CN1169722A - 5-脂肪氧合酶抑制剂 - Google Patents
5-脂肪氧合酶抑制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1169722A CN1169722A CN95195926A CN95195926A CN1169722A CN 1169722 A CN1169722 A CN 1169722A CN 95195926 A CN95195926 A CN 95195926A CN 95195926 A CN95195926 A CN 95195926A CN 1169722 A CN1169722 A CN 1169722A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- phenyl
- pyrans
- tetrahydrochysene
- compound
- fluoro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 185
- -1 hydroxy, cyano, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims abstract description 7
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 4
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 claims abstract 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000005564 oxazolylene group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000005551 pyridylene group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000005556 thienylene group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 139
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 75
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 54
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical group O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001989 1,3-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([H])C([*:2])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 3
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims 2
- 229940124125 5 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 abstract description 2
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 abstract description 2
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 abstract description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 abstract 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract 1
- 125000005557 thiazolylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N alpha-ketodiacetal Natural products O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 146
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 140
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 127
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 80
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 78
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 77
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 68
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 67
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 61
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 50
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 43
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 41
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 39
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 38
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 18
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 15
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 15
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 15
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 13
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N oxalonitrile Chemical compound N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 10
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 239000003350 kerosene Substances 0.000 description 9
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 8
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 8
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- KQHLPMCNDYYZMB-UHFFFAOYSA-N chloromethylbenzene;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CC=C1 KQHLPMCNDYYZMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 6
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 5
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical class 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N Bis(2-chloroethyl)ether Chemical compound ClCCOCCCl ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical group OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000003818 basic metals Chemical class 0.000 description 4
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 229910052728 basic metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- TVCXVUHHCUYLGX-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpyrrole Chemical compound CC1=CC=CN1 TVCXVUHHCUYLGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIHCOUDNHILORI-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-methoxybenzaldehyde Chemical class COC1=CC=CC(C=O)=C1F LIHCOUDNHILORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOZRMBBTTGJVHA-UHFFFAOYSA-N 4-(4-iodophenyl)-2h-triazole Chemical compound C1=CC(I)=CC=C1C1=CNN=N1 QOZRMBBTTGJVHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004020 Oxygenases Human genes 0.000 description 2
- 108090000417 Oxygenases Proteins 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- WTOCSHWGOZQZQQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-fluoro-5-phenylmethoxyphenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC(F)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 WTOCSHWGOZQZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTJFGMKBXRSHFX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)acetate Chemical class COC(=O)CC1=CC(F)=CC(OC)=C1 KTJFGMKBXRSHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N triethylphosphine Chemical compound CCP(CC)CC RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 2
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 2
- SYSZENVIJHPFNL-UHFFFAOYSA-N (alpha-D-mannosyl)7-beta-D-mannosyl-diacetylchitobiosyl-L-asparagine, isoform B (protein) Chemical compound COC1=CC=C(I)C=C1 SYSZENVIJHPFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000177 1,2,3-triazoles Chemical class 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentane Chemical compound BrCCCCCBr IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDTRSEIQLUCHCN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-iodophenyl)-2-methylpyrrole Chemical compound CC1=CC=CN1C1=CC=C(I)C=C1 QDTRSEIQLUCHCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQTRMYJYYNQQGK-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-iodobenzene Chemical compound BrCC1=CC=C(I)C=C1 BQTRMYJYYNQQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQDZXJSMZTUUMY-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-iodophenyl)methyl]-2-methylimidazole Chemical compound CC1=NC=CN1CC1=CC=C(I)C=C1 HQDZXJSMZTUUMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGMGCLQMWGVXRV-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-iodophenyl)methyl]-2-methylpyrrole Chemical compound CC1=CC=CN1CC1=CC=C(I)C=C1 CGMGCLQMWGVXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNKNCAKNJIQBSX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-fluoro-5-phenylmethoxybenzene Chemical compound FC1=CC(Br)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 GNKNCAKNJIQBSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- RYKHRJWQGIFNHT-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(=C(C(C1O)(C(C)(C)C)F)[SiH3])C)F Chemical compound CC1=C(C(=C(C(C1O)(C(C)(C)C)F)[SiH3])C)F RYKHRJWQGIFNHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMUPQGZXBVKHNN-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=CN1CC(C=CC=C1)=C1I Chemical compound CC1=CC=CN1CC(C=CC=C1)=C1I PMUPQGZXBVKHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTXUOHPZETWCBT-UHFFFAOYSA-N CC=1N(C=CC1)C1=C(C=CC=C1)I Chemical compound CC=1N(C=CC1)C1=C(C=CC=C1)I OTXUOHPZETWCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEQPKBYUGFPNFP-UHFFFAOYSA-N CCCCOC1=C(C(=C(C(=C1F)[SiH3])C)F)C Chemical group CCCCOC1=C(C(=C(C(=C1F)[SiH3])C)F)C PEQPKBYUGFPNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIABRRZBILRCNA-UHFFFAOYSA-N CCCC[SiH2]N(C)C Chemical group CCCC[SiH2]N(C)C DIABRRZBILRCNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 241001411320 Eriogonum inflatum Species 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRCXBXTGODWBE-UHFFFAOYSA-N P.C(CCCCCCCCCCCCCCC)[P+](CCCC)(CCCC)CCCC Chemical compound P.C(CCCCCCCCCCCCCCC)[P+](CCCC)(CCCC)CCCC GPRCXBXTGODWBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050008598 Phosphoesterases Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical group [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCNCUDVLKBSVDY-UHFFFAOYSA-N [O].C(CCC)[SiH2]N(C)C Chemical group [O].C(CCC)[SiH2]N(C)C YCNCUDVLKBSVDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229910001038 basic metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(I) oxide Inorganic materials [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LBJNMUFDOHXDFG-UHFFFAOYSA-N copper;hydrate Chemical compound O.[Cu].[Cu] LBJNMUFDOHXDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960004643 cupric oxide Drugs 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- SQXIUQFLOIOHQV-UHFFFAOYSA-N diazomethylsilane Chemical class [SiH3]C=[N+]=[N-] SQXIUQFLOIOHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N dimethyl disulfide Chemical compound CSSC WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- RNGMLCGBUXRGLK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-phenylmethoxyphenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 RNGMLCGBUXRGLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RGZRSLKIOCHTSI-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methylhydroxylamine;chloride Chemical group Cl.CNO RGZRSLKIOCHTSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKMDIVSLKFUBIS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)acetate Chemical class COC(=O)CC1=CC(O)=CC(F)=C1 PKMDIVSLKFUBIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJWUDHFZSIDER-UHFFFAOYSA-N methyl 2-fluoro-2-(3-methoxyphenyl)acetate Chemical class COC(=O)C(F)c1cccc(OC)c1 WBJWUDHFZSIDER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000003680 myocardial damage Effects 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004880 oxines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Substances [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004288 tosilate Drugs 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
具有抑制5-脂肪氧合酶作用的式Ⅰ新化合物及其可药用盐:其中Ar1是杂环结构,选自咪唑基、吡咯基、吡唑基、1,2,3－三唑基、1,2,4－三唑基、吲哚基、吲唑基和苯并咪唑基,其通过环氮原子与X1相连并且可被一或两个取代基取代或不取代,所述取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1—4烷基、C1—4烷氧基、C1－4烷硫基、C1—4卤代烷基、C1—4卤代烷氧基、C1—4烷氨基和二(C1—4)烷氨基;X1是直链键或C1—4亚烷基;Ar2是可被一或两个取代基取代或不取代的亚苯基,所述取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1—4烷基、C1—4烷氧基、C1—4烷硫基、C1—4卤代烷基和C1—4卤代烷氧基、X2是－A－X－或－X－A－,其中A是直链键或C1—4亚烷基,并且X是氧、硫、亚磺酰基和磺酰基;Ar3是亚苯基,亚吡啶基,亚噻吩基,亚噁唑基或亚噻唑基,它们可被一或两个取代基取代或不取代,所述取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基C1—4烷基等;R1和R2各自是C1—4烷基，或者它们一起形成式-D1-Z-D2-的基团，该基团和其连接的碳原子一起形成一个3—8个原子的环，其中D1和D2是C1—4亚烷基，Z是直链键或氧、硫、亚磺酰基、磺酰基或1，2-亚乙烯基，并且D1和D2可被C1—3烷基取代；且Y是CONR3R4、CN、C(R3)=N-OR4、COOR3、COR3或CSNR3R4，其中R3和R4各自是氢或C1—4烷基。这些化合物可用于治疗或缓解哺乳动物的炎症疾病、过敏和心血管疾病，并在治疗这些疾病的药物组合物中作为活性成分。
Description
发明领域
本发明涉及新化合物。本发明的化合物抑制脂肪氧合酶的作用，用于治疗或缓解哺乳动物的炎症、过敏和心血管疾病。本发明还涉及含有此类化合物的药物组合物。
背景技术
花生四烯酸已知是数组生物活性内源性代谢物的生物前体。花生四烯酸代谢的第一步是其通过磷酸酯酶A2的作用由膜磷脂释放。然后，花生四烯酸或经环氧化酶代谢产生前列腺素(包括前列环素)和血栓烷，或通过脂肪氧合酶产生氢过氧化脂肪酸，该脂肪酸可进一步转化成白细胞三烯。
白细胞三烯是一种高效物质，通常在毫微摩尔至皮可摩尔的浓度范围就可表现出广泛生物学活性。肽白细胞三烯(LTC4，LTD4，LTE4)是重要的支气管收缩剂和血管收缩剂，还可通过增加毛细管的渗透性引起血浆外渗。LTB4是一种强趋化性物质，可增强白细胞流入并诱导它们随后在发炎部位脱颗粒。白细胞三烯的病生理学作用涉及人类的许多种疾病，包括哮喘和有关的阻塞性呼吸道疾病、过敏性鼻炎、类风湿关节炎和痛风、牛皮癣和特应性皮炎、成年呼吸道窘迫综合症(ARDS)、肠炎(如节段性回肠炎)、内毒素休克、动脉粥样硬化和心血管疾病(如缺血诱发的心肌损伤)和肾小球肾炎。预期任何抑制脂肪氧合酶作用的药物对于急慢性炎症都具有重要的治疗价值。
有关脂肪氧合酶抑制剂的综述文章，参见H.Masamune和L.S.Melvin，Sr.：药物化学年度报告，1989，24，第71-80(学术报告)。最近，还有一些脂肪氧合酶抑制剂的实例公开于EP 0462 380 A2，EP 0505 122 A1和EP 0540 165 A13
发明概述
本发明提供了一种新的下式I化合物
和其可药用盐，其中
Ar1是杂环结构，选自咪唑基、吡咯基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、吲哚基、吲唑基和苯并咪唑基，其通过环氮原子与X1相连并且可被一或两个取代基取代或不取代，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基和二(C1-4)烷氨基；
X1是直连键或C1-4亚烷基；
Ar2是可被一或两个取代基取代或不取代的亚苯基，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；
X2是-A-X-或-X-A-，其中A是直连键或C1-4亚烷基，并且X是氧、硫、亚磺酰基和磺酰基；
Ar3是亚苯基、亚吡啶基、亚噻吩基、亚噁唑基或亚噻唑基，它们可被一或两个取代基取代或不取代，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基和二(C1-4)烷氨基；
R1和R2各自是C1-4烷基，或者它们一起形成式-D1-Z-D2-的基团，该基团和其连接的碳原子一起形成一个3-8个原子的环，其中D1和D2是C1-4亚烷基，Z是直连键或氧、硫、亚磺酰基、磺酰基或1，2-亚乙烯基，并且D1和D2可被C1-3烷基取代；且
Y是CONR3R4、CN、C(R3)＝N-OR4、COOR3、COR3或CSNR3R4，其中R3和R4各自是氢或C1-4烷基。
C1-4卤代烷基的优选含义是三氟甲基，C1-4卤代烷氧基的优选含义是三氟甲氧基。
本发明式I化合物的优选组中，Ar2是1，4-亚苯基，Ar3是1，3-亚苯基或5-氟-1，3-亚苯基。在该优选组中，特别优选的化合物是：
(1)其中Ar1是2-烷基咪唑基；X1是直连键；且Y是CONH2的化合物；和
(2)其中Ar1是吡咯基；X1是CH2；且Y是CONH2的化合物。
这些化合物用于治疗或缓解哺乳动物的炎症、过敏和心血管疾病，在治疗这些疾病的药物组合物中作为活性成分。
本发明优选的几个化合物是
4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧胺(carboxamide)；
4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧胺；
4-[3-[4-(吡咯-1-基甲基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧胺；
(2SR，4RS)-2-甲基-4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧胺；和
4-甲氧基亚氨甲基-4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H 吡喃。
发明详述
式I化合物或其可药用盐可采用各种方法进行制备。例如，按照反应方案I概括的反应制备。除非另有说明，反应方案及下述讨论中的Ar1，X1，Ar2，X2，Ar3，R1，R2和Y如上述所定义。
反应方案1
在一个实施方案中，如反应方案1所述，优选在适宜的碱存在下，将Q是可取代基团的式II(或式V)化合物与式III(或式IV)化合物偶合。适宜的可置换基Q是，例如卤素或磺酰氧基，如氟、氯、溴、碘、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基，它们都很易于用常规方法得到。对于偶合反应优选的碱是例如，碱金属或碱土金属氢氧化物，醇盐，碳酸盐或氢化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠或氢化钾；或者胺类，如三乙胺、二异丙基乙基胺或二甲氨基吡啶。优选的反应惰性溶剂包括例如丙酮、乙氰、二氯甲烷、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基羧胺、二甲基亚砜、二噁烷或四氢吡喃。反应温度优选在室温至溶剂回流温度范围，但如果需要，也可采用较低或较高的温度。反应时间通常是从数小时至数天。该反应可在适宜催化剂存在下方便地进行，所述催化剂是例如四(三苯基膦)-钯，二(三苯基膦)氯化钯(II)，氧化亚铜，碘化亚铜，溴化亚铜或氯化亚铜。
或者，Q是是羟基且A是C1-C4亚烷基(例如亚甲基)的式II(或式V)化合物在Mitsunobu型反应条件下与式III(或式IV)化合物偶合。适宜的缩合反应试剂是例如偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦，优选的反应惰性溶包括二氯甲烷、四氢吡喃和甲苯。反应温度优选在0至室温范围，但如果需要也可采用较高或较低的温度。反应时间通常是从数分钟至数小时。
反应方案2
在另一个实施方案(反应方案2)中，其中Q是可置换基团的式II(或式V)化合物优选在适宜碱的存在下与式VI(或式VII)化合物偶合，所述式VII中R5，R6和R7各自是适宜的烷基，如C1-4烷基或芳基，例如苯基；并且M是硅或锡(IV)，优选是硅。适宜的可置换基团Q是例如卤素或磺酰氧基，如氟、氯、溴、碘、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基，它们都易于为常规方法所接受。适宜的-MR5R6R7基团是例如三甲硅烷基，三异丙硅烷基，叔丁基二甲硅烷基或叔丁基二苯基硅烷基，优选三异丙硅烷基或三丁锡烷基，它们都易于用常规方法得到。对于偶合反应优选的碱是例如碱金属或碱土金属醇盐或卤化物，例如乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氟化钠、氟化钾或氟化铯，或者季铵盐例如四丁基氟化铵。优选的反应惰性溶剂包括例如乙醇、乙氰、甲苯、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基羧胺、二甲亚砜、二噁烷或四氢吡喃。反应温度优选在室温至溶剂回流温度范围内，但如果需要也可采用较高或较低的温度。反应时间通常在数分钟至数天。该反应可在适宜的催化剂，如四(三苯基膦)钯或二(三苯基膦)氯化钯(II)等的存在下方便地进行(如参见四面体通讯，1994，3225-3226)。
反应方案3
或者，在另一个实施方案中，X是硫的式I化合物可如反应方案3概述的那样制备。因此，式VIII化合物在硫脲和适宜催化剂及适宜还原剂的存在下与其中Q是可置换基团的式IX化合物偶合，所述催化剂是例如四(三苯基膦)-钯或者就地生成的镍(O)催化剂，如二(三苯基膦)氯化镍；还原剂是如氰基氢硼化钠等(化学通讯，1986，1379-1380)。适宜的可置换基团Q是例如卤素或磺酰氧基，如氟、氯、溴、碘、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基，它们都易于为常规方法所接受。优选的反应惰性溶剂包括例如乙醇、乙氰、甲苯、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基羧胺、二甲亚砜、二噁烷或四氢吡喃。反应温度优选在室温至溶剂回流温度范围内，但如果需要也可采用较高或较低的温度。反应时间通常在数分钟至数天。
可采用常规的氧化方法制备这些其中X是亚磺酰基或磺酰基的式I化合物和其中X是硫的式I化合物。适宜的氧化剂是例如过氧化氢，过酸如间氯过苯甲酸或过乙酸，碱金属过硫化物如过一硫酸钾等。优选的反应惰性溶剂包括如丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氢吡喃或水。反应温度优选在0℃至室温的范围内，但如果需要也可采用较高或较低的温度。反应时间通常为数分钟至数小时。
式II，III，IV，V，VI，VII，VIII和IX的原料可方便地通过本领域专业人员已知的常规方法获得。所附的非限定性实施例说明了这些原料的制备，它们仅供用于说明。或者，必要的原料也可通过本文所述的类似方法或其改进方法获得。
上述通用合成法中述及的和本文实施例中说明的产物可采用普通方法分离或者采用本领域技术人员已知的常规方法纯化，所述方法包括蒸馏、重结晶和色谱技术。
含有一个或多个非对称中心的本发明的化合物可以各种立体异构体形式存在。本发明包括其所有单体或混合物。各种异构体可通过标准方法获得。例如采用普通的拆分技术可将外消旋混合物分离为各个对映体。各个非对映异构体可通过立体选择性合成或者通过分馏结晶或色谱技术将混合物分离而获得。
本发明的大多数化合物可与无机酸或有机酸形成加成盐。将本发明的新化合物与所选择的无机或有机酸在含水溶剂或适宜的有机溶剂中接触可方便地制备所述化合物的可药用酸盐，所述有机溶剂是例如甲醇、乙醇、丙酮或乙醚或者它们的混合物。然后通过沉淀或小心地蒸发溶剂可获得目的固体盐。
可用于制备上述本发明化合物的可药用酸加成盐的酸是那些可形成无毒加成盐的酸，所述加成盐是如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或乙酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和棕榈酸盐(pamoate)(即1，1’-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
带有酸性基团的本发明化合物可与各种药学上可接受的阳离子形成碱盐。这类盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，特别是钠盐和钾盐。这些盐可采用常规技术制备。可用于制备本发明的可药用碱盐的化学碱试剂包括那些可形成无毒碱盐的碱。具体的无毒碱盐包括那些由该可药用的阳离子所生成的盐如钠盐、钾盐、钙盐和镁盐等。这些盐可通过用含有所需可药用阳离子的水溶液处理上述化合物，然后优选在减压下将所得溶液蒸发至干而容易地制备。或者，它们也可以通过将这些酸性化合物的低级烷醇溶液与目的碱金属醇盐混合，然后以上述相同方法将所得溶液蒸发至干来制备。另外，为确保反应完全和目的产物的最高收率，优选使用化学计量的试剂。
本发明的化合物抑制5-脂肪氧合酶的活性。在使用大鼠腹腔(PRC)居留细胞(日本炎症杂志：1987，7，145-150)和使用人全血(HWB)肝素化的体外分析(英国药理学杂：1990，99，113-118)中证实了这种抑制作用，它们均测定了所述化合物对花生四烯酸的代谢影响。用上述分析方法试验所有下列实例，均显示出具有抑制脂肪氧合酶活性的功效。一些优选化合物的对脂肪氧合酶活性显示出较低的IC50值，在0.01-1μM范围。
本发明化合物能抑制脂肪氧合酶，因此可用于控制哺乳动物体，尤其是人体的由花生四烯酸产生的内源性代谢物诱发的病症。因此，本发明化合物具有预防和治疗这类由花生四烯酸代谢物的积累而诱发的疾病，如过敏性支气管哮喘、皮肤病、类风湿关节炎和骨关节炎。
本发明的化合物及其可药用盐尤其可用于治疗和缓解人体的炎症。
为治疗上述各种适应症，人体可单独施用本发明的化合物和其可药用盐，或者优选按照常规药学实践，将本发明化合物和其可药用盐与可药用载体或稀释剂结合以药物组合物的形式给药。这些化合物可以常规方式经口服或非胃肠道给药。
对人体施用这些化合物来预防或治疗炎症时，口服日剂量范围是约0.1-10mg/kg患者体重，优选约0.1-4mg/kg，可单次或分次服用。如果需非胃肠道给药，则有效日剂量为0.05-5mg/kg患者体重。在某些情况下，使用剂量可能会超出该范围，这是由于剂量需根据年龄、体重和个体患者的反应、患者症状的严重程度及所施用的特定化合物的强度而有所变化。
对于口服，本发明的化合物可以例如片剂、粉末、锭剂、糖浆或胶囊或者以水溶液或悬浮液形式服用。在口服用的片剂中，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。常用的润滑剂是如硬脂酸镁。在胶囊中，可采用的稀释剂是乳糖和干玉米淀粉。当需口服水性悬浮液时，应将活性成分与乳化剂和悬浮剂混合。如果需要，可加入甜味剂和/或芳香剂。对于肌内、腹膜内、皮下和静脉施用，通常需制备活性成分的无菌溶液，并应将该溶液的PH加以适当调整和缓冲。对于静脉施用，应控制溶质的浓度以制成等渗的制剂。
此外，具体用于哮喘治疗时，本发明的化合物可通过吸入的方式给药。为此，它们可按照常规以气雾剂或喷雾的形式施用。
实施例
本发明通过下列实施例进行说明。但应该理解本发明并不限于这些实施例的具体内容。除非另有说明，质子核磁共振谱在270MHz测定，峰值以由四甲基硅烷的低磁场的百万分之一(ppm)为单位表示。峰形表示如下：s-单峰，d-双峰，t-三重峰，m-多重峰，br-宽峰。
实施例11-[3-氟-5-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]环戊烷-1-羧胺A.1-(3-苄氧基-5-氟苯基)环戊烷-1-羧酸乙酯
除用1，4-二溴丁烷代替二-(2-氯乙烷)醚外，参照制备4-(3-苄氧基-5-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯的方法，由3-苄氧基-5-氟苯基乙酸乙酯制备标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：7.49-7.28(5H，m)，6.81-6.75(1H，m)，6.69(1H，ddd，J＝9.9，2.2，2.2Hz)，6.56(1H，ddd，J＝10，2.2，2.2Hz)，5.02(2H，s)，4.07(2H，q，J＝7.0Hz)，2.67-2.52(2H，m)，1.93-1.60(6H，m)，1.16(3H，t，J＝7.0Hz)。B.1-(5-氟-3-羟基苯基)环戊烷-1-羧酸乙酯
参照制备4-(5-氟苯基-3-羟基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯的方法，由1-(3-苄氧基-5-氟苯基)环戊烷-1-羧酸乙酯制备标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：6.68-6.58(2H，m)，6.48(1H，ddd，J＝10，2.2，2.2Hz)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz)，2.47-2.31(2H，m)，1.73-1.33(6H，m)，1.19(3H，t，J＝7.0Hz)。C.1-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]环戊烷-1-羧酸乙酯(权利要求的化合物)
参照制备4-[5--氟-3 [4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(实施例2)的方法，由1-(5-氟-3-羟基苯基)环戊烷-1-羧酸乙酯制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：7.55(2H，d，J＝8.4Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，7.04(1H，d，J＝1.5Hz)，7.01(1H，d，J＝1.5Hz)，6.80-6.78(1H，m)，6.73(1H，ddd，J＝9.5，2.2，2.2Hz)，6.58(1H，ddd，J＝10，2.2，2.2Hz)，5.08(2H，s)，4.09(2H，q，J＝7.0Hz)，2.64-2.55(2H，m)，2.38(3H，s)，1.93-1.68(6H，m)，1.17(3H，t，J＝7.0Hz)。D.1-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]环戊烷-1-羧胺
参照制备4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6 四氢-2H-吡喃-4-羧胺(实施例5)的方法，由1-[3-氟-5-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]环戊烷-1-羧酸乙酯制备所需化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：7.56(2H，d，J＝8.1Hz)，7.34(2H，d，J＝8.1Hz)，7.04(1H，s)，7.02(1H，s)，6.93(1H，dd，J＝2.2，2.2Hz)，6.78(1H，ddd，J＝2.2，2.2，9.5Hz)，6.65(1H，ddd，J＝2.2，2.2，9.5Hz)，6.11(2H，br.s)，5.12(2H，s)，2.52-2.40(2H，m)，2.38(3H，s)，2.13-1.82(6H，m)。
实施例24-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯A.4-(2-甲基咪唑-1-基)苯甲酸乙酯
在氮气氛下，将2-甲基咪唑(50g，0.6mol)，4-氟苯甲酸乙酯(100g，0.6mol)和碳酸钾(415g，3mol)在干燥DMSO(1.5L)中的混合物在120℃下加热66小时。待反应混合物冷却到室温后，倾入冰冷的水(1L)中，用Et2O萃取(750ml×2)。有机相用水(500ml)和盐水(500ml)洗，经硫酸镁干燥并蒸发。残留固体在乙酸乙酯-己烷中重结晶，得黄色针状标题化合物(47g，33％)。
1H NMR(CDCl3)δ：8.22-8.12(m，2H)，7.43-7.33(m，2H)，7.10-6.99(m，2H)，4.42(q，J＝7.0Hz，2H)，1.43(t，J＝7.2Hz，3H)。B.4-(2-甲基咪唑-1-基)苄醇
在氮气氛下，在30分钟内往冷却到-75℃的4-(2-甲基咪唑-1-基)苯甲酸乙酯(46g，0.2mol)的干燥CH2Cl2(1L)溶液中小心地加入二异丁基氢化铝(540ml，0.93M，己烷中)，然后使该混合物缓慢温热至室温。搅拌5小时后，将反应混合物在冰浴中冷却，并小心地加入甲醇(30ml)。然后加入30％的罗谢尔盐(500ml)水溶液，并在室温搅拌该混合物16小时。滤出不溶物(基本上是产物)，将有机相分离，用水洗(500ml)，干燥(MgSO4)并蒸发。将合并的所得固体在乙醇中(约300ml)重结晶，得白色针状标题化合物(35.6g，95％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.50-7.33(4H，m)，7.25(1H，d，J＝1.1Hz)，6.90(1H，d，J＝1.1Hz)，5.33(1H，t，J＝6.0Hz)，4.56(2H，d，J＝6.0Hz)，2.27(3H，s)。C.4-(2-甲基咪唑-1-基)苄基氯盐酸盐
在室温下，将4-(2-甲基咪唑-1-基)苄醇(1.28g，6.8mmol)在SOCl2(5ml)中搅拌30分钟，然后减压蒸馏除去挥发物。将所得粗产物用少量的干Et2O洗并进行真空干燥，得白色固体状标题化合物(1.65g，定量产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.91(1H，d，J＝1.84Hz)，7.79(1H，d，J＝1.84Hz)，7.72(2H，d，J＝8.80Hz)，7.66(2H，d，J＝8.80Hz)，4.89(2H，s)，2.56(3H，s)。D.3-苄氧基-5-氟苯基丙二酸二乙酯
在氮气氛、0℃下，往搅拌的丙二酸二乙酯(110.2g，688mmol)的二噁烷(1L)溶液中分次加入氢化钠(17.5g，688mmol，60％分散在煤油中)。在0℃搅拌20分钟并在室温下搅拌80分钟后，加入溴化亚铜(98.7g，688mmol)和3-苄氧基-5-氟苯基溴(药物化学杂志，1992，35，2600)(96.7g，344mmol)的二噁烷(100ml)溶液，将所得悬浮液在回流下搅拌4.5小时。在0℃加入6N盐酸(120ml)使反应停止，用水(1L)稀释和正己烷萃取(3×700ml)。将合并的萃取液用水(2×500ml)、饱和碳酸氢钠(500ml)、水(500ml)和盐水(500ml)洗，硫酸镁干燥并真空浓缩，得147.5g琥珀色液态粗产物。通过柱色谱纯化(硅胶，1.7kg；乙酸乙酯的己烷溶液，乙酸乙酯的比例从5％增至20％)，得60.8g标题化合物与丙二酸二乙酯的1∶1混合物，呈无色液体。标题化合物的产率为34％。
1H NMR(CDCl3)δ：7.46-7.31(5H，M)，6.85-6.81(1H，M)，6.76(1H，ddd，J＝1.82，2.20，9.16Hz)，6.66(1H，ddd，J＝2.20，2.56，10.62Hz)，5.04(2H，s)，4.54(1H，s)，4.30-4.16(4H，m)，1.32-1.22(6H，m)。E.3-苄氧基-5-氟苯基乙酸乙酯
将上述的3-苄氧基-5-氟苯基丙二酸二乙酯和丙二酸二乙酯(约1∶1.2，1.0g)的混合物与DMSO(10ml)、水(0.1ml)和LiCl(346mg)的混合物放在装有磁力搅拌器和冷凝器的50毫升园底烧瓶中。将该混合物加热回流5小时。将混合物倾入水(50ml)并用正己烷萃取(2×50ml)。将合并的有机相提取液用水(50ml)和盐水(50ml)洗，再经Na2SO4干燥。除去溶剂得283mg(57％)黄色油状的3-苄氧基-5-氟苯基乙酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ：7.50 7.30(5H，m)，6.77-6.50(3H，m)，5.02(2H，s)，4.16(2H，q，J＝7.3Hz)，3.56(2H，s)，1.26(3H，t，J＝7.3Hz)。F.4-[3-(苄氧基)-5-氟苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯
室温下，往搅拌的3-(苄氧基)-5-氟苯基乙酸乙酯(17.5g，61mmol)和15-冠醚-5(1.32g，6mmol)的DMF(300ml)溶液中分次加入氢化钠(5.37g，134mmol，60％分散于煤油中)。在室温搅拌25分钟后，加入碘化钠(1.32g，6mmol)和二(2-氯乙基)醚(9.14g，61mmol)。一天后将该混合物用0.5N盐酸(500ml)稀释，用乙醚萃取(3×500ml)。将合并的萃取液用水(500ml)、饱和碳酸氢钠(500ml)、水(500ml)和盐水(500ml)洗，干燥(硫酸镁)并减压蒸发，得26.15g黄色液态粗产物。经色谱(硅胶，1kg；20％乙酸乙酯的己烷溶液)得无色液态的标题化合物(12.7g，58％)。
1H NMR(CDCl3)δ：745-7.31(5H，m)，6.81-6.78(1H，m)，6.70(1H，ddd，J＝1.83，2.20，10.25Hz)，6.59(1H，ddd，J＝2.20，2.20，10.25Hz)，5.03(2H，s)，4.14(2H，q，J＝6.96Hz)，3.92(2H，ddd，J＝3.29，4.03，11.72Hz)，3.54(2H，ddd，J＝2.20，11.35，11.72Hz)，2.50-2.40(2H，m)，1.92(2H，ddd，J＝4.03，11.35，13.55Hz)，1.19(3H，t，J＝6.96Hz)。G.4-(5-氟-3-羟基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯
4-[3-(苄氧基)-5-氟苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(2.70g，7.5mmol)和10％钯碳(0.27g)在乙醇(100ml)中的混合物在氢气氛下搅拌3.25hr。过滤除去催化剂，蒸发滤液，得无色液态标题化合物(2.01g，定量产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：6.72-6.62(2H，m)，6.47(1H，ddd，J＝2.20，2.20，10.25Hz)，5.40(1H，br，s)，4.17(2H，q，J＝6.96 Hz)，3.98-3.89(2H，m)，3.61-3.49(2H，m)，2.50-2.41(2H，m)，2.00-1.86(2H，s)，1.24(3H，t，J＝6.96Hz)。H.4-[5-氟-3-[4-(2 甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯
将4-(5-氟-3-羟基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(2.01g，7.5mmol)，4-(2-甲基咪唑-1-基)苄基氯盐酸盐(1.82g，7.5mmol)和碳酸钾(5.18g，37.5mmol)在DMF(30ml)中的混合物在100℃加热1.33hr。冷却至室温后，用乙酸乙酯和甲苯(2∶1，200ml)的混合物稀释该反应混合物，并用水(4×100ml)和盐水(100ml)洗，干燥(硫酸镁)并浓缩，得3.38g琥珀色固体粗产物。经异丙醚(25ml)和乙酸乙酯(2ml)混合物重结晶，得标题化合物(2.22g，68％)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.55(2H，d，J＝8.43Hz)，7.34(2H，d，J＝8.43Hz)，7.04(1H，d，J＝1.50Hz)，7.01(1H，d，J＝1.0Hz)，6.82(1H，dd，J＝2.20，2.20Hz)，6.75(1H，ddd，J＝2.20，2.20，10.26Hz)，6.62(1H，ddd，J＝2.20，2.20，10.26Hz)，5.09(2H，s)，4.16(2H，q，J＝7.33Hz)，3.98-3.88(2H，m)，3.60-3.50(2H，m)，2.51-2.42(2H0，m)，2.38(3H，s)，2.01-1.86(2H，m)，1.21(3H，t，J＝7.33Hz)。
实施例34-乙酰基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃A.4-[3-(苄氧基)-5-氟苯基]-4-羟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃
往搅拌的4-[3-(苄氧基)-5-氟苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(1.54g，4.3mmol)的乙醚(150ml)溶液中分三次加入氢化铝锂(0.16g，4.3mmol)。将所得悬浮液在室温氮气氛下搅拌20分钟。加入饱和硫酸钠水溶液以破坏过量氢化物。将该混合物用10％硫酸水溶液(100m1)稀释，分离有机层。醚层用水(100ml)、饱和碳酸氢钠(100ml)水溶液和盐水(100ml)洗，干燥(硫酸镁)并浓缩至干，得白色固体状标题化合物(1.28g，94％)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.44-7.33(5H，m)，6.78-6.58(3H，m)，5.05(2H，s)，3.84-3.73(2H，m)，3.62-3.48(4H，m)，2.13-2.00(2H，m)，1.95-1.82(2H，m)，1.09(1H，t，J＝6.96Hz)。B 4-[3-(苄氧基)-5-氟苯基]-4-甲酰基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃
在室温氮气氛下，将四-正丙基过钌酸铵(70mg，0.2mmol)一次加到搅拌的4-[3-(苄氧基)-5-氟苯基]-4-羟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃(1.28g，4.0mmol)，(0.70g，6.0mmol)和粉末状3埃分子筛(2.0g)的混合物中。20分钟后，再加入四-正丙基过钌酸铵(30mg，0.085mmol)N-甲基吗啉N-氧化物(0.30g，2.6mmol)并继续搅拌30分钟。将该混合物进行色谱(硅胶，110g；20％乙酸乙酯的己烷溶液)，得无色液态标题化合物(1.08g，86％)。
1H NMR(CDCl3)δ：9.38(1H，s)，7.44-7.32(5H，M)，6.70-6.58(3H，m)，5.03(2H，s)，3.89(2H，ddd，J＝4.03，4.03，12.09Hz)，3.62-3.51(2H，m)，2.38-2.28(2H，m)，2.09-1.97(2H，m)。C.4-[3-(苄氧基)-5-氟苯基]-4-(1-羟乙基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃
在室温氮气氛下，往搅拌的4-[3-(苄氧基)-5-氟苯基]-4-甲酰基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃(1.08g，3.4mmol)的THF(16ml)溶液中滴加0.96M甲基溴化镁溶液(5.3ml，5.1mmol)。将该混合物搅拌过夜，用饱和氯化铵溶液稀释(40ml)并用二氯甲烷萃取(2×40ml)。将合并的有机相用水(40ml)和盐水(40ml)洗，干燥(硫酸镁)并浓缩至干。经柱色谱纯化(硅胶，150g，乙酸乙酯的己烷溶液为洗脱剂，乙酸乙酯的含量由40％增至60％)得无色液态标题化合物(0.71g，63％)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.47-7.32(5H，m)，6.73-6.70(1H，m)，6.67-6.60(2H，m)，5.05(2H，s)，3.85-3.75(2H，m)，3.64(1H，dt，J＝6.96，6.96Hz)，3.47-3.27(2H，m)，2.28-2.20(1H，m)，2.06-2.00(1H，m)，1.93-1.78(2H，m)，1.11(1H，d，J＝6.96Hz)，0.90(3H，d，J＝6.96 Hz)。D.4-(5-氟-3-羟基苯基)-4-(1-羟乙基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃
参照实施例2G所述的制备4-(5-氟-3-羟基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯的方法，使用4-(1-羟乙基)-4、-[3-(苄氧基)-5-氟苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃制备该标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.70(1H，brs)，6.60-6.52(2H，m)，6.40(1H，ddd，J＝2.20，2.20，10.63Hz)，4.62(1H，brd，J＝4.76Hz)，3.77-3.61(2H，m)，3.54-3.41(1H，m)，3.30-3.12(2H，m)，2.11-2.00(1H，m)，1.95-1.72(3H，m)，0.70(3H，d，J＝6.23Hz)。E.4-乙酰基-4-(3-氟-5-羟基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃
参照实施例3B所述制备4-[3-(苄氧基)-5-氟苯基]-4-甲酰基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃的方法，使用4-(5-氟-3-羟基苯基)-4-(1-羟乙基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃制备该标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：6.61(HH，d，J＝1.84，2.20，9.90Hz)，6.55-6.47(2H，m)，5.90(1H，br，s)，3.85(2H，ddd，J＝4.40，4.40，12.09Hz)，3.59(2H，ddd，J＝2.20，9.42，12.09Hz)，2.40-2.29(2H，m)，2.19-2.18(2H，m)，1.97(3H，s)。E.4-乙酰基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃
参照实施例2H所述制备4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯的方法，使用4-(5-氟-3-羟基苯基)-4-(1-羟乙基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃代替4-(5-氟-3-羟基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：7.54(2H，d，J＝8.43Hz)，7.34(2H，d，J＝8.43Hz)，7.05(1H，d，J＝1.47Hz)，7.02(1H，d，J＝1.47Hz)，6.72-6.61(3H，m)，5.08(2H，s)，3.84(2H，ddd，J＝4.40，4.40，12.09Hz)，3.58(2H，ddd，J＝2.57，9.52，12.09Hz)，2.38(3H，s)，2.41-2.31(2H，m)，2.20(2H，ddd，J＝4.40，9.52，14.29Hz)，1.95(3H，s)。
实施例44-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸
将4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(实施例2)(1.10g，25mmol)，氢氧化锂水溶液(0.13g，30mmol，5ml)，甲醇(15ml)和THF(15ml)的混合物回流24小时。将该反应混合物用1N盐酸中和。减压蒸发除去挥发物。将残留物悬浮于水(20ml)和磷酸缓冲液(PH＝7,5ml)的混合物中并加热回流30分钟。冷却至0℃后，固体经过滤收集，并用水洗，然后用乙醚洗并在真空80℃下干燥14小时至衡重，得白色固体状标题化合物(0.98g，96％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.62(2H，d，J＝8.43Hz)，7.48(2H，d，J＝8.43Hz)，7.30(1H，d，J＝1.10Hz)，6.92(1H，d，J＝1.10Hz)，6.90-6.76(3H，m)，5.19(2H，s)，3.84-3.75(2H，m)，3.50-3.40(2H，m)，2.36-2.27(2H，m)，2.29(3H，s)，1.88-1.75(2H，m)。
实施例54-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧胺
在0℃氮气氛下，往搅拌的4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6 四氢-2H-吡喃-4-羧酸(616mg，1.5mmol)的二氯甲烷(20ml)悬浮液中加入草酰氯(419mg，3.3mmol)。将所得悬浮液在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌1小时。将所得白色悬浮液浓缩至干，并将残余物加到搅拌的氨水溶液(26％，20ml)中。在室温搅拌70分钟后，将固体过滤收集，用水洗，并在真空80℃下干燥过夜至衡重，得标题化合物(337mg，54％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.61(2H，d，J＝8.43Hz)，7.48(2H，d，J＝8.43Hz)，7.30(1H，d，J＝1.08Hz)，7.24(1H，br，s)，7.08(1H，br，s)，6.92(1H，d，J＝1.08Hz)，6.89-6.82(2H，m)，6.80-6.75(1H，m)，5.18(2H，s)，3.66-3.57(2H，m)，3.51-3.40(2H，m)，2.44-2.35(2H，m)，2.29(3H，s)，1.84-1.72(2H，m)。
实施例6N，N-二甲基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧胺
在0℃下，往搅拌的4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸(100mg，0.24mmol)，盐酸二甲胺(98mg，1.2mmol)和三乙胺(253mg，2.5mmol)在THF(50ml)中的悬浮液中加入氰基磷酸二乙酯(44mg，0.27mmol)。10分钟后，该反应用水稀释(50ml)，并用乙酸乙酯萃取(50ml)。萃取液用水(50ml)和盐水(50ml)洗，经硫酸镁干燥并浓缩。残余物进行柱色谱纯化(硅胶，50g；以二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷液梯度洗脱)，得117mg无色泡沫状粗产物。在异丙醚-乙酸乙酯(1∶1)的混合物中重结晶，得标题化合物(51mg，50％)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.54(2H，d，J＝8.43Hz)，7.33(2H，d，J＝8.43Hz)，7.04(1H，d，J＝1.10Hz)，7.01(1H，d，J＝1.10Hz)，6.69-6.58(3H，m)，5.08(2H，s)，3.93-3.85(2H，m)，3.83-3.72(2H，m)，2.67(6H，br，s)，2.38(3H，s)，2.28-2.19(2H，m)，2.05-1.92(2H，m)。
实施例74-氰基-4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃A.4-氰基-4-(3-甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃
除使用(3-甲氧基苯基)乙氰代替4-[3-(苄氧基)-5-氟苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯外，参照实施例2F所述方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：7.34(2H，dd，J＝8.1，8.1Hz)，7.02-6.98(2H，m)，6.93-6.84(1H，m)，4.19-3.75(4H，m)，3.84(3H，s)，2.22-1.98(4H，m)。B.4-氰基-4-(3-羟基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃
除使用4-氰基-4-(3-甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃代替1-(3-氟-5-甲氧基苯基)环戊-3-烯-1-甲酸甲酯外，参照实施例20B所述方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：7.36-7.21(1H，m)，7.10-6.95(2H，m)，6.89-6.77(1H，m)，5.79(1H，s)，4.21-4.03(2H，m)，4.00-3.80(2H，m)，2.25-1.95(4H，m)。C.4-氰基-4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃
参照实施例2H所述方法，将4-氰基-4-(3-羟基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃与4-(2-甲基咪唑-1-基)苄基氯反应，得到无色针状标题化合物，产率为38％。
1H NMR(CDCl3)δ：7.57(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42-7.29(3H，m)，7.19-6.93(5H，m)，5.15(2H，s)，4.16-3.81(4H，m)，2.38(3H，s)，2.22-2.00(4H，m)。IR(KBr)：n 1610，1585，1519，1489，1416，1391cm-1。mp：153-154°。
实施例84-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧胺A.4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基碘
往搅拌的2-甲基咪唑(13.6mg，165mmol)的DMF(500ml)溶液中分次加入氢化钠(6.60g，165mmol，60％分散于煤油中)。将所得白色悬浮液在室温搅拌30分钟，然后加入4-氟碘代苯(33.3g，150mmol)并将该混合物于100℃加热。16小时后，蒸发除去大量DMF。将残留物分配到乙酸乙酯-甲苯(2∶1，500ml)和水(250ml)的混合液中。将有机相分离并用水(250ml)洗。用10％盐酸水溶液(2×200ml)萃取产物，用30％氢氧化钾水溶液中和合并的萃取水溶液。所得悬浮液用乙酸乙酯-甲苯(2∶1，3×250ml)混合液萃取，并将合并的有机萃取液用水(2×250ml)和盐水(250ml)洗，干燥(硫酸镁)并浓缩至干。残余物用甲苯重结晶，得非白色固体状的标题化合物(21.9g，51％)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.65-7.61(2H，m)，7.32-7.26(2H，m)，7.33(1H，d，J＝1.47Hz，6.98(1H，d，J＝1.47Hz)，2.83(3H，s)。B.4-(3-溴苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯
在室温下，往搅拌的3-溴苯乙酸乙酯(Guenther，O.等，Chem.Ber.，1967，100，425)(41.3g，170mmol)和15-冠醚-5(3.47g，17mmol)的DMF(1L)溶液中分次加入氢化钠(14.8g，370mmol，60％分散于煤油中)。在室温搅拌40分钟后，加入碘化钠(25.5g，170mmol)和二(2-氯乙基)醚(30.4g，210mmol)。10.5hr后，减压除去发大量DMF。将残余物中加入乙酸乙酯和甲苯(1∶1,500ml)的混合液并用0.5N盐酸(500ml)洗。
将水层用乙酸乙酯和甲苯的混合液洗(1∶1，2×500ml)，再将合并的萃取液用水(250ml)，饱和碳酸氢钠(250ml)，水(2×250ml)和盐水(250ml)洗，干燥(硫酸镁)并减压浓缩，得56.8g橙色固体状粗产物。经柱色谱纯化(硅胶，700g；先用15％然后用20％的乙酸乙酯正己烷溶液)得黄色固体状标题化合物(36.5g，69％)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.52(2H，dd，J＝1.83，1.83Hz)，7.40(1H，ddd，J＝1.83，1.83，7.70Hz)，7.31(1H，ddd，1.83，1.83，8.06Hz)，7.22(1H，dd，J＝7.70，8.06Hz)，4.16(2H，q，J＝7.33Hz)，3.94(2H，ddd，J＝3.29，4.03，11.73Hz)，3.56(2H，ddd，J＝2.20，11.73，13.56Hz)，2.50(2H，ddd，J＝2.20，3.29，11.36Hz)，1.94(2H，ddd，J＝4.03，11.36，13.56Hz)，1.20(3H，t，J＝7.33Hz)。C.4-(3-溴苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸
将搅拌的4-(3-溴苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(36.5g，117mmol)，氢氧化锂水溶液(6.14g，146mmol，50ml)，甲醇(150ml)和THF(150ml)的混合物回流1天。将该反应混合物分配在乙醚(100ml)和10％氢氧化钾水溶液(300ml)中。将醚层分离，用10％氢氧化钾水溶液萃取(2×100ml)，然后弃去。用浓盐酸将合并的萃取水溶液酸化，并过滤收集所得白色沉淀，用水洗并在真空80℃下干燥至衡重，得白色固体状标题化合物(26.4g，79％)。
1H NMR(CDCl3)δ：755(1H，dd，J＝1.83，1.83Hz)，7.43(1H，ddd，J＝1.46，1.83，8.06Hz)，7.35(1H，ddd，J＝1.46，1.83，8.06Hz)，7.24(1H，dd，J＝8.06，8.06Hz)，3.94(2H，ddd，J＝3.67，4.03，12.09Hz)，3.62(2H，ddd，J＝1.83，11.72，12.09Hz)，2.50(2H，m)，1.97(2H，ddd，J＝4.03，11.72，13.92Hz)。D.4-(3-甲基亚磺酰基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯
在-78℃、氮气氛下，往搅拌的4-(3-溴苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸(191g，67mm0l)的THF(650ml)溶液中加入正丁基锂溶液(1.60M，100ml，160mmol)。45分钟后，用30分钟缓慢地加入二甲基二硫化物(8.84g，94mmol)的THF(50ml)溶液。将该混合物在-78℃再搅拌70分钟后，然后在室温搅拌3小时。往所得悬浮液中加入2N盐酸(500ml)，将两层分离。水层用乙酸乙酯萃取(2×250ml)，将合并的有机层用水(4×100ml)和盐水(100ml)洗，干燥(硫酸镁)并浓缩至干。
将残余物(21.5g)溶解在甲醇(100ml)中，加入10％盐酸甲醇(100ml)，然后将该混合物加热回流搅拌13小时。加热另一份10％盐酸甲醇(100ml)并继续再加热7小时。蒸发除去挥发物，将残余物溶于乙酸乙酯(500ml)，并用水(2×250ml)、饱和碳酸氢钠(250ml)、水(250ml)和盐水(250ml)洗。将水层合并并用乙酸乙酯萃取(2×250ml)。将合并的有机层干燥(硫酸镁)并浓缩至干。
将产物(17.9g)溶于甲醇(200ml)并冷却到0℃。加入高碘酸钠(16.0g，75mmol)水溶液(200ml)并将所得悬浮液在0℃搅拌1小时。将该反应混合物用水(500ml)稀释，用二氯甲烷(200ml)和10％甲醇的二氯甲烷溶液(3×200ml)萃取。将合并的萃取液用盐水(200ml)洗，干燥(硫酸镁)并浓缩至干。经柱色谱纯化(硅胶，700g；乙酸乙酯)，得无色液态标题化合物(12.2g，64％)，该化合物在放置时固化。
1H NMR(CDCl3)δ：7.71-7.68(1H，m)，7.55-7.50(3H，m)，4.02-3.92(2H，m)，3.69(3H，s)，3.62-3.50(2H，m)，2.73(3H，s)，2.62-2.52(2H，m)，2.06-1.59(2H，m)。E.4-(3-巯基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯
将4-(3-甲基亚磺酰基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(12.2g，43mmol)溶于三氟乙酸酐(50ml)并加热回流30分钟。蒸发除去挥发物，将残余物溶于甲醇(100ml)。用5分钟加入三乙胺(100ml)并浓缩至干。将残余物溶于乙酸乙酯(500ml)，并用饱和氯化铵水溶液(200ml)和盐水(200ml)洗，干燥(硫酸镁)并浓缩至干，得粗的浅黑色液态标题化合物，该产物无需纯化即可使用。
1H NMR(CDCl3)δ：7.30-7.13(3H，m)，4.00-3.90(2H，m)，3.68(3H，s)，3.64-3.48(2H，m)，2.58-2.48(2H，m)，2.04-1.93(2H，m)。F.4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(权利要求的化合物)
将4-(3-巯基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(1.04g，3.5mmol)，4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基碘(0.89g，3.5mmol)，叔丁醇钠(673mg，7mmol)和四(三苯基膦)钯(162mg，0.14mmol)在干燥乙醚(20ml)中的溶液在搅拌下加热回流过夜。蒸发除去挥发物，将残余物分配到乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)中。水层用乙酸乙酯萃取(100ml)。将合并的有机相用盐水洗(100ml)，干燥(硫酸镁)并浓缩至于，得到1.09g棕色液态粗产物。经柱色谱纯化(硅胶，50g；甲醇的二氯甲烷溶液，甲醇比例由0％增至4％)，得标题化合物(0.90g)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.51-6.98(10H，m)，4.15(2H，d，J＝6.96Hz)，3.98-3.88(2H，m)，3.61-3.50(3H，m)，2.55-2.45(2H，m)，2.37(3H，s)，2.01-1.90(2H，m)，1.18(3H，t，J＝6.96Hz)。G.4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸(权利要求的化合物)
往如上获得的4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯的四氢呋喃(20ml)和甲醇(20ml)的溶液中加入氢氧化锂水溶液(0.42g，10mmol)，并将该化合物在搅拌下加热回流11小时。减压除去挥发物。将残余物分配少乙醚(100ml)和水(100ml)中，醚层用1N氢氧化钾水溶液萃取(2×50ml)。将合并的水层用1N盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液中和。过滤收集沉淀，用水洗并在80℃真空下干燥，得标题化合物(488mg，35％，以4-(3-甲基亚磺酰基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯计)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.49-7.37(7H，m)，7.34-7，29(1H，m)，7.30(1H，d，J＝1.10Hz)，6.91(1H，d，J＝1.10Hz)，3.90-3.78(2H，m)，3.49-3.36(2H，m)，2.38-2.28(2H，m)，2.28(3H，s)，1.88-1.76(2H，m)。H.4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧胺
在0℃下，往搅拌的4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸(217mg，0.55mmol)悬浮液中加入草酰氯(254mg，2.0mmol)。将所得溶液在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌20分钟。然后蒸发除去挥发物。将残余物加到搅拌的氨水溶液(30ml)中并搅拌1小时。冷却至0℃后，经过滤收集沉淀，用水洗并在80℃真空下干燥至衡重，得标题化合物(207mg，96％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7 49-7.26(10H，m)，7.10(1H，brs)，6.90(1H，d，J＝1.10Hz)，3.78-3.68(2H，m)，3.52-3.40(2H，m)，2.46-2.36(2H，m)，2.28(3H，s)，1.86-1.64(2H，m)。
实施例94-[3-[4-(吡咯-1-基甲基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧胺A.4-[3-[4-(吡咯-1-基甲基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯
参照实施例8F所述制备4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯的方法，使用4-(吡咯-1-基甲基)苯基碘(EP 488 602 A1)代替4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基碘制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：7.38-7.34(1H，m)，7.28-7.18(5H，m)，7.04(2H，d，J＝8.43Hz)，6.68(2H，t，J＝2.20Hz)，6.19(2H，t，J＝2.20 Hz)，5.05(2H，s)，4.12(2H，q，J＝7.33Hz)，3.96-3.86(2H，m)，3.59-3.49(2H，m)，2.50-2.42(2H，m)，1.99-1.85(2H，m)，1.16(3H，t，J＝7.33Hz)。B.4-[3-[4-(吡咯-1-基甲基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸(权利要求的化合物)
参照实施例8G所述的制备4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸的方法，使用4-[3-[4-(吡咯-1-基甲基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯代替4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯，制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：7.40-7.37(1H，m)，7.32-7.25(4H，m)，7.23-7.16(1H，m)，7.04(2H，d，J＝8.43Hz)，6.68(2H，t，J＝2.20Hz)，6.19(2H，t，J＝2.20Hz)，5.05(2H，s)，3.96-3.87(2H，m)，3.66-3.55(2H，m)，2.51-2.41(2H，m)，2.00-1.88(2H，m)。C.4-[3-[4-(吡咯-1-基甲基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧胺
将4-[3-[4-(吡咯-1-基甲基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸(0.36g，0.93mmol)，碳酸氢铵(0.44g，5.58mmol)和2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉(0.28g，1.12mmol)的二氯甲烷(20ml)悬浮液在室温搅拌过夜。继续加入碳酸氢铵和2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉直至酸被耗尽。将反应混合物用二氯甲烷(50ml)稀释并用水(50ml)洗。有机萃取液用冷的1N盐酸(50ml)，水(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)，水(50ml)及盐水(50ml)洗，干燥(硫酸镁)并浓缩至干。残余物在乙酸乙酯中重结晶，得标题化合物(198mg，54％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.38-7.25(6H，m)，7.18-7.03(4H，m)，7.80(2H，t，J＝2.20Hz)，6.02(2H，t，J＝2.20Hz)，5.09(2H，s)，3.77-3.66(2H，m)，3.50-3.38(2H，m)，2.42-2.32(2H，m)，1.82-1.68(2H，m)。
实施例10N-甲基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧胺
除使用甲胺水溶液(40％)代替氨水外，参照实施例5所述的方法制备标题化合物。过量的甲胺在减压下除去，残余物用水(100ml)稀释并用二氯甲烷(2×100ml)萃取。将合并的萃取液干燥(硫酸镁)并浓缩。残留物用乙酸乙酯重结晶，得细白色固体状标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.69(1H，br s)，7.61(2H，d，J＝8.43Hz)，7.47(2H，d，J＝8.43Hz)，7.29(1H，d，J＝1.10Hz)，6.91(1H，d，J＝1.10Hz)，6.90-6.80(2H，m)，6.79-6.70(1H，m)，5.17(2H，s)，3.75-3.65(2H，m)，3.48-3.36(2H，m)，2.55(3H，s)，2.41-2.31(2H，m)，2.29(3H，s)，1.90-1.77(2H，m)。
实施例114-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-硫代羧胺
往搅拌的4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧胺(实施例5)的THF(10ml)溶液中加入五硫化磷(236mg，0.53mmol)和碳酸氢钠(176mg，2.1mmol)。将所得混合物在40℃加热4小时。真空浓缩该混合物。将残余物加到水(100ml)中，并用二氯甲烷萃取(2×100ml)该混合物。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物经柱色谱纯化(Lichropprep-NH2)，然后通过用二氯甲烷-甲醇(10∶1)进行p-TLC洗脱，得38mg白色固体状标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：7.67-7.49(3H，m)，7.39-7.29(2H，m)，7.03(1H，d，J＝1.47Hz)，7.01(1H，d，J＝1.46Hz)，6.98-6.62(4H，m)，5.09(2H，s)，3.95-3.80(2H，m)，3.70-3.54(2H，m)，2.70-2.55(2H，m)，2.37(3H，s)，2.30-2.14(2H，m)。IR(KBr)ν：1620，1590，1520，1420，1140cm-1mp：167-170℃。
实施例124-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧胺A.4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]苯基碘
将2-甲基咪唑(0.66g，8.0mmol)，4-碘代苄基溴(美国化学会志，1949，71，3360)(2.38g，8.0mmol)和碳酸钾(2.21g，16mmol)在乙氰(100ml)中的混合物在回流下搅拌15小时。冷却后，滤出沉淀，并将滤液浓缩至干。将残余物分配到乙醚(100ml)和水(100ml)中。将醚层分离，用盐水(100ml)洗，干燥(硫酸镁)并浓缩。经柱色谱纯化(硅胶，50g；甲醇的二氯甲烷溶液，甲醇的比例由0％增至5％)得标题混合物(1.05g，44％)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.67(2H，d，J＝8.42Hz)，6.96(1H，d，J＝1.10Hz)，6.82(1H，d，J＝1.10Hz)，6.79(2H，d，J＝8.42Hz)，4.99(2H，s)，2.32(3H，s)。B.4-[3-[4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(权利要求的化合物)
参照实施例8F所述制备4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯的方法，使用4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]苯基碘代替4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基碘，制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：7.40-6.82(10H，m)，5.27(2H，s)，4.13(2H，q，J＝6.96Hz)，3.96-3.86(2H，m)，3.61-3.47(2H，m)，2.52-2.42(2H，m)，2.33(3H，m)，1.99-1.87(2H，m)，1.25(3H，t，J＝6.96Hz)。C.4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基甲基]苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸(权利要求的化合物)
参照实施例8G所述制备4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸的方法，使用4-[3-[4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯代替4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯，制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：7.56-7.52(1H，m)，7.45-7.40(1H，m)，7.36-7.23(2H，m)，7.19(2H，d，J＝8.42Hz)，6.95(1H，d，J＝1.46Hz)，6.91(2H，d，J＝8.42 Hz)，6.79(1H，d J＝1.46Hz)，4.98(2H，s)，3.96-3.86(2H，m)，3.74-3.62(2H，m)，2.57-2.47(2H，m)，2.31(3H，s)，1.97-1.83(2H，m)。D.4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基甲基]苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧胺
参照实施例9C所述制备4-[3-[4-(吡咯-1-基甲基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧胺的方法，使用4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基甲基]苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸代替4-[3-[4-(吡咯-1-基甲基]苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸，制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：7.39-7.36(1H，m)，7.37-7.19(5H，m)，6.99(2H，d，J＝8.79Hz)，6.96(1H，d，J＝1.47Hz)，6.85(1H，d，J＝1.47Hz)，5.20(2H，brs)，5.04(2H，s)，3.82-3.72(4H，m)，2.34(3H，s)，2.35-2.29(2H，m)，2.09-1.97(2H，m)。
实施例131-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]环己烷-1-羧胺A.1-(3-苄氧基-5-氟苯基)环己烷-1-羧酸乙酯
除使用1，5-二溴戊烷代替二(2-氯乙基)醚外，参照实施例2F所述的方法，由3-苄氧基-5-氟苯乙酸乙酯制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：7.48-7.27(5H，m)，6.84-6.80(1H，m)，6.73(1H，ddd，J＝10，2.2，2.2Hz)，6.56(1H，ddd，J＝10，2.2，2.2Hz)，5.02(2H，s)，4.11(2H，q，J＝7.0Hz)，2.49-2.32(2H，m)，1.77-1.35(8H，m)，1.18(3H，t，J＝7.0Hz。B.1-(5-氟-3-羟基苯基)环己烷-1-羧酸乙酯
参照实施例2G所述方法，由1-(3-苄氧基-5-氟苯基)环己烷-1-羧酸乙酯制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：6.72-6.63(2H，m)，6.47(1H，ddd，J＝2.2，2.2，10Hz)，4.13(2H，q，J＝7.0Hz)，2.48-2.33(2H，m)，1.75-1.35(8H，m)，1.20(3H，t，J＝7.0Hz)。C.1-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]环己烷-1-羧酸乙酯(权利要求的化合物)
参照实施例2H所述方法，由1-(5-氟-3-羟基苯基)环己烷-1-羧酸乙酯制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：7.55(2H，d，J＝8.4Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，7.04(1H，d，J＝1.5 Hz)，7.01(1H，dJ＝1.5Hz)，6.86-6.83(1H，m)，6.76(1H，ddd，J＝2.2，2.2，9.7Hz)，6.58(1H，ddd，J＝2.2，2.2，10Hz)，5.08(2H，s)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz)，2.49-2.38(2H，m)，2，38(3H，s)，1.79-1.58(6H，m)，1.53-1.32(2H，m)，1.19(3H，t，J＝7.0Hz)。D.1-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]环己烷-1-羧胺
参照实施例5所述方法，由1-[3-氟-5-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]环己烷-1-羧酸乙酯制备目的化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：7.53(2H，d，J＝8.1Hz)，7.22(2H，d，J＝8.1Hz)，7.08(1H，s)，6.96(1H，s)，6.95(1H，m)，6.83(1H，ddd，J＝2.2，2.2，9.5Hz)，6.56(1H，ddd J＝2.2，2.2，9.5Hz)，6.10(2H，br.s)，5.11(2H，s)，2.60-2.35(2H，m)，2.33(3H，s)，1.79-1.50(8H，m)。
实施例141-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]环戊-3-烯-1-羧胺A.5-氟-3-甲氧基苯乙酸甲酯
在室温下，往搅拌的5-氟-3-羟基苯乙酸甲酯(3.3g，15.7mmol)和碳酸钾(1.82g，50mmol)在DMF(30ml)中的混合物中加入甲基碘(1.82g，50mmol)，并将该反应混合物搅拌过夜。然后将混合物用水(50ml)稀释，并用乙醚萃取。合并的萃取液用水和盐水洗，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余物经柱色谱纯化(SiO2，150g；己烷/乙酸乙酯(10/1))，得495mg(55％)无色油状5-氟-3-甲氧基苯乙酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ：6.64-6.57(2H，m)，6.53(1H，ddd，J＝2.2，2.2，11Hz)，3.79(3H，s)，3.71(3H，s)，3.57(2H，s)。B.1-(3-氟-3-甲氧基苯基)环戊-3-烯-1-羧酸甲酯
在-30℃下，用0.25小时往搅拌的5-氟-3-甲氧基苯乙酸甲酯(708mg，3.6mmol)的THF(10ml)溶液中加入1.0M叔丁醇钾溶液(4.0ml，4.0mmol)。在该温度下搅拌1小时后，滴加器-1，4-二氯丁-2-烯(256mg，4.0mmol)的THF(2ml)溶液，并用2小时的时间将反应混合物温热至室温。将该反应混合物冷却至-30℃，加入1.0M叔丁醇钾的THF溶液(4.0ml，4.0mmol)，将该混合物在室温搅拌过夜。通过加入饱和氯化铵水溶液终止反应，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用盐水洗，MgSO4干燥并真空浓缩。经柱色谱纯化(SiO2，150g；己烷/乙酸乙酯(20/1))，得495mg(55％)无色油状1-(5-氟-3-甲氧基苯基)环戊-3-烯-1-羧酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ：6.67-6.60(2H，m)，6.49(1H，ddd，J＝11，2.2，2.2Hz)，5.75(2H，s)，3.78(3H，s)，3.66(3H，s)，3.36(2H，d，J＝15Hz)，2.72(2H，d，J＝15Hz)。C.1-(5-氟-3-羟基苯基)环戊-3-烯-1-羧酸甲酯
在-78℃下，往搅拌的1-(5-氟-3-甲氧基苯基)环戊-3-烯-1-羧酸甲酯(495mg，2.0mmol)的干燥二氯甲烷(10ml)溶液中加入1.0M三溴化硼的二氯甲烷溶液(10ml，10mmol)，并在相同温度下搅拌该混合物1小时。加入水(20ml)使反应终止，并将所得混合物用1.0N盐酸水溶酸化，用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗，干燥并减压浓缩。将残余物溶于甲醇(5ml)和甲苯(15ml)的混合液，并在室温和搅拌下加入2.0M三甲硅烷基重氮甲烷的甲烷溶液(2ml，4mmol)。0.5小时后，将反应混合物分配到乙酸乙酯和水中，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗，MgSO4干燥并真空浓缩。所得油经柱色谱纯化(SiO2，150g；己烷/乙酸乙酯(4/1))，得407mg(87％)白色结晶状1-(5-氟-3-羟基苯基)环戊-3-烯-1-羧酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ：6.64-6.57(2H，m)，6.46(1H，ddd，J＝9.9，2.2，2.2Hz)，7.57(2H，s)，5.68(1H，br.s)，3.67(3H，s)，3.35(2H，d，J＝15Hz)，2.71(2H，d J＝15Hz)。D.1-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]环戊-3-烯-1-羧胺
参照制备4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧胺(实施例5)的方法，将1-(5-氟-3-羟基苯基)环戊-3-烯-1-羧酸甲酯转化为标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.62(2H，d，J＝8.4Hz)，7.48(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(1H，d，J＝2.2Hz)，6.92(1H，d，J＝2.2Hz)，6.92-6.83(1H，m)，6.79-6.75(1H，m)，6.74-6.67(1H，m)，5.76(2H，s)，5.18(2H，s)，3.27(2H，d，J＝15Hz)，2.62(2H，d，J＝15Hz)，2.30(3H，s)。
实施例154-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧胺A.4-(3-苄氧基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸
除使用4-(3-苄氧基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(EP 462830 A2)代替4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)]]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯外，参照实施例4所述方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：7.68-7.22(6H，m)，7.22-7.01(2H，m)，6.95-6.82(1H，m)，5.09(2H，s)，4.10-3.80(2H，m)，3.80-3.41(2H，m)，2.70-2.25(2H，m)，2.19-1.75(2H，m)。B.4-(3-苄氧基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧胺
除使用4-(3-苄氧基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸代替4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)]]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸外，参照实施例5所述方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：7.52-7.30(6H，m)，7.04-6.99(2H，m)，6.98-6.88(1H，m)，5.19(2H，brs)，5.07(2H，s)，3.91-3.74(4H，m)，2.43-2.31(2H，m)，2.19-2.02(2H，m)。C.4-(3-羟基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧胺
除使用4-(3-苄氧基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧胺代替4-(3-苄氧基-5-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯外，参照实施例2G所述方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：9.40(1H，brs)，7.11(1H，t，J＝8.1Hz)，6.97(1H，s)，6.78(1H，d，J＝7.7Hz)，6.62(1H，d，J＝8.4Hz)，3.68-3.82(2H，m)，3.58-3.40(2H，m)，2.44-2.27(2H，m)，0.82-0.68(2H，m)。D.4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧胺
参照实施例2H所述方法，将4-(3-羟基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧胺与4-(2-甲基咪唑-1-基)苄基氯盐酸盐反应，制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：7.60-7.57(2H，m)，7.41-7.32(3H，m)，7.09-7.00(4H，m)，6.98-6.91(1H，m)，5.36-5.22(2H，brs)，5.13(2H，s)，3.89-3.76(4H，m)，2.44-2.33(5H，m)，2.19-2.02(2H，m)。IR(KBr)ν：3400，3200，2900，1680，1520，1420，1380，1310，1250，1170，1100cm-1。
实施例161-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]环戊烷-1-羧胺A.1-[3-苄氧基苯基]环戊烷-1-羧酸乙酯
除使用1，4-二溴丁烷代替二(2-氯乙基)醚和使用3-苄氧基苯基乙酸乙酯代替3-(苄氧基)-5-氟苯基乙酸乙酯外，参照实施例2F所述方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：7.52-7.30(5H，m)，7.30-7.20(1H，m)，7.09-6.94(2H，m)，6.91-6.82(1H，m)，5.05(2H，s)，4.06(2H，q，J＝7.0Hz)，2.72-2.56(2H，m)，1.99-1.83(2H，m)，1.82-1.64(4H，m)，1.15(3H，t，J＝7.0Hz)。B.1-(3-苄氧基苯基)环戊烷-1-羧酸
除使用1-(3-苄氧基苯基)环戊烷-1-羧酸乙酯代替4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)]]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯外，参照实施例4所述方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：7.56-7.21(6H，m)，7.09-7.00(2H，m)，6.88(1H，m)，5.03(2H，s)，2.71-2.53(2H，m)，2.00-1.88(2H，m)，1.87-1.66(4H，m)。C.1-(3-苄氧基苯基)环戊烷-1-羧胺
除使用1-(3-苄氧基苯基)环戊烷-1-羧酸代替4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)]]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸外，参照实施例5所述方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：7.50-7.22(6H，m)，6.92(2H，s)，6.88(1H，m)，5.48-5.10(2H，brs)，5.04(2H，s)，2.52-2.36(2H，m)，2.12-1.95(2H，m)，1.92-155(4H，m)。D.1-(3-羟基苯基)环戊烷-1-羧胺
除使用1-(3-苄氧基苯基)环戊烷-1-羧胺代替4-(3-苄氧基-5-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯外，参照实施例2G所述方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：9.84(1H，br s)，7.59(1H，t，J＝7.7Hz)，7.45(1H，s)，7.3.0(1H，s)，7.10(1H，d，J＝8.4Hz)，3.06-2.88(4H，m)，2.30-2.00(4H，m)。E.1-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]环戊烷-1-羧胺
参照实施例2H所述方法，将1-(3-羟基苯基)环戊烷-1-羧胺与4-(2-甲基咪唑-1-基)苄基氯盐酸盐反应，制得标题化合物。
mp：163.0-164.0°
1H NMR(CDCl3)δ：7.56(2H，d，J＝8.0Hz)，7.50-7.31(3H，m)，7.18-6.99(4H，m)，6.97-6.88(1H，m)，5.45-5.20(2H，brs)，5.11(2H，s)，2.60-2.30(2H，m)，2.38(3H，s)，2.19-1.60(6H，m)。
IR(KBr)ν：3400，3200，2950，1670，1610，1580，1520，1420，1370，1310，1290，1260，1060cm-1。
实施例174-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧胺盐酸盐
将4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧胺(39mg，0.1mmol)溶于10％盐酸-甲醇(2ml)中。搅拌10分钟后，蒸发除去挥发物并将所得残余物用乙醇重结晶，得白色固体状标题化合物(24mg，57％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.87(1H，s)，7.78-7.63(5H，m)，7.25(1H，s)，7.08(1H，s)，6.88-6.74(3H，m)，5.23(2H，s)，3.80-3.66(2H，m)，3.60-3.42(2H，m)，2.54(3H，s)，2.50-2.33(2H，m)，1.88-1.69(2H，m)。
实施例184-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基]硫代苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧胺盐酸盐
除使用4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基]硫代苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧胺代替4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧胺外，采用实施例17所述的方法。
mp：216-222℃(分解)
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.86(1H，d，J＝2.20Hz)，7.75(1H，d，J＝2.20Hz)，7.59(1H，d，J＝8.79Hz)，7.53-7.50(1H，m)，7.49-7.33(3H，m)，7.41(1H，d，J＝8.79Hz)，7.32(1H，brs)，7.10(1H，brs)，3.78-3.69(2H，m)，3.51-3.43(2H，m)，2.51(3H，s)，2.48-2.37(2H，m)，1.88-1.74(2H，m)。
实施例194-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧胺半富马酸盐
将4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧胺(39mg，0.1mmol)和富马酸(12mg，0.1mmol)溶于甲醇(3ml)中。搅拌10分钟后，蒸发除去挥发物并将所得残余物用2-丙醇重结晶，得白色固体状标题化合物(40mg，78％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.48-7.34(7H，m)，7.32-7.25(3H，m)，7.08(1H，s)，6.93(1H，s)，6.63-6.61(1H，m)，3.79-3.64(2H，m)，3.55-3.37(2H，m)，2.45-2.36(2H，m)，2.28(3H，s)，1.84-1.72(2H，m)。
IR(KBr)ν：3400，3200，2950，1670，1610，1580，1520，1420，1370，1310，1290，1260，1060cm-1。
实施例201-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]环丁烷-1-羧胺A.1-氰基-1-(3-甲氧基苯基)环丁烷
室温下，往(3-甲氧基苯基)乙腈(3.0g，20.0mmol)的DMSO(120ml)溶液中加入3滴15-冠醚-5和氢化钠(60％w/w分散在煤油中，1.6g)并将该反应混合物搅拌30分钟。将碘化钠(3.6g，24mmol)和1，3-二溴丙烷(8.0g，40mmol)加到混合物中并搅拌过夜。将2N盐酸(50ml)加到该混合物中，用乙醚萃取(2×100ml)。将合并的萃取液用水(100ml×2)和盐水(100ml)洗，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。残余物经柱色谱(硅胶，300g；己烷/乙酸乙酯(20/1))得2.)无色油状标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：7.32(1H，dd，J＝13.9，5.9Hz)，7.00(1H，m)，6.93(1H，J＝2.2，2.2Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.1，2.6Hz)，3.85(3H，s)，2.90-2.77(2H，m)，2 71-2.58(2H，m)，2.54-231(1H，m)，2.18-2.00(1H，m)。B.1-氰基-1-(3-羟基苯基)环丁烷
在0℃下.往搅拌的1-氰基-1-(3-甲氧基苯基)环丁烷(1.93g，10mmol)在干燥二氯甲烷(50ml)溶液中加入1.0M三溴化硼溶液(22ml，22mmol)，并在该温度下搅拌该混合物30分钟，然后在室温下搅拌过夜。通过加入水(100ml)使反应停止，用二氯甲烷萃取(50ml×2)。有机相用盐水(50ml)洗，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得1.70g(100％)澄清的棕色油状标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：7.29(1H，d，J＝1.8Hz)，6.98(1H，m)，6.83(1H，m)，6.78(1H，br.s)，2.91-2.78(2H，m)，2.78-2.53(2H，m)，2.52-2.33(1H，m)，2.20-1.99(1H，m)。C.1-氰基-1-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]环丁烷(权利要求的化合物)
将1-氰基-1-(3-羟基苯基)环丁烷(1.76g，10mmol)，4-(2-甲基咪唑-1-基)苄基氯盐酸盐(2.10g，10mmol)和碳酸钾(6.90g，50mmol)在DMF(80ml)中的混合物一起在80℃搅拌3小时。加入水(200ml)并将该混合物用乙酸乙酯/苯萃取(2/1，100ml×2)，并用水(100ml×2)，盐水(100ml)洗，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余物经柱色谱纯化(SiO2，150g，二氯甲烷/甲醇(20/1))得2.90g(84％)澄明的黄色油状的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：7.60(2H，d，J＝8.2Hz)，7.44-7.30(3H，m)，7.13-6.88(5H，m)，5.18(2H，s)，2.93-2.78(2H，m)，2.73-2.58(2H，m)，2.52-2.30(4H，m)，2.20-2.00(1H，m)。D.1-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苄基]环丁烷-1-羧胺
往冷却到0℃的1-氰基-1-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苄基]环丁烷(2.90g，8.4mmol)的DMSO(5ml)溶液中加入30％H2O2(2.0ml)和碳酸钾(0.4g)。使该混合物温热至室温并搅拌过夜，然后在60℃搅拌6小时。加入水(100ml)并用乙酸乙酯萃取(100ml×3)。将合并的有机相用2NHCl(100ml×2)萃取，水相用乙酸乙酯洗(100ml×3)。酸性水层用5NNaOH(150ml)调pH＝9，再用乙酸乙酯萃取(100ml×3)。将合并的有机萃取液用水(100ml)和盐水(100ml)洗，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得白色固体状粗产物。用乙酸乙酯重结晶，得2.13g(70％)白色固体状标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：7.56(2H，d，J＝8.4Hz)，7.36-7.29(3H，m)，7.08-6.87(5H，m)，5.20(2H，brs)，5.12(2H，s)，2.91-2.78(2H，m)，2.56-2.42(2H，m)，2.38(3H，s)，2.28-2.10(1H，m)，1.98-1.82(1H，m)。
实施例211-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]环丙烷-1-羧胺
除使用1，2-二溴乙烷代替1，3-二溴丙烷(实施例20)外，参照制备1-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苄基]环丁烷-1-羧胺的方法，制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：7.56(2H，d，J＝8.4Hz)，7.37-7.28(3H，m)，7.12-7.07(2H，m)，7.04(1H，d，J＝1.5Hz)，7.01(1H，d，J＝1.5Hz)，6.95(1H，ddd，J＝8.1，1.8，0.7Hz)，5.80(1H，brs)，542(1H，br.s)，2.38(3H，s)，1.68-1.56(2H，m)，1.17-1.06(2H，m)。
实施例224-[5-氟-3-[2-甲基咪唑-1-基]苄氧基]苯基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧胺A.4-[3-(苄氧基)-5-氟苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸
除使用4-[3-(苄氧基)-5-氟苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯代替4-[5-氟-3-[2-甲基咪唑-1-基]苄氧基]苯基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯外，参照实施例4所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：7.49-7.29(5H，m)，6.87-6.80(1H，m)，6.74(1H，ddd，J＝1.8，2.2，9.9Hz)，6.62(1H，d，2.2，2.2，10.3Hz)，5.02(2H，s)，4.00-3.85(2H，m)，3.70-3.50(2H，m)，2.52-2.38(2H，m)，2.04-1.85(2H，m)。B4-[3-(苄氧基)-5-氟苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧胺
除使用4-[3-(苄氧基)-5-氟苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸代替4-[5-氟-3-[2-甲基咪唑-1-基]苄氧基]苯基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸外，参照实施例5所述方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：7.48-731(5H，m)，6.82-6.76(1H，m)，6.71(1H，ddd，J＝1.8，1.8，9.9Hz)，6.65(1H，ddd，J＝2.2，2.2，10.3Hz)，5.23(2H，brs)，5.04(2H，s)，3.85-3.70(4H，m)，2.40-2.26(2H，m)，2.10-1.95(2H，m)。C.4-[5-氟-3-羟基苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧胺
除使用4-[5-氟-3-(苄氧基)苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧胺代替4-(5-氟-3-羟基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯外，参照实施例2G所述方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：9.32(1H，br s)，6.75-6.45(3H，m)，6.13(1H，brs)，5.83(1H，brs)，3.90-3.58(4H，m)，2.47-2.30(2H，m)，2.10-1.90(2H，m)。D.4-[5-氟-3-[2-甲基咪唑-1-基]苄氧基]苯基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧胺
参照实施例2H所述方法，将4-(5-氟-3-羟基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-羧胺与2-氟-4-(2-甲基咪唑-1-基)苄基氯盐酸盐反应，制得白色粉末状标题化合物，产率为41％。
1H NMR(CDCl3)δ：7.63(1H，dd，J＝7.7，8.1Hz)，7.20-6.98(4H，m)，6.89-6.60(3H，m)，5.41(2H，br s)，5.14(2H，s)，3.90-3.70(4H，m)，2.46-2.28(5H，m)，2.14-1.98(2H，m)。
IR(KBr)ν 3310，3165，1687，1619，1590，1519，1456，1415。
实施例234-[2，5-二氟-3-[2-甲基咪唑-1-基]苄氧基]苯基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧胺A.邻叔丁基二甲硅烷基-2，5-二氟苯酚
冰冷却下，往搅拌的2，5-二氟苯酚(15.1g，116mmol)的DMF(100ml)溶液中加入氢化钠(60％w/w分散于煤油中；5.13g，139mmol)。搅拌30分钟后，加入氯化叔丁基二甲硅烷(17.5g，0.116mmol)并再搅拌1小时。将该混合物倾入水(200ml)并用乙醚萃取(300ml)。将萃取液盐水(200ml)洗，干燥(硫酸镁)并蒸除溶剂，得26.65g(94％)无色油状标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：7.05-6.91(1H，m)，6.70-6.52(2H，m)，1.00(9H，s)，0.201(3H，s)，0.197(3H，s)。B.3-叔丁基二甲硅氧基-2，5-二氟苯甲醛
在-78℃下，将1.0M仲丁基锂溶液(21.5ml，21.5mmol)滴加到搅拌在叔丁基二甲硅烷基-2.5-二氟苯酚(5.0g，20mmol)的DMF(20ml)溶液中。0.5hr后，在温度保持在-70℃下，滴加DMF(1.9ml，24.6mmol)。往该混合物中加入3N HCl(30ml)并继续搅拌30分钟。将该混合物用乙醚萃取(100ml)，并用水(100ml)和盐水(100ml)洗，干燥(硫酸镁)并蒸发。残余物经柱色谱纯化(硅胶)，用正己烷洗脱，得3.56g，(64％)无色油状标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：10.31(1H，d，J＝2.93Hz)，7.12(1H，ddd，J＝3.3，4.4，7.7Hz)，6.98(1H，ddd，J＝3.3，70，9.2Hz)，1.02(9H，s)，0.245(3H，s)，0.240(3H，s)。C.2，5-二氟-3-甲氧基苯甲醛
在室温下，将氟化钾(7.79g，134mmol)和碘甲烷(4.98ml，80mmol)加到搅拌的3-叔丁基二甲硅烷氧基-2，5-二氟苯甲醛(19.45g，67mmol)的DMF(100ml)溶液中。5小时后，将该化合物倾入水(100ml)中，并用乙酸乙酯萃取(200ml)，萃取液用水(100ml)和盐水(100ml)洗，干燥(硫酸镁)并蒸发。残余物经柱色谱(硅胶)纯化，用乙酸乙酯/正己烷(1/10)洗脱，得8.58g(74％)白色固体状标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：10.35(1H，d，J＝2.93Hz)，7.08(1H，ddd，J＝2.9，4.0，7.3Hz)，6.94(1H，ddd，J＝2.9，6.6，9.5Hz)，3.94(3H，s)。D.2，5-二氟-3-甲氧基苄醇
在室温下，将硼氢化钠(2.83g，74.7mmol)加到搅拌的2，5-二氟-3-甲氧基苯甲醛(8.57g，49.8mmol)的乙醇溶液中。30分钟后，将残余物用水(100ml)稀释，并顺序用水(300ml)，10％柠檬酸(200ml)，水(200ml)和盐水(200ml)洗，经硫酸镁干燥。除去溶剂，得8.26g(95％)白色固体状标题化合物。
1H NMR(CDCL3)δ：6.80-6.69(2H，m)，4.74(2H，s)，3.86(3H，s)，2.14(1H，brs)。E.2，5-二氟-3-甲氧基苯乙腈
往搅拌的2，5-二氟-3-甲氧基苄醇(8.26g，47.4mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入对甲苯磺酰氯(9.95g，52.2mmol)和三乙胺(7.30ml，52.2mmol)。3.5hr后，将该混合物倾入水(200ml)中，并用乙醚萃取(200ml)。将萃取液用盐水(200ml)洗，干燥(硫酸镁)并蒸发。往残余物中加入DMSO(200ml)和氰化钠(3.48g，71mmol)。将所得混合物倾入水(200ml)中，然后用乙醚萃取(300ml)。将萃取液用水(100ml)和盐水(100ml)洗并经硫酸镁干燥。除去溶剂得5.91g(63％)红色油状标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：6.80-6.65(2H，m)，3.89(3H，s)，3.76(2H，d，J＝0.74Hz)。F.2.5-二氟-3-苯乙酸甲酯
往搅拌的2，5-二氟-3-甲氧基苯乙腈(5.92g，30mmol)乙二醇(150ml)溶液中加入氢化钾(85％；3.0g，45mmol)。将该混合物在120℃加热1小时，然后将该混合物倾入水(100ml)中，然后用乙醚(100ml)洗。水层用6N HCl(10ml)酸化并用乙醚(200ml)萃取。萃取液用水(50ml)和盐水(50ml)洗，干燥(硫酸镁)并蒸发。残余物溶于甲醇(200ml)，并往该溶液中加入浓硫酸(2ml)。将所得混合物加热回流1小时，冷却并真空浓缩。再将残余物溶于乙醚(100ml)，用水(100ml)，饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)和盐水(100ml)洗，并经硫酸镁干燥。除去溶剂得3.80g(59％)黄色油状标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：6.70-6.50(2H，m)，3.87(3H，s)，3.72(3H，s)，3.65(2H，d，1.84Hz)。G.4-(2，5-二氟-3-甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氢吡喃-4-羧酸甲酯
除使用2，5-二氟-3-甲氧基苯乙酸甲酯代替3-苄氧基-5-氟苯乙酸乙酯外，参照实施例2F所述方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：6.71-6.59(2H，m)，3.93-3.73(4H，m)，3.86(3H，s)，3.75(3H，s)，2.45-232(2H，m)，2.14-1.96(2H，m)。H.4-(2，5-二氟-3-羟基苯基)-3，4，5，6-四氢吡喃-4-羧酸甲酯
除使用4-(2，5-二氟-3-甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯代替1-(3-氟-5-羟基)环戊-3-烯-1-羧酸甲酯外，参照实施例14C所述方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：6.80-6.50(2H，m)，3.96-3.68(7H，m)，2.49-2.32(2H，m)，2.16-1.95(2H，m)。I.4-[2，5-二氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(权利要求的化合物)
参照实施例2H所述方法，将4-(2，5-二氟-3-羟基苯基)-3，4，5，6-四氢吡喃-4-羧酸甲酯与4-(2-甲基咪唑-1-基)苄基氯盐酸盐反应，制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)8：7.57(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34(2H，d，J＝8.4Hz)，7.05(1H，d，J＝1.5Hz)，7.01(1H，d，J＝1.5Hz)，6.90-6.45(2H，m)，5.13(2H，s)，3.95-3.62(7H，m)，2.50-2.30(5H，m)，2.16-1.94(2H，m)。J.4-[2，5-二氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧胺
除使用4-[2，5-二氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯代替4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯外，参照实施例4和5所述的方法，制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：7.56(2H，d，J＝8.43Hz)，7.34(2H，d，J＝8.4Hz)，7.04(1H，d，J＝1.1Hz)，7.01(1H，d，J＝1.5Hz)，6.82-6.69(2H，m)，5.40(2H，brs)，5.15(2H，s)，4.00-3.70(4H，m)，2.50-2.30(5H，m)，2.22-2.02(2H，m)。
实施例244-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯磺酰基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧胺
将4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧胺(实施例8；1.62g，4.00mmol)和过氧化氢(30％水溶液，5.0ml)在乙酸(12ml)中的混合物在室温搅拌12小时，然后在回流温度加热2小时。将该反应混合物倾入饱和NaHCO3水溶液(50ml)中，用乙酸乙酯(300ml×2)萃取。将合并的有机萃取液用盐水(100ml)洗并干燥(MgSO4)，真空浓缩。得1.68g(定量)浅黄色固体状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.10-8.01(3H，m)，7.88(1H，d，J＝7.7Hz)，7.68(1H，d，J＝7.0Hz)，7.57(1H，dd，J＝7.0，7.0Hz)，7.47(2H，d，J＝8.8Hz)，7.05(1H，d，J＝1.5Hz)，7.01(1H，d，J＝1.5Hz)，5.42(2H，br.s)，3.91-3.70(4H，m)，2.39(3H，s)，2.48-2.38(2H，m)，2.12-1.99(2H，m)。
实施例254-氰基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃A.4-氰基-4-(3，5-二氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃
在10分钟内，往3，5-二氟苯乙氰(24.2g，0.158mmol)的DMSO(240ml)溶液中分批加入氢化钠(60％w/w分散于煤油中，13.3g，0.332mmol)。将该反应混合物在室温搅拌40分钟，然后缓慢加入二-(2-氯乙基)醚(24.9g，0.174mmol)并再搅拌1小时。将该反应混合物倾入水(500ml)中，并用乙酸乙酯/甲苯混合物萃取(2∶1v/v；400ml×3)。合并的萃取液用2N HCl水溶液(300ml)，水(300ml)和盐水(300ml)洗，干燥(硫酸镁)并浓缩至100ml。将沉淀的固体收集并用冷Et2O(50ml)洗，得26.3g(71％)灰白色固体状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.15-7.00(2H，m)，6.89-6.78(1H，m)，4.20-4.05(2H，m)，3.98-3.80(2H，m)，2.20-1.96(4H，m)。B.4-氰基-4-(5-氟-3-甲硫基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃
将甲硫醇吹入搅拌的氢化钠(65％w/w分散于煤油中，273mg，7.4mmol)在DMF(10ml)中的悬浮液中直至获得澄清溶液。加入4-氰基-4-(3，5-二氟)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃(1，65g，7，4mmol)，然后将所得混合物在100℃加热22小时，冷却并倾入水(100ml)中。用乙醚(100ml)萃取该混合物并将萃取液用水(100ml)和盐水(100ml)洗，干燥(MgSO4)。除去溶剂得1.87g(定量)棕色油状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.20-7.12(1H，m)，6.96-6.85(2H，m)，4.16-4.04(2H，m)，3.79-3.81(2H，m)，2.51(3H，s)，2.20-1.98(4H，m)。C.4-氰基-4-(5-氟-3-甲基亚磺酰苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃
除使用4-氰基-4-(5-氟-3-甲硫基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃代替4-氰基-4-(3-甲硫基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃外，参照实施例8D所述方法制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.60-7.54(1H，m)，7.41-7.30(2H，m)，4.20-4.15(2H，m)，3.98-3.81(2H，m)，2.78(3H，s)，2.25-2.01(4H，m)。D.4-氰基-4-(5-氟-3-巯基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃
除使用4-氰基-4-(5-氟-3-甲基亚磺酰苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃代替4-氰基-4-(3-甲基亚磺酰苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃外，参照实施例8E所述方法制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.46-6.89(3H，m)，4.18-4.00(2H，m)，3.96-3.78(2H，m)，2.20-1.92(4H，m)。E.4-氰基-4-[5-氟-3-[4-(2-1-)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃
除使用4-氰基-4-(5-氟-3-巯基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃代替4-氰基-4-(3-巯基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃外，参照实施例8F所述方法制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.75-6.89(9H，m)，4.15-4.04(2H，m)，3.96-3.81(2H，m)，2.40(3H，s)，2.18-1.98(4H，m)。
实施例264-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，-四氢-2H-吡喃-4-羧胺
往4-氰基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃(实施例25；1.71g，4.36mmol)的叔丁醇(20ml)溶液中加入粉末状氢氧化钠(85％；860mg，13mmol)。将所得混合物在回流温度下加热4小时，冷却并真空浓缩。加入水(50ml)，过滤收集沉淀，并将沉淀用50ml乙酸乙酯洗。真空干燥后，得560mg(31％)黄色粉末状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.50(4H，s)，7.32(2H，s)，7.21(1H，s)，7.20-6.98(3H，m)，6.92(1H，s)，3.80-3.62(2H，m)，3.52-3.26(2H，m)，2.47-2.20(5H，m)，1.88-1.67(2H，m)。
实施例274-氰基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基-1H-吡咯-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃A.4-(2-甲基吡咯-1-基)苯基碘
以类似于制备4-(吡咯-1-基甲基)苯基碘(EP 488 602 A1)的方法，由2-甲基吡咯(有机化学杂志，1956，21，918)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.75(2H，d，J＝8.5Hz)，7.04(2H，d，J＝8.5Hz)，6.72(1H，d，J＝1.8Hz)，6.19(1H，d，J＝1.8Hz)，6.04(1H，s)，2.20(3H，s)。B.4-氰基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基-1H-吡咯-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃
除使用4-(2-甲基吡咯-1-基)苯基碘代替4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基碘外，参照实施例25E所述方法制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ.7.50(2H，d，J＝8.8Hz)，7.33(2H，d，J＝8.8Hz)，7.05-6.99(1H，m)，6.95-6.87(2H，m)，6.79-6.77(1H，m)，6.23-6.20(1H，m)，5.30(1H，s)，4.11-4.05(4H，m)，3.93-3.82(4H，m)，2.25(3H，s)。
实施例284-[5-氟-3-[4-(2-甲基-1H-吡咯-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧胺
除使用4-氰基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基-1H-吡咯-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6 四氢-2H-吡喃代替4-氰基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃外，参照实施例26所述方法制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.47(4H，dd，J＝17.7，8.4Hz)，7.30(1H，s)，7.18-6.96(4H，m)，6.88(1H，t，J＝2.8Hz)，6.12-6.08(1H，m)，5.99(1H，s)，3.73-3.68(2H，m)，3.48-3.29(2H，m)，2.39-2.33(2H，m)，2.19(3H，s)，1.77-1.72(2H，m)。
实施例29(2SR，4RS)-4-氰基-2-甲基-4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃和(2SR，4SR)-4-氰基-2-甲基-4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃A.1-碘代-2-(2-碘乙氧基)丙烷
在2-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙氧基]丙基对甲苯磺酸酯(化学会志，Perkin Trans 1 1979，1029；5.7g，13mmol)和碘化钠(12g，80mmol)在丙酮(100ml)中的混合物加热回流24小时。将该混合物冷却，真空浓缩并加入水(200ml)。将该混合物用Et2O(300ml)萃取，用盐水(200ml)洗并干燥(MgSO4)。除去溶剂得4.3g(95％)黄色油状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.87-3.42(3H，m)，3.32-3.10(4H，m)，1.30(3H，d，J＝5.9Hz).B.(2SR，4RS)-4-氰基-4-(3-碘代苯基)-2-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃和(2SR，4SR)-4-氰基-4-(3-碘代苯基)-2-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃
除使用3-碘代苯乙腈的1-碘-2-(2-碘乙氧基)丙烷代替3，5-二氟苯乙腈和二-(2-氯乙基)醚外，参照实施例25A所述的方法制备标题化合物。该非对映异构体通过硅胶柱色谱分离，得1.46g(38％)较弱极性的异构体，(2SR，4RS)-4-氰基-4-(3-碘代苯基)-2-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃；和1.31g(34％)较强极性的异构体，(2SR，4SR)-4-氰基-4-(3-碘代苯基)-2-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃。(2SR，4RS)-4-氰基-4-(3-碘代苯基)-2-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃：
1H-NMR(CDCl3)δ：7.80(1H，br.s)，7.74-7.64(1H，m)，7.52-7.39(1H，m)，7.16(1H，dd，J＝7.9，7.9Hz)，4.20-4.08(1H，m)，4.03-3.84(2H，m)，2.16-1.97(3H，m)，1.69(1H，dd，J＝13.6，11.0Hz)，1.28(3H，d，J＝6.2Hz)。(2SR，4SR)-4-氰基-4-(3-碘代苯基)-2-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃：
1H-NMR(CDCl3)δ：7.90-7.40(2H，m)，7.67-7.40(1H，m)，7.32-7.12(1H，m)，4.06-3.88(1H，m)，3.69-3.42(2H，m)，2.62-2.30(3H，m)，2.23-2.00(1H，m)，1.25(3H，d，J＝6.2Hz)。C.(2SR，4RS)-4-氰基-2-甲基-4-(3-三异丙基硅烷基硫代苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃
在氮气氛下，往搅拌的三异丙基硅硫烷(siIanethiol)(四面体通讯，1994，35，3221；68mg，3.6mmol)的甲苯(5ml)溶液中加入氢化钠(60％分散于煤油中，144mg，3.6mmol)。搅拌15分钟后，将所得溶液加到(2SR，4RS)-4-氰基-4-(3-碘代苯基)-2-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃(1.07g，3.27mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(114mg，0.1mmol)在甲苯(20ml)中的混合物中，并将该混合物在80℃加热1小时。将所得混合物冷却，倾入水(50ml)中并用Et2O(100ml)萃取。有机萃取液用水(50ml)和盐水(50ml)洗，干燥(MgSO4)并浓缩。经硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶9)洗脱，得1.23g(96％)红色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.80-7.25(4H，m)，3.97-3.82(1H，m)，3.60-3.40(2H，m)，2.56-2.38(3H，m)，2.15-2.00(1H，m)，1.36-1.00(24H，m)。D.(2SR，4SR)-4-氰基-2-甲基-4-(3-三异丙基硅烷基硫代苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃
除使用(2SR，4SR)-4-氰基-4-(3-碘代苯基)-2-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃代替(2SR，4RS)-4-氰基-4-(3-碘代苯基)-2-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃外，参照上述方法制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.80-7.20(4H，m)，4.19-3.85(3H，m)，2.12-1.95(3H，m)，1.77-1.60(1H，m)，1.37-1.00(24H，m)。E.(2SR，4RS)-4-氰基-2-甲基-4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃(权利要求的化合物)
在氮气氛下，往搅拌的4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基碘(1.21g，3.1mmol)和(2SR，4RS)-4-氰基-2-甲基-4-(3-三异丙基硅烷基硫代苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃(795mg，2.8mmol)的乙醇(20ml)溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(215mg，0.2mmol)和叔丁醇钾(383mg，3.4mmol)。将所得的混合物加热回流15.5h，然后冷却并真空浓缩。残余物用乙酸乙酯(100ml)稀释，并用水洗(2×100ml)，盐水洗(100ml)，干燥(MgSO4)并浓缩。经硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷-甲醇(25∶1)洗脱，得1.01g(93％)黄色胶状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.75-7.20(8H，m)，7.03(1H，d，J＝1.5Hz)，7.00(1H，d，J＝1.1Hz)，3.97-3.84(1H，m)，3.60-3.40(2H，m)，2.52-2.30(6H，m)，2.08(1H，dd，J＝14.2，10.6Hz)，1.22(3H，d，J＝6.2Hz)。F.(2SR，4SR)-4-氰基-2-甲基-4-(3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基)硫代]苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃(权利要求的化合物)
除使用(2SR，4SR)-4-氰基-2-甲基-4-(3-三异丙基硅烷基硫代苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃代替(2SR，4RS)-4-氰基-2-甲基-4-(3-三异丙基硅烷基硫代苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃外，参照上述方法制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.74-7.18(8H，m)，7.03(1H，d，J＝1.5Hz)，7.00(1H，d，J＝1.5Hz)，4.20-3.85(3H，m)，2.37(3H，s)，2.15-1.98(3H，m)，1.82-1.64(1H，m)，1.27(3H，dd，J＝6.2Hz)。
实施例30(2SR，4RS)-2-甲基-4-(3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基)硫代]苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧胺
除使用(2SR，4RS)-4-氰基-2-甲基-4-(3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基)硫代]苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃代替-4-氰基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃外，参照实施例26所述的方法制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.50-7.20(8H，m)，7.04(1H，d，J＝1.1Hz)，6.99(1H，d，J＝1.5Hz)，5.18(2H，br.s)，3.98-3.84(1H，m)，3.55-3.30(3H，m)，2.40-2.18(5H，m)，1.99(1 H，dd，J＝13.9，11.4Hz)，1.18(3H，d，J＝5.9Hz)。
实施例31(2SR，4SR)-2-甲基-4-(3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基)硫代]苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-比喃-4-羧胺
除使用(2SR，4SR)-4-氰基-2-甲基-4-(3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基)硫代]苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃代替-4-氰基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃外，参照实施例26所述的方法制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.53-7.18(8H，m)，7.02(1H，d，J＝1.5Hz)，6.99(1H，d，J＝1.1Hz)，5.37(2H，br.s)，4.07-3.95(1H，m)，3.87-3.70(3H，m)，2.48-2.25(5H，m)，1.92(1H，dd，J＝12.8，12.8，4.8Hz)，1.24(3H，d，J＝6.2Hz)。
实施例32(2SR，4RS)-2-甲基-4-(3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基)硫代]苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧胺(实施例30)的手性分离
将(2SR，4RS)-2-甲基-4-(3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基)硫代]苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧胺(实施例30，100mg)经手性制备柱色谱(柱：Daicel Chemical Industries LTD；CHIRALPAK AS2×25cm，洗脱剂：己烷/乙醇(v/v，8/2)，流速：6ml/min，温度：60℃)分离，得38mg(+)-对映体(第1馏分，(+)[α]D＝+21°，(C0.1，甲醇))44mg(-)-对映体(第2馏分)。
实施例334-氰基-4-[3-[4-(1，2，4-三唑-4-基]硫代苯基]-3，4，5，6-2H-吡喃
A.4-氰基-4-(3-碘代苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃
将3-碘代苯乙腈(2.43g，10mmol)，二-(2-氯乙基)醚(1.57g，11mmol)，十六烷基三丁基溴化膦(250mg，0.5mmol)和50％氢氧化钠水溶液(20ml)的混合物在室温剧烈搅拌1小时。将该混合物用6N HCl水溶液中和，然后转移到分液漏斗中并用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并的萃取液用2NHCl水溶液(50ml)、水(50ml)和盐水(50ml)洗，干燥(MgSO4)并真空浓缩。收集的残余物固体用冷Et2(30ml)洗，得2.38g(76％)白色固体状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.83-7.80(1H，m)，7.73-7.67(1H，m)，7.50-7.44(1H，m)，7.16(1H，d，J＝8.1，7.7Hz)，4.14-4.02(2H，m)，3.98-3.81(2H，m)，2.20-1.99(2H，m)。B.4-氰基-4-(3-三异丙基硅烷基硫代苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃
使用4-氰基-4-(3-碘代苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃代替(2SR，4RS)-4-氰基-4-(3-碘代苯基)-2-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃，参照实施例29C制备(2SR，4RS)-4-氰基-4-(3-碘代苯基)-2-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃的方法，制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.62(1H，t，J＝1.5Hz)，7.48(1H，dt，J＝7.0，1.5Hz)，7.34(1H，dt，J＝7.0，1.5Hz)，7.28(1H，t，J＝7.0Hz)，4.13-4.02(2H，m)，3.96-3.83(2H，m)，2.18-1.97(4H，m)，1.33-1.16(3H，m)，1.07(18H，t，d，J＝6.6Hz)。C.4-氰基-4-[3-[4-(1，2，4-三唑-4-基)苯基]硫代苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃
分别使用4-(三唑-4-基)苯基碘和4-氰基-4-(3-三异丙基硅烷基硫代苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃代替4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基碘和(2SR，4RS)-4-氰基-2-甲基-4-(3-三异丙基硅烷基硫代苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃，参照实施例29E所述制备(2SR，4RS)-4-氰基-2-甲基-4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃的方法，制备标题化合物。MS(EI)：m/z 362(M+)
下面描述必需的4-(三唑-4-基)苯基碘的制备。
将二甲基甲吖嗪二盐酸盐(化学会志(C)1967，1664；5.38g，25mmol)、对碘苯甲醚(5.48g，25mmol)和对甲苯磺酸(0.2g，1.1mmol)在甲苯(50ml)中加热回流3.5小时。减压除去挥发物，残余物经柱色谱纯化(SiO2，300g；0-4％甲醇的二氯甲烷)，并用乙醇(10ml)和二氯甲烷(50ml)的混合液重结晶，得2.63g(39％)针状的目的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.45(2H，s)，7.89(2H，d，J＝8.8Hz)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz)。
实施例344-[3-[4-(1，2，4-三唑-4-基)苯基]硫代苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃
除使用4-氰基-4-[3-[4-(1，2，4-三唑-4-基)苯基]硫代苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃代替4-氰基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃外，参照实施例26所述的方法，制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.12(2H，s)，7.71(2H，d，J＝8.8Hz)，7.48-7.36(5H，m)，7.28(1H，br.s)，7.26-7.21(1H，m)，7.08(1H，br.s)，3.78-3.68(2H，m)，3.51-3.40(2H，m)，2.47-2.37(2H，m)，1.86-1.73(2H，m)。
实施例354-氰基-4-[3-[4-(3，5-二甲基吡唑-1-基)苯基]硫代苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃A.4-(3，5-二甲基吡唑-1-基)苯基碘
除使用3，5-二甲基吡唑代替2-甲基咪唑外，参照实施例8A所述方法制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.76(2H，dd，J＝6.6，2.2Hz)，7.19(2H，dd，J＝6.6，2.2Hz)，6.00(1H，s)，2.30(3H，d，J＝0.7Hz)，2.28(3H，s)。B.4-氰基-4-[3-[4-(3，5-二甲基吡唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃
分别使用4-(3，5-二甲基吡唑-1-基)苯基碘和4-氰基-4-(3-三异丙基硅烷基硫代苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃代替4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基碘和(2SR，4RS)-4-氰基-2-甲基-4-(3-三异丙基硅烷基硫代苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃，参照实施例29E所述制备(2SR，4RS)-4-氰基-2-甲基-4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃的方法，制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.71-7.23(8H，m)，6.01(1H，s)，4.11-4.05(2H，m)，3.94-3.83(2H，m)，2.33(3H，s)，2.29(3H，s)，2.14-2.00(4H，m)。
实施例364-氰基-4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧胺
除使用4-氰基-4-[3-[4-(3，5-二甲基吡唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃代替4-氰基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃外，参照实施例26的方法制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ.7.51-7.21(9H，m)，7.07(1H，s)，6.07(1H，s)，3.78-3.67(2H，m)，3.52-3.38(2H，m)，2.42-2.37(2H，m)，2.30(3H，s)，2.16(3H，s)，1.83-1.71(2H，m)。
实施例374-氰基-4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃A.4-氰基-4-(3-甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃
除使用3-甲氧基苯乙腈代替3-碘代苯乙腈(80％)外，参照实施例25A所述的方法制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.34(1H，t，J＝8Hz)，7.09-7.02(2H，m)，6.88(1H，ddd，J＝8，3，1.5Hz)，4.11-4.06(2H，m)，3.95-3.84(2H，m)，3.84(3H，s)，2.15-2.04(4H，m)。B.4-氰基-4-(3-羟基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃
用10分钟时间，往冷却到0℃的4-氰基-4-(3-甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃(2.32g，10.35mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液中滴加三溴化硼(3.15ml，33.3mmol)。除去冰浴并将反应混合物在室温搅拌19小时，然后回流4小时。将反应混合物冷却并倾入水(150ml)中。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取(50ml×3)。将合并的有机萃取液用盐水(50ml)洗，干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗品用异丙醚结晶，得灰色固体状的标题化合物(1.43g，66％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.29(1H，t，J＝8Hz)，7.04(1H，dd，J＝8，2Hz)，6.98(1H，dd，J＝4，2Hz)，6.83(1H，dd，J＝8，4Hz)，5.14(1H，br.s)，4.09(2H，dd，J＝10，2Hz)，3.90(2H，dt，J＝12，2Hz)，2.14-2.01(4H，m)。C.4-氰基-4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃
将4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基碘(1.28g，4.5mmol)、4-氰基-4-(3-羟基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃(1.20g，5.9mmol)和K2CO3(4.15g，30mmol)在吡啶(50ml)中的混合物在130℃加热，加入氧化铜(636mg，8.0mmol)并将该反应混合物加热回流2天。将反应混合物冷却并滤过硅藻土板，固体用乙酸乙酯(100ml)洗。滤液真空浓缩，所得残余物用水(100ml)稀释，再用乙酸乙酯萃取(50ml×3)。
合并的有机萃取液用1N NaOH水溶液(100ml)、水(100ml)和盐水(100ml)洗，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物经柱色谱纯化{LiChroprep NH2(Merck)，100g；用己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脱}，得620mg(38％)黄色油状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.44(1H，dd，J＝8.1，7.7Hz)，7.33-7.21(4H，m)，7.12-6.98(5H，m)，4.15-4.04(2H，m)，3.99-3.82(2H，m)，2.37(3H，s)，2.22-2.00(4H，m)。
实施例384-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧胺
除使用4-氰基-4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃代替4-氰基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃外，参照实施例26所述的方法制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.40(1H，dd，J＝8.1，7.7Hz)，7.29-7.13(4H，m)，7.09-6.95(5H，m)，5.32(2H，br.s)，3.89-3.70(4H，m)，2.43-2.32(2H，m)，2.40(3H，s)，2.16-2.02(2H，m)。
实施例394-甲氧基亚氨甲基-4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃A.4-(3-碘苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧甲醛
在-78℃和氩气氛下，往搅拌的4-氰基-4-(3-碘苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃(3.3.g，10.5mmol)在干燥二氯甲烷(15ml)的溶液中滴加DIBAL溶液(10.7ml，10.5mmol)。滴加完毕后，将该混合物在相同温度下搅拌3小时。往该混合物中小心地加入1毫升乙醇，然后加入10毫升1N HCl，并将该混合物搅拌0.5小时。用二氯甲烷萃取(20ml×3)该含水混合物，将合并的有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余物经色谱纯化{SiO2，150g；己烷/乙酸乙酯(5/1)洗脱}，得2.61g(79％)无色油状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.40(1H，s)，7.65(1H，ddd，J＝7.7，1.8，1.1Hz)，7.62(1H，dd，J＝1.8，1.5Hz)，7.26(1H，ddd，J＝8.1，1.5，1.1Hz)，7.13(1H，dd，J＝8.1，7.7Hz)，3.95-3.82(2H，m)，3.61-3.49(2H，m)，2.43-2.28(2H，m)，2.12-1.99(2H，m)。B.4-(3-碘苯基)-4-甲氧基亚氨甲基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃
将4-(3-碘苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲醛(1.5g，4.7mmol)和邻甲基羟胺盐酸盐(10g，12mmol)溶于甲醇(8ml)和吡啶(2ml)的混合液中，并在室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩并将所得残余物用1NHCl(50ml)稀释，再用二氯甲烷(20ml×3)萃取。合并的有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余物经柱色谱纯化{SiO2，100g；用己烷/乙酸乙酯(5/1)洗脱}，得1.35g(83％)亮黄色油状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.64(1H，dd，J＝1.8，1.8Hz)，7.59(1H，ddd，J＝7.7，1.8，1.1Hz)，7.34(1H，s)，7.30(1H，ddd，J＝8.1，1.8，1.1Hz)，7.09(1H，dd，J＝8.1，7.7Hz)，3.88(3H，s)，3.87-3.72(4H，m)，2.21-2.02(4H，m)。C.4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-4-甲氧基亚氨甲基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃
在30ml两颈烧瓶上安装瓶塞、氮气通入口和一磁力搅拌棒。在该烧瓶中装入氰基硼氢化钠(13mg，0.2mmol)并用氮气冲洗(将该过程重复两次)。然后加入二(三乙基膦)氯化镍(II)(41mg，0.1mmol)，4-(3-碘苯基)-4-甲氧基亚氨甲基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃(1.2g，2.6mmol)和硫脲(286mg，3.8mmol)，并将该烧瓶用氮气冲洗三次。加入N，N-二甲基羧胺(2ml)并将该混合物在60℃下加热4小时。冷却至室温后，加入氧化钙(210mg，3.8mmol)和DMF(4ml)。将所得混合物在室温、氮气氛下搅拌1.5小时，然后加入4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基碘(780mg，2.8mmol)，二(三乙基膦)氯化镊(II)(41mg，0.1mmol)和氰基硼氢化钠(13mg，0.2mmol)的混合物。将所得红色混合物在60℃、氮气氛下加热4小时，然后冷却至室温。把所得深红色混合物分配到水(50ml)和二氯甲烷(50ml)中并分离有机相。将有机相用二氯甲烷萃取(20ml×2)。合并的萃取液用水(50ml)和盐水(50ml)洗，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化{Licorprep NH2(Merck)，50g；用乙酸乙酯洗脱}，得388mg(37％)无色油状的目的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.48-7.16(9H，m)，7.02(1H，dd，J＝1.1Hz)，6.98(1H，dd，J＝1.1Hz)，3.90-3.69(4H，m)，3.85(3H，s)，2.36(3H，s)，2.22-2.01(4H，m)。
实施例404-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯
将4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢
2H-吡喃-4-羧胺(1.0g，2.5mmol)溶于大大过量的HCl-甲醇(10ml)中，并将该溶液回流过夜。减压除去挥发物，将残余物分配到0.5NNaOH水溶液(50ml)和乙酸乙酯(50ml)中，分离有机相。水相用乙酸乙酯萃取(20ml×2)。合并的萃取液用水(50ml)和盐水(50ml)洗，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得360mg(35％)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.47-7.18(8H，m)，7.07-6.06(2H，m)，4.00-3.87(2H，m)，3.68(3H，s)，3.60-3.49(2H，m)，2.55-2.44(2H，m)，2.35(3H，s)，2.00-1.83(2H，m)。
实施例414-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧甲醛A.[4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基]甲醇
在0℃下，往搅拌的4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(359mg，0.9mmol)溶液中加入LAH(80mg，2.0mmol)。添加完毕后，使该混合物温热至室温。往该反应混合物中小心地加入水(1ml)，并将所得固体溶于1NHCl水溶液，然后将该水溶液用1N NaOH碱化。将该含水混合物用乙酸乙酯萃取(30ml×3)，合并的萃取液用水(50ml)和盐水(50ml)洗，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余物经柱色谱纯化{Licorprep NH2(Merck)，50g；用乙酸乙酯洗脱}，得231mg(69％)白色固体状目的化合物。
1H-MR(CDCl3)δ：7.45-7.29(6H，m)，7.20(2H，d，J＝8.8Hz)，7.01(1H，d，J＝1.5Hz)，6.98(1H，d，J＝1.5Hz)，3.86-3.70(2H，m)，3.64(2H，s)，3.62-3.48(2H，m)，2.35(3H，s)，2.18-2.05(2H，m)，2.00-1.87(2H，m)，1.67(1H，br.s)。B.4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧甲醛
在-78℃、氩气份下，将[4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基]甲醇(230mg，0.6mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液滴加到Swem试剂[1.2mmol，2当量，通过在-78℃将DMSO(143mg)的二氯甲烷(5ml)溶液加到草酰氯(155mg，1.2mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中制备]中。将该反应混合物在-78℃搅拌0.5h。然后在2小时内温热到-20℃。往该反应混合物中加入三乙胺(1ml)并将所得溶液在0℃搅拌0.5h。将该混合物分配到饱和NH4Cl水溶液(50ml)和乙酸乙酯(50ml)中，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取(20ml×2)。合并的有机萃取液用水(50ml)和盐水(50ml)洗，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余油经柱色谱纯化{SiO2，100g；用二氯甲烷/乙醇(20/1)洗脱}，得178mg(77％)白色固体状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.43(1H，s)，7.46-7.31(5H，m)，7.27-7.18(3H，m)，7.03(1H，d，J＝1.5Hz)，6.99(1H，d，J＝1.5Hz)，3.97-3.83(2H，m)，3.65-3.51(2H，m)，2.45-2.28(2H，m)，2.37(3H，s)，2.15-1.98(2H，m)。
实施例424-羟基亚氨甲基-4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃
将4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧甲醛(178mg，0.47mmol)和盐酸羟胺(210mg，3mmol)溶于甲醇(4ml)和吡啶(1ml)的混合液中，并将该反应混合物在室温搅拌5小时。真空下除去挥发物并将所得残余物用0.1N NaOH水溶液(20ml)稀释，再用乙酸乙酯萃取(30ml×3)。合并的有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余物用乙酸乙酯重结晶，得130mg(70％)白色固体状标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.80(1H，s)，7.48-7.25(10H，m)，6.91(1H，s)，3.73-3.51(4H，m)，2.28(3H，s)，2.22-2.10(2H，m)，2.00-1.88(2H，m)。
实施例434-氰基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基吡咯-1-基甲基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃A.4-(2-甲基吡咯-1-基甲基)苯基碘
以合成4-(吡咯-1-基甲基)苯基碘(EP 488602 A1)的类似方法，由2-甲基吡咯制备标题化合物(有机化学杂志，1956，21，918)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.62(2H，d，J＝8.4Hz)，6.72(2H，d，J＝8.4Hz)，6.61-6.59(1H，m)，6.12-6.10(1H，m)，5.94-5.92(1H，m)，4.96(2H，s)，2.11(3H，d，J＝0.7Hz)。B.4-氰基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基吡咯-1-基甲基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃
除使用4-(2-甲基吡咯-1-基甲基)苯基碘代替4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基碘外，参照实施例25E所述方法制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.39(2H，d，J＝8.1Hz)，7.14(1H，s)，7.00(2H，d，J＝8.1Hz)，7.00-6.95(1H，m)，6.78(1H，d，J＝8.8Hz)，6.64(1H，t，J＝2.2Hz)，6.12-6.10(1H，m)，5.95(1H，br.s)，5.05(2H，s)，4.10-4.04(2H，m)，3.91-3.81(2H，m)，2.14(3H，s)，2.05-1.99(4H，m)。
实施例444-[5-氟-3-[4-(2-甲基吡咯-1-基甲基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧胺
除使用4-氰基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基吡咯-1-基甲基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃代替4-氰基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃外，参照实施例26所述方法制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.40(2H，d，J＝8.0Hz)，7.28(1H，s)，7.11-7.04(3H，m)，7.05(2H，d，J＝8.0Hz)，6.81-6.74(2H，m)，5.93(1H，t，J＝2.9Hz)，5.82-5.79(1H，m)，5.11(2H，s)，3.72-3.67(2H，m)，3.47-3.39(2H，m)，2.36-2.30(2H，m)，2.05(3H，s)，1.79-1.68(2H，m)。
Claims (13)
1.下式I的化合物及其可药用盐，
其中
Ar1是杂环结构，选自咪唑基、吡咯基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、吲哚基，、吲唑基和苯并咪唑基，其通过环氮原子与X1相连并且可被一或两个取代基取代或不取代，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基和二(C1-4)烷氨基；
X1是直连键或C1-4亚烷基；
Ar2是可被一或两个取代基取代或不取代的亚苯基，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；
X2是-A-X-或-X-A-，其中A是直连键或C1-4亚烷基，并且X是氧、硫、亚磺酰基和磺酰基；
Ar3是亚苯基，亚吡啶基，亚噻吩基，亚噁唑基或亚噻唑基，它们可被一或两个取代基取代或不取代，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基和二(C1-4)烷氨基；
R1和R2各自是C1-4烷基，或者它们一起形成式-D1-Z-D2-的基团，该基团和其连接的碳原子一起形成一个3-8个原子的环，其中D1和D2是C1-4亚烷基，Z是直连键或氧、硫、亚磺酰基、磺酰基或1，2-亚乙烯基，并且D1和D2可被C1-3烷基取代；且
Y是CONR3R4，CN，C(R3)＝N-OR4，COOR3，COR3或CSNR3R4，其中R3和R4各自是氢或C1-4烷基。
2.权利要求1的化合物，其中Ar3是被取代或不取代的亚苯基。
3.权利要求2的化合物，其中Ar2是1，4-亚苯基且Ar3是1，3-亚苯基或5-氟-1，3-亚苯基。
4.权利要求3的化合物，其中Ar1是2-烷基咪唑基且X1是直连键。
5.权利要求4的化合物，其中Y是CONH2或CH＝N-OCH3。
6.权利要求5的化合物，其中R1和R2是D1-Z-D2，其中D1和D2各自是亚乙基且Z是O。
7.权利要求6的化合物，其中Ar1是2-甲基咪唑基且X2是CH2O。
8.权利要求6的化合物，其中Ar1是2-甲基咪唑基且X2是S。
9.权利要求3的化合物，其中Ar1是吡咯基，X1是CH2，X2是S且Y是CONH2。
10.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧胺；
4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧胺；
4-[3-[4-(吡咯-1-基甲基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧胺；
(2SR，4RS)-2-甲基-4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧胺；和
4甲氧基亚氨甲基-4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃。
11.一种治疗哺乳动物过敏或炎症的药物组合物，它包含治疗有效量的权利要求1的化合物和可药用载体。
12.一种需用5-脂肪氧合酶抑制剂治疗疾病的方法，包括对所述被治疗者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
13.权利要求12的方法，其中的疾病是过敏或炎症。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| WOPCT/JP94/01747 | 1994-10-18 | ||
| JP9401747 | 1994-10-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1169722A true CN1169722A (zh) | 1998-01-07 |
| CN1093536C CN1093536C (zh) | 2002-10-30 |
Family
ID=14098722
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN95195926A Expired - Fee Related CN1093536C (zh) | 1994-10-18 | 1995-05-29 | 5－脂肪氧合酶抑制剂 |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0787127B1 (zh) |
| JP (1) | JP3032579B2 (zh) |
| CN (1) | CN1093536C (zh) |
| AT (1) | ATE198474T1 (zh) |
| AU (1) | AU681520B2 (zh) |
| BG (1) | BG61768B1 (zh) |
| CA (1) | CA2202057C (zh) |
| CO (1) | CO4480026A1 (zh) |
| CZ (1) | CZ287350B6 (zh) |
| DE (1) | DE69519804T2 (zh) |
| DK (1) | DK0787127T3 (zh) |
| ES (1) | ES2153033T3 (zh) |
| FI (1) | FI971632A (zh) |
| GR (1) | GR3035471T3 (zh) |
| HU (1) | HU221543B (zh) |
| IL (1) | IL115581A (zh) |
| LV (1) | LV11468B (zh) |
| MY (1) | MY114680A (zh) |
| NO (1) | NO314629B1 (zh) |
| NZ (1) | NZ285163A (zh) |
| PE (1) | PE49196A1 (zh) |
| PL (1) | PL180104B1 (zh) |
| RU (1) | RU2136666C1 (zh) |
| SI (1) | SI9500392A (zh) |
| SK (1) | SK281577B6 (zh) |
| TR (1) | TR199501274A2 (zh) |
| TW (1) | TW411339B (zh) |
| UA (1) | UA45312C2 (zh) |
| WO (1) | WO1996011911A1 (zh) |
| YU (1) | YU65995A (zh) |
| ZA (1) | ZA958748B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100359006C (zh) * | 2001-04-20 | 2008-01-02 | 诺和酶股份有限公司 | 脂肪氧合酶 |
| CN104144920A (zh) * | 2012-02-28 | 2014-11-12 | 皮拉马尔企业有限公司 | 作为gpr促效剂的苯基烷酸衍生物 |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6239285B1 (en) | 1998-02-06 | 2001-05-29 | Pfizer Inc | Process for making 5-lipoxygenase inhibitors having varied heterocyclic ring systems |
| US6194585B1 (en) * | 1998-12-22 | 2001-02-27 | Pfizer Inc. | Process for preparing 5-lipoxygenase inhibitors |
| US6346624B1 (en) * | 1999-08-31 | 2002-02-12 | Pfizer Inc | Process for making 5-lipoxygenase inhibitors having varied heterocyclic ring systems |
| US6344563B1 (en) | 1999-08-31 | 2002-02-05 | Timothy Norris | Process for making 5-lipoxygenase inhibitors having varied heterocyclic ring systems |
| SG87145A1 (en) * | 1999-08-31 | 2002-03-19 | Pfizer Prod Inc | Process for making 5-lipoxygenase inhibitors having varied heterocyclic ring systems |
| PL214230B1 (pl) * | 2000-03-24 | 2013-07-31 | Euro Celtique Sa | Podstawione arylem pirazole i triazole, kompozycja farmaceutyczna je zawierajaca oraz ich zastosowanie |
| GB0302094D0 (en) | 2003-01-29 | 2003-02-26 | Pharmagene Lab Ltd | EP4 receptor antagonists |
| GB0324269D0 (en) | 2003-10-16 | 2003-11-19 | Pharmagene Lab Ltd | EP4 receptor antagonists |
| UA92833C2 (en) * | 2006-11-27 | 2010-12-10 | Пфайзер Продактс Инк. | Pyrazole analogues |
| CN101918392A (zh) | 2007-11-26 | 2010-12-15 | 辉瑞有限公司 | 作为5-lo抑制剂的吡唑衍生物 |
| SMT202200134T1 (it) | 2018-03-08 | 2022-05-12 | Incyte Corp | Composti di amminopirazindiolo come inibitori di pi3k-y |
| WO2020010003A1 (en) | 2018-07-02 | 2020-01-09 | Incyte Corporation | AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0462830B1 (en) * | 1990-06-21 | 1995-10-18 | Zeneca Limited | Cyclic ether derivatives |
| IE913866A1 (en) * | 1990-11-28 | 1992-06-03 | Ici Plc | Aryl derivatives |
| EP0505122A1 (en) * | 1991-03-21 | 1992-09-23 | Zeneca Limited | Alpha, alpha-dialkylbenzyl derivatives |
| EP0540165A1 (en) * | 1991-10-03 | 1993-05-05 | Zeneca Limited | Alkanoic acid derivatives |
| US5753682A (en) * | 1993-06-14 | 1998-05-19 | Pfizer Inc. | Imidazole lipoxygenase inhibitors |
-
1994
- 1994-10-18 SK SK1287-95A patent/SK281577B6/sk unknown
-
1995
- 1995-05-29 AT AT95918121T patent/ATE198474T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-05-29 HU HU9701853A patent/HU221543B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-05-29 JP JP8513058A patent/JP3032579B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-29 DK DK95918121T patent/DK0787127T3/da active
- 1995-05-29 CN CN95195926A patent/CN1093536C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-29 EP EP95918121A patent/EP0787127B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-29 ES ES95918121T patent/ES2153033T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-29 DE DE69519804T patent/DE69519804T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-29 NZ NZ285163A patent/NZ285163A/en unknown
- 1995-05-29 WO PCT/IB1995/000408 patent/WO1996011911A1/en active IP Right Grant
- 1995-05-29 CZ CZ19971177A patent/CZ287350B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-05-29 RU RU97106099/04A patent/RU2136666C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-05-29 CA CA002202057A patent/CA2202057C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-29 PL PL95319727A patent/PL180104B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-05-29 AU AU24174/95A patent/AU681520B2/en not_active Ceased
- 1995-09-12 TW TW084109522A patent/TW411339B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-10-02 CO CO95045652A patent/CO4480026A1/es unknown
- 1995-10-12 IL IL11558195A patent/IL115581A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-10-13 UA UA95104510A patent/UA45312C2/uk unknown
- 1995-10-16 MY MYPI95003103A patent/MY114680A/en unknown
- 1995-10-17 YU YU65995A patent/YU65995A/sh unknown
- 1995-10-17 ZA ZA958748A patent/ZA958748B/xx unknown
- 1995-10-17 PE PE1995282113A patent/PE49196A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-10-17 LV LVP-95-313A patent/LV11468B/en unknown
- 1995-10-17 SI SI9500392A patent/SI9500392A/sl unknown
- 1995-10-18 TR TR95/01274A patent/TR199501274A2/xx unknown
- 1995-10-18 BG BG100070A patent/BG61768B1/bg unknown
-
1997
- 1997-04-17 FI FI971632A patent/FI971632A/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-04-17 NO NO19971773A patent/NO314629B1/no unknown
-
2001
- 2001-02-23 GR GR20010400310T patent/GR3035471T3/el not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100359006C (zh) * | 2001-04-20 | 2008-01-02 | 诺和酶股份有限公司 | 脂肪氧合酶 |
| CN104144920A (zh) * | 2012-02-28 | 2014-11-12 | 皮拉马尔企业有限公司 | 作为gpr促效剂的苯基烷酸衍生物 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1049434C (zh) | 芳族脒衍生物及其可药用盐的制备方法 | |
| CN1202108C (zh) | 螺环化合物，制备方法及中间体 | |
| CN1046268C (zh) | 二氢吲哚-2-酮衍生物 | |
| CN1058969C (zh) | 新的取代胍衍生物,其制备方法和其药物用途 | |
| CN1217942C (zh) | 具有磷脂酶a2抑制活性的吡咯烷衍生物 | |
| CN1175574A (zh) | 环烷吡啶 | |
| CN1169722A (zh) | 5-脂肪氧合酶抑制剂 | |
| CN1198741A (zh) | 具有α2受体亲合活性的咪唑衍生物 | |
| CN1060841A (zh) | 喹唑啉衍生物及其制备方法 | |
| CN101068545A (zh) | 作为β－分泌酶抑制剂用于治疗阿尔茨海默病的螺哌啶化合物 | |
| CN1087902A (zh) | 吗啉和硫代吗啉速激肽受体拮抗药 | |
| CN1012643B (zh) | 环氧丙烷酮类化合物的制备方法 | |
| CN1249749A (zh) | 2,3－二氮杂萘酮 | |
| CN1665502A (zh) | Mchir拮抗剂 | |
| CN1642927A (zh) | 环状酰胺 | |
| CN1040748C (zh) | 苯并吖庚因衍生物及其药物组合物和中间体 | |
| CN1142822A (zh) | 作为神经激肽拮抗剂的环状酰胺类衍生物 | |
| CN1478092A (zh) | 苯并噁嗪酮衍生物及其制备和应用 | |
| CN1050022A (zh) | 去氢环黄皮酰胺衍生物的制备方法 | |
| CN1934097A (zh) | 炔基化哌嗪化合物及其作为代谢型谷氨酸受体拮抗剂的应用 | |
| CN1030910A (zh) | 脂肪族甲酰胺 | |
| CN1021051C (zh) | 新型的噻吩衍生物的制备方法 | |
| CN1202084C (zh) | 苯稠合杂环衍生物及其用途 | |
| CN1662519A (zh) | 新化合物及其作为甘氨酸转运抑制剂的用途 | |
| CN1040105C (zh) | 制备氨基酮衍生物的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |