NO312575B1

NO312575B1 - Sammensetning inneholdende et antifungalt og et kationisk middel

Info

Publication number: NO312575B1
Application number: NO19992214A
Authority: NO
Inventors: Frank Christopher Odds; Roger Carolus August Embrechts; Piet Richard Gudula De Doncker
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1997-04-14
Filing date: 1999-05-06
Publication date: 2002-06-03
Also published as: EP0963195B1; US6207142B1; DE69806577D1; NO992214D0; KR20000069083A; CA2272366A1; US20010006981A1; NO992214L; CA2272366C; HK1023058A1; NZ335700A; AU7524498A; US6514490B2; ATE220537T1; JP2001518907A; AU726833B2; EP0872230A1; ZA983061B; CN1165287C; KR100542860B1

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører sammensetninger slik som kropp- og hårrengjøringssammensetninger som angitt i krav 1, spesielt sjampoer som angitt i krav 7, omfattende ett eller flere antifungale midler hvilke inhiberer fungal ergosterol biosyntese som en første aktiv ingrediens, 10'-unde sen - 3 - oy 1 - aminopr opy 1 -tr ime ty lammonium - metyl sul f at som en andre aktiv ingrediens og som et kationsik overflate-aktivt middel, og i faget kjente kropp- eller hårren-gj ørende produktingredienser som en bærer. Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte ved fremstilling av en sjampoformulering som angitt i krav 14.

Oppfinnelsens bakgrunn

Kjente medisinske sjampoer er for eksempel ketokonazolsjampoer hvilke markedsføres i en 2% formulering og som viser en fordelaktig effekt mot flass og seboréisk dermatitt etter topisk applikasjon. Ketokonazol ble brakt for dagen av Rosenberg et al. i US 4,569,935 for å være nyttig i den topiske behandling av psoriasis og seboréisk dermatitt. Ketokonazolsjampoer som utviser bedre kosmetiske egenskaper slik som skumming og kondisjonering, og er akseptabelt stabile mot degradering slik at de kan formuleres til å inneholde mindre enn 2% aktiv ingrediens bringes for dagen i US 5,456,851. Elubiolsjampoer som har en hudfettregulerende virkning er kjent fra WO 93/18743. WO 96/29983 bringer for dagen milde, vandige detergentsammen-setninger omfattende fra ca. 4 til ca. 12 vekt% av en anionisk surfaktant, en amfoter surfaktant ved et nivå på minst ca. 0,75 deler basert på vekt per del vekt av den anioniske surfaktant, og en eller flere av 11 listeførte terapeutiske midler. 10'-undesen-3-oyl-aminopropyl-trime-tylammonium-metylsulfat er en kationisk surfaktant kommersielt tilgjengelig under varemerket Rewocid UTM 185, markedsført av Rewo Chemische Werke GmbH, Steinau

(Tyskland) og av Witco.

Tidligere kjente sjampoer omfattende antiflassmidler er konstruert på en slik måte at en optimal balanse oppnås mellom effekt og toleranse; konsentrasjonen av den aktive ingrediens i de medisinske sjampoer er slik at så mange brukere som mulig behandles effektivt og så få som mulig lider ugunstige effekter. Ikke desto mindre forblir det et vesentlig antall pasienter som ikke drar fordel av å bruke de tidligere kjente sjampoer, enten fordi de ikke responderer på behandlingen, eller verre, fordi de ikke tolererer behandlingen med en spesiell medisinsk sjampo.

Pasientantallet som ikke responderer på en spesiell medisinsk sjampo kan være ganske høyt (ketokonazol opp til 30%; selensulfid opp til 40%) . Følgelig er det et hardt følt behov for nye sjampoer som gir effektiv antiflassbehandling for et større antall pasienter som bruker en slik ny sjampo; dvs. en ny sjampo hvilken det er færre ikke-respon-denter på enn med tidligere kjente sjampoer.

På den annen side bruker pasienter som lider av flass eller seboréisk dermatitt, samt myndighetene som godkjenner medisinske sjampoer, stadig strengere kriterier som slike sjampoer må møte. Blant disse kriterier er de viktigste: fravær av ytterligere forverring av tilstanden på grunn av behandlingen, lavest mulig antall tilfeller med bieffekter, ytterligere økning i fraværet av symptomer slik som irrita-sjon, kløe og avskalling (både vedhengende og løs avskalling) ; forbedret kosmetiske aksept, spesielt, gode ren-gjørende egenskaper, fravær av lukt eller stank, fravær av farging eller flekking av klærne, og total kondisjonering (kombinerte fuktige og tørre egenskaper). Flass eller seboréisk dermatitt ledsages ofte av høy eller for høy olje- eller talgproduksjon, og sammensetninger som har en gunstig effekt derpå ville klart utgjøre en ytterligere fordel i behandlingen av flass.

Så langt, for å oppnå det over etterlyste, har de fleste anstrengelser involvert omformulering av sjampobasisen. Det er imidlertid fremdeles et behov for å øke toleransen/aksepterbarheten av medisinske sjampoer, dvs. nye sjampoer er ønsket som tolereres bedre av større deler av pasientene som bruker slike nye sjampoer.

Beskrivelse av oppfinnelsen

Den foreliggende oppfinnelse vedrører sammensetninger slik som kropp- og hårrengjøringsprodukter, spesielt sjampoer, omfattende, bestående hovedsakelig av ett eller flere antifungale midler som inhiberer fungal ergosterol biosyntese som en første aktiv ingrediens, 10'-undesen-3-oyl-aminopropyl-trimetylammonium-metylsulfat som en andre aktiv ingrediens, og i faget kjente kropp- og hårrengjørende produktingredienser som en bærer. I den følgende beskrivelse illustreres oppfinnelsen ved å bruke sjampoer som eksempler, men det vil være åpenbart for fagmannen at kombinasjonene i henhold til den foreliggende oppfinnelse likeså godt kan benyttes i andre kropp- eller hårren-gj øringsprodukter.

Kombinasjonen av to forskjellig virkende antiflassmidler har to ulike fordeler over de tidligere kjente sjampoer som inneholder hver av de aktive ingredienser alene. For det første virker kombinasjonene synergistisk, og som en følge derav kan konsentrasjonen av en eller begge de ulike typer med middel senkes, som således øker toleransen. For det andre responderer en økt del av pasientene, som lider av flass eller seboréisk dermatitt, på sjampoene i henhold til den foreliggende oppfinnelse. Hver ingrediensklasse vil nå bli diskutert i tur.

Det antifungale middel, som inhiberer fungal ergosterol biosyntese, er fortrinnsvis et azol, et allylamin eller en blanding derav. Foretrukne azoler velges fra gruppen omfattende ketokonazol, ekonazol, elubiol, mikrokonazol, itrakonazol, flukonazol og blandinger derav. Foretrukne allylaminer velges fra gruppen omfattende terbinafin, naftifin og blandinger derav. Azolforbindelsene ketokonazol, ekonazol og elubiol er mest foretrukket fordi de skader den normale i florahuden, spesielt i hodebunnen, minst. Ketokonazol og elubiol er spesielt foretrukket fordi de frembringer en gjensidig synergistisk effekt på dermatofytt fungi når de anvendes i kombinasjon med 10' -undesen-3-oyl-aminopropyl-trimetylammonium-metylsulf at (vide inf ra) . Effektive mengder av de antifungale midler i sammensetninger i henhold til den foreliggende oppfinnelse er i området fra ca. 0,1% til ca. 2,5% (vekt/vekt) , og fortrinnsvis fra ca. 0,5% til ca. 1% (vekt/vekt). Som det vil bli ytterligere forklart, kan, i den nedre del av dette området, spesielle forhåndsregler måtte tas for å sikre at sjampoen ikke mister sin virkningsfullhet på grunn av degradering av den antifungale forbindelse ved lagring. Konsentrasjoner høyere enn de indikert forbedrer ikke behandlingen av tilstandene ytterligere, og er i det hele mer skadelige enn fordelaktige.

Den annen aktive ingrediens er 10'-undesen-3-oyl-aminopropyl-trimetylammonium-metylsulfat som har formelen

Dens registreringsnummer i "Chemical Abstracts" er [94313-91-4] , dens CTFA adopterte navn er undesylenamidopropyltri-monium-metosulfat. Denne kationiske surfaktant er kommersielt tilgjengelig under varemerket Rewocid UTM 185, markedsført av Rewo Chemische Werke GmbH, Steinau (Tyskland) og av Witco. Det kommersielle produkt er en vandig formulering som har et faststoffinnhold på 47 til 49%, og ser ut som en klar, gul væske og gir en pH i området 5 til 7 når den fortynnes til 1% i vann.

Fortrinnsvis er den første og den andre aktive ingrediens til stede i kvantiteter som frembringer en gjensidig synergistisk effekt på inhiberingen av veksten av dermatofytt fungi, spesielt spesies forbundet med flass og seboréisk dermatitt, dvs. Malassezia furfur (Pityrosporum ovale), men også andre fungi slik som Epidermophyton, Microsporum, Trichophyton spesies forbundet med for eksempel, dermatofytose, pityriasis versicolor og lignende. Mengde-forholdet av den første og den andre aktive ingrediens vil avhenge av de aktive ingrediensers natur og på målspesies. Spesielt er det påtenkt at vekt : vekt-forholdet mellom den første og den andre aktive ingrediens (antifungalt middel : 10' -undesen-3-oyl-aminopropyl-trimetylammonium-metylsulfat) kan strekke seg fra ca. 5 : 1 til ca. 1 : 150, spesielt fra ca. 1 : 1 til ca. 1 : 25. For eksempel, og som allerede nevnt, frembringer ketokonazol og elubiol, når de anvendes i kombinasjon med 10' -undesen-3-oyl-aminopropyl-trimetyl-ammonium-metylsulfat, spesielt når de anvendes i et vekt-forhold som strekker seg fra ca. 1 : 1 til ca. 1 : 25, spesielt i et vektområde på ca. 1 : 20, en gjensidig synergistisk effekt på fungi, spesielt på Malassezia furfur. Effektive mengder av 10'-undesen-3-oyl-aminopropyl-tri-metylammonium-metylsulfat i sammensetninger i henhold til den foreliggende oppfinnelse er i området fra ca. 0,04% til ca. 10% (vekt/vekt).

Sjampoer i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan hensiktsmessig formuleres ved å bruke kjente sjampoer i faget som basiser; de kjente sjampoingredienser i faget omfatter en eller flere surfaktanter, et skummingsmiddel, en tykner, et konserveringsmiddel, en antioksidant, og syre eller base eller buffer tilstrekkelig til å gi sjampoen en pH i området fra ca. 4 til ca. 10. En enkel ingrediens kan ha to eller flere funksjoner, feks. surfaktant og skummingsmiddel, eller antioksidant og buffer.

Mange av ingrediensene diskutert heretter er kommersielt tilgjengelige i formuleringer (feks. vandige løsninger), ikke som rene forbindelser. Ingrediensmengden som kan anvendes i fremstilling av formuleringer i henhold til den foreliggende oppfinnelse er vanligvis uttrykket som %

(vekt/vekt) og refererer til mengden i det kommersielt tilgjengelige produkt som anvendes, ikke mengden av rent produkt.

Egnede surfaktanter for anvendelse i sjampoene i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan velges fra gruppen omfattende natrium C14-16 olefinsulfonater, natriumlaurylsulfat, TEA-laurylsulfat, natriumlauretsulfat, kokamidopropylaminoksid, laurylaminoksid, lauramido-DEA, kokamidopropylbetain, lauryldimetylbetain, kokodimetylsulfo-pro-pylbetain, natriumkokoylsarkosinat, dinatriumoleamido-MIPA-sulfosuccinat, dinatriumkokamido-MIPA-sulfosuccinat, dinatriumlauretsulfosuccinat, kokoamfokarboksyglysinat, dinatriumoleamido-MEA-sulfosuccinat, aminglysinater, aminpropionater og aminsultainer og blandinger derav. Fortrinnsvis kan en blanding av to eller flere forskjellige surfaktanter, spesielt natriumlauretsulfat og natriumkokoylsarkosinat; eller natriumlauretsulfat og dinatriumlauretsulfosuccinat; eller natriumlaurylsulfat, natriumlauretsulfat, TEA-laurylsulf at og kokamidopropylbetain anvendes i de foreliggende sjampoer. I sjampoene i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan den totale mengde av surfaktanter strekke seg fra ca. 36% til ca. 55% (vekt/vekt). Fortrinnsvis er vekten av amfotere surfaktanter mindre enn 15 vekt% av den totale mengde surfaktanter.

I definisjonene over, og heretter, betegner begrepet "MEA" et monoetanolamid med formel RCO-NH-CH2CH2-OH, begrepet "DEA" betegner dietanolamid med formel RCO-N (CH2CH2-OH) 2, "TEA" betegner trietanolammonium; begrepet "MIPA" betegner et monoisopropanolamid med formel RCO-NH-CH2-CHOH-CH3; hvor hver RCO-gruppe er en fettsyrerest, slik som en C13-19al-kylkarbonyl- eller en C13-19alkenylkarbonylgruppe.

Egnede skummingsmidler (skumforsterkere og stabilisatorer) for anvendelse i sjampoene i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan velges fra gruppen av fettsyre mono- og dialkanolamider omfattende kokamid-MEA, kokamid-DEA, oleamid-MEA, oleamid-DEA og blandinger derav. Skummingsmidlet kan være tilstede i et område fra ca. 1 til ca. 10% (vekt/- vekt), fortrinnsvis fra ca. 2 til ca. 6% (vekt/vekt), spesielt ca. 4 til ca. 5% (vekt/vekt). Disse ingredienser har typisk også en tyknende effekt på formuleringen.

Egnede konserveringsmidler for anvendelse i de foreliggende sjampoer er dermatologisk akseptable konserveringsmidler f eks. tetranatrium- eller dinatrium-EDTA, metylparaben, propylparaben, butylparaben, etylparaben, imidazolidinyl-urea, fenoksyetanol, "quaternium 15", sitronsyre, fortrinnsvis i kombinasjoner med en annen. Tetranatrium- og dinatrium-EDTA og sitronsyre virker også som chelaterings-midler.

Som vist i US 5,456,851, når konsentrasjonen av ketokonazol, eller for den del et hvilket som helst annet antifungalt middel, er i den nedre delen av områdene nevnt over, stabiliserer tilsettingen av en nøye kontrollert mengde av en antioksidant valgt fra gruppen bestående av butylert hydroksytoluen ("BHT"), butylert hydroksyanisol ("BHA"), askorbinsyre og N-acetyl-cystein effektivt keto-konazolen eller andre azoler tilstede i sjampoen mot degradering under akselerert aldring i 13 uker ved 50°C, hvilket betraktes som predikerende for yteevnen under lagring ved omgivelsestemperatur i to år. Effektiv stabilitet betraktes å være et tap av aktiv ingrediens på mindre enn ca. 10% under lagring. Delen av BHT eller BHA som har blitt funnet å være mest effektiv er innenfor området fra ca. 0,01% til ca. 1% (vekt/vekt). Deler større enn denne mengde stabiliserer ikke ketokonazol så effektivt i den 13-ukers akselererte aldringsperioden, selv om større deler BHT eller BHA tenderer til å være mer effektive dersom man strekker den akselererte aldringsperiode lengre enn 13 uker, fordi BHTen eller BHAen også selv underkastes degradering. Det er imidlertid vel anerkjent ved statsregulatoriske organer og i de farmasøytiske og kosmetiske industrier at stabilitetstesting i 13 uker ved 50°C er helt tilstrekkelig for å predikere produktstabilitet under normale lagring i to (2) år ved romtemperatur. Det er også likeså viktig at, av sikkerhetsgrunner (dvs. for å minimalisere potensialet for hudsensibilisering), er det ønsket å anvende så små mengder som mulig av BHT eller BHA.

Siden sjampobrukere forventer at en sjampo er noe viskøs, inkluderes ofte en eller flere tyknere i formuleringen hvilket gir en viskositet i området 4000 til 9000 mPa.s ved romtemperatur. En egnet tykner er en carbomer eller poly-karboksylsyre, slik som Carbopol™ 1342 eller Carbopol™ 1382, som er tyknet ved tilsettingen av natriumhydroksid eller natriumklorid ved slutten av fremstillingen. Andre egnede tyknere er skummingsmidlene nevnt over, fortrinnsvis kokamid-MEA.

Sjampoen kan ytterligere omfatte en eller flere perliserende midler valgt fra gruppen bestående av etylenglykoldistearat, etylenglykolmonostearat og blandinger derav, ved en konsentrasjon på 0,0% til 2%; en eller flere plante-ekstrakter, feks. fra aloe, solblomst, bjerk, "bladder wrack", gentian, ginseng, hamamelis (virginiatrollhassel), hagtorn, "kina", sitron, karse, rosmarin, te tre og lignende, ved en konsentrasjon fra 0,0% til 5%; vitaminer, slik som for eksempel vitamin E (tokoferol) og derivater, feks. tokoferylacetat, pantenol og lignende, ved en konsentrasjon på 0,0% til 3%; antiinflammatoriske produkter av syntetisk eller naturlig opprinnelse, feks. bisabolol, ved en konsentrasjon på 0% til 5%; dufter ved en konsentrasjon på 0% til 2%; og en eller flere fargestoffer.

Sjampoen kan ytterligere omfatte fra 0,0% til 10% av en kondisjonerer slik som polyquaternium-7, polyquaternium-10 eller en tilsvarende kationisk kvartærner polymer, feks. en kvartærner silikonpolymer. Også egnet er andre silikonfor-bindelser slik som polyalkylsiloksaner, polyalkylaryl-siloksaner, polyetersiloksan-kopolymerer og blandinger derav. Polyalkylsiloksaner nyttige her inkluderer, for eksempel polydimetylsiloksaner (PDMS). Polyalkylarylsil-oksaner som kan anvendes inkluderer polymetylfenylsilok-saner. Polyetersiloksan-kopolymerer som kan anvendes inkluderer polypropylenoksid modifiserte polydimetylsiloksaner. Etylenoksid eller blandinger av etylenoksid og pro-pylenoksid kan også anvendes. De vannløselige er foretrukket. Gummier av de over beskrevne siloksanpolymerer er mest ønsket for anvendelse her. Disse siloksanpolymergummier er stive i motsetning til en væske eller et fluid, med høy masse molekylvekter fra ca. 200.000 til ca. 1.000.000 og viskositeter fra ca. 100.000 mPa.s til ca. 150.000.000 mPa.s ved 25°C. Polydimetylsiloksangummier er foretrukket. Disse gummier har en viskositet fra ca. 100.000 mPa.s til ca. 150.000.000 mPa.s ved 25°C. Gummiene valgt for anvendelse her har en viskositet slik at når de er blandet med et PDMS-fluid faller viskositeten til blandingen av gummi og fluid innenfor dette området. Slike PDMS-fluid anvendes ved nivåer fra ca. 50% til ca. 60% av total vekten av nevnte gummi-fluidblanding. Mest foretrukket for den foreliggende oppfinnelse er en blanding inneholdende fra ca. 40% til ca. 60% PDMS-fluid og fra ca. 60% til ca. 40% PDMS-gummi. Det foretrukne PDMS-fluid er dimetikon-fluid hvilket har en viskositet på ca. 350 mPa.s ved 25°C.

Sjampoenes pH i henhold til den foreliggende oppfinnelse er hensiktsmessig etablert ved å bruke dermatologisk akseptable syrer, baser og buffere. pHen kan strekke seg fra ca. 4 til ca. 10, men er fortrinnsvis i området fra ca. 6,5 til ca. 8, spesielt fra ca. 6,9 til ca. 7,4.

Noen av de første aktive ingredienser har begrenset løse-lighet når de er ved omtrent nøytral pH (pH 6 til 8). For å holde disse midler homogent distribuert gjennom sjampoen kan et suspensjonsmiddel slik som for eksempel Avicel RC-591™ (en blanding av natrium-CMC og mikrokrystallinsk cellulose) tilsettes. Flere av sjampobasisingrediensene har imidlertid betydelige suspensjonsegenskaper alene, og inklusjonen av spesielle suspensjonsmidler i de foreliggende sjampoer er derfor fullstendig valgfritt.

Sjampoens komponenter anvendes i konvensjonelle mengder, for eksempel:

(a) 36% til 55% surfaktanter,

(b) 2% til 6% skummingsmiddel,

(c) 0,1% til 2% antifungalt middel,

(d) 0,05% til 2% 10'-undesen-3-oyl-aminopropyl-trimetylammonium-metylsulfatsalt,

(e) 0,2% til 1,3% tykner,

(f) 0,01% til 1% BHT eller BHA; (g) konserveringsmidler tilstrekkelig til å retardere degraderingen av den endelige sammensetning for å gi adekvat lagringstid, (h) syre, base eller buffer for å gi pH i det ønskede

område, og

(i) vann qs til 100% (dvs. tilstrekkelig vann til å gi 100%).

Eksempler

I det følgende presenteres en generell fremgangsmåte ved fremstilling av sjampoer i henhold til den foreliggende oppfinnelse. Egnede mengder for hver av ingrediensene kan utledes fra den foregående beskrivelsen og fra de eksempel-vise formuleringer vist i tabellene heretter.

Et kar ble fylt med en 1,64% stamløsning av Carbopol 1342 (fremstilt ved å bruke en Quadro dispergerer med funksjoner ved å holde den pulveriserte polymer jevnt delt og trekke pulveret med et vakuum inn i strømmen av vann) og deionisert vann, og varmet til ca. 70°C. Begge surfaktanter, dvs. natriumlauretsulfat og natriumkokoylsarkosinat, ble tilsatt, etterfulgt av skummingsmidlet, kokoamid-MEA, og et perliserendemiddel (etylenglykoldistearat) og blandet inntil fullstendig oppløsning. Deretter ble BHT tilsatt og blandingen ble omrørt inntil fullstendig oppløsning derav. Løsningen ble tillatt å avkjøle noe, hvoretter den antifungale ingrediens ble tilsatt under god omrøring. (Det antifungale middel tilsettes mens pHen er svakt sur, for å lette oppløsning.) Deretter ble et 10'-undesen-3-oyl-aminopropyl-trimetylammonium-metylsulfat dispergert i blandingen og omrørt inntil det var homogent dispergert. Blandingen ble tillatt å kjøle til ca. 40°C, ved denne temperatur ble kondisjonereren (polyquaternium-7), konser-veringsmidlene quaternium-15 og tetranatrium-EDTA, farge-stoffene og duftene, og NaCl for tykning av løsningen tilsatt. Løsningens pH ble justert til 6,9-7,4 med en 25% aq. NaOH-løsning og deionisert vann ble tilsatt til det endelige volum. Tilsvarende sjampoformuleringer kan fremstilles ved å bruke analoge fremgangsmåter hvilke vil være åpenbare for fagmannen.

Ved å bruke de generelle fremgangsmåter beskrevet over, kan de følgende sjampoformuleringer i henhold til oppfinnelsen lages; alle kvantiteter heretter er vektdeler.

Formuleringene i henhold til den foreliggende oppfinnelse er nyttige i behandlingen av forstyrrelser slik som flass, seboréisk dermatitt, kontrollen av psoriasis, reduksjonen av olje- eller talgproduksjon i hodebunnen, og lignende forstyrrelser og ubehageligheter. Formuleringene skal appliseres topisk på de angrepne kroppsdeler ved regel-messig intervaller, spesielt fra minst en gang ukentlig til ca. en gang daglig. Fortrinnsvis anvendes de oftere i begynnelsen av behandlingen, feks. fra 4 til 7 ganger i uken, og mindre hyppig i et senere trinn når den ønskede effekt har blitt oppnådd og tilbakefall skal forhindres (feks. en eller to ganger ukentlig).

Eksempel 1; Sjampoformuleringer for normalt hår (med kondisjonerer)

Eksempel 2: Sjampoformuleringer for fett hår (med kondisjonerer)

Eksempel 3: Sjampoformuleringer for tørt eller skadet hår

(med kondisjonerer)

I alle formuleringene gitt over i eksemplene 1-3 kan natriumhydroksiddelen variere noe for å komme frem til det foretrukne pH-nivå på 6,9 til 7,4, og salt(NaCl)delen kan variere for å komme frem til den ønskete viskositet.

Eksempel 4: Kombinasjon av 10'-undesen-3-oyl-aminopropyl-trimetylammonium-metylsulfat og ketokonazol (med kondisjonerer) Eksempel 5: Kombinasjon av 10'-undesen-3-oyl-aminopropyl-trimetylammonium-metylsulfat og elubiol (med kondisjonerer)

I formuleringene gitt over i eksemplene 4 og 5 kan sitronsyre-delen variere noe for å komme frem til det foretrukne pH-nivå på 6,9 til 7,4.

Eksempel 6: Ketokonazol (2,1%) og 10'-undesen-3-oyl-aminopropyl-trimetylammonium-metylsulfat 2% og 1% (vekt/vekt) sjampoer (uten kondisjonerer)

Eksempel 7: In vitro synergistiske inhibitoreffekter mellom ketokonazol og 10'-undesen-3-oyl-aminopropyl-trimetyl-ammonium-metylsulfat mot Malassezia furfur

Sjakkbrett interaksjonseksperimenter som involverer ni isolater av Malassezia furfur ( M. furfur) og testsubstansene med doblende fortynningstrinn viste at kombinasjonen av testsubstansene var svært synergistisk.

Ketokonazol ble løst i DMSO for å gi en stamløsning inneholdende 2000 ug/ml. 10'-undesen-3-oyl-aminopropyl-tri-metylammonium-metylsulfat ble fortynnet med etanol for å gi en stamløsning inneholdende 2000 ug/ml. En serie med seks ytterligere 3,162-dobbelte fortynninger av hver substans ble fremstilt i det samme løsemiddel. (Denne for-tynnings f aktor = SQRT(IO), slik at hver annen fortynning derfor var en 10-dobbelt fortynning). Hver av de syv konsentrasjoner med testsubstans ble deretter ytterligere fortynnet i vann til 12 ganger den endelige testkonsen-trasjon. En 8x8 sjakkbord oppstilling av fortynninger ble deretter fremstilt i brønnene av flatbunnede, plastikk mikrofortynningsplater med ketokonazol-fortynningsseriene arrangert vertikalt og 10'-undesen-3-oyl-aminopropyl-tri-metylammonium-metylsulfat -fortynningene arrangert hori-sontalt. Hver brønn inneholdt 10 ul løsning av hver testsubstans . I en ekstra kolonne av mikrofortynningsbrønner ble 10 ul volumer av matchende vandige fortynninger av løsemidlene alene pipettert for å gi forbindelses-frie kontroller.

Panelet med 9 M. furfur-isolater anvendt i studien ble skaffet fra den fungale stamsamling hos "the Department of Bacteriology and Mycology ved Janssen Reserarch Foun-dation" . Alle isolatene var originalt isolert fra klinisk materiale og tre av dem hadde nylig blitt isolert 9 måneder før studien. Gjærene ble oppretthold ved subkultur på en modifikasjon av mediumet kalt "H. Dixon's formulation" av Van Abbem N.J. (1964) [The investigation of danduff. J. Soc. Cosmetic Chemists 15, 609-630). Dette medium inneholdt (per 1000 ml vann): maltekstrakt (Difco) 36 g; Mycological peptone (Oxoid) 6 g; Bacto-oxgall (Difco) 2 0 g; Tween 40 (Merck) 10 ml; glyserol (Difco) 2,5 ml og Bacto-agar (Difco) 20 g. For anvendelse som en kraftformulering ble agaren utelatt. Agar-basert og kraftversjoner av mediumet ble autoklavert i 5 min. ved 100°C.

Eksperimentelt inokulater ble fremstilt ved inkubasjon i 2 dager ved 30°C i Dixon-kraft opprettholdt i konstant ro-tasjon ved 20 rpm i testrørene vinklet ved 5° fra horison-talen. Kraftkulturene ble standardisert spektrofotometrisk så alle ga en OD-avlesning på 1,0 ved 530 nm. Disse suspensjoner inneholdt et gjennomsnitt på 2xl0<6> celler/ml målt i agarplatetellinger. Gjærene ble fortynnet 500-dobbelt inn i Dixon-kraft for å gi suspensjoner inneholdende 3-lOxlO<5> CFU/ml.

Det inokulerte medium ble tilsatt i 100 ul volumer til mikrofortynningsbrønnene allerede inneholdende fortynninger av testsubstansene. Platene ble forseglet med adhesive gummierte etiketter og inkubert i 5 dager ved 30°C. Eti-kettene ble deretter fjernet og vekst-turbiditet målt ved hjelp av en mikroplateleser som absorbanse ved 490 nm. For hver kombinasjon av testsubstansene ble ni mikroplater kjørt i parallell, hver inokulert med et forskjellig M. furfur-isolat. En tiende plate ble satt opp inokulert bare med Dixon-kraft for å gi negative kontroll OD-avlesinger.

Ved hjelp av et computer regnearktemplat ble OD490 for hver mikroplatebrønn inneholdende kombinasjoner av testsubstansene, korrigert for absorbans målt i den negative kontrollplate, uttrykket som en prosent av det gjennom-snittlige OD490 av de åtte test substans-f rie positive kon-trollbrønner inokulert med M. furfur. Resultatene ble uttrykket i en 8x8-matriks og automatisk skyggelagt for å indikere vekstinhibering ved eller under 25% av kontroll, på denne måte ville like interaksjoner mellom to test-substanser komme til syne som et mørkt rektangel på bunnen til høyre av diagrammet, en synergistisk interaksjon ville komme til syne som en invertert "L"-form på bunnen til høyre av diagrammet og en antagonistisk interaksjon ville fremstå som en forlengelse av rektangelet mot toppen til venstre av diagrammet. Fra sjakkbrett-resultatene ble minimale inhiberende konsentrasjoner (MIC) bestemt som de laveste konsentrasjoner av testforbindelsene, alene og i kombinasjon med andre forbindelser, og fraksjonelle inhiberingskonsentrasjoner (FIC) ble beregnet for hver forbindelse etter formelen: MIC(forbindelse alene)/MIC(forbindelse i nærvær av annen forbindelse)

Summen av de to FICer ga deretter et resultat på 1,0 for forbindelser uten noen interaktiv effekt (indifferens),

<1,0 for forbindelser med en synergistisk interaksjon og

>1,0 for forbindelser med en antagonistisk interaksjon.

Klart positive resultater, indikative for mulig synergi, ble oppnådd med 10'-undesen-3-oyl-aminopropyl-trimetyl-ammonium-metylsulfat (Rewocid UTM 185) . Summen av de fraksjonelle inhiberingskonsentrasjoner (FIC) for kombinasjonen ketokonazol og 10'-undesen-3-oyl-aminopropyl-trimetylammonium-metylsulfat mot 9 M. furfur-isolater in vitro var:

Graden av synergi strakk seg godt under en-fortynnings-effekter som kunne ha oppstått tilfeldig. Aktiviteten av 10'-undesen-3-oyl-aminopropyl-trimetylammonium-metylsulfat i kombinasjon med ketokonazol ble derfor ytterligere undersøkt mot testpanelet med ni isolater, men med mindre (to-dobbelte) fortynningstrinn i konsentrasjonsseriene. Summen av de fraksjonelle inhiberingskonsentrasjoner (FIC) for kombinasjonen ketokonazol og 10'-undesen-3-oyl-aminopropyl-trimetylammonium-metylsulfat mot 9 M. Furfur-isolater in vitro var:

Resultatene bekrefter utvetydig at begge testforbindelser faktisk interagerer synergistisk med ketokonazol mot M. furfur in vitro.

Claims

1. Kropp- eller hårrengjøringssammensetninger omfattende (a-1) ett eller flere antifungale midler som inhiberer fungal ergosterol biosyntese som en første aktive ingrediens,

(a-2) 10' -undesen-3-oyl - aminopropyl - trimetylammonium-metylsulf at som en andre aktiv ingrediens, og (b) kjente kropp- eller hårrengjørende produktingredienser i faget som en bærer.

2. Sammensetning i følge krav 1, hvori det antifungale middel hvilket inhiberer fungal ergosterol biosyntese er et azol valgt fra gruppen omfattende ketokonazol, ekonazol, elubiol, mikrokonazol, itrakonazol, flukonazol, eller en blanding derav, eller er et allylamin valgt fra gruppen omfattende terbinafin, naftifin, eller en blanding derav.

3. Sammensetning i følge krav 2, hvori den første og den andre aktive ingrediens er tilstede i kvantiteter som frembringer en gjensidig synergistisk effekt på inhiberingen av veksten til Malassezia furfur.

4. Sammensetning i følge hvilke som helst av de foregående krav, hvori den første aktive ingrediens er til stede i en mengde som strekker seg fra ca. 0,1% til ca.

2,5% (vekt/vekt).

5. Sammensetning i følge hvilke som helst av de foregående krav, hvori den andre aktive ingrediens er til stede i en mengde som strekker seg fra ca. 0,04% til ca. 10% (vekt/vekt).

6. Sammensetning i følge hvilke som helst av de foregående krav, som er formulert som en sjampo.

7. Sjampo i følge krav 6, hvori de i faget kjente sjampoingredienser omfatter en eller flere surfaktanter, et skummingsmiddel, en tykner tilstrekkelig til å gi den endelige formulering en viskositet i området fra 4000 til 9000 mPa.s ved romtemperatur, et konserveringsmiddel, en antioksidant, og syre eller base eller buffer tilstrekkelig til å gi sjampoen en pH i området fra ca. 4 til ca. 10.

8. Sjampo i følge krav 7, som omfatter en eller flere surfaktanter valgt fra gruppen omfattende natrium CT4-16 olefinsulfonater, natriumlaurylsulfat, natriumlauretsulfat, kokamidopropylaminoksid, laurylaminoksid, lauramido-DEA, kokamidopropylbetain, lauryldimetylbetain, koko-dimetylsulfopropylbetain, natriumkokoylsarkosinat, dinatriumoleamido-MIPA-sulfosuccinat, dinatriumkokamido-MIPA-sulfosuccinat, dinatriumlauretsulfosuccinat, kokoamfokarboksyglysinat, dinatriumoleamido-MEA-sulfosuccinat, aminglysinater, aminpropionater og aminsultainer og blandinger derav.

9. Sjampo i følge krav 7, hvori skummingsmidlet velges fra gruppen av fettsyre mono- og dialkanolamider bestående av kokamid-MEA, kokamid-DEA, oleamid-MEA, oleamid-DEA og blandinger derav.

10. Sjampo i følge krav 7, hvori antioksidanten er butylert hydroksytoluen eller butylert hydroksyanisol anvendt i en mengde fra ca. 0,01 til ca. 1% (vekt/vekt).

11. Sjampo i følge krav 7, som ytterligere omfatter en kondisj onerer.

12. Sjampo i følge krav 7, som ytterligere omfatter en eller flere perliserendemidler valgt fra gruppen bestående av etylenglykoldistearat, etylenglykolmonostearat og blandinger derav.

13. Sjampo i følge krav 7, som ytterligere omfatter en eller flere dufter og en eller flere fargestoffer.

14. Fremgangsmåte ved fremstilling av en sjampoformulering som definert i ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter trinnene: (a) å varme en løsning av tykner og deionisert vann, (b) å blande surfaktantene, skummingsmidlet og valgfritt det perliserende middel med løsningen fra (a) , (c) å blande BHT med løsningen fra (b) , (d) å blande det antifungale middel med løsningen fra (c) , (e) å dispergere 10' -undesen-3-oyl-aminopropyl-trimetylammonium-metylsulfat i blandingen fra (d) , (f) å tillate suspensjonen fra (e) å avkjøles noe og å blande dermed konserveringsmidlet(ne), natriumkloridet for tykning til den krevde viskositet, og valgfritt kondisjonereren, duftene(e) og fargestoffet(ne) , (g) å tilsette syre, base eller buffer til løsningen fra (f) for å gi en pH i området fra 4 til 10, og (h) å tilsette deionisert vann til løsningen fra (g) til 100%.