NO311829B1 - Plaster med virksomt stoff, i form av et laminat - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører plaster med virksomt stoff i form av et laminat.

Transdermal anvendelse, det vil si systemisk tilføring etter dermal påføring, av legemidler så som østradiol, nitroglycerin, nikotin, selegilin, piroxican, østradiolvaleriat, noretistosteron, noretistosteronacetat, levonorgestrel o.s.v., bare for å nevne noen eksempler, har den fordel i forhold til oral tilførsel at legemidlet absorberes under omgåelse av mage-tarm-systemet, og følgelig unngås metabolisering av legemidlene ved den første leverpassasje. Ved hepatisk metabolisering kan det bli uønskede konsentrasjons-forhold mellom modersubstans og metabolitter. En ytterligere fordel ved transdermal tilførsel består i jevnheten av blodspeilet etter absorpsjon av de virksomme stoffer gjennom huden, siden det ikke finnes noen påvirkninger så som varierende fyllingsgrad av mage-tarm-systemet, vekselvirkninger med næringsmidler eller begrensning eller akselerering av tarmbevegeligheten, noe som finner sted ved peroral tilførsel. I tilfelle av eventuelt forekommende bivirkninger som har tilknytning til virksomme stoffer, kan et teknisk system for systemisk tilførsel av virksomme stoffer gjennom huden (transdermalt terapeutisk system TTS, transdermal (drug) delivery system, TD(D)S), i det følgende kalt plaster med virksomt stoff, eller plaster, fjernes fra huden, og derved kan tilførselen av det virksomme stoff straks avbrytes. De systemer som for tiden er i handelen, for eksempel for østradiol, en kombinasjon av østradiol og noretisteronacetat, nitroglycerin og scopolamin, eller systemer som er under klinisk utprøving, så som systemer for testosteron, inneholder overveiende de virksomme stoffer oppløst i alkoholisk løsning. Alkohol i direkte, lang-varig kontakt med huden fører i mange tilfeller til hudirritasjoner eller til og med til allergier, som fremtvinger et avbrudd i behandlingen. Dette var grunnen til de nedenfor beskrevne systemer med alternative absorpsjonsbefordrende midler eller overmettede systemer (i lagringstilstand) uten absorpsjonsbefordrende midler. Nettopp de overmettede systemer er imidlertid fysisk ustabile. I disse plaster kan det, eller de, virksomme stoff(er) omkrystalliseres uforutsigbart, og derved kan gjennomtrengingen av disse virksomme stoffer gjennom huden reduseres på uforutsigbar måte. Med dette er det da forbundet en utilstrekkelig gjennomtrenging av det virksomme stoff gjennom huden, noe som derved under visse omstendigheter kan føre til at konsentrasjonen faller under den terapeutisk nødvendige blodspeil-konsentrasjon. Overmettede plaster er metastabile og derved i prinsippet ustabile.

Som regel forandrer kjemiske absorpsjonsbefordende midler, hvor azoner kan tjene som det mest kjente eksempel, hudstrukturen på en slik måte at huden mister sin naturlige barrierefunksjon. De absorpsjons-befordrende midler inngår i vekselvirkninger med hud-komponenter slik at man i mange tilfeller får hudirritasjoner og allergiske symptomer. Det er således et tvingende behov for hudvennlige, terapeutisk sikre og stabile virkestoffblaster for legemidler.

Ifølge teknikkens stand kan plastrene for systemisk hormontilførsel inndeles i tre klasser:

1. Systemer inneholdende absorpsjonsbefordrende midler

2. Systemer uten absorpsjonsbefordrende midler

3. Systemer inneholdende hydrofile svellbare polymerer for stabilisering av overmetningen

1. Plaster med absorpsjonsbefordrende midler

Plaster med absorpsjonsbefordrende midler er langt den største gruppe, siden f.eks. østradiol eller gestagen-hormoner er blitt beskrevet som vanskelig gjennomtrengende substanser.

EP-A-0 474 647 beskriver anvendelse av hydratisert aluminiumsilikat for øking av klebestyrken. Som løsningsmiddel anvendes en glykol, som også tjener som absorpsjons-befordrende middel. Glykoler har, ved siden av sin absorpsjonsbefordrende egenskap, den bivirkning at huden uttørkes. IUS-A-5 023 084 er det patentsøkt progesteroner og østrogener i separate lag, hvert med det absorpsjonsbefordrende middel n-dekanol. Dekanol er en hudirriterende substans med ubehagelig lukt, som ikke er tillatt som farmasøytiske middel. EP-A-0 371 496 (= US SN 278 625) beskriver anvendelse av oljesyre, en rettkjedet alkohol-melkesyre-ester, dipropylenglykol eller N-metyl-2-pyrrolidon som absorpsjons-befordrende midler. I US-A-5 006 342 er det patentsøkt anvendelse av fentanyl, ved siden av østradiol, med hydrofobe polymerer i kombinasjon med absorpsjonsbefordrende midler så som propylenglykol-monolaurat. US-A-4 906 475 beskriver anvendelse av et løsnings-middel så som PEG i kombinasjon med en absorpsjons-akselerator, så som Polysorbat 80. Polysorbat 80 er et overflateaktivt middel som kan ødelegge hudens oppbygning og følgelig fremkalle hudskader. EP-A-0 402 407 (= US SN 160 635) beskriver anvendelse av et kombinert absorpsjonsbefordrende middel av isopropylmyristat og laurinmono-glycerid. I EP-A-0 430 491 (= AR SN 315 479) er det patentsøkt anvendelse av absorpsjonsbefordrende muidler så som innettede fettsyrer og deres estere så vel som glycerol og alkylen-l,2-dioler. I US-A-5 053 227 og 5 059 426 er det patentsøkt anvendelse av dietylenglykol-monometyleter alene eller i kombinasjon med en alkylester. IUS-A-4 956 171 er det patentsøkt anvendelse av en kombinert aktivator som består av sakkarosekokoat og metyllaurat. I US-A-4 996 199 er det patentsøkt anvendelse av tertiære aminer og amider som absorpsjonsbefordrende midler. US-A-4 906 169 omfatter et flerlags-plaster med et østradiolholdig lag og et gestagenholdig lag, som dessuten inneholder et absorpsjonsbefordrende middel.

Absorpsjonsbefordrende midler i de ovenfor beskrevne substansklasser er potensielt hudskadelige for så vidt som de, for inntrengning av legemidler i huden, må ødelegge hudens struktur for at den skal bli mer gjennomtrengelig. Dette gir i mange tilfeller hudirritasjoner, like til sensibiliseringer. Selv etylalkohol kan utløse allergier ved intensiv kontakt. Ingen av de beskrevne plaster inneholder substanser for unngåelse av hudirritasjoner.

2. Plaster uten absorpsjonsbefordrende midler

Japansk patent JP-A-02.229 114 beskriver et plaster som inneholder østradiol i polyvinylpyrrolidon (PVP) i en massekonsentrasjon på 3-17%. PVP-laget er her i direkte kontakt med huden i en flate på 2-40 cm<2>. PVP er ikke er trykk-ømfintlig kontaktklebe-middel. For festing av dette plaster på huden trenges det dessuten en klebestoffkant. I EP-A-0 346 211 (= JP-A-02.196 714, 02.233 617, 03.017 018, 03.044 326 og 03.044 327) er det patentsøkt anvendelse av en kopolymer av 2-etylheksylakrylat og N-vinyl-2-pyrrolidon uten absorpsjonsbefordrende midler. EP-A-0 272 918 (= US SN 945 389) beskriver anvendelse av et makroporøst skum hvor det virksomme stoff foreligger i immobilisert form. EP-A-0 409 383 (= US SN 461 676) beskriver et østrogenholdig plaster i konsentrasjonsområdet 0,01-1%, av et østrogen i kombinasjon med et vann-uløselig vinylpyrrolidon for forsinket avgivelse av det virksomme stoff til huden.

US-A-4 994 267 beskriver en blanding av en syntetisk eller naturlig gummitype i kombinasjon med en etylen-vinylacetat-kopolymer og akrylat. AU-A-91.76 582

(= JP SN 90.202 409) beskriver anvendelse av et akrylatklebemiddel i kombinasjon med en polyester-bærerfilm med en sjikttykkelse på 0,5-4,9 pan og en utvidelsesevne med en faktor på 1-5 i en fiateretning som er perpendikulær til den andre. Oppfinnerne patentsøker en tilstrekkelig absorpsjon av virksomt stoff bare på grunn av den mekaniske effekt hvorved

plasteret henger optimalt fast på huden på grunn av den utvidbare film. EP-A-0 416 842 (=US SN 405 630) beskriver uttrykkelig anvendelse av akrylat-kopolymerer uten absorpsjonsbefordrende midler, hvor virksomme stoffer, fortrinnsvis østrogener eller norethisteron eller norethisteronacetat, finnes alene eller i kombinasjon. Disse ovenfor beskrevne plaster representerer bare legemidler som ikke muliggjør noen som helst slags absorpsjonsregulering. Man kan ikke ha det mål å gjøre huden gjennomtrengelig for det vanskelig gjennomtrengende virksomme stoff norethisteronacetat og/eller østradiol, slik at de blodspeil som innstilles, er i stor grad avhengig av den aktuelle hudtype og -tilstand. Slike systemer viser meget sterkt svingende blodspeil og kan ikke garantere den nødven-dige terapeutiske pålitelighet.

Overmettede plaster, som beskrives i det følgende, har også de nettopp beskrevne grunnleggende utilstrekkeligheter.

3. Overmettede systemer

I EP-A-0 186 019 er det patentsøkt anvendelse av en vannsvellbar polymer f.eks. i en polyisobutylenmatriks for forsinkelse av krystalliseringen av det virksomme stoff som foreligger over sin metningskonsentrasjon. Det sies at den termodynamiske aktivitet av østradiolet herved økes og hudgjennomtrengningen befordres, slik at absorpsjons-befordrende midler skal kunne utelates. Den sterke spredning i blodspeilet kan imidlertid heller ikke unngås ved dette. Det tas heller ikke her noen forholdsregler for redusering av hudirritasjoner som erfaringsmessig alltid vil kunne forekomme med trykkømfintlige kontaktklebemidler.

Beskrivelse av oppfinnelsen

Den foreliggende oppfinnelse har således det formål å utvikle et pålitelig virkende plaster som i tillegg er hudvennlig og som kan fremstilles økonomisk, for systemisk påføring av virksomme stoffer. Eksempler på virksomme stoffer er i det følgende sammenfattet i 16 grupper.

Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig plaster med virksomt stoff, i form at et laminat, kjennetegnet ved at det omfatter en bærer og en matriks av en eneste polymer og med et innhold av vitamin E eller et derivat vitamin E så vel som minst ett virksomt stoff fra gruppen som består av østrogen- og progestagen-hormoner, idet polymeren er en kopolymer på akrylatbasis, og polymeren på basis av akrylat består av minst 50 vekt% alkylakrylat-monomer som omfatter 2-etylheksylakrylat, og eventuelt akrylat-monomer, kopolymerisert med akrylsyre.

Plasteret bør lages av klebemidler som er vanlige på det medisinske område, og andre hjelpestoffer som er vanlige i farmakopéen (uten hudødeleggende eller potensielt hudødeleggende egenskaper). Plasteret bør dessuten kunne pålegges virksomme stoffer i høyest mulig grad uten at det taper noe av sin klebestyrke, for frembringelse av jevne og høye blodspeil over lengst mulig tid. For dette formål er for eksempel virksomme stoffer så som 17-6-østradiol, norethisteronacetat o.s.v., blitt oppløst i de medisinsk anvendbare akrylatklebemidler eller silikon-klebemidler, og klebestyrken på menneskehud, frigjørelse av virksomt stoff in vitro ifølge den amerikanske farmakopé USP XXII, hudgjennomtrengelighet in vitro gjennom isolert hud fra nakne mus, eller gjennom klebemiddel-membraner, omkrystalliseringen av de innarbeidede virksomme stoffer så vel som vanninnholdet av plaster er blitt undersøkt, sistnevnte ved hjelp av en ømfintlig elektrometrisk metode.

Det er nå blitt funnet at trykkømfintlige akrylat-kontaktklebemidler som er vanlige på det medisinske område, så som f.eks. en akrylat-kopolymer Duro-Tak 1753 (fra National Starch & Chemical, D-Neustadt), faktisk har gode oppløsingsegenskaper for østradiol og norethisteronacetat, men begynnelses-klebestyrken og langtids-klebestyrken står tilbake å ønske. Trykkømfintlige silikon-kontaktklebemidler er mykere og har en høy begynnelses-klebestyrke. Oppløsningsevnen for de ovennevnte hormoner er imidlertid mye dårligere, og således krystalliseres f.eks. østradiolet i en 2% løsning i et silikonklebe-middel (Bio-PSA X7-4602, Dow Corning GmbH, D-Meerbusch) ut igjen innen ca. 2 uker ved romtemperatur. Siden bare oppløst virksomt stoff er tilgjengelig for hudgjennom-trenging, må plastrene være stabile overfor omkrystalliseringer.

For oppnåelse av en høy diffusjonsevne for de innarbeidede virksomme stoffer, bør imidlertid plasteret som kleber til huden, gi de virksomme stoffer en høy termodynamisk aktivitet. Dette oppnås for eksempel, som allerede angitt, ved en konsentrasjon som over-stiger løseligheten for de virksomme stoffer i polymerene. Disse systemer er overmettede og derved fysikalsk ustabile. Omkrystalliseringen av de virksomme stoffer kan ikke reguleres, og derved vil den termodynamiske aktivitet avta uregulert under lagring av slike plaster.

Den lære at blandinger av trykkømfintlige akrylat- og/eller silikon-klebemidler med naturlig a-tokoferol har en utmerket begynnelsestilhefting og vedvarende tilhefting på huden, og samtidig gir de innarbeidede virksomme stoffer en høy termodynamisk aktivitet etter påsetting på huden, er da helt overraskende. a-Tokoferol er kjent som vitamin E med dets farmakologiske virkninger, men ikke som en harpiks for forøking av polymerers klebeevne. Dette er desto mer overraskende, når tilblanding av oljer så som silikonolje i de samme mengder fører til et nærmest fullstendig tap av klebestyrken.

Når det gjelder blanding av polymerene, er de to polymerer uforenlige med hverandre i den tørkede klebemiddelmatriks, og de danner en emulsjonsaktig uklar polymer-blanding, mens de enkelte komponenter danner klare klebemiddelmatrikser. Påføring av virksomt stoff (virksomme stoffer) på matriksen er her avhengig av blandingsforholdet mellom polymerene og blandingen av dem med a-tokoferol. Med tiltakende silikonandel avtar løseligheten i den tørkede matriks, men den totale mengde av de virksomme stoffer som oppløses i klebestoff-matriksen, kan imidlertid igjen forøkes ved hjelp av a-tokoferol. Det kan dessuten innstilles en definert maksimal-løselighet ved forandring av sammen-setningen de to klebestoff-typene i forhold til hverandre, eller av de enkelte klebestoffer i forhold til a-tokoferol. Dette har i sin tur den følge at varigheten ved hvilken det virksomme stoff kan avgis til huden, kan reguleres ved hjelp av dette prinsipp. Dersom anvendelsen av polymerblandingen utelates og bare polyakrylatet anvendes, kan klebestyrken hos den dårlig tilheftende polymer økes bare ved hjelp av a-tokoferol. Dette kan, avhengig av polymeren og det virksomme stoff, være tilstrekkelig til økning av klebestyrken på denne måte og til at tilblanding av silikon er unødvendig.

De hittil beskrevne plasterblandinger ifølge oppfinnelsen er systemer som er maksimalt mettet med virksomt stoff, og som er lagringsstabile og ikke fører til krystal-lisasjoner. Det funn at de således beskrevne plaster først på huden gir overmettede tilstander, og at den termodynamiske aktivitet hos de virksomme stoffer følgelig stiger til over aktiviteten av lagringsformen, var enda mer overraskende. Graden av overmetting er således avhengig av utgangs-vanninnholdet i plasteret og av a-tokoferolinnholdet. Videre kan overmettingen, og følgelig den termodynamiske aktivitet av de virksomme stoffer, påvirkes av bærerfilmer med forskjellig "ugjennomtrengelighet".

Det faktum at innholdet av virksomt stoff i polymermatriksen i meget stor grad avhenger av rest-vanninnholdet i polymeren, i promilleområdet, var dessuten fullstendig uventet. For ytterligere utførelser kan østradiol stå som eksempel på egnede legemidler. Derved kan for eksempel en matriks som består av akrylatpolymer (Durotak 1753), som inneholder 7,5% a-tokoferol, oppløse ca. 2,5% østradiol ved et vanninnhold på 1,2%, mens bare 1,3% østradiol er løselig i den således hydratiserte matriks ved et vanninnhold på ca. 3,9%. Bestemmelsen av vann i matriksen ble dessuten her utført ved hjelp av en modifisert elektrometriskKarl-Fischer-bestemmelsesmetode.

Løseligheten for østradiol i matriksen ble bestemt på to måter:

1. Løselighetsbestemmelse i den "tørre" matriks. Siden løselighetsbestemmelsen for virksomme stoffer i sterkt viskøse løsningsmidler, så som de her anvendte klebestoffer, ikke er mulig slik som ved væskesystemer ved en enkel konsentrasjons-måling i fasen av løsningsmiddel som er i likevekt med bunnfallet, ble det fremstilt klebestoffmatrikser med forskjellige innhold av virksomt stoff ved belegging av en silikonert bærerfilm med løsningen av det virksomme stoff og klebestoff, og etter-følgende inndamping av løsningsmidlet. I de således oppnådde klebestoffmatrikser ble det innført østradiol-podekrystaller med nøyaktig definert lengde, og forandringen i krystalldimensj onene ble målt over tid. Dersom det i observeringstidsrommet ikke skjer noen forandringer i størrelsen av krystallen, befinner konsentrasjonen av det virksomme stoff i matriksen seg i nærheten av metningskonsentrasjonen. Den således bestemte løselighet for østradiol utgjør i et "tørt"

system, d.v.s. med et vanninnhold < 5%, ca. 2,5 vekt%.

2. Bestemmelse av østradiol-konsentrasjonen i en fullstendig hydratisert matriks. Strømningen J for en substans gjennom en membran med definert sjikt-tykkelse er gitt ved den forenklede likning 1 som

Dette forhold angir den konstante strømning i likevektstilstanden i et diffusjons-forsøk. Ifølge denne er mengden (M) som diffunderer gjennom membranen pr. tidsrom (t), direkte proporsjonal med konsentrasjonen på donorsiden av membranen (Co). De ytterligere parametere er D diffusjonskoeffisient, A diffusjonsflate,

K fordelingskoeffisient mellom donor og membran, h tykkelse av membranen. Variabelen J kan bestemmes ut fra diffusjonsdiagrammet på fig. 1 ut fra stigningen av den rette del av kurven. A - diffusjonsflaten - og h - membrantykkelsen - er direkte målbare, slik at diffusjons-koeffisienten og fordelingskoeffisienten fremdeles må bestemmes for bestemmelse av konsentrasjonen. Diffusjonskoeffisienten D kan bestemmes ifølge likningen ut fra latenstiden og sjikttrykkelsen av membranen, slik at fordelingskoeffisienten K fremdeles må bestemmes til slutt. I det tilfelle hvor donorkammeret og membranen består av det samme materiale, kan fordelingskoeffisienten K tilnærmelsesvis antas å være 1. I praksis kan man gå frem slik at et mettet klebestoffsjikt som inneholder et overskudd av det virksomme stoff i uoppløst form, klebes på en membran som er fri for virksomt stoff, av det samme materiale, med kjent sjikttykkelse. Deretter beregner man i en diffusjonscelle kryssingen av det virksomme stoff gjennom membranen som er fri for virksomt stoff, i forhold til tiden. Ut fra den herved fremkomne typiske diffusjonskurve, kan de ovenfor beskrevne parametere lett beregnes. Siden membranen er blitt fullstendig hydratisert ved kontakt med vannet i akseptormediet, er den oppnådde metningskonsentrasjon lik konsentrasjonen i en maksimalt vannholdig klebestoffmatriks. I den hydratiserte membran som i begynnelsen av forsøket er fri for virksomt stoff, kan det høyst oppløses ca. 1,3% østradiol i kontakt med det mettede klebestoff-sjikt. Dette gjelder for en sammensetning i matriksen av 92,5% Durotak 1753 og 7,5% Copherol. Dersom en matrisk med virksomt stoff, som i tørr tilstand opptar 2,5% østradiol, nå skal bringes til den maksimalt hydratiserte tilstand, vil det fås en overmetning på ca. 95% på grunn av reduksjon av løseligheten, ved at krystalliseringen hemmes kinetisk ved høy viskositet av klebemidlet. Den høye viskositet av klebestoff-matriksen kan holde denne overmettede tilstand stabil i flere dager. Dersom det fremstilles et plaster av den således beskrevne matriks, kan matriksen hydratiseres ved perspiratio insensibilis etter påklebing på huden, og således sterkt overmettes med hensyn til det virksomme stoff. En overmetning av TTS bevirker - som belyst i begynnelsen - en forhøyelse av den termodynamiske aktivitet og følgelig en forøkning av kraften som driver diffusjonen. Overmetningen av det hydratiserte system etter påføring er også ønskelig og dessuten nødvendig for å gi legemidler som vanskelig trenger gjennom, en høy termodynamisk aktivitet. På denne måte lykkes det å få materialer som vanskelig trenger gjennom, til å diffundere gjennom huden uten anvendelse av absorpsjonsbefordrende midler. I eksempeldelen vil det bli vist, som påvist ved hjelp av hudgjennomtrengnings-undersøkelser in vitro, at gjennomtrengningen når minst like høye gjennomtrengningshastigheter, når man sammenlikner med et system med et absorpsjonsbefordrende middel. Således har systemet den fordel at det under lagringstilstanden er mettet, eller er i nærheten av metningskonsentrasjonen, og således er stabilt, og at det først etter påklebing på huden får den forhøyede termodynamiske aktivitet ved vannopptak. Vannopptaket i matriksen kan dessuten påvirkes ved variering av a-tokoferolinnholdet. Således inneholder en matriks som består av 2,5% østradiol, 5% a-tokoferol og 92,5% akrylatklebemiddel, ca. 2,6% vann like etter fremstillingen. En matriks som består av 2,5% østra-diol, 7,5% tokoferol og 90% akrylatklebemiddel, inneholder derimot, etter fremstilling og tørking under identiske betingelser, bare 1,2% vann. Den maksimale løselighet av østradiol i en matriks av 92,75% akrylatklebemiddel og 5% a-tokoferol er ca. 2,25% ved en restfuktighet på ca. 2,6% vann. En matriks av 90% akrylatklebemiddel og 7,5% a-tokoferol oppløser ca. 2,5% østradiol ved et vanninnhold på ca. 1,2%. Løseligheten i hydratiserte matrikser utgjør derimot ca. 1,3%. Basert på den kommersielt vanlige dosering på 4 mg østradiol pr. plaster, fås det i det første tilfelle en overmetning på 1,69 mg, i det andre tilfelle 1,92 mg. Dette tilsvarer en forhøyelse av overmetningen, og følgelig av den termodynamiske aktivitet, på ca. 10%. a-Tokoferol kan følgelig bestemme graden av overmetning av hydratiserte matrikser og kan følgelig bestemme diffusjonen av virksomme stoffer gjennom huden.

En ytterligere mulighet til påvirkning av vannopptaket hos matriksen, og følgelig for regulering av graden av overmetning, er representert ved anvendelsen av bærerfilmer, som påvirker vann-fordampningen etter at plastrene er blitt påført på huden, i varierende grad. Den maksimale hydratisering, som er blitt beskrevet i det ovenstående tilfelle, fås ved anvendelse av tilstoppende filmer. Til disse hører for eksempel polyester- eller polypropylen-polyetylen-filmer. Dersom man måler vann-frigjøringen til omgivelsene fra systemene etter påføring på huden, påvises det for eksempel etter påføring på underarmen ved et trans-epidermalt vanntap (TEWL) på 7,1 g/m /time, under anvendelse av poly-tereftalsyreester-filmer (PE, 19 /im), en TEWL på 3,1 g/m /t. Etter påsetting av et slikt plaster i 5 timer, stiger TEWL umiddelbart etter avtrekking av plasteret fra huden, til ca. 40-50 g/m IX. Huden er også sterkt hydratisert. Et plaster som inneholder polyuretan (PU, 40 ( im) som dekkfilm, reduserer derimot TEWL til ca. 5,9 g/m<2>/t. Etter avtrekking stiger verdien bare til ca. 11 g/m<2>/t. Huden under et slikt plaster hydratiseres derimot mindre i forhold til den normale tilstand. En matriks som er dekket av vanndampgjennomtrengelig film, vil derimot ikke oppta så mye vann som en fullstendig tildekket matriks. Følgelig vil graden av overmetning fjerne seg fra maksimalverdien, og gjennomtrengeligheten nedsettes.

Ved den foretrukkede utførelsesform av oppfinnelsen kan akrylatpolymeren i praksis være en ønsket homopolymer, kopolymer, terpolymer, bestående av forskjellige akrylsyrederivater. Ved en slik foretrukket utførelse utgjør akrylsyrepolymeren fra ca. 2 til ca. 95% av den totale vekt i den totale dermale blanding, og fortrinnsvis fra ca. 2 til ca. 90%. Mengden av akrylatpolymeren er avhengig av mengden og typen av det anvendte legemiddelstoff som innarbeides i det anvendte legemiddel.

Akrylatpolymerene som kan anvendes er polymerer av én eller flere monomerer av akrylsyrer og andre kopolymeirserbare monomerer. Dessuten inneholder akrylatpolymerene kopolymerer av alkylakrylater og/eller metakrylater og/eller kopolymeirserbare sekundære monomerer eller monomerer med funksjonelle grupper. Dersom man forandrer mengden av hver type som tilsettes som monomer, kan tilheftingsegenskapene og løsnings-egenskapene hos de herav resulterende akrylatpolymerer forandres. Vanligvis består akrylatpolymeren av minst 50 vekt% av en akrylat- eller alkylakrylat-monomer, 0-20% av en funksjonell monomer, som kan kopolymeriseres med akrylat, og 0-40% av en annen monomer.

I det følgende er det oppført akrylatmonomerer som kan anvendes sammen med akrylsyre og metakrylsyre: butylmetarylat, heksylakrylat, heksylmetakrylat, isooktylakrylat, isooktylmetakrylat, 2-etylheksylakrylat, 2-etylheksylmetakrylat, dekylakrylat, dekyl-metakrylat, dodekylakrylat, dodekylmetakrylat, tridekylakrylat og tridekylmetakrylat.

Følgende funksjonelle monomerer, som kan kopolymeriseres med de ovennevnte alkylakrylater eller metakrylater, kan anvendes sammen med akrylsyre og metakrylsyre: maleinsyre, maleinsyreanhydrid, hydroksyetylakrylat, hydroksypropylakrylat, akrylamid, dimetylakrylamid, akrylnitril, dimetylaminoetylakrylat, dimetylaminoetylmetakrylat, tert.-butylaminoetylakrylat, tert.-butylaminoetylmetakrylat, metoksyetylakrylat og metoksy-etylmetakrylat.

Ytterligere detaljer og eksempler på klebende akrylater som er egnet ved oppfinnelsen, er beskrevet i Såtas' Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology "Acrylic Adhesives", 2. utg., s. 396-456 (D. Såtas, red.), Van Nostrand Reinhold, New York (1989).

Passende klebende akrylater kan fås i handelen under varebetegnelsen Duro-Tak, og innbefatter polyakrylatklebemidlet.

Passende polysiloksaner innbefatter trykkømfintlige silikon-klebemidler som er basert på to hovedbestanddeler: en polymer eller et klebestoff og en tilheftings-forøkende harpiks. Polysiloksan-klebemidlet er vanligvis utformet med et tverrbindingsmiddel for klebemidlet, typisk et høymolekylært polydiorganosiloksan, og med harpiksen, for tilveie-bringelse av en tredimensjonal silikatstruktur via et hensiktsmessig organisk løsnings-middel. Tilblandingen av harpiksen til polymer er den viktigste faktor for forandring av de fysikalske egenskaper hos polysiloksan-klebemidlet. Sobieski et al., "Silicone Pressure Sensitive Adhesives", Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology, 2. utg.,

s. 508-517 (D. Såtas, red.), Van Nostrand Reinhold, New York (1989).

Passende trykkømfintlige silikonklebemidler kan fås i handelen under varebetegnelsen BIO-PSA X7.

Eksempler på aktive legemidler som plasteret ifølge denne oppfinnelse kan inneholde, er: 1. Sirkulasjons-virksomme legemiddelstoffer, så som for eksempel organiske nitrater, så som nitroglycerolisosorbid-dinitrat; prokainamid; tiazider; dihydropyridiner så som nifedipin eller nikardipin; betablokkere så som timolol eller propranolol; ACE-hemmere så som enalapril, kaptopril eller lisinopril; eller alfa-2-blokkere så som klonidin eller prazosin.

2. Androgene steroider så som testosteron, metyltestosteron eller fluoksim-esteron.

3. Østrogener, så som østradiolester, østradiolpropionat, 17-B-østradiol, 17-B-østradiolvaleriat, østron, mestranol, østriol, 17-B-etynyløstradiol eller dietylstilbestrol. 4. Progestagen-hormoner, så som progesteron, 19-nor-progesteron, norethisteron, norethisteronacetat, melengestrol, klormadinon, etisteron, medroksyprogesteron-acetat, hydroksyprogesteronkaproat, etyndioldiacetat, 17-a-hydroksyprogesteron, norgestrel og andre. 5. Virksomme stoffer med virkning på sentralnervesystemet, så som for eksempel sedativa, hypnotika, anxiolytika, antidepressiva, analgetika og anestetika, så som buprenorfin, naloxon, haloperidol, flufenacin, barbital, lidokain, mepivacain, fentanyl, suventanil eller nikotin. 6. Midler for behandling av parkinsonisme, så som selegelin-salter eller selegilinbaser, bromkriptin, lisurid og andre. 7. Betennelseshemmende virksomme stoffer så som hydrokortison, kortison, dexametason, triamkinolon, prednisolon, ibuprofen, naproxen, fenoprofen, flurbiprofen, indoprofen, ketoprofen, prioxicam, diflunisal og andre. 8. Antihistamin-midler, så som dimenhydrinat, perfenacin, prometacin, terfenadin og andre. 9. Virksomme stoffer med virkning på respiratorsystemet, så som teofyllin eller B2-adrenergiske agonister, så som albuterol, terbutalin, fenoterol, salbutamol og andre.

10. Sympatomimetika, så som dopamin, fenylpropanolamin, fenylefrin og andre.

11. Antimuskarinika, så som atropin, scopolamin, homatropin, benzatropin og andre. 12. Dermatologisk virksomme stoffer, så som vitamin A, cyklosporin, dexpantenol og andre. 13. Prostaglandiner, så som prostaglandin El, prostaglandin E2, prostaglandin F2 og analoger.

14. Antiøstrogener så som tamoxifen og 3-hydroksy- og 4-hydroksytamoxifen.

15. Anti-migrenemidler så som dihydroergotamin og pizotylin.

16. Antiulcus-midler så som misoprostol, omeprazol, enprositol eller ranitidin.

De absolutte mengder virksomt stoff som plasteret kan inneholde, bestemmes av tidsrommet i hvilket det opprettholdes en kontinuerlig tilføring i organismen. En høyest mulig påføring av polymersystemet med virksomme stoffer er derfor ønskelig, siden påføringstiden for et plaster er lang, d.v.s. fra flere dager til en uke.

For ytterligere forøking av løseligheten av virksomme stoffer, ble det utprøvd forskjellige tilsetningsstoffer for eksempel til et plaster som inneholder to virksomme stoffer, østradiol og norethisteronacetat, under sammenlikning med a-tokoferol, så som overflateaktive midler, oljer eller tungt fordampbare løsningsmidler. Overflateaktive midler var f.eks. natriumlaurylsulfat, polyetylen(20)sorbitanmonooleat, sakkarosemono-myristat (sakkarose-ester) eller andre toksikologisk akseptable substanser. Alle tilsetninger førte til en akselerert omkrystallisering av de innarbeidede virksomme stoffer. Farmasøytisk vanlige oljer, så som oljesyreoleylester, olivenolje, sojaolje o.a., så vel som løsningsmidler som propylenglykol, glycerol, polyetylenglykol eller dietylenglykol, kan faktisk forsinke omkrystalliseringstiden for de virksomme stoffer, men ikke forhindre krystalliseringen (tab. 1). Sammenliknet med dette viser tabell 2 virkningen av a-tokoferol på løseligheten. Således kan 10% a-tokoferol stabilisere opp til 2,5% østradiol og 10% norethisteronacetat i matriksen. Dette faktum er ytterst uvanlig, idet selv gode, kjente løsningsmidler så som oljesyreoleylester eller dietylenglykol hadde en langt dårligere virkning. Klebemiddelmatriksen besto i alle tilfeller av 80% av akrylat-klebemidlet og 20% av silikon-klebemidlet. Innholdet av virksomme stoffer var 2,25% østradiol og 8,45% norethisteronacetat. Hjelpestoffene ble tilsatt i mengder på 1 og 5%. Lagringen skjedde ved romtemperatur i lukkede polyetylenposer.

Sammenlikningseksempel 1

Hudgjennomtrengningen in vitro i 72 timer, målt på isolert hud fra nakne hunnmus, er for det mest stabile system med 1% Transcutol, som er beskrevet som absorpsjons-befordrende middel, tydelig høyere enn hudgjennomtrengningen for det ene system med det absorpsjonsbefordrende middel etanol som er vanlig i handelen (tabl. 2). Krystallisa-sjonsoppførselen er imidlertid utilfredsstillende, slik at det ikke kan oppnås noe lagringsstabilt plaster. Klebeegenskapene hos dette plaster er gode, skjønt det i enkelttilfeller imidlertid blir lette hudrødmer etter fjerning av plasteret.

Eksempel 1

Ved leting etter tilsetningsstoffer for unngåelse av hudrødmer, ble det først inn-arbeidet naturlig a-tocoferol (f.eks. Copherol, Henkel), som fra kosmetikken er kjent for sin hudbeskyttelsesfunksjon. Det ble her fullstendig uventet funnet at konsentrasjonene av de virksomme stoffer i klebemiddelmatriksen kunne forhøyes betydelig ved tilsetning av forskjellige mengder a-tokoferol, uten at det i observeringstidsrommet skjedde omkrystal-lisasjoner (tab. 3).

Dataene for in vitro-hudgjennomtrengelighet av preparatene på 2,25/8,45% og 2,5/ 10% i hvert tilfelle med 5 og 10% a-tokoferol er oppsummert i tabell 3. Fig. 4 viser østra-diol-plasmaspeilet og fig. 5 NETA-plasmaspeilet for matriksplaster ifølge oppfinnelsen, i hvert tilfelle sammenliknet med et kommersielt etanolholdig reservoarsystem.

Mengdene av virksomt stoff som er trengt gjennom 1 cm2 av huden på 48 timer fra plasteret som inneholder 5% a-tokoferol, er derfor i samme størrelse som for det transkutol-holdige plaster. Ved økning av a-tokoferolmengden kan konsentrasjonen av de virksomme stoffer i plasteret økes, og herved tiltar hudgjennomtrengningen in vitro betydelig. Denne sammenlikning viser at plaster som inneholder a-tokoferol, har like høye gjennomtrengningsegenskaper. Gjennomtrengningene er høyere for begge de virksomme stoffer enn for et kommersielt etanolholdig reservoarsystem. Videre er D-a-tokoferol en meget effektivt substans som undertrykker omkrystallasjonen, og som nesten muliggjør en dobling av konsentrasjonen av det virksomme stoff i klebemiddelmatriksen.

Eksempel 2

Råmaterialene ble oppløst og påført på en silikonert film til man fikk en matriks-flatevekt på 96 g/m , idet det ble fremstilt et laminat tilsvarende eksempel 1, og plaster (TTS) med en størrelse på 10 cm 2 ble utstanset.

Deretter ble oppløsningen in vitro bestemt. Prøvebetingelser: Skovl over plate, avmineralisert vann, 32°C, 900 ml, 50 omdr. pr. min, middelverdi av fire frigjøringer. Eksempel 3

Eksempel 1 ble fulgt for fremstilling av plaster med en matriks-flatevekt på

90 g/m<2>.

Deretter ble oppløsningen in vitro bestemt. Prøvebetingelser:

Skovl over plate, avmineralisert vann, 32°C, 900 ml, 50 omdr. pr. minutt, middelverdi av fire frigjøringer.

Dessuten ble hudgjennomtrengningen in vitro bestemt. Prøvebetingelser: Modifisert Franz-celle, musehud, akseptor 0,9% NaCl og 0,5% NaN3 i vann, middelverdi av to celler.

Sammenlikningseksempel 1

Hudgjennomtrengningen in vitro over 72 timer, målt for den isolerte hud hos nakne hunnmus, er for det mest stabile system med 1% Transcutol, som er beskrevet som absorpsjonsbefordrende middel, tydelig over gjennomtrengningen for et kommersielt system med etanol som det absorpsjonsbefordrende middel (tab. 2). Krystallisasjons-egenskapene er imidlertid utilfredsstillende, slik at det ikke kan oppnås noe lagringsstabilt plaster. Klebeegenskapene hos dette plaster er gode, men i enkelte tilfeller blir det lette hudrødmer etter fjerning av plasteret.

Tabell 2 Hudgjennomtrengning in vitro for et plaster med 1% trancutol sammenliknet med et kommersielt etanolholdig plaster av reservoartypen. Matriks-klebemiddel som i tabell 1.

Anvendelseseksempel 1

De ovenfor beskrevne råmaterialer blandes inntil løsningen er klar. Løsningen utstrykes på en silikonert film slik at det fås et flateinnhold på 100 g/m . På den tørkede matriks lamineres en transparent polypropylen- eller polyesterfilm. Av laminatet utstanses de ferdige plaster med størrelser på mellom 10 cm (tilsvarende 2 mg virksomt stoff) og 40 cm 2 (tilsvarende 8 mg virksomt stoff).

Eksemplene viser at det oppnås flere ønskede effekter ved de gunstige virkninger av a-tokoferol i klebestoffmatriksene: a-tokoferol forhøyer klebestyrken hos dårlig klebende matrikser a-tokoferol er virksomt som hudbeskyttelsesfaktor

a-tokoferol forhøyer løseligheten av virksomme stoffer i matrikser over omfanget

for vanlige oljer

a-tokoferol reduserer vanninnholdet i klebestoff-matriksene a-tokoferol øker den termodynamiske aktivitet av virksomme stoffer i hydratiserte

matrikser

a-tokoferol kan øke hudgjennomtrengningen av virksommestoffer som vanskelig trenger igjennom og følgelig også eliminere potensielt hudskadende absorpsjons-befordrende midler.

Anvendelseseksempel 2

Råstoffene bearbeides i anvendelseseksempel 1 til et laminat. Plasterstørrelsene er 8 cm<2> (for 2 mg østradiol) og 32 cm<2> (for 8 mg østradiol). Matriks-flatevekten utgjør her 100 g/m<2>.

Anvendelseseksempel 3 og sammenliknings-anvendelseseksempel 1

Råmaterialene bearbeides som i eksempel 1 til et laminat. Plasterstørrelsene er 10 cm2 (for 2 mg østradiol), 20 cm<2> (for 4 mg østradiol) og 40 cm2 (for 8 mg østradiol) ved en matriks-flatevekt på 80 g/cm . Hudgjennomtrengningen in vitro er vist i tabell 5 sammenliknet med et kommersielt østradiol-reservoarplaster. Konsentrasjon av matriks-plasteret: 2,5% østradiol.

Dessuten ble forløpene for blodspeilet bestemt for et matriksplaster ifølge oppfinnelsen (20 cm ) og et kommersielt østradiol-reservoarplaster. Denne undersøkelse ble gjennomført for seks friske kvinnelige prøvepersoner. I det randomiserte over-krysningsforsøk ble det i hvert tilfelle påført et matriks- eller reservoarplaster i løpet av fire dager, idet blodspeilforløpene ble bestemt ved hjelp av RIA (radioimmunanalyse). Basis-østradiol-blodspeilene før påføring av plastrene ble fratrukket fra de aktuelle verdier.

Den statistiske analyse av dataene (fig. 1), spesielt flatene under kurvene, som angir den totale mengde absorbert østradiol, viste ingen betydelige forskjeller mellom de to preparater. Matriks-plasteret ifølge oppfinnelsen utmerket seg imidlertid ved vesentlig jevnere og reproduserbare blodspeil, som sammenliknet med reservoarplasteret var konstant gjennom hele påføringstidsrommet. Ved en sammenlikning mellom symbolene på fig. 1 kan det sees at kvinnelige prøvepersoner med lavere blodspeil viste disse ved begge påføringsmåter.

Anvendelseseksempel 4 og sammenliknings-anvendelseseksempel 2

Sammensetning

Det ble fremstilt plaster ifølge oppfinnelsen som i anvendelseseksempel 3, med det unntak at plasterstørrelsen var 33 cm<2.>

Frigjøringen in vitro ble utført ifølge eksempel 3, idet de bestemte resultater er vist grafisk på fig. 2. Vanligvis er frigjøringen av virksomme stoffer [mg/t 1/2] konstant med tidsforløpet [t]. I det foreliggende tilfelle viste det seg imidlertid, overraskende nok, at frigjøringen i løpet av tiden ikke er konstant, man at det i stedet kan observeres en disproporsjonalt høy frigjøring.

Dessuten ble det bestemt blodspeilforløp for et kombinasjonsplaster ifølge oppfinnelsen og et kommersielt kombinasjonsplaster, idet det, når det gjelder gjennomføring, kan vises til anvendelseseksempel 3. Østradiol-plasmaspeilet kan sees av fig. 3 (punkter for plaster ifølge oppfinnelsen og kryss for sammenlikningsplasteret), og NETA-plasmaspeilet kan sees av fig. 4 (punkter for plasteret ifølge oppfinnelsen og kryss for sammenlik-ningsplaster). Av fig. 3 og 4 kan det sees at når det gjelder plasteret ifølge oppfinnelsen, innstilles det etter ca. 45-50 timer et konstant plasmaspeil som ikke oppnås for sammenlikningsplasteret. Dessuten ble det for sammenlikningsplasteret observert en hud-ødeleggelse og en massiv hudirritasjon.

Sammenliknings-anvendelseseksempel 3

Råmaterialene oppløses som i eksempel 1 og bearbeides på en silikonert film til en flatevekt på 88,9 g/m 2 av den tørkede matriks. Av laminatet utstanses plaster på 10 cm<2 >(tilsvarende 2 mg østradiol/7,5 mg NETA), 20 cm (tilsvarende 4 mg østradiol/15 mg NETA) eller 50 cm<2> (tilsvarende 10 mg østradiol/37,5 mg NETA).

Sammenliknings-anvendelseseksempel 4

Råmateriale oppløses og påføres på en silikonert film til en matriks-flatevekt på 80 g/m 2. Som i eksempel 1 fremstilles det av dette et laminat, som utstanses til plaster med en størrelse på 20 cm 2(tilsvarende 16 mg NETA).

Claims (8)

1. Plaster med virksomt stoff, i form av et laminat, karakterisert ved at det omfatter en bærer og en matriks av en eneste polymer og med et innhold av vitamin E eller et derivat vitamin E så vel som minst ett virksomt stoff fra gruppen som består av østrogen-og progestagen-hormoner, idet polymeren er en kopolymer på akrylatbasis, og polymeren på basis av akrylat består av minst 50 vekt% alkylakrylat-monomer som omfatter 2-etylheksylakrylat, og eventuelt akrylat-monomer, kopolymerisert med akrylsyre.

2. Plaster med virksomt stoff ifølge krav 1,karakterisert ved at det omfatter en slik konsentrasjon av det virksomme stoff eller minst ett av de virksomme stoffer, at metningskonsentrasjonen for det virksomme stoff eller minst ett av de virksomme stoffer overstiges ved påsetting av plasteret på huden.

3. Plaster med virksomt stoff ifølge krav 2, karakterisert ved at konsentrasjonen av det virksomme stoff eller minst ett av de virksomme stoffer i lagringstilstanden for plasteret med det virksomme stoff er nær metningskonsentrasjonen.

4. Plaster med virksomt stoff ifølge krav 2 eller 3, karakterisert ved at metningskonsentrasjonen ved påføring av plasteret overskrides i området 5-100%, og spesielt 20-80%.

5. Plaster med virksomt stoff ifølge ett av de foregående krav, karakterisert ved en bærer i form av en film med begrenset eller ingen vann- og vanndampgjennomtrengelighet.

6. Plaster med virksomt stoff ifølge ett av de foregående krav, karakterisert ved a-tokoferol, a-tokoferolacetat, a-tokoferol-suksinat og/eller a-tokoferol-nikotinat som derivat av vitamin E.

7. Plaster med virksomt stoff ifølge ett av de foregående krav, karakterisert ved et innhold av vitamin E og/eller derivat av vitamin E i området 0,5-20 og spesielt 1-100 vekt%, på basis av matriksen.

8. Plaster med virksomt stoff ifølge ett av de foregående krav, karakterisert ved en akseptabel plasterstørrelse på opptil ca. 200 cm , idet blodspeilet for det virksomme stoff, ved innstilling av innholdet av vitamin E og/eller derivat av vitamin E, nærmer seg et terapeutisk ønsket blodspeil.