DE69806577T2

DE69806577T2 - Antimykotische substanz und kationische tenside enthaltende zusammensetzung

Info

Publication number: DE69806577T2
Application number: DE69806577T
Authority: DE
Inventors: Christopher Frank ODDS; Carolus Roger EMBRECHTS; Richard Piet DE DONCKER
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1997-04-14
Filing date: 1998-04-07
Publication date: 2004-03-04
Anticipated expiration: 2018-04-08
Also published as: JP2001518907A; US20010006981A1; NO312575B1; EP0963195B1; NO992214D0; AU726833B2; EP0963195A1; NO992214L; CA2272366A1; US6514490B2; DE69806577D1; WO1998046207A1; CN1165287C; HK1023058A1; CA2272366C; IL130089A0; US6207142B1; KR20000069083A; EP0872230A1; ES2180172T3

Description

Die Erfindung betrifft Zusammensetzungen wie Körper- und Haarreinigungsmittel, insbesondere Shampoos, mit einem oder mehreren die pilzliche Ergosterolbiosynthese hemmenden Antimykotika als erstem Wirkstoff, 10'-Undecen-3-oylaminopropyltrimethylammoniummethylsulfat als zweitem Wirkstoff und als kationenaktivem Tensid, sowie fachbekannten Körper- oder Haarreinigungsmittelbestandteilen als Träger.
Hintergrund der Erfindung
Bekannte medizinische Shampoos sind zum Beispiel die Ketoconazol-Shampoos, die in einer 2%igen Formulierung auf den Markt gelangen und die bei lokaler Anwendung bei Schuppen und seborrhoischer Dermatitis eine nutzbringende Wirkung aufweisen. Ketoconazol wurde von Rosenberg et al. in US-4,569,935 als nützlich bei der Lokalbehandlung von Psoriasis und seborrhoischer Dermatitis beschrieben. Ketoconazol-Shampoos, die bessere kosmetische Eigenschaften wie Schaumbildung und Pflegewirkung aufweisen und in annehmbarem Ausmaß abbaustabil sind, so daß sie mit einem Gehalt von unter 2% Wirkstoff formuliert werden können, sind aus US-5,456,851 bekannt. Elubiol-Shampoos, die eine hautfettregulierende Wirkung aufweisen, sind aus WO-93/18743 bekannt. Aus WO-96/29983 sind milde wäßrige Reinigungsmittelzusammensetzungen mit ungefähr 4 bis ungefähr 12 Gew.-% eines anionischen Tensids, einem amphoteren Tensid in einer Menge von mindestens ungefähr 0,75 Gew.-Teilen pro Gewichtsteil des genannten anionischen Tensids und einem oder mehreren von 11 aufgeführten Therapeutika bekannt. Bei 10'-Undecen-3-oylaminopropyltrimethylammoniummethylsulfat handelt es sich um ein im Handel unter der Bezeichnung Rewocid UTM 185 erhältliches kationenaktives Tensid, das von Rewo Chemische Werke GmbH, Steinau (Deutschland) sowie von Witco vertrieben wird.
Shampoos des Stands der Technik, die Mittel gegen Schuppen enthalten, sind derart konzipiert, daß zwischen Wirksamkeit und Verträglichkeit ein optimales Gleichgewicht erzielt wird; die Konzentration des Wirkstoffs in den medizinischen Shampoos ist derart, daß so viele Verbraucher wie möglich wirksam behandelt werden und so wenige wie möglich, unter Nebenwirkungen leiden. Es gibt trotzdem noch viele Patienten, denen Shampoos des Stands der Technik keinen Nutzen bringen, entweder weil die Patienten nicht auf die Behandlung ansprechen oder, was schlimmer ist, weil sie die Behandlung mit einem bestimmten medizinischen Shampoo nicht vertragen.
Die Anzahl der Patienten, die auf ein bestimmtes medizinisches Shampoo nicht ansprechen, kann ziemlich hoch sein (Ketoconazol: bis zu 30%; Selensulfid: bis zu 40%). Es existiert daher ein starker Bedarf an neuen Shampoos, die mehr Patienten, die solch ein neues Shampoo verwenden, eine wirksame Behandlung gegen Schuppen bieten, d. h. ein neues Shampoo, bei dem die Anzahl der Patienten, die nicht darauf ansprechen, niedriger ist als bei Shampoos des Stands der Technik.
Andererseits müssen solche Shampoos sowohl bei Patienten, die an Schuppen oder seborrhoischer Dermatitis leiden, als auch bei den Behörden, die medizinische Shampoos zulassen, immer höheren Anforderungen genügen. Die wichtigsten unter diesen Anforderungen sind: keine weitere Erschwerung des Leidens aufgrund der Behandlung, so wenig Nebenwirkungen wie möglich, noch weniger Symptome wie Reizung, Juckreiz und Schuppenbildung (sowohl anhaftende als auch lose Schuppen), verbesserte kosmetische Unbedenklichkeit, insbesondere gute Reinigungseigenschaften, kein Geruch bzw. übler Geruch, keine Fleckenbildung bzw. Verschmutzung der Kleidung sowie allgemeine Pflegeeigenschaften (Eigenschaften beim Naß- und Trockenkämmen). Schuppen oder seborrhoische Dermatitis gehen oft mit hoher oder übermäßiger Öl- oder Talgproduktion, einher, und Zusammensetzungen, die darauf eine nutzbringende Wirkung ausüben, wären natürlich ein weiterer Fortschritt bei der Behandlung von Schuppen.
Bei Versuchen, die genannten gewünschten Eigenschaften zu erzielen, hat man sich hauptsächlich auf eine Neuformulierung der Shampoogrundlage konzentriert. Es existiert jedoch noch immer ein Bedarf in Bezug auf die Verbesserung der Verträglichkeit/Unbedenklichkeit medizinischer Shampoos, d. h. es werden neue Shampoos erwünscht, die von mehr Patienten, die solche neuen Shampoos verwenden, besser vertragen werden.
Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen wie Körper- und Haarreinigungsmittel, insbesondere Shampoos, die ein oder mehrere die pilzliche Ergosterolbiosynthese hemmende Antimykotika als ersten Wirkstoff, 10'-Undecen-3-oylaminopropyltrimethylammoniummethylsulfat als zweiten Wirkstoff sowie fachbekannte Körper- oder Haarreinigungsmittelbestandteile als Träger enthalten oder im wesentlichen oder ganz daraus bestehen. In der folgenden Beschreibung wird die Erfindung anhand von Shampoos als Beispielen erläutert, es wird dem Fachmann jedoch klar sein, daß die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen genauso gut in anderen Körper- und Haarreinigungsmitteln verwendet werden können.
Die Kombination zweier unterschiedlich wirkender Mittel gegen Schuppen hat im Vergleich zu Shampoos des Stands der Technik, die nur einen der Wirkstoffe enthalten, zwei deutliche Vorteile. Erstens wirken die Kombinationen synergistisch und die Konzentration eines oder beider der unterschiedlichen Arten von Wirkstoffen kann daher gesenkt werden, was die Verträglichkeit erhöht. Zweitens sprechen mehr Patienten, die an Schuppen oder seborrhoischer Dermatitis leiden, auf die erfindungsgemäßen Shampoos an. Es soll nun jede Bestandteilsklasse der Reihe nach diskutiert werden.
Bei dem die pilzliche Ergosterolbiosynthese hemmenden Antimykotikum handelt es sich vorzugsweise um ein Azol, ein Allylamin oder eine Mischung davon. Bevorzugte Azole stammen aus der Gruppe Ketoconazol, Econazol, Elubiol, Miconazol, Itraconazol, Fluconazol und deren Mischungen. Bevorzugte Allylamine stammen aus der Gruppe Terbinafin, Naftifin und deren Mischungen. Die Azolverbindungen Ketoconazol, Econazol und Elubiol sind deshalb am stärksten bevorzugt, weil sie die normale Hautflora, insbesondere die Kopfhautflora, am wenigsten schädigen. Ketoconazol und Elubiol sind deshalb insbesondere bevorzugt, weil sie bei gemeinsamer Verwendung mit 10'-Undecen-3-oylaminopropyltrimethylammoniummethylsulfat eine gegenseitige synergistische Wirkung auf pilzliche Dermatophyten ausüben (siehe unten). Wirksame Mengen der Antimykotika in erfindungsgemäßen Zusammensetzungen liegen im Bereich von ungefähr 0,1% bis ungefähr 2,5% (w/w), vorzugsweise ungefähr 0,5% bis ungefähr 1% (w/w). Wie noch genauer erläutert werden wird, ist es möglich, daß am unteren Ende dieses Bereichs besondere Vorkehrungen getroffen werden müssen, um sicherzustellen, daß das Shampoo nicht aufgrund eines Abbaus der antimykotischen Verbindung bei Lagerung seine Wirksamkeit verliert. Höhere Konzentrationen als angegeben verbessern die Behandlung der Leiden nicht weiter und sind im großen und ganzen eher schädlich als nützlich.
Bei dem zweiten Wirkstoff handelt es sich um 10'-Undecen-3-oylaminopropyltrimethylammoniummethylsulfat der Formel
Seine Registrierungsnummer in den „Chemical Abstracts" lautet [94313-91-4], seine CTFA-Bezeichnung „Undecylenamidopropyltrimonium Methosulfate" „[Undecylenamidopropyltrimonium-methosulfat]". Dieses kationenaktive Tensid ist im Handel unter der Bezeichnung Rewocid UTM 185 erhältlich und wird von Rewo Chemische Werke GmbH, Steinau (Deutschland) sowie von Witco vertrieben. Das Handelsprodukt ist eine wäßrige Formulierung mit einem Feststoffgehalt im Bereich von 47 bis 49%, die einer klaren gelben Flüssigkeit gleicht und bei 1%iger Verdünnung in Wasser einen pH-Wert im Bereich von 5 bis 7 ergibt.
Der erste und der zweite Wirkstoff liegen vorzugsweise in solchen Mengen vor, daß eine gegenseitige synergistische Wirkung auf die Hemmung des Wachstums pilzlicher Dermatophyten, insbesondere auf diejenigen Arten, die mit Schuppen und seborrhoischer Dermatitis in Zusammenhang stehen, d. h. Malassezia furfur (Pityrosporum ovale), jedoch auch andere Pilze wie Epidermophyton-, Microsporum- und Trichophyton-Arten, die zum Beispiel mit Dermatophytose, Pityriasis versicolor und dergleichen in Zusammenhang stehen, ausgeübt wird. Das Mengenverhältnis des ersten und zweiten Wirkstoffs hängt von der Art dieser Wirkstoffe und dem Zielorganismus ab. Insbesondere wird angenommen, daß das Gewichtsverhältnis zwischen dem ersten und zweiten Wirkstoff (Antimykotikum : 10'-Undecen-3-oylaminopropyltrimethylammoniummethylsulfat) im Bereich von ungefähr 5 : 1 bis ungefähr 1 : 150, insbesondere ungefähr 1 : 1 bis ungefähr 1 : 25, liegen kann. So führen zum Beispiel und wie bereits erwähnt Ketoconazol und Elubiol in Kombination mit 10'-Undecen-3-oylaminopropyltrimethylammoniummethylsulfat insbe sondere wenn sie in einem Gewichtsverhältnis von ungefähr 1 : 1 bis ungefähr 1 : 25, insbesondere in einem Gewichtsverhältnis von ungefähr 1 : 20, verwendet werden, zu einem gegenseitigen synergistischen Effekt auf Pilze, insbesondere auf Malassezia furfur. Wirksame 10'-Undecen-3-oylaminopropyltrimethylammoniummethylsulfat-Mengen in erfindungsgemäßen Zusammensetzungen liegen im Bereich von ungefähr 0,04% bis ungefähr 10% (w/w).
Die erfindungsgemäßen Shampoos können bequem mit fach- bekannten Shampoogrundlagen formuliert werden; die fachbekannten Shampoobestandteile umfassen einen oder mehrere der folgenden Bestandteile: ein Tensid, einen Schaumbildner, ein Verdickungsmittel, ein Konservierungsmittel, ein Antioxidans, sowie eine Säure oder Base oder einen Puffer in solch einer Menge, daß sie bzw. er dem Shampoo einen pH im Bereich von ungefähr 4 bis ungefähr 10 verleiht. Ein einzelner Bestandteil kann zwei oder mehr Funktionen ausüben, z. B. als Tensid und Schaumbildner oder Antioxidans und Puffer dienen.
Viele der im folgenden besprochenen Bestandteile sind im Handel, (z. B. wäßrige Lösungen), aber nicht als reine Verbindungen, erhältlich. Die Bestandteilsmenge, die bei der Herstellung von erfindungsgemäßen Formulierungen verwendet werden kann, werden üblicherweise als % (w/w) ausgedrückt und beziehen sich auf die zu verwendende Menge an Handelsprodukt und nicht Reinprodukt.
Tenside, die sich zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Shampoos eignen, können aus der Gruppe Natrium-C_14-16-olefinsulfonate, Natriumlaurylsulfat, TEA-Laurylsulfat, Natriumlaurethsulfat, Cocamidopropylaminoxid, Laurylaminoxid, Lauramido-DEA, Cocamidopropylbetain, Lauryldimethylbetain, Cocodimethylsulfopropylbetain, Natriumcocoylsarcosinat, Dinatriumoleamido-MIPA-sulfosuccinat, Dinatriumcocamido-MIPA-sulfosuccinat, Dinatriumlaurethsulfosuccinat, Cocoamphocarboxyglycinat, Dinatriumoleamido-MEA-sulfosuccinat, Aminglycinate, Aminpropionate sowie Aminsultaine, sowie deren Mischungen stammen. Vorzugsweise kann in den vorliegenden Shampoos eine Mischung aus zwei oder mehr unterschiedlichen Tensiden, insbesondere Natriumlaurethsulfat und Natriumcocoylsarcosinat, oder Natriumlaurethsulfat und Dinatriumlaurethsulfosuccinat, oder Natriumlaurylsulfat, Natriumlaurethsulfat, TEA-Laurylsulfat und Cocamidopropylbetain verwendet werden. Die Gesamttensidmenge in den erfindungsgemäßen Shampoos kann im Bereich von ungefähr 36% bis ungefähr 55% (w/w) liegen. Vorzugsweise beträgt das Gewicht der amphoteren Tenside weniger als 15 Gew.-% der Gesamttensidmenge.
In den obigen Definitionen und im folgenden bedeutet der Ausdruck 'MEA' ein Monoethanolamid der Formel RCO-NH-CH₂CH₂-OH, der Ausdruck 'DEA' bedeutet Diethanolamid der Formel RCO-N(CH₂CH₂-OH)₂, 'TEA' bedeutet Triethanolammonium; der Ausdruck 'MIPA' bedeutet ein Monoisopropanolamid der Formel RCO-NH-CH₂-CHOH-CH₃, wobei jede RCO-Gruppe einen Fettsäurerest wie eine C_13-19-Alkylcarbonyl- oder C_13-19-Alkenylcarbonylgruppe bedeutet.
Schaumbildner (Schaumverstärker und -stabilisatoren), die sich zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Shampoos eignen, können aus der Gruppe der Fettsäuremono- und -dialkanolamide, darunter Cocamid-MEA, Cocamid-DEA, Oleamid-MEA, Oleamid-DEA sowie deren Mischungen, ausgewählt sein. Der Schaumbildner kann in einem Bereich von ungefähr 1 bis ungefähr 10% (w/w), vorzugsweise ungefähr 2 bis ungefähr 6% (w/w), insbesondere ungefähr 4 bis ungefähr 5% (w/w) vorliegen. Diese Bestandteile wirken typischerweise auch verdickend auf die Formulierung.
Konservierungsmittel, die sich zur Verwendung in den vorliegenden Shampoos eignen, sind dermatologisch unbedenkliche Konservierungsmittel, z. B. Tetranatrium- oder Dinatrium-EDTA, Methylparaben, Propylparaben, Butylparaben, Ethylparaben, Imidazolidinylharnstoff, Phenoxyethanol, Quaternium-15, Citronensäure, vorzugsweise in Kombination miteinander. Tetranatrium- und Dinatrium-EDTA und Citronensäure agieren auch als Chelatisierungsmittel.
Wie aus US-5,456,851 bekannt ist, stabilisiert bei einer Ketoconazolkonzentration oder überhaupt einer Konzentration eines beliebigen anderen Antimykotikums am unteren Ende der obenerwähnten Bereiche die Zugabe einer vorsichtig dosierten Menge eines Antioxidans aus der Gruppe Butylhydroxytoluol ("BHT"), Butylhydroxyanisol ("BHA"), Ascorbinsäure und N-Acetylcystein das in dem Shampoo vorhandene Ketoconazol oder sonstige Azol wirksam gegen Abbau bei 13wöchiger beschleunigter Alterung bei 50°C, was das Verhalten bei zweijähriger Lagerung bei Umgebungstemperaturen simulieren soll. Wirksame Stabilität wird als Wirkstoffverlust bei Lagerung von nicht mehr als 10% definiert. Es wurde gefunden, daß der wirksamste BHT- oder BHA-Anteil im Bereich von ungefähr 0,01 bis ungefähr 1% (w/w) liegt. Anteile darüber stabilisieren Ketoconazol während der 13wöchigen beschleunigten Alterung nicht so wirksam, obwohl bei einer Verlängerung der beschleunigten Alterung über 13 Wochen hinaus höhere BHT- oder BHA-Anteile generell wirksamer sind, da BHT bzw. BHA selbst ebenfalls abgebaut werden. Es wird jedoch von den Zulassungsstellen der Regierung sowie in der Pharma- und Kosmetikindustrie anerkannt, daß eine 13wöchige Stabilitätsprüfung bei 50°C für eine Prognose der Produktstabilität während normaler Aufbewahrung über zwei (2) Jahre bei Raumtemperatur völlig ausreicht. Ebenso wichtig ist, daß aus Sicherheitsgründen (d. h. um die Möglichkeit einer Hautsensibilisierung soweit wie möglich auszuschalten) so wenig wie möglich BHT bzw. BHA verwendet werden soll.
Da jemand, der Shampoo verwendet, erwartet, daß das Shampoo leicht zähflüssig ist, werden bei der Formulierung häufig ein oder mehrere Verdickungsmittel verwendet, die ihr eine Viskosität im Bereich von 4000 bis 9000 mPa.s bei Raumtemperatur verleihen. Ein geeignetes Verdickungsmittel ist ein Carbomer oder eine Polycarbonsäure wie Carbopol^TM 1342 oder Carbopol^TM 1382, welches durch Zugabe von Natriumhydroxid oder Natriumchlorid zum Ende der Herstellung verdickt wird. Weitere geeignete Verdickungsmittel sind die oben angegebenen Schaumbildner, vorzugsweise Cocamid-MEA.
Das Shampoo kann weiterhin ein oder mehr Perlglanzmittel aus der Gruppe Ethylenglykoldistearat, Ethylenglykolmonostearat und deren Mischungen in einer Konzentration von 0,0% bis 2%, einen oder mehrere Pflanzenextrakte, z. B. Aloe-, Arnika-, Birken-, Blasentang-, Enzian-, Ginseng-, Hamamelis-(Zauberhasel-), Weißdorn-, Kina-, Zitronen-, Kappuzinerkresse-, Rosmarin-, Teebaum- und ähnliche Extrakte in einer Konzentration von 0,0% bis 5%, Vitamine wie zum Beispiel Vitamin E (Tocopherol) und Derivate, z. B. Tocopherylacetat, Panthenol und dergleichen, in einer Konzentration von 0,0% bis 3%, synthetische oder natürliche entzündungshemmende Stoffe, z. B. Bisabolol, in einer Konzentration von 0% bis 5%, Duftstoffe in einer Konzentration von 0% bis 2%, sowie einen oder mehrere Farbstoffe enthalten.
Das Shampoo kann weiterhin 0,0% bis 10% eines Balsams wie Polyquaternium-7, Polyquaternium-10 oder einem ähnlichen kationenaktiven quartären Polymer, z. B. einem quartären Silikonpolymer, enthalten. Andere Silikonverbindungen wie Polyalkylsiloxane, Polyalkylarylsiloxane, Polyethersiloxancopolymere und deren Mischungen, eignen sich ebenfalls. Zu den Polyalkyl siloxanen, die für diesen Zweck verwendet werden können, zählen zum Beispiel Polydimethylsiloxane (PDMS). Zu den Polyalkylarylsiloxanen, die verwendet werden können, zählen Polymethylphenylsiloxane. Zu den Polyethersiloxancopolymeren, die verwendet werden können, zählen mit Polypropylenoxid modifizierte Polydimethylsiloxane. Ethylenoxid oder Mischungen aus Ethylenoxid und Propylenoxid können ebenfalls verwendet werden. Unter diesen sind die wasserunlöslichen bevorzugt. Am günstigsten für diesen Zweck sind Gummis der oben beschriebenen Siloxanpolymere. Diese Silaxan- polymergummis sind im Gegensatz zu einer Flüssigkeit oder einem Fluid fest, und weisen hohe Molekulargewichte von ungefähr 200.000 bis ungefähr 1.000.000 und Viskositätswerte von ungefähr 100.000 mPa.s bis ungefähr 150.000.000 mPa.s bei 25°C auf. Bevorzugt sind Polydimethylsiloxangummis. Diese Gummis weisen eine Viskosität von ungefähr 100.000 mPa.s bis ungefähr 150.000.000 mPa.s bei 25°C auf. Die Viskosität der für diesen Zweck gewählten Gummis ist so, daß beim Mischen eines solchen Gummis mit einem PDMS-Fluid die Viskosität der Gummi-Fauid-Mischung innerhalb dieses Bereichs liegt. Diese PDMSFluids werden in Anteilen von ungefähr 50% bis ungefähr 60% des Gesamtgewichts dieser Gummi-Fluid-Mischung verwendet. Am stärksten bevorzugt für die vorliegende Erfindung ist eine Mischung, die ungefähr 40% bis ungefähr 60% PDMS-Fluid und ungefähr 60% bis ungefähr 40% PDMS-Gummi enthält. Bei dem bevorzugten PDMS-Fluid handelt es sich um Dimethicon-Fluid, das eine Viskosität von ungefähr 350 mPa.s bei 25°C aufweist.
Der pH-Wert der erfindungsgemäßen Shampoos wird zweckmäßig mit dermatologisch unbedenklichen Säuren, Basen und Puffern eingestellt. Der pH-Wert kann im Bereich von ungefähr 4 bis ungefähr 10 liegen, liegt jedoch vorzugsweise im Bereich von ungefähr 6,5 bis ungefähr 8, insbesondere ungefähr 6,9 bis ungefähr 7,4.
Manche dieser ersten Wirkstoffe sind bei ungefähr neutralem pH-Wert (pH 6 bis 8) beschränkt löslich. Um eine homogene Verteilung dieser Mittel in dem Shampoo zu gewährleisten, kann ein Suspendiermittel wie zum Beispiel Avicel RC-591^TM (Mischung aus Natrium-CMC und mikrokristalliner Cellulose) zugegeben werden. Einige Shampoogrundbestandteile verfügen jedoch selbst über beträchtliche Sμspendiereigenschaften, und ein Zusatz eigener Suspendiermittel zu den vorliegenden Shampoos steht daher völlig frei.
Die Shampoobestandteile werden in üblichen Mengen verwendet, zum Beispiel:

(a) 36% bis 55% Tenside,
(b) 2% bis 6% Schaumbildner,
(c) 0,1% bis 2% Antimykotikum,
(d) 0,05 bis 2% 10'-Undecen-3-oylaminopropyltrimethylammoniummethylsulfat-Salz,
(e) 0,2% bis 1,3% Verdickungsmittel,
(f) 0,01 bis 1% BHT oder BTA,
(g) soviel Konservierungsmittel, daß ein Zersetzen der schließlich erhaltenen Zusammensetzung lange genug für eine entsprechende Lagerbeständigkeit verzögert wird,
(h) Säure, Base oder Puffer zur Erzielung eines pH-Werts im gewünschten Bereich, sowie
(i) Wasser ad 100 (d. h. Ergänzen mit Wasser auf 100%).

Beispiele
Im folgenden wird ein allgemeines Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Shampoos beschrieben. Geeignete Mengen für jeden Bestandteil sind aus der obigen Beschreibung und den in den folgenden Tabellen gezeigten beispielhaften Formulierungen ersichtlich.
Ein Gefäß wurde mit einer 1,64%igen Carbopol 1342-Vorratslösung (Herstellung mittels eines Quadro-Dispergierers, dessen Arbeitsweise darin besteht, daß das pulverförmige Polymer gleichmäßig verteilt gehalten wird und das Pulver durch einen Unterdruck in einen Wasserstrom gesaugt wird) und entionisiertem Wasser beschickt und auf ungefähr 70°C erhitzt. Man versetzte mit den beiden Tensiden, d. h. Natriumlaurethsulfat und Natriumcocoylsarcosinat, und anschließend mit dem Schaumbildner, Cocamid-MEA und einem Perlglanzmittel (Ethylenglykoldistearat) und vermischte, bis alles vollständig gelöst war. Dann versetzte man mit dem BHT und rührte, bis alles vollständig gelöst war. Die Lösung wurde leicht abkühlen gelassen, wonach man unter kräftigem Rühren mit dem Antimykotikumbestandteil versetzte. (Das Antimykotikum wird zugegeben, während der pH-Wert noch leicht sauer ist, damit es sich leichter löst). Anschließend wurde ein 10'-Undecen-3-oylaminopropyltrimethylammoniummethylsulfat in der Mischung dispergiert und es wurde solange gerührt, bis eine homogene Dispersion erzielt wurde. Man ließ auf ungefähr 40°C abkühlen und versetzte bei dieser Temperatur mit dem Haarbalsam (Polyquaternium-7), den Konservierungsmitteln Quaternium-15 und Tetranatrium-EDTA, den Farb- und Duftstoffen sowie dem NaCl zur Verdickung der Lösung. Der pH der Lösung wurde mit 25%iger Natronlauge auf 6,9–7,4 eingestellt, und man versetzte mit entionisiertem Wasser auf das Endvolumen. Ähnliche Shampooformulierungen lassen sich nach analogen Verfahren, die für den Fachmann ersichtlich sind, herstellen.
Unter Verwendung der oben beschriebenen allgemeinen Vorgehensweisen lassen sich die folgenden erfindungsgemäßen Shampooformulierungen herstellen bei allen im folgenden angegebenen Mengen handelt es sich um Gewichtsteile.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen eignen sich zur Behandlung von Leiden wie Schuppen, seborrhoischer Dermatitis, der Behandlung von Schuppenflechte, der Reduktion der Öl- oder Talgproduktion der Kopfhaut und ähnlichen Leiden und Beschwerden. Die Formulierungen sind auf die betroffenen Körperteile in regelmäßigen Zeitabständen, insbesondere mindestens einmal wöchentlich bis ungefähr einmal täglich, lokal anzuwenden. Vorzugsweise werden sie zu Beginn der Behandlung öfter, z. B. 4- bis 7mal pro Woche, und später, wenn die erwünschte Wirkung erzielt worden und ein erneutes Auftreten zu verhindern ist, weniger häufig (z. B. einmal oder zweimal pro Woche) verwendet.
Beispiel 1: Shampooformulierungen für normales Haar (mit Balsam)
Beispiel 2: Shampooformulierungen für fettes Haar (mit Balsam)
Beispiel 3: Shampooformulierungen für trockenes oder geschädigtes Haar (mit Balsam)

In allen oben in Beispielen 1–3 angegebenen Formulierungen kann der Natriumhydroxid-Anteil leicht variieren, um zu dem bevorzugten pH-Wert von 6,9 bis 7,4 zu gelangen, und der Salz(NaCl)-Anteil kann variieren, um zu der gewünschten Viskosität zu gelangen. Beispiel 4: Kombination von 10'-Undecen-3-oylaminopropyltrimethylammoniummethylsulfat und Ketoconazol (mit Balsam)

Bestandteile	Prozent
Gereinigtes Wasser	44,30
Natriumlaurethsulfat	15,00
Natriumlaurylsulfat	10,00
TEA-Laurylsulfat	12,00
10'-Undecen-3-oylaminopropyltrimethylammoniummethyl sulfat	2,10
Ketoconazol	1,00
Methylparaben	0,20
Propylparaben	0,05
Cocamid-MEA	5,00
Ethylenglykoldistearat	1,25
Polyquaternium-7	3,00
Imidazolidinylharnstoff	0,50
Cocamidopropylbetain	5,00
Citronensäure	0,35
Duftstoff	0,25
	100,00

Beispiel 5: Kombination von 10'-Undecen-3-oylaminopropyltrimethylammoniummethylsulfat und Elubiol (mit Balsam)

Bestandteile	Prozent
Gereinigtes Wasser	44,30
Natriumlaurethsulfat	15,00
Natriumlaurylsulfat	10,00
TEA-Laurylsulfat	12,00
10'-Undecen-3-oylaminopropyltrimethylammoniummethylsulfat	2,10
Elubiol	1,00
Methylparaben	0,20
Propylparaben	0,05
Cocamid-MEA	5,00
Ethylenglykoldistearat	1,25
Polyquaternium-7	3,00
Imidazolidinylharnstoff	0,50
Cocamidopropylbetain	5,00
Citronensäure	0,35
Duftstoff	0,25
	100,00

In den oben in Beispiel 4 und 5 angegebenen Formulierungen kann der Citronensäureanteil leicht variieren, um zu dem bevorzugten pH-Wert von 6,9 bis 7,4 zu gelangen.
Beispiel 6: Shampoos mit Ketoconazol (2,1%) und 2% bzw. 1% (w/w) 10'-Undecen-3-oylaminopropyltrimethylammoniummethylsulfat (ohne Balsam)
Beispiel 7:
Hemmwirkungssynergismus zwischen Ketoconazol und 10'-Undecen-3-oylaminopropyltrimethylammoniummethylsulfat ein vitro gegen Malassezia furfur
Schachbrettmusterartig angelegte Wechselwirkungsversuche mit neun Malassezia furfur (M. furfur)-Isolaten und den Testsubstanzen, bei denen die Verdünnung schrittweise verdoppelt wurde, zeigten, daß die Kombination der Testsubstanzen stark synergistisch war.
Ketoconazol wurde so mit DMSO verdünnt, daß man eine Vorratslösung mit einer Konzentration von 2000 μg/ml erhielt. 10'-Undecen-3-oylaminopropyltrimethylammoniummethylsulfat wurde so mit Ethanol verdünnt, daß man eine Vorratslösung mit einer Konzentration von 2000 μg/ml erhielt. Mit jeder Substanz wurde mit dem gleichen Lösungsmittel eine Verdünnungsreihe mit sechs weiteren 3,162-fachen Verdünnungen hergestellt (dieser Verdünnungsfaktor wird mit SQRT(10) bezeichnet, so daß jede zweite Verdünnung daher eine 10-fache Verdünnung darstellte). Jede der sieben Konzentrationen der Testsubstanz wurde dann noch 12-fach mit Wasser auf die schließlich verwendete Testkonzentration verdünnt.
Anschließend wurde in den Näpfchen von Plastik-Flachbodenmikroverdünnungsplatten eine schachbrettartige Anordnung von 8 × 8 Verdünnungen hergestellt, wobei die Ketoconazol-Verdünnungsreihe vertikal und die Verdünnungen des 10'-Undecen-3-oylaminopropyltrimethylammoniummethylsulfats horizontal aufgetragen wurden. Jedes Näpfchen enthielt 10 μl Lösung jeder Testsubstanz. Verbindungsfreie Kontrollen wurden dadurch hergestellt, daß man in eine zusätzliche Säule von Mikroverdünnungsnäpfchen 10-μl-Portionen entsprechender wäßriger Verdünnungen der Lösungsmittel allein pipettierte.
Die in der Untersuchung verwendete Gruppe der 9 M. furfur-Isolate stammte aus der Pilzstammsammlung der Abteilung für Bakteriologie und Mykologie am Janssen-Forschungsinstitut. Alle Isolate stammten ursprünglich aus klinischem Material, und drei Isolate waren innerhalb von 9 Monaten vor der Studie frisch isoliert worden. Die Hefen wurden durch Subkultivieren auf nach Van Abbe, N. J. (1964) [The investigation of dandruff. J. Soc. Cosmetic Chemists 15, 609–630] modifiziertem „H. Dixon's formulation"-Medium erhalten. Dieses Medium enthielt (pro 1000 ml Wasser): Maltextrakt (Difco) 36 g, Pepton für die Mykologie (Oxoid) 6 g, Bacto-Ochsengalle (Difco) 20 g, Tween 40 (Merck) 10 ml, Glycerin (Difco) 2,5 ml, sowie Bacto-Agar (Difco) 20 g. Wurde das Medium als Bouillon verwendet, so ließ man den Agar aus. Die Agar- und die Bouillonversion des Mediums wurden 5 Minuten bei 100°C autoklaviert.
Das Versuchsinokulum wurde jeweils durch 2tägige Inkubation in Dixon-Bouillon bei 30°C hergestellt, wobei die Proberöhrchen einen Winkel von 5° gegenüber der Horizontalen aufwiesen und konstant bei 20 U/min gedreht wurden. Die Bouillonkulturen wurden spektralphotometrisch standardisiert, so daß alle einen OD₅₃₀-Wert von 1,0 aufwiesen. Diese Suspensionen enthielten gemäß Bestimmung im Agarplattenausstrichverfahren durchschnittlich 2 × 10⁶ Zellen/ml. Die Hefen wurden mit Dixon-Bouillon auf das 500-Fache verdünnt, wodurch man zu Suspensionen mit 3 – 10 × 10⁵ KBE/ml gelangte.
100-μl-Portionen des beimpften Mediums wurden in die Mikroverdünnungsplatten, die bereits Verdünnungen der Testsubstanzen enthielten, gegeben. Die Platten wurden mit Klebeetiketten verschlossen und 5 Tage bei 30°C inkubiert. Dann wurden die Etiketten entfernt, und die Trübheit der Kultur wurde mit einem Mikroplatten-Lesegerät als Extinktion bei 490 nm bestimmt. Für jede Testsubstanzenkombination wurden neun Mikrotiterplatten, die jeweils mit einem unterschiedlichen M. furfur-Isolat beimpft worden waren, parallel bearbeitet. Als Negativkontrolle für die OD-Meßwerte wurde eine zehnte Platte, die nur mit Dixon-Bouillon inokuliert worden war, angelegt.
Mit Hilfe eines Computer-Tabellenkalkulationsprogramms wurde der um die bei der negativen Kontrollplatte gemessenen Extinktion korrigierte OD₄₉₀-Wert jedes. Mikrotiterplattennäpfchens, das Testsubstanzkombinationen enthielt, als Prozentsatz des mittleren OD₄₉₀-Werts der acht mit M. furfur inokulierten testsubstanzfreien positiven Kontrollnäpfchen ausgedrückt. Die Ergebnisse wurden als 8 × 8-Matrix ausgedrückt und automatisch mit Grau hinterlegt, um eine Wachstumshemmung von 25% der Kontrolle oder darunter anzuzeigen. So erschien eine neutrale Wechselwirkung zwischen zwei Testsubstanzen als dunkles Rechteck unten rechts in der Grafik, eine synergistische Wechselwirkung als umgekehrtes „L" unten rechts in der Grafik, und eine antagonistische Wechselwirkung als Ausweitung des Rechtecks nach oben links in der Grafik. Bei den Schachbrettergebnissen wurden die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK-Werte) als niedrigste Konzentrationen der Testverbindungen allein und in Kombination mit anderen Verbindungen bestimmt, und die fraktionellen Hemmkonzentrationen (FHK-Werte) wurden für jede Verbindung mit der folgenden Formel berechnet:
MHK(nur Verbindung)/MHK(Verbindung in Gegenwart einer zweiten Verbindung)
Die Summe der beiden FHK-Werte ergab bei Verbindungen ohne Wechselwirkung (neutralen Verbindungen) ein Ergebnis von 1,0, bei Verbindungen mit synergistischer Wechselwirkung <1,0, und bei Verbindungen mit antagonistischer Wechselwirkung >1,0.
Mit 10'-Undecen-3-oylaminopropyltrimethylammoniummethylsulfat (Rewocid UTM 185) wurden eindeutig positive Ergebnisse, die einen möglichen Synergismus anzeigen, erzielt. Die Summe der fraktionellen Hemmkonzentrationen (FHK-Werte) für die Kombination Ketoconazol und 10'-Undecen-3-oylaminopropyltrimethylammoniummethylsulfat gegen 9 M. furfur-Isolate in vitro lautete:

M. furfur-Isolat Nr.	FHK-Wert
B 39387	0,63
B 45836	0,42
B 45838	0,42
B 58047	0,20
B 58200	0,63
B 58968	0,42
J95-0821	0,42
J95-0822	0,13
J95-1435	1

Der Synergismus war wesentlich stärker als Ein-Verdünnungs-Wirkungen, die zufallsmäßig entstehen hätten können, ausgeprägt. Die Wirkung von 10'-Undecen-3-oylaminopropyltrimethylammoniummethylsulfat in Kombination mit Ketoconazol wurde daher bei der Testgruppe der neun Isolate weiter untersucht, allerdings mit kleineren (zweifachen) Verdünnungsschritten in der Konzentrationsreihe. Die Summe der fraktionellen Hemmkonzentrationen (FHK-Werte) bei der Kombination von Ketoconazol und 10'-Undecen-3-oylaminopropyltrimethylammoniummethylsulfat gegen 9 M. furfur-Isolate in vitro. betrug:

M. furfur-Isolat Nr.	FHK-Wert
B 39387	0,50
B 45836	0,26
B 45838	0,13
B 58047	0,25
B 58200	0,19
B 58968	0,25
J95-0821	0,25
J95-0822	0,12
J95-1435	0,19

Die Ergebnisse bestätigen eindeutig, daß die beiden Testverbindungen und Ketoconazol wirklich in vitro eine synergistische Wirkung gegen M. furfur ausüben.

Claims

Körper- oder Haarreinigungszusammensetzung mit (a-1) einem oder mehreren Antimykotika, die die pilzliche Ergosterolbiosynthese hemmen, als erstem Wirkstoff, (a-2) 10-Undecen-3-oylaminopropyltrimethylammoniummethylsulfat als zweitem Wirkstoff, sowie (b) fachbekannten Körper- oder Haarreinigungsmittelbestandteilen als Träger.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei es sich. bei dem Antimykotikum, das die pilzliche Ergosterolbiosynthese hemmt, um ein Azol aus der Gruppe Ketoconazol, Econazol, Elubiol, Miconazol, Itraconazol, Fluconazol oder eine Mischung davon oder um ein Allylamin aus der Gruppe Terbinafin, Naftifin oder eine Mischung davon handelt.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, bei der die ersten und zweiten Bestandteile in solchen Mengen vorliegen, daß sie eine gegenseitig synergistische Wirkung auf die Wachstumshemmung von Malassezia furfur ausüben.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der erste Bestandteil in einer Menge von ungefähr 0,1% bis ungefähr 2,5% (w/w) vorliegt.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der zweite Bestandteil in einer Menge von ungefähr 0,04% bis ungefähr 10% (w/w) vorliegt.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche als Shampooformulierung.
Shampoo nach Anspruch 6, bei dem die fachbekannten Shampoobestandteile einen oder mehrere der folgenden Bestandteile umfassen: ein Tensid, einen Schaumbildner, ein Verdickungsmittel in solch einer Menge, daß es der Endformulierung eine Viskosität im Bereich von 4000 bis 9000 mPa.s bei Raumtemperatur verleiht, ein Konservierungsmittel, ein Antioxidans sowie eine Säure oder Base oder ein Puffer in solch einer Menge, daß sie bzw. er dem Shampoo einen pH im Bereich von ungefähr 4 bis ungefähr 10 verleiht.
Shampoo nach Anspruch 7, mit einem Tensid bzw. mehreren Tensiden aus der Gruppe Natrium-C_14-16-olefinsulfonate, Natriumlaurylsulfat, Natriumlaurethsulfat, Cocamidopropylaminoxid, Laurylaminoxid, Lauramido-DEA, Cocamidopropylbetain, Lauryldimethylbetain, Cocodimethylsulfopropylbetain, Natriumcocoylsarcosinat, Dinatriumoleamido-MIPA-sulfosuccinat, Dinatriumcocamido-MIPA-sulfosuccinat, Dinatriumlaurethsulfosuccinat, Cocoamphocarboxyglycinat, Dinatriumoleamido-MEA- sulfosuccinat, Aminglycinate, Aminpropionate sowie Aminsultaine, sowie deren Mischungen.
Shampoo nach Anspruch 7, wobei der Schaumbilner aus der Gruppe der Fettsäuremono- und -dialkanolamide bestehend aus Cocamid-MEA, Cocamid-DEA, Oleamid-MEA, Oleamid-DEA sowie deren Mischungen ausgewählt ist.
Shampoo nach Anspruch 7, wobei es sich bei. dem Antioxidans um butyliertes Hydroxytoluol oder butyliertes Hydroxyanisol in einer Menge von ungefähr 0,01 bis ungefähr 1% (w/w) handelt.
Shampoo nach Anspruch 7, das weiterhin einen Haarbalsam enthält.
Shampoo nach Anspruch 7, das weiterhin ein oder mehrere Perlglanzmittel aus der Gruppe Ethylenglykoldistearat, Ethylenglykolmonostearat sowie deren Mischungen enthält.
Shampoo nach Anspruch 7, das, weiterhin einen oder mehrere Duftstoffe und einen oder mehrere Farbstoffe enthält.
Verfahren zur Herstellung einer Shampooformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, umfassend die folgenden Schritte: (a) Erhitzen einer Lösung aus Verdickungsmittel und entionisiertem Wasser, (b) Vermischen der Tenside, des Schaumbildners und gegebenenfalls des Perlglanzmittels mit der Lösung von (a), (c) Vermischen des BHT mit der Lösung von (b), (d) Vermischen des Antimykotikums mit der Lösung von (c), (e) Dispergieren des 10'-Undecen-3-oylaminopropyltrimethylammoniummethylsulfats in der Mischung von (d), (f) leichtes Abkühlenlassen der Suspension von (e) und Vermischen mit dem Konservierungsmittel bzw. den Konservierungsmitteln, dem Natriumchlorid zum Verdicken auf die erforderliche Viskosität, sowie gegebenenfalls dem Haarbalsam, dem Duft- und Farbstoff bzw. den Duft- und Farbstoffen, (g) Versetzen der Lösung von (f) mit Säure, Base oder Puffer zur Erzielung eines pH-Werts im Bereich von 4 bis 10, sowie (h) Versetzen der Lösung von (g) mit entionisiertem Wasser auf 100%.
Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines Shampoos nach einem der Ansprüche 7 bis 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung, des Wachstroms von pilzlichen Dermatophyten.
Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines Shampoos nach einem der Ansprüche 7 bis 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen wie Schuppen, seborrhoischer Dermatitis, zur Bekämpfung von Schuppenflechte sowie zur Verringerung der Öl- oder Talgproduktion der Kopfhaut.