN201010503558A CN102010420B CN 102010420 B CN102010420 B CN 102010420B CN 2010105035583 A CN2010105035583 A CN 2010105035583A CN 201010503558 A CN201010503558 A CN 201010503558A CN 102010420 B CN102010420 B CN 102010420B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dihydroartemisinin
- oxyl
- benzaldehyde
- thiosemicarbazone
- semicarbazone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 49
- -1 benzaldehyde semicarbazone (thio)urea series Chemical class 0.000 title claims description 20
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 181
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 91
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 8
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 62
- BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N artemisinin Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2OC(=O)[C@@H]4C BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N 0.000 abstract description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 229960002521 artenimol Drugs 0.000 abstract description 9
- 229960004191 artemisinin Drugs 0.000 abstract description 8
- 229930101531 artemisinin Natural products 0.000 abstract description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- BJDCWCLMFKKGEE-ISOSDAIHSA-N artenimol Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-ISOSDAIHSA-N 0.000 abstract description 5
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229930016266 dihydroartemisinin Natural products 0.000 abstract description 4
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 abstract description 3
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 abstract description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 2
- AKGUXECGGCUDCV-UXBLZVDNSA-N [(e)-benzylideneamino]urea Chemical compound NC(=O)N\N=C\C1=CC=CC=C1 AKGUXECGGCUDCV-UXBLZVDNSA-N 0.000 abstract 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 abstract 1
- OPZFWRNGJXPJHV-UHFFFAOYSA-N aminosulfanylurea Chemical class NSNC(N)=O OPZFWRNGJXPJHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract 1
- SSGGNFYQMRDXFH-UHFFFAOYSA-N sulfanylurea Chemical compound NC(=O)NS SSGGNFYQMRDXFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 133
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 25
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 22
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 10
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000001965 potato dextrose agar Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 3
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 108010017232 falcipain 2 Proteins 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001405 Artemisia annua Nutrition 0.000 description 2
- 240000000011 Artemisia annua Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N semicarbazide Chemical compound NNC(N)=O DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFWYQZYTNMMADI-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(2,3-dimethylphenyl)thiourea Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=S)NN)=C1C DFWYQZYTNMMADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTRJQDFRZLKDHZ-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(2,4-dimethylphenyl)thiourea Chemical compound CC1=CC=C(NC(=S)NN)C(C)=C1 YTRJQDFRZLKDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUJRKZYLSVSNBE-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(2,4-dimethylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=C(NC(=O)NN)C(C)=C1 LUJRKZYLSVSNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWFLAERJMLKDNL-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(2-fluorophenyl)thiourea Chemical compound NNC(=S)NC1=CC=CC=C1F TWFLAERJMLKDNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQZPLQKMHOWKON-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(2-fluorophenyl)urea Chemical compound NNC(=O)NC1=CC=CC=C1F IQZPLQKMHOWKON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJMFXEVQIRODDO-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(2-methylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=CC=C1NC(=O)NN RJMFXEVQIRODDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAXFFSSRMYNJTP-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(2-nitrophenyl)urea Chemical compound NNC(=O)NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O YAXFFSSRMYNJTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIJSSOPDWGXWLO-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(3,5-dimethylphenyl)thiourea Chemical compound CC1=CC(C)=CC(NC(=S)NN)=C1 LIJSSOPDWGXWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFTWJLUVFRTLIL-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(4-chlorophenyl)thiourea Chemical compound NNC(=S)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GFTWJLUVFRTLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXFKGEPYTJGZOZ-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(4-chlorophenyl)urea Chemical compound NNC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 OXFKGEPYTJGZOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTRUHAVBRPABTK-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-benzylthiourea Chemical compound NNC(=S)NCC1=CC=CC=C1 ZTRUHAVBRPABTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKIGUVBJOHCXSP-UHFFFAOYSA-N 4-phenylthiosemicarbazide Chemical compound NNC(=S)NC1=CC=CC=C1 KKIGUVBJOHCXSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012449 Kunming mouse Methods 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000224021 Plasmodium berghei ANKA Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HATRDXDCPOXQJX-UHFFFAOYSA-N Thapsigargin Natural products CCCCCCCC(=O)OC1C(OC(O)C(=C/C)C)C(=C2C3OC(=O)C(C)(O)C3(O)C(CC(C)(OC(=O)C)C12)OC(=O)CCC)C HATRDXDCPOXQJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011483 antifungal activity assay Methods 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004991 artesunate Drugs 0.000 description 1
- FIHJKUPKCHIPAT-AHIGJZGOSA-N artesunate Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)[C@@H]4C FIHJKUPKCHIPAT-AHIGJZGOSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- MOCKWYUCPREFCZ-UHFFFAOYSA-N chondroitin sulfate E (GalNAc4,6diS-GlcA), precursor 5a Chemical compound NNC(=O)NC1=CC=CC=C1 MOCKWYUCPREFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000000864 peroxy group Chemical group O(O*)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229930009674 sesquiterpene lactone Natural products 0.000 description 1
- 150000002107 sesquiterpene lactone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛缩氨基(硫)脲系列物，它提供了一种新型的青蒿素10位衍生物的结构、制备方法和用途。它的结构式如式I所示，它还涉及它的药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物和以该化合物为活性成分的药物组合物。作为新型抗疟疾剂、抗肿瘤剂和抗真菌剂，该类化合物可用于治疗或预防疟疾、真菌感染、恶性肿瘤等。该类化合物的制备以二氢青蒿素为起始原料经与三氟乙酸酐/三乙胺反应得10(R)-三氟乙酰氧基-9，10-二氢青蒿素，不经分离直接与羟基苯甲醛反应得到(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛，再与取代的氨基(硫)脲类化合物在酸性催化剂和醇类溶剂中反应得到目标化合物。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种新的青蒿素衍生物及其制备方法和应用，具体涉及[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛缩氨基(硫)脲系列物及其制备方法和用途。
背景技术
青蒿素是一种从菊科艾属植物黄花蒿的茎叶中提取出来的，含过氧基团的倍半萜内酯，青蒿素及其衍生物如二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯等的抗疟作用的疗效和特点已被肯定，但该类药物半衰期普遍较短，因而导致服药次数增多、复发率增高且已有产生耐药性的报道。目前国内外学者对青蒿素进行了大量的结构修饰工作，从中发现了多个具有较高抗疟活性的青蒿素衍生物，这些青蒿素的衍生物虽然在抗疟活性等方面优于青蒿素，但其作用机制与青蒿素相同。而研发新的作用机制的抗疟新药，才是从根本上解决耐药性问题的关键。近年来的大量研究表明青蒿素及其衍生物除了具有很好的抗疟疾作用外，还具有抗寄生虫、抗肿瘤、抗真菌、抗病毒、增强免疫等生物活性。
发明内容
为进一步探索青蒿素类化合物的潜在的生物活性，本发明提供了一类新型青蒿素10位衍生物的结构、制备方法和用途。
本发明的目的是提供一种[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛缩氨基(硫)脲系列物及其制备方法和用途，还提供一种其在药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物，还提供一种以该衍生物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物为活性成分的药物。
本发明所涉及的化合物结构式如式(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物
其中：
X＝O，S；
R1，R2＝H原子，卤素原子，羟基，氰基，硝基，三氟甲基，烷基，芳基，烷氧基，氨基及N-取代的氨基；R1，R2可以相同，也可以不同；
R3＝H原子，烷基，芳基，含1～4个氮原子的5～6元芳杂环.
其中R1，R2优选H原子，卤素原子，甲基，三氟甲基，甲氧基，R1，R2可以相同，也可以不同。
按照本发明，在取代基的定义中：
优选的R1，R2为H原子，卤素原子，甲基，三氟甲基，甲氧基。
更为优选的R1，R2为H原子。
优选的R3为H原子，芳基，含1～4个氮原子的5～6元芳杂环。
更为优选的R3为H原子，芳基。
按照本发明，特别优选的上式(I)的[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛缩氨基(硫)脲系列物为：
4-苯基-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲；4-苯基-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲；4-(2-氯苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲；4-(2-氯苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲；4-(2-氟苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲；4-(2-氟苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲；4-(2-甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲；4-(2-甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲；4-(4-氯苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲；4-(4-氯苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲；4-(4-氟苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲；4-(4-氟苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲；4-(4-甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲；4-(4-甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲；4-(4-甲氧基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲；4-(4-甲氧基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲；4-(2-乙基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲；4-(2-乙基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲；4-(2，3-二甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲；4-(2，3-二甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲；4-(3，4-二甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲；4-(3，5-二甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲；4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲；或药学上可接受的盐。
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明的上式I[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛缩氨基(硫)脲类衍生物可以与酸生成它的药学上可接受的盐，酸可以包括无机酸或有机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、马来酸、洒石酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。本发明的药物可以是衍生物本身与药学上可接受的稀释剂、辅助剂和/或载体混合的药物，也可以是以本发明衍生物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物作为活性成为之一的组合物与药学上可接受的稀释剂、辅助剂和/或载体混合的药物。
将本发明的药物加入常规辅料，按照常规工艺，可以制成药学上可接受的各种剂型，如片剂、胶囊剂、口服液剂、锭剂、注射剂、软膏剂、颗粒剂或各种缓控释制剂等。
本发明药物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括：粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂、防腐剂、加溶剂或基质等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
上式(I)的[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛缩氨基(硫)脲衍生物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物用于患者的临床剂量可以根据：活性成分在体内的治疗功效和生物利用度、它们的代谢和排泄速率和患者的年龄、性别、疾病期来进行适当调整，成人的每日剂量一般应为10-500mg，优选为50-300mg。
本发明所述的单位制剂是制成常用的药用剂型的计量单位，每单位制剂即片剂表述为每片、胶囊剂表述为每粒、颗粒剂表述为每袋或口服液表述为每支等。
本发明的化合物可作为活性成分用于治疗或预防疟疾、细菌或真菌感染、抗肿瘤、抗病毒等药理活性，本发明也包括给予患有或易患有此病的病人治疗有效量。
本发明的式(I)化合物的制备
目标化合物的合成路线描述了本发明的式(I)化合物的制备，所有的原料都是通过这些示意图中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过这些示意图中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些示意图中应用的全部可变因数如下文的定义。
按照本发明的式(I)化合物，在下述的目标化合物合成路线中，X＝O，S；取代基R1、R2和R3如前面所定义。
目标化合物的合成路线
将二氢青蒿素(A-1)与1～2倍摩尔数的三氟乙酸酐及三乙胺在2～5体积份的二氯甲烷中于0～50℃反应5～10小时，得10(R)-三氟乙酰氧基-9，10-二氢青蒿素(A-2)，A-2不经分离直接与1～2倍摩尔数的羟基苯甲醛于0～50℃反应4～10小时，经后处理及柱层析纯化粗品后得(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛(A-4)精品。取A-4精品2～4重量份与等摩尔数R3取代的氨基(硫)脲类化合物(A-5)及用量为A-4摩尔数的1％～20％的酸性催化剂在10～50体积份的醇类溶剂中，于20～100℃反应2～8小时，TLC监测反应终点，析出固体，抽滤，用10体积份的无水乙醇淋洗，干燥后得[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛缩氨基(硫)脲类化合物，如需要可以醇类为溶剂进行重结晶纯化。
上述制备方法中所述的酸性催化剂包括质子酸：盐酸、硫酸、磷酸和乙酸、苯磺酸、苯甲酸等有机酸；醇类溶剂包括C1-C6醇溶剂。
上式(I)的[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛缩氨基(硫)脲类化合物可与酸生成它的药学上可接受的盐。酸可以包括无机酸或有机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、马来酸、洒石酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明所述的重量份与体积份的关系是g与ml的关系。
具体实施方式：
联系如下实施例，将更好地理解本发明的化合物和它们的制备，这些实施例旨在阐述
而不是限制本发明的范围。
实验例1：(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基苯甲醛的制备
在250mL反应瓶中，依次加入11.36g(40mmol)二氢青蒿素，11.08mL(40mmol)干燥的三乙胺及50mL干燥的二氯甲烷中，冷却到-5℃，搅拌下滴加11.12mL(40mmol)三氟乙酸酐与30mL干燥二氯甲烷的混合液，滴毕，于-5-0℃继续反应8小时，TLC监测反应终点，即得10(R)-三氟乙酰氧基-9，10-二氢青蒿素(A-2)的二氯甲烷溶液。在-5-0℃下，向该反应液中加入9.76g(40mmol)4-羟基苯甲醛，-5-0℃下继续反应6h，用饱和NaHCO3溶液淬灭反应，分别用饱和NaHCO3溶液(50mL×5)和水(50mL×5)洗涤反应液至中性，分出有机层，以无水Na2SO4干燥，滤除干燥剂，减压蒸出二氯甲烷，得粗品，以柱色谱纯化(200-300目硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)得(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基苯甲醛为白色针状结晶9.5g，收率61.2％，mp：123-124℃。LC-MS(m/z)：388.2[M]+，1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝6.0Hz)，1.03(3H，d，J＝7.2Hz)，1.45(3H，s)，2.34-2.44(1H，m)，2.83-2.88(1H，m)，5.44(1H，s)，5.62(1H，d，J＝3.3Hz)，7.23(2H，d，J＝8.7Hz)，7.84(2H，d，J＝8.7Hz)，9.90(1H，s).
实验例2：4-苯基-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲的制备
在100mL反应瓶中依次加入0.77g(2mmol)(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基苯甲醛，0.3g(2mmol)4-苯基氨基脲，20mL乙醇和0.1ml冰醋酸，于室温搅拌反应3小时，TLC监测反应终点，反应中逐渐析出固体，抽滤，少量乙醇淋洗，得产品为白色针状结晶0.47g，收率45.3％，LC-MS(m/z)：522.2[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝5.7Hz)，1.04(3H，d，J＝7.5Hz)，1.45(3H，s)，2.34-2.45(1H，m)，2.82-2.87(1H，m)，5.48(1H，s)，5.56(1H，d，J＝3.3Hz)，7.16(2H，d，J＝8.7Hz)，7，60(2H，d，J＝8.7Hz)，7.74(1H，s)，8.13(1H，s)，8.71(1H，s).
实验例3：4-苯基-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲的制备
在100mL反应瓶中依次加入0.77g(2mmol)(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基苯甲醛，0.33g(2mmol)4-苯基氨基硫脲，20mL乙醇和0.1ml冰醋酸，于室温搅拌反应5小时，TLC监测反应终点，反应中逐渐析出固体，抽滤，少量乙醇淋洗，得产品为浅黄色针状结晶0.42g，收率39.1％，LC-MS(m/z)：538.2[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝6.0Hz)，1.03(3H，d，J＝7.2Hz，)，1.44(3H，s)，2.34-2.45(1H，m)，2.82-2.87(1H，m)，5.46(1H，s)，5.57(1H，d，J＝3.3Hz)，7.17(2H，d，J＝8.7Hz)，7.62(2H，d，J＝9.0Hz)，7.79(1H，s)，9.17(1H，s)，9.22(1H，s).
实验例4：4-(2-氟苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲的制备
在100mL反应瓶中依次加入0.77g(2mmol)(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基苯甲醛，0.34g(2mmol)4-(2-氟苯基)氨基脲，20mL乙醇和0.1ml冰醋酸，于室温搅拌反应2小时，TLC监测反应终点，反应中逐渐析出固体，抽滤，少量乙醇淋洗，得产品为白色粉末状结晶0.55g，收率51.2％，LC-MS(m/z)：540.2[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝6.0Hz3)，1.04(3H，d，J＝7.5Hz)，1.45(3H，s)，2.34-2.45(1H，m)，2.81-2.86(1H，m)，5.48(1H，s)，5.56(1H，d，J＝3.3Hz)，7.16(2H，d，J＝8.7Hz)，7.61(2H，d，J＝8.7Hz)，7.77(1H，s)，8.49(1H，s)，8.98(1H，s).
实验例5：4-(2-氟苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲的制备
在100mL反应瓶中依次加入0.77g(2mmol)(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基苯甲醛，0.37g (2mmol)4-(2-氟苯基)氨基硫脲，20mL乙醇和0.1ml冰醋酸，于室温搅拌反应2小时，TLC监测反应终点，反应中逐渐析出固体，抽滤，少量乙醇淋洗，得产品为浅黄色针状结晶0.48g，收率43％，LC-MS(m/z)：556.2[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝6.0Hz)，1.03(3H，d，J＝7.2Hz)，1.45(3H，s)，2.34-2.44(1H，m)，2.82-2.87(1H，m)，5.47(1H，s)，5.57(1H，d，J＝3.0Hz)，7.16(2H，d，J＝8.7Hz)，7.63(2H，d，J＝9.0Hz，7.84(1H，s)，9.37(1H，s)，9.53(1H，s).
实验例6：4-(2-甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲的制备
在100mL反应瓶中依次加入0.77g(2mmol)(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基苯甲醛，0.33g(2mmol)4-(2-甲基苯基)氨基脲，25mL乙醇和0.1ml冰醋酸，于室温搅拌反应3小时，TLC监测反应终点，反应中逐渐析出固体，抽滤，少量乙醇淋洗，得产品为类白色结晶0.57g，收率53.6％，LC-MS(m/z)：536.3[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝5.7Hz)，1.03(3H，d，J＝7.5Hz)，1.45(3H，s)，2.38(3H，s)，2.81-2.86(1H，m)，5.48(1H，s)，5.55(1H，d，J＝3.3Hz)，7.16(2H，d，J＝8.7Hz)，7.58(2H，d，J＝9.0Hz)，7.77(1H，s)，8.17(1H，s)，9.01(1H，s，).
实验例7：4-(2-甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲的制备
在100mL反应瓶中依次加入0.77g(2mmol)(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基苯甲醛，0.36g(2mmol)4-(2-甲基苯基)氨基硫脲，25mL乙醇和0.1ml冰醋酸，于室温搅拌反应5小时，TLC监测反应终点，反应中逐渐析出固体，抽滤，少量乙醇淋洗，得产品为浅黄色粉末状结晶0.52g，收率47.1％，LC-MS(m/z)：552.3[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ：0.99(3H，d，J＝6.0Hz，6-CH3)，1.05(3H，d，J＝7.2Hz，9-CH3)，1.46(3H，s，3-CH3)，2.39(3H，s，2’-CH3)，2.83-2.86(1H，m，9-H)，5.48(1H，s，12-H)，5.58(1H，d，J＝3.3Hz，10-H)，7.18(2H，d，J＝8.7Hz，AA’-2H)，7.63(2H，d，J＝8.7Hz，BB’-2H)，7.85(1H，s，C-H)，8.99(1H，s，E-H)，9.50(1H，s，F-H).
实验例8：4-(4-氯苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲的制备
在100mL反应瓶中依次加入0.77g(2mmol)(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基苯甲醛，0.37g(2mmol)4-(4-氯苯基)氨基脲，25mL乙醇和0.1ml冰醋酸，于室温搅拌反应2小时，TLC监测反应终点，反应中逐渐析出固体，抽滤，少量乙醇淋洗，得产品为白色针状结晶0.63g，收率52.2％，LC-MS(m/z)：556.2[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝5.7Hz)，1.04(3H，d，J＝7.2Hz)，1.45(3H，s)，2.34-2.45(1H，m)，2.81-2.85(1H，m)，5.48(1H，s)，5.56(1H，d，J＝3.3Hz)，7.16(2H，d，J＝8.7Hz)，7.59(2H，d，J＝8.7Hz)，7.74(1H，s)，8.12(1H，s)，8.72(1H，s).
实验例9：4-(4-氯苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲的制备
在100mL反应瓶中依次加入0.77g(2mmol)(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基苯甲醛，0.36g(2mmol)4-(4-氯苯基)氨基硫脲，25mL乙醇和0.1ml冰醋酸，于室温搅拌反应2小时，TLC监测反应终点，反应中逐渐析出固体，抽滤，少量乙醇淋洗，得产品为黄色粉末状结晶055g，收率48.3％，LC-MS(m/z)：572.2[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝5.7Hz)，1.03(3H，d，J＝7.2Hz)，1.44(3H，s)，2.34-2.44(1H，m)，2.82-2.87(1H，m)，5.46(1H，s)，5.67(1H，d，J＝3.3Hz)，7.16(2H，d，J＝8.7Hz)，7.62(2H，d，J＝8.7Hz)，7.85(1H，s)，9.13(1H，s)，9.67(1H，s).
实验例10：4-(4-甲氧基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲的制备
在100mL反应瓶中依次加入0.77g(2mmol)(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基苯甲醛，0.36g(2mmol)4-(4-甲氧基苯基)氨基脲，25mL乙醇和0.1ml冰醋酸，于室温搅拌反应5小时，TLC监测反应终点，反应中逐渐析出固体，抽滤，少量乙醇淋洗，得产品为白色针状结晶0.63g，收率57.1％，LC-MS(m/z)：553.3[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝6.0Hz)，1.04(3H，d，J＝7.5Hz)，1.45(3H，s)，2.34-2.45(1H，m)，2.81-2.86(1H，m)，3.81(3H，s)，5.48(1H，s)，5.56(1H，d，J＝3.3Hz)，7.15(2H，d，J＝8.7Hz)，7.59(2H，d，J＝8.7Hz)，7.73(1H，s)，7.98(1H，s)，8.78(1H，s).
实验例11：4-(4-甲氧基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲的制备
在100mL反应瓶中依次加入0.77g(2mmol)(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基苯甲醛，0.39g(2mmol)4-(4-甲氧基苯基)氨基硫脲，25mL乙醇和0.1ml冰醋酸，于室温搅拌反应8小时，TLC监测反应终点，反应中逐渐析出固体，抽滤，少量乙醇淋洗，得产品为浅黄色针状结晶0.44g，收率38.9％，LC-MS(m/z)：568.2[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝5.7Hz)，1.03(3H，d，J＝7.5Hz)，1.44(3H，s)，2.34-2.44(1H，m)，2.81-2.86(1H，m)，3.83(3H，s)，5.46(1H，s)，5.56(1H，d，J＝3.3Hz)，7.15(2H，d，J＝8.7Hz)，7.61(2H，d，J＝8.7Hz)，7.87(1H，s)，9.01(1H，s)，9.89(1H，s).
实验例12：4-(2-乙基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲的制备
在100mL反应瓶中依次加入0.77g(2mmol)(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基苯甲醛，0.36g(2mmol)4-(4-乙基苯基)氨基脲，25mL乙醇和0.1ml冰醋酸，于室温搅拌反应5小时，TLC监测反应终点，反应中逐渐析出固体，抽滤，少量乙醇淋洗，得产品为白色针状结晶0.53g，收率47.8％，LC-MS(m/z)：552.3[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝6.0Hz)，1.03(3H，d，J＝7.2Hz)，1.34(3H，t，J＝7.5)，1.45(3H，s)，2.34-2.45(1H，m)，2.73(2H，q，J＝7.5Hz)，2.81-2.86(1H，m)，5.48(1H，s)，5.55(1H，d，J＝3.3Hz)，7.16(2H，d，J＝9.0Hz)，7.57(2H，d，J＝8.7Hz)，7.78(1H，s)，8.27(1H，s)，9.17(1H，s).
实验例12：4-(2-乙基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲的制备
在100mL反应瓶中依次加入0.77g(2mmol)(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基苯甲醛，0.39g(2mmol)4-(4-乙基苯基)氨基硫脲，25mL乙醇和0.1ml冰醋酸，于室温搅拌反应5小时，TLC监测反应终点，反应中逐渐析出固体，抽滤，少量乙醇淋洗，得产品为白色粉末状结晶0.50g，收率43.6％，LC-MS(m/z)：568.2[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝5.7Hz)，1.03(3H，d，J＝7.5Hz)，1.28(3H，t，J＝7.8Hz)，1.44(3H，s)，2.34-2.44(1H，m)，2.72(2H，q，J＝7.5Hz)，2.81-2.86(1H，m)，5.46(1H，s)，5.56(1H，d，J＝3.3Hz)，7.15(2H，d，J＝9.0Hz)，7.60(2H，d，J＝8.7Hz)，7.85(1H，s)，9.03(1H，s)，9.67(1H，s).
实验例13：4-(2，3-二甲基基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲的制备
在100mL反应瓶中依次加入0.77g(2mmol)(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基苯甲醛，0.36g(2mmol)4-(2，3-二甲基苯基)氨基脲，25mL乙醇和0.1ml冰醋酸，于室温搅拌反应5小时，TLC监测反应终点，反应中逐渐析出固体，抽滤，少量乙醇淋洗，得产品为白色针状结晶0.47g，收率43.1％，LC-MS(m/z)：552.3[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝6.0Hz)，1.03(3H，d，J＝7.2Hz)，1.45(3H，s)，2.27(3H，s)，2.34(3H，s)，2.81-2.86(1H，m)，5.48(1H，s)，5.55(1H，d，J＝3.3Hz)，7.15(2H，d，J＝8.7Hz)，7.57(2H，d，J＝8.7Hz)，7.75(1H，s)，8.09(1H，s)，8.85(1H，s).
实验例14：4-(2，3-二甲基基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲的制备
在100mL反应瓶中依次加入0.77g(2mmol)(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基苯甲醛，0.39g(2mmol)4-(2，3-二甲基苯基)氨基硫脲，25mL乙醇和0.1ml冰醋酸，于室温搅拌反应8小时，TLC监测反应终点，反应中逐渐析出固体，抽滤，少量乙醇淋洗，得产品为白色结晶0.44g，收率38.7％，LC-MS(m/z)：568.2[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝6.0Hz)，1.02(3H，d，J＝7.5Hz)，1.44(3H，s)，2.24(3H，s)，2.34(3H，s)，2.81-2.86(1H，m)，5.46(1H，s)，5.56(1H，d，J＝3.3Hz)，7.15(2H，d，J＝8.7Hz)，7.60(2H，d，J＝8.7Hz)，7.87(1H，s)，8.91(1H，s)，9.88(1H，s).
实验例15：4-(2，4-二甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲的制备
在100mL反应瓶中依次加入0.77g(2mmol)(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基苯甲醛，0.36g(2mmol)4-(2，4-二甲基苯基)氨基脲，25mL乙醇和0.1ml冰醋酸，于室温搅拌反应5小时，TLC监测反应终点，反应中逐渐析出固体，抽滤，少量乙醇淋洗，得产品为白色针状结晶0.55g，收率50.2％，LC-MS(m/z)：552.3[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝5.7Hz)，1.03(3H，d，J＝7.2Hz)，1.45(3H，s)，2.31(3H，s)，2.33(3H，s)，2.81-2.86(1H，m)，5.48(1H，s)，5.55(1H，d，J＝3.3Hz)，7.15(2H，d，J＝8.7Hz)，7.57(2H，d，J＝8.7Hz)，7.73(1H，s)，8.03(1H，s)，8.66(1H，s).
实验例16：4-(2，4-二甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲的制备
在100mL反应瓶中依次加入0.77g(2mmol)(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基苯甲醛，0.39g(2mmol)4-(2，4-二甲基苯基)氨基硫脲，25mL乙醇和0.1ml冰醋酸，于室温搅拌反应8小时，TLC监测反应终点，反应中逐渐析出固体，抽滤，少量乙醇淋洗，得产品为浅黄色结晶0.49g，收率42.8％，LC-MS(m/z)：568.2[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝5.7Hz)，1.03(3H，d，J＝7.2Hz)，1.44(3H，s)，2.32(3H，s)，2.35(3H，s)，2.81-2.86(1H，m)，5.46(1H，s)，5.56(1H，d，J＝3.3Hz)，7.15(2H，d，J＝8.7Hz)，7.60(2H，d，J＝9.0Hz)，7.87(1H，s)，8.87(1H，s)，9.89(1H，s).
实验例17：4-(3，5-二甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲的制备
在100mL反应瓶中依次加入0.77g(2mmol)(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基苯甲醛，0.36g(2mmol)4-(3，5-二甲基苯基)氨基脲，25mL乙醇和0.1ml冰醋酸，于室温搅拌反应6小时，TLC监测反应终点，反应中逐渐析出固体，抽滤，少量乙醇淋洗，得产品为白色针状结晶0.46g，收率41.8％，LC-MS(m/z)：552.3[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝6.0Hz)，1.04(3H，d，J＝7.2Hz)，1.45(3H，s)，2.33(6H，s)，2.81-2.86(1H，m)，5.48(1H，s)，5.56(1H，d，J＝3.3Hz)，7.16(2H，d，J＝8.7Hz)，7.59(2H，d，J＝8.7Hz)，7.76(1H，s)，8.05(1H，s)，9.01(1H，s)..
实验例18：4-(3，5-二甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲的制备
在100mL反应瓶中依次加入0.77g(2mmol)(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基苯甲醛，0.39g(2mmol)4-(3，5-二甲基苯基)氨基硫脲，25mL乙醇和0.1ml冰醋酸，于室温搅拌反应8小时，TLC监测反应终点，反应中逐渐析出固体，抽滤，少量乙醇淋洗，得产品为浅黄色结晶0.54g，收率47.6％，LC-MS(m/z)：568.2[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝5.7Hz)，1.03(3H，d，J＝7.2Hz)，1.44(3H，s)，2.35(6H，s)，2.81-2.86(1H，m)，5.46(1H，s)，5.56(1H，d，J＝3.3Hz)，7.16(2H，d，J＝8.7Hz)，7.61(2H，d，J＝8.7Hz)，7.80(1H，s)，9.08(1H，s)，9.38(1H，s).
实验例19：4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲的制备
在100mL反应瓶中依次加入0.77g(2mmol)(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基苯甲醛，0.40g(2mmol)4-(3-氯-2-甲基苯基)氨基脲，25mL乙醇和0.1ml冰醋酸，于室温搅拌反应3小时，TLC监测反应终点，反应中逐渐析出固体，抽滤，少量乙醇淋洗，得产品为白色粉末状结晶0.62g，收率54.3％，LC-MS(m/z)：570.2[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝5.7Hz)，1.03(3H，d，J＝7.5Hz)，145(3H，s)，2.81-2.86(1H，m)，5.48(1H，s)，5.56(1H，d，J＝3.3Hz)，7.57(2H，d，J＝8.7Hz)，7.76(1H，s)，8.20(1H，s)，8.98(1H，s).
实验例20：4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲的制备
在100mL反应瓶中依次加入0.77g(2mmol)(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基苯甲醛，0.43g(2mmol)4-(3-氯-2-甲基苯基)氨基硫脲，25mL乙醇和0.1ml冰醋酸，于室温搅拌反应5小时，TLC监测反应终点，反应中逐渐析出固体，抽滤，少量乙醇淋洗，得产品为浅黄色粉末状结晶0.37g，收率31.9％，LC-MS(m/z)：586.2[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝6.0Hz)，1.03(3H，d，J＝7.2Hz)，1.44(3H，s)，2.39(3H，s)，2.81-2.86(1H，m)，5.46(1H，s)，5.56(1H，d，J＝3.3Hz)，7.15(2H，d，J＝8.7Hz)，7.61(2H，d，J＝8.7Hz)，7.89(1H，s)，8.95(1H，s)，10.00(1H，s).
实验例21：4-(2-硝基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲的制备
在100mL反应瓶中依次加入0.77g(2mmol)(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基苯甲醛，0.39g(2mmol)4-(2-硝基苯基)氨基脲，25mL乙醇和0.1ml冰醋酸，于室温搅拌反应2小时，TLC监测反应终点，反应中逐渐析出固体，抽滤，少量乙醇淋洗，得产品为黄粉末状结晶0.67g，收率60.1％，LC-MS(m/z)：567.2[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝6.0Hz)，1.04(3H，d，J＝7.5Hz)，1.47(3H，s)，2.34-2.44(1H，m)，2.81-2.86(1H，m)，5.49(1H，s)，5.56(1H，d，J＝3.3Hz)，7.18(2H，d，J＝8.7Hz)，7.73(2H，d，J＝8.7Hz)，7.79(1H，s)，9.12(1H，s)，11.54(1H，s).
实验例22：4-苄基-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲的制备
在100mL反应瓶中依次加入0.77g(2mmol)(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基苯甲醛，0.36g(2mmol)4-苄基氨基硫脲，25mL乙醇和0.1ml冰醋酸，于室温搅拌反应5小时，TLC监测反应终点，反应中逐渐析出固体，抽滤，少量乙醇淋洗，得产品为白色片状结晶0.65g，收率58.7％，LC-MS(m/z)：552.3[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(3H，d，J＝5.7Hz)，1.01(3H，d，J＝7.2Hz)，1.43(3H，s)，2.33-2.43(1H，m)，2.79-2.85(1H，m)，4.98(2H，d，J＝5.7Hz)，5.44(1H，s)，5.53(1H，d，J＝3.3Hz)，7.11(2H，d，J＝8.7Hz)，7.54(2H，d，J＝8.7Hz)，7.72(H，t，J＝5.7Hz)，7.82(1H，s)，9.73(1H，s).
实施例23：片剂的制备
取4-苯基-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲的精品20g，加入常规辅料，按照常规工艺制成片剂1000片，每片含有4-苯基-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲20mg。
实施例24：胶囊剂的制备
取4-(2-氯苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲的精品10g，加入常规辅料，按照常规工艺制成胶囊1000粒，每粒含有4-(2-氯苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲10mg。
实施例25：锭剂的制备
取4-(2-氟苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲精品35g，加入常规辅料，按照常规工艺制成锭剂1000锭，每锭含有4-(2-氟苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫35mg。
实施例26：口服液剂的制备
取4-(2，3-二甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲的精品400g，加入常规辅料，按照常规工艺制成口服液2000支，每支含有4-(2，3-二甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲200mg。
实施例27：注射剂的制备
取4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲的精品50g，加入常规辅料，按照常规工艺制成注射剂100瓶，每瓶含有4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲500mg。
实施例28：软膏剂的制备
取4-(4-氯苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲的精品120g，加入常规辅料，按照常规工艺制成软膏1000贴，每贴含有4-(4-氯苯基)-1-[4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲120mg。
实施例29：颗粒剂的制备
取4-(2，3-二甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲的精品25g，加入常规辅料，按照常规工艺制成颗粒剂1000袋，每袋含有4-(2，3-二甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲25mg。
实施例30：缓释片剂的制备
取4-(2-甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲的精品30g，加入常规辅料，按照常规工艺制成缓释片1000片，每片含有4-(2-甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲30mg。
实施例31：缓释胶囊剂的制备
取4-(4-甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲的精品20g，加入常规辅料，按照常规工艺制成缓释胶囊1000粒，每粒含有4-(4-甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲20mg。
化合物的生物活性方面的应用实例
实验例1：化合物体外抑制疟原虫半胱氨酸蛋白酶(falcipain-2)的活性实验
实验原理与方法参照文献“THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY，2000；Vol.275(37)：pp.29000-29010”的相关内容，选用E-64为阳性对照药，DMSO为阴性对照，测定化合物在10μM/L浓度时对疟原虫半胱氨酸蛋白酶(falcipain-2)的抑制率。当该浓度下的抑制率大于20％时，确定为有效，再测定该化合物的IC50值，部分化合物的测定结果见表1。
表1.化合物体外抑制疟原虫半胱氨酸蛋白酶(falcipain-2)的活性结果
实验例2：化合物对鼠疟模型的减虫率活性实验
实验动物：KM小鼠由上海斯莱克实验动物有限公司提供，体重20±2g，
种源：P.berghei ANKA
实验方法：采用Peters“4天抑制试验法”，设实验对照组，接种原虫后连续给药4d，第5天取血涂片，观察并按下述公式计算原虫抑制率。
部分化合物的测定结果见表2。
表2.化合物对鼠疟模型的减虫率活性实验结果
实验例3：化合物体外肿瘤细胞(Hela)生长抑制试验
细胞株：人体宫颈癌Hela细胞株有沈阳药科大学药理教研室保存。培养液使用DMEM(美国Gibco公司)，其中加入100U/ml青霉素、50U/ml庆大霉素、10％胎牛血清。细胞于培养液中在37℃、饱和湿度、5％CO2培养箱中常规培养。
实验方法：采用台盼蓝染色试验法，将一定密度(5×104个/mL)的细胞悬液接种于24孔培养板，2mL/孔，加入不同浓度药物共同孵育72h于显微镜下计数。各孔细胞总数与对照孔细胞总数的比值即为该浓度条件下的细胞生长抑制率，并求半数抑制浓度(IC50值)。部分化合物的测定结果见表3。
表3.部分化合物的体外抑制Hela细胞的活性测试结果
实验例4：化合物体外抗真菌活性试验
二倍浓度稀释法对本发明的上式(I)的部分化合物的体外抗真菌活性进行了体外评价。
实验方法：
参照美国国家临床实验室标准化委员会(NCCLS)公布的2003年版产孢丝状真菌药敏试验方案和酵母菌药敏试验方案，培养及稀释用培养基均用马铃薯葡萄糖琼脂(PDA)培养基。使用一次性使用的无菌96孔板进行药敏检测；对于每种受试真菌，使用不含抗真菌药物的马铃薯葡萄糖琼脂(PDA)培养基孔作为生长对照孔；首先吸取所用的稀释剂，在第一管中加入药物的储存液，顺次进行倍比稀释；大多数真菌必须在35℃用马铃薯葡萄糖琼脂(PDA)培养基活化7天，在孵育7天的菌落上加入含有0.01mL吐温20的0.85％盐水1mL，制备悬液。将0.1mL的抗真菌药物的梯度稀释液分装在已编号的13×100mm试管中，在生长对照管中，仅加入0.1mL的稀释液而不含药物。在调好菌接种液之后，将0.9mL的菌接种液加入相应的试管内并将其摇匀，这将使每一梯度的抗真菌药物稀释10倍，而培养基被稀释1.11倍。将试管在35℃有氧环境中培养46～50小时，而新生隐球菌则需培养70～74小时，观测结果，确定MIC值。
本发明中进行的部分化合物的结构见表4，其体外抗真菌活性测定结果如表5。
表4化合物的结构
表5抗真菌活性测定结果(MIC，μg/ml)
Claims (9)
1.式I的[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛缩氨基(硫)脲系列物及其药学上可接受的盐：
I
X＝O，S；
R1，R2＝H原子，卤素原子，羟基，氰基，硝基，三氟甲基，甲基，甲氧基，氨基；R1，R2可以相同，也可以不同；
R3＝H原子，苯基。
2.权利要求1的化合物，其中R1，R2＝H原子，卤素原子，甲基，三氟甲基，甲氧基，R1，R2可以相同，也可以不同。
3.权利要求1的化合物，其中R1，R2＝H原子。
4.权利要求1的化合物，其中R3＝苯基。
5.[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛缩氨基(硫)脲系列物选自：
4-苯基-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲；
4-苯基-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲；
4-(2-氯苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲；
4-(2-氯苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲；
4-(2-氟苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲；
4-(2-氟苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲；
4-(2-甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲；
4-(2-甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲；
4-(4-氯苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲；
4-(4-氯苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲；
4-(4-氟苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲；
4-(4-氟苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲；
4-(4-甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲；
4-(4-甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲；
4-(4-甲氧基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲；
4-(4-甲氧基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲；
4-(2-乙基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲；
4-(2-乙基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲；
4-(2，3-二甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基脲；
4-(2，3-二甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲；
4-(3，4-二甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲；
4-(3，5-二甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲；
4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-{4-[(10S)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛}缩氨基硫脲
及其药学上可接受的盐。
6.一种药用组合物，包含权利要求1-5中任何一项的化合物以及其药学上可接受的盐。
7.权利要求1-5中任何一项的化合物及其盐作为活性成分在制备用于治疗和/或预防疟疾的药物中的应用。
8.权利要求1-5中任何一项的化合物及其盐作为活性成分在制备用于治疗各类肿瘤疾病的药物中的应用。
9.权利要求1-5中任何一项的化合物及其盐作为活性成分在制备用于治疗各种真菌感染性疾病的药物的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010105035583A CN102010420B (zh) | 2010-10-12 | 2010-10-12 | [(10s)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛缩氨基(硫)脲系列物及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010105035583A CN102010420B (zh) | 2010-10-12 | 2010-10-12 | [(10s)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛缩氨基(硫)脲系列物及其制备方法和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102010420A CN102010420A (zh) | 2011-04-13 |
| CN102010420B true CN102010420B (zh) | 2013-11-27 |
Family
ID=43840768
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2010105035583A Expired - Fee Related CN102010420B (zh) | 2010-10-12 | 2010-10-12 | [(10s)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛缩氨基(硫)脲系列物及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102010420B (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103183682B (zh) * | 2011-12-31 | 2015-10-14 | 沈阳药科大学 | C-10位脲基取代的青蒿素衍生物及其制备方法和用途 |
| CN104892627B (zh) * | 2015-05-29 | 2017-03-29 | 石家庄学院 | 氨基酸二氢青蒿素衍生物及其制备方法与应用 |
| CN106854206B (zh) * | 2016-12-26 | 2018-10-12 | 郑州工业应用技术学院 | N-甲基莫西沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物及其制备方法和应用 |
| CN106674220B (zh) * | 2016-12-26 | 2018-10-09 | 郑州工业应用技术学院 | N-甲基依诺沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物及其制备方法和应用 |
| CN110452252B (zh) * | 2019-08-28 | 2022-06-24 | 西南大学 | 二氢青蒿素含缩氨脲/缩氨硫脲酚类衍生物、合成方法及应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1218949C (zh) * | 2001-06-08 | 2005-09-14 | 中国科学院上海药物研究所 | 青蒿素芳香醚类衍生物及其制备方法 |
| EP1465899A1 (en) * | 2001-12-06 | 2004-10-13 | Ufc Limited | Trioxane derivatives |
| CN1814601A (zh) * | 2005-02-04 | 2006-08-09 | 中国科学院上海药物研究所 | 具有免疫抑制作用的青蒿素衍生物及药物组合物 |
| CN101580510B (zh) * | 2009-05-27 | 2014-07-23 | 沈阳药科大学 | 青蒿素类衍生物及其应用 |
-
2010
- 2010-10-12 CN CN2010105035583A patent/CN102010420B/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102010420A (zh) | 2011-04-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2736097C (en) | Carbazole compounds for inhibition of nf-kb activity | |
| JPH0623193B2 (ja) | 新規なジスタマイシンａ同族体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| WO2024008129A1 (zh) | 作为kat6抑制剂的化合物 | |
| CN108558756B (zh) | 2-芳基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮缩氨基脲类化合物及其应用 | |
| CN102010420B (zh) | [(10s)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛缩氨基(硫)脲系列物及其制备方法和用途 | |
| CN104211708B (zh) | 苯并噁嗪酮衍生物及其作为抗菌剂的应用 | |
| WO2015096640A1 (zh) | 含噻唑基雷帕霉素类衍生物及其应用 | |
| CN109535176B (zh) | 喹诺酮咪唑类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN106749089A (zh) | 新型氟代噻唑腙类化合物的制备及其在抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN103183682B (zh) | C-10位脲基取代的青蒿素衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN101434595A (zh) | 抗真菌剂-硫色满酮缩氨基(硫)脲系列物 | |
| CN104230952A (zh) | 含有嘧啶骨架的化合物及其制备方法和用途 | |
| CN113773316B (zh) | 一种tnik抑制剂及其制备方法和用途 | |
| CN110372692A (zh) | 二氢喹唑啉酮类反向转运过程阻断剂、其制备方法及用途 | |
| CN108992453A (zh) | 一类ocotillol型皂苷元衍生物的肿瘤耐药逆转的新用途 | |
| CN107513089B (zh) | 一种新型胞苷衍生物二聚体及其应用 | |
| CN106214677A (zh) | 一种含烯丙基取代的单羰基姜黄素类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN102086212B (zh) | 抗真菌剂-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺衍生物 | |
| CN102453028B (zh) | 抗真菌剂—2-[（2，3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基）亚肼基]-4-氧代四氢噻（噁）唑-5-乙酸衍生物 | |
| CN115124531A (zh) | 一类4-氮杂色胺酮芳香硫醚衍生物、制备方法及应用 | |
| CN110590778B (zh) | 3，10二对甲氧基苯基6，12二氮杂四高立方烷类化合物及合成方法和药物组合物 | |
| CN113999211A (zh) | 一类特异性抗前列腺癌活性的含1,2,3-三氮唑的吲唑骨架衍生物 | |
| CN108456165B (zh) | 磺酰脲类化合物及其制备方法和应用 | |
| JPH0114235B2 (zh) | ||
| CN106632322B (zh) | 一类吡唑中氮茚化合物及其制备方法与用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20131127 Termination date: 20191012 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |