NO314629B1

NO314629B1 - 5-lipoksygenase-inhibitorer

Info

Publication number: NO314629B1
Application number: NO19971773A
Authority: NO
Inventors: Rodney W Stevens; Takashi Mano; Kazunari Nakao; Yoshiyuki Okumura
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1994-10-18
Filing date: 1997-04-17
Publication date: 2003-04-22
Also published as: FI971632A0; HUT77363A; RU2136666C1; CO4480026A1; CZ287350B6; JPH11507322A; TR199501274A2; CA2202057A1; CN1169722A; DK0787127T3; MY114680A; PE49196A1; SK281577B6; EP0787127A1; CN1093536C; NZ285163A; SI9500392A; GR3035471T3; PL319727A1; DE69519804T2

Description

Oppflnnelsesområde

Oppfinnelsen vedrører nye forbindelser. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inhiberer virkningen av lipoksygenase-enzym og er anvendelige ved behandling eller lindring av inflammatoriske sykdommer, allergi og kardiovaskulære sykdommer hos pattedyr. Oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske blandinger som omfatter slike forbindelser.

Bakgrunn for oppfinnelsen

Arakidonsyre er kjent som den biologiske forløperen til flere grupper av biologisk aktive endogene metabolitter. Det første trinn i arakindonsyre-metabolismen er dens frigjøring fra membran-fosfolipider, via virkningen av fosfolipase A2. Arakidonsyre metaboliseres deretter enten ved hjelp av cyklooksygenase for dannelse av prostaglandiner, inklusivt prostacyklin, og tromboksaner eller ved hjelp av lipoksygenase for å danne hydroperoksyfettsyrer, som kan omdannes videre til leukotrienene.

Leukotrienene er ekstremt potente stoffer som utløser en lang rekke biologiske virkninger, ofte i det nanomolare til pikomolare konsentrasjonsområdet. Peptidoleukotrienene (LTC4, LTD4, LTE4) er viktige bronkokonstriktorer og vasokonstriktorer og forårsaker også plasma-ekstravasasjon ved å øke kapillær permeabilitet. LTB4 er et potent kjemotaktisk middel som øker innstrømmingen av leukocytter og induserer deres senere degranulasjon på inflammasjonsstedet. Det har vært angitt at leukotriener kan spille en patofysiologisk rolle i en rekke humane sykdomstilstander, inklusivt astma og relaterte obstruktive luftveissykdommer, allergisk rhinitt, reumatoid artritt og urinsyregikt, psoriasis og atopisk dermatitt, ARDS (adult respiratory distress syndrome) inflammatoriske tarmsykdommer {f.eks. Crohns sykdom), endotoksinsjokk, aterosklerose og kardiovaskulære forstyrrelser (f.eks. ischemi-indusert myokardskade) og glomerulonefritt. Ethvert middel som inhiberer virkningen av lipoksygenase må forventes å ha betydelig terapeutisk verdi ved behandling av akutte og kroniske inflammatoriske tilstander.

Angående en oversiktsartikkel om lipoksygenase-inhibitorer, se H. Masamune & L.S. Melvin, Sr.: Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1989, 24. s. 71-80 (Academic). Mer nylig er ytterligere eksempler på lipoksygenase-inhibitorer omtalt i EP 0 462 830 A2 EP 0 505 122 A1 og EP 0 540 165 A1.

Kort beskrivelse av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye kjemiske forbindelser med den * følgende formel I

og farmasøytisk akseptable salter derav, hvor

Ar<1> er en heterocyklisk del som er valgt fra gruppen bestående av imidazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl og 1,2,4-triazolyl, som hver er bundet til X<1> gjennom et ring-nitrogenatom, og som hver er usubstituert eller substituert med én eller to substituenter valgt fra Ci^alkyl og Ci^alkoksy;

X<1> er en direkte binding;

Ar2 er fenylen som er usubstituert eller substituert med et halogenatom;.

X<2> er -A-X- hvor A er en direkte binding eller Gi^alkylen og X er oksy, tio eller sulfonyl;

Ar<3> er fenylen, som er usubstituert eller substituert med ett eller to halogenatomer.

R<1> og R2 utgjør sammen en gruppe med formel -D1-Z-D<2-> som sammen med det karbonatom som de er tilknyttet, utgjør en ring med 3 til 8 atomer, hvor D<1> og D<2 >er Ci^alkylen og Z er en direkte binding eller oksy; og

Y er CONR3R<4>, CN, C(R<3>)=N-OR<4>, COOR<3>, COR<3> eller CSNR<3>R<4>, hvor R<3> og R<4> begge er H eller Ci^alkyl.

En foretrukket gruppe av forbindelser ifølge oppfinnelsen består av forbindelser med formel I, hvor Ar2 er 1,4-fenylen og Ar3 er 1,3-fenylen eller 5-fluor-1,3-fenylen. Innen denne foretrukne gruppe er særlig foretrukne forbindelser: forbindelser hvor Ar<1> er 2-alkylimidazolyl; X<1> er en direkte binding; og Y er CONH2.

Disse forbindelsene er egnet til behandling eller lindring av inflammatoriske sykdommer, allergi og kardiovaskulære sykdommer i pattedyr, og som virkestoff i farmasøytiske blandinger for behandling av slike tilstander.

Foretrukne enkeltforbindelser ifølge oppfinnelsen er de følgende. 4-[5-fluor-3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)benzyloksy]fenyl]-3^ karboksamid; 4-[3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,516-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksamid;

4-t3-[4-(pyrrol-1-ylmetyl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksamid; (2SR, 4RS)-2-metyl-4-[3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksamid; og

4-metoksyiminometyl-4-[3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

En forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kan fremstilles etter en rekke fremgangsmåter. For eksempel kan en forbindelse med formel I fremstilles etter de reaksjoner som er skissert i Reaksjonsskjema 1. Om intet annet er angitt er Ar<1>, X<1>, Ar<2>, X<2>, Ar<3>, R<1>, R<2> og Y i de reaksjonsskjemaer og den diskusjon som følger, som ovenfor definert.

I henhold til en utførelsesform kan, som skissert i Reaksjonsskjema 1, en forbindelse med formel II {eller formel V) hvor Q er en utskiftbar gruppe, kobles med en forbindelse med formel III (eller formel IV), fortrinnsvis i nærvær av en passende base. En passende utskiftbar gruppe Q er for eksempel en halogen- eller sulfonyloksy-gruppe, for eksempel en fluor-, klor-, brom-, jod-, trifluormetansulfonyloksy-, metansulfonyloksy- eller p-toluensulfonyloksy-gruppe, som alle er lett tilgjengelige gjennom konvensjonelle metoder. En foretrukket base for koblingsreaksjonen er for eksempel et alkali- eller jordalkalimetall-hydroksyd, -alkoksyd, -karbonat eller -hydrid, så som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriummetoksyd, natriumetoksyd, kalium-tert-butoksyd, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrid eller kaliumhydrid, eller et amin som f.eks. trietylamin, diisopropyletylamin eller dimetylaminopyridin. Foretrukne reaksjons-inerte løsningsmidler inkluderer for eksempel aceton, acetonitril, diklormetan, N,N-dimetylacetamid, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, dioksan eller tetrahydrofuran. Reaksjonstemperaturene ligger fortrinnsvis i området mellom romtemperatur og løsningsmidlets kokepunkt, men om nødvendig kan en lavere eller høyere temperatur benyttes. Reaksjonstiden er i alminnelighet fra noen få timer til flere dager. Hensiktsmessig foretas reaksjonen i nærvær av en passende katalysator, for eksempel tetrakis(trifenylfosfin)-palladium, bis(trifenylfosfin)palladium(ll)klorid, kobber(l)oksyd, kobber(l)jodid, kobber(l)bromid eller kobber(l)klorid.

Alternativt kobles en forbindelse med formel II (eller formel V) hvor Q er en hydroksylgruppe og A er (VCAalkylen, for eksempel metylen, med en forbindelse med formel III (eller formel IV) under reaksjonsbetingelser av Mitsunobu-type. Egnede kondensasjonsreagenser er for eksempel dietylazodikarboksylat og trifenylfosfin, og foretrukne reaksjons-inerte løsningsmidler er bl.a. diklormetan, tetrahydrofuran og toluen. Reaksjonstemperaturene er fortrinnsvis i området fra 0°C til romtemperatur, men om nødvendig kan en lavere eller høyere temperatur benyttes. Reaksjonstiden er i alminnelighet fra flere minutter til flere timer.

I henhold til en annen utførelsesform (Reaksjonsskjema 2) kobles en forbindelse med formel II (eller formel V) hvor Q er en utskiftbar gruppe, med en forbindelse med formel VI (eller formel VII) hvor R<5>, R6 og R<7> uavhengig av hverandre, utgjør en passende alkylgruppe, som f.eks. C-i-4-alkyl eller aryl, så som en fenylgruppe, og M er silisium eller tinn(IV), fortrinnsvis silisium, fortrinnsvis i nærvær av en egnet base. En passende utskiftbar gruppe Q er for eksempel en halogen-eller sulfonyloksy-gruppe, for eksempel fluor-, klor-, brom-, jod-, trifluormetansulfonyloksy-, metansulfonyloksy- eller p-toluensulfonyloksy-gruppe, som alle er lett tilgjengelige via konvensjonelle metoder. En passende -MR<5>R<6>R<7->gruppe er for eksempel trimetylsilyl, triisopropylsilyl, tert-butyldimetylsilyl eller tert-butyldifenylsilyl-gruppe, fortrinnsvis triisopropylsilyl eller tributylstannyl, som alle er lett tilgjengelige via konvensjonelle metoder. En foretrukket base for koblingsreaksjonen er for eksempel et alkali- eller jordalkalimetall-alkoksyd eller

-halogenid, så som natriumetoksyd, natrium-tert-butoksyd, kalium-tert-butoksyd, natriumfluorid, kaliumfluorid eller sesiumfluorid eller et kvartært ammoniumsalt, så som tetrabutylammoniumfluorid. Foretrukne reaksjons-inerte løsningsmidler innbefatter for eksempel etanol, acetonitril, toluen, N,N-dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, dioksan eller tetrahydrofuran. Reaksjonstemperaturene ligger fortrinnsvis i området fra romtemperatur til løsningsmidlets kokepunkt, men om nødvendig kan lavere eller høyere temperaturer

benyttes. Reaksjonstiden utgjør i alminnelighet fra 5 minutter til flere dager. Reaksjonen kan hensiktsmessig foretas i nærvær av en passende katalysator, for eksempel tetrakis(trifenylfosfin)palladium, bis(trif en ylfosf in )pa I lad i u m (11 )kEorid eller ' lignende (se foreksempel Tetrahedron Lett., 1994, 3225-3226).

I henhold til en alternativ utførelsesform, kan en forbindelse med formel I hvor X er tio, fremstilles som beskrevet i Reaksjonsskjema 3. En forbindelse med formel VIII kobles med en forbindelse med formel IX, hvor Q er en utskiftbar gruppe, i nærvær av tiourea og en passende katalysator, for eksempel tetrakis(trifenylfosfin)-palladium eller en nikkel(0)katalysator som frembringes in situ, for eksempel fra bis(trietylfosfin)nikkel(ll)klorid og et passende reduksjonsmiddel, som foreksempel natriumcyanoborhydrid eller lignende (Chem. Lett. 1986, 1379-1380). En passende utskiftbar gruppe Q, er for eksempel en halogen- eller sulfonyloksy-gruppe, for eksempel fluor-, klor-, brom-, jod-, trifluormetansulfonyloksy-, metansulfonyloksy-eller p-toluensulfonyloksy-gruppen, som alle er lett tilgjengelige etter konvensjonelle metoder. Foretrukne reaksjons-inerte løsningsmidler innbefatter for eksempel etanol, acetonitril, toluen, N,N-dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, dioksan eller tetrahydrofuran. Reaksjonstemperaturene ligger fortrinnsvis i området fra romtemperatur til løsningsmidlets kokepunkt, men om nødvendig kan lavere eller høyere temperaturer benyttes. Reaksjonstiden er i alminnelighet fra noen få minutter til flere dager.

For fremstilling av forbindelser med formel I hvor X er en sulfonyl-gruppe, kan en forbindelse med formel I hvor X er tio, oksyderes ved hjelp av konvensjonelle metoder. Et passende oksydasjonsmiddel er for eksempel hydrogenperoksyd, en persyre så som m-klorperoksybenzoesyre eller peroksyeddiksyre, et alkalimetall-peroksysulfat, så som kalium-peroksymonosulfat eller lignende. Foretrukne reaksjons-inerte løsningsmidler er for eksempel aceton, diklormetan, kloroform, tetrahydrofuran eller vann. Reaksjonstemperaturene er fortrinnsvis i området 0°C til romtemperatur, men om nødvendig kan lavere eller høyere temperaturer benyttes. Reaksjonstiden er i alminnelighet fra noen få minutter til flere timer.

Utgangsmaterialene med formel II, III, IV, V, VI, VII, VIII og IX, oppnås lett gjennom kjente konvensjonelle fremgangsmåter. Fremstillingen av slike utgangsmaterialer er beskrevet i de ledsagende eksempler som kun er tatt med som illustrasjon. Som et alternativ kan nødvendige utgangsmaterialer oppnås ved fremgangsmåter analoge med de nedenfor beskrevne, eller modifikasjoner derav.

De produktene som de ovennevnte generelle synteser er rettet mot og som er illustrert i de her angitte forsøkseksempler, kan isoleres ved hjelp av standardmetoder, og rensing kan oppnås på konvensjonell, kjent måte, så som destillasjon, omkrystallisasjon og kromatografiske teknikker.

De forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som inneholder ett eller flere asymmetrisentra, kan eksistere i ulike stereoisomere former. Alle slike individuelle former, og blandinger derav, faller inn under oppfinnelsens ramme. De ulike isomerene kan oppnås etter standardmetoder. For eksempel kan racemiske blandinger separeres i de enkelte enantiomerer ved standard-spaltningsteknikk. Individuelle diastereomerer kan oppnås ved stereoselektiv syntese eller ved separasjon av blandinger gjennom fraksjonert krystallisasjon eller kromatografisk teknikk.

De fleste av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er i stand til å danne addisjonssalter med uorganiske og organiske syrer. De farmasøytisk akseptable saltene av de nye forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles lett ved å bringe forbindelsene i kontakt med en valgt mineral- eller organisk syre i et vandig løsningsmiddel, i et egnet organisk løsningsmiddel, så som for eksempel metanol, etanol, aceton eller dietyleter, eller blandinger derav. Det ønskede faste salt kan deretter oppnås ved utfelling eller ved forsiktig fordampning av løsningsmiddel.

De syrene som benyttes for å fremstille de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene av ovennevnte forbindelser, er slike som danner ugiftige addisjonssalter, som f.eks. hydroklorid-, hydrobromid-, hydrojodid-, nitrat-, sulfat-eller acetat-, fumarat-, tartrat-, succinat-, maleat-, glukonat-, sakkarat-, benzoat-, metansulfonat-, benzensulfonat-, p-toluensulfonat-og pamoat- (dvs. 1,1'-metylen-bis(2-hydroksy-3-naftoat))saltene.

De forbindelsene ifølge oppfinnelsen som også har sure grupper, er i stand til å danne basesalter med forskjellige farmasøytisk akseptable kationer. Eksempler på slike salter er alkalimetall- eller jordalkalimetallsalter, og særlig natrium- og kaliumsaltene. Disse saltene fremstilles alle ved hjelp av konvensjonell teknikk. De kjemiske basene som benyttes som reagenser for å fremstille de farmasøytisk akseptable basesaltene ifølge oppfinnelsen, er slike som danner ugiftlge basesalter. Disse særlig ugiftige basesaltene innbefatter slike som er avledet fra farmasøytisk akseptable kationer, som natrium, kalium, kalsium og magnesium, etc. Saltene kan lett fremstilles ved å behandle ovennevnte forbindelser med en vandig løsning som inneholder det ønskede farmasøytisk akseptable kation, og deretter inndampe den resulterende løsning til tørrhet, fortrinnsvis under redusert trykk. Som et alternativ kan de også fremstilles ved å blande lavere alkanløsninger av de sure forbindelsene og det ønskede alkalimetallalkoksyd og deretter inndampe den resulterende løsning til tørrhet på samme måte som tidligere. I begge tilfeller benyttes fortrinnsvis støkiometriske mengder av reagenser for å sikre fullstendig omsetning og maksimalt utbytte av det ønskede sluttprodukt.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inhiberer virkningen av enzymet 5-lipoksygenase. Denne inhiberingen kan påvises in vitro i forsøk hvor det benyttes RPC (rat peritoneal cavity) residente celler (Japanese Journal of Inflammation: 1987, 7,145-150) og heparinisert humant helblod (HWB) (Br. J. of Pharmacol.: 1990, 99, 113-118) som begge bestemmer forbindelsenes effekt på metabolismen av arakidonsyre. Alle forbindelsene i de etterfølgende eksempler undersøkt i ovennevnte bestemmelser, ble vist å ha evnen til å inhibere lipoksygenaseaktivitet. Enkelte foretrukne forbindelser oppviste lavere ICso-verdier, i området 0,01 til 1 ^M, med hensyn til lipoksygenaseaktivitet, se nedenstående tabell.

Den egenskap ved forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse at de inhiberer enzymet lipoksygenase, gjør dem egnet til å kontrollere symptomer indusert av de endogene metabolitter av arakidonsyre i pattedyr, spesielt mennesket. Forbindelsene er derfor verdifulle ved forebyggelse og behandling av slike sykdomstilstander hvor akkumuleringen av arakidonsyremetabolitter er årsaksfaktoren; f.eks. allergisk bronkial astma, hudlidelser, reumatoid artritt og osteoartritt.

Særlig er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, og deres farmasøytisk akseptable salter, egnet til behandling eller lindring av inflammatoriske sykdommer hos mennesker.

For behandlingen av de forskjellige ovenfor beskrevne tilstander, kan forbindelsene og deres farmasøytisk akseptable salter, administreres til et menneske, enten alene, eller fortrinnsvis i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere eller fortynningsmidler i en farmasøytisk blanding i henhold til vanlig farmasøytisk praksis. Forbindelsene kan administreres peroralt eller parenteralt på konvensjonell måte.

Når forbindelsene administreres til et menneske for forebyggelse eller behandling av en inflammatorisk sykdom, vil den perorale dose være fra ca. 0,1 til 10 mg/kg legemsvekt per dag, fortrinnsvis fra ca. 0,1 til 4 mg/kg per dag, som enkle eller avdelte doser. Ønskes parenteral administrering vil en effektiv dose være fra ca. 0,05 til 5 mg/kg legemsvekt per dag. I enkelte tilfeller kan det være nødvendig å benytte doseringer utenfor dette området, idet doseringen nødvendigvis vil variere med den enkelte pasients alder, vekt og respons, så vel som med alvoret av pasientens symptomer og styrken av den aktuelle forbindelse som administreres.

Ved peroral administrering kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen, og deres farmasøytisk akseptable salter, administreres for eksempel i form av tabletter, pulvere, pastiller, siruper eller kapsler eller som en vandig oppløsning eller suspensjon. Når det er tale om tabletter for peroral bruk, inkluderer vanlig anvendte bærere laktose og maisstivelse. Dessuten tilsettes vanligvis smørende midler så som magnesiumstearat. Når det gjelder kapsler er egnede fortynningsmidler laktose og tørket maisstivelse. Når det for peroral bruk fordres vandige suspensjoner, kombineres virkestoffet med emulgerings- og suspenderingsmidler. Om ønskes kan enkelte søtnings- og/eller aromastoffer tilsettes. For intramuskulær, intraperitoneal, subkutan og intravenøs bruk tilberedes vanligvis sterile løsninger av virkestoffet, og løsningens pH må innstilles på en passende verdi og tilsettes egnet buffer. For intravenøs bruk bør totalkonsentrasjonen av oppløst stoff kontrolleres slik at preparatet blir isotonisk.

Forbindelsene med formel I kan dessuten, særlig ved behandling av astma, administreres ved inhalasjon. For dette formål administreres de som en spray eller tåke, i henhold til vanlig praksis.

EKSEMPLER

Foreliggende oppfinnelse illustreres ytterligere gjennom de etterfølgende eksempler. Proton-NMR-spektra (kjernemagnetisk resonans) ble tatt opp ved 270 MHz om intet annet er angitt, og topp-posisjoner er uttrykt i ppm (parts per million) mot lavere felt fra tetrametylsilan. Toppenes fasong er angitt som følger:

s - singlett, d - dublett, t - triplett, m - multiplett og br. - bred.

Eksempel 1

1 -[3-fIuor-5-[4-(2-metylimidazol-1 -yl)benzyloksy]fenyl]cyklopentan-1 - karboksamid

A. Etyl-1 -(3-benzyloksy-5-fluorfenyl)cyklopentan-1 -karboksylat

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra etyl-3-benzyloksy-5-fluorfenylacetat i henhold til fremstillingen av etyl-4-(3-benzyloksy-5-fluorfeny1)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylat, men med 1,4-dibrombutan i stedet for bis-(2-kloretyl)eter.

<1>H NMR (CDCI3) 6: 7,49-7,28 (5H, m), 6,81-6,75 (1H, m), 6,69 (1H, ddd, J=9,9, 2,2, 2,2Hz), 6,56 (1H, ddd, J=10, 2,2, 2,2Hz), 5,02 (2H, s), 4,07 (2H, q, J=7,0Hz), 2,67-2,52 (2H, m), 1,93-1,60 (6H, m), 1,16 (3H, t, J=7,0Hz).

B. Etyl-1 -(5-fluor-3-hydroksyfeny1)cyklopentan-1 -karboksylat

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra etyl-1 -(3-benzyloksy-5-fluorfenyl)-cyklopentan-1-karboksylat i henhold til fremstillingen av etyl-4-(5-fluor-3-hydroksyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylat.

<1>H NMR (CDCI3) 8: 6,68-6,58 (2H, m), 6,48 (1H, ddd, J=10, 2,2, 2,2Hz), 4,12 (2H, q, J=7,0Hz), 2,47-2,31 (2H, m), 1,73-1,33 (6H, m), 1,19 (3H, t, J=7,0Hz).

C. Etyl-1 -[5-fluor-3-[4-(2-metylimidazol-1 -yl)benzyloksy]fenyl]cyklopentan-1 - karboksylat (Forbindelse ifølge oppfinnelsen)

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra etyl-1 -(5-fluor-3-hydroksyfenyl)-cyklopentan-1-karboksylat i henhold til fremstillingen av etyl-4-[5-lfuor-3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)benzyloksy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylat (Eksempel 2).

<1>H NMR (CDCI3) 5: 7,55 (2H, d, J=8,4Hz), 7,33 (2H, d, J=8,4Hz), 7,04 (1H, d, J=1,5Hz), 7,01 (1H, d, J=1,5Hz), 6,80-6,78 (1H, m), 6,73 (1H, ddd, J=9,5, 2,2, 2,2Hz), 6,58 (1H, ddd, J=10, 2,2, 2,2Hz), 5,08 (2H, s), 4,09 (2H, q, J=7,0Hz), 2,64-2,55 (2H, m), 2,38 (3H, s), 1,93-1,68 (6H, m), 1,17 (3H, t, J=7,0Hz).

D. 1 -[5-fluor-3-[4-(2-metylimidazol-1 -yl)benzyloksy]fenyl]cyklopentan-1 - karboksamid

Den ønskede forbindelse ble fremstilt fra etyl-1 -[3-fluor-5-[4-(2-metylimidazol-1-yl)benzyloksy]fenyl]cyklopentan-1-karboksylat i henhold til fremstillingen av 4-[5-fluor-3-[4-{2-metylimidazol-1-yl)te karboksamid (Eksempel 5).

<1>H NMR (CDCb) 5: 7,56 (2H, d, J=8,1Hz), 7,34 (2H, d, J=8,1Hz), 7,04 (1H, s), 7,02 (1H, s), 6,93 (1H, dd, J=2,2, 2,2Hz), 6,78 (1H, ddd, J=2,2, 2,2, 9,5Hz), 6,65 (1H, ddd, J=2,2, 2,2, 9,5Hz), 6,11 (2H, br. s), 5,12 (2H, s), 2,52-2,40 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,13-1,82 (6H, m).

Eksempel 2

Etyl-4-[5-fluor-3-[4-(2-metylimidazoI-1-yl)benzyIoksy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran~4-karboksylat

Æ Etyl-4-(2-metylimidazol-1 -yl)benzoat

En blanding av 2-metylimidazol (50 g, 0,6 mol), etyl-4-fluorbenzoat (100 g, 0,6 mol) og kaliumkarbonat (415 g, 3 mol) i tørr DMSO (1,5 L) ble oppvarmet til 120°C i 66 timer under nitrogenatmosfære. Etter avkjøling til romtemperatur, ble reaksjonsblandingen helt over i iskaldt vann (1 L) og ekstrahert med Et20 (750 ml_ x 2). Den organiske fase ble vasket med vann (500 ml_) og saltvann (500 mL), tørket over MgSC>4 og inndampet. Det gjenværende faststoff ble omkrystallisert fra etylacetat-heksan for å gi tittelforbindelsen (47 g, 33%) som gule nåler.

'H NMR (CDCI3) 8: 8,22-8,12 (m, 2H), 7,43-7,33 (m, 2H), 7,10-6,99 (m, 2H), 4,42 (q, J=7,0Hz, 2H), 1,43 (t, J=7,0Hz, 3H).

B. 4-(2-metylimidazol-1 -yl)benzylalkohol

Til en løsning av etyl-4-(2-metylimidazol-1-yl)benzoat (46 g, 0,2 mol) i tørr CH2CI2 (1 L) avkjølt til -75°C under nitrogenatmosfære, ble det i løpet av 30 minutter forsiktig tilsatt diisobutylaluminiumhydrid (540 mL, 0,93 M i heksan), hvorpå blandingen langsomt fikk oppvarmes til romtemperatur. Etter omrøring i 5 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt i et is-bad og forsiktig tilsatt metanol (30 mL). En 33% vandig løsning av Rochelle's salt (500 mL) ble deretter tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Uoppløselig materiale (i det vesentlige produkt) ble fjernet ved filtrering og den organiske fase fraskilt og vasket med vann (500 mL), tørket (MgS04) og inndampet. De kombinerte resulterende faststoffer ble omkrystallisert fra etanol (ca. 300 mL) for å gi tittelforbindelsen (35,6 g, 95%) som hvite nåler.

<1>H NMR (DMSO-de) 8: 7,50-7,33 (4H, m), 7,25 (1H, d, J=1,1Hz), 6,90 (1H, d, J=1,1Hz), 5,33 (1H, t, J=6,0Hz), 4,56 (2H, d, J=6,0Hz), 2,27 (3H, s).

C. 4-(2-metyIimidazol-1 -yl)benzylklorid-hydroklorid

4-(2-metylimidazol-1-yl)benzylalkohol (1,28 g, 6,8 mmol) i SOCI2 (5 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, hvorpå flyktige forbindelser ble fjernet under redusert trykk. Det resulterende råprodukt ble vasket med et minimum tørr Et20 og tørket i vakuum for å gi tittelforbindelsen (1,65 g, kvant.) som hvitt faststoff.

<1>H NMR (DMSO-d6) 8: 7,91 (1H, d, J=1,84Hz), 7,79 (1H, d, J=1,84Hz), 7,72 (2H, d, J=8,80Hz), 7,66 (2H, d, J=8,80Hz), 4,89 (2H, s), 2,56 (3H, s).

D. Dietyl-3-benzyloksy-5-fluorfenylmalonat

Til en omrørt løsning av dietylmalonat (110,2 g, 688 mmol) i dioksan (1 L) ble det ved 0°C under nitrogenatmosfære porsjonsvis tilsatt natriumhydrid (27,5 g,

688 mmol, 60% dispersjon i mineralolje). Etter omrøring ved 0°C i 20 minutter og ved romtemperatur i 80 minutter, ble kobber(l)bromid (98,7 g, 688 mmol) og en løsning av 3-benzyloksy-5-fluorfenylbromid (J. Med. Chem., 1992, 35, 2600) (96,7 g,

344 mmol) i dioksan (100 mL) tilsatt og den resulterende suspensjon kokt under tilbakeløpskjøling og omrøring i 4,5 timer. Reaksjonen ble avbrutt ved tilsetning av 6N saltsyre (120 mL) ved 0°C, hvorpå blandingen ble fortynnet med vann (1 L) og ekstrahert med n-heksan (3 x 700 mL). De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann (2 x 500 mL), mettet natriumbikarbonat (500 mL), vann (500 mL) og saltvann (500 mL), tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert under redusert trykk for å gi 147,5 g råprodukt som en ravfarvet væske. Rensing ble foretatt ved søylekromatografi (silikagel, 1,7 kg; etylacetat i n-heksan, med økende andel etylacetat fra 5% til 20%) for å gi 60,8 g av en blanding av tittelforbindelsen og dietylmalonat i forholdet 1:1, som en farveløs væske. Utbyttet av tittelforbindelsen var 34%.

<1>H NMR (CDCI3) 8: 7,46-7,31 (5H, m), 6,85-6,81 (1H, m), 6,76 (1H, ddd, J=1,82, 2,20, 9,16Hz), 6,66 (1H, ddd, J=2,20, 2,56, 10,62Hz), 5,04 (2H, s), 4,54 (1H, s), 4,30-4,16 (4H, m), 1,32-1,22 (6H, m),

E. Etyl-3-benzyIoksy-5-fluorfenylacetat

Den ovennevnte blanding av en blanding av dietyl-3-benzyloksy-5-fluorfenylmalonat og dietylmalonat (ca. 1:1,2,1,0 g), DMSO (10 mL), vann (0,1 mL) og LiCI (346 mg) ble anbragt i en 50 mL rundkolbe forsynt med magnetrører og utstyrt med en kjøler. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 5 timer. Blandingen ble helt over i vann (50 mL) og det hele ekstrahert med n-heksan (2 x 50 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vann (50 mL), saltvann (50 mL) og tørket over Na2S04. Fjerning av løsningsmiddel ga 283 mg (57%) etyl-3-benzyloksy-5-fluorfenylacetat som en gul olje.

<1>H NMR (CDCI3) 5: 7,50-7,30 (5H, m), 6,77-6,50 (3H, m), 5,02 (2H, s), 4,16 (2H, q, J=7,3Hz), 3,56 (2H, s), 1,26 (3H, t, J=7,3Hz).

F. Etyl-4-[3-(benzyloksy)-5-fluorfenyll-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylat

Til en omrørt løsning av etyl-3-(benzyloksy)-5-fluorfenylacetat (17,5 g,

61 mmol) og 15-krone-5 (1,32 g, 6 mmol) i DMF (300 mL) ble det ved romtemperatur porsjonsvis tilsatt natriumhydrid (5,37 g, 134 mmol, 60% dispersjon i mineralolje). Etter omrøring ved romtemperatur i 25 minutter, ble natriumjodid (1,32 g, 6 mmol) og bis(2-kloretyl)eter (9,14 g, 61 mmol) tilsatt. Etter 1 dag ble blandingen fortynnet med 0,5N saltsyre (500 mL) og ekstrahert med eter (3 x 500 mL). De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann (500 mL), mettet natriumbikarbonat (500 mL), vann (500 mL) og saltvann (500 mL), tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert under redusert trykk for å gi 26,15 g råprodukt som en gul væske. Søylekromatografi (silikagel, 1 kg; 20% etylacetat i n-heksan) ga tittelforbindelsen som en farveløs væske (12,7 g, 58%).

<1>H NMR (CDCI3) 5: 7,45-7,31 (5H, m), 6,81-6,78 (1H, m), 6,70 (1H, ddd, J=1,83, 2,20,10,25Hz), 6,59 (1H, ddd, J=2,20, 2,20, 10,25Hz), 5,03 (2H, s), 4,14 (2H, q, J=6,96Hz), 3,92 (2H, ddd, J=3,29,4,03, 11,72Hz), 3,54 (2H, ddd, J=2,20,11,35, 11,72Hz), 2,50-2,40 (2H, m), 1,92 (2H, ddd, J=4,03, 11,35, 13,55Hz), 1,19 (3H, t, J=6,96Hz).

G. Etyl-4-(5-fluor-3-hydroksyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylat

En blanding av etyl-4-[3-(benzyloksy)-5-fluorfenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylat (2,70 g, 7,5 mmol) og 10% palladium på aktivkull (0,27 g) i etanol (100 mL) ble omrørt under hydrogenatmosfære i 3,25 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og inndampning av filtratet ga tittelforbindelsen som en farveløs væske (2,01 g, kvantitativt utbytte).

<1>H NMR (CDCI3) 5: 6,72-6,62 (2H, m), 6,47 (1H, ddd, J=2,20, 2,20,10,25Hz), 5,40 (1H, br. s), 4,17 (2H, q, J=6,96Hz), 3,98-3,89 (2H, m), 3,61-3,49 (2H, m), 2,50-2,41 (2H, m), 2,00-1,86 (2H, m), 1,24 (3H, t, J=6,96Hz).

H. Etyl-4-[5-fluor-3-[4-(2-mGtylimidazol-1-yl)-benzyloksy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylat

En omrørt blanding av etyl-4-(5-fluor-3-hydroksyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylat (2,01 g, 7,5 mmol), 4-(2-metylimidazol-1-yl)benzylklorid-hydroklorid (1,82 g, 7,5 mmol) og kaliumkarbonat (5,18 g, 37,5 mmol) i DM F (30 mL) ble opvarmet til 100°C i 1,33 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med en blanding av etylacetat og toluen (2:1, 200 mL) og vasket med vann (4 x 100 mL) og saltvann (100 mL), tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert for å gi 3,38 g råprodukt som et ravfarvet faststoff. Omkrystallisasjon fra en blanding av isopropyleter (25 mL) og etylacetat (2 mL) ga tittelforbindelsen (2,22 g, 68%).

<1>H NMR (CDCI3) 5: 7,55 (2H, d, J=8,43Hz), 7,34 (2H, d, J=8,43Hz), 7,04 (1H, d, J=1,50Hz), 7,01 (1H, d, J=1,0Hz), 6,82 (1H, dd, J=2,20, 2,20Hz), 6,75 (1H, ddd, J=2,20, 2,20,10,26Hz), 6,62 (1H, ddd, J=2,20, 2,20, 10,26Hz), 5,09 (2H, s), 4,16 (2H, q, J=7,33Hz), 3,98-3,88 (2H, m), 3,60-3,50 (2H, m), 2.51-2,42 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,01-1,86 (2H, m), 1,21 (3H, t, J=7,33Hz).

Eksempel 3

4-acetyl-4-[5-fluor-3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)benzyloksy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran

A. 4-[3-(benzyloksy)-5-fluorfenyl]-4-hydroksymetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran

Til en omrørt løsning av etyl-4-[3-(benzyloksy)-5-fluorfenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylat (1,54 g, 4,3 mmol) i eter (150 mL) ble det i tre porsjoner tilsatt litiumaluminiumhydrid (0,16 g, 4,3 mmol). Den resulterende suspensjon ble omrørt ved romtemperatur under nitrogenatmosfære i 20 minutter. Hydrid-overskuddet ble dekomponert ved tilsetning av mettet vandig natriumsulfat. Blandingen ble fortynnet med 10% vandig svovelsyre (100 mL) og det organiske lag fraskilt. Eterlaget ble vasket med vann (100 mL), mettet vandig natriumbikarbonat (100 mL) og saltvann (100 mL), tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert til tørrhet for å gi tittelforbindelsen som hvitt faststoff (1,28 g, 94%).

<1>H NMR (CDCI3) 5: 7,44-7,33 (5H, m), 6,78-6,58 (3H, m), 5,05 (2H, s), 3,84-3,73 (2H, m), 3,62-3,48 (4H, m), 2,13-2,00 (2H, m), 1,95-1,82 (2H, m), 1,09 (1H, t, J=6f96Hz).

B. 4-[3-(benzyloksy)-5-fluorfenyl]-4-formyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran

Tetra-n-propylammonium-perruthenat (70 mg, 0,2 mmol) ble i én porsjon tilsatt til en omrørt blanding av 4-[3-(benzyloksy)-5-fluorfenyl]-4-hydroksymetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran (1,28 g, 4,0 mmol), N-metylmorfolin-N-oksyd (0,70 g, 6,0 mmol) og pulverisert 3Å molekylsikt (2,0 g) ved romtemperatur under nitrogenatmosfære. Etter 20 minutter ble tetra-n-propylammonium-perruthenat (30 mg, 0,085 mmol) og N-metylmorfolin-N-oksyd (0,30 g, 2,6 mmol) tilsatt og omrøring fortsatt i 30 minutter. Blandingen ble kromatografert (silikagel, 110 g; 25% etylacetat i n-heksan) for å gi tittelforbindelsen som en farveløs væske (1,08 g,,86%). <1>H NMR (CDCI3) 8: 9,38 (1H, s), 7,44-7,32 (5H, m), 6,70-6,58 (3H, m), 5,03 (2H, s), 3,89 (2H, ddd, J=4,03, 4,03, 12,09Hz), 3,62-3,51 (2H, m), 2,38-2,28 (2H, m), 2,09-1,97 (2H,m).

C. 4-[3-(benzyloksy)-5-fluorfenyl]-4-(1-hydroksyetyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran

Til en omrørt løsning av 4-[3-(benzyloksy)-5-fluorfenyl]-4-formyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran (1,08 g, 3,4 mmol) i THF (16 mL) ble det ved romtemperatur under nitrogenatmosfære dråpevis tilsatt en 0,96 M løsning av metylmagnesium-bromid (5,3 mL, 5,1 mmol). Blandingen ble omrørt over natten, fortynnet med mettet vandig ammoniumklorid (40 mL) og ekstrahert med diklormetan (2 x 40 mL). De kombinerte organiske lagene ble vasket med vann (40 mL) og saltvann (40 mL), tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert til tørrhet. Rensing ved søylekromatografi (silikagel, 150 g, etylacetat i n-heksan som eluent, hvorunder mengden av etylacetat ble øket fra 40% til 60%) førte til tittelforbindelsen som en farveløs væske (0,71 g, 63%).

<1>H NMR (CDCI3) 8: 7,47-7,32 (5H, m), 6,73-6,70 (1H, m), 6,67-6,60 (2H, m), 5,05 (2H, s), 3,85-3,75 (2H, m), 3,64 (1H, dt, J=6,96, 6,96Hz), 3,47-3,27 (2H, m), 2,28-2,20 (1H, m), 2,06-2,00 (1H, m), 1,93-1,78 (2H, m), 1,11 (1H, d, J=6,96Hz), 0,90 (3H, d, J=6,96Hz).

D. 4-(5-fluor-3-hydroksyfenyl)-4-(1-hydroksyetyl)-3,4t5,6-tetrahydro-2H-pyran

Tittelforbindelsen ble oppnådd ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2G for fremstillingen av etyl-4-[5-fluor-3-hydroksyfeny1)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylat under bruk av 4-(1-hydroksyetyl)-4-[3-(benzyloksy)-5-fIuorfenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran.

<1>H NMR (DMSO-de) 8: 9,70 (1H, br. s), 6,60-6,52 (2H, m), 6,40 (1H, ddd, J=2,20, 2,20,10,63Hz), 4,62 (1H, br. d, J=4,76Hz), 3,77-3,61 (2H, m), 3,54-3,41 (1H, m), 3,30-3,12 (2H, m), 2,11-2,00 (1H, m), 1,95-1,72 (3H, m), 0,70 (3H, d, J=6,23Hz).

E. 4-acetyl-4-(3-fluor-5-hydroksyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran

Tittelforbindelsen ble oppnådd ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 3B for fremstillingen av 4-[3-(benzyloksy)-5-fluorfenyl]-4-formyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran under bruk av 4-(5-fluor-3-hydroksyfenyl)-4-(1-hydroksyetyl)-3l4,5,6-tetrahydro-2H-pyran.

<1>H NMR (CDCI3)8: 6,61 (1H, d, J=1,84, 2,20, 9,90Hz), 6,55-6,47 (2H, m), 5,90 (1H, br. s), 3,85 (2H, ddd, J=4,40, 4,40,12,09Hz), 3,59 (2H, ddd, J=2,20, 9,42,12,09Hz), 2,40-2,29 (2H, m), 2,19-2,18 (2H, m), 1,97 (3H, s).

F. 4-acetyl-4-[5-fluor-3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)benzyloksy]fenyl]-3J4,5,6-tetrahydro-2H-pyran

Tittelforbindelsen ble oppnådd ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2H for fremstillingen av etyl-4-t5-fluor-3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)benzyloksy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran^-karboksylat under bruk av 4-(5-fluor-3-hydroksyfenyl)-4-(1-hydroksyetyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran i stedet for etyl-4-(5-fluor-3-hydroksyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylat.

<1>H NMR (CDCI3) 8: 7,54 (2H, d, J=8,43Hz), 7,34 (2H, d, J=8,43Hz), 7,05 (1H, d, J=1,47Hz), 7,02 (1H, d, J=1,47Hz), 6,72-6,61 (3H, m), 5,08 (2H, s), 3,84 (2H, ddd, J=4,40, 4,40, 12,09Hz), 3,58 (2H, ddd, J=2,57, 9,52, 12,09Hz), 2,38 (3H, s), 2,41-2,31 (2H, m), 2,20 (2H, ddd, J=4,40, 9,52,14,29Hz), 1,95 (3H, s).

Eksempel 4

4-[5-fluor-3-[4-{2-metylimidazol-1-yl)benzyloksy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylsyre

En omrørt blanding av etyl-4-[5-lfuor-3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)benzyloksy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylat (Eksempel 2) (1,10 g, 25 mmol), en vandig løsning av litiumhydroksyd (0,13 g, 30 mmol, 5 mL), metanol (15 mL) og TH F (15 mL) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med 1N hydrogenklorid. Flyktige forbindelser ble fjernet ved fordampning under redusert trykk. Residuet ble suspendert i en blanding av vann (20 mL) og fosfatbuffer (pH=7, 5 mL) og kokt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Etter avkjøling til 0°C ble faststoffet oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og deretter med eter og tørket til konstant vekt under vakuum ved 80°C i 14 timer for å gi tittelforbindelsen som hvitt faststoff (0,98 g, 96%).

<1>H NMR (DMSO-de) 8: 7,62 (2H, d, J=8,43Hz), 7,48 (2H, d, J=8,43Hz), 7,30 (1H, d, J=1,10Hz), 6,92 (1H, d, J=1,10Hz), 6,90-6,76 (3H, m), 5,19 (2H, s), 3,84-3,75 (2H, m), 3,50-3,40 (2H, m), 2,36-2,27 (2H, m), 2,29 (3H, s), 1,88-1,75 (2H, m).

Eksempel 5

4-[5-fluor-3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)t>enzyloksy]fenyl]-3,4)5)6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksamid

En omrørt suspensjon av 4-[5-fluor-3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)benzyloksy]-fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylsyre (616 mg, 1,5 mmol) i diklormetan (20 mL) ble ved 0°C under nitrogenatmosfære tilsatt oksalylklorid (419 mg,

3,3 mmol). Den resulterende suspensjon ble omrørt ved 0°C i 30 minutter og deretter ved romtemperatur i 1 time. Den resulterende hvite suspensjon ble konsentrert til tørrhet, hvorpå residuet ble tilsatt til en omrørt vandig ammoniakkløsning (26%, 20 mL). Etter omrøring ved romtemperatur i 70 minutter, ble faststoffet oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket til konstant vekt under vakuum ved 80°C over natten for å gi tittelforbindelsen (337 mg, 54%).

<1>H NMR (DMSO-d6) 8: 7,61 (2H, d, J=8,43Hz), 7,48 (2H, d, J=8,43Hz), 7,30 (1H, d, J=1,08Hz), 7,24 (1H, br. s), 7,08 (1H, br. s), 6,92 (1H, d, J=1,08Hz), 6,89-6,82 (2H, m), 6,80-6,75 (1H, m), 5,18 (2H, s), 3,66-3,57 (2H, m), 3,51-3,40 (2H, m), 2,44-2,35 (2H, m), 2,29 (3H, s), 1,84-1,72 (2H, m).

Eksempel 6

N,N-dimetyl-4-[5-fluor-3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)benzyIoksy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyarn-4~karboksamid

Til en omrørt suspensjon av 4-[5-fluor-3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)benzyloksy]-fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylsyre (100 mg, 0,24 mmol), dimetylamin-hydroklorid (98 mg, 1,12 mmol) og trietylamin (253 mg, 2,5 mmol) i THF (50 mL) ble det ved 0°C tilsatt dietyl-cyanofosfonat (44 mg, 0,27 mmol). Etter 10 minutter ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann (50 mL) og ekstrahert med etylacetat (50 mL). Ekstraktet ble vasket med vann (50 mL) og saltvann (50 mL), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Rensing av residuet ble foretatt ved søylekromatografi (silikagel, 50 g; polar gradient av eluent fra diklormetan til 5% metanol i diklormetan) for å gi 117 mg råprodukt som et farveløst skum. Omkrystallisasjon fra en blanding av isopropyleter-etylacetat (1:1) ga tittelforbindelsen (51 mg, 50%).

<1>H NMR (CDCI3) 8: 7,54 (2H, d, J=8,43Hz), 7,33 (2H, d, J=8,43Hz), 7,04 (1H, d. J=1,10Hz), 7,01 (1H, d, J=1,10Hz), 6,69-6,58 (3H, m), 5,08 (2H, s), 3,93-3,85 (2H, m), 3,83-3,72 (2H, m), 2,67 (6H, br. s), 2,38 (3H, s), 2,28-2,19 (2H, m), 2,05-1,92 (2H, m).

Eksempel 7

4-cyano-4-[3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)bensyloksy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran

A. 4-cyano-4-{3-metoksyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2F, men med (3-metoksyfenyl)acetonitril i stedet for etyl-4-[3-(benzyloksy)-5-fluorfenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylat.

<1>H NMR (CDCI3) 8: 7,34 (1H, dd, J=8,1, 8,1 Hz), 7,02-6,98 (2H, m), 6,93-6,84 (1H, m), 4,19-3,75 (4H, m), 3,84 (3H, s), 2,22-1,98 (4H, m).

B. 4-cyano-4-(3-hydroksyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 20B, men med 4-cyano-4-(3-metoksyfenyl)-3,415,6-tetrahydro-2H-pyran i stedet for metyl-1 -(3-fluor-5-metoksyfenyl)cyklopent-3-en-1 -karboksylat.

<1>H NMR (CDCI3) 8: 7,36-7,21 (1H, m), 7,10-6,95 (2H, m), 6,89-6,77 (1H, m), 5,79 (1H, s), 4,21-4,03 (2H, m), 4,00-3,80 (2H, m), 2,25-1,95 (4H, m).

C. 4-cyano-4-[3-[4-{2-metylimidazol-1 -yl)benzyloksy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran

4-cyano-4-(3-hydroksyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran ble omsatt med 4-(2-metylimidazol-1-yl)benzylklorid for å gi tittelforbindelsen i 38% utbytte som farveløse nåler, ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2H.

<1>H NMR (CDCI3) 8: 7,57 (2H, d, J=8,4Hz), 7,42-7,29 (3H, m), 7,19-6,93 (5H, m), 5,15 (2H, s), 4,16-3,81 (4H, rn), 2,38 (3H, s), 2,22-2,00 (4H, m).

IR(KBr): n 1610,1585, 1519,1489, 1416, 1391 cm'<1>.

Smp.: 153-154°C.

Eksempel 8

4-[3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksamid

A. 4-(2-metylimidazol-1 -yl)fenyljodid

Til en omrørt løsning av 2-metylimidazol (13,6 g, 165 mmol) i DMF (500 mL) ble det porsjonsvis tilsatt natriumhydrid (6,60 g, 165 mmol, 60% dispersjon i mineralolje). Den resulterende hvite suspensjon ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, tilsatt 4-fluorjodbenzen (33,3 g, 150 mmol) og blandingen oppvarmet til 100°C. Etter 16 timer ble størstedelen DMF fjernet ved fordampning. Residuet ble deretter fordelt mellom en blanding av etylacetat-toluen (2:1, 500 mL) og vann (250 mL). Det organiske lag ble fraskilt og vasket med vann (250 mL). Produktet ble ekstrahert med 10% vandig saltsyre (2 x 200 mL) og de kombinerte vandige ekstraktene ble nøytralisert med 30% vandig kaliumhydroksyd. Den resulterende suspensjon ble ekstrahert med en blanding av etylacetat-toluen (2:1, 3 x 250 mL) og de kombinerte organiske ekstraktene vasket med vann (2 x 250 mL), saltvann (250 mL), tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert fra toluen for å gi tittelforbindelsen som hvitaktig faststoff (21,9 g, 51%).

<1>H NMR (CDCI3) 8: 7,65-7,61 (2H, m), 7,32-7,26 (2H, m), 7,33 (1H, d, J=1,47Hz), 6,98 (1H, d, J=1,47Hz), 2,83 (3H, s).

B. Ety1-4-(3-bromfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylat

Til en omrørt løsning av etyl-3-bromfenylacetat (Guenther, O. et al., Chem. Ber., 1967,100,425) (41,3 g, 170 mmol) og 15-krone-5 (3,74 g, 17 mmol) i DMF

(1 L) ble det ved romtemperatur porsjonsvis tilsatt natriumhydrid (14,8 g, 370 mmol, 60% dispersjon i mineralolje). Etter omrøring ved romtemperatur i 40 minutter, ble natriumjodid (25,5 g, 170 mmol) og bis(2-kloretyl)eter (30,4 g, 210 mmol) tilsatt. Etter 10,5 timer ble størstedelen DMF fjernet under redusert trykk. Residuet ble dekket med en blanding av etylacetat og toluen (1:1, 500 mL) og vasket med 0,5N saltsyre (500 mL). Det vandige lag ble ekstrahert med en blanding av etylacetat-toluen (1:1, 2 x 500 mL) og de kombinerte ekstraktene vasket med vann (250 mL), mettet natriumbikarbonat (250 mL), vann (2 x 250 mL) og saltvann (250 mL), tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert under redusert trykk for å gi 56,8 g råprodukt som en orange væske. Rensing ved søylekromatografi (silikagel 700 g; 15% deretter 20% etylacetat i n-heksan) ga tittelforbindelsen som en gul væske (36,5 g, 69%).

<1>H NMR (CDCI3)8: 7,52 (1H, dd, J=1,83,1,83Hz), 7,40 (1H, ddd, J=1,83,1,83, 7,70Hz), 7,31 (1H, ddd, 1,83,1,83, 8,06Hz), 7,22 (1H, dd, J=7,70, 8,06Hz), 4,16 (2H, q, J=7,33Hz), 3,94 (2H, ddd, J=3,29,4,03, 11,73Hz), 3,56 (2H, ddd, J=2,20,11,73, 13,56Hz), 2,50 (2H, ddd, J=2,20, 3,29, 11,36Hz), 1,94 (2H, ddd, J=4,03,11,36, 13,56Hz), 1,20 (3H, t, J=7,33Hz).

C. 4-(3-bromfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylsyre

En omrørt blanding av etyl-4-(3-bromfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylat (36,5 g, 117 mmol), en vandig løsning av litiumhydroksyd (6,14 g,

146 mmol, 50 mL), metanol (150 mL) og THF (150 mL) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 dag. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom eter (100 mL) og

10% vandig kaliumhydroksydløsning (300 mL). Eterlaget ble fraskilt, ekstrahert med 10% vandig kaliumhydroksydløsning (2 x 100 mL) og kassert. De kombinerte vandige ekstraktene ble surgjort med konsentrert saltsyre og det resulterende hvite bunnfall oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket til konstant vekt under vakuum ved 80°C for å gi tittelforbindelsen som hvitt faststoff (26,4 g, 79%).

<1>H NMR (CDCI3) 8: 7,55 (1H, dd, J=1,83,1,83Hz), 7,43 (1H, ddd, J=1,46,1,83, 8,06Hz), 7,35 (1H, ddd, J=1,46,1,83, 8,06Hz), 7,24 (1H, dd, J=8,06, 8,06Hz), 3,94 (2H, ddd, J=3,67, 4,03,12,09Hz), 3,62 (2H, ddd, J=1,83, 11,72,12,09Hz), 2,50 (2H, m), 1,97 (2H, ddd, J=4.03,11,72,13,92Hz).

D. Metyl^^-metylsulfinylfenylJ-d^.S^-tetrahydro^H-pyran^-karboksylat

Til en omrørt løsning av 4-(3-bromfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylsyre (19,1 g, 67 mmol) i THF (650 mL) ble det ved -78°C under nitrogenatmosfære tilsatt en løsning av n-butyllitium (1,60 M i n-heksan-løsning, 100 mL, 160 mmol). Etter 45 minutter ble en løsning av dimetyldisulfid (8,84 g, 94 mmol) i THF (50 mL) langsomt tilsatt i løpet av 30 minutter, hvorpå blandingen ble omrørt ved -78°C i ytterligere 70 minutter og deretter ved romtemperatur i 3 timer. Den resulterende suspensjon ble tilsatt 2N saltsyre (500 mL) og lagene separert. Det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat (2 x 250 mL) og de kombinerte organiske lagene vasket med vann (4 x 100 mL) og saltvann (100 mL), tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert til tørrhet.

Residuet (21,5 g) ble løst i metanol (100 mL) og tilsatt 10% metanolisk hydrogenklorid (100 mL), hvorpå blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling og omrøring i 13 timer. En ny porsjon 10% metanolisk hydrogenklorid (100 mL) ble tilsatt og oppvarmingen fortsatt i 7 timer til. Flyktige forbindelser ble fjernet ved fordampning og residuet løst i etylacetat (500 mL) og vasket med vann (2 x 250 mL), mettet vandig natriumbikarbonat (250 mL), vann (250 mL) og saltvann (250 mL). De vandige lagene ble kombinert og ekstrahert med etylacetat (2 x 250 mL). De kombinerte organiske lagene be tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert til tørrhet.

Dette produktet (17,9 g) ble løst i metanol (200 mL) og avkjølt til 0°C. En løsning av natriumperjodat (16,0 g, 75 mmol) i vann (200 mL) ble tilsatt og den resulterende suspensjon omrørt ved 0°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (500 mL) og ekstrahert med diklormetan (200 mL) og 10% metanol i diklormetan (3 x 200 mL). De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann (200 mL), tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert til tørrhet. Rensing ved søylekromatografi (silikagel, 700 g; etylacetat) ga tittelforbindelsen som en farveløs væske (12,2 g, 64%), som størknet ved henstand.

<1>H NMR (CDCI3) 6: 7,71-7,68 (1H, m), 7,55-7,50 (3H, m), 4,02-3,92 (2H, m), 3,69 (3H, s), 3,62-3,50 (2H, m), 2,73 (3H, s), 2,62-2,52 (2H, m), 2,06-1,59 (2H, m).

E. Metyl-4-(3-merkaptofenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylat

Metyl-4-(3-metylsulfinylfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylat (12,2 g, 43 mmol) ble løst i trifluoreddiksyreanhydrid (50 mL) og kokt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Flyktige forbindelser ble fjernet ved fordampning og residuet løst i metylalkohol (100 mL). Trietylamin (100 mL) ble tilsatt i løpet av 5 minutter og blandingen konsentrert til tørrhet. Residuet ble løst i etylacetat (500 mL), vasket med mettet vandig ammoniumklorid (200 mL) og saltvann (200 mL), tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert til tørrhet for å gi tittelforbindelsen som en blek, sort væske som ble benyttet som den var uten videre rensing.

<1>H NMR (CDCI3) 5: 7,30-7,13 (3H, m), 4,00-3,90 (2H, m), 3,68 (3H, s), 3,64-3,48 (2H, m), 2,58-2,48 (2H, m), 2,04-1,93 (2H, m).

F. Etyl-4-[3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fGnyltio]fenyll-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylat (forbindelse ifølge oppfinnelsen)

En løsning av metyl-4-(3-merkaptofenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylat (1,04 g, 3,5 mmol), 4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyljodid (0,89 g, 3,5 mmol), natrium-t-butoksyd (673 mg, 7 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (162 mg, 0,14 mmol) i tørr etanol (20 mL) ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten under omrøring. Flyktige forbindelser ble fjernet ved fordampning og residuet fordelt melom etylacetat (100 mL) og vann (100 mL). Det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat (100 mL). De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltvann (100 mL), tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert til tørrhet for å gi 1,09 g råprodukt som en brun væske. Rensing ved søylekromatografi (silikagel, 50 g; metanol i diklormetan, under økende andel metanol fra 0% til 4%) førte til tittelforbindelsen (0,90 g).

<1>H NMR (CDCI3) 5: 7,51-6,98 (10H, m), 4,15 (2H, d, J=6,96Hz), 3,98-3,88 (2H, m), 3,61-3,50 (3H, m), 2,55-2,45 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2,01-1,90 (2H, m), 1,18 (3H, t, J=6,96Hz).

G. 4-[3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3I4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylsyre (forbindelse ifølge oppfinnelsen)

Til en løsning av etyl-4-[3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylat, oppnådd som ovenfor, i en blanding av tetrahydrofuran (20 mL) og metanol (20 mL) ble tilsatt en vandig løsning av litiumhydroksyd (0,42 g, 10 mmol) og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling og omrøring i 11 timer. Flyktige forbindelser ble deretter fjernet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom eter (100 mL) og vann (100 mL) og eterlaget ble ekstrahert med 1N vandig kaliumhydroksyd (2 x 50 mL). De kombinerte vandige lagene ble nøytralisert med 1N vandig saltsyre og mettet vandig natriumbikarbonat. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket under vakuum ved 80°C for å gi tittelforbindelsen (488 mg, 35% fra metyl-4-(3-metylsulfinylfenyl)-3,4,5,6-2H-tetrahydropyran-4-karboksylat).

<1>H NMR (CDCI3) 8: 7,49-7,37 (7H, m), 7,34-7,29 (1H, m), 7,30 (1H, d, J=1,10Hz), 6,91 (1H, d, J=1,10Hz), 3,90-3,78 (2H, m), 3,49-3,36 (2H, m), 2,38-2,28 (2H, m), 2,28 (3H,s), 1,88-1,76 (2H, m).

H. 4-[3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3J4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksamid

Til en omrørt suspensjon av 4-[3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylsyre (217 mg, 0,55 mmol) ble det ved 0°C tilsatt oksalylklorid (254 mg, 2,0 mmol). Den resulterende løsning ble omrørt ved 0°C i 30 minutter og deretter ved romtemperatur i 20 minutter. Flyktige forbindelser ble deretter fjernet ved fordampning. Residuet ble tilsatt til en omrørt vandig ammoniakkløsning (30 mL) og omrørt i 1 time. Etter avkjøling til 0°C ble bunnfallet oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket til konstant vekt under vakuum ved 80°C for å gi tittelforbindelsen (207 mg, 96%).

<1>H NMR (DMSO-d6) 5: 7,49-7,26 (10H, m), 7,10 (1H, br. s), 6,90 (1H, d, J=1,10Hz), 3,78-3,68 (2H, m), 3,52-3,40 (2H, m), 2,46-2,36 (2H, m), 2,28 (3H, s), 1,86-1,64 (2H, m).

Eksempel 9

4-E3-[4-(pyrrol-1-ylmetyl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksamid

A. Etyl-4-[3-[4-(pyrrol-1-ylmetyl)fenyltio]fenyl]-3,4f5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylat (forbindelse ifølge oppfinnelsen)

Tittelforbindelsen ble oppnådd ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 8F for fremstilling av etyl-4-[3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylat under bruk av 4-(pyrrol-1-ylmetyl)fenyljodid (EP 488 602 A1) i stedet for 4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyl]odid.

<1>H NMR (CDCI3) 6: 7,38-7,34 (1H, m), 7,28-7,18 (5H, m), 7,04 (2H, d, J=8,43Hz), 6,68 (2H, t, J=2,20Hz), 6,19 (2H, t, J=2,20Hz), 5,05 (2H, s), 4,12 (2H, q, J=7,33Hz), 3,96-3,86 (2H, m), 3,59-3,49 (2H, m), 2,50-2,42 (2H, m), 1,99-1,85 (2H, m), 1,16 (3H, t, J=7,33Hz).

B. 4-[3-[4-(pyrrol-1-ylmetyl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylsyre (forbindelse ifølge oppfinnelsen)

Tittelforbindelsen ble oppnådd ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 8G for fremstillingen av 4-[3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylsyre under bruk av etyl-4-[3-[4-(pyrrol-1-ylmetyl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylat i stedet for etyl-[3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylat.

<1>H NMR (CDCI3) 5: 7,40-7,37 (1H, m), 7,32-7,25 (4H, m), 7,23-7,16 (1H, m), 7,04 (2H, d, J=8,43Hz), 6,68 (2H, t, J=2,20Hz), 6,19 (2H, t, J=2,20Hz), 5,05 (2H, s), 3,96-3,87 (2H, m), 3,66-3,55 (2H, m), 2,51-2,41 (2H, m), 2,00-1,88 (2H, m).

C. 4-[3-[4-(pyrrol-1-ylmetyl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksamid

En suspensjoon av 4-[3-[4-(pyrrol-1-ylmetyl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylsyre (0,36 g, 0,93 mmol), ammoniumbikarbonat (0,44 g, 5,58 mmol) og 2-etoksy-1 -etoksykarbonyl-1,2-dihydrokinolin (0,28 g, 1,12 mmol) i diklormetan (20 mL) ble omrørt ved romtemperatur over natten. Ammoniumbikarbonat og 2-etoksy-1-etoksykarbonyl-1,2-dihydrokinolin ble tilsatt inntil syren var forbrukt. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan (50 mL) og vasket med vann (50 mL). Det organiske ekstrakt ble vasket med kald 1N saltsyre (50 mL), vann (50 mL) og mettet vandig natriumbikarbonat (5 mL), vann (50 mL) og saltvann (50 mL), tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert til tørrhet. Omkrystallisasjon av residuet fra etylacetat førte til tittelforbindelsen (198 mg, 54%).

<1>H NMR (DMSO-de) 8: 7,38-7,25 (6H, m), 7,18-7,03 (4H, m), 7,80 (2H, t, J=2,20Hz), 6,02 (2H, t, J=2,20Hz), 5,09 (2H, s), 3,77-3,66 (2H, m), 3,50-3,38 (2H, m), 2,42-2,32 (2H, m), 1,82-1,68 (2H, m).

Eksempel 10

N-metyl-4-[5-fluor-3-[4-(2-metylimidazol-1-yI)benzyloksy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksamid

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 5, men med vandig metylamin (40%) i stedet for vandig ammoniakk. Overskudd av metylamin ble fjernet under redusert trykk, residuet ble fortynnet med vann (100 mL) og ekstrahert med diklormetan (2 x 100 mL). De kombinerte ekstraktene ble tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert. Residuet ble omkrystallisert fra etylacetat for å gi tittelforbindelsen som et fint hvitt faststoff.

<1>H NMR (DMSO-d6) 8: 7,69 (1H, br. s), 7,61 (2H, d, J=8,43Hz), 7,47 (2H, d, J=8,43Hz), 7,29 (1H, d, J=1,10Hz), 6,91 (1H, d, J=1,10Hz), 6,90-6,80 (2H, m), 6,79-6,70 (1H, m), 5,17 (2H, s), 3,75-3,65 (2H, m), 3,48-3,36 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,41-2,31 (2H, m), 2,29 (3H, s), 1.90-1,77 (2H, m).

Eksempel 11

4-[5-fluor-3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)benzyloksy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-tiokarboksamid

Til en omrørt løsning av 4-[5-fluor-3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)benzyloksy]-feny1]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksamid (Eksempel 5) i THF (10 mL) ble det tilsatt fosforpentasulfid (236 mg, 0,53 mmol) og natriumbikarbonat (176 mg,

2,1 mmol). Den resulterende blanding ble oppvarmet til 40°C i 4 timer. Blandingen

ble konsentrert i vakuum. Residuet ble tilsatt vann (100 mL) og blandingen ekstrahert med diklormetan (2 x 100 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved søylekromatografi (LiChroprep -NH2) og deretter ved p-TLC-eluering med diklormetan-metanol (10:1) for å gi 38 mg av tittelforbindelsen som hvitt faststoff.

<1>H NMR (CDCI3) 6: 7,67-7,49 (3H, m), 7,39-7,29 (2H, m), 7,03 (1H, d, J=1,47Hz), 7,01 (1H, d, J=1,46Hz), 6,98-6,62 (4H, m), 5,09 (2H, s), 3,95-3,80 (2H, m), 3,70-3,54 (2H, m), 2,70-2,55 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,30-2,14 (2H, m).

IR (KBr) v: 1620,1590, 1520, 1420,1140 cm"<1>

Smp.: 167-170°C.

Eksempel 12

4-[3-[4-(2-metylimidazol-1-ylmetyl)fenyltio]fenyl]-3,4,5J6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksamid

A. 4-[(2-metylimidazol-1 -yl)metyl]fenyljodid

En blanding av 2-metylimidazol (0,66 g, 8,0 mmol), 4-jodbenzylbromid (J. Am. Chem. Soc, 1949, 71, 3360) (2,38 g, 8,0 mmol) og kaliumkarbonat (2,21 g, 16 mmol) i acetonitril (100 mL) ble omrørt ved kokepunktet i 15 timer. Etter avkjøling ble bunnfallet frafiltrert og filtratet konsentrert til tørrhet. Residuet ble fordelt mellom eter (100 mL) og vann (100 mL). Eterlaget ble fraskilt, vasket med saltvann (100 mL), tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert. Rensing ved søyle-kromatografi (silikagel, 50 g; metanol i diklormetan, under økning av andelen metanol fra 0% til 5%) førte til tittelforbindelsen (1,05 g, 44%).

<1>H NMR (CDCI3) 8: 7,67 (2H, d, J=8,42Hz), 6,96 (1H, d, J=1,10Hz), 6,82 (1H, d, J=1,10Hz), 6,79 (2H, d, J=8,42Hz), 4,99 (2H, s), 2,32 (3H, s).

B. Etyl-4-[3-[4-[(2-metylimidazol-1-yl)metyl]fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylat (forbindelse ifølge oppfinnelsen)

Tittelforbindelsen ble oppnådd ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 8F for fremstillingen av etyl-4-[3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylat under bruk av 4-[(2-metylimidazol-1-yl)metyl]-fenyljodid i stedet for 4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyljodid.

<1>H NMR (CDCIg) 8: 7,40-6,82 (10H, m), 5,27 (2H, s), 4,13 (2H, q, J=6,96Hz), 3,96-3,86 (2H, m), 3,61-3,47 (2H, m), 2,52-2,42 (2H, m), 2,33 (3H, m), 1,99-1,87 (2H, m), 1,25 (3H, t, J=6,96Hz).

C. 4-[3-[4-{2-metylimidazol-1-ylmetyl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksyfsyre (forbindelse ifølge oppfinnelsen)

Tittelforbindelsen ble oppnådd ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 8G for fremstillingen av 4-[3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylsyre under bruk av etyl-4-[3-[4-[(2-metylimidazol-1-yl)metyl]fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylat i stedet for etyl-[3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylat. <1>H NMR (CDCU) 8: 7,56-7,52 (1H, m), 7,45-7,40 (1H, m), 7,36-7,23 (2H, m), 7,19 (2H, d, J=8,42Hz), 6,95 (1H, d, J=1,46Hz), 6,91 (2H, d, J=8,42Hz), 6,79 (1H, d, J=1,46Hz), 4,98 (2H, s), 3,96-3,86 (2H, m), 3,74-3,62 (2H, m), 2,57-2,47 (2H, m), 2,31 (3H, s), 1,97-1,83 (2H, m).

D. 4-[3-[4-(2-metylimidazol-1-ylmetyl)fenyltio]fenyl]-3A5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksamid

Tittelforbindelsen ble oppnådd ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 9C for fremstillingen av 4-[3-[4-[(pyrrol-1-yl)metyl]fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksamid under bruk av 4-[3-[4-(2-metylimidazol-1-ylmetyl)fenyltio]-fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylsyre i stedet for 4-[3-[4-(pyrrol-1-ylmetyl)-fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylsyre.

'H NMR (CDCI3) 8: 7,39-7,36 (1H, m), 7,37-7,19 (5H, m), 6,99 (2H, d, J=8,79Hz), 6,96 (1H, d, J=1,47Hz), 6,85 (1H, d, J=1,47Hz), 5,20 (2H, br. s), 5,04 (2H, s), 3,82-3,72 (4H, m), 2,34 (3H, s), 2,35-2,29 (2H, m), 2,09-1,97 (2H, m).

Eksempel 13

1-[5-fluor-3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)benzyloksy]fenyl]cykloheksan-1-karboksamid

A. Etyl-1 -(3-benzyloksy-5-fluorfenyt)cykloheksan-1 -karboksylat

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra etyl-3-benzyloksy-5-fluorfenylacetat ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2F, men med 1,5-dibrompentan i stedet for bis(2-kloretyl)eter.

<1>H NMR (CDCI3) 6: 7,48-7,27 (5H, m), 6,84-6,80 (1H, m), 6,73 (1H, ddd, J=10, 2,2, 2,2Hz), 6,56 (1H, ddd, J=10, 2,2, 2,2Hz), 5,02 (2H, s), 4,11 (2H, q, J=7,0Hz), 2,49-2,32 (2H, m), 1,77-1,35 (8H, m), 1,18 (3H,t, J=7,0Hz).

B. Etyl-1 -(5-fluor-3-hydroksyfenyl)cykloheksan-1 -karboksylat

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra etyl-1-(3-benzyloksy-5-fluorfenyl)cykloheksan-1-karboksylat ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2G.

<1>H NMR (CDCI3) 8: 6,72-6,63 (2H, m), 6,47 (1H, ddd, J=2,2, 2,2, 10Hz), 4,13 (2H, q, J=7,0Hz), 2,48-2,33 (2H, m), 1,75-1,35 (8H, m), 1,20 (3H, t, J=7,0Hz).

C. Etyl-1 -[5-fluor-3-[4-(2-metylimidazol-1 -yl)benzyloksy]fenyl]cykloheksan-1 - karboksylat (forbindelse ifølge oppfinnelsen)

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra etyl-1-(5-fluor-3-hydroksyfenyl)-cykloheksan-1-karboksylat ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2H.

^ NMR (CDCI3) 8: 7,55 (2H, d, J=8,4Hz), 7,33 (2H, d, J=8,4Hz), 7,04 (1H, d, J=1,5Hz), 7,01 (1H, d, J=1,5Hz), 6,86-6,83 (1H, m), 6,76 (1H, ddd, J=2,2, 2,2, 9,7Hz), 6,58 (1H, ddd, J=2,2, 2,2,10Hz), 5,08 (2H, s), 4,12 (2H, q, J=7,0Hz), 2,49-2,38 (2H, m), 2,38 (3H, s), 1,79-1,58 (6H, m), 1,53-1,32 (2H, m), 1,19 (3H, t, J=7,0Hz).

D. 1 -[5-fluor-3-[4-(2-metylimidazol-1 -yl)benzyloksy]fenyl]cykloheksan-1 - karboksamid

Den ønskede forbindelse ble fremstilt fra etyl-1 -[3-fluor-5-[4-(2-metylimidazol-1 -yt)benzyloksy]fenyl]cykloheksan-1 -karboksylat ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 5.

<1>H NMR (CDCb) 8: 7,53 (2H, d, J=8,1Hz), 7,22 (2H, d, J=8,1Hz), 7,08 (1H, s), 6,96 (1H, s), 6,95 (1H, m), 6,83 (1H, ddd, J=2,2, 2,2, 9,5Hz), 6,56 (1H, ddd, J=2,2, 2,2, 9,5Hz), 6,10 (2H, br. s), 5,11 (2H, s), 2,60-2,35 (2H, m), 2,33 (3H, s), 1,79-1,50 (8H, m).

Eksempel 14

1 -[5-fluor-3-[4-(2-metylimidazol-1 -yl)benzyloksy]fenyl]cyklopent-3-en-1 - karboksamid

A. Metyl-5-fluor-3-metoksyfenylacetat

Til en omrørt blanding av metyl-5-fluor-3-hydroksyfenylacetat (3,3 g,

15,7 mmol) og kaliumkarbonat (1,82 g, 50 mmol) i DMF (30 mL) ble det tilsatt metyljodid (1,82 g, 50 mmol) ved romtemperatur, hvorpå reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. Blandingen ble deretter fortynnet med vann (50 mL) og ekstrahert med eter. De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann og saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved søyle-kromatografi (Si02,150 g; heksan/etylacetat (10:1)), hvilket førte til 495 mg (55%) metyl-5-fluor-3-metoksyfenylacetat som en farveløs olje.

<1>H NMR (CDCb) 8: 6,64-6,57 (2H, m), 6,53 (1H, ddd, J=2,2, 2,2,11Hz), 3,79 (3H, s), 3,71 (3H, s), 3,57 (2H, s).

B. Metyl-1 -(3-fluor-3-metoksyfenyl)cyklopent-3-en-1 -karboksylat

Til en omrørt løsning av metyl-5-fluor-3-metoksyfenylacetat (708 mg,

3,6 mmol) i THF (10 mL) ble det tilsatt en 1,0 M løsning av kalium-t-butoksyd i THF (4,0 mL, 4,0 mmol) ved -30°C i løpet av 0,25 timer. Etter omrøring i 1 time ved den samme temperatur, ble en løsning av cis-1,4-diklorbut-2-en (526 mg, 4,0 mmol) i THF (2 mL) dråpevis tilsatt, hvorpå blandingen ble oppvarmet til romtemperatur i løpet av 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -30°C og tilsatt en1,0 M løsning kalium-t-butoksyd i THF (4,0 mL, 4,0 mmol), hvorpå blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonen ble avbrutt ved tilsetning av mettet vandig ammoniumkloridløsning og blandingen ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket med MgS04 og konsentrert i vakuum. Rensing ved søylekromatografi (SiC>2,150 g; heksan/etylacetat (20:1)) førte til

495 mg (55%) metyl-1-(5-fluor-3-metoksyfenyl)cyklopent-3-en-1-karboksylat som en farveløs olje.

<1>H NMR (CDCI3) 5: 6,67-6,60 (2H, m), 6,49 (1H, ddd, J=11, 2,2, 2,2Hz), 5,75 (2H, s), 3,78 (3H, s), 3,66 (3H, s), 3,36 (2H, d, J=15Hz), 2,72 (2H, d, J=15Hz).

C. Metyl-1 -(5-fluor-3-hydroksyfenyl)cyklopent-3-en-1 -karboksylat

Til en omrørt løsning av metyl-1-(5-fluor-3-metoksyfenyl)cyklopent-3-en-1-karboksylat (495 mg, 2,0 mmol) i tørr diklormetan (10 mL) ble det tilsatt en 1,0 M løsning av bortribromid i diklormetan (10 mL, 10 mmol) ved -78°C, hvorpå blandingen ble omrørt i 1 time ved den samme temperatur. Reaksjonen ble avbrutt ved tilsetning av vann (20 mL) og den resulterende blanding surgjort med 1,0N vandig saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med saltvann, tørket og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble løst i en blanding av metanol (5 mL) og toluen (15 mL), hvorpå en 2,0 M løsning av trimetylsilyldiazometan i heksan (2 mL, 4 mmol) ble tilsatt ved romtemperatur under omrøring. Etter 0,5 timer ble reaksjonsblandingen fordelt mellom etylacetat og vann, den organiske fase ble fraskilt og den vandige fase ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske faser ble vasket med saltvann, tørket med MgS04 og konsentrert i vakuum. Den resulterende olje ble renset ved søylekromatografi (SiC>2, 150 g; heksan/etylacetat (4:1)) for å gi 407 mg (87%) metyl-1-(5-fluor-3-hydroksyfenyl)cyklopent-3-en-1-karboksylat som hvite krystaller.

<1>H NMR (CDCI3) 8: 6,64-6,57 (2H, m), 6,46 (1H, ddd, J=9,9, 2,2, 2,2Hz), 5,75 (2H, s), 5,68 (1H, br. s), 3,67 (3H, s), 3,35 (2H, d, J=15Hz), 2,71 (2H, d, J=15Hz).

D. 1 -[5-fluor-3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)benzyloksy]fenyl]cyklopent-3-en-1 - karboksamid

Metyl-1 -(5-fluor-3-hydroksyfenyl)cyklopent-3-en-1 -karboksylat ble omdannet til tittelforbindelsen som beskrevet for fremstillingen av 4-[5-fluor-3-[4-(2-metylimidazol-1 -yl)benzyloksy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksamid (Eksempel 5).

<1>H NMR (DMSO-de) 8: 7,62 (2H, d, J=8,4Hz), 7,48 (2H, d, J=8,4Hz), 7,30 (1H, d, J=2,2Hz), 6,92 (1H, d, J=2,2Hz), 6,92-6,83 (1H, m), 6,79-6,75 (1H, m), 6,74-6,67 (1H, m), 5,76 (2H, s), 5,18 (2H, s), 3,27 (2H, d, J=15Hz), 2,62 (2H, d, J=15Hz), 2,30 (3H, s).

Eksempel 15

4-[3-[4^2-mety1imidazol-1-yl)benzyloksy]fenyl]-3A5,64etrahdro-2H-pyran-4-karboksamid

A. 4-(3-benzyloksyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylsyre

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 4, men med etyl^-tS-benzyloksyfenylJ-S^.S.e-tetrahydro^H-pyran^-karboksylat (EP 462830 A2) i stedet for etyl-4-[5-fluor-3-[4-{2-metylimidazol-1-yl)benzyloksy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylat.

<1>H NMR (CDCI3) 8: 7,68-7,22 (6H, m), 7,22-7,01 (2H, m), 6,95-6,82 (1H, m), 5,09 (2H, s), 4,10-3,80 (2H, m), 3,80-3,41 (2H, m), 2,70-2,25 (2H, m), 2,19-1,75 (2H, m).

B. 4-(3-benzyloksyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksamid

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 5, men med 4-{3-benzyloksyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylsyre i stedet for 4-[5-fluor-3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)-benzyloksy]fenyl]-3,4F5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylsyre.

<1>H NMR (CDCI3) 8: 7,52-7,30 (6H, m), 7,04-6,99 (2H, m), 6,98-6,88 (1H, m), 5,19 (2H, br. s), 5,07 (2H, s), 3,91-3,74 (4H, m), 2,43-2,31 (2H, m), 2,19-2,02 (2H, m).

C. 4-(3-hydroksyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksamid

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2G, men med 4-(3-benzyloksyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksamid i stedet for etyl-4-(3-benzyloksy-5-fluorfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylat.

<1>H NMR (CDCI3) 8: 9,40 (1H, br. s), 7,11 (1H, t, J=8,1 Hz), 6,97 (1H, s), 6,78 (1H, d, J=7,7Hz), 6,62 (1H, d, J=8,4Hz), 3,68-3,82 (2H, m), 3,58-3,40 (2H, m), 2,44-2,27 (2H, m), 0,82-0,68 (2H, m).

D. 4-[3-[4-{2-metylimidazol-1-yl)benzyloksy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksamid

4-{3-hydroksyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksamid ble omsatt med 4-(2-metylimidazol-1-yl)benzylklorid-hydroklorid ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2H, for å gi tittelforbindelsen.

Smp.: 183,0-186,0°C

<1>H NMR (CDCI3) 8: 7,60-7,57 (2H, m), 7,41-7,32 (3H, m), 7,09-7,00 (4H, m), 6,98-6,91 (1H, m), 5,36-5,22 (2H, br. s), 5,13 (2H, s), 3,89-3,76 (4H, m), 2,44-2,33 (5H, m), 2,19-2,02 (2H, m).

IR(KBr)v: 3400, 3200, 2900,1680,1520,1420,1380,1310,1250,1170,1100 cm"<1>.

Eksempel 16

1 -[3-[4-(2-metylimidazol-1 -yl)benzyloksy]fenyl]cyklopentan-1 -karboksamid A. Etyl-1 -[3-benzyloksyfenyl]cyklopentan-1 -karboksylat

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2F, men med etyl-1,4-dibrombutan i stedet for bis(2-kloretyf)eter, og med 3-benzyloksyfenylacetat i stedet for etyl-(3-benzyloksy)-5-fluorfenylacetat.

<1>H NMR (CDCI3) 8: 7,52-7,30 (5H, m), 7,30-7,20 (1H, m), 7,09-6,94 (2H, m), 6,91-6,82 (1H, m), 5,05 (2H, s), 4,06 (2H, q, J=7,0Hz), 2,72-2,56 (2H, m), 1,99-1,83 (2H, m), 1,82-1,64 (4H, m), 1,15 (3H, t, J=7,0Hz).

B. 1 -[3-benzyloksyfenyl]cyklopentan-1 -karboksylsyre

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 4, men med etyl-1 -[3-benzyloksyfenyl]cyklopentan-1 -karboksylat i stedet for etyl-4-[5-fluor-3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)benzyloksy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylat.

<1>H NMR (CDCI3) 8: 7,56-7,21 (6H, m), 7,09-7,00 (2H, m), 6,88 (1H, m), 5,03 (2H, s), 2,71-2,53 (2H, m), 2,00-1,88 (2H, m), 1,87-1,66 (4H, m).

C. 1 -[3-benzyloksyfenyl]cyklopentan-1 -karboksamid

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 5, men med 1-[3-benzyloksyfenyl]cyklopentan-1-karboksylsyre i stedet for 4-[5-fluor-3-

[4-(2-metylimidazol-1-yl)benzylo karboksylsyre.

<1>H NMR (CDCI3) 8: 7,50-7,22 (6H, m), 6,92 (2H, s), 6,88 (1H, m), 5,48-5,10 (2H, br. s), 5,04 (2H, s), 2,52-2,36 (2H, m), 2,12-1,95 (2H, m), 1,92-1,55 (4H, m).

D. 1 -[3-hydroksyfenyl]cyklopentan-1 -karboksamid

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2G, men med 1-[3-benzyloksyfenyl]cyklopentan-1-karboksamid i stedet for etyl-4-(3-benzyloksy-5-fluorfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylat.

<1>H NMR (CDCI3) 8: 9,84 <1H, br. s), 7,59 (1H, t, J=7,7Hz), 7,45 (1H, s), 7,30 (1H, s), 7,10 (1H, d, J=8,4Hz), 3,06-2,88 (4H, m), 2,30-2,00 (4H, m).

E. 1 -[3-[4-(2-metylimidazol-1 -yl)benzyloksy]fenyl]cyklopentan-1 - karboksamid

1-(3-hydroksyfenyl)cyklopentan-1-karboksamid ble omsatt med 4-(2-metylimidazol-1-yl)benzylklorid-hydroklorid ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2H, for å gi tittelforbindelsen.

Smp.: 163,0-164,0°C.

<1>H NMR (CDCI3) 8: 7,56 (2H, d, J=8,0Hz), 7,50-7,31 (3H, m), 7,18-6,99 (4H, m), 6,97-6,88 (1H, m), 5,45-5,20 (2H, br. s), 5,11 (2H, s), 2,60-2,30 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,19-1,60 (6H, m).

IR (KBr) v: 3400, 3200, 2950, 1670,1610, 1580, 1520, 1420,1370,1310, 1290, 1260,1060 cm'<1>.

Eksempel 17

4-[5-fluor-3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)benzyloksy]fenyl]-3,4f5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksamid-hydroklorid

4-[5-fluor-3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)benzyloksy]fenyl]-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksamid (39 mg, 0,1 mmol) ble løst i 10% hydrogenklorid-metanol (2 mL). Etter omrøring i 10 minutter ble flyktige forbindelser fjernet ved fordampning, hvorpå det resulterende residuum ble omkrystallisert fra etanol for å gi tittelforbindelsen (24 mg, 57%) som hvitt faststoff.

<1>H NMR (DMSO-de) 6: 7,87 (1H, s), 7,78-7,63 (5H, m), 7,25 (1H, s), 7,08 (1H, s), 6,88-6,74 (3H, m), 5,23 (2H, s), 3,80-3,66 (2H, m), 3,60-3,42 (2H, m), 2,54 (3H, s), 2,50-2,33 (2H, m), 1,88-1,69 (2H, m).

Eksempel 18

4-[3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyl]tiofenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksamid-hydroklorid

Den samme fremgangsmåte som beskrevet i Eksempel 17 ble benyttet, men med 4-[3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyl]tiofenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksamid i stedet for 4-[5-fluor-3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)benzyloksy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksamid.

Smp.: 216-222°(dekomp.)

<1>H NMR (DMSO-d6) 8: 7,86 (1H, d, J=2,20Hz), 7,75 (1H, d, J=2,20Hz), 7,59 (1H, d, J=8,79Hz), 7,53-7,50 (1H, m), 7,49-7,33 (3H, m), 7,41 (1H, d, J=8,79Hz), 7,32 (1H, br. s), 7,10 (1H, br. s), 3,78-3,69 (2H, m), 3,51-3,43 (2H, m), 2,51 (3H, s), 2,48-2,37 (2H,m), 1,88-1,74 (2H, m).

Eksempel 19

4-[3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksamid-hemifumarat

4-[3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksamid (39 mg, 0,1 mmol) og fumarsyre (12 mg, 0,1 mmol) ble løst i metanol (3 mL). Etter omrøring i 10 minutter ble flyktige forbindelser fjernet ved fordampning og det resulterende residuum omkrystallisert fra 2-propanol for å gi tittelforbindelsen (40 mg, 78%) som hvitt faststoff.

Smp.: 183,5-184,9°C.

<1>H NMR (DMSO-d6)8: 7,48-7,34 (7H, m), 7,32-7,25 (3H, m), 7,08 (1H, s), 6,93 (1H, s), 6,63-6,61 (1H, m), 3,79-3,64 (2H, m), 3,55-3,37 (2H, m), 2,45-2,36 (2H, m), 2,28 (3H,s), 1,84-1,72 (2H,m).

IR (KBr) v: 3400, 3200, 2950, 1670, 1610, 1580, 1520,1420,1370,1310, 1290, 1260,1060 cm"<1>.

Eksempel 20

1 -[3-[4-(2-metylimidazoM -yI)benzyloksy]fenyl]cyklobutan-1 -karboksamid A. 1 -cyano-1 -(3-metoksyfenyl)cykiobutan

Til en løsning av (3-metoksyfenyl)acetonitril (3,0 g, 20,0 mmol) i DMSO

(120 mL) ble det tilsatt 3 dråper 15-krone-5 og natriumhydrid (60vekt% dispersjon i mineralolje, 1,6 g) ved romtemperatur, hvorpå reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter. Natriumjodid (3,6 g, 24 mmol) og 1,3-dibrompropan (8,0 g, 40 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt over natten. 2N HCI (50 mL) ble tilsatt og blandingen ekstrahert med eter (100 mL x 2). De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann (100 mL x 2) og saltvann (100 mL), tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved søylekromatografi (SiC>2, 300 g; heksan/etylacetat (20:1)), hvilket førte til 2,10 g (56%) av tittelforbindelsen som en farveløs olje.

<1>H NMR (CDCI3) 5: 7,32 (1H, dd, J=13,9, 5,9Hz), 7,00 (1H, m), 6,93 (1H, J=2,2, 2,2Hz), 6,85 (1H, dd, J=8,1, 2,6Hz), 3,85 (3H, s), 2,90-2.77 (2H, m), 2,71-2,58 (2H, m), 2,54-2,31 (1H, m), 2,18-2,00 (1H, m).

B. 1 -cyano-1 -(3-hydroksyfenyl)cyklobutan

Til en omrørt løsning av 1-cyano-1-(3-metoksyfenyl)cyklobutan (1,93 g,

10 mmol) i tørr diklormetan (50 mL) ble det tilsatt en 1,0 M løsning av bortribromid i diklormetan (22 mL, 22 mmol) ved 0°C, hvorpå blandingen ble omrørt i 30 minutter ved den samme temperatur og deretter over natten ved romtemperatur. Reaksjonen ble avbrutt ved tilsetning av vann (100 mL), hvorpå blandingen ble ekstrahert med diklormetan (50 mL x 2). Den organiske fase ble vasket med saltvann (50 mL), tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi 1,70 g (100%) av tittelforbindelsen som en klar brun olje.

<1>H NMR (CDCI3)8: 7,29 (1H, d, J=1,8Hz), 6,98 (1H, m), 6,83 (1H, m), 6,78 (1H, br. s), 2,91-2,78 (2H, m), 2,78-2,53 (2H, m), 2,52-2,33 (1H, m), 2,20-1,99 (1H, m).

C. 1 -cyano-1 -[3-[4-(2-metylimidazol-1 -yl)benzyloksy]fenyl]cyklobutan

(forbindelse ifølge oppfinnelsen)

En blanding av 1-cyano-1-(3-hydroksyfenyl)cyklobutan (1,76 g, 10 mmol), 4-(2-metylimidazol-1-yl)benzylklorid-hydroklorid (2,10 g, 10 mmol) og kaliumkarbonat (6,90 g, 50 mmol) i DMF (80 mL) ble omrørt sammen ved 80°C i 3 timer. Vann

(200 mL) ble tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat/benzen (2:1

100 mL x 2), vasket med vann (100 mL x 2) saltvann (100 mL), tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved søylekromatografi (SiC>2,150 g; diklormetan/metanol (20:1)), hvilket førte til 2,90 g (84%) av tittelforbindelsen som en klar gul olje.

<1>H NMR (CDCI3) 6: 7,60 (2H, d, J=8,2Hz), 7,44-7,30 (3H, m), 7,13-6,88 (5H, m), 5,18 (2H, s), 2,93-2,78 (2H, m), 2,73-2,58 (2H, m), 2,52-2,30 (4H, m), 2,20-2,00 (1H, m).

D. 1 -[3-[4-(2-metylimidazol-1 -yl)benzyloksy]fenyl]cyklobutan-1 -karboksamid

Til en løsning av 1-cyano-1-[3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)benzyloksy]-fenyljcyklobutan (2,90 g, 8,4 mmol) i DMSO (5 mL) avkjølt til 0°C, ble det tilsatt 30% H2O2 (2,0 mL) og kaliumkarbonat (0,4 g). Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt over natten og deretter omrørt i 6 timer ved 60°C. Vann (100 mL) ble tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat (100 mL x 3). De kombinerte organiske lagene ble ekstrahert med 2N HCI (100 mL x 2) og det vandige lag vasket med etylacetat (100 mL x 3). Det vandige sure lag ble gjort basisk til pH = 9 med 5N NaOH (150 mL) og ekstrahert med etylacetat (100 mL x 3). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vann (100 mL), saltvann (100 mL), tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi et råprodukt som et hvitt faststoff. Omkrystallisasjon fra etylacetat ga 2,13 g (70%) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.

<1>H NMR (CDCI3) 8: 7,56 (2H, d, J=8,4Hz), 7,36-7,29 (3H, m), 7,08-6,87 (5H, m), 5,20 (2H, br. s), 5,12 (2H, s), 2,91-2,78 (2H, m), 2,56-2,42 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,28-2,10 (1H, m), 1,98-1,82 (1H, m).

Eksempel 21

1 -[3-[4-(2-metylimidazol-1 -yl)benzyloksy]fenyl]cyklopropan-1 -karboksamid

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet for 1-[3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)benzyloksy]fenyl]cyklobutan-1 -karboksamid, men med 1,2-dibrometan i stedet for 1,3-dibrompropan (Eksempel 20).

<1>H NMR (CDCI3) 8: 7,56 (2H, d, J=8,4Hz), 7,37-7,28 (3H, m), 7,12-7,07 (2H, m), 7,04 (1H, d, J=1,5Hz), 7,01 (1H, d, J=1,5Hz), 6,95 (1H, ddd, J=8,1,1,8, 0,7Hz), 5,80 (1H, br. s), 5,42 (1H, br. s), 2,38 (3H, s), 1,68-1,56 (2H, m), 1,17-1,06 (2H, m).

Eksempel 22

4-[5-fluor-3-[2-fluor-4-(2-metylimidazol-1-yl)benzyloksy]fenyl]-3A5,6-tetrah 2H-pyran-4-karboksamid

A. 4-[3-(benzyloksy)-5-fluorfeny1]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylsyre

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 4, men med etyl-4-[3-{benzyloksy)-5-fluorfenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylat i stedet for etyl-4-[5-fluor-3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)benzyloksy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylat.

<1>H NMR (CDCb) 8: 7,49-7,29 (5H, m), 6,87-6,80 (1H, m), 6,74 (1H, ddd, J=1,8, 2,2, 9,9Hz), 6,62 (1H, d, J=2,2, 2,2,10,3Hz), 5,02 (2H, s), 4,00-3,85 (2H, m), 3,70-3,50 (2H, m), 2,52-2,38 (2H, m), 2,04-1,85 (2H, m).

B. 4-[3-{benzyloksy)-5-fluorfenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksamid

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 5, men med 4-[3-(benzyloksy)-5-fluorfenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylsyre i stedet for 4-[5-fluor-3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)benzyloksy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylsyre.

<1>H NMR(CDCI3)S: 7,48-7,31 (5H, m), 6,82-6,76 (1H, m), 6,71 (1H, ddd, J=1,8,1,8, 9,9Hz), 6,65 (1H, ddd, J=2,2, 2,2,10,3Hz), 5,23 (2H, br. s), 5,04 (2H, s), 3,85-3,70 (4H, m), 2,40-2,26 (2H, m), 2,10-1,95 (2H, m).

C. 4-[5-fluor-3-hydroksyfenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksamid

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2G, men med 4-[5-fluor-3-(benzyloksy)fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksamid i stedet for etyl-4-(5-fluor-3-benzyloksyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylat.

<1>H NMR (CDCI3) 8: 9,32 (1H, br. s), 6,75-6,45 (3H, m), 6,13 (1H, br. s), 5,83 (1H, br. s), 3,90-3,58 (4H, m), 2,47-2,30 (2H, m), 2,10-1,90 (2H, m).

D. 4-[5-fluor-3-[2-fluor-4-(2-metylimidazol-1-yl)benzyloksy]fGnyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksamid

4-(5-fluor-3-hydroksyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-karboksamid ble omsatt med 2-fluor-4-(2-metylimidazol-1 -yl)benzylklorid-hydroklorid ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2H, for å gi tittelforbindelsen i 41% utbytte som et hvitt pulver.

<1>H NMR (CDCI3) 6: 7,63 (1H, dd, J=7,7, 8,1Hz), 7,20-6,98 (4H, m), 6,89-6,60 (3H, m), 5,41 (2H, br.s ), 5,14 (2H, s), 3,90-3,70 (4H, m), 2,46-2,28 (5H, m), 2,14-1,98 (2H, m).

IR (KBr) v 3310, 3165, 1687, 1619, 1590, 1519, 1456,1415.

Eksempel 23

4-[2,5-difluor-3-[4-(2-mGtylimidazol-1-yl)benzyloksy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrarM-karboksamid

A. 0-tert-butyldimetylsilyl-2,5-difluorfenol

Til en omrørt løsning av 2,5-difluorfenol (15,1 g, 116 mmol) i DMF (100 mL) ble det tilsatt natriumhydrid (60 vekt% dispersjon i mineralolje; 5,13 g, 139 mmol) under is-avkjøling. Etter omrøring i 30 minutter, ble tert-butyldimetylsilylklorid (17,5 g, 0,116 mmol) tilsatt og omrøringen fortsatt i 1 time til. Blandingen ble helt over i vann (200 mL) og ekstrahert med eter (300 mL). Ekstraktet ble vasket med saltvann (200 mL), tørket (natriumsulfat) og løsningsmidlet fjernet ved fordampning for å gi 26,65 g (94%) av tittelforbindelsen som en farveløs olje.

<1>H NMR (CDCI3)5: 7,05-6,91 (1H, m), 6,70-6,52 (2H, m), 1,00 (9H, s), 0,201 (3H, s), 0,197 (3H, s).

B. 3-tert-butyldimetylsilyloksy-2,5-difluorbenzaldehyd

En 0,1 M løsning av sek-BuLi (21,5 mL, 21,5 mmol) ble dråpevis tilsatt til en omrørt løsning av 0-tert-butyldimetylsilyl-2,5-difluorfenol (5,0 g, 20 mmol) i THF

(20 mL) ved -78°C. Etter 0,5 timer ble DMF (1,9 mL, 24,6 mmol) dråpevis tilsatt mens temperaturen ble holdt lavere enn -70°. Etter 30 minutter fikk blandingen oppvarmes til romtemperatur i løpet av 30 minutter. Blandingen ble tilsatt 3N HCI (30 mL) og omrøring fortsatt i 30 minutter. Blandingen ble ekstrahert med eter (100 mL) og ekstraktet vasket med vann (100 mL), saltvann (100 mL), tørket

(natriumsulfat) og inndampet. Søylekromatografi (silikagel) av residuet under eluering med n-heksan ga 3,56 g (64%) av tittelforbindelsen som en farveløs olje. <1>H NMR (CDCI3)6:10,31 (1H, d, J=2,93Hz), 7,12 (1H, ddd, J=3,3, 4,4, 7,7Hz), 6,89 (1H, ddd, J=3,3, 7,0, 9,2Hz), 1,02 (9H, s), 0,245 (3H, s), 0,240 (3H, s).

C. 2,5-difluor-3-metoksybenzaldehyd

Kaliumfluorid (7,79 g, 134 mmol) og jodmetan (4,98 mL, 80 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av 3-tert-butyldimetylsilyloksy-2,5-difluorbenzaldehyd (19,45 g, 67 mmol) i DMF (100 mL) ved romtemperatur. Etter 5 timer ble blandingen helt over i vann (100 mL) og ekstrahert med etylacetat (200 mL). Ekstraktet ble vasket med vann (100 mL), saltvann (100 mL), tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Residuet ble renset ved søylekromatografi (silikagel) under eluering med etylacetat/n-heksan (1:10) for å gi 8,58 g (74%) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.

<1>H NMR (CDCI3) 6:10,35 (1H, d, J=2,93Hz), 7,08 (1H, ddd, J=2,9,4,0, 7,3Hz), 6,94 (1H, ddd, J=2,9, 6,6, 9,5Hz), 3,94 (3H, s).

D. 2,5-difluor-3-metoksybenzylalkohol

Natriumborhydrid (2,83 g, 74,7 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av 2,5-difluor-3-metoksybenzaldehyd (8,57 g, 49,8 mmol) i etanol (100 mL) ved romtemperatur. Etter 30 minutter ble blandingen konsentrert, residuet fortynnet med eter (300 mL) og suksessivt vasket med vann (200 mL), 10% sitronsyre (200 mL), vann (200 mL), saltvann (200 mL), og tørket over magnesiumsulfat. Fjerning av løsningsmiddel ga 8,26 g (95%) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.

<1>H NMR (CDCI3) 5: 6,80-6,69 (2H, m), 4,74 (2H, s), 3,86 (3H, s), 2,14 (1H, br. s).

E. 2,5-difluor-3-metoksyfenylacetonitril

Til en omrørt løsning av 2,5-difluor-3-metoksybenzylalkohol (8,26 g,

47,4 mmol) i diklormetan (100 mL) ble det tilsatt p-toluensulfonylklorid (9,95 g,

52,2 mmol) og trietylamin (7,30 mL, 52,2 mmol) ved romtemperatur. Etter 3,5 timer ble blandingen helt over i vann (200 mL) og ekstrahert med eter (200 mL). Ekstraktet ble vasket med saltvann (200 mL), tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Residuet ble tilsatt DMSO (200 mL) og natriumcyanid (3,48 g, 71 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt i 2 timer og deretter helt over i vann (200 mL) og ekstrahert med

eter (300 mL). Ekstraktet ble vasket med vann (100 mL), saltvann (100 mL) og tørket over magnesiumsulfat. Fjerning av løsningsmiddel ga 5,91 g (63%) av tittelforbindelsen som en rød olje.

<1>H NMR (CDCI3) 8: 6,80-6,65 (2H, m), 3,89 (3H, s), 3,76 (2H, d, J=0,74Hz).

F. Metyl-2,5-difluor-3-metoksyfenylacetat

Til en omrørt løsning av 2,5-difluor-3-metoksyfenylacetonitril (5,92 g, 30 mmol) i etylenglykol (150 mL) ble det tilsatt kaliumhydroksyd (85%; 3,0 g, 45 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 120°C i 1 time og deretter helt over i vann (100 mL) og vasket med eter (100 mL). Det vandige lag ble surgjort med 6N HCI (10 mL) og ekstrahert med eter (200 mL). Ekstraktet ble vasket med vann (50 mL), saltvann (50 mL), tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Det gjenværende faststoff ble løst i metanol (200 mL) og løsningen tilsatt kons. svovelsyre (2 mL). Den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time, avkjølt og konsentrert i vakuum. Residuet ble løst i eter (100 mL), vasket med vann (100 mL), mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (100 mL), saltvann (100 mL) og tørket over magnesiumsulfat. Fjerning av løsningsmiddel ga 3,80 g (59%) av tittelforbindelsen som en gul olje.

<1>H NMR (CDCI3) 8: 6,70-6,50 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,65 (2H, d, J=1,84Hz).

G. Metyl-4-(2,5-difluor-3-metoksyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyran-4-karboksylat

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2F, men med metyl-2,5-difluor-3-metoksyfenylacetat i stedet for etyl-3-benzyloksy-5-fluorfenylacetat.

<1>H NMR (CDCI3) 8: 6,71-6,59 (2H, m), 3,93-3,73 (4H, m), 3,86 (3H, s), 3,75 (3H, s), 2,45-2,32 (2H, m), 2,14-1,96 (2H, m).

H. Metyl-4-(2,5-difIuor-3-hydroksyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyran-4-karboksylat

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14C, men med metyl-4-(2,5-difluor-3-metoksyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylat i stedet for metyl-1-(3-fluor-5-hydroksy)cyklopent-3-en-1-karboksylat. ^ NMR (CDCb) 8: 6,80-6,50 (2H, m), 3,96-3,68 (7H, m), 2,49-2,32 (2H, m), 2,16-I, 95 (2H, m).

I. Metyl^-[2,5-difluor-3-[4-{2-metylimidazoM-yl)benzyloksy]fenyl]-3A5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylat (forbindelse ifølge oppfinnelsen)

Metyl-4-(2,5-difluor-3-hydroksyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyran-4-karboksylat ble omsatt med 4-(2-metylimidazol-1-yl)benzylklorid-hydroklorid ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2H, for å gi tittelforbindelsen i 49% utbytte som en gul olje.

<1>H NMR (CDCI3) 5: 7,57 (2H, d, J=8,4Hz), 7,34 (2H, d, J=8,4Hz), 7,05 (1H, d, J=1,5Hz), 7,01 (1H, d, J=1,5Hz), 6,90-6,45 (2H, m), 5,13 (2H, s), 3,95-3,62 (7H, m), 2,50-2,30 (5H, m), 2,16-1,94 (2H, m).

J. 4-[2,5-difluor-3-[4-(2-met<y>limidazol-1 -yl)benzyloksy]feny1]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksamid

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåtene beskrevet i Eksempel 4 og Eksempel 5, men med 4-[2,5-difluor-3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)benzyloksy]fenylj-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylat i stedet for etyl-4-[5-fluor-3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)benzyloksy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylat.

'H NMR (CDCI3) 8: 7,56 (2H, d, J=8,43Hz), 7,34 (2H, d, J=8,4Hz), 7,04 (1H, d, J=1,1Hz), 7,01 (1H, d, J=1,5Hz), 6,82-6,69 (2H, m), 5,40 (2H, br. s), 5,15 (2H, s), 4,00-3.70 (4H, m), 2,50-2,30 (5H, m), 2,22-2,02 (2H, m).

Eksempel 24

4-[3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenylsulfonyl]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksamid

En blanding av 4-[3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyltio]fenyll-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksamid (Eksempel 8,1,62 g, 4,00 mmol) og hydrogenperoksyd (30% i vann, 5,0 mL) i eddiksyre (12 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer og deretter oppvarmet til tilbakeløpstemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble så helt over i mettet vandig NaHCC>3 (50 mL) og ekstrahert med etylacetat (300 mL x 2). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann (100 mL), tørket (MgSOi*) og konsentrert i vakuum for å gi 1,68 g (kvantitativt) av tittelforbindelsen som et blekgult faststoff.

<1>H NMR (CDCI3)8: 8,10-8,01 (3H, m), 7,88 (1H, d, J=7,7Hz), 7,68 (1H, d, J=7,0Hz), 7,57 (1H, dd, J=7,0, 7,0Hz), 7,47 (2H, d, J=8,8Hz), 7,05 (1H, d, J=1,5Hz), 7,01 (1H, d, J=1,5Hz), 5,42 (2H, br. s), 3,91-3,70 (4H, m), 2,39 (3H, s), 2,48-2,38 (2H, m), 2,12-1,99 (2H, m).

Eksempel 25

4-cyano-4-[5-fluor-3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyltiolfenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran

A. 4-cyano-4-(3,5-difluorfenyl)-3,4,5J6-tetrahydro-2H-pyran

Til en løsning av 3,5-difluorfenylacetonitril (24,2 g, 0,158 mol) i DMSO

(240 mL) ble det porsjonsvis tilsatt natriumhydrid (60vekt% dispersjon i mineralolje, 13,3 g, 0,332 mol) i løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 40 minutter ved romtemperatur og deretter langsomt tilsatt bis(2-kloretyl)eter (24,9 g, 0,174 mol) og omrøring fortsatt i ytterligere 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann (500 mL) og blandingen ekstrahert med en etylacetat-toluen-blanding (2:1, volum/volum, 400 mL x 3). De kombinerte ekstraktene ble vasket med 2N vandig HCI (300 mL), vann (300 mL) og saltvann (300 mL), tørket (MgS04) og konsentrert til 100 mL. Det utfelte faststoff ble oppsamlet og vasket med kald Et20 (50 mL) for å gi 26,3 g (71%) av tittelforbindelsen som et hvitaktig faststoff.

^ NMR (CDCI3) 5: 7,15-7,00 (2H, m), 6,89-6,78 (1H, m), 4,20-4,05 (2H, m), 3,98-3,80 (2H, m), 2,20-1,96 (4H, m).

B. 4-cyano-4-(5-fluor-3-metyltiofenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran

Metantiol ble boblet inn i en omrørt suspensjon av natriumhydrid (65vekt% dispersjon i mineralolje, 273 mg, 7,4 mmol) i DMF (10 mL) inntil det ble oppnådd en klar løsning. 4-cyano-4-(3,5-difluorfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran (1,65 g,

7,4 mmol) ble tilsatt og den resulterende blanding oppvarmet til 100°C i 22 timer,

avkjølt og helt over i vann (100 mL). Blandingen ble ekstrahert med Et20 (100 mL) og ekstraktet vasket med vann (100 mL), saltvann (100 mL) og tørket (MgS04). Fjerning av løsningsmidlet ga 1,87 g (kvantitativt) av tittelforbindelsen som en lysebrun olje.

<1>H NMR (CDCU) 8: 7,20-7,12 (1H, m), 6,96-6,85 (2H, m), 4,16-4,04 (2H, m), 3,79-3,81 (2H, m), 2,51 (3H, s), 2,20-1,98 (4H, m).

C. 4-cyano-4-(5-fluor-3-metylsulfinylfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 8D, men med 4-cyano-4-(5-fluor-3-metyltiofenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran i stedet for 4-cyano-4-(3-metyltiofenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran.

<1>H NMR (CDCI3) 8: 7,60-7,54 (1H, m), 7,41-7,30 (2H, m), 4,20-4,15 (2H, m), 3,98-3,81 (2H, m), 2,78 (3H, s), 2,25-2,01 (4H, m).

D. 4-cyano-4-(5-fluor-3-merkaptofenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 8E, men med 4-cyano-4-(5-fluor-3-metylsulfinylfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran i stedet for 4-cyano-4-(3-metylsulfinylfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran.

<1>H NMR (CDCI3) 8: 7,46-6,89 (3H, m), 4,18-4,00 (2H, m), 3,96-3,78 (2H, m), 2,20-1,92 (4H,m).

E. 4-cyano-4-[5-fluor-3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3,4)5,6-tetrahydro-2H-pyran

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 8F, men med 4-cyano-4-(5-fluor-3-merkaptofenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran i stedet for 4-cyano-4-(3-merkaptofenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran.

<1>H NMR (CDCI3) 8: 7,75-6,89 (9H, m), 4,15-4,04 (2H, m), 3,96-3,81 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,18-1,98 (4H, m).

Eksempel 26

4-[5-fluor-3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksamid

Til en løsning av 4-cyano-4-[5-fluor-3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran (Eksempel 25,1,71 g, 4,36 mmol) i tert-butanol (20 mL) ble det tilsatt pulverisert kaliumhydroksyd (85%, 860 mg, 13 mmol). Den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer, avkjølt og konsentrert i vakuum. Vann (50 mL) ble tilsatt og bunnfallet oppsamlet ved filtrering og vasket med 50 mL etylacetat. Etter tørking i vakuum ble 560 mg (31%) av tittelforbindelsen oppnådd som et gult pulver.

<1>H NMR (CDCb) 6: 7,50 (4H, s), 7,32 (2H, s), 7,21 (1H, s), 7,20-6,98 (3H, m), 6,92 (1H, s), 3,80-3,62 (2H, m), 3,52-3,26 (2H, m), 2,47-2,20 (5H, m), 1,88-1,67 (2H, m).

Eksempel 27

4-cyano-4-[5-fluor-3-[4-(2-metyl-1H-pyrrol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran

A. 4-(2-metyl pyrrol-1 -yl)fenyljodid

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-metylpyrrol (J. Org. Chem. 1956, 21, 918) analogt med fremgangsmåten for 4-(pyrrol-1-ylmetyi)fenyljodid (EP 488 602 A1).

<1>H NMR (CDCI3) 5 7,75 (2H, d, J=8,5Hz), 7,04 (2H, d, J=8,5Hz), 6,72 (1H, d, J=1,8Hz), 6,19 (1H, d, J=1,8Hz), 6,04 (1H, s), 2,20 (3H, s).

B. 4-cyano-4-[5-fluor-3-[4-{2 -metyl-1 H-pyrrol-1 -yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 25E, men med 4-(2-metylpyrrol-1-yl)fenyljodid i stedet for 4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyljodid.

<1>H NMR (CDCI3) 8: 7,50 (2H, d, J=8,8Hz), 7,33 (2H, d, J=8,8Hz), 7,05-6,99 (1H, m), 6,95-6,87 (2H, m), 6,79-6,77 (1H, m), 6,23-6,20 (1H, m), 5,30 (1H, s), 4,11-4,05 (4H, m), 3,93-3,82 (4H, m), 2,25 (3H, s).

Eksempel 28

4-[5-fluor-3-[4-(2-metyl-1H-pyrrol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksamid

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 26, men med 4-cyano-4-[5-fluor-3-[4-(2-metyl-1H-pyrrol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran i stedet for 4-cyano-4-[5-fluor-3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahyd ro-2H-pyran.

<1>H NMR (DMSO-de) 8: 7,47 (4H, dd, J=17,7, 8,4Hz), 7,30 (1H, s), 7,18-6,96 (4H, m), 6,88 (1H, t, J=2,8Hz), 6,12-6,08 (1H, m), 5,99 (1H, s), 3,73-3,68 (2H, m), 3,48-3,29 (2H, m), 2,39-2,33 (2H, m), 2,19 (3H, s), 1,77-1,72 (2H, m).

Eksempel 29

(2SR,4RS)-4-cyano-2-metyl-4-[3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran

og

(2SR,4SR)-4-cyano-2-metyl-4-[3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran

A. 1-jod-2-(2-jodetoksy)propan

En blanding av 2-[2-{p-toluensulfonyloksy)etoksy]propyl-p-toluensulfonat (J. Chem. Soc, Perkin Trans 1 1979,1029; 5,7 g, 13 mmol) og natriumjodid (12 g, 80 mmol) i aceton (100 mL) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Blandingen ble avkjølt, konsentrert i vakuum og tilsatt vann (200 mL). Blandingen ble ekstrahert med Et^O (300 mL), vasket med saltvann (200 mL) og tørket (MgS04). Fjerning av løsningsmidlet ga 4,3 g (95%) av tittelforbindelsen som en gul olje.

<1>H NMR (CDCI3) 8: 3,87-3,42 (3H, m), 3,32-3,10 (4H, m), 1,30 (3H, d, J=5,9Hz).

B. (2SR,4RS)-4-cyano-4-(3-jodfenyl)-2-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran og (2SR,4SR)-4-cyano-4-(3-jodfenyl)-2-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 25A, men med 3-jodfenylacetonitril og 1-jod-2-(2-jodetoksy)propan i stedet for 3,5-difluorfenyiacetonitril og bis(2-kloretyl)eter. Diastereomerene ble separert ved silikagel-søylekromatografi for å gi 1,46 g (38%) av en mindre polar isomer (2SR,4RS)-4-cyano-4-(3-jodfenyl)-2-metyl-3I4,5,6-tetrahydro-2H-pyran; og 1,31 g

(34%) av en mer polar isomer (2SR,4SR)-4-cyano-4-(3-jodfenyl)-2-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran.

(2SR,4RS)-4-cyano-4-(3-jodfenyl)-2-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran:

<1>H NMR (CDCb) 5: 7,80 (1H, br. s), 7,74-7,64 (1H, m), 7,52-7,39 (1H, m), 7,16 (1H, dd, J=7,9, 7,9Hz), 4,20^,08 (1H, m), 4,03-3,84 (2H, m), 2,16-1,97 (3H, m), 1,69 (1H, dd, J=13,6, 11,0Hz), 1,28 (3H, d, J=6,2Hz).

(2SR,4SR)-4-cyano-4-(3-jodfenyl)-2-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran:

<1>H NMR (CDCI3) 8: 7,90-7,40 (2H, m), 7,67-7,40 (1H, m), 7,32-7,12 (1H, m), 4,06-3,88 (1H, m), 3,69-3,42 (2H, m), 2,62-2,30 (3H, m), 2,23-2,00 (1H, m), 1,25 (3H, d, J=6,2Hz).

C. (2SR,4RS)-4-cyano-2-metyl-4-(3-triisopropylsilyltiofenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran

Til en omrørt løsning av triisopropylsilantiol (Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3221; 684 mg, 3,6 mmol) i toluen (5 mL) ble det tilsatt natriumhydrid (60% oljedispersjon, 144 mg, 3,6 mmol) under nitrogenatmosfære. Etter omrøring i 15 minutter ble den resulterende løsning tilsatt til en blanding av (2SR,4RS)-4-cyano-4-(3-jodfenyl)-2-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran (1,07 g, 3,27 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (114 mg, 0,1 mmol) i toluen (20 mL) og blandingen oppvarmet til 80°C i 1 time. Den resulterende blanding ble avkjølt, helt over i vann (50 mL) og ekstrahert med Et20 (100 mL). Det organiske ekstraktet ble vasket med vann (50 mL), saltvann (50 mL), tørket (MgS04) og konsentrert. Rensing ved silikagel-søylekromatografi under eluering med etylacetat-heksan (1:9) ga 1,23 g (96%) av tittelforbindelsen som en rød olje.

<1>H NMR (CDCI3) 8: 7,80-7,25 (4H, m), 3,97-3,82 (1H, m), 3,60-3,40 (2H, m), 2,56-2,38 (3H, m), 2,15-2,00 (1H, m), 1,36-1,00 (24H, m).

D. (2SR,4SR)-*-cyano-2-metyl-4-(3-triisopropylsilyltiofenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet ovenfor, men med (2SR,4SR)-4-cyano-4-{3-jodfenyl)-2-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran i stedet for (2SR,4RSH-cyano-4-(3-jodfenyl)-2-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran.

<1>H NMR (CDCb) 8: 7,80-7,20 (4H, m), 4,19-3,85 (3H, m), 2,12-1,95 (3H, m), 1,77-1,60 (1H, m), 1,37-1,00 (24H, m).

E. {2SR,4RS)-4-cyano-2-metyl-4-[3-[4-{2-metyiimidazol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran (forbindelse ifølge oppfinnelsen)

Til en omrørt løsning av 4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyljodid (1,21 g, 3,1 mmol) og (2SR,4RS)-4-cyano-2-metyl-4-(3-triisopropylsilyltiofenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran (795 mg, 2,8 mmol) i etanol (20 mL) ble det tilsatt tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(O) (215 mg, 0,2 mmol) og kalium-tert-butoksyd (383 mg, 3,4 mmol) under nitrogenatmosfære. Den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløpskjøling i 15,5 timer, deretter avkjølt og konsentrert i vakuum. Residuet ble fortynnet i etylacetat (100 mL) og vasket med vann (2 x 100 mL), saltvann (100 mL) og tørket (MgS04) og konsentrert. Rensing ved silikagel-søylekromatografi under eluering med diklormetan-metanol (25:1) ga 1,01 g (93%) av tittelforbindelsen som en gul gummi. <1>H NMR (CDCI3) 8: 7,75-7,20 (8H, m), 7,03 (1H, d, J=1,5Hz), 7,00 (1H, d, J=1,1Hz), 3,97-3,84 (1H, m), 3,60-3,40 (2H, m), 2,52-2,30 (6H, m), 2,08 (1H, dd, J=14,2, 10,6Hz), 1,22 (3H,d, J=6,2Hz).

F. (2SR,4SR)-4-cyano-2-metyl-4-[3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran (forbindelse ifølge oppfinnelsen)

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet ovenfor, men med (2SR,4SRH-cyano-2-metyl-4-(3-triisopropylsilyltiofenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran i stedet for (2SR,4RS)-4-cyano-2-metyl-4-(3-triisopropyl-silyltiofenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran.

<1>H NMR (CDCI3) 8: 7,74-7,18 (8H, m), 7,03 (1H, d, J=1,5Hz), 7,00 (1H, d, J=1,5Hz), 4.20-3,85 (3H, m), 2,37 (3H, s), 2,15-1,98 (3H, m), 1,82-1,64 (1H, m), 1,27 (3H, d, J=6,2Hz).

Eksempel 30

(2SR,4RS)-2-metyl-4-[3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksamid

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 26, men med (2SR,4RS)-4-cyano-2-metyl-4-[3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran i stedet for 4-cyano-4-[5-fluor-3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran.

<1>H NMR (CDCI3) 5: 7,50-7,20 (8H, m), 7,04 (1H, d, J=1,1Hz), 6,99 (1H, d, J=1,5Hz), 5,18 (2H, br. s), 3,98-3,84 (1H, m), 3,55-3,30 (3H, m), 2,40-2,18 (5H, m), 1,99 (1H, dd, J=13,9, 11,4Hz), 1,18 (3H, d, J=5,9Hz).

Eksempel 31

(2SRJ4SR)-2-metyW-[3-[4-{2-metylimidazol-1-yl)fenyltiolfenyl]-3)4)5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksamid

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 26, men med (2SR,4SR)-4-cyano-2-metyl-4-[3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran i stedet for 4-cyano-4-[5-fluor-3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran.

<1>H NMR(CDCI3) 5: 7,53-7,18 (8H, m), 7,02 (1H, d, J=1,5Hz), 6,99 (1H, d, J=1,1Hz), 5,37 (2H, br. s), 4,07-3,95 (1H, m), 3,87-3,70 (3H, m), 2,48-2,25 (5H, m), 1,92 (1H, ddd, J=12,8,12,8,4,8Hz), 1,24 (3H, d, J=6,2Hz).

Eksempel 32

Chiral separasjon av (2SR,4RS)-2-metyl-4-[3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksamid (Eksempel 30)

(2SR,4RS)-2-metyl-4-[3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksamid (Eksempel 30,100 mg) ble separert ved chiral søylekromatografi (søyle: Daicel Chemical Industries LTD; CHIRALPAK AS 2 x 25 cm, eluent: heksan/etanol (volumdeler, 8/2), strømningshastighet: 6 mL/min., temperatur: 40°C), hvilket førte til 38 mg av (+)enantiomeren (1. fraksjon, (+)[a]D=+21° (c 0,1, metanol)) og 44 mg av (-)-enantiomeren (2. fraksjon).

Eksempel 33

^yano^-p-K-tl^^-triazol^-ylJfenyntiofenyll-S^^.e-tetrahydro^H-pyran A. 4-cyno-4-{3-jodfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran

En blanding av 3-jodfenylacetonitril (2,43 g, 10 mmol), bis(2-kloretyl)eter (1,57 g, 11 mmol), heksadecyltributylfosfoniumbromid (250 mg, 0,5 mmol) og 50% vandig natriumhydroksyd (20 mL) ble kraftig omrørt i 1 time ved romtemperatur. Blandingen ble nøytralisert med 6N vandig HCI, overført til en skilletrakt og ekstrahert med etylacetat (50 mL x 3). De kombinerte ekstraktene ble vasket med 2N vandig HCI (50 mL), vann (50 mL) og saltvann (50 mL), tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Det gjenværende rå faststoff ble oppsamlet og vasket med kald Et20 (30 mL), hvilket førte til 2,38 g (76%) av tittelforbindelsen som hvitt faststoff.

<1>H NMR (CDCI3)8: 7,83-7,80 (1H, m), 7,73-7,67 (1H, m), 7,50-7,44 (1H, m), 7,16 (1H, dd, J=8,1, 7,7Hz), 4,14-4,02 (2H, m), 3,98-3,81 (2H, m), 2,20-1,99 (2H, m).

B. 4-cyano-4-(3-triisopropylsilyltiofenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 29C, for fremstillingen av (2SR,4RS)-4-cyano-2-metyl-4-(3-triisopropylsilyltiofenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran, men med 4-cyano-4-(3-jodfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran i stedet for (2SR,4RS)-4-cyano-4-(3-jodfenyl)-2-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran.

<1>H NMR (CDCI3) 8: 7,62 (1H, t, J=1,5Hz), 7,48 (1H, dt, J=7,0, 1,5Hz), 7,34 (1H, dt, J=7,0,1,5Hz), 7,28 (1H, t, J=7,0Hz), 4,13-4,02 (2H, m), 3,96-3,83 (2H, m), 2,18-1,97 (4H, m), 1,33-1,16 (3H, m), 1,07 (18H, d, J=6,6Hz).

C. 4-cyano-4-[3-[4-(1,2,4-triazoM-yl)fenyl]tiofenyl]-3,4>5,6-tetrahydro-2H-pyran

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 29E, for fremstillingen av (2SR,4RS)-4-cyano-2-metyl-4-[3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyltioJfenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran, men med 4-(triazol-4-yl)feny(jodid og 4-cyano-4-(3-triisopropylsilyltiofenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran i stedet for henholdsvis 4-{2-metylimidazol-1-yl)fenyljodid og (2SR,4RS)-4-cyano-2-metyl-4-(3-triisopropylsilyltiofenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran.

MS(EI): m/z 362 (M<+>)

Fremstillingen av det nødvendige 4-(triazol-4-yl)fenyljodid er skissert nedenfor.

25 mmol), p-jodanilin (5,48 g, 25 mmol) og p-toluensulfonsyre (0,2 g, 1,1 mmol) i toluen (50 mL) bie kokt under tilbakeløpskjøling i 3,5 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet under redusert trykk og residuet renset ved søylekromatografi (Si02,300 g; 0 til 4% etanol i diklormetan) og omkrystallisert fra en blanding av etanol (10 mL) og diklormetan (50 mL) for å gi 2,63 g (39%) av den nødvendige forbindelse, som nåler. <1>H NMR (CDCI3) 6: 8,45 (2H, s), 7,89 (2H, d, J=8,8Hz), 7,16 (2H, d, J=8,8Hz).

Eksempel 34

4-[3-[4-(1,2,4-triazol-4-yl)fenyl]tiofenyl]-3)4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksamid

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 26, men med 4-cyano-4-[3-[4-(1,2,4-triazol-4-yl)fenyl]tiofenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran i stedet for 4-cyano-4-[5-fluor-3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahyd ro-2H-pyran.

<1>H NMR (DMSO-de) 6: 9,12 (2H, s), 7,71 (2H, d, J=8,8Hz), 7,48-7,36 (5H, m), 7,28 (1H, br. s,), 7,26-7,21 (1H, m), 7,08 (1H, br. s), 3,78-3,68 (2H, m), 3,51-3,40 (2H, m), 2,47-2,37 (2H, m), 1,86-1,73 (2H, m).

Eksempel 35

4-cyano-4-[3-[4-(3,5-dimetylpyrazol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5)6-tetrahydro-2H-pyran

A. 4-(3,5-dimetylpyrazol-1 -yl)fenyljodid

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 8A, men med 3,5-dimetylpyrazol i stedet for 2-metylimidazol.

<1>H NMR (CDCI3) 5: 7,76 (2H, dd. J=6,6, 2,2Hz), 7,19 (2H, dd, J=6,6, 2,2Hz), 6,00 (1H, s), 2,30 (3H, d, J=0,7Hz), 2,28 (3H, s).

B. 4-cyano-4-[3-[4-{3,5-dimetylpyrazol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 29E, for fremstillingen av (2SR,4RS)-4-cyano-2-metyl-4-[3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran, men med 4-{3,5-dimetylpyrazol-1-yl)-fenyljodid og 4-cyano-4-(3-triisopropylsilyltiofenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran i stedet for henholdsvis 4-{2-metylimidazol-1-yl)fenyljodid og (2SR,4RS)-4-cyano-2-metyl-4-(3-triisopropylsilyltiofenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran.

<1>H NMR (CDCI3) 8: 7,71-7,23 (8H, m), 6,01 (1H, s), 4,11^,05 (2H, m), 3,94-3,83 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,14-2,00 (4H, m).

Eksempel 36

4-[3-[4-[3,5-dimetylpyrazol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksamid

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 26, men med 4-cyano-4-[3-[4-(3,5-dimetylpyrazol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran i stedet for4-cyano-4-[5-fluor-3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)feny1tio]feny1]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran.

<1>H NMR (DMSO-d6) 8: 7,51-7,21 (9H, m), 7,07 (1H, s), 6,07 (1H, s), 3,78-3,67 (2H, m), 3,52-3,38 (2H, m), 2,42-2,37 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,16 (3H, s), 1,83-1,71 (2H, m).

Eksempel 37

4-cyano-4-[3-[4-(2-metylimidazol-1-yI)fenoksy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran A. 4-cyano-4-(3-metoksyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 25A, men med 3-metoksyfenylacetonitril i stedet for 3-jodfenylacetonitril (80%).

<1>H NMR (CDCI3) 8: 7,34 (1H, t, J=8Hz), 7,09-7,02 (2H, m), 6,88 (1H, ddd, J=8, 3, 1,5Hz), 4,11-4,06 (2H, m), 3,95-3,84 (2H, m), 3,84 (3H, s), 2,15-2,04 (4H, m).

B. 4-cyano-4-(3-hydroksyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran

Til en diklormetanløsning (80 mL) av 4-cyano-4-(3-metoksyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran (2,32 g, 10,35 mmol) avkjølt til 0°C, ble det dråpevis tilsatt bortribromid (3,15 mL, 33,3 mmol) i løpet av 10 minutter. Is-badet ble fjernet og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 19 timer og deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og helt over i vann (150 mL). Det organiske lag ble fraskilt og det vandige lag ekstrahert med etylacetat (50 mL x 3). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann (50 mL), tørket (MgSCU) og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble krystallisert fra isopropyleter for å gi tittelforbindelsen som hvitaktig faststoff (1,43 g, 66%).

<1>H NMR (CDCI3) 5: 7,29 (1H, t, J=8Hz), 7,04 (1H, dd, J=8, 2Hz), 6,98 (1H, dd, J=4, 2Hz). 6,83 (1H, dd, J=8, 4Hz), 5,14 (1H, br. s), 4,09 (2H, dd, J=10,2Hz), 3,90 (2H, dt, J=12, 2Hz), 2,14-2,01 (4H, m).

C. 4-cyano-4-[3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenoksy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran

En blanding av 4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyljodid (1,28 g, 4,5 mmol), 4-cyano-4-(3-hydroksyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran (1,20 g, 5,9 mmol) og K2C03

(4,15 g, 30 mmol) i pyridin (50 mL) ble oppvarmet til 130°C, tilsatt kobber(ll)oksyd (636 mg, 8,0 mmol) og reaksjonsblandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 2 dager. Den ble avkjølt og filtrert gjennom et lag av Celite og faststoffet vasket med etylacetat (100 mL). Filtratet ble konsentrert i vakuum og det resulterende residuum fortynnet med vann (100 mL) og ekstrahert med etylacetat (50 mL x 3). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med 1N vandig NaOH (100 mL), vann (100 mL) og saltvann (100 mL), tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved søylekromatografi {LiChroprep NH2 (Merck), 100 g; eluert med heksan/etylacetat (1/1)}, hvilket førte til 620 mg (38%) av tittelforbindelsen som en gul olje.

<1>H NMR (CDCb) 8: 7,44 (1H, dd, J=8,1, 7,7Hz), 7,33-7,21 (4H, m), 7,12-6,98 (5H, m), 4,15-4,04 (2H, m), 3,99-3,82 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,22-2,00 (4H, m).

Eksempel 38

4-[3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenoksy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksamid

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 26, men med 4-cyano-4-[3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenoksy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran i stedet for4<yano-4-[5-fluor-3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran.

<1>H NMR (CDCI3) 8: 7,40 (1H, dd, J=8,1, 7,7Hz), 7,29-7,13 (4H, m), 7,09-6,95 (5H, m), 5,32 (2H, br. s), 3,89-3,70 (4H, m), 2,43-2,32 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,16-2,02 (2H, m).

Eksempel 39

4-metoksyiminometyl-4-[3-[4-{2-rnetylimidazol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran

A. 4-t3-jodfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karbaldehyd

Til en omrørt løsning av 4-cyano-4-(3-jodfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran (3,3 g, 10,5 mmol) i tørr diklormetan (15 mL) ble det dråpevis tilsatt en løsning av DIBAL (10,7 mL, 10,5 mmol) ved -78°C under argonatmosfære. Etter fullført tilsetning ble blandingen omrørt i 3 timer ved den samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble forsiktig tilsatt 1 mL etanol og deretter 10 mL 1N vandig HCI, hvorpå blandingen ble omrørt i 0,5 timer. Den vandige blandingen ble ekstrahert med diklormetan (20 mL x 3) og de kombinerte organiske lagene ble vasket med vann (50 mL) og saltvann (50 mL). Ekstraktet ble tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Kromatografisk rensing av residuet {SiO^, 150 g; eluert med heksan/etylacetat (5/1)} førte til 2,61 g (79%) av det ønskede produkt som en farveløs olje.

<1>H NMR (CDCI3) 8: 9,40 (1H, s), 7,65 (1H, ddd, J=7,7, 1,8, 1,1 Hz), 7,62 (1H, dd, J=1,8,1,5Hz), 7,26 (1H, ddd, J=8,1,1,5, 1,1 Hz), 7,13 (1H, dd, J=8,1, 7,7Hz), 3,95-3,82 (2H, m), 3,61-3,49 (2H, m), 2,43-2,28 (2H, m), 2,12-1,99 (2H, m).

B. 4-(3-jodfenyl)-4-metoksyiminometyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran

4-(3-jodfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karbaldehyd (1,5 g, 4,7 mmol) og O-metylhydroksylamin-hydroklorid (1,0 g, 12 mmol) ble løst i en blanding av metanol (8 mL) og pyridin (2 mL) og omrørt sammen over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og det resulterende residuet fortynnet med 1N vandig HCI (50 mL) og ekstrahert med diklormetan (20 mL x 3). De kombinerte organiske lagene ble vasket med vann (50 mL) og saltvann (50 mL), tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved søyle-kromatografi

{SiC-2,100 g; eluert med heksan/etylacetat (5/1), hvilket ga 1,35 g (83%) av det ønskede produkt som en lysegul olje.

<1>H NMR (CDCI3) 6: 7,64 (1H, dd, J=1,8,1,8Hz), 7,59 (1H, ddd, J=7,7, 1,8,1,1 Hz), 7,34 (1H, s), 7,30 (1H, ddd, J=8,1,1,8, 1,1 Hz), 7,09 (1H, dd, J=8,1, 7,7Hz), 3,88 (3H, s), 3,87-3,72 (4H, m), 2,21-2,02 (4H, m).

C. 4-[3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyltio]fenyl]-4-metoksyiminometyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H -pyran

En 30 mL tohalset kolbe ble forsynt med en propp, et nitrogeninnløp og en magnetrørestav. Kolben ble tilsatt natriumcyanoborhydrid (13 mg, 0,2 mmol) og spylt med nitrogen (denne prosessen ble gjentatt to ganger). Bis(trietylfosfin)-nikkeI(ll)klorid (41 mg, 0,1 mmol), 4-(3-jodfenyl)-4-metoksyiminometyl-3,4,516-tetrahydro-2H-pyran (1,2 g, 2,6 mmol) og tiourea (286 mg, 3,8 mmol) ble deretter tilsatt og kolben spylt med nitrogen tre ganger. N,N-dimetylformamid (2 mL) ble tilsatt og den resulterende blanding oppvarmet til 60°C i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble kalsiumoksyd (210 mg, 3,8 mmol) og DMF (4 mL) tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 1,5 timer og deretter tilsatt en blanding av 4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyljodid (780 mg, 2,8 mmol), bis(trietylfosfin)nikkel(ll)klorid (41 mg, 0,1 mmol) og natriumcyanoborhydrid (13 mg, 0,2 mmol). Den resulterende røde blanding ble oppvarmet til 60°C under nitrogen i 4 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Den resulterende dyprøde blandingen ble fordelt mellom vann (50 mL) og diklormetan (50 mL) og den organiske fase fraskilt. Den vandige fase ble ekstrahert med diklormetan (20 mL x 2). De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann (50 mL) og saltvann (50 mL), tørket (MgSCu) og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved silikagel-søylekromatografi {LiChroprep NH2 (Merck), 50 g; eluert med etylacetat}, hvilket førte til 388 mg (37%) av den ønskede forbindelse som en farveløs olje.

M NMR (CDCI3) 5: 7,48-7,16 (9H, m). 7,02 (1H, d, J=1,1Hz), 6,98 (1H, d, J=1,1Hz), 3,90-3,69 (4H, m), 3,85 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,22-2,01 (4H, m).

Eksempel 40

MetyM-[3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H karboksylat

4-[3-[4-(2-mety1imidazol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksamid (1,0 g, 2,5 mmol) ble løst i et stort overskudd av HCI-metanol (10 mL) og løsningen tilbakeløpsbehandlet over natten. Flyktige forbindelser ble fjernet under redusert trykk, residuet fordelt mellom 0,5N vandig NaOH (50 mL) og etylacetat (50 mL) og den organiske fase fraskilt. Den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat (20 mL x 2). De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann (50 mL) og saltvann (50 mL), tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi 360 mg (35%) av tittelforbindelsen.

<1>H NMR (CDCI3) 6: 7,47-7,18 (8H, m), 7,07-6,60 (2H, m), 4,00-3,87 (2H, m), 3,68 (3H, s), 3,60-3,49 (2H, m), 2,55-2,44 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,00-1,83 (2H, m).

Eksempel 41

4-[3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karbaldehyd

A. [4-[3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-yl]metanol

Til en omrørt løsning av metyl-4-[3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)-føriyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylat (359 mg, 0,9 mmol) ble det tilsatt LAH (80 mg, 2,0 mmol) ved 0°C. Etter fullført tilsetning fikk blandingen oppvarmes til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble forsiktig tilsatt vann (1 mL) og det resulterende faststoff løst i 1N vandig HCI, hvorpå den vandige løsningen ble gjort basisk med 1N vandig NaOH. Den vandige blandingen ble ekstrahert med etylacetat (30 mL x 3) og de kombinerte ekstraktene vasket med vann (50 mL) og saltvann (50 mL), tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved søylekromatografi {LiChroprep NH2 (Merck), 20 g; eluert med etylacetat}, hvilket førte til 231 mg (69%) av den ønskede forbindelse som hvitt faststoff.

<1>H NMR (CDCI3)8: 7,45-7,29 (6H, m), 7,20 (2H, d, J=8,8Hz), 7,01 (1H, d, J=1,5Hz), 6,98 (1H, d, J=1,5Hz), 3,86-3,70 (2H, m), 3,64 (2H, s), 3,62-3,48 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,18-2,05 (2H, m), 2,00-1,87 (2H, m), 1,67 (1H, br. s).

B. 4-[3-t4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-py karbaldehyd

En løsning av [4-[3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-yl]metanol (230 mg, 0,6 mmol) i diklormetan (5 mL) ble dråpevis tilsatt til Swern-reagens [1,2 mmol, 2 ekv., fremstilt ved tilsetning av en løsning av DMSO (143 mg) i diklormetan (5 mL) til en løsning av oksylylklorid (155 mg, 1,2 mmol) i diklormetan (10 mL) ved -78°C] under argon ved -78°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 0,5 timer ved -78°C og fikk deretter oppvarmes til -20°C i løpet av 2 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt trietylamin (1 mL) og den resulterende løsning omrørt i 0,5 timer ved 0°C. Blandingen ble fordelt mellom mettet vandig NH4CI (50 mL) og etylacetat (50 mL), den organiske fase ble fraskilt og den vandige fase ekstrahert med etylacetat (20 mL x 2). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vann (50 mL) og saltvann (50 mL), tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Den gjenværende olje ble renset ved søylekromatografi {Si02,100 g; eluert med diklormetan/etanol (20/1)}, hvilket førte til 178 mg (77%) av tittelforbindelsen som hvitt faststoff.

<1>H NMR (CDCI3) 6: 9,43 (1H, s), 7,46-7,31 (5H, m), 7,27-7,18 (3H, m), 7,03 (1H, d, J=1,5Hz), 6,99 (1H, d, J=1,5Hz), 3,97-3,83 (2H, m), 3,65-3,51 (2H, m), 2,45-2,28 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,15-1,98 (2H, m).

Eksempel 42

4-hydroksyiminometyl-4-[3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran

4-[3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karbaldehyd (178 mg, 0,47 mmol) og hydroksylamin-hydroklorid (210 mg, 3 mmol) ble løst i en blanding av metanol (4 mL) og pyridin (1 mL) og reaksjonsblandingen omrørt i 5 timer ved romtemperatur. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum og det resulterende residuet fortynnet med 0,1 N vandig NaOH (20 mL) og ekstrahert med etylacetat (30 mL x 3). De kombinerte organiske lagene ble vasket med vann (50 mL) og saltvann (50 mL), tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Det gjenværende faststoff ble omkrystallisert fra etylacetat for å gi 130 mg (70%) av tittelforbindelsen som hvitt faststoff.

<1>H NMR {DMSO-d6) 8:10,80 (1H, s), 7,48-7,25 (10H, m), 6,91 (1H, s), 3,73-3,51 (4H, m), 2,28 (3H, s), 2,22-2,10 (2H, m), 2,00-1,88 (2H, m).

Eksempel 43

4-cyano-4-[5-fluor-3-[4-(2-metylpyrro^ 2H-pyran

A. 4-(2-metylpyrrol-1 -ylmetyl)fenyljodid

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-metylpyrrol (J. Org. Chem. 1956, 21, 918) analogt med fremstillingen av 4-(pyrrol-1-ylmetyl)fenyljodid (EP 488 602 A1).

<1>H NMR (CDCI3) 8: 7,62 (2H, d, J=8,4Hz), 6,72 (2H, d, J=8,4Hz), 6,61-6,59 (1H, m), 6,12-6,10 (1H, m), 5,94-5,92 (1H, m), 4,96 (2H, s), 2,11 (3H, d, J=0,7Hz).

B. 4-cyano-4-[5-fluor-3-[4-(2-metylpyrrol-1-ylmetyl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 25E, men med 4-(2-metylpyrrol-1-ylmetyl)fenyljodid i stedet for 4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyljodid.

<1>H NMR (CDCI3) 8: 7,39 (2H, d, J=8,1Hz), 7,14 (1H, s), 7,00 (2H, d, J=8,1Hz), 7,00-6,95 (1H, m), 6,78 (1H, d, J=8,8Hz), 6,64 (1H, t, J=2,2Hz), 6,12-6,10 (1H, m), 5,95 (1H, br. s), 5,05 (2H, s), 4,10-4,04 (2H, m), 3,91-3,81 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,05-1,99 (4H, m).

Eksempel 44

4-[5-fluor-3-[4-(2-metylpyrrol-1-ylmetyl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksamid

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 26, men med 4-cyano-4-[5-fluor-3-[4-(2-metylpyrrol-1-ylmetyl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran i stedet for 4-cyano-4-[5-fluor-3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran.

<1>H NMR (DMSO-d6) 8: 7,40 (2H, d, J=8,0Hz), 7,28 (1H, s), 7,11-7,04 (3H, m), 7,05 (2H, d, J=8,0Hz), 6,81-6,74 (2H, m), 5,93 (1H, t, J=2,9Hz), 5,82-5,79 (1H, m), 5,11 (2H, s), 3,72-3,67 (2H, m), 3,47-3,39 (2H, m), 2,36-2,30 (2H, m), 2,05 (3H, s), 1,79-1,68 (2H, m).

Claims

1. Forbindelse med følgende kjemiske formel I: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor Ar<1> er en heterocyklisk del som er valgt fra gruppen bestående av imidazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl og 1,2,4-triazolyl, som hver er bundet til X<1> gjennom et ring-nitrogenatom, og som hver er usubstituert eller substituert med én eller to substituenter valgt fra Ci^alkyl og Ci^alkoksy; X<1> er en direkte binding; Ar2 er fenylen som er usubstituert eller substituert med et halogenatom; X<2> er -A-X- hvor A er en direkte binding eller C^alkylen og X er oksy, tio eller sulfonyl; Ar<3> er fenylen, som er usubstituert eller substituert med ett eller to halogenatomer. R<1> og R2 utgjør sammen en gruppe med formel -D^Z-D<2-> som sammen med det karbonatom som de er tilknyttet, utgjør en ring med 3 til 8 atomer, hvor D<1> og D<2 >er Ci^alkylen og Z er en direkte binding eller oksy; og Y er CONR<3>R<4>, CN, C(R<3>)=N-OR<4>, COOR<3>, COR3 eller CSNR<3>R<4>, hvor R<3> og R4 begge er H eller Ci^alkyl.

2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor Ar<2> er 1,4-fenylen som er usubstituert eller substituert med fluor, og Ar<3> er 1,3-fenylen eller 5-fluor-1,3-fenylen.

3. Forbindelse ifølge krav 2, hvor Ar<1> er 2-alkylimidazolyl og X<1> er en direkte binding.

4. Forbindelse ifølge krav 3, hvor Y er CONH2, CN eller CH=N-OCH3.

5. Forbindelse ifølge krav 4, hvor R<1> og R2 er D<1->Z-D<2>, hvor D<1> og D<2> begge er etylen og Z er O.

6. Forbindelse ifølge krav 5, hvor Ar<1> er 2-metylimidazolyl og X2 er CH2O.

7. Forbindelse ifølge krav 5, hvor Ar<1> er 2-metylimidazolyl og X2 er S.

8. Forbindelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen er valgt fra: 4-[5-fluor-3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)benzyloksy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksamid; 4-[3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksamid; 4-[3-[4-(pyrrol-1-ylmetyl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksamid; (2SR, 4RS)-2-metyl-4-[3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboksamid; og 4-metoksyiminometyl-4-[3-[4-(2-metylimidazol-1-yl)fenyltio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran.

9. Farmasøytisk blanding for behandling av en allergisk eller inflammatorisk tilstand i et pattedyr, som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, og en farmasøytisk akseptabel bærer.