[go: up one dir, main page]

NO325513B1 - 8-azabisyklo(3.2.1)okt-2-en-derivater, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene, anvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamenter for behandling av en sykdom som gir respons pa aktiviteten til nikotin-ACh-reseptormodulatorer, samt fremgangsmate for fremstilling av forbindelsene. - Google Patents

8-azabisyklo(3.2.1)okt-2-en-derivater, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene, anvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamenter for behandling av en sykdom som gir respons pa aktiviteten til nikotin-ACh-reseptormodulatorer, samt fremgangsmate for fremstilling av forbindelsene. Download PDF

Info

Publication number
NO325513B1
NO325513B1 NO19995850A NO995850A NO325513B1 NO 325513 B1 NO325513 B1 NO 325513B1 NO 19995850 A NO19995850 A NO 19995850A NO 995850 A NO995850 A NO 995850A NO 325513 B1 NO325513 B1 NO 325513B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
azabicyclo
oct
ene
methyl
thienyl
Prior art date
Application number
NO19995850A
Other languages
English (en)
Other versions
NO995850D0 (no
NO995850L (no
Inventor
Dan Peters
Gunnar M Olsen
Simon Feldbaek Nielsen
Elsebet Nielsen
Original Assignee
Neurosearch As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurosearch As filed Critical Neurosearch As
Publication of NO995850D0 publication Critical patent/NO995850D0/no
Publication of NO995850L publication Critical patent/NO995850L/no
Publication of NO325513B1 publication Critical patent/NO325513B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye 8-azabisyklo-[3.2.1]okt-2-en-derivater som er cholinerge ligander i nikotin-ACh-reseptorer. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes til behandling av tilstander eller forstyrrelser eller sykdommer som omfatter det cholinerge system i sentralnervesystemet, smerte, betennelsessykdommer, sykdommer forårsaket av glattmuskelkontraksjoner og som hjelp ved avslut-ningen av misbruk av kjemisk stoff. Oppfinnelsen vedrører videre farmasøytiske preparater som omfatter forbindelsene, anvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamenter for behandling av en sykdom som gir respons på aktiviteten til nikotin-ACh-reseptormodulatorer, samt fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene.
Bakgrunn
Den endogene cholinerge neurotransmitter, acetylcholin, utøver sin biologiske virkning via to typer av cholinerge reseptorer: muskarin-ACh-reseptorene og nikotin-ACh-reseptorene. Ettersom det er velkjent at muskarin-ACh-reseptorer dominerer kvantitativt over nikotin-ACh-reseptorer i det hjerneområdet som er viktig for hukommelse og erkjennelse, har mye forskning rettet mot utviklingen av midler for behandlingen av hukommelsesrelaterte forstyrrelser fokusert på syntesen av muskarin-ACh-reseptormodulatorer. Nylig har det imidlertid fremkommet en interesse for utviklingen av nikotin-ACh-reseptormodulatorer. Flere sykdommer er forbundet med degenerering i det cholinerge system, det vil si senil demens av Alzheimer-typen, vaskulær demens og kognitiv forstyrrelse på grunn av den organiske hjerneskadesykdom som er relatert direkte til alkoholisme. Faktisk kan flere CNS-forstyrrelser tilskrives en cholinerg svikt, en dopaminerg svikt, en adrenerg svikt eller en serotonerg svikt. Alzheimers sykdom er kjennetegnet ved et overveldende tap av hukommelse og kogni-tive funksjoner forårsaket av en alvorlig uttømming av cholinerge neuroner, det vil si neuroner som frigjør acetylcholin. En reduksjon i antallet av nikotin-ACh-reseptorer observeres også sammen med utviklingen av Alzheimers sykdom. Det antas at neuronene i ryggmargen som dør under utviklingen av Alzheimers sykdom, gjør det på grunn av mangel på stimulering av nikotin-ACh-reseptorene. Det forutsies at behandling av Alzheimer-pasienter med nikotin-ACh-reseptormodulatorer ikke bare vil forbedre hukommelsen til pasienter, men i tillegg virke til å holde disse neuronene i live. Røyking synes faktisk å beskytte individer mot nervedegenerering, og forbindelser som oppfører seg som denne reseptoren, kan svært sannsynlig ha en generell nervebeskyttende effekt.
Degenerering i det cholinerge system er imidlertid ikke begrenset til individer som lider av f.eks. Alzheimers sykdom, men ses også hos friske, eldre voksne og rotter. Derfor antas det at det cholinerge system er involvert og delvis ansvarlig for hukommelsesforstyrrelsene som ses hos eldre dyr og mennesker. Nikotinreseptormodulator kan derfor være anvendbar ved behandlingen av Alzheimers sykdom, hukommelsestap, hukommelsesdysfunksjon, AIDS-demens, senil demens eller neurodegenerative forstyrrelser.
Parkinsons sykdom synes å omfatte degenerering av dopaminerge neuroner. Ett symptom på sykdommen er blitt observert å være tap av nikotinreseptorer forbundet med de dopaminerge neuronene, og som muligens virker inn på prosessen med frigjørelse av dopamin. Ettersom langvarig nikotinadmini-strering øker antallet av reseptorer som er til stede, vil administrering av nikotinreseptormodulatorer kunne lindre symptomene ved Parkinsons sykdom. Andre tilstander eller forstyrrelser eller sykdommer som tilskrives svikt i det dopaminerge system, er: legemiddelavhengighet, depresjon, fedme og narkolepsi.
Tourettes syndrom er en neuropsykiatrisk forstyrrelse som omfatter en rekke neurologiske og oppførselsmessige symptomer. Det antas at neurotransmitterdysfunksjonen er involvert, selv om patofysiologien fortsatt er ukjent, og at nikotin vil være gunstig ved behandlingen av sykdommen (Devor et al., The Lancet, vol. 8670, s. 1046, 1989).
Schizofreni er en alvorlig psykiatrisk sykdom. Neuro-leptiske forbindelser er blitt brukt ved behandlingen av sykdommen, effekten av forbindelsene antas å være interaksjon i det dopaminerge system. Nikotin er foreslått å være effektivt ved behandlingen av schizofreni (Merriam et al., Psychiatr. annals., vol. 23, s. 171-178, 1993, og Adler et al., Biol. Psychiatry, vol. 32, s. 607-616, 1992).
Nikotin er blitt rapportert å ha en effekt på neuro-transmitterfrigjørelse i flere systemer. Frigjørelse av acetylcholin og dopamin fra neuroner etter administrering av nikotin er blitt rapportert (J. Neurochem., vol. 43, 1593-1598, 1984), og frigjørelse av norepinefrin av Hall et al.
(Biochem. Pharmacol., vol. 21, 1829-1838, 1972), frigjørelse av serotonin av Hery et al. (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., vol. 296, s. 91-97, 1977), frigjørelse av glutamat av Toth et al. (Neurochem. Res., vol. 17, s. 265-271, 1992).
Serotoninsystemet og dysfunksjonene i det serotonerge system antas å være involvert i sykdommer eller tilstander eller forstyrrelser som: angst, depresjon, spiseforstyrrelser, obsessive kompulsive forstyrrelser, panikkforstyrrelser, misbruk av kjemisk stoff, alkoholisme, smerte, hukommelsessvikt og angst, pseudodemens, Gansers syndrom, migrenesmerter, bulimi, fedme, premenstruelt syndrom eller sen lutealfase-syndrom, tobakksmisbruk, posttraumatisk syndrom, sosial fobi, kronisk tretthetssyndrom, prematur eja.kulasjon, erektilvanskelighet, anorexia nervosa, søvnforstyrrelser, autisme, mutisme eller trikotillomani.
Nikotin forbedrer konsentrasjon og oppgaveutførelse. Forbindelser som oppviser nikotinreseptormodulerende egen-skaper, vil derfor sannsynligvis være nyttige forbindelser ved behandlingen av mangelfull næring, erkjennelsessvikt, oppmerk-somhet ssvikt, oppmerksomhetssvikthyperaktivitetsforstyrrelse og dysleksi.
Tobakksbruk, og spesielt sigarettrøyking, er erkjent som et alvorlig helseproblem. Nikotinfjerningssymptomer forbundet med røykeslutt gjør det imidlertid vanskelig å bryte denne vanen. Fjerningssymptomer omfatter sinne, angst, vanske-ligheter med konsentrasjon, rastløshet, nedsatt puls og forøkt appetitt og vektøkning. Nikotin har i seg selv vist seg å lette fjerningssymptomene.
Fjerning fra vanedannende stoffer, det vil si opiater, benzodiazepiner, etanol, tobakk eller nikotin, er generelt en traumatisk erfaring som er kjennetegnet ved angst og frustrasjon. Nikotin er blitt funnet å være effektiv for å redusere sinne, irritasjon, frustrasjon og følelse av spenning uten å forårsake generell responsdepresjon, døsighet eller avslappethet, og forbindelser som har de samme kjennetegn som nikotin, vil sannsynligvis ha de samme virkningene.
Svak til middels smerte lar seg normalt behandle med NSAID-er (ikke-steroidale, antiinflammatoriske legemidler), mens opiater brukes fortrinnsvis til middels til alvorlig smerte. Opiatene har noen velkjente bivirkninger, inkludert kjemisk avhengighet og misbrukspotensial, samt en depressiv effekt på åndedretts- og mage-tarmkanalsystemet. Det foreligger derfor et sterkt behov for analgetiske forbindelser som ikke utviser disse bivirkningene, og som kan avbøte svak, middels og alvorlig smerte av akutt, kronisk eller tilbakevendende karakter, samt migrenesmerte og postoperativ smerte, fantomlemsmerte.
Epibatidin, en forbindelse isolert fra huden til en giftig frosk, er et svært sterkt analgetikum med en omtrentlig, styrke på 500 ganger morfins. Den analgetiske virkning på-virkes ikke av naloxon, som er en indikasjon på en neglisjer-bar affinitet for opiatreseptorene. Epibatidin er en nikotin-cholinerg reseptoragonist, og det er derfor svært sannsynlig at forbindelser som har denne reseptormodulerende karakter, også vil oppvise sterk analgetisk respons. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har vist seg nyttige for modulering av glattmuskelkontraksjoner og kan derfor anvendes ved behandlingen eller forhindringen av tilstander eller forstyrrelser eller sykdommer som oppstår naturlig fra glattmuskelkontraksjoner, som f.eks. konvulsive forstyrrelser, angina pectoris, for tidlig fødsel, konvulsjoner, diaré, astma, epilepsi, tardiv dyskinesi, hyperkinesi.
Det er videre velkjent at nikotin har en virkning på appetitt, og det forutsies at modulatorer i nikotin-ACh-reseptoren kan være anvendbare som appetittundertrykkere ved behandlingen av fedme og spiseforstyrrelser.
De cholinerge reseptorene spiller en viktig rolle i funksjoneringen til muskler, organer og generelt i sentralnervesystemet. Det finnes også komplekse interaksjoner mellom cholinerge reseptorer og virkningen av reseptorer for andre neurotransmittere, slik som dopamin, serotonin og noradrena-lin .
Det er sannsynlig at nikotinreseptormodulatorforbin-delser kan være effektive ved forhindring eller behandling av tilstander eller forstyrrelser eller sykdommer som: betennelse, inflammatoriske hudtilstander, Chrons sykdom, inflammatorisk tarmsykdom, ulcerøs kolitt, diaré, neurodegenerasjon, perifer neuropati, amyotrof lateral sklerose, smertesans, endokrine forstyrrelser, tyrotoksikose, feokromocytom, hyper-tensjon, arytmier, mani, manisk depresjon, Huntingtons sykdom, jetlag.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er nikotinreseptormodulatorer og har potensial til å utvise nikotinfarmakologi, fortrinnsvis uten bivirkningene som er forbundet med nikotin selv. I tillegg forventes forbindelsene å ha potensial som fremmere av neurotransmittersekresjon og til å undertrykke symptomer forbundet med en lav.aktivitet av neurotransmittere.
Strukturelt nære analoger med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er beskrevet i EP 122580, som beskriver pyrimidinderivater som dihydrofolatreduktaseinhibi-torer som kan anvendes mot bakterieinfeksjoner og malaria.
I GB 2298647 beskrives brodannede piperidiner som fremmer frigjørelsen av veksthormon.
I WO 97/13770 beskrives monoaminneurotransmitter-gjenopptaksinhibitorer.
I EP 0498331 beskrives N-(aryloksyalkyl)-heteroaryl-8-azabisyklo(3.2.1)oktaner som antipsykotiske midler og som inhibitorer for gjenopptaket av serotonin.
I J. Med. Chem., 1995, 38, 1998-2008, beskrives a-ligander med potensiell anxiolytisk aktivitet.
I J. Org. Chem., 1994, 59, 2164-2171, beskrives forkortede ibogainbeslektede forbindelser.
Det er således et stort behov for utvikling av nikotin-ACh-reseptormodulatorer med en mer gunstig farmakologisk profil. En gunstig farmakologisk profil betyr f.eks.: en høy bindingsselektiviet for reseptor- undertypene til neuronale nAChR-er, f.eks. <x7-undertypen en lav affinitet for den muskulære undertype en induksjon av celleoverlevelse en oral virkningsfullhet in vivo (rottemodell)
for oppvekking/oppmerksomhet
en lav toksisitet in vivo
en ikke-mutagen forbindelse.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt verdifulle modulatorer for de nikotincholinerge reseptorer. Visse forbindelser som er antagonister i nikotin-ACh-reseptoren, kan være anvendbare til behandlingen av forbigående anoksi og indusert neurodegenerasjon.
Oppfinnelsens formål
Det er et formål ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe nye 8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-en-derivater som kan anvendes til behandlingen av en rekke sykdommer eller tilstander eller forstyrrelser som er kjennetegnet ved nedsatt cholinerg funksjon eller respons på aktiviteten til nikotin-ACh-reseptormodulatorer.
Et annet formål ved foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye farmasøytiske preparater som inneholder disse forbindelsene, samt fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene og anvendelse derav til fremstilling av medikamenter for behandlingen med dem.
Det er nok et annet formål ved oppfinnelsen å tilveiebringe nye forbindelser som har noen, om ikke alle, av de følgende gunstige kjennetegn: en høy bindingsselektiviet for reseptor- undertypene til neuronale nAChR-er, f.eks. al-undertypen
en lav affinitet for den muskulære undertype en induksjon av celleoverlevelse en oral virkningsfullhet in vivo for opp-vekking/oppmerksomhet
en lav toksisitet in vivo
en ikke-mutagen forbindelse.
Andre formål vil bli åpenbare nedenunder for fagfolk innen teknikken.
Foreliggende oppfinnelse
I denne oppfinnelses sammenheng dekker "å behandle" behandling, forhindring, profylakse eller lindring, og "sykdom" dekker en sykdom eller en forstyrrelse eller en tilstand.
I denne oppfinnelses sammenheng dekker "modulator" agonister, partielle agonister, antagonister og allostere modulatorer.
I denne oppfinnelses sammenheng dekker forstyrrelser i sentralnervesystemet f.eks.: neurodegenerative forstyrrelser, kognitiv eller hukommelsesdysfunksjon, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Huntingtons sykdom, amyotrof lateral sklerose, Gilles de la Tourettes syndrom, oppmerksomhetssvikthyperaktivitetsforstyrrelse, angst, depresjon, mani, manisk depresjon, schizofreni, obsessive kompulsive forstyrrelser, spiseforstyrrelser som anorexia nervosa, bulimi og fedme, narkolepsi, smertesans, hukommelsestap, hukommelsesdysfunksjon, AIDS-demens, senil demens, perifer neuropati, lærings-svikt, erkjennelsessvikt, oppmerksomhetssvikt, autisme, dysleksi, tardiv dyskinesi, hyperkinesi, epilepsi, bulimi, posttraumatisk syndrom, sosial fobi, kronisk tretthetssyndrom, søvnforstyrrelser, pseudodemens, Gansers syndrom, premenstruelt syndrom, sen lutealfase-syndrom, kronisk tretthetssyndrom, prematur ejakulasjon, erektilvanskelighet, mutisme og trikotillomani.
I denne oppfinnelses sammenheng dekker inflammatoriske tilstander f.eks.: inflammatoriske hudtilstander som akne og rosen, Crohns sykdom, inflammatorisk tarmsykdom, ulcerøs kolitt, diaré.
Sykdommer forbundet med glattmuskelkontraksjoner dekker f.eks.: konvulsive forstyrrelser, angina pectoris, for tidlig fødsel, konvulsjoner, diaré, astma, epilepsi, tardiv dyskinesi, hyperkinesi.
I denne oppfinnelses sammenheng dekker smerte f.eks. kronisk, akutt og tilbakevendende smerte, postoperativ smerte, migrenesmerte eller fantomlemsmerte.
■Misbruk av kjemiske stoffer dekker røyking, samt bruk av andre nikotinholdi.ge produkter, bruk av opioider som heroin, kokain og morfin, bruk av benzodiazepiner eller alkohol. I denne sammenheng dekker "å behandle" behandling,
forhindring, profylakse og lindring av fjerningssymptomer og abstinens, samt behandling som resulterer i et frivillig redusert inntak av det avhengighetsskapende stoff.
Oppfinnelsen omfatter således blant annet det følgende, alene eller i kombinasjon:
En forbindelse med formel:
hvilken som helst av dets enantiomerer eller hvilken som helst blanding derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor
R er hydrogen, metyl, etyl eller benzyl; og
R<1>er 3-pyridyl, 3-(6-metoksy)pyridyl, 3-(6-klor)pyridyl, 2-tiazolyl, 3-tienyl, 2-tienyl, 2-(3-metoksy-metyl)tienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-(3-brom)tienyl, 3-klortien-2-yl, 3-(3-furyl)-2-tienyl, 3-kinolinyl, 3-benzofuryl, 2-benzofuryl, 3-benzotienyl, 2-benzotienyl, 2-benzotiazolyl, 2-tieno[3.2-b]tienyl, tieno[2.3-b]tienyl, 2-(3-brom)benzofuryl eller 2-(3-brom)benzotienyl.
En foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er en forbindelse som ovenfor, som er: (±)-8-benzyl-3-(3-pyridyl)-8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-en,
(+)-8-metyl-3-(3-pyridyl)-8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-en,
(±)-8-metyl-3-(3-kinolinyl)-8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-en,
(±)-3-(3-benzofuryl)-8-metyl-8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-en,
(±)-3-(3-benzotienyl)-8-metyl-8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-en,
(±)-3-(2-tiazolyl)-8-metyl-8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-en,
(±)-8-metyl-3-(2-metoksyfenyl)-8-azabisyklo[3.2.1]-okt-2-en,
(+)-8-metyl-3-(3-tienyl)-8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-en, (±)-8-metyl-3-(2-naftyl)-8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-en, ekso-8-metyl-3-(3-pyridyl)-8-azabisyklo[3.2.1]oktan, (+)-8-H-3-(3-pyridyl)-8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-en,
(±)-8-metyl-3-[3-(6-metoksy)-pyridyl]-8-azabisyklo-[3.2.1]okt-2-en,
(±)-3-acetyl-8-metyl-8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-en,
(±)-8-metyl-3-[3-(6-klor)-pyridyl]-8-azabisyklo-[3.2.1]okt-2-en,
(+)-3-(2-benzofuryl)-8-metyl-8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-en,
(±)-3-(2-benzotienyl)-8-metyl-8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-en,
(±) -3- (3-acetaitiidof enyl) -8-metyl-8-azabisyklo [3 .2.1]-okt-2-en,
(±)-3-(3-aminofenyl)-8-metyl-8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-en,
(±)-3-(2-tienyl)-8-metyl-8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-en,
(+)-3-[2-(3-metoksymetyltienyl)]-8-metyl-8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-en,
(±) -3- (2-benzotiazolyl) -8-metyl-8-azabisyklo [3.2.. 1] - okt-2-en,
(±)-3-(2-furyl)-8-metyl-8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-en,
(±)-3-(2-tieno[3.2-b]tienyl)-8-metyl-8-azabisyklo-[3.2.1]okt-2-en,
(±)-3-(2-tieno[2.3-b]tienyl)-8-metyl-8-azabisyklo-[3.2.1]okt-2-en,
(±)-3-(2-selenofenyl)-8-metyl-8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-en,
(±) -3-(2-benzofuryl)-8-H-8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-en,
(±)-3-[3-(3-furyl)-2-tienyl]-8-H-8-azabisyklo[3.2.1]-okt-2-en,
(±) -3-(2-benzofuryl)-8-etyl-8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-en,
(±)-3-[2-(3-bromtienyl)]-8-metyl-8-azabisyklo[3.2.1] - okt-2-en,
(±)-3-[2-(3-brombenzofuryl)]-8-metyl-8-azabisyklo-[3.2.1]okt-2-en,
(±)-3-[2-(3-brombenzotienyl)]-8-metyl-8-azabisyklo-[3.2.1]okt-2-en,
3-[2-(3-klortienyl)]-8-metyl-8-azabisyklo[3.2. 1]okt-2-en eller
(±) -3-[3-(3-furyl)-2-tienyl]-8-metyl-8-azabisyklo-[3.2.1]okt-2-en,
eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav.
Et farmasøytisk preparat som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som ovenfor, eller et farma-søytisk akseptabelt addisjonssalt derav, sammen med minst én farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner.
Anvendelsen av en forbindelse som ovenfor til fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom i en levende dyrekropp, inkludert et menneske, hvor sykdommen gir respons på aktiviteten til nikotin-ACh-reseptormodulatorer.
Anvendelsen av en forbindelse som ovenfor, hvor sykdommen som skal behandles er smerte, en sykdom i sentralnervesystemet, en sykdom forårsaket av glattmuskelkontraksjon, neurodegenerasjon, betennelse, misbruk av kjemisk stoff eller fjerningssymptomer forårsaket av avslutning av inntak av det kjemiske stoff.
Anvendelsen som ovenfor, hvor sykdommen .er en sykdom i sentralnervesystemet, idet sykdommen er Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, hukommelsesdysfunksjon eller oppmerksomhetssvikthyperaktivitetsforstyrrelse.
Anvendelsen som ovenfor, hvor sykdommen som skal behandles er misbruk av kjemisk stoff eller fjerningssymptomer forårsaket av avslutning av inntak av det kjemiske stoff, hvor misbruket av kjemisk stoff er røyking eller bruk av andre nikotinholdige produkter, og fjerningssymptomene er forårsaket av avslutning av bruk av nikotinholdige produkter.
En fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene som ovenfor, som omfatter:
a) omsetning av en forbindelse med formel:
hvor R er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel R^Li, hvor R<1>er som definert ovenfor, etterfulgt av dehydratisering av den erholdte forbindelse; b) omsetning av en forbindelse med formel:
hvor R er som definert ovenfor, med en forbindelse med formelR<1->X, hvorR<1>er som definert ovenfor, og X er halogen, borsyre eller trialkylstannyl; eller c) redusering av en forbindelse med formel:
hvor R<1>er som definert ovenfor.
Eksempler på farmasøytisk akseptable addisjonssalter omfatter uorganiske og organiske syreaddisjonssalter, slik som hydrokloridet, hydrobromidet, fosfatet, nitratet, perkloratet, sulfatet, sitratet, laktatet, tartratet, maleatet, fumaratet, mandelatet, benzoatet, askorbatet, cinnamatet, benzensulfo-natet, metansulfonatet, stearatet, suksinatet, glutamatet, glykolatet, toluen-p-sulfonatet, formiatet, malonatet, nafta-len-2-sulfonatet, salisylatet og acetatet. Slike salter dannes ved hjelp av fremgangsmåter som er godt kjent innenfor fag-området .
Andre syrer, slik som oksalsyre, kan være anvendbare ved fremstillingen av salter som kan anvendes som mellomprodukter for å oppnå forbindelser ifølge oppfinnelsen og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, selv om de ikke i seg selv er farmasøytisk akseptable.
Halogen er fluor, klor, brom eller jod.
Alkyl betyr en rett kjede eller forgrenet kjede med 1-6 karbonatomer, inkludert, men ikke begrenset til, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl og heksyl; metyl, etyl, propyl og isopropyl er foretrukne grupper.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan videre foreligge i så vel usolvatisert som i solvatisert form med farmasøytisk akseptable oppløsningsmidler, slik som vann, etanol og lignende. Generelt anses de solvatiserte formene som ekvivalente med de usolvatiserte formene for formålene ved denne oppfinnelsen.
Det vil forstås av fagfolk innen teknikken at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder flere kirale sentre, og at slike forbindelser foreligger i form av isomerer (det vil si enantiomerer). Oppfinnelsen omfatter alle slike isomerer og hvilke som helst blandinger derav, inkludert racemiske blandinger.
Racemiske former kan oppløses i de optiske antipodene ved hjelp av kjente metoder, f.eks. ved separasjon av dia-stereomersalter derav med en optisk aktiv syre, og frigjøring av den optisk aktive aminforbindelse ved behandling med en base. En annen metode for oppløsning av racemater i de optiske antipodene er basert på kromatografi på en optisk aktiv grunn-masse. Racemiske forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan således oppløses i sine optiske antipoder, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon av f.eks. d- eller 1-salter (tartrater, mandelater eller kamfersulfonat). Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også oppløses ved hjelp av dannelsen av diastereomeramider ved omsetning av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse med en slik optisk aktiv, aktivert karboksylsyre som den som er avledet fra (+)- eller (-)-fenylalanin, (+)- eller (-)-fenylglysin, (+)- eller (-)-kamfansyre, eller ved dannelsen av diastereomerkarbamater ved omsetning av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse med et optisk aktivt klorformiat.eller lignende.
Ytterligere fremgangsmåter for oppløsningen av optiske isomerer som er kjent for fagfolk innen teknikken, kan anvendes og vil være åpenbare for en person med gjennomsnitt-lige fagkunnskaper på området. Slike metoder omfatter dem som er omtalt av J. Jaques, A. Collet og S. Wilen i "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York
(1981) .
Optisk aktive forbindelser kan også fremstilles fra optisk aktive utgangsmaterialer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved hjelp av hvilken som helst vanlig metode som kan anvendes til fremstillingen av analoge forbindelser, og som beskrevet i eksemplene nedenunder.
Utgangsmaterialer for fremgangsmåtene beskrevet i den foreliggende patentsøknad er kjent, eller kan fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter fra kommersielt tilgjengelige materialer.
En forbindelse ifølge oppfinnelsen kan omdannes til
en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen ved å anvende vanlige fremgangsmåter.
Produktene fra omsetningene som er beskrevet her, isoleres ved hjelp av vanlige midler, slik som ekstraksjon, krystallisasjon, destillasjon, kromatografi og lignende.
Biologi
Nikotin-ACh-reseptorer i hjernen er pentamere struk-turer sammensatt av underenheter som er forskjellige fra dem som finnes i skjelettmuskler. Eksistensen av åtte cc-underenheter (a2-a9) og tre p-underenheter (P2-P4) i pattedyrhjernen er blitt beskrevet.
Den dominerende undertype med høy affinitet for nikotin består av tre (X4- og to P2~underenheter.
Affiniteten til forbindelser ifølge oppfinnelsen for nikotin-ACh-reseptorer er blitt undersøkt i tre tester med hensyn til ihvitro-inhibering av<3>H-epibatidinbinding,<3>H-a-bungarotoksinbinding og<3>H-cytisinbinding, som beskrevet nedenunder :
In vitro- inhibering av 3H- cytisinbinding
Den dominerende undertype med høy affinitet for nikotin består av014- og P2~underenheter. nAChR-er av den sistnevnte type kan merkes selektivt ved hjelp av nikotin-modulatoren<3>H-cytisin.
Vevspreparat: Prepareringer utføres ved 0-4 °C med mindre annet er angitt. Hjernebarker fra Wistar-hannrotter (150-250 g) homogeniseres i 20 sekunder i 15 ml Tris-HCl (50 mM, pH 7,4) inneholdende 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 1 mM MgCl2og 2,5 mM CaCl2under anvendelse av en Ultra-Turax-homogeni- sator. Homogenatet sentrifugeres ved 27 000 x g i 10 minutter. Supernatanten kasseres, og pelleten oppslemmes på nytt i ny buffer og sentrifugeres en andre gang. Sluttpelleten oppslemmes på nytt i ny buffer (35 ml pr. g av opprinnelig vev) og brukes til bindingsanalyser.
Analyse: Aliquoter å 500 ul homogenat tilsettes til 25 vil testoppløsning og 25 ul<3>H-cytisin (1 nM, sluttkonsentrasjon), det blandes og inkuberes i 90 minutter ved 2 °C. Ikke-spesifikk binding bestemmes ved å anvende (-)-nikotin (100 uM, sluttkonsentrasjon). Etter inkubasjon tilsettes prøvene 5 ml iskald buffer og helles direkte på Whatman GF/C-glassfiberfiltre under sug, og det vaskes umiddelbart med 2 x 5 ml iskald buffer. Radioaktivitetsmengden på filtrene bestemmes ved hjelp av konvensjonell væskescintillasjonstelling. Spesifikk binding er total binding minus ikke-spesifikk binding..
In vitro- inhibering av 3H- a- bungarotoksinbindende rottehjerne
a-bungarotoksin er et peptid isolert fra giften fra Elapidae-slangen Bungarus multicinctus (Mebs et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 44(3), 711 (1971)) og har sterk affinitet for neuronale og neuromuskulære nikotinreseptorer, hvor det virker som en sterk antagonist.<3>H-a-bungarotoksin bindes til ett eneste sete i rottehjerne med et unikt fordelings-mønster i rottehjerne (Clarke et al., J. Neurosci., 5, 1307-1315 (1985)) .
<3>H-a-bungarotoksin merker nAChR dannet av C^-under-enhetsisoformen som finnes i hjerne, og Di-isoformen i den neuromuskulære sammenknytning (Changeaux, Fidia Res. Found. Neurosci. Found. Leet. 4, 21-168 (1990)). Funksjonelt har a7-homooligomeren uttrykt i oocytter en kalsiumpermeabilitet som er større enn neuromuskulære reseptorer, og i noen tilfeller større enn NMDA-kanaler (Seguela et al., J. Neurosci., 13, 596-604 (1993)).
Vevspreparering: Prepareringer utføres ved 0-4 °C med mindre annet er angitt. Hjernebarker fra Wistar-hannrotter (150-250 g) homogeniseres i 10 sekunder i 15 ml 20 mM Hepes-buffer inneholdende 118 mM NaCl, 4,8 mM KC1, 1,2 mM MgS04og 2,5 mM CaCl2(pH 7,5) under anvendelse av en Ultra-Turax- homogenisator. Vevssuspensjonen sentrifugeres ved 27 000 x g i 10 minutter. Supernatanten kasseres, og pelleten vaskes to ganger med sentrifugering ved 27 000 x g i 10 minutter i 20 ml ny buffer, og sluttpelleten oppslemmes på nytt i ny buffer inneholdende 0,01 % BSA (35 ml pr. g av opprinnelig vev) og brukes til bindingsanalyser.
Analyse: Aliquoter å 500 ul homogenat tilsettes til 25 ul testoppløsning og 25 ul<3>H-a-bungarotoksin (2 nM, sluttkonsentrasjon), det blandes og inkuberes i 2 timer ved 37 °C. Ikke-spesifikk binding bestemmes ved å anvende (-)-nikotin
(1 mM, sluttkonsentrasjon). Etter inkubasjon tilsettes prøvene 5 ml iskald Hepes-buffer inneholdende 0,05 % PEI og helles direkte på Whatman GF/C-glassfiberfiltre (forbløtet i 0,1 % PEI i minst 6 timer) under sug, og vaskes umiddelbart med 2 x 5 ml iskald buffer. Radioaktivitetsmengden på filtrene bestemmes ved hjelp av konvensjonell væskescintillasjonstelling. Spesifikk binding er total binding minus ikke-spesifikk binding.
In vitro- inhibering av 3H- epibatidinbi. nding
Epibatidin er et alkaloid.som først ble isolert fra huden til Ecuadoran-frosken Epipedobates tricolor, og ble funnet å ha svært høy affinitet for neuronale nikotinreseptorer, hvor det virker som en sterk agonist.<3>H-epibatidin bindes til to seter i rottehjerne, som begge har farmako-logiske profiler i overensstemmelse med neuronale nikotinreseptorer og en lignende hjerneregional fordeling (Hougling et al., Mol. Pharmacol., 48, 280-287 (1995)).
Høyaffinitetsbindingssetet for<3>H-epibatidin bindes mest sikkert til o^Pa-undertypen av nikotinreseptorer. Identi-teten til lavaffinitetssetet er fortsatt ukjent; utgjør det en andre nikotinreseptor eller et andre sete i den samme resep-tor? oc-bungarotoksinets manglende evne til å konkurrere med hensyn til<3>H-epibatidinbindingsseter indikerer at ikke noe målt sete utgjør nikotinreseptoren sammensatt av c*7-underenheter.
Vevspreparering: Prepareringer utføres ved 0-4 °C med mindre annet er angitt. Forhjernen (minus cerebellum) fra en Wistar-hannrotte (150-250 g) homogeniseres i 10-20 sekunder i
20 ml Tris-HCl (50 mM, pH 7,4) under anvendelse av en Ultra-Turax-homogenisator. Vevssuspensjonen sentrifugeres ved 27 000 x g i 10 minutter. Supernatanten kasseres, og pelleten vaskes tre ganger med sentrifugering ved 27 000 x g i 10 minutter i 20 ml ny buffer, og sluttpelleten oppslemmes på nytt i ny buffer (400 ml pr. g av opprinnelig vev) og brukes til bindingsanalyser.
Analyse: Aliquoter å 2,0 ml homogenat tilsettes til 0,100 ml testoppløsning og 0,100 ml<3>H-epibatidin (0,3 nM, sluttkonsentrasjon), det blandes og inkuberes i 60 minutter ved romtemperatur. Ikke-spesifikk binding bestemmes ved å anvende (-)-nikotin (30 uM, sluttkonsentrasjon). Etter inkubasjon helles prøvene direkte på Whatman GF/C-glassfiberfiltre (forbløtet i 0,1 % PEI i minst 20 minutter) under sug, og vaskes umiddelbart med 2 x 5 ml iskald buffer. Radioaktivitetsmengden på filtrene bestemmes ved hjelp av konvensjonell væskescintillasjonstelling. Spesifikk binding er total binding . minus ikke-spesifikk binding.
Resultater er angitt som ICso-verdier, den konsentrasjon (uM) som inhiberer binding av den radioaktive ligand med 50 %.
Nedenunder er det vist testresultater fo.r én forbindelse ifølge oppfinnelsen:
(Forbindelsesnumrene henviser til eksemplene.)
Farmasøytiske preparater
Ved et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen nye farmasøytiske preparater som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av den kjemiske forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Selv om en kjemisk forbindelse ifølge oppfinnelsen for anvendelse i terapi kan administreres i form av den ubehandlede kjemiske forbindelse, er det foretrukket å innføre den aktive bestanddel, eventuelt i form av et fysiologisk akseptabelt salt, i et farmasøytisk preparat sammen med ett eller flere adjuvantia, eksipienser, bærere og/eller for-tynnere.
Farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan være dé som er egnet for oral, rektal, nasal, topisk (inkludert bukkal og sublingual), transdermal, vaginal eller parenteral (inkludert intramuskulær, subkutan og intravenøs) administrering, eller de som er i en form egnet for administrering ved inhalasjon eller insufflasjon.
Den kjemiske forbindelse ifølge oppfinnelsen kan, sammen med et vanlig adjuvans, en bærer eller en fortynner, således plasseres i form av farmasøytiske preparater og enhetsdoseringer derav, og kan i slik form anvendes som faste stoffer, slik som tabletter eller fylte kapsler, eller væsker, slik som oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, eliksirer eller kapsler fylt med slike, alle for oral anvendelse, i form av suppositorier for rektal administrering, eller i form av sterile, injiserbare oppløsninger for parenteral (inkludert subkutan) bruk. Slike farmasøytiske preparater og enhetsdoseringsformer derav kan omfatte vanlige bestanddeler i vanlige mengdeforhold, og slike enhetsdoseringsformer kan inneholde hvilken som helst egnet effektiv mengde av den aktive bestanddel sammen med det påtenkte daglige doseringsområdet som skal anvendes.
Den kjemiske forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres i et bredt spekter av orale og parenterale doseringsformer. Det vil være åpenbart for fagfolk innen teknikken at de følgende doseringsformer kan omfatte som den aktive komponent enten en kjemisk forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en kjemisk forbindelse ifølge oppfinnelsen.
For fremstilling av farmasøytiske preparater fra en kjemisk forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan farma-søytisk akseptable bærere være enten faste eller flytende. Fastformpreparater omfatter pulvere, tabletter, piller, kapsler, kapsler fylt med pulver, suppositorier og disperger-bare granuler. En fast bærer kan være ett eller flere stoffer som også kan virke som fortynningsmidler, smaksmidler, opp-løseliggjøringsmidler, smøremidler, oppslemmingsmidler, binde-midler, konserveringsmidler, tablettdesintegrerende midler eller et innkapslingsmateriale.
I pulvere er bæreren et fint oppdelt, fast stoff som er i en blanding med den fint oppdelte, aktive bestanddel.
I tabletter er den aktive bestanddel blandet med bæreren som har den nødvendige bindingskapasitet, i egnede mengdeforhold og komprimert i den ønskede form og størrelse.
Pulverne og tablettene inneholder fortrinnsvis fra
5 eller 10 til ca. 70 % av den aktive forbindelse. Egnede bærere er magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talkum, sukker, laktose, pektin, dekstrin, stivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, en lavtsmeltende voks, kakaosmør og lignende. Uttrykket "preparat" er ment å omfatte formuleringen av den aktive forbindelse med innkapslingsmateriale som bærer, som gir en kapsel hvor den aktive bestanddel med eller uten bærere er omgitt av en bærer, som således er i forbindelse med det. Likeledes er kapsler fylt med pulvere og sugetabletter omfattet. Tabletter, pulvere, kapsler, piller, kapsler fylt med pulver og sugetabletter kan anvendes som faste former egnet for oral administrering.
For fremstilling av suppositorier smeltes først en lavtsmeltende voks, slik som en blanding av fettsyreglyserider eller kakaosmør, og den aktive bestanddel dispergeres homogent deri, slik som ved omrøring. Den smeltede homogene blanding helles så i støpeformer med passende størrelse, får avkjøles og størkner derved.
Preparater egnet for vaginal administrering kan presenteres som pessarer, tamponger, kremer, geler, pastaer, skum eller sprayer som i tillegg til den aktive bestanddel inneholder slike bærere, og er kjent innen teknikken for å
være passende.
Flytende preparater omfatter oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner, f.eks. vann eller vann-propylenglykol-oppløsninger. For eksempel kan parenterale injeksjonsvæske-preparater formuleres som oppløsninger i vandig polyetylen-glykoloppløsning.
Den kjemiske forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan således formuleres for parenteral administrering (f.eks. ved injeksjon, f.eks. bolusinjeksjon eller kontinuerlig innsprøyting), og kan presenteres i enhetsdoseform i ampuller, på forhånd fylte sprøyter, småvolumbeholdere for infusjon eller i multidosebeholdere med tilsatt konserverings-middel. Preparatene kan ha slike former som suspensjoner, opp-løsninger eller emulsjoner i olje- eller vannbærere, og kan inneholde slike formuleringsmidler som oppslemmings-, stabiliserings- og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive bestanddel være i pulverform, erholdt ved hjelp av aseptisk isolering av sterilt, fast stoff eller ved lyofili-sering fra oppløsning, for kondisjonering med en egnet bærer, f.eks. sterilt, pyrogenfritt vann, før bruk.
Vandige oppløsninger egnet for oral anvendelse kan fremstilles ved å oppløse den aktive bestanddel i vann og tilsette etter ønske egnede fargestoffer, smaksstoffer, stabiliserings- og fortykningsmidler.
Vandige suspensjoner egnet for oral anvendelse kan lages ved å dispergere den fint oppdelte, aktive bestanddel i vann med viskøst materiale, slik som naturlige eller syntet-iske gummier, harpikser, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose eller andre velkjente oppslemmingsmidler.
Også inkludert er preparater i fast form som er ment
å bli omdannet kort tid før bruk til preparater i væskeform for oral administrering. Slike flytende former omfatter opp-løsninger, suspensjoner og emulsjoner. Disse preparatene kan i
tillegg til den aktive bestanddel inneholde fargestoffer, smaksstoffer, stabiliseringsmidler, bufferstoffer, kunstige og naturlige søtningsstoffer, dispergeringsmidler, fortykningsmidler, oppløseliggjøringsmidler og lignende.
For topisk administrering til epidermis kan den kjemiske forbindelse ifølge oppfinnelsen formuleres som salver, kremer eller lotions, eller som et transdermalt plaster. Salver og kremer kan f.eks. formuleres med en vann-eller oljebase ved tilsetning av egnede fortyknings- og/eller geldannelsesmidler. Lotions kan formuleres med en vann- eller oljebase og vil generelt også inneholde ett eller flere emulgeringsmidler, stabiliseringsmidler, dispergeringsmidler, oppslemmingsmidler, fortykningsmidler eller fargemidler.
Preparater egnet for topisk administrering i munnen omfatter sugetabletter som omfatter det aktive middel i en smakstilsatt basis, vanligvis sukrose og akasie eller tragant; pastiller som omfatter den aktive bestanddel i en slik inert basis som gelatin og glyserol eller sukrose og akasie; og munnvann som omfatter den aktive bestanddel i en egnet flytende bærer.
Oppløsninger eller suspensjoner tilføres direkte til nesehulen ved hjelp av vanlige midler, f.eks. med en drypper, pipette eller spray. Preparatene kan tilveiebringes i enkelt-eller flerdoseform. I det sistnevnte tilfellet med en drypper eller pipette kan dette oppnås ved at pasienten administrerer et passende forutbestemt volum av oppløsningen eller suspen-sjonen. I tilfellet med en spray kan dette oppnås f.eks. ved hjelp av en forstøvende spraypumpe med utmåling.
Administrering til åndedrettskanalen kan også oppnås ved hjelp av et aerosolpreparat hvor den aktive bestanddel er tilveiebrakt i en pakning under trykk med et egnet drivmiddel, slik som klorfluorkarbon (CFC), f.eks. diklordifluormetan, triklorfluormetan eller diklortetrafluoretan, karbondioksid eller en egnet gass. Aerosolen kan passende også inneholde et slikt overflateaktivt middel som lecitin. Legemiddeldosen kan reguleres ved tilveiebringelse av en utmålingsventil.
Alternativt kan de aktive bestanddeler tilveiebringes i form av et tørt pulver, f.eks. en pulverblanding av forbindelsen i en egnet pulverbasis, slik som laktose, stivelse, slike stivelsesderivater som hydroksypropylmetylcellulose og polyvinylpyrrolidon (PVP). Pulverbæreren vil passende danne en gel i nesehulen. Pulverpreparatet kan presenteres i enhetsdoseform, f.eks. i kapsler eller patroner av f.eks. gelatin, eller blisterpakninger hvorfra pulveret kan administreres ved hjelp av en inhalator.
I preparater ment for administrering til åndedrettskanalen, inkludert intranasale preparater, vil forbindelsen generelt ha en liten partikkelstørrelse, f.eks. i størrelses-orden 5 Dm eller mindre. En slik partikkelstørrelse kan oppnås ved hjelp av midler som er kjent innenfor teknikken, f.eks. ved mikronisering.
Når det er ønsket, kan det anvendes preparater til-passet til å gi langvarig frigjørelse av den aktive bestanddel.
De farmasøytiske preparater er fortrinnsvis i enhetsdoseringsformer. I slik form er preparatet oppdelt i enhets-doser som inneholder passende mengder av den aktive bestanddel. Enhetsdoseringsformen kan være et innpakket preparat, hvor pakningen inneholder atskilte mengder preparat, slik som emballerte tabletter, kapsler og pulvere i små glass eller ampuller. Enhetsdoseringsformen kan også være en kapsel, tablett, kapsel med pulver eller sugetablett, eller den kan være det passende antall av hvilken som helst av disse i emballert form. Tabletter eller kapsler for oral administrering og væsker for intravenøs administrering og kontinuerlig inn-sprøyting er foretrukne preparater.
Dosen som administreres, må selvsagt reguleres nøye etter alderen, vekten og tilstanden til individet som behandles, samt administreringsveien, doseringsformen og -regimet, og det ønskede resultat. Det er for tiden ment at preparater som inneholder fra ca. 0,1 til ca. 500 mg aktiv bestanddel pr. enhetsdosering, fortrinnsvis fra ca. 1 til ca. 100 mg, mest foretrukket fra ca. 1 til ca. 10 mg, er egnet for terapeutiske behandlinger.
Under visse omstendigheter kan et tilfredsstillende resultat oppnås ved en så lav dosering som 0,005 mg/kg i.v. og 0,01 mg/kg p.o. Den øvre grense for doseringsområdet er ca. 10 mg/kg i.v. og 100 mg/kg p.o. Foretrukne områder er fra ca. 0/001 til ca. 1 mg/kg i.v., og fra ca. 0,1 til ca. 10 mg/kg p.o.
Behandlingsmetode
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er verdifulle nikotin-ACh-reseptormodulatorer og derfor anvendbare til behandlingen av en rekke lidelser som omfatter cholinerg dysfunksjon samt en rekke forstyrrelser som gir respons på aktiviteten til nikotin-ACh-reseptormodulatorer. Forbindelsene kan anvendes ved behandling, forhindring, profylakse eller lindring av en sykdom, forstyrrelse eller tilstand i sentralnervesystemet, som f.eks.: neurodegenerative forstyrrelser, kognitiv eller hukommelsesdysfunksjon, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Huntingtons sykdom, amyotrof lateral sklerose, Gilles de la Tourettes syndrom, oppmerksomhetssvikthyperaktivitetsforstyrrelse, angst, depresjon, mani, manisk depresjon, schizofreni, obsessive kompulsive forstyrrelser, spiseforstyrrelser som anorexia nervosa, bulimi og fedme, narkolepsi, smertesans, hukommelsestap, hukommelsesdysfunksjon, AIDS-demens, senil demens, perifer neuropati, lærings-svikt, erkjennelsessvikt, oppmerksomhetssvikt, autisme, dysleksi, tardiv dyskinesi, hyperkinesi,.epilepsi, bulimi, posttraumatisk syndrom, sosial fobi, kronisk tretthetssyndrom, søvnforstyrrelser, pseudodemens, Gansers syndrom, premenstruelt syndrom, sen lutealfase-syndrom, kronisk tretthetssyndrom, prematur ejakulasjon, erektilvanskelighet, mutisme og trikotillomani.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan også anvendes ved behandlingen av betennelsestilstander som f.eks.: inflammatoriske hudtilstander som akne og rosen, Crohns sykdom, inflammatorisk tarmsykdom, ulcerøs kolitt, diaré.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes ved behandlingen av sykdommer forbundet med glattmuskelkontraksjoner, som f.eks.: konvulsive forstyrrelser, angina pectoris, for tidlig fødsel, konvulsjoner, diaré, astma, epilepsi, tardiv dyskinesi, hyperkinesi.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan også anvendes ved behandlingen av smerte, som f.eks. kronisk, akutt og tilbakevendende smerte, postoperativ smerte, migrenesmerte eller fantomlemsmerte.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes til hjelp i avslutning av misbruk av kjemiske stoffer, som f.eks. røykeslutt, samt avslutning av bruk av andre nikotinholdige produkter, avslutning av bruk av opioider som heroin, kokain og morfin, og avslutning av bruk av benzodiazepiner eller alkohol. I sammenheng med foreliggende oppfinnelse betyr "behandling" så vel behandling som forhindring, profylakse og lindring av fjerningssymptomer og abstinens, samt behandling som resulterer i et frivillig redusert inntak av det vanedannende stoff.
Passende doseringsområde er 0,1-500 mg daglig, og spesielt 10-70 mg daglig, administrert én eller to ganger daglig, som vanlig avhengig av den nøyaktige administrerings-måte, form som det administreres i, indikasjonen som admini-streringen er rettet mot, det involverte individ og kropps-vekten til det involverte individ, og videre preferansen og erfaringen til den behandlende lege eller veterinær. I.p. betyr intraperitoneal, som er en velkjent administreringsvei.
P.o. betyr peroral, som er en velkjent administreringsvei .
De etterfølgende eksempler vil illustrere oppfinnelsen ytterligere, de skal imidlertid ikke oppfattes som begrensende.
Eksempler
Generelt: Alle omsetninger som omfatter luftfølsomme reagenser eller mellomprodukter, ble utført under nitrogen og i vannfrie oppløsningsmidler. Magnesiumsulfat ble brukt som tørkemiddel i opparbeidelsesfremgangsmåtene, og oppløsnings-midler ble avdampet under redusert trykk.
Fremgangsmåte a
la: ( ±)- 8- benzyl- 3-( 3- pyridyl)- 8- azabisyklo[ 3. 2. 1] okt- 2- en-fumarsyresalt
Til en blanding av 3-brompyridin (11,0 g, 69,7 mmol) og dietyleter (200 ml) ble butyllitium i heksaner (2,5 M, 30,7 ml, 76,7 mmol) tilsatt ved -70 °C. Blandingen ble omrørt ved -70 °C i 1 time. 8-benzyl-8-azabisyklo[3.2.1]oktan-3-on (15,0 g, 69,7 mmol) oppløst i dietyleter (80 ml) ble tilsatt ved -70 °C, og det ble omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen fikk varmes opp til romtemperatur over natten. Vandig natriumhydroksid (1 M, 200 ml) ble tilsatt, og dietyleteren ble fra-skilt. Vannfasen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat (100 ml). De organiske fasene ble blandet. Endo-8-benzyl-3-hydroksy-3-(3-pyridyl)-8-azabisyklo[3.2.1]oktan ble isolert etter triturering med petroleter. Utbytte: 7,0 g, 34 %. En blanding av endo-8-benzyl-3-hydroksy-3-(3-pyridyl)-8-azabisyklo [3 . 2 . 1] oktan (3,0 g, 10,2 mmol), tionylklorid (9 ml, 123 mmol) og tetrahydrofuran (100 ml) ble omrørt ved 50 °C i 0,5 time. Blandingen ble inndampet og kombinert med kaliumhydroksid (4,6 g, 82,0 mmol), etanol (25 ml) og vann (25 ml), og det ble omrørt i 5 minutter. Etanolen ble avdampet, og vann (50 ml) ble tilsatt, etterfulgt av ekstraksjon to ganger med etylacetat (50 ml). Kromatografi på silikagel med diklormetan, metanol og konsentrert ammoniakk (89:10:1) ga den frie base av tittelforbindelsen i et utbytte på 2,2 g, 78 %. Det tilsvarende salt ble erholdt ved tilsetning av en blanding av dietyleter og metanol (9:1) mettet med fumarsyre. Smp. 142-146 °C.
2a: ( ±)- 8- metyl- 3-( 3- pyridyl)- 8- azabisyklo[ 3. 2. 1] okt- 2- en-fumarsyresalt
Fremstilt fra 8-metyl-8-azabisyklo[3.2.1]oktan-3-on i henhold til fremgangsmåte a. Smp. 124-126 °C.
3a: ( ±)- 8- metyl- 3-( 3- kinolinyl)- 8- azabisyklo[ 3. 2■ 1] okt- 2- en-fumarsyresalt
Fremstilt fra 8-metyl-8-azabisyklo[3.2.1]oktan-3-on i henhold til fremgangsmåte a. Smp. 140,8-143,8 °C.
4a: ( ±)- 3-( 3- benzofuryl)- 8- metyl- 8- azabisyklo[ 3. 2. 1] okt- 2- en-fumarsyresalt
Fremstilt i henhold til fremgangsmåte a. Smp. 140,9-142,8 °C.
5a: (+)- 3-( 3- benzotienyl)- 8- metyl- 8- azabisyklo[ 3. 2. 1] okt- 2- en-fumarsyresalt
Fremstilt i henhold til fremgangsmåte a. Smp. 14 6,6-149,5 °C.
6a: ( ±)- 3-( 2- tiazolyl)- 8- metyl- 8- azabisyklo[ 3. 2. 1] okt- 2- en-fumarsyresalt
Fremstilt fra 8-metyl-8-azabisyklo[3.2.1]oktan-3-on i henhold til fremgangsmåte a. Smp. 196,3-198,5 °C.
7a: ( ±)- 8- metyl- 3-( 2- metoksyfenyl)- 8- azabisyklo[ 3. 2. 1]- okt- 2-en- fumarsyre
Fremstilt fra 8-metyl-8-azabisyklo[3.2.1]oktan-3-on i henhold til fremgangsmåte a.
8a: ( ±)- 8- metyl- 3-( 3- tienyl)- 8- azabisyklo[ 3■ 2. 1] okt- 2- en- salt-syresalt
Fremstilt fra 8-metyl-8-azabisyklo[3.2.1]oktan-3-on i henhold til fremgangsmåte a. Smp. 117-118,5 °C.
9a: (+)- 8- metyl- 3-( 2- naftyl)- 8- azabisyklo[ 3. 2. 1] okt- 2- en- salt-syresalt
Fremstilt fra 8-metyl-8-azabisyklo[3.2.1]oktan-3-on i henhold til fremgangsmåte a. Smp. 259-2 64 °C.
10a: ( ±)- 3-( 3- pyridyl)- 8- tert.- butoksykarbonyl- 8- azabisyklo-[ 3. 2. 1] okt- 2- en
En blanding av endo-3-hydroksy-3-(3-pyridyl)-8-tert.-butoksykarbonyl-8-azabisyklo[3.2.1]oktan (2,0 g, 6,6 mmol), tionylklorid (6 ml, 82 mmol) og tetrahydrofuran (100 ml) ble omrørt ved 50 °C i 0,5 time. Blandingen ble inndampet og kombinert med kaliumhydroksid (3,0 g, 53 mmol), etanol (20 ml) og vann (20 ml), og det ble omrørt i 10 minutter. Etanolen ble avdampet, og vann (50 ml) ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat (50 ml). Kromatografi på silikagel med diklormetan, metanol og konsentrert ammoniakk (89:10:1) ga tittelforbindelsen som en olje. Utbytte: 0,43 g, 23 %.
Fremgangsmåte b
lb: ( ±) t8- H- 3-( 3- pyridyl)- 8- azabisyklo[ 3. 2. 1] okt- 2- en- fumar-syresalt
(±)-3-(3-pyridyl)-8-tert.-butoksykarbonyl-8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-en (0,40 g, 1,40 mmol) ble omrørt i en blanding av trifluoreddiksyre (3,2 g, 28 mmol) og diklormetan over natten. Vandig natriumhydroksid (100 ml, 1 M) ble tilsatt, etterfulgt av tre gangers ekstraksjon med diklormetan (100 ml). Kromatografi på silikagel med diklormetan, metanol og konsentrert ammoniakk (89:10:1) ga den rene tittelforbin-delse.' Det tilsvarende salt ble erholdt ved tilsetning av en blanding av dietyleter og metanol (9:1) mettet med fumarsyre. Utbytte: 0,13 g, 31 %. Smp. 175-176 °C.
2b: ( ±) - 8- metyl- 3- trif luormetansulf onyloksy- 8- azabi. syklo-[ 3. 2. 1] okt- 2- en
Til 8-metyl-8-azabisyklo[3.2.1]oktan-3-on (12,65 g, 90,9 mmol) i tetrahydrofuran (300 ml) ble det tilsatt ved
-70 °C natrium-bis(trimetylsilyl)amid i tetrahydrofuran
(77,5 ml, 77,5 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i
30 minutter ved -70 °C. N-fenyl-bis(trifluormetansulfonamid)
(32,5 g, 90,9 mmol) i tetrahydrofuran (200 ml) ble tilsatt ved
-70 °C. Reaksjonsblandingen fikk sakte nå romtemperatur og ble omrørt over natten. Vandig natriumhydroksid (0,1 M, 500 ml)
ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat (200 ml). Kromatografi på silikagel med diklormetan og 10 % etanol som oppløsningsmiddel ga tittelforbindelsen som en olje. Utbytte: 16,2 g, 45 %.
3b: (+)-8-metyl-3-[3-( 6- metoksy)- pyridyl]- 8- azabisyklo[ 3. 2. 1]-okt- 2- en
En blanding av (±)-8-metyl-3-trifluormetansulfonyloksy-8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-en (3,0 g, 12,2 mmol), heksa-metylditinn (4,0 g, 12,2 mmol), bis(trifenylfosfin)palladium-(Il)diklorid (0,43 g, 0,61 mmol) og litiumklorid (0,52 g, 12,3 mmol) ble omrørt i 1,4-dioksan (25 ml) ved 70 °C i 2 timer. Så ble 3-brom-6-metoksypyridin (4,6 g, 24,4 mmol) tilsatt, etterfulgt av omrøring ved refluks over natten. Opp-løsningsmidlet ble avdampet, og vandig natriumhydroksid
(30 ml, 1 M) ble tilsatt, etterfulgt av tre gangers ekstraksjon med etylacetat (30 ml). Kromatografi på silikagel med diklormetan, metanol og konsentrert ammoniakk (89:10:1) ga tittelforbindelsen som en olje. Utbytte: 1,0 g, 36 %.
4b: ( ±)- 3- acetyl- 8- metyl- 8- azabisyklo[ 3. 2. 1] okt- 2- en- fumarsyre-salt
En blanding av (±)-8-metyl-3-trifluormetansulfonyloksy-8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-en (2,0 g, 7,4 mmol), 1-metoksy-1- trimetylstannyletylen (2,45 g, 11,1 mmol), bis(trifenyl-fosfin)palladium(II)diklorid (0,26 g, 0,37 mmol) og litiumklorid (0,31 g, 7,4 mmol) ble omrørt i tetrahydrofuran (30 ml) ved refluks over natten. Oppløsningsmidlet ble avdampet. Natriumhydroksid (40 ml, 1 M) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Smp. 148,5-150 °C. Kromatografi på silikagel med diklormetan, metanol og konsentrert ammoniakk (89:10:1) ga (±)-3-(1-metoksy-l-etenyl)-8-metyl-8-azabisyklo-[3.2.1]okt-2-en-fumarsyresalt (0,23 g, 17 %), som.ble blandet med hydrogenklorid i metanol (10 ml, 4,5 M) og omrørt i 10 minutter. Blandingen ble inndampet. til tørrhet, og natrium-etoksid (0,19 g, 8,4 mmol) ble tilsatt. Kromatografi av denne råblandingen på silikagel med diklormetan, metanol og konsentrert ammoniakk (89:10:1) ga tittelforbindelsen. Det tilsvarende salt ble erholdt ved tilsetning av en blanding av dietyleter og metanol (9:1) mettet med fumarsyre. Utbytte: 0,21 g, 58 %. Smp. 175-176 °C.
5b: ( ±)-8-metyl-3-[ 3-( 6- klor)- pyridyl]- 8- azabisyklo[ 3. 2. 1] okt-2- en- fumarsyresalt
En blanding av (±)-8-metyl-3-[3-(6-metoksy)-pyridyl]-8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-en (0,50 g, 2,13 mmol) og fosforoksy-klorid (4 ml) i dimetylformamid (5 ml) ble omrørt over natten ved 95 °C. Is (100 g) og vandig natriumhydroksid (4 M, 50 ml) ble tilsatt, etterfulgt av tre gangers ekstraksjon med etylacetat (50 ml). Kromatografi på silikagel med diklormetan, metanol og konsentrert ammoniakk (89:10:1) ga tittelforbindelsen som en olje. Det tilsvarende salt ble erholdt ved tilsetning av en blanding av dietyleter og metanol (9:1) mettet med fumarsyre. Utbytte: 0,35 g, 47 %. Smp. 140-142 °C.
6b: ( ±)- 8- metyl- 3- trifluormetansulfonyloksy- 8- azabisyklo-[ 3. 2. 1] okt- 2- en
Til 8-metyl-8-azabisyklo[3.2.1]oktan-3-on (9,35 g, 67,2 mmol) i tetrahydrofuran ble det ved -70 °C tilsatt: natrium-bis(trimetylsilyl)amid i tetrahydrofuran (73,9 ml, 73,9 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter. N-fenyl-bis(trifluormetansulfonamid) (24,0 g, 67,2 mmol) i tetrahydrofuran ble tilsatt ved -70 °C. Reaksjonsblandingen fikk sakte nå romtemperatur og ble omrørt over natten. Vandig natriumhydroksid (0,1 M, 350 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert to ganger med 150 ml etylacetat. Kromatografi på silikagel med diklormetan og 10 % etanol som oppløsnings-middel ga tittelforbindelsen som en brun olje. Utbytte: 11,6 g, 70 %.
Fremgangsmåte c
lc: ( ±)- 3-( 2- benzofuryl)- 8- metyl- 8- azabisyklo[ 3. 2. 1] okt- 2- en-fumarsyresalt
En blanding av (±)-8-metyl-3-trifluormetansulfonyloksy-8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-en (1,5 g, 6,1 mmol), benzofuran-2-borsyre (0,99 g, 6,1 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(O) (0,07 g, 0,06 mmol) og litiumklorid (0,26 g,
6,1 mmol), kaliumkarbonat (4,2 g, 30,5 mmol), vann (15 ml) og 1,2-dimetoksyetan (15 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1,5 time. Vann (50 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat (50 ml). Kromatografi på silikagel med diklormetan, metanol og konsentrert ammoniakk (89:10:1) ga tittelforbindelsen. Det tilsvarende salt ble erholdt ved tilsetning av en blanding av dietyleter og metanol (9:1) mettet med fumarsyre. Utbytte: 0,24 g, 11 %. Smp. 188,3-190,9 °C.
2c: ( ±)- 3-( 2- benzotienyl)- 8- metyl- 8- azabisyklo[ 3. 2. 1] okt- 2- en
Fremstilt i henhold til fremgangsmåte c. Smp. 81,0-83,6 °C.
3c: ( ±)- 3-( 3- acetamidofenyl)- 8- metyl- 8- azabisyklo[ 3. 2. 1]- okt- 2-en- fumarsyresalt
Fremstilt i henhold til fremgangsmåte c fra 3-acet-amidobenzenborsyre. Smp. 195,3-196,9 °C.
4c: ( ±)- 3-( 3- aminofenyl)- 8- metyl- 8- azabisyklo[ 3. 2. 1] okt- 2- en-fumarsyresalt
En blanding av (+)-3-(3-acetamidofenyl)-8-metyl-8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-en (0,32 g, 1,25 mmol) og saltsyre (25 ml, 25 %) ble omrørt over natten ved refluks. Blandingen ble inndampet til tørrhet. Vandig natriumhydroksid (1 M, 50 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat (50 ml). Smp. 195,3-196,9 °C. Utbytte: 0,22 g, 52 %.
Fremgangsmåte d
ld: ( ±)- 3-( 2- benzofuryl)- 8- metyl- 8- azabisyklo[ 3. 2. 1] okt- 2- en-fumarsyresalt
Til en blanding av benzofuran (20,0 g, 169,3 mmol) og dietyleter (200 ml) ble butyllitium i heksaner (2,5 M, 75 ml, 186 mmol) tilsatt ved 0 °C. Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 0,5 time og så avkjølt til -70 °C. 8-benzyl-8-azabisyklo-[3.2.1]oktan-3-on (23,0 g, 169,3 mmol) oppløst i dietyleter (150 ml) ble tilsatt ved -70 °C, og det ble omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen fikk varmes opp til romtemperatur over natten. Vann (200 ml) ble tilsatt, og endo- og ekso-3-(2-benzofuryl)-3-hydroksy-8-metyl-8-azabisyklo[3.2.1]oktan ble isolert ved filtrering. Utbytte: 38,7 g, 89 %. En blanding av endo- og ekso-3-(2-benzofuryl)-3-hydroksy-8-metyl-8-azabisyklo[3.2.1]oktan (30,0 g, 116,6 mmol), konsentrert saltsyre (35 ml) og etanol (300 ml) ble omrørt ved refluks i 1 time. Oppløsningsmidlet ble avdampet. Natriumhydroksid (150 ml, 4 M) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat (100 ml). (±)-3-(2-benzofuranyl)-8-metyl-8-azabisyklo-[3.2.1]okt-2-en ble isolert, utbytte: 18,9 g, 70 %. Det tilsvarende salt ble erholdt ved tilsetning av en blanding av dietyleter og metanol (9:1) mettet med fumarsyre. Smp. 188,5-191,2 °C.
2d: ( ±)- 3-( 2- benzotienyl)- 8- metyl- 8- azabisyklo[ 3. 2. 1] okt- 2- en-hydroklorid
Fremstilt i henhold til fremgangsmåte d. Smp. >
250 °C.
3d: (+)- 3-( 2- tienyl)- 8- metyl- 8- azabisyklo[ 3. 2. 1] okt- 2- en-fumarsyresalt
Fremstilt i henhold til fremgangsmåte d. Smp. 141-143,5 °C.
4d: ( ±)- 3-[ 2-( 3- metoksymetyltienyl)]- 8- metyl- 8- azabisyklo-[ 3. 2. 1] okt- 2- en
Fremstilt i henhold til fremgangsmåte d. Isolert som en olje.
5d: ( ±)- 3-( 2- benzotiazolyl)- 8- metyl- 8- azabisyklo[ 3. 2. 1] okt- 2-en- fumarsyresalt
Fremstilt i henhold til fremgangsmåte d. Smp. 195-196,8 °C.
6d: ( ±)- 3-[ 2-( 1- metylindolyl)]- 8- metyl- 8- azabisyklo[ 3. 2. 1] okt-2- en- fumarsyresalt
Fremstilt i henhold til fremgangsmåte d, med unntak av metalleringstemperaturen, ved refluks og 1,2 ekv. tetra-metyletylendiamin.
7d: ( ±)- 3-( 2- furyl)- 8- metyl- 8- azabisyklo[ 3. 2. 1] okt- 2- en
Fremstilt i henhold til fremgangsmåte d. Isolert som en olje.
8d: ( ±)- 3-( 2- tieno[ 3. 2- b] tienyl)- 8- metyl- 8- azabisyklo[ 3. 2. 1]-okt- 2- en- oksalsyresalt
Fremstilt i henhold til fremgangsmåte d. Smp. 4 8-
50 °C.
9d: ( ±)- 3-( 2- tieno[ 2. 3- b] tienyl)- 8- metyl- 8- azabisyklo[ 3. 2 . 1] - okt- 2- en
Fremstilt i henhold til fremgangsmåte d. Smp. 4 6-
48 °C.
lOdr ( ±)- 3-( 2- selenofenyl)- 8- metyl- 8- azabisyklo[ 3. 2. l] okt- 2- en
Fremstilt i henhold til fremgangsmåte d. Smp. 17 6,8-178,3 °C.
Fremgangsmåte e
le: ( ±)- 3-( 2- benzofuryl)- 8- H- 8- azabisyklo[ 3. 2. 1] okt- 2- en-fumarsyresalt
En blanding av (±)-3-(2-benzofuryl)-8-metyl-8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-en (5,4 g, 22,6 mmol), 1-kloretylklor-formiat (5,0 g, 34,7 mmol) og xylen (25 ml) ble omrørt ved refluks over natten. Metanol ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved refluks. Natriumhydroksid (4 M, 50 ml) ble tilsatt ved romtemperatur, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Kromatografi på silikagel med diklormetan, metanol og konsentrert ammoniakk (89:10:1) ga tittelforbindelsen. Det tilsvarende salt ble erholdt ved tilsetning av en blanding av dietyleter og metanol (9:1) mettet med fumarsyre. Utbytte: 2,58 g, 33 %. Smp. 201-204 °C.
2e: ( ±)- 3-[ 3-( 3- furyl)- 2- tienyl]- 8- H- 8- azabisyklo[ 3. 2. 1] okt- 2-en- fumarsyresalt
Fremstilt fra (±)-3-[3-(3-furyl)-2-tienyl]-8-metyl-8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-en i henhold til fremgangsmåte e. Smp. 187-189 °C.
3e: ( ±)- 3-( 2- benzofuryl)- 8- etyl- 8- azabisyklo[ 3. 2. 1] okt- 2- en-fumarsyresalt
En blanding av (±)-3-(2-benzofuryl)-8-H-8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-en (1,5 g, 6,7 mmol), brometan (0,80 g, 7,3 mmol), diisopropyletylamin (0,87 g, 6,7 mmol) og DMF
(50 ml) ble omrørt i 2 timer. Natriumhydroksid (100 ml, IM) ble tilsatt, etterfulgt av to gangers ekstraksjon med dietyleter (100 ml). Kromatografi på silikagel med diklormetan, metanol og konsentrert ammoniakk (89:10:1) ga tittelforbindelsen. Det tilsvarende salt ble erholdt ved tilsetning av en blanding av dietyleter og metanol (9:1) mettet med fumarsyre. Utbytte: 0,77 g, 31 %. Smp. 197-203 °C.
Fremgangsmåte, f
lf: ( ±) -. 3- [ 2- ( 3- bromtienyl) ] - 8- metyl- 8- azabisyklo [ 3. 2 . 1] ok. t- 2-en- fumarsyresalt
Til en oppløsning av 3-bromtiofen (25,0 g,
153,3 mmol) i THF (250 ml) ble det tilsatt: litiumdiisopropyl-amid (2 M, 168,7 mmol) ved -80 °C. Blandingen ble omrørt i 1 time ved -80 °C, etterfulgt av tilsetning av tropinon
(21,3 g, 153,3 mmol) i THF (200 ml). Blandingen ble omrørt ved -80 °C i 1 time og fikk nå romtemperatur over natten. Natriumhydroksid (1 M, 200 ml) ble tilsatt, og det ble ekstrahert tre ganger'med dietyleter (300 ml). Kromatografi på silikagel med diklormetan, metanol og konsentrert ammoniakk (89:10:1) ga endo- og ekso-3-[3-brom-(2-tienyl)]-3-hydroksy-8-metyl-8-azabisyklo[3.2.1]oktan. Utbytte: 8,90 g, 19 %.
En blanding av endo- og ekso-3-[3-brom-(2-tienyl)]-3-hydroksy-8-metyl-8-azabisyklo [3.2.1]oktan (8,85 g, 29,3 mmol) og konsentrert saltsyre ble omrørt i 2 timer. Saltsyren ble avdampet, og natriumhydroksid (1 M, 200 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat (100 ml). Utbytte: 8^3 g, 100 %. Det tilsvarende salt ble erholdt ved tilsetning av en blanding av dietyleter og metanol (9:1) mettet med fumarsyre. Smp. 130-132 °C.
2f: ( ±)- 3-[ 2-( 3- brombenzofuryl)]- 8- metyl- 8- azabisyklo[ 3. 2. 1]-okt- 2- en- fumarsyresalt
Fremstilt i henhold til fremgangsmåte f. Smp. 161,4-163,3 °C.
3f: (+)- 3-[ 2-( 3- brombenzotienyl)]- 8- metyl- 8- azabisyklo[ 3. 2. 1]-okt- 2- en- fumarsyresalt
Fremstilt i henhold til fremgangsmåte f. Smp. 165,0-166,9 °C.
4f: ( ±)- 3-[ 2-( 3- klortienyl)]- 8- metyl- 8- azabisyklo[ 3. 2. 1] okt- 2-en- fumarsyresalt
Fremstilt i henhold til fremgangsmåte f. Smp. 151,5-153,5 °C.
5f: ( ±)- 3-[ 3-( 3- furyl)- 2- tienyl]- 8- metyl- 8- azabisyklo[ 3. 2. 1]-okt- 2- en- fumarsyresalt
En blanding av (±)-3-[2-(3-bromtienyl)]-8-etyl-8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-en (2,0 g, 7,0 mmol), 3-furylborsyre (0,94 g, 8,4 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O)
(0,16 g, 0,14 mmol), vandig kaliumkarbonat (10,5 ml, 2 M), 1,3-propandiol (2,66 g, 35 mmol), 1,2-dimetoksyetan (30 ml) og dioksan (50 ml) ble omrørt ved refluks over natten. Natriumhydroksid (50 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat (50 ml). Kromatografi på silikagel med diklormetan, metanol og konsentrert ammoniakk (89:10:1) ga tittelforbindelsen. Det tilsvarende salt ble erholdt ved tilsetning av en blanding av dietyleter og metanol (9:1) mettet med fumarsyre. Utbytte: 1,59 g, 59 %. Smp. 187-189 °C.

Claims (8)

1. 8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-en-derivat,karakterisert vedat det har formelen:
hvilken som helst av dets enantiomerer eller hvilken som helst blanding derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R er hydrogen, metyl, etyl eller benzyl; og R<1>er 3-pyridyl, 3-(6-metoksy)pyridyl, 3-(6-klor)pyridyl, 2-tiazolyl, 3-tienyl, 2-tienyl, 2-(3-metoksy-metyl)tienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-(3-brom)tienyl, 3-klortien-2-yl, 3-(3-furyl)-2-tienyl, 3-kinolinyl, 3-benzofuryl, 2-benzofuryl, 3-benzotienyl, 2-benzotienyl, 2-benzotiazolyl, 2-tieno[3.2-b]tienyl, tieno[2.3-b]tienyl, 2-(3-brom)benzofuryl eller 2-(3-brom)benzotienyl.
2. 8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-en-derivat ifølge krav 1,karakterisert vedat det er: (±)-8-benzyl-3-(3-pyridyl)-8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-en, (±)-8-metyl-3-(3-pyridyl)-8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-en, (±)-8-metyl-3-(3-kinolinyl)-8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-en, (±)-3-(3-benzofuryl)-8-metyl-8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-en, (±)-3-(3-benzotienyl)-8-metyl-8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-en, (±)-3-(2-tiazolyl)-8-metyl-8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-en, (±)-8-metyl-3-(2-metoksyfenyl)-8-azabisyklo[3.2.1]-okt-2-en, (±)-8-metyl-3-(3-tienyl)-8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-en, (±)-8-metyl-3-(2-naftyl)-8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-en, ekso-8-metyl-3-(3-pyridyl)-8-azabisyklo[3.2.1]oktan, (+)-8-H-3-(3-pyridyl)-8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-en, (+)-8-metyl-3-[3-(6-metoksy)-pyridyl]-8-azabisyklo-[3.2.1]okt-2-en, (±) -3-acetyl-8-metyl-8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-en, (±)-8-metyl-3-[3-(6-klor)-pyridyl]-8-azabisyklo-[3.2.1]okt-2-en, (±)-3-(2-benzofuryl)-8-metyl-8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-en, (±) -3-(2-benzotienyl)-8-metyl-8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-en, (±)-3-(3-acetamidofenyl)-8-metyl-8-azabisyklo[3.2.1]-okt-2-en, (±) -3-(3-aminofenyl)-8-metyl-8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-en, (±)-3-(2-tienyl)-8-metyl-8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-en, (±)-3-[2-(3-metoksymetyltienyl)]-8-metyl-8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-en, (±)-3-(2-benzotiazolyl)-8-metyl-8-azabisyklo[3.2.1]-okt-2-en, (±)-3-(2-furyl)-8-metyl-8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-en, (+)-3-(2-tieno[3.2-b]tienyl)-8-metyl-8-azabisyklo-[3.2.1]okt-2-en, (±)-3-(2-tieno[2.3-b]tienyl)-8-metyl-8-azabisyklo-[3.2.1]okt-2-en, (±)-3-(2-selenofenyl)-8-metyl-8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-en, (±)-3-(2-benzofuryl)-8-H-8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-en, (±)-3-[3-(3-furyl)-2-tienyl]-8-H-8-azabisyklo[3.2.1] - okt-2-en, (±)-3-(2-benzofuryl)-8-etyl-8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-en, (±)-3-[2-(3-bromtienyl)]-8-metyl-8-azabisyklo[3.2.1]-okt-2-en, (±)-3-[2-(3-brombenzofuryl)]-8-metyl-8-azabisyklo-[3.2.1]okt-2-en, (±)-3-[2-(3-brombenzotienyl)]-8-metyl-8-azabisyklo-[3.2.1]okt-2-en, 3-[2-(3-klortienyl)]-8-metyl-8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-en eller (±)-3-[3-(3-furyl)-2-tienyl]-8-metyl-8-azabisyklo-[3.2.1]okt-2-en, eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav.
3. Farmasøytisk preparat, karakterisert vedat det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller 2, eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav, sammen med minst én farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner.
4. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller 2 til fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom i en levende dyrekropp, inkludert et menneske, hvor sykdommen gir respons på aktiviteten til nikotin-ACh-reseptormodulatorer.
5. Anvendelse ifølge krav 4, hvor sykdommen som skal behandles er smerte, en sykdom i sentralnervesystemet, en sykdom forårsaket av glattmuskelkontraksjon, neurodegenerasjon, betennelse, kjemisk stoffmisbruk eller fjerningssymptomer forårsaket av avslutning av inntak av det kjemiske stoff.
6. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 5, hvor en sykdom i sentralnervesystemet er Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, hukommelsesdysfunksjon eller oppmerksomhetssvikthyperaktivitetsforstyrrelse.
7. Anvendelse ifølge krav 5, hvor sykdommen er kjemisk stoffmisbruk eller fjerningssymptomer forårsaket av avslutning av inntak av det kjemiske stoff, hvor det kjemiske stoffmisbruk er røyking eller bruk av andre nikotinholdige produkter, og fjerningssymptomer er forårsaket av avslutning av bruk av nikotinholdige produkter.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene ifølge krav 1, karakterisert vedat: a) en forbindelse med formel:
hvor R er som definert ovenfor, omsettes med en forbindelse med formel R<1->Li, hvor R<1>er som definert ovenfor, etterfulgt av dehydratisering av den erholdte forbindelse; b) en forbindelse med formel:
hvor R er som definert ovenfor, omsettes med en forbindelse med formel Rx-X, hvor R<1>er som definert ovenfor, og X er halogen, borsyre eller trialkylstannyl; eller c) en forbindelse med formel:
hvor R<1>er som definert ovenfor, reduseres.
NO19995850A 1997-05-30 1999-11-29 8-azabisyklo(3.2.1)okt-2-en-derivater, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene, anvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamenter for behandling av en sykdom som gir respons pa aktiviteten til nikotin-ACh-reseptormodulatorer, samt fremgangsmate for fremstilling av forbindelsene. NO325513B1 (no)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK62797 1997-05-30
DK150297 1997-12-19
DK40898 1998-03-24
DK53498 1998-04-16
PCT/DK1998/000225 WO1998054181A1 (en) 1997-05-30 1998-05-29 8-azabicyclo(3,2,1)oct-2-ene and octane derivatives as cholinergic ligands at nicotinic ach receptors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO995850D0 NO995850D0 (no) 1999-11-29
NO995850L NO995850L (no) 1999-11-29
NO325513B1 true NO325513B1 (no) 2008-05-26

Family

ID=27439314

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19995850A NO325513B1 (no) 1997-05-30 1999-11-29 8-azabisyklo(3.2.1)okt-2-en-derivater, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene, anvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamenter for behandling av en sykdom som gir respons pa aktiviteten til nikotin-ACh-reseptormodulatorer, samt fremgangsmate for fremstilling av forbindelsene.

Country Status (23)

Country Link
US (2) US6645977B1 (no)
EP (1) EP0984965B1 (no)
JP (1) JP4447663B2 (no)
KR (1) KR100589872B1 (no)
CN (1) CN1157392C (no)
AT (1) ATE267199T1 (no)
AU (1) AU745964B2 (no)
BR (1) BR9809697A (no)
CA (1) CA2289574C (no)
CZ (1) CZ298824B6 (no)
DE (1) DE69823994T2 (no)
DK (1) DK0984965T3 (no)
EE (1) EE04057B1 (no)
HK (1) HK1027353A1 (no)
HU (1) HUP0002713A3 (no)
IL (2) IL132437A0 (no)
IS (1) IS2092B (no)
NO (1) NO325513B1 (no)
NZ (1) NZ500642A (no)
RU (1) RU2186780C2 (no)
SK (1) SK284994B6 (no)
TR (1) TR199902942T2 (no)
WO (1) WO1998054181A1 (no)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5790598A (en) * 1996-12-02 1998-06-29 Georgetown University Tropane derivatives and method for their synthesis
CA2335336A1 (en) 1998-06-19 1999-12-23 James Edmund Audia Inhibition of serotonin reuptake
US6218383B1 (en) * 1998-08-07 2001-04-17 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders
DE69914935T2 (de) 1998-11-27 2009-10-01 Neurosearch A/S 8-azabicyclo[3.2.1]okt-2-en- und -oktanderivate
US6953855B2 (en) 1998-12-11 2005-10-11 Targacept, Inc. 3-substituted-2(arylalkyl)-1-azabicycloalkanes and methods of use thereof
US6432975B1 (en) * 1998-12-11 2002-08-13 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for use
AU2278700A (en) * 1999-01-28 2000-08-18 Neurosearch A/S Novel azabicyclo derivatives and their use
CZ20012716A3 (cs) * 1999-01-29 2001-11-14 Abbott Laboratories Diazabicyklické deriváty jako ligandy nikotinového receptoru acetylcholinu
US7265115B2 (en) 1999-01-29 2007-09-04 Abbott Laboratories Diazabicyclic CNS active agents
ATE261448T1 (de) 1999-05-04 2004-03-15 Neurosearch As Heteroaryl diazabicycloalkene, deren herstellung und verwendung
US6890935B2 (en) 1999-11-01 2005-05-10 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for use
MY137020A (en) * 2000-04-27 2008-12-31 Abbott Lab Diazabicyclic central nervous system active agents
US7060699B2 (en) 2000-07-04 2006-06-13 Neurosearch A/S Aryl and heteroaryl diazabicycloalkanes, their preparation and use
NZ524202A (en) * 2000-10-13 2004-08-27 Neurosearch As Treatment of affective disorders by the combined action of a nicotinic receptor agonist and a monoaminergic substance
WO2003029252A1 (en) 2001-10-02 2003-04-10 Pharmacia & Upjohn Company Azabicyclic-substituted fused-heteroaryl compounds for the treatment of disease
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
WO2003070732A1 (en) 2002-02-19 2003-08-28 Pharmacia & Upjohn Company Fused bicyclic-n-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease
WO2003094830A2 (en) * 2002-05-07 2003-11-20 Neurosearch A/S Novel azacyclic ethynyl derivatives
CN1777596A (zh) * 2003-02-28 2006-05-24 先灵公司 作为选择性mch受体拮抗剂用于治疗肥胖及相关病症的联芳基四氢异喹啉哌啶
WO2004081007A1 (en) 2003-03-12 2004-09-23 Pfizer Products Inc. Pyridyloxymethyl and benzisoxazole azabicyclic derivatives
EP1802258A4 (en) 2004-09-13 2015-09-23 Chrono Therapeutics Inc BIOSYNCHRONE TRANSDERMAL MEDICINES
US20060173037A1 (en) * 2005-01-10 2006-08-03 Nathalie Schlienger Aminophenyl derivatives as selective androgen receptor modulators
ATE495178T1 (de) 2005-02-16 2011-01-15 Neurosearch As Diazabicyclische arylderivate und ihre verwendung als chinolinergische liganden an nikotin- acetylcholin-rezeptoren
AU2006233884A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-19 Neurosearch A/S (+) - and (-) -8-alkyl-3-(trifluoralkylsulfonyloxy)-8-azabicycl (3.2.1.)oct-2-ene
FR2889701B1 (fr) * 2005-08-12 2007-10-05 Sanofi Aventis Sa Derives de 5-pyridinyl-1-azabicyclo[3.2.1]octane, leur preparation en therapeutique.
KR20080079250A (ko) 2005-12-06 2008-08-29 뉴로서치 에이/에스 신규한 디아자바이사이클릭 아릴 유도체 및 이의 의학적용도
US20070134169A1 (en) * 2005-12-11 2007-06-14 Rabinoff Michael D Methods for smoking cessation or alcohol cessation or other addiction cessation
AU2007213671A1 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Neurosearch A/S 3-heteroaryl- 3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives as nicotinic acetylcholine receptor agonists
AU2007213670A1 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Neurosearch A/S 3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
CA2641678A1 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Neurosearch A/S 3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
EP1977746B8 (en) 2007-04-02 2014-09-24 Parkinson's Institute Methods and compositions for reduction of side effects of therapeutic treatments
TWI415850B (zh) * 2007-07-20 2013-11-21 Theravance Inc 製備ｍｕ類鴉片受體拮抗劑之中間物的方法
SA08290475B1 (ar) 2007-08-02 2013-06-22 Targacept Inc (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه
US8697722B2 (en) * 2007-11-02 2014-04-15 Sri International Nicotinic acetylcholine receptor modulators
WO2010014257A2 (en) * 2008-08-01 2010-02-04 Purdue Pharma L.P. Tetrahydropyridinyl and dihydropyrrolyl compounds and the use thereof
EP2367818B1 (en) * 2008-11-18 2018-07-25 Initiator Pharma A/S 8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-ene derivatives and their use as mono-amine neurotransmitter re-uptake inhibitors
NZ613291A (en) 2008-11-19 2014-11-28 Forum Pharmaceuticals Inc Treatment of cognitive disorders with (r)-7-chloro-n-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide and pharmaceutically acceptable salts thereof
TW201031664A (en) 2009-01-26 2010-09-01 Targacept Inc Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
RU2011150248A (ru) * 2009-05-11 2013-06-20 Энвиво Фармасьютикалз, Инк. Лечение когнитивных расстройств с определенными рецепторами альфа-7 никотиновой кислоты в комбинации с ингибиторами ацетилхолинэстеразы
JP5840143B2 (ja) 2010-01-11 2016-01-06 アストライア セラピューティクス， エルエルシーＡｓｔｒａｅａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｌｌｃ ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレーター
SG185594A1 (en) 2010-05-17 2012-12-28 Envivo Pharmaceuticals Inc A crystalline form of (r)-7-chloro-n-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride monohydrate
RU2017136693A (ru) 2012-05-08 2019-02-08 Форум Фармасьютикалз, Инк. Способы поддержания, лечения или улучшения когнитивной функции
WO2014011768A1 (en) * 2012-07-10 2014-01-16 Adispell, Inc. Anti-anxiety treatment
WO2016123406A1 (en) 2015-01-28 2016-08-04 Chrono Therapeutics Inc. Drug delivery methods and systems
US9724340B2 (en) 2015-07-31 2017-08-08 Attenua, Inc. Antitussive compositions and methods
CA3049529A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Chrono Therapeutics Inc. Transdermal drug delivery devices and methods
US11596779B2 (en) 2018-05-29 2023-03-07 Morningside Venture Investments Limited Drug delivery methods and systems
KR102272452B1 (ko) 2020-12-11 2021-07-05 (주)예광솔라 스파이럴 파일 공법 및 이에 적용되는 스파이럴 파일
KR200497569Y1 (ko) 2021-02-18 2023-12-21 주식회사 알파인랩 지주 기초용 스크루 파일

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3133073A (en) * 1959-12-10 1964-05-12 Sterling Drug Inc 3-aryl-1, 5-iminocycloalkanes and preparation thereof
US3657257A (en) * 1970-08-31 1972-04-18 Robins Co Inc A H 3-aryl-8-carbamoyl nortropanes
CA1244028A (en) * 1983-04-14 1988-11-01 Hans Maag Pyrimidine derivatives
GB9019973D0 (en) 1990-09-12 1990-10-24 Wyeth John & Brother Ltd Azabicyclic derivatives
US5045546A (en) 1990-10-26 1991-09-03 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 8-azabicyclo[3.2.1]octylalkylthiazolidines
FI111367B (fi) 1991-02-04 2003-07-15 Aventis Pharma Inc Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(aryylioksialkyyli)heteroaryyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaanijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käytetyt välituotteet
EP0588917B1 (en) * 1991-05-29 2000-11-08 Abbott Laboratories Isoxazole and isothiazole compounds that enhance cognitive function
US5731317A (en) * 1995-03-10 1998-03-24 Merck & Co., Inc. Bridged piperidines promote release of growth hormone
GB9507203D0 (en) * 1995-04-07 1995-05-31 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU7083596A (en) * 1995-09-22 1997-04-09 Novo Nordisk A/S Novel substituted azacyclic or azabicyclic compounds
TR199800628T2 (xx) * 1995-10-13 1998-07-21 Neurosearch A/S 8-Azabisiklo$3.2.1]okt-2-en t�revleri, bunlar�n haz�rlanmas� ve kullan�m�.
GB9706222D0 (en) * 1997-03-26 1997-05-14 Zeneca Ltd Bicyclic amine derivatives
EP0955301A3 (en) 1998-04-27 2001-04-18 Pfizer Products Inc. 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors
CA2335336A1 (en) * 1998-06-19 1999-12-23 James Edmund Audia Inhibition of serotonin reuptake

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0002713A3 (en) 2001-02-28
IS2092B (is) 2006-04-12
IS5243A (is) 1999-11-10
CN1257499A (zh) 2000-06-21
SK162699A3 (en) 2000-07-11
CA2289574A1 (en) 1998-12-03
IL132437A (en) 2006-12-10
JP2002501514A (ja) 2002-01-15
DE69823994T2 (de) 2009-09-24
EP0984965B1 (en) 2004-05-19
NO995850D0 (no) 1999-11-29
WO1998054181A1 (en) 1998-12-03
EP0984965A1 (en) 2000-03-15
CZ414799A3 (cs) 2000-02-16
CN1157392C (zh) 2004-07-14
US20040019207A1 (en) 2004-01-29
TR199902942T2 (xx) 2000-04-21
AU7426198A (en) 1998-12-30
NZ500642A (en) 2001-11-30
JP4447663B2 (ja) 2010-04-07
NO995850L (no) 1999-11-29
BR9809697A (pt) 2000-07-11
RU2186780C2 (ru) 2002-08-10
US6964972B2 (en) 2005-11-15
ATE267199T1 (de) 2004-06-15
DE69823994D1 (de) 2004-06-24
EE9900529A (et) 2000-06-15
KR20010013154A (ko) 2001-02-26
SK284994B6 (sk) 2006-04-06
HUP0002713A2 (hu) 2001-01-29
KR100589872B1 (ko) 2006-06-15
HK1027353A1 (en) 2001-01-12
IL132437A0 (en) 2001-03-19
EE04057B1 (et) 2003-06-16
US6645977B1 (en) 2003-11-11
DK0984965T3 (da) 2004-09-27
CA2289574C (en) 2007-04-24
AU745964B2 (en) 2002-04-11
CZ298824B6 (cs) 2008-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO325513B1 (no) 8-azabisyklo(3.2.1)okt-2-en-derivater, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene, anvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamenter for behandling av en sykdom som gir respons pa aktiviteten til nikotin-ACh-reseptormodulatorer, samt fremgangsmate for fremstilling av forbindelsene.
US6392045B1 (en) 9-azobicyclo[3.3.1] non-2-ene derivatives as cholinergic ligands at nicotinic ACH receptors
AU744368B2 (en) Spiro-quinuclidine derivatives, their preparation and use
NO317094B1 (no) Heteroaryldiazasykloalkaner som kolinerge ligander i nikotinsyreacetylkolinreseptorer
NO309569B1 (no) Fusjonerte tropanderivater som inhiberer for neurotransmitteropptak
AU747419B2 (en) Azaring-ether derivatives and their use as nicotinic ACH receptor modulators
AU736547B2 (en) Azacyclooctane and heptane derivatives, their preparation and use in therapy
MXPA99011081A (en) 8-azabicyclo(3,2,1)oct-2-ene and octane derivatives as cholinergic ligands at nicotinic ach receptors
PL190567B1 (pl) Pochodne 8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enowe, preparat farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych 8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enowych
UA68347C2 (en) Derivatives of 8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-ene and octane, their synthesis and use
MXPA00004396A (en) Azaring-ether derivatives and their use as nicotinic ach receptor modulators

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees