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TWI415850B - 製備ｍｕ類鴉片受體拮抗劑之中間物的方法 - Google Patents

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TWI415850B
TWI415850B TW097123760A TW97123760A TWI415850B TW I415850 B TWI415850 B TW I415850B TW 097123760 A TW097123760 A TW 097123760A TW 97123760 A TW97123760 A TW 97123760A TW I415850 B TWI415850 B TW I415850B
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azabicyclo
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TW097123760A
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TW200911801A (en
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Pierre-Jean Colson
Ying Yu
Daniel D Long
Ioanna Stergiades
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Theravance Inc
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Description

製備MU類鴉片受體拮抗劑之中間物的方法
本發明係關於一種製備芳基8－氮雜－雙環[3.2.1]辛烷化合物的方法，該化合物適用作製備藥劑之中間物。特定言之，本發明係關於μ類鴉片受體拮抗劑之中間物之製備。
本申請案主張2007年7月20日申請之美國臨時申請案第60/961,353號之權利，該申請案之全部揭示內容以引用方式併入本文中。
展示對μ類鴉片受體具有拮抗作用之化合物可望用於治療或改善受μ類鴉片受體活性介導之醫學病狀，諸如胃腸道蠕動減弱症。舉例而言，該等化合物可望用於治療類鴉片誘導之腸機能失調或手術後腸塞絞痛。美國申請案第11/711,961號最近揭示一系列3－內－(8－氮雜雙環[3.2.1]辛－3－基)－(經取代)苯基化合物，該等化合物已呈現作為μ類鴉片受體拮抗劑之活性。該系列化合物當中，以下式(I)化合物特別受關注： 其中，例如，R2 為環己基或4,4－二氟環己基，且R4 為經一或兩個羥基取代基取代之C1－4 烷基。如所提及之申請案中所揭示，該等化合物之製備取決於關鍵中間物：化合物3－ 內接－(8－氮雜雙環[3.2.1]辛－3－基)苯甲醯胺： 該中間物相對於最終產物之8－氮雜－雙環[3.2.1]辛基具有苯甲醯胺部分之內接取向。
為利用上述類別之μ類鴉片受體拮抗劑作為藥劑，需要具有一種製備具有高立體特異性之3－內接－(8－氮雜雙環[3.2.1]辛－3－基)苯甲醯胺的有效方法。由於有機化合物之合成效率隨著方法步驟之數目顯著降低，因此需要僅需最少數目之方法步驟的合成方法。
本發明提供一種製備3－內接－(8－氮雜雙環[3.2.1]辛－3－基)苯甲醯胺的有效方法。已確定將3－(8－氮雜雙環[3.2.1]辛－2－烯－3－基)苯甲醯胺中間物氫化可以良好選擇性提供所要內接構型之產物。已進一步確定，在適當的氫化條件下，該產物可以單一步驟，以高產量及良好立體選擇性由經胺基保護基保護之芳基－8－氮雜雙環[3.2.1]辛－2－烯中間物製備，該胺基保護基可藉由催化氫化作用加以移除。
因此，在一態樣中，本發明提供一種製備式1 化合物(具有化學名：3－內接－(8－氮雜雙環[3.2.1]辛－3－基)苯甲醯胺)或其鹽的方法： 該方法包含：由式2 化合物(化學名：3－(8－氮雜雙環[3.2.1]辛－2－烯－3－基)苯甲醯胺)或其酸鹽在鈀金屬催化劑存在下，且當式2 化合物呈游離鹼之形式時，在酸存在下，進行氫化： 以提供式1 化合物或其鹽。
在另一態樣中，本發明提供一種製備式1 化合物或其鹽的方法，該方法包含：(a)用非反應性氣體淨化包含式3 化合物及酸之反應容器： 其中P1 為可藉由催化氫化作用移除之胺基保護基；(b)向反應容器中添加鈀金屬催化劑；(c)用氫氣淨化反應容器；及(d)以小於約0.5個大氣壓之壓力向反應容器中供應氫氣，以使得反應容器內之總壓力小於約1.5個大氣壓，以提供式1 化合物或其鹽。
在一態樣中，該方法使用P1 為苄基的式3 中間物。
在一態樣中，該酸為鹽酸。
在另一態樣中，該方法進一步包含將步驟(d)之產物轉化為結晶型。
已進一步證實，式3 之中間物可以單一步驟藉由使經保護之8－氮雜雙環[3.2.1]辛－2－烯中間物與經取代之苯基酸反應來有效地製備。
因此，在另一態樣中，本發明提供一種製備式3 化合物的方法： 其中P1 為胺基保護基，該方法包含：(a)使式5 化合物： 其中－ORx 表示磺酸根離去基團，與式4 化合物： 在鈀催化劑及膦配位體存在下接觸，以提供式3 化合物。
基於以上判定，在又一態樣中，本發明提供一種製備式1 化合物或其鹽的方法，該方法包含：(a)使式5 化合物： 其中P1 為可藉由催化氫化作用移除之胺基保護基且－ORx 表示磺酸根離去基團，與式4 化合物： 在鈀催化劑及膦配位體存在下接觸，以提供式3 化合物： (b)用非反應性氣體淨化包含式3 化合物及酸之反應容器；(c)向反應容器中添加鈀金屬催化劑；(d)用氫氣淨化反應容器；及(e)以小於約0.5個大氣壓之壓力向反應容器中供應氫氣，以使得反應容器內之總壓力小於約1.5個大氣壓，以提供式1 化合物或其鹽。
上述反應中之某些中間物為新穎的中間物。因此，在一組合物態樣中，本發明進一步提供：式5 化合物，其中P1 為苄基且－ORx 表示磺酸根離去基團；式3 化合物，其中P1 為胺基保護基；及式2 化合物。
製備對於內接取向具有所要立體特異性之3－內接－(8－氮雜雙環[3.2.1]辛－3－基)苯甲醯胺(1 )的一般方法說明於以下流程中：
經保護之8－氮雜雙環[3.2.1]辛－2－烯(5 )(其中P1 表示胺基保護基且－ORx 表示磺酸根離去基團)為適用的起始物質。使雙環辛烯中間物5 與經取代之苯基酸4 反應以提供中間物3 。當P1 使用可藉由催化氫化作用移除之胺基保護基時，中間物3 可經去保護且可如途徑(i)中所示在受控條件下以單一步驟藉由催化氫化作用還原以提供產物1 。當P1 使用可藉由其他程序移除之胺基保護基時，首先將中間物3 去保護為化合物2 (步驟(ii))且接著氫化(步驟(iii))以得到產物1 。
可藉由催化氫化作用(通常在鈀金屬催化劑存在下曝露於氫氣)移除之胺基保護基包括(但不限於)芳基甲基，諸如苄基(Bn)、4－甲氧基苄基及三苯基甲基(Tr)；及某些羰 基，諸如苄氧基羰基(Cbz)、對硝基苄氧基羰基(PNZ)、2,4－二氯苄氧基羰基及5－苯并異噁唑基甲氧基羰基。可藉由其他程序(例如用酸處理)移除之胺基保護基包括(但不限於)第三丁氧基羰基(Boc)及對甲氧基苄氧基羰基(Moz)(僅舉幾例)。多種保護基及其引入及移除描述於T.W.Greene及G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis ，第3版，Wiley,New York,1999及其中所引用之參考文獻中。
變數－ORx 表示磺酸根離去基團。適用於本發明方法之磺酸根離去基團包括三氯甲烷磺酸根(通常為三氟甲磺酸根)、對甲苯磺酸根(通常為甲苯磺酸根)及甲基磺酸根(通常為甲磺酸根)。式5 之中間物可方便地由經保護之8－氮雜雙環[3.2.1]辛酮6 製備： 其中P1 為苄基。舉例而言，如以下實例部分中所詳述，為製備其中P1 為苄基且－ORx 為三氟甲磺酸根之雙環辛烯中間物5 ，使經苄基保護之中間物6 (8－苄基－8－氮雜雙環[3.2.1]辛－3－酮)與約1當量與約1.5當量之間的N －苯基－雙(三氟甲烷磺醯亞胺)及約1當量與約1.5當量之間的鹼(諸如雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉)接觸。該反應通常在約－20℃與約－10℃之間的溫度下進行約一個半小時至約兩小時之間，或直至反應實質上完成。
為製備其中P1 為Boc且－ORx 為三氟甲磺酸根之雙環辛烯 中間物5 ，如上所述，使經Boc保護之中間物6 與N －苯基－雙(三氟甲烷磺醯亞胺)及鹼反應。然而，Boc中間物之反應通常在較低溫度(小於約－70℃)下進行約2小時與約5小時之間，或直至反應實質上完成。經Boc保護之中間物6 有市售，或其藉由經苄基保護之形式與二碳酸二第三丁酯(通常為Boc2 O)之反應及催化氫化作用來製備。
其中P1 為苄基且－ORx 為甲苯磺酸根之雙環辛烯中間物5 可使用對甲苯磺酸酐(通常為Tos2 O)作為試劑，藉由類似於苄基－三氟甲磺酸根中間物之製備的方法，由經苄基保護之中間物6 製備。
經苄基保護之8－氮雜雙環[3.2.1]辛酮6 通常自商業來源獲得，且其可如US 2005/0228014中所述，藉由在緩衝劑存在下使2,5－二甲氧基四氫呋喃與苄胺及1,3－丙酮二甲酸於酸性水溶液中反應來製備。(亦參見US 5,753,673)。
在本發明方法中，使雙環辛烯中間物5 與芳基酸4 反應以提供中間物3 。雙環辛烯5 視需要可以上述製備之粗產物之形式使用而無需徹底分離及純化。該反應通常如下進行：在催化量之鈀催化劑及膦配位體(在約0.005當量與約0.1當量之間)存在下，使5 與約1當量與約1.2當量之間的4 及約2當量與約4當量之間的鹼接觸。
適當的鈀催化劑包括參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(Pd2 dba3 )、乙酸鈀(II)(Pd(OAc)2 )、二氯(1,1'－雙(二苯基膦基)－二茂鐵)二鈀(II)(Pd(dppf)Cl2 )、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(Pd(PPh3 )2 Cl2 )及其類似物，其中常見縮寫提供於括弧 中。適用於本反應中之膦配位體包括三環己基膦(PCy3 )、四氟硼酸三環己基膦(PCy3 HBF4 )、1,1'－雙(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)、1,1'－雙(二第三丁基膦基)二茂鐵、三(2－呋喃基)膦、1,3－雙(二苯基膦基)丙烷(dppp)、1,5－雙(二苯基膦基)戊烷(dpppe)、三第三丁基膦(P(t －Bu)3 )及9,9－二甲基－4,5－雙(二苯基膦基)二苯并哌喃(Xantphos)。如下為用於酸偶合反應之示範性催化劑系統：0.01當量Pd(OAc2 )/0.01當量dppf、0.04當量pd2 dba3 /0.08當量PCy3 HBF4 、0.03當量Pd2 dba3 /0.06當量dpppe。
用於偶合反應之典型鹼包括氟化鉀及氟化銫。或者，可將碳酸銫、碳酸鈉、碳酸鉀、乙酸鈉、第三丁醇鉀、1,8－二氮雙環[5.4.0]十一－7－烯(DBU)或1,4－二氮雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)用作鹼。該反應通常在惰性稀釋劑中進行，諸如四氫呋喃、N,N －二甲基甲醯胺、N,N －二甲基乙醯胺或N －甲基吡咯啶酮。適當的混合溶劑系統包括四氫呋喃與水、四氫呋喃與N,N －二甲基甲醯胺、四氫呋喃與N －甲基吡咯啶酮、丙酮與水、乙醇與水及異丙醇與水。該反應通常在約40℃與約80℃之間的溫度下進行約1至約4小時或直至反應實質上完成。產物3藉由習知程序以固體形式分離出。產物3 視需要可藉由以酸鹽(通常為鹽酸鹽)形式分離而經進一步純化。
其次，當P1 為可藉由催化氫化作用移除之胺基保護基時，將經保護之3－(8－氮雜雙環[3.2.1]辛－3－烯－3－基)苯甲醯胺中間物3 之保護基脫除且如途徑(i)所示，以單一氫化步 驟還原以提供產物1 。在氫化反應中，首先用非反應性氣體淨化含在醇性稀釋劑(例如乙醇與水)中之中間物3 與約1.5當量至約2.5當量之間的酸(例如鹽酸)的反應混合物，以減少反應混合物中之氧含量。通常使用氮氣作為淨化氣體，但也可選用氬氣或其他惰性氣體。淨化法通常藉由經由插入反應混合物內之導管提供氣體來執行，該反應混合物係容納開放在大氣中之容器內。已發現限制反應混合物曝露於淨化氣體之時間為有利的作法。舉例而言，若反應在40公克規模下使用1公升氫化容器進行，則在初始用氮氣淨化反應混合物約5至約10分鐘時，即可達成良好的產物轉化率。若初始氮氣流動超過約半小時，則產物轉化率可能會受到不利影響。
接著，添加鈀金屬催化劑(習知為碳載鈀)，且如上所述用氫氣淨化反應混合物，此舉具有將氫氣引入反應混合物內之效果，從而置換至少一些淨化氣體。將氫氣引入反應混合物內所需的時間長度視反應規模而定。舉例而言，若反應在40公克規模下進行，則宜用氫氣淨化約5至約10分鐘，但已發現更長時間則不利。若反應在千克規模下進行，則用氫氣將反應混合物淨化約20至約30分鐘預期為有用的。接著，將小於約0.5個大氣壓之氫氣流施加於通常處於封閉容器中之反應混合物，以使得容器中之總壓力小於約1.5個大氣壓。反應通常在約45℃與約55℃之間的溫度下進行約3小時與約6小時之間或直至反應實質上完成。反應混合物中包括酸可提供酸鹽形式之產物。
已觀測到，氫化反應之結果視氫氣供應壓力而定。將所施氫氣壓力限制低於約0.5個大氣壓可促進產物之所要內接取向之選擇性與反應速率。使用本文中所述之受控氫化條件，可使產物中之外掛物質之百分比不超過約10%，通常在約6%與約10%之間。舉例而言，如下所述，經苄基保護之中間物3 反應5小時之後(其中所施氫氣壓力維持在5磅/平方吋(psi)(0.34個大氣壓)以下)，以大於99%之轉化率生成具有約93：7之內接：外掛異構體比率的產物1 鹽酸鹽。
相比之下，曝露於高於大氣壓之20 psi(1.36個大氣壓)之氫氣流40個小時，可以約95%轉化率生成具有約85：15之內接：外掛異構體比率的產物1 。
因此，在一態樣中，本發明提供一種製備式1 化合物或其鹽的方法，其中氫氣供應步驟係在受控壓力下供應氫氣，以使得產物1 中之外掛異構體之百分比小於約10%。
當P1 為不可藉由催化氫化作用移除之胺基保護基時，首先將保護基藉由適當的習知程序移除以提供中間物2 ，接著氫化以提供產物1 。舉例而言，當P1 為Boc時，使中間物3 與三氟乙酸接觸以提供三氟乙酸鹽形式之2 。當中間物2 可以酸鹽形式提供時，不必在氫化步驟中再添加酸。將去保護之中間物2 氫化以提供具有可接受之立體選擇性的產物1 且對氫化條件似乎不很敏感。在該方法中，同樣，產物中之外掛物質之百分比一般不超過約10%，通常在約6%與約10%之間。舉例而言，在氫氣球(約1個大氣壓)下處理2 ，生成具有約93：7之內接：外掛異構體比率的產物1 。此 觀測符合以下假設：當P1 可藉由催化氫化作用移除時，限制中間物3 之氫化反應中的氫氣壓力有利於3 之去保護而非雙鍵之還原。
最後，氫化反應產物之立體選擇性可藉由以酸鹽(例如鹽酸鹽)之形式結晶來進一步改良。氫化反應之粗產物藉由習知程序結晶。舉例而言，為使產物以鹽酸鹽形式結晶，將約1.5當量與約2.5當量之間的鹽酸(若不存在於氫化反應中)與醇(較佳為在前一步驟中用作稀釋劑的醇)的混合物加熱至約60℃直至獲得任何固體之完全溶解。在攪拌下，將結晶反應混合物冷卻至約35℃，接著冷卻至約室溫且在約0℃下攪拌約1小時至約6小時或直至結晶實質上完成。
當混合物之溫度為約35℃時，為促進結晶，視需要可添加產物之晶種。當混合物為室溫時，添加反溶劑(諸如甲基第三丁基醚(MTBE))有利於提高產量。若包括結晶程序，則可獲得例如具有小於約0.5%之非所要外掛異構體之百分比的化合物1 之鹽酸鹽。
若氫化產物具有不可接受之大量外掛組分，例如氫化步驟無法使用經控制之氫氣壓力，則可利用經修改之結晶程序將立體特異性改良至大約上述程度。經修改的程序使用更長的結晶時間。將粗產物與醇之混合物加熱至約60℃直至觀測到完全溶解，且接著冷卻至約30℃，在此溫度下添加產物之晶種。晶種與粗產物的適用比率介於約1：800與約1：400(重量比)之間。將所得漿液冷卻至室溫且攪拌約8 小時與約24小時之間直至觀察到結晶沈澱物，且接著添加反溶劑(特定而言，2－甲基四氫呋喃)。通常將漿液再攪拌約3小時與約6小時之間，或直至沈澱實質上完成。藉由習知方法分離晶體。使用此程序，可由具有約15%之外掛組分的粗產物獲得具有小於約2%(包括小於約1%及小於約0.5%)之外掛組分的化合物1 之鹽酸鹽。
實例
提供以下合成實例以說明本發明，且決不應理解為限制本發明之範疇。在以下實例中，除非另有說明，否則以下縮寫具有以下含義。下文未加以定義之縮寫具有其公認之含義。
CAN＝乙腈DMF＝N,N －二甲基甲醯胺EtOAc＝乙酸乙酯EtOH＝乙醇NaHMDS＝雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉MeTHF＝2－甲基四氫呋喃MTBE＝第三丁基甲基醚psi＝磅/平方吋Rt ＝滯留時間
試劑及溶劑購自商業供應商(Aldrich,Strem Chemicals,Inc.等)且未經進一步純化便可使用。反應混合物之進程藉由分析型高效液相層析法及質譜法監測。產物之內接/外掛比率係使用下述方案藉由HPLC分析來測定。反應混合 物如在各反應中所具體描述加以處理；通常，其藉由萃取及其他純化方法(諸如溫度依賴型結晶法及溶劑依賴型結晶法及沈澱法)純化。反應產物之表徵藉由質譜學及1 H－NMR光譜學例行執行。對於NMR量測，將樣本溶於氘化溶劑(DMSO－d 6 或CDCl3 )中，且在標準觀測條件下使用Varian Gemini 2000儀器(400 MHz)獲得1 H NMR光譜。使用Agilent(Palo Alto,CA)1100型LC/MSD儀器執行化合物之質譜鑑別。
一般HPLC條件
管柱：Zorbax SB－Aq,5 μm.4.6×250 mm柱溫：40℃流率：1.0 mL/min移動相：A＝水/ACN(98：2)＋0.1% TFA B＝水/ACN(10：90)＋0.1% TFA注射容量：10 μL偵測波長：214 nm
HPLC方法1 將粗化合物以約1 mg/mL溶於水/ACN(50：50)中且使用以下梯度(時間(min)/% B)歷經20 min分析：0/10，2.5/20，9/75，15/90，17/90，18/10，20/10。
HPLC方法2 將化合物以約1 mg/mL溶於水/ACN(90：10)中且使用以下梯度(時間(min)/% B)歷經30 min分析：0/10，13/10，23/65，28/90，29/90，30/10。
HPLC方法3 將化合物以約1 mg/mL溶於水/ACN(90：10)中且使用以下梯度(時間(min)/% B)歷經55 min分析：0/10，10/20，46/75，47/90，50/10，55/10。
實例1：合成3－內接－(8－氮雜雙環[3.2.1]辛－3－基)苯甲醯胺鹽酸鹽
a.製備三氟甲烷磺酸8－苄基－8－氮雜雙環[3.2.1]辛－2－烯－3－基酯 向500 mL燒瓶中添加8－苄基－8－氮雜雙環[3.2.1]辛－3－酮鹽酸鹽(50.4 g，200 mmol)、EtOAc(160 mL)及4 N NaOH(50 mL)。將反應混合物加熱至30℃且在彼溫度下攪拌1小時。將各層分離且棄去水層。藉由旋轉蒸發將有機層之體積降低至約40 mL且添加THF(270 mL)。
將所得溶液添加至1 L燒瓶中且冷卻至－20℃。歷經15分鐘將NaHMDS溶液(1 M，於THF中，230 mL，230 mmol)添加至燒瓶中。將反應混合物在－20±5℃下攪拌1小時。歷經5分鐘將N －苯基－雙(三氟甲烷磺醯亞胺)(82.2 g，230 mmol)以多份添加至反應混合物中，且將混合物在－20℃至－10℃下攪拌1小時。向反應混合物中添加1 N NaOH(200 mL)，且在攪拌下將混合物溫至22℃。在30℃下藉由旋轉蒸發部分地移除溶劑直至體積為450 mL。向殘餘反應混合物中添加EtOAc(300 mL)及庚烷(150 mL)。將混合物在22℃下攪拌5分鐘。將各層分離且棄去水層。用1 N NaOH(3×450 mL)洗滌有機層。棄去水層。藉由旋轉蒸發濃縮有機層以 提供標題中間物(77 g，藉由HPLC方法1測得純度>96%)。
1 H NMR(d 6 －DMSO,400 MHz)：δ(ppm)7.25－7.35(m,5H),6.05(d,J ＝5.2,1H),3.64(q,J ＝13.2,2H),3.40－3.44(m,2H),2.77(d,J ＝16.4,1H),1.79－2.09(m,5H),1.52－1.59(m,1H)。
b.製備3－(8－苄基－8－氮雜雙環[3.2.1]辛－2－烯－3－基)苯甲醯胺 向前一步驟之粗產物中添加THF(420 mL)，且用氮氣淨化溶液5分鐘。向2 L燒瓶中添加3－胺甲醯基苯基酸(98%，33.0 g，200 mmol)、乙酸鈀(II)(98%，0.46 g，2 mmol)、1,1'－雙(二苯基膦基)二茂鐵(97%，1.1 g，2 mmol)及氟化鉀(34.9 g，600 mmol)，繼之添加三氟甲烷磺酸8－苄基－8－氮雜－雙環[3.2.1]辛－2－烯－3－基酯之THF溶液。用氮氣淨化所得混合物5分鐘，在氮氣下加熱至回流(67℃)且攪拌2小時。將反應混合物冷卻至30℃，接著添加EtOAc(500 mL)及1 N NaOH(500 mL)，且在22℃下攪拌混合物10分鐘。將各層分離且棄去水層。用鹽水(250 mL)與水(250 mL)之混合物洗滌有機層，且攪拌5分鐘。將各層分離且棄去水層。將有機層經Na2 SO4 簡短地乾燥，過濾，且部分移除溶劑。在溶劑移除期間，產物以淡黃色固體之形式沈澱。將所得漿液(約200 mL)過濾，且用冷EtOAc(0℃，100 mL)洗滌固體且在高真空下在25℃下乾燥，產生淡黃色固體狀的標題中間物(42.5 g)。
將母液與上述洗液組合且濃縮，且在5℃下攪拌所得漿液(約100 mL)30分鐘且過濾。用冷EtOAc(0℃，30 mL)洗 滌濾得的固體且在高真空下乾燥，產生第二批標題中間物(7 g，合併產率78%，藉由HPLC方法1測得純度>98.5%)。
(m/z)：[M＋H]＋ C21 H22 N2 O計算值，319.18；實驗值319.4。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)：δ(ppm)7.9(s,1H),7.63(d,J ＝6.4,1H),7.57(d,J ＝6.4,1H),7.21－7.42(m,6H),6.38(d,J ＝4.4,1H),6.13(s,br,1H),5.83(s,br,1H),3.68－3.76(m,2H),3.46－3.51(m,2H),2.92(d,J ＝17.2,1H),2.18－2.26(m,1H),2.04－2.12(m,2H),1.86－1.92(m,1H),1.58－1.65(m,1H)。
c.合成3－內接－(8－氮雜雙環[3.2.1]辛－3－基)苯甲醯胺鹽酸鹽 向1 L氫化容器中添加3－(8－苄基－8－氮雜雙環[3.2.1]辛－2－烯－3－基)苯甲醯胺(40 g，125 mmol)、EtOH(800 mL)、6 M HCl(42 mL)及水(80 mL)，且在22℃下攪拌混合物直至觀測到完全溶解。將反應混合物用氮氣淨化5分鐘，同時歷經5分鐘加熱至30℃。向混合物中添加10 wt% Pd/C(50%，於水中，4 g)。在加熱下，在大氣壓下用氫氣淨化5－10分鐘。在50℃下及<5 psi(<0.34個大氣壓)之氫氣流下攪拌混合物5小時，導致>99%之反應物轉化(根據HPLC分析)。溶液冷卻至30℃且經由矽藻土過濾，產生標題化合物粗產物之溶液，該粗標題化合物具有約93：7之內接：外掛比率(藉由HPLC方法2)，內接Rt ＝10.97，外掛Rt ＝12.67。(m/z)：[M＋H]＋ C14 H18 N2 O計算值，231.15；實驗值231.2。
藉由在30℃下於EtOH(約80 mL)中共沸蒸餾將粗產物中的水移除以提供漿液，將該漿液加熱至60℃直至完全溶 解。將溶液冷卻至35℃且添加產物之晶種(0.05 g)。(晶種係根據美國申請案第12/072,534號中所述之方法製備)。將所得漿液在22℃下攪拌30分鐘，緩慢添加MTBE(120 mL)，且將漿液在22℃下攪拌4小時且接著在0℃下攪拌1小時。將所得固體過濾，用冷EtOH洗滌且在高真空下乾燥以提供白色粉末狀之標題化合物(24.5 g)(產率75%，純度>98.5%，外掛異構體<0.4%(藉由HPLC方法3)，內接Rt ＝8.67，外掛Rt ＝9.43)。
(m/z)：[M＋H]＋ C14 H18 N2 O計算值231.15；實驗值231.2。1 H NMR(d 6 －DMSO,400 MHz)：δ(ppm)9.13(s,br,1H),9.03(s,br,1H),8.05(s,1H),7.93(s,1H),7.73(d,J ＝7.6,1H),7.58(d,J ＝7.6,1H),7.40(t,J ＝7.6,2H),3.97(s,2H),3.17－3.23(m,1H),2.39－2.46(m,2H),2.19－2.24(m,2H),1.86－1.89(m,2H),1.59－1.63(m,2H)。
實例2：合成3－內接－(8－氮雜雙環[3.2.1]辛－3－基)苯甲醯胺鹽酸鹽
a.製備3－側氧基－8－氮雜雙環[3.2.1]辛烷－8－甲酸第三丁酯 向1 L氫化容器中添加8－苄基－8－氮雜雙環[3.2.1]辛－3－酮(86.1 g，400 mmol)、二碳酸二第三丁酯(98.2 g，450 mmol)、10 wt% Pd/C(24 g，11 mmol)及EtOAc(400 mL)。將懸浮液攪拌且用氮氣淨化10分鐘。將反應混合物在50 psi氫氣(3.4個大氣壓)下在20℃下攪拌28小時。接著將反應混合物經由矽藻土過濾。將潮濕固體濾餅用EtOAc(100 mL)洗滌。將濾液與洗液組合且添加飽和NaHCO3 /鹽水(1：1 混合物，400 mL)。將EtOAc溶液分離，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，產生淡黃色黏性油狀物，將其靜置固化後，得到標題中間物(93 g，定量產量)。
1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)：δ(ppm)4.47(s,br,2H),2.63(s,br,2H),2.32(d,J ＝16.4,2H),2.08(m,2H),1.65(t,J ＝8,2H),1.49(s,9H)。
b.製備3－三氟甲烷磺醯氧基－8－氮雜雙環[3.2.1]辛－2－烯－8－甲酸第三丁酯 向1 L燒瓶中添加前一步驟之產物(93 g，400 mmol)及THF(400 mL)。在室溫下攪拌混合物直至觀測到完全溶解，且接著冷卻至－74℃。歷經3小時將NaHMDS溶液(1 M，於THF中，460 mL，460 mmol)緩慢添加至反應容器中(溫度<－70℃)。將N －苯基－雙(三氟甲烷磺醯亞胺)(164 g，460 mmol)以多份添加至反應混合物中，同時維持內部溫度<－70℃。再添加THF(200 mL)且將混合物在－74℃下攪拌90分鐘。將混合物溫至室溫且稍加濃縮以移除約200 mL溶劑。向殘餘溶液中添加1 N NaOH(600 mL)、己烷(200 mL)及EtOAc(400 mL)。將各層分離，且將有機層用1 N NaOH(3×200 mL)及鹽水(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且接著濃縮。將殘餘物乾燥且緩慢固化，得到淡黃色固體狀的標題中間物(117.8 g，82%產率)。
1 H NMR(d 6 －DMSO,400 MHz)：δ(ppm)6.32(d,J ＝6,1H),4.30－4.40(m,2H),2.90(d,J ＝16.4,2H),2.18－2.23(m,2H),1.91－1.98(m,2H),1.65－1.72(m,2H),1.39(s,9H)。
c.製備3－(3－胺甲醯基苯基)－8－氮雜雙環[3.2.1]辛－2－烯－8－甲酸第三丁酯 向250 mL燒瓶中添加3－三氟甲烷磺醯氧基－8－氮雜雙環[3.2.1]辛－2－烯－8－甲酸第三丁酯(20 g，56 mmol)、3－胺甲醯基苯基酸(10.2 g，61 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(Pd2 dba3 )(2 g，2.2 mmol)、四氟硼酸三環己基膦(PCy3 HBF4 )(1.65 g，4.4 mmol)及KF(9.8 g，168 mmol)。將試劑用氮氣淨化5分鐘，且接著添加THF(120 mL)及DMF(30 mL)。將懸浮液攪拌且用氮氣再淨化5分鐘，接著加熱至70℃。在70℃下歷經2小時之後，將混合物冷卻至室溫且經由矽藻土過濾。將濾液濃縮且將殘餘物分溶於EtOAc(350 mL)與0.5 N NaOH(400 mL)/鹽水(50 mL)之間。分離出有機層且用Na2 SO4 乾燥。移除四分之一的溶液。將殘餘溶液濃縮至約100 mL，向其中添加己烷(50 mL)。觀測到固體沈澱物。將溶液體積縮減10 mL，添加己烷(10 mL)，且將漿液在0℃下攪拌1小時。濾得固體且乾燥，得到淡黃色固體狀的標題中間物(8.4 g)。將母液進一步濃縮以得到更多固體沈澱物，將其過濾以提供額外產物(0.5 g)。(組合產率66%)。
1 H NMR(d 6 －DMSO,400 MHz)：δ(ppm)8.01(s,1H),7.89(t,J ＝1.6,1H),7.73－7.76(m,1H),7.55(d,J ＝8,1H),7.36－7.42(m,2H),6.62(d,J ＝5.2,1H),4.35－4.41(m,2H),2.95－2.99(m,1H),1.65－2.33(m,5H),1.38(s,9H)。
d.製備3－(8－氮雜雙環[3.2.1]辛－2－烯－3－基)苯甲醯胺 向50 mL燒瓶中添加3－(3－胺甲醯基苯基)－8－氮雜雙環[3.2.1]辛－2－烯－8－甲酸第三丁酯(4 g，12 mmol)及TFA(10 mL)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將溶液濃縮且將殘餘物在真空下乾燥。觀測到反應混合物中之結晶固體，接著在0℃下於THF(約10 mL)中攪拌1小時。過濾固體以提供淡黃色固體狀的標題中間物之TFA鹽(2.4 g)。自母液中回收到額外產物(0.32 g)(組合產率66%)。
1 H NMR(d 6 －DMSO,400 MHz)：8.96(s,br,2H),8.05(s,1H),7.96(s,1H),7.82(d,J ＝7.6,1H),7.62(d,J ＝7.6,1H),7.42－7.48(m,2H),6.54(d,J ＝6,1H),4.29－4.38(m,2H),3.03－3.08(m,2H),2.65(d,J ＝18,1H),2.05－2.22(m,3H),1.83－1.89(m,1H)。
e.合成3－內接－(8－氮雜雙環[3.2.1]辛－3－基)苯甲醯胺鹽酸鹽 向25 mL燒瓶中添加3－(8－氮雜雙環[3.2.1]辛－2－烯－3－基)苯甲醯胺三氟乙酸鹽(0.25 g，0.7 mmol)、EtOH(5 mL)及水(0.5 mL)。將混合物在室溫下攪拌且用氮氣淨化。向溶液中添加10 wt% Pd/C(0.025 g)且將混合物用氫氣淨化5分鐘。接著將混合物加熱至50℃且在氫氣球下攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫且經由矽藻土過濾。用EtOH(10 mL)洗滌濾餅且將液體組合並濃縮至約1 mL，得到粗標題產物，該標題產物具有93：7之內接/外掛異構體比率(藉由HPLC方法3)，內接Rt ＝8.67，外掛Rt ＝9.43。(m/z)：[M＋H]＋ C14 H18 N2 O計算值231.15；實驗值231.4。
向粗產物中添加濃HCl(約0.1 mL)並將反應混合物加熱 至60℃直至完全溶解。將溶液冷卻至35℃並添加晶種(約2 mg)。(如實例1中所述獲得晶種)。將漿液進一步冷卻至室溫並添加MTBE(2 mL)。將漿液在室溫下攪拌約2小時，接著在0℃下攪拌30分鐘。過濾固體以提供標題化合物(約0.13 g，外掛異構體<0.4%(藉由HPLC方法3)，內接Rt ＝8.67，外掛Rt ＝9.43)。(m/z)：[M＋H]＋ C14 H18 N2 O計算值231.15；實驗值231.4。
實例3：合成3－(8－苄基－8－氮雜雙環[3.2.1]辛－2－烯－3－基)苯甲醯胺
a.製備甲苯－4－磺酸8－苄基－8－氮雜雙環[3.2.1]辛－2－烯－3－基酯 向1 L燒瓶中添加8－苄基－8－氮雜雙環[3.2.1]辛－3－酮(12.9 g，60 mmol)及THF(100 mL)。在室溫下攪拌混合物直至觀測到完全溶解，且接著冷卻至－30℃。歷經30分鐘將雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(LiHMDS)溶液(1 M，於THF中，69 mL，69 mmol)添加至反應溶液中。將溶液在－25±5℃下攪拌1小時。將對甲苯磺酸酐(22.5 g，69 mmol)於THF(150 mL)中之溶液在－7±3℃之溫度下添加至反應混合物中。將所得溶液在－10℃至10℃下攪拌1小時。向溶液中添加EtOAc(250 mL)及1 N NaOH(200 mL)，且將溶液在室溫下攪拌5分鐘。分離出有機層且相繼用0.5 N NaOH(200 mL)、1：1鹽水：水(200 mL)洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥且濃縮以得到黃色固體殘餘物。將固體於己烷(40 mL)/痕量EtOAc(<5 mL)中製成漿液且過濾以提供標題中間物 (19.1 g，86%產率)。
(m/z)：[M＋H]＋ C21 H23 NO3 S計算值370.15；實驗值370.2。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)：δ(ppm)7.84－7.86(m,2H),7.21－7.37(m,7H),5.4(dt,J ＝5.6,1.6,1H),3.58(d,J ＝1.2,2H),3.24－3.32(m,2H),2.58－2.63(m,1H),2.46(s,3H),2.05－2.13(m,1H),1.89－1.95(m,1H),1.70－1.77(m,2H),1.41－1.49(m,1H)。
b.合成3－(8－苄基－8－氮雜雙環[3.2.1]辛－2－烯－3－基)苯甲醯胺 向100 mL圓底燒瓶中添加甲苯－4－磺酸8－苄基－8－氮雜雙環[3.2.1]辛－2－烯－3－基酯(0.75 g，2 mmol)、3－胺甲醯基苯基酸(0.36 g，2.2 mmol)、Pd2 dba3 (0.055 g，0.06 mmol)、1,5－雙(二苯基膦基)戊烷(0.053 g，0.12 mmol)及CsF(0.91 g，6 mmol)。將反應混合物用氮氣淨化5分鐘，且添加THF(8 mL)及1.5 mL DMF(1.5 mL)。將懸浮液在室溫下攪拌且用氮氣再淨化5分鐘，接著加熱至68℃。在68℃下歷經21小時之後，將反應混合物冷卻至室溫且分溶於EtOAc(20 mL)與1 N NaOH(20 mL)之間。將有機層用1：1鹽水：水(2×20 mL)洗滌且經Na2 SO4 乾燥。將有機層濃縮至7至8 mL，產生漿液，將漿液過濾以提供白色固體狀的標題化合物(0.41 g，64%產率)。(m/z)：[M＋H]＋ C21 H22 N2 O計算值319.18；實驗值319.4。
實例4：合成3－內接－(8－氮雜雙環[3.2.1]辛－3－基)苯甲醯胺鹽酸鹽
a.合成3－內接－(8－氮雜雙環[3.2.1]辛－3－基)苯甲醯胺鹽酸鹽 向氫化容器中添加3－(8－苄基－8－氮雜雙環[3.2.1]辛－2－烯－3－基)苯甲醯胺(5 g，15.7 mmol)、EtOH(100 mL)及6 N HCl(7.5 mL)。將混合物在室溫下攪拌且用氮氣淨化5分鐘。向溶液中添加10 wt% Pd/C(0.5 g)且將混合物用氫氣淨化5分鐘。將混合物加熱至50℃且在彼溫度下在20 psi(1.36個大氣壓)之氫氣流下攪拌40小時，以約95%轉化率產生標題化合物，該化合物具有85：15之內接/外向異構體比率(根據HPLC方法2)(內接Rt ＝10.97，外向Rt ＝12.67)。將混合物冷卻至室溫且經由矽藻土過濾。將母液濃縮以得到粗標題產物。
b. 3－內接－(8－氮雜雙環[3.2.1]辛－3－基)苯甲醯胺鹽酸鹽之結晶 向前一步驟之粗產物中添加EtOH(20 mL)，且將反應混合物加熱至60℃直至完全溶解。將溶液冷卻至30℃，此時添加標題化合物之晶種(約10 mg)。(晶種係如實例1中所述獲得)。在攪拌下將漿液冷卻至室溫且在室溫下攪拌隔夜。觀測到晶體沈澱物。向漿液中添加MeTHF(15 mL)且將漿液在室溫下再攪拌4小時且過濾以提供標題化合物(2.1 g，50%產率，0.3%外掛異構體(藉由HPLC方法2)(內接Rt ＝10.97，外掛Rt ＝12.67))。
雖然本發明已參考其具體實施例加以描述，但熟習此項技術者應瞭解，可在不背離本發明之真實精神及範疇的情況下做出各種修改且替代等效物。此外，為使特定情境、物質、相關組合物、方法、方法步驟或步驟適應於本發明 之目的、精神及範疇，可做出諸多修飾。所有該等修飾意欲屬於隨附申請專利範圍之範疇內。此外，上文中所列舉之全部公開案、專利及專利文獻皆以引用方式全文併入本文中，其併入程度如同以引用方式單獨併入一般。

Claims (22)

  1. 一種製備化學名為3-內接-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯甲醯胺之式1 化合物或其鹽的方法， 該方法包含：(a)用非反應性氣體淨化包含式3 化合物及酸之反應容器： 其中P1 為可藉由催化氫化作用移除之胺基保護基；(b)向該反應容器中添加鈀金屬催化劑；(c)用氫氣淨化該反應容器；及(d)以小於約0.5個大氣壓之壓力向該反應容器供應氫氣，以使得該反應容器內之總壓力小於約1.5個大氣壓，以產生式1 化合物或其鹽。
  2. 如請求項1之方法，其中P1 為苄基。
  3. 如請求項2之方法，其中該酸為鹽酸。
  4. 如請求項3之方法，其中該方法進一步包含將步驟(d)之該產物轉化為結晶型。
  5. 如請求項4之方法，其中該式1 化合物之該鹽中之外掛異 構體的百分比小於約0.5%。
  6. 一種製備化學名為3-內接-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯甲醯胺之式1 化合物或其鹽的方法， 該方法包含：(a)使式5 化合物： 其中P1 為可藉由催化氫化作用移除之胺基保護基且-ORx 表示磺酸根離去基團，與式4 化合物： 在鈀催化劑及膦配位體存在下接觸，以提供式3 化合物： (b)用非反應性氣體沖刷包含式3 化合物及酸之反應容器；(c)向該反應容器中添加鈀金屬催化劑； (d)用氫氣淨化該反應容器；及(e)以小於約0.5個大氣壓之壓力向該反應容器中供應氫氣，以使得該反應容器內之總壓力小於約1.5個大氣壓，以產生式1 化合物或其鹽。
  7. 如請求項6之方法，其中P1 為苄基且-ORx 為三氟甲烷磺酸根。
  8. 如請求項7之方法，其中在步驟(a)中，該鈀催化劑為乙酸鈀(II)或參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)且該膦配位體為1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵、四氟硼酸三環己基膦或1,5-雙(二苯基膦基)戊烷。
  9. 如請求項7之方法，其中該酸為鹽酸且其中該方法進一步包含將步驟(e)之該產物轉化為該式1 化合物之鹽酸鹽結晶。
  10. 如請求項9之方法，其中該式1 化合物之該鹽中之外掛異構體的百分比小於約0.5%。
  11. 一種製備化學名為3-內接-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯甲醯胺之式1 化合物或其鹽的方法， 該方法包含：由化學名為3-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)苯甲醯胺之式2 化合物或其酸鹽，在鈀金屬催化劑存在下，且當該化合物2呈游離鹼之形式時，在酸存在下，進行氫化反應： 以提供式1 化合物或其鹽。
  12. 如請求項11之方法，其中該方法係在酸存在下執行且該產物為該式1 化合物之鹽。
  13. 如請求項12之方法，其中該酸為鹽酸且該產物為該式1 化合物之該鹽酸鹽。
  14. 如請求項13之方法，其中該方法進一步包含使該式1 化合物之該鹽酸鹽結晶。
  15. 如請求項14之方法，其中該式1 化合物之該鹽中之外掛異構體的百分比小於約0.5%。
  16. 一種製備式3 化合物的方法， 其中P1 為胺基保護基，該方法包含：(a)使式5 化合物： 其中-ORx 表示磺酸根離去基團，與式4 化合物： 在鈀催化劑及膦配位體存在下接觸，以提供式3 化合物。
  17. 如請求項16之方法，其中P1 為苄基且-ORx 為三氟甲烷磺酸根。
  18. 如請求項17之方法，其中在步驟(a)中，該鈀催化劑為乙酸鈀(II)或參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)且該膦配位體為1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵、四氟硼酸三環己基膦或1,5-雙(二苯基膦基)戊烷。
  19. 一種式2 化合物， 其具有化學名：3-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)苯甲醯胺。
  20. 一種式3 化合物， 其中P1 為第三丁氧基羰基。
  21. 一種式5 化合物， 其中P1 為胺基保護基且-ORx 為對甲苯磺酸根。
  22. 一種使3-內接-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯甲醯胺之樣本之內接取向的立體特異性增強的方法，該樣本包含大於約10%之3-外掛-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯甲醯胺，其中3-內接-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯甲醯胺與3-外掛-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯甲醯胺均呈鹽形式，該方法包含：(a)將該3-內接-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯甲醯胺樣本與醇之混合物加熱直至觀測到完全溶解，以產生反應溶液；(b)將該反應溶液冷卻，添加3-內接-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯甲醯胺之晶種且攪拌直至觀測到沈澱物；及(c)將2-甲基四氫呋喃添加至該反應溶液中且攪拌直至沈澱實質上完成，以提供包含小於約2%之3-外掛-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯甲醯胺的3-內接-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯甲醯胺。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY145633A (en) 2006-03-01 2012-03-15 Theravance Inc 8-azabicyclo[3.2.1]octane compounds as mu opioid receptor antagonists
ES2390195T3 (es) * 2007-08-27 2012-11-07 Theravance, Inc. Compuestos de amidoalquil-8-azabiciclo(3,2,1)octano, como antagonistas del receptor opioide mu
ES2465621T3 (es) * 2007-08-27 2014-06-06 Theravance, Inc. Compuestos de heteroarilalquil-8-azabiciclo[3.2.1]octano, como antagonistas de los receptores opiodes mu
EP2195314B1 (en) * 2007-08-27 2011-03-23 Theravance, Inc. Disubstituted alkyl-8-azabicyclo [3.2.1.]octane compounds as mu opioid receptor antagonists
TWI423801B (zh) * 2007-08-27 2014-01-21 Theravance Inc 作為μ類鴉片受體拮抗劑之８－氮雜雙環〔３．２．１〕辛基－２－羥基苯甲醯胺化合物
PL3277278T3 (pl) 2015-04-02 2020-07-27 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Kombinacja postaci dawkowania antagonisty receptora mu-opioidowego oraz środka opioidowego

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004089908A2 (en) * 2003-04-14 2004-10-21 Pfizer Products Inc. 3-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives
US20070219278A1 (en) * 2006-03-01 2007-09-20 Long Daniel D 8-Azabicyclo[3.2.1]octane compounds as mu opioid receptor antagonists

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3829879B2 (ja) 1994-05-18 2006-10-04 大正製薬株式会社 キノリンカルボン酸誘導体
US5731317A (en) * 1995-03-10 1998-03-24 Merck & Co., Inc. Bridged piperidines promote release of growth hormone
TR199800628T2 (xx) * 1995-10-13 1998-07-21 Neurosearch A/S 8-Azabisiklo$3.2.1]okt-2-en t�revleri, bunlar�n haz�rlanmas� ve kullan�m�.
JP4447663B2 (ja) * 1997-05-30 2010-04-07 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ ニコチン性ａｃｈレセプターに於けるコリン作動性リガンドとしての８−アザビシクロ（３．２．１）オクト−２−エン及びオクタン誘導体
CA2335336A1 (en) * 1998-06-19 1999-12-23 James Edmund Audia Inhibition of serotonin reuptake
DE69914935T2 (de) * 1998-11-27 2009-10-01 Neurosearch A/S 8-azabicyclo[3.2.1]okt-2-en- und -oktanderivate
TWI351282B (en) 2004-04-07 2011-11-01 Theravance Inc Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto
JP2008534653A (ja) * 2005-04-08 2008-08-28 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ 新規エナンチオマー及びモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤としてのそれらの使用
AU2006233884A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-19 Neurosearch A/S (+) - and (-) -8-alkyl-3-(trifluoralkylsulfonyloxy)-8-azabicycl (3.2.1.)oct-2-ene
TWI409067B (zh) * 2007-02-28 2013-09-21 Theravance Inc ８-氮雜雙環〔３．２．１〕辛烷化合物之結晶型
TWI423801B (zh) * 2007-08-27 2014-01-21 Theravance Inc 作為μ類鴉片受體拮抗劑之８－氮雜雙環〔３．２．１〕辛基－２－羥基苯甲醯胺化合物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004089908A2 (en) * 2003-04-14 2004-10-21 Pfizer Products Inc. 3-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives
US20070219278A1 (en) * 2006-03-01 2007-09-20 Long Daniel D 8-Azabicyclo[3.2.1]octane compounds as mu opioid receptor antagonists

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Forbes et. al.,"Highly stereoselective synthesis of exo and endo indolotropanes", Tetrahedron Letters,1999,40,p.9293-9295 *
Keverline et. al.,"Synthesis of the 2β,3α- and 2β, 3β-Isomers of 3-(p-Substituted phenyl)tropane-2-carboxylic Acid Methyl Esters",Tetrahedron Letters,1995,36,18,p.3099-3102 *

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