[go: up one dir, main page]

NO311128B1 - Substituerte aminoforbindelser, fremgangsmåte for fremstilling derav samt anvendelse av forbindelsene - Google Patents

Substituerte aminoforbindelser, fremgangsmåte for fremstilling derav samt anvendelse av forbindelsene Download PDF

Info

Publication number
NO311128B1
NO311128B1 NO19981121A NO981121A NO311128B1 NO 311128 B1 NO311128 B1 NO 311128B1 NO 19981121 A NO19981121 A NO 19981121A NO 981121 A NO981121 A NO 981121A NO 311128 B1 NO311128 B1 NO 311128B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
formula
phenyl
dihydro
substituted amino
Prior art date
Application number
NO19981121A
Other languages
English (en)
Other versions
NO981121L (no
NO981121D0 (no
Inventor
Oswald Zimmer
Wolfgang Werner A Strassburger
Helmut Heinrich Buschmann
Werner Englberger
Elmar Josef Friderichs
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of NO981121D0 publication Critical patent/NO981121D0/no
Publication of NO981121L publication Critical patent/NO981121L/no
Publication of NO311128B1 publication Critical patent/NO311128B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/28—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/12—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

hvor i substituentene kan ha forskjellige betydninger og Ri kan f.eks. bety H, OH eller O-Cs-alkyl, Rkan bety H (når Rer ulik H), eUer eksempelvis OH, CM-alkyl; Rbetyr H, Rkan f.eks. bety d-s-alkyl, Rbetyr C-alkyl, C.-cykloalkyl, Rkan f.eks. bety CM-alkyl eller C--alkylaryl, . Rkan bety H (når Rer ulik H) eller f.eks. bety OH, Cs-alkyl, Rbetyr H eller CH,. eller farmasøytisk anvendbare salter derav. Det er videre beskrevet en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene samt deres anvendelse som legemidler.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører substituerte aminoforbindelser med den generelle formelen (I)
eller farmasøytisk godtagbare salter derav, en fremgangsmåte for deres fremstilling samt deres anvendelse for fremstilling av legemidler.
Klassiske opoider som morfin er godt virksomme ved behandling av sterke til meget
sterke smerter. Deres anvendelse begrenses imidlertid ved de kjente bivirkningene, f.eks. åndingsundertrykkelse, brekninger, sedering og obstipasjon og toleranseutvikling. Dessuten er de mindre virksomme ved nevropatiske eller tilfeldige smerter, under hvilke spesielt tumorpasienter lider.
Opoider utfolder sin analgetiske virkning ved binding til membranstående reseptorer,
som tilhører de såkalte g-protein-koblede reseptorene. Den biokjemiske og farmakologiske karakteriseringen av undertyper av disse reseptorene har nå vekket håpet om at subtypisk spesifikke opoider disponerer en annen virknings- /bivirkningsprofil enn f.eks. morfin. Mens morfin bindes selektivt til de såkalte n-reseptorene ble de endogene enkefalinene karakterisert som 8 selektive peptider. Ytterligere farmakologiske undersøkelser har i mellomtiden sannsynliggjort eksistensen av flere undertyper av disse opoidreseptorene (ui, u2, ki, k2) k3, 61 og 52).
Kunnskapen vedrørende den fysiologiske betydningen av 8-reseptorselektive stoffer er blitt utvidet vesentlig ved oppdagelsen av den ikke-peptidiske antagonisten naltrindol. Følgelig er det i mellomtiden fastslått at 6-agonister disponerer over et selvstendig antinosiseptivt potensial. Ved siden av et stort antall dyreeksperimentelle studier finnes det i tillegg også en undersøkelse med den peptidiske agonisten DADL på kreftpasienter, for hvilke morfin ikke lenger hadde noen analgetisk virkning. Ved intratekal tilførsel viste DADL en langvarig analgetisk effekt.
Tydelig skiller 5- og u-agonistene seg i vekselvirkningen med den «endogene opoidantagonisten» kolesystokinin (CCK).
Ved siden av denne forskjellige virkningsprofilen kunne også bivirkningsprofilen skille 5-agonister fra u-agonister, f.eks. ved en mindre åndedrettsundertrykkelse.
Oppgaven som lå til grunn for oppfinnelsen bestod følgelig i å finne analgetisk virksomme stoffer hvis biologiske virksomhet delvis eller overveiende formidles over 5-opiatreseptorer.
Det er nå funnet at disse kravene oppfylles av aminoforbindelsene med generell formel
(I).
Gjenstand for oppfinnelsene er følgelig substituert av aminoforbindelser med generell formel (I)
hvori
R1 betyr H, OH, O-Cw-alkyl. (hvorved: R<1> er ulik H når R2 og R7 er lik H eller i 7-stilling er en OCH3-gruppe);
R2 betyr H (når R<1> er ulik H), OH, Cw-alkyl, O-fenyl, C2.6-alkenylenfenyl, Cl, F, CM-alkoksy, fenyl, som eventuelt er substituert en eller flere ganger med OH, halogen eller Ci-6-alkoksy, Ci^-alkylfenyl, 5,6- eller 6,7-benzo usubstituert, mono- eller disubstituert med CF3, d-6-alkyl, OH
(hvorved: når R<1> og R2 eller R7 er lik H kan R2 eller R7 ikke utgjøre noen CF3-gruppe og R2 eller R7 i 7-stilling ingen OCH3-gruppe;
eller R2 og R<7> sammen -0-(CH2)(i.2)-0- (i 5,6- eller 6,7-stilling);
R<3> betyr H;
R<4> betyr Ci-6-alkyl, eller R3 og R<4> sammen -(CH2)(i-4)-;
R<5> betyr Ci.6-alkyl, C3-7-cykloalkyl;
R<6> betyr Ci-6-alkyl, Ci^-alkylfenyl; Ci-6-alkyl-heterocyklyl, hvorved nevnte heterocyklyl er pyridyl eller furyl, -CH2-CH - C(R<8>)2, -CH2-(C3.7)-cykloalkyl,
R<7> betyr H (når R<1> er ulik H), OH, C^-alkyl, O-fenyl, C2-6-alkenylenfenyl, Ci-e-alkoksy, Cl, F, fenyl, som eventuelt er substituert en eller flere ganger med OH, halogen eller Ci-6-alkoksy, Ci-6-alkylfenyl, 5,6- eller 6,7-benzo usubstituert, mono- eller disubstituert med CF3, Ci.6-alkyl, OH,
(hvorved: når R<1> og R<2> eller R<7> er lik H kan R<2> eller R<7> ikke utgjøre noen CF3-gruppe og R<2> eller R<7> i 7-stilling ingen OCH3-gruppe), og
R<8> betyr H eller CH3
og farmasøytisk anvendbare salter derav.
Uttrykket «Ci-6-alkyl» betyr ifølge foreliggende oppfinnelse rettkjedede eller forgrenede hydrokarboner med 1-6 karbonatomer. Eksempelvis skal nevnes metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, tert-butyl, n-fentyl, neopentyl og n-heksyl.
Uttrykket «Ci-6-alkoksy» betyr innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse rettkjedede eller forgrenede hydrokarboner med 1-6 karbonatomer som definert ovenfor, som er bundet over oksygenatomet.
Under uttrykket «heterocyklyl» er innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse 5- eller 6-leddede mettede eller umettede, eventuelt med et påkondensert arylsystem utstyrte, heterocykliske forbindelser ment, som inneholder 1 eller 2 heteroatomer fra gruppen av nitrogen, oksygen og/eller svovel.
Som eksempler på de mettede heterocyklylene kan nevnes 1,4-dioksan, tetrahydrofuran og 1,4-tioksan.
Fra gruppen av umettede hetercyklyler skal eksempelvis nevnes furan, tiofen, pyridin, pyrimidin, tiazol, oksazol, isoksazol, pyridazin, pyrazin, kinolin, isokinolin, ftalazin og kinazolin.
Oppfinnelsen omfatter videre en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I som er kjennetegnet ved trekkene i den karakteriserende delen av krav 6.
Gjenstand for oppfinnelsen er følgelig en fremgangsmåte for fremstilling av de substituerte aminoforbindelsene med generell formel (I), omfattende omsetningen av en tertiæralkohol med generell formel (II)
hvorved R<1> til R7 har samme betydning som i formel (I), med halvkonsentrerte eller konsentrerte organiske eller uorganiske syrer, spesielt maursyre eller saltsyre i et temperaturområde fra 0°C til 100°C, hvorved de tertiære alkoholene med generell formel II, som oppnås ved at B-aminoketoner med generell formel (III)
hvorved R<3> til R<6> har samme betydning som i formel (I) og R<9> er definert som R<2> og R10 som R<7>, med det unntaket at hydroksyfunksjonen foreligger i beskyttet form f.eks. som
benzyloksy- eller silanyloksygruppe og omsettes med en metallorganisk forbindelse med formel (IV) hvori Z står for MgCl, MgBr, Mgl eller Li og R<11> er definert som R<1>, med det unntaket at hydroksyfunksjonen foreligger i beskyttet form som benzyloksy- eller silanyloksygruppe som f.eks. tert-butyldifenylsilyloksy, til en forbindelse med formel Ila
og denne overføres så til forbindelsen med formel (II).
Omsetningen av forbindelser (III) og (IV) gjennomføres i en alifatisk eter, eksempelvis dietyleter og/eller tetrahydrofuran, ved temperaturer mellom -70°C og +60°C. Forbindelser med formel (IV), hvori Z står for et litiumatom, utvinnes derved fra forbindelser med formel (IV), hvori Z betyr Br eller I, ved halogen-litiumveksling ved hjelp av f.eks. en n-butyllitium/n-heksanoppløsning.
For omsetningen av en forbindelse med formel (Ila) til en med formel (II) står, avhengig av R<9>, R10 henholdsvis R11, flere fremgangsmåter til disposisjon.
Dersom R<9>, R<10> og/eller R<11> står for en benzyloksygruppe så skjer dette hensiktsmessig ved en reduktiv debenzylering med katalytisk aktivert hydrogen, hvorved platina eller palladium, absorbert på et bærematerialet som aktiv kull, tjener som katalysator. Reaksjonen gjennomføres i et oppløsningsmiddel som eddiksyre eller en Ci.4-alkylalkohol ved trykk fra 1 til 100 bar og temperaturer fra +20°C til +100°C, hvorved forbindelsen (Ila) fortrinnsvis anvendes i form av et av dens salter.
Dersom R<9>, R<10>, og eller R<11> utgjør en silylgruppe så foregår avspaltningen av beskyttelsesgruppene ved at man omsetter den tilsvarende forbindelsen med formel (Ila) ved +20°C i et inertoppløsningsmiddel som f.eks. tetrahydrofuran, dioksan eller dietyleter med tetra-n-butylamoniumfluorid og behandler med en metanolisk oppløsning av hydrogenklorid.
Dersom R<9>, R<10> og eller R<11> i forbindelsen med formel (Ila) står for metoksyresten lar seg ved omsetning med diisometylaluminiumhydrid i en aromatisk hydrokarbon som f.eks. toluen eller xylen ved en temperatur mellom 60°C og 130°C, forbindelsen med formel (II) fremstille, hvori R<1> står for en hydroksygruppe. Man kan også direkte oppnå den analoge forbindelsen med formel (I), ved at man oppvarmer Ila enten med en oppløsning av hydrogenbromid i iseddik eller konsentrert bromhydrogensyre til tilbakeløp.
Også fra forbindelser med formel (I) hvori R<1> og/eller R<2> og/eller R<7> står for en metoksygruppe, lar seg som ovenfor omtalt, ved omsetning med diisobutylaluminiumhydrid, forbindelsen med formel I oppnå med R<1>,R<2> og/eller R7 lik
OH.
Forbindelsene med formel (I) lar seg overføre til deres salter på i og for seg kjent måte med fysiologisk godtagbare syrer som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, metansulfonsyre, maursyre, eddiksyre, oksalsyre, ravsyre, vinsyre, mandelsyre, fumarsyre, melkesyre, sitronsyre, glutaminsyre og/eller asparginsyre. Fortrinnsvis gjennomføres saltdannelsen i et oppløsningsmiddel som dietyleter, diisopropyleter, eddiksyrealkylester, aceton og/eller 2-butanon. For fremstilling av hydrokloridene er trimetylklorsilan i vannholdig oppløsning spesielt egnet.
Gjenstand for oppfinnelsen er dessuten anvendelsen av de substituerte aminoforbindelsene med generell formel (I) ifølge oppfinnelsen for fremstilling av legemiddel. De analgetisk virksomme formuleringene inneholder ved siden av minst en forbindelse med formel (I) ifølge oppfinnelsen hjelpestoffer, eksempelvis bærermidler, oppløsningsmidler, fortynningsmidler, fargestoffer og bindemidler. Valget av disse hjelpestoffene samt mengden som anvendes avhenger av om legemiddelet skal anvendes oralt, intravenøst, intrapeirtonealt, intradermalt, intramuskulært, intranasalt, bukalt eller lokalt, For den orale anvendelsen egner seg preparater i form av tabletter, tyggetabletter, drageer, kapsler, granulater, dråper, safter eller siruper, for de parenterale, topiske eller inhalative anvendelsene egner seg oppløsninger, suspensjoner, lett rekonstituerbare tørre preparater samt sprayer. Forbindelser ifølge oppfinnelsen i et depot i oppløst form, en bærerfolie eller et plaster, eventuelt under tilsats av midler som fremmer hudpenentreringen, er eksempler på egnede perkutane anvendelsesformer. Fra oralt eller perkutant anvendbare preparatformer kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen frigis mer forsinkelse. Virkestoffmengden som administreres til pasienter varierer avhengig av pasientens vekt, tilførselsmåten, indikasjonen og graden av sykdommen.
De etterfølgene eksemplene tjener til nærmere belysning av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
Som stasjonær fase for søylekromatografi ble det anvendt «kiselgel 60» (0,040 - 0,063 mm) fra firmaet E. Merck, Darmstadt.
De tynnskiktkromatografiske undersøkelsene ble gjennomført med HPTLC-ferdigplater, «kiselgel 60 F 254» fra firmaet E. Merck, Darmstadt.
Blandingsforholdene for elueringsmidlene for alle kromatografiske undersøkelser er alltid angitt i volum/volum.
Eksempel 1
3 -( 2- dimetylaminometyl- 3. 4- dihydronaftyl- 1 - ylVfenol. hydroklorid
1. trinn:
( RS V2- dimetylaminometyl- 3. 4- dihydro- 2H- naftalin- 1 - on
En oppløsning av 21 ml 3,4-dihydro-2H-naftalin-l-on i 200 ml iseddik ble etter hverandre blandet med 8,2 g dimetylamin, hydroklorid og 3,0 g paraformaldehyd. Blandingen ble oppvarmet i 2 timer .til 100°C, deretter ble oppløsningsmiddelet avdampet i vakuum og resten ble opptatt i 200 ml vann.. Det ble ekstrahert tre ganger, hver gang med 100 ml dietyleter. Den vandige fasen ble under omrøring brakt til pH 10 ved porsjonsvis tilsats av kaliumkarbonat. Deretter ble det ekstrahert tre ganger, hver gang med 150 ml eddiksyreetyleter. Ekstraktene ble vasket med en mettet natriumkloirdoppløsning og tørket over natriumsulfat. Etter frafiltrering og inndampning av filtratet i vakuum ble det igjen 15,4 g (75,6 % av teoretisk) (RS)-2-dimetylaminometyl-3,4-dihydro-2H-naftalin-l-on som gulaktig olje.
2. trinn:
TlRS. 2RSV2- dimetvlaminometvl- 1 -( 3- metoksvfenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- naft- 1 - ol
En oppløsning av 7,5 g l-brom-3-metoksy-benzen i 15 ml tørr tertrahydrofuran ble ved -50°C under omrøring og N2-beskyttelsesgassatmosfære dråpevis blandet med 25 ml av en 1,6-molar oppløsning av n-butyllitium i n-heksan. Det ble etteromrørt i 30 min. ved -30°C og deretter ved -50°C tildryppet en oppløsning av 6,1 g av produktet fra trinn 1 i 120 ml tørr tetrahydrofuran. Blandingen ble deretter omrørt 3 timer ved -50°C, deretter 12 timer ved -20°C. Etter tilsats av 100 ml saltsyre (10%) ble det ekstrahert to ganger, hver gang med 100 ml eddiksyreetylester. Den saltsure fasen ble ved tilsats av kaliumkarbonat brakt til ca. pH 10 og ekstrahert tre ganger med hver gang 50 ml diklormetan. Ekstraktene ble tørket over natriumsulfat, oppløsningsmiddelet avdampet i vakuum og resten renset søylekromatografisk med eddiksyreetylester/metanol = 3/1 som elueringsmiddel. Derved ble det dannet 5,3 g (56,5% av teoretisk) (IRS, 2RS)-2-dimetylaminometyl-l-(3-metoksyfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-naft-l-ol i form av en viskøs olje.
3. trinn:
3 -( 2- dimetylaminometyl- 3. 4- dihydro- naft- 1 - yl)- fenol. hydroklorid
5,2 g av produktet fra trinn 2 ble oppvarmet med 160 ml av en oppløsning av
hydrogenbromid i iseddik (33% HBr) i 6 timer til tilbakeløp. Deretter ble det inndampet i vakuum og resten ble opptatt i 150 ml vann. Det ble gjort alkalisk med natriumkarbonat og ekstrahert tre ganger, hver gang med 50 ml diklormetan. Etter vasking av ekstraktene med en mettet natriumkloirdoppløsning og tørking over natriumsulfat ble det inndampet og resten ble renset søylekromatografisk med eddiksyreetylester/metanol = 5/1 som elueringsmiddel. Den derved oppnådde basen av forbindelsen i overskriften ble med trimetylklorsilan/vann i 2-butanon overført til hydrokloridet.
Utbytte: 2,3 g (43,8% av teoretisk)
Smeltepunkt: 197- 199 °C.
Eksempel 2
Under anvendelse av indan-l-on, 3,4-dihydro-2H-fenantren-l-on, 6,7,8,9-tetrahydro-benzocyklohepten-5-on, 7,8,9,10-tetrahydro-6H-benzocyklookten-5-on, 5-fenyl-3,4-dihydro-2H-naftalin-1 -on, 6-fenyl-3,4-dihydro-2H-naftalin-1 -on, 6-(3 -klor-fenyl)-3,4-dihydro-2H-naftalin-1 -on, 8,9,10,11 -tetrahydro-cyklo-hepta[a]-naftalin-1 -on, 3,4-dihydro-2H-antrasen-1 -on eller 6-(4-klor-fenyl)-3,4-dihydro-2H-naftalin-1 -on i stedet for 3,4-dihydro-2H-naftalin-l-on samt eventuelt andre aminer i trinn 1 ble det under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 analogt oppnådd: 2a: 3-( 6- dimetylaminometyl- 8. 9- dihydro- 7H- benzocyklohepten- 5- yn- fenol.
hydroklorid
Smeltepunkt: 218 - 220°C
2b: 3-( 6- dietylaminometyl- 8. 9- dihydro- 7H- benzocyklohepten- 5- yn- fenol.
hydroklorid
Smeltepunkt: 208-211°C
2c: 3-( 6- di- n- propylaminometyl- 8. 9- dihydro- 7H- benzocyklohepten- S- yn- fenol.
hydroklorid
Smeltepunkt: 199 - 201°C
2d: 3-{ 6-[( metylfenetylaminVmetyl]- 8. 9- dihydro- 7H- benzocyklohepten- 5- yl}- fenol.
hydroklorid
Smeltepunkt: dekomponering fra 117°C
2e: 3-{ 6-[( benzylmetylaminVmetyl]- 8. 9- dihydro- 7H- benzocyklohepten- 5- yl}- fenol.
hydroklorid
Smeltepunkt: dekomponering fra 80°C
2f: 3-( 6- dimetylaniinometyl- 7. 8. 9. 10- tetrahydroberizocy^
Hydroklorid
Smeltepunkt: 251 - 253,5°C
2g: 3-{ 6-[( cyklopropylmetyl- metylamin)- metyl]- 8. 9- dihydro- 7H- benzocyklohepten-5- yl}- fenol. hydroklorid
Smeltepunkt: 200 - 202°C
2h 3-( 6- {[ metvl- f 2- pvridin- 2- vl- etvlVaminl- metvl I - 8. 9- dihvdro- 7H-benzocyklohepten- 5- yl)- fenol. dihydroklorid
Smeltepunkt: 100 - 105°C
2i: 3 -( 2- dimetylaminometyl- 3H- inden- 1 - yl)- fenol. hydroklorid
Smeltepunkt: 210 - 212°C
2ji 3 -( 2- dimetylaminometyl- 3. 4- dihydro- fenantren- 1 - yD- fenol. hydroklorid
Smeltepunkt: 253 - 254°C
2k: 3-( 2- dimetylaminometyl- 5- fenyl- 3. 4- dihydro- naft- 1 - ylVfenol. hydroklorid
Smeltepunkt: 250 - 253°C
21: 3-( 2- dimetylaminometyl- 6- fenyl- 3. 4- dihydro- naft- 1 - yl)- fenol. hydroklorid
Smeltepunkt: 242 - 243°C
2m: 3-[ 6- f3- klor- fenyl)- 2- dimetylaminometyl- 3. 4- dihydro- naft- l- yl]- fenol.
hydroklorid
Smeltepunkt: dekomponering fra 152°C
2n: 3 -( 8- dimetylaminometyl- 10. 11 - dihydro- 9H- cyklohepta[ a] naft- 7- ylVfenol.
hydroklorid
Smeltepunkt: 264 - 267°C
2o: 3-( 2- dimetylaminometyl- 3. 4- dihydro- antracen- 1 - yl)- fenol. hydroklorid
Smeltepunkt: 220 - 222°C
2p: 3 - [ 6-( 4- klor- fenyl V2- dimetylaminometyl- 3. 4- dihydro- naft- 1 - yl] - fenol.
hydroklorid
Smeltepunkt: 245 - 247°C
2q: 2-( 6-[( furan- 3- ylmetyl- amin)- metyl]- 8. 9- dihydro- 7H- benzocyklohepten- 5- yl}-fenol. hydroklorid
Eksempel: 3
( 6- metoksy- 1 - fenyl- 3. 4- dihydro- naft- 2- ylmetylVdi- metylamin. hydroklorid 1. trinn: En oppløsning av 50 g 6-metoksy-3,4-dihydro-2H-natfalin-l-on i 500 ml acetonitril ble blandet med 26,6 g N,N-di-metylmetylenammoniumklorid og to dråper acetylklorid og blandingen ble omrørt i 30 timer ved 20°C. Det krystallinske produktet ble isolert, vasket med aceton og tørket i vakuum ved 40°C. Man fikk på denne måten 70,9 g (92,5%) av
hydrokloridet av forbindelsen i overskriften (smeltepunkt: 180 - 182°C), hvor fra den frie basen ble satt fri med fortynnet natronlut, som man så ekstraherte med diklormetan. Etter tørking av ekstraktene og natriumsulfat og avdampning av oppløsningsmiddelet i vakuum var det tilbake 56,3 g (RS)-2-dimetylamin-metyl-6-metoksy-3,4-dihydro-2H-naftalin-l-on i form av en gulaktig olje.
2. trinn:
( 1 RS. 2 RSV2- dimetylaminometyl- 6- meto^
En oppløsning av 20,5 g av produktet fra trinn 1 i 300 ml tørr dietyleter ble ved -60°C under omrøring og overledning av tørt nitrogen dråpevis blandet med 50 ml av en 2-molar oppløsning av fenyllitium i cykloheksan/dietyleter = 70/30. Det ble etteromrørt i 2 timer ved -60°C og deretter dekomponert med 150 ml av mettet ammoniumkloirdoppløsning. Den organiske fasen ble fraskilt, den vandige ble ekstrahert ytterligere to ganger med eddikksyreetylester. De forenede organiske fasene ble vasket med en mettet natriumkloirdoppløsning og tørket over natriumsulfat. Den etter avdampning av oppløsningsmiddelet i vakuum tilbakeblivende oljen ble renset ved søylekromatografi og med diisopropyleter som elueringsmiddel. Det ble derved dannet 21,3 g (78,0% avteoretisk) (1 RS, 2RS)-2-dimetylaminometyl-6-metoksy-l-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-naft-l-ol som olje.
3. trinn:
( 6- metoksy- 1 - fenyl- 3. 4- dihydro- naft- 2- ylmetyl)- di- metylamin. hydroklorid
En oppløsning av 6,3 g av produktet fra trinn 2 i 100 ml saltsyre (10%) ble omrørt i 12 timer ved 20°C. Det ble deretter gjort alkalisk med IN natronlut og ekstrahert tre ganger med diklormetan. Ekstraktene ble vasket med mettet natriumkloirdoppløsning og tørket over natriumsulfat. Det etter avdampning av oppløsningsmiddelet i vakuum oppnådde råproduktet ble renset søylekromatografisk med eddiksyreetylester/metanol = 3/1 som elueringsmiddel. Basen ble så overført med klor-trimetylsilan/vann i 2-butanon til hydroklorid (utbytte 5,4 g = 81% av teoretisk; smeltepunkt: 189 - 191°C).
Eksempel 4
( 5 - metoksy- 1 - fenyl- 3. 4- dihydro- naft- 2- ylmetyl)- di- metylamin. hydroklorid
Ved anvendelse av 5-metoksy-3,4-dihydro-2H-natfalin-l-on som utgangsforbindelse ble ved den i eksempel 3 omtalte reaksjonsrekkefølgen og fremgangsmåten forbindelsen i overskriften oppnådd i form hvite krystaller. Smeltepunkt: 205 - 206°C.
Eksempel 5
5a: 6- dimetylaminometvl- 5- fenyl- 7. 8- dihydro- naft- 2- ol. hydroklorid
3,5 g av produktet fra eksempel 3 ble omsatt som i eksempel 1, trinn 3, med 100 ml av en oppløsning av hydrogenbromid i iseddik (33% HBr). Etter tilsvarende opparbeidelse, søylekromatografisk rensing og omsetning med trimetylklorsilan/vann ble det oppnådd 2,4 g (63,7% av teoretisk) av forbindelsen i overskriften i form av hvite krystaller.
Smeltepunkt: 189 - 191°C
5b: 6- dimetylaminometyl- 5- fenyl- 7. 8- dihydro- naft- l- ol. hydroklorid
Under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5a fikk man fra produktet fra eksempel 4 analogt forbindelsen i overskriften.
Smeltepunkt: 245 - 247°C
Eksempel 6
6- dimetylaminometyl- 5-( 3- hydroksy- fenylV7. 8- dihydro- naft- 2- ol. h<y>droklorid
1.trinn:
( IRS. 2RS)- 2- dimetylaminometyl- 6- metoksy- 1 -( 3- metoksy- fenylV 1. 2. 3. 4- tetrahydro-naft- l- ol
Fra 7,3 g magnesiumspon og 56,1 g l-brom-3-metoksybenzen i 200 ml tørr tetrahydrofuran ble det under lett koking fremstilt den tilsvarende grignardreagensen. Til dette dryppet man ved +5 til 10°C en oppløsning av 46,7 g (RS)-2-dimetylaminometyl-6-metoksy-3,4-di-hydro-2H-natfalin-l-on (produkt fra eksempel 3.1. trinn) i 100 ml tørr tetrahydrofuran. Det ble etteromrørt i 16 timer ved +22°C, etter avkjøling til ca. 10°C dekomponert med 100 ml av en mettet ammoniumkloirdoppløsning. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 100 ml vann og 200 ml dietyleter, fasene ble adskilt og den vandige fasen ble ekstrahert ytterligere to ganger med hver gang 100 ml dietyleter. De forenede organiske fasene ble tørket over natriumsulfat og i vakuum befridd for de flyktige bestanddelene. Den oljeformige resten ble renset ved søylekromatografi med eddiksyreetylester som elueringsmiddel, hvorved det ble dannet 43,9 g (64,3% avteoretisk) (IRS, 2RS)-2-dimetylaminometyl-6-metoksy-l-(3-metoksy-fenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-naft-1 -ol.
2. trinn:
6- dimetylaminometyl- 5-( 3- hydroksy- fenyl)- 7. 8- dihydro- naft- 2- ol. hydroklorid
34,2 g av produktet fra trinn 1 ble omrørt med 350 ml av en oppløsning av hydrogenbromid i iseddik (33% HBr) i 20 timer ved en temperatur fra 100°C til 110°C. Deretter ble det inndampet i vakuum og resten ble opptatt i 500 ml vann. Etter opparbeidelse som beskrevet i eksempel 1, trinn 2 ble det renset søylekromatografisk med eddiksyreetylester/metanol = 3/1 som elueringsmiddel. Den derved oppnådde basen av forbindelsen i overskriften ble med trimetylklorsilan/vann i 2-butanon overført til hydrokloridet.
Utbytte: 12,2 g (41,2% av teoretisk)
Smeltepunkt: 210-212°C
Eksempel 7
De til produktet i eksempel 6 isomere forbindelsene 7a og 7b ble oppnådd ved anvendelse av tilsvarende utgangsstoffer ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 6: 7a: 6- dimetylaminometyl- 5-( 3- hydroksy- fenyl)- 7. 8- dihydro- naft- 1 - ol. hydroklorid
Smeltepunkt: 260 - 262°C
7b: 7- dimetylaminometyl- 8-( 3- hydroksv- fenvlV5. 6- dihydro- naft- 2- ol. hydroklorid Smeltepunkt: 239 - 242°C
Erstatning av (RS)-2-dimetylaminometyl-6-metoksy-3,4-dihydro-2H-naftalin-1 - on i eksempel 6, trinn 1 med (RS)-6-dimetylaminometyl-2-metoksy-6,7,8,9-tetrahydro-benzocyklohepten-5-on (7c) hhv. (RS)-2-dimetylaminometyl-6-(3-metoksy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-naflalin-l-on (7d) og videre reaksjon ifølge den i eksempel 6 omtalte fremgangsmåten gav: 7c: 6- dimetylaminometyl- 5-( 3- hydroksy- fenylV8. 9- dihydro- 7H- benzocyklohepten- 2- ol. hydroklorid
Smeltepunkt: dekomponering fra 110°C
7d: 3-[ 2- dimetylaminometyl- 6-( 3- hydroksy- fenylV3. 4- dihydro- naft- l- yl]- fenol.
hydroklorid
Eksempel 8
3-( 2- dimetylaminometyl- 7- fenoksy- 3. 4- dihydro- naft- 1 - ylVfenol. hydroklorid
1. trinn:
7- fenoksy- 3. 4- dihydro- 2H- naftalin- 1 - on
En suspensjon av 60,8 g kaliumkarbonat i 300 ml tørr pyridin ble blandet med 35,7 g 7-hydroksy-3,4-dihydro-2H-natfalin-l-on og blandingen ble oppvarmet til 40°C. Deretter tilsatte man under omrøring først 19,9 g kobber (Il)-oksyd, deretter dråpevis 39,6 g brombenzen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 4 dager til tilbakeløp. Etter grundig avdampning av pyridinet i vakuum utrørte man resten med 200 ml eddiksyreetylester og filtrerte over kiselgel. Filtratet ble vasket med mettede oppløsninger av ammoniumklorid og natriumklorid, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Resten ble renset søylekromatografisk med n-heksan/eddiksyreetylester som elueringsmiddel og man fikk derved 41,2 g (78,6% avteoretisk) 7-fenoksy-3,4-dihydro-2H-naftalin-l-on.
2. trinn:
2- dimetylaminometyl- 7- fenoksv- 3. 4- dihydro- 2H- naftalin- 1 - on
Analogt eksempel 3, trinn 1 ble 40,5 gram av produktet fra trinn 1 omsatt i 500 ml acetonitril med 16,0 g N.N-dimetylmetylen-immoniumklorid. Man fikk etter tilsvarende opparbeidelse 45,8 g (91,3% av teoretisk) 2-dimetylaminometyl-7-fenoksy-3,4-dihydro-2H-naftalin-l-on i form av en olje.
3. trinn:
( IRS. 2RS)- l-[ 3-( tert- butyl- difenyl- silanyloksyVfenyl]- 2- dimetylaminometyi
1. 2. 3. 4- tetrahydro- naft- 1 - ol
En oppløsning av 41,2 g (3-brom-fenoksy)-tert-butyl-difenyl-silan i 300 ml tørr tetrahydrofuran ble ved -40°C under omrøring og overledning av tørt nitrogen dråpevis blandet med 62,5 ml av en 1,6 M oppløsning av n-butyllitium i n-heksan. Det ble etteromrørt i 30 minutter og deretter tildryppet en oppløsning av 25,1 g av produktet fra trinn 2 i 75 ml tørr tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes i løpet av 12 timer til +20°C og ble dekomponert ved tilsats av 100 ml av en mettet ammoniumkloirdoppløsning. Etter fortynning med hver gang 200 ml vann og eddiksyreetylester ble den organiske fasen fraskilt og den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med 100 ml eddiksyreetylester. De forenede organiske fasene ble vasket med en mettet natriumkloridoppløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Resten ble renset søylekromatografisk med eddiksyreetylester som elueringsmiddel og på denne måten fikk man 32,9 g (61,6% av teoretisk) (IRS, 2RS)-l-[3-(tertbutyl-difenyl-silanyloksy)-fenyl]-2-dimetylaminometyl-7-fenoksy-1,2,3,4-tetrahydro-naft-1 -ol som tilnærmet fargeløs, viskøs olje.
4. trinn:
( IRS. 2RSV2- dimetvlaminometvl- l-(' 3- hvdroksv- fenvlV7- fenoksv- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro-naft- l- ol
En oppløsning av 31,4 g av produktet fra trinn 3 i 360 ml tørr tetrahydrofuran ble ved +5°C til 10°C under omrøring dråpevis blandet med 57,5 ml av en 1-molar oppløsning av tetra-n-butylammoniumfluorid i tetrahydrofuran. Etter avsluttet tilsats ble det omrørt i 3 timer ved 20°C, blandet med 150 ml av en mettet oppløsning av natriumklorid og ekstrahert tre ganger med hver gang 150 ml eddiksyreetylester. Ekstraktene ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Resten ble renset søylekromatografisk med eddiksyreetylester/metanol = 5/1 som elueringsmiddel og man fikk på denne måten 17,3 g (88,7% avteoretisk) (IRS, 2RS)-2-dimetylaminometyl-l-(3-hydroksy-fenyl)-7-fenoksy-1,2,3,4-tetrahydro-naft-1 -ol som lett gulfarget, viskøs olje.
5. trinn:
3 -( 2- dimetylaminometyl- 7- fenoksy- 3. 4- dihydro- naft- 1 - ylVfenol. hydroklorid
15,6 g av produktet fra trinn 4 ble brakt til reaksjon som beskrevet i eksempel 3, trinn 3, med 150 ml av 6 N saltsyre. Etter analog opparbeidelse og overføring til hydroklorid fikk man 12,1 g (73,8% avteoretisk) 3-(2-dimetylaminometyl-7-fenoksy-3,4-dihydro-naft-l-yl)-fenol, hydroklorid i form av hvite krystaller.
Smeltepunkt: 210 - 212°C.
Eksempel 9
I eksempel 8, trinn 2 ble 7-fenoksy-3,4-dihydro-2H-natfalin-l-on erstattet med det tilsvarende 5-metoksy- (9a), 7-fenyl- (9b), 7-fenetyl- (9d), 5-fenoksy- (9e), 6-fenoksy-(9f) og 7-n-butyrderivatet (9c) henholdsvis med 2-fenoksy-6,7,8,9-tetrahydro-benzocyklohepten-5-on (9g). I en reaksjonsrekkefølge og fremgangsmåte analog eksempel 8 fikk man derav: 9a: 3-( 2- dimetvlaminometyl- 5- metoksy- 3. 4- dihydro- naft- l- ylVfenol. hydroklorid
Smeltepunkt: 245 - 247°C
9b: 3-( 2- dimetvlaminometyl- 7- fenyl- 3. 4- dihydro- naft- l- ylVfenol. hydroklorid
Smeltepunkt: 232 - 233°C
9c: 3-( 7- n- butvl- 2- dimetylaminometyl- 3. 4- dihydro- naft- 1 - ylVfenol. hydroklorid
Smeltepunkt: 202 - 205°C
9d: 3 - r2- dimetvlaminometyl- 7- fenetyl- 3. 4- dihydro- nåft- 1 - ylVfenol. hydroklorid Smeltepunkt: 233 - 237°C
9e: 3-( 2- dimetylaminometyl- 5- fenoksy- 3. 4- dihydro- naft- 1 - ylVfenol. hydroklorid
Smeltepunkt: 197 - 198°C
9f: 3-( 2- dimetylaminometyl- 6- fenoksy- 3. 4- dihydro- naft- l- yl)- fenol. hydroklorid
Smeltepunkt: 224,5 - 226°C
9g: 3- r6- dimetylaminometyl- 2- fenoksy- 8. 9- dihydro- 7H- benzocyklohepten- 5- yn-fenol. hydroklorid
Smeltepunkt: 245 - 247°C
Eksempel 10
3- { 6-[ allyl- metylaminVmetyl]- 8. 9- dihydro- 7H- benzocyklohepten- 5- yl} - fenol. hydroklorid
1. trinn:
6- [( allyl- metylaminV metyl] - 6. 7. 8. 9- tetrahydro- benzocyklohepten- 5 - on
5,2 g 6,7,8,9-tetrahydro-benzocyklohepten-5-on, 0,96 g paraformaldehyd og 10,0 g allyl-metylamin, hydroklorid i 60 ml iseddik ble brakt til reaksjon som beskrevet i eksempel 1, trinn 1. Etter analog opparbeidelse fikk man 6,7 g (84,8% av teoretisk) 6-[(allyl-metylamin)-metyl]-6,7,8,9-tetrahydro-benzocyklohepten-5-on som gulaktig olje.
Sluttrinn: 3-{ 6-[ allyl- metylaminVmetyl]- 8. 9- dihydro- 7H- benzocyklohepten- 5- yl}- fenol.
hydroklorid
Produktet fra trinn 1 ble omsatt videre ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 8, trinnene 3-5. Man fikk derved 3-{6-[allyl-metylamin)-metyl]-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-yl}-fenol, hydroklorid i form av hvite krystaller.
Smeltepunkt: 156 - 159°C (dekomponering).
Eksempel 11
a) 3 -[ 3 - dimetylamin- 1 -( 3 - hydroksy- fenylV2- metyl- propenvll- fenol. hydroklorid
1. trinn:
f2RSV3 - dimetylamin- 1. 1 - bis-( 3 - metoksy- fenylV2- metyl- propan- 1 - ol. hydroklorid
27,0 g magnesiumspon ble omrørt i 150 ml tørr tetrahydrofuran. Det ble tildryppet 207,6 g l-brom-3-metoksybenzen, oppløst i 400 ml tørr tetrahydrofuran på en slik måte at reaksjonsblandingen kokte lett. Etter tilsatsen oppvarmet man ytterligere en time under tilbakeløp, avkjølte så til +5 til 10°C og tildryppet ved denne temperaturen 166,0 g (RS)-3-dimetylamin-1 -(3 -metoksy-fenyl)-2-metyl-propan-l -on, oppløst i 400 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble hensatt over natten og deretter på nytt avkjølt til 5 til 10°C. Ved tilsats av 300 ml 20% ammoniumkloridoppløsning ble grignardoppløsningen dekomponert. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 400 ml eter, fasene ble fraskilt og den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med 250 ml eter. De forenede organiske fasene ble tørket over natriumsulfat og befridd for oppløsningsmiddel. Resten (342 g) ble opptatt i 4000 ml 2-butanon og blandet med 81,5 g trimetylklorsilan og 13,5 ml vann. Over natten utkrystalliserte ved 4 til 5°C 165,0 g (60% av teoretisk) 3,3-bis-(2-hydroksy-fenyl-2-metyl-prop-2-enyl)-dimetyl-amin, hydroklorid.
Smeltepunkt: 158 - 160°C
2. trinn:
3-[ 3- dimetylamin- 1 -( 3- hydroksy- fenylV2- metyl- propenyll- fenol. hydroklorid
58 g (2RS)-3-dimetylamin-l,l-bis-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-propan-l-ol, hydroklorid fra trinn 1 ble oppløst i 2000 ml konsentrert bromhydrogensyre (47%) og oppvarmet i 7 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling til romtemperatur blir reaksjonsblandingen blandet med 800 ml vann, 2000 ml diklormetan og 80 g natriumhydrogenkarbonat. Etter fraskilling av diklormetanfasen ble vannfasen ekstrahert to ganger med 1000 ml eddiksyreetylester. De forenede organiske fasene ble tørket over natriumsulfat og befridd for oppløsningsmiddel. Resten (42 g) oppløst i en blanding bestående av 100 ml eddiksyreetylester og 100 ml tetrahydrofuran ble renset ved søylekromatografi. Elueringen med eddiksyreetylester/metanol = 4/1 gav 22 g base. Denne ble oppløst i 500 ml 2-butanon og blandet med 8,5 g trimetylklorsilan og 16 ml vann. Det utkrystalliserte hydrokloridet (14,6 g) ble frasuget og for rensing suspendert i 1000 ml 2-butanon. Suspensjonen ble omrørt i 5 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling til romtemperatur ble det oppnådd 13,5 g hydroklorid (26,4% av teoretisk).
Smeltepunkt: 222 - 224°C
b) Z- 3-( 1 - bifenyl- 4- yl- 3 - dimetylamin- 2- metyl- propenylVfenol. hydroklorid
Ifølge den i eksempel 1 la omtalte fremgangsmåten og ved anvendelse av (RS)-l-bifenyl-4-yl-3-dimetylamin-2-metyl-propan-l-on fikk man analogt forbindelsen i overskriften.
Smeltepunkt: 192 - 194°C
Under anvendelse av tilsvarende substituerte dimetylamin-alkan-l-one i trinn 1 fikk man etter analog reaksjonsrekke: lic: E- 3-[ l-( 3. 4- diklor- fenylV3- dimetylamin- 2- metyl- propenyl]- fenyl. hydroklorid
Smeltepunkt: 176 - 178°C
lid: Z- 3-[ l-( 4- klor- fenyl)- 3- dimetylamin- 2- metyl- propenyl]- fenol. hydroklorid
Smeltepunkt: 144 - 146°C
lie: Z- 3-[ dimetylamin- 2- metyl- l-( 4- fenoksy- fenylVpropenyl]- fenol. hydroklorid
Smeltepunkt: 190- 192°C
llf: Z- 3-( 3- dimetylamin- 2- metyl- 2- p- tolyl- propenylV 1 - fenol. hydroklorid
Smeltepunkt: 200 - 201°C
1 lg: Z- 3-( 2- dimetylaminometyl- 1 - fenyl- but- 1 - envlV fenol. hydroklorid
Smeltepunkt: 188 - 190°C
llh: Z- 3-[ l-( 4'- klor- bifenyl- 4- ylV3- dimetylarrun- 2- metyl- propenyn hydroklorid
Smeltepunkt: 156- 158°C
lii: Z- 3-[ 3- dimetylamin- 2- metyl- 1 -( 4- styryl- fenylVpropenyl]- fenol. hydroklorid
Smeltepunkt: 236 - 237°C
llj: Z- 3-[ 3- dimetylamin- 2- metyl- l-( 4- fenetyl- fenylVpropenyl]- fenol. hydroklorid
Smeltepunkt: 183 185°C
lik: Z- 3-[ 3- dimetylamin- l-( 4- hydroksy- fenylV2- metyl- propenyl1- fenol. hydroklorid
111: Z- 3-( l- benzo[ 1. 31dioksol- 5- yl- 3- dimetylamin- 2- metyl- propenylVfenol.
hydroklorid
Smeltepunkt: 121 - 124°C
De nedenfor omtalte delta-opiatreseptorbindingsundersøkelsene viser at forbindelsene med formel (I) ifølge oppfinnelsen oppviser fremragende virkning også som analgetika.
S- opiatreseptor- bindingsundersøkelser
Undersøkelsene for bestemmelse av affiniteten av forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen til 8-opiatreseptor ble gjennomført på hjernemembranhomogenater (homogenat av rottehjerne uten cerebellum, pons og medulla oblongate fra mannlige wistarrotter).
For dette formålet ble den i et hvert tilfelle nypreparerte rottehjernen homogenisert ved isavkjøling i 50 mmol/1 tris-HCl (pH 7,4) og sentrifugert i 10 minutter ved 5000 g og 4°C. Etter dekantering og kasting av supernatanten, fornyet opptak og homogenisering av membransedimentet i 50 mmol/1 tris-HCl (pH 7,4) ble homogenatet deretter sentrifugert i 20 minutter ved 20000 g og 4°C. Dette vasketrinnet ble gjentatt ytterligere en gang. Deretter ble supernatanten dekantert og membransedimentet homogenisert i kald 50 mmol/1 tris-HCl, 20% glyserol (w/v), 0,01% basitrasin (w/v) (pH 7,4) og nedfrosset i porsjoner inntil testing. For reseptorbindingstestingen ble porsjonene opptint og fortynnet 1:10 med bindingstest-bufferen.
I bindingstesten ble det som buffer anvendt en 50 mmol/1 tris-HCl, 5 mmol/1 MgCl2 (pH 7,4) supplert med 0,1% (w/v) bovint serumalbumin, samt som radioktiv ligand 1 nmol/1 (<3>H)-2-D-ala-deltorfin II. Andelen av uspesifikk binding ble bestemt i nærvær av 10 umol/1 nalokson.
I ytterligere blandinger ble forbindelsene ifølge oppfinnelsen tilsatt i konsentrasjonsrekker og fortregningen av den radioaktive liganden fra dens spesifikke binding ble bestemt. De aktuelle trippelblandingene ble inkubert i 90 minutter ved 37°C og deretter for bestemmelse av den til membranhomogenatet bundede radioaktive liganden høstet ved hjelp av filtrering gjennom glassfiberfilter (GF/B). Radioaktiviteten av glassfiberiflterskivene ble målt etter tilsats av scintillator i B-teller.
Affiniteten av forbindelsen ifølge oppfinnelsen til 8-opiatreseptor ble beregnet som IC50 ifølge massevirkningsloven ved hjelp av ikke lineær regresjon. Fra ICso-verdiene ble K;-verdier beregnet ved cheng-prussoff-ligningen. K;-verdiene er angitt som middelverdier standardavvik av > 3 av hverandre uavhengige forsøk.
Tabell 1 viser at aminoforbindelsene ifølge oppfinnelsen er analgetisk virksomme, hvor denne biologiske virksomheten delvis eller overveiende formidles over 8-opiatreseptorer og derved påvises.
Som virksomme og selektive 5-opoid-agonister og -antagonister kan forbindelsene med generell formel (I) ifølge oppfinnelsen anvendes som middel ved patologiske tilstander, som vanligvis behandles med agonister og antagonister av 8-opoidreseptoren. Fortrinnsvis kan forbindelsene med generell formel I anvendes som analgetika.

Claims (8)

1. Substituerte aminoforbindelser, karakterisert ved den generelle formel I, hvori R<1> betyr H, OH, O-C^-alkyl, (hvorved: R<1> er ulik H når R<2> og R<7> er lik H eller i 7-stilling er en OCH3-gruppe); R<2> betyr H (når R<1> er ulik H), OH, Cw-alkyl, O-fenyl, C2^>-alkenylenfenyl, Cl, F, Ci.6-alkoksy, fenyl, som eventuelt er substituert en eller flere ganger med OH, halogen eller Ci-6-alkoksy, Ci^-alkylfenyl, 5,6- eller 6,7-benzo usubstituert, mono- eller disubstituert med CF3, C,.6-alkyl, OH (hvorved: når R<1> og R<2> eller R<7> er lik H kan R<2> eller R<7> ikke utgjøre noen CF3-gruppe og R<2> eller R<7> i 7-stilling ingen OCH3-gruppe; eller R<2> og R<7> sammen -0-(CH2)(i.2)-0- (i 5,6- eller 6,7-stilling); R<3> betyr H; R<4> betyr Ci-e-alkyl, eller R<3> og R<4> sammen -(CH2)(i.4)-; R<5> betyr Ci^-alkyl, C3.7-cykloalkyl; R<6> betyr Ci^-alkyl, Ci-6-alkylfenyl; Ci^-alkyl-heterocyklyl, hvorved nevnte heterocyklyl er pyridyl eller furyl, -CH2-CH = C(R<8>)2, -CH2-(C3.7)-cykloalkyl, R<7> betyr H (når R<1> er ulik H), OH, Ci.6-alkyl, O-fenyl, C2.6-alkenylenfenyl, Ci-e-alkoksy, Cl, F, fenyl, som eventuelt er substituert en eller flere ganger med OH, halogen eller Ci-6-alkoksy, Ci^-alkylfenyl, 5,6- eller 6,7-benzo usubstituert, mono- eller disubstituert med CF3, Ci^-alkyl, OH, (hvorved: når R1 og R<2> eller R<7> er lik H kan R<2> eller R<7> ikke utgjøre noen CF3-gruppe og R<2> eller R<7> i 7-stilling ingen OCH3-gruppe), og R<8> betyr H eller CH3 og farmasøytisk anvendbare salter derav.
2. Substituerte aminoforbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at R<6> betyr Ci-6-alkyl-heterocyklyl eller Ci^-alkylfenyl og R<2> og R<7> betyr Ci-6-alkylfenyl, R1, R<3> til R<5> og R<7> har betydningen ifølge krav 1.
3. Substituerte aminoforbindelser ifølge krav 1, karakterisert v e d at R<2>, R<7> betyr fenyl, R<1>, R<3> til R<6> og R<8> har betydningen ifølge krav 1.
4. Substituerte aminoforbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at R1 betyr OH eller -0-Ci.6-alkyl, R5 betyr C^-alkyl, R6 betyr Ci^-alkyl, R2 til R<4> og R<7> har betydningen ifølge krav 1.
5. Substituerte aminoforbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> betyr OH, R<5> betyr metyl, R<6> betyr metyl, R<2> til R<4> og R<7> har betydningen ifølge krav 1.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvoriR<1> til R7 har betydningen ifølge krav 1, karakterisert ved at en tertiær alkohol med generell formel (II) hvori R<1> til R7 har samme betydning som i formel (I), omsettes i organiske eller uorganiske syrer, i et temperaturområdet mellom 0°C og 100°C, hvorved den tertiære alkoholen med generell formel II oppnås ved at først 13-aminoketoner med generell formel (III) hvori R<3> til R<6> har samme betydning som i formel (I), R<9> er definert som R<2>, og R<10> er definert som R<7>, med det unntak at hydroksyfunksjonen foreligger i beskyttet form som benzyloksy- eller silanyloksygruppe, omsettes med en metallorganisk forbindelse med formel IV hvori Z står for MgCl, MgBr, Mgl eller Li og R<11> utgjør hydrogen, O-Ci-6-alkyl, 0-C3.7-cykloalkyl eller en beskyttet hydroksyfunksjon, som foreligger som benzyloksy-eller silanyloksygruppe, til en forbindelse med formel (Ila) og denne overføres så til forbindelsen med formel (II).
7. Substituert aminoforbindelse for anvendelse som terapeutisk middel, karakterisert ved at den har den generelle formelen (I) ifølge krav 1.
8. Anvendelse av en substituert aminoforbindelse med den generelle formelen (I) ifølge krav 1 for fremstilling av et legemiddel med analgetisk virkning.
NO19981121A 1997-03-14 1998-03-13 Substituerte aminoforbindelser, fremgangsmåte for fremstilling derav samt anvendelse av forbindelsene NO311128B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19710628 1997-03-14

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO981121D0 NO981121D0 (no) 1998-03-13
NO981121L NO981121L (no) 1998-09-15
NO311128B1 true NO311128B1 (no) 2001-10-15

Family

ID=7823396

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19981121A NO311128B1 (no) 1997-03-14 1998-03-13 Substituerte aminoforbindelser, fremgangsmåte for fremstilling derav samt anvendelse av forbindelsene

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6022895A (no)
EP (1) EP0864559B1 (no)
JP (1) JP4132189B2 (no)
KR (1) KR100579428B1 (no)
CN (1) CN1243721C (no)
AR (1) AR010129A1 (no)
AT (1) ATE218534T1 (no)
AU (1) AU728501B2 (no)
CA (1) CA2231975C (no)
CO (1) CO4940510A1 (no)
CZ (1) CZ295522B6 (no)
DE (2) DE19805370A1 (no)
DK (1) DK0864559T3 (no)
ES (1) ES2178055T3 (no)
HK (1) HK1015351A1 (no)
HU (1) HU226060B1 (no)
IL (1) IL123647A (no)
MY (1) MY118828A (no)
NO (1) NO311128B1 (no)
NZ (1) NZ329951A (no)
PE (1) PE59899A1 (no)
PL (1) PL191727B1 (no)
PT (1) PT864559E (no)
RU (1) RU2197474C2 (no)
SI (1) SI0864559T1 (no)
SK (1) SK284279B6 (no)
UA (1) UA56997C2 (no)
UY (1) UY24919A1 (no)
ZA (1) ZA982157B (no)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19830105C1 (de) 1998-07-06 2000-02-17 Gruenenthal Gmbh Acridinderivate
DE19963179B4 (de) * 1999-12-27 2009-02-05 Grünenthal GmbH Substituierte 1- und 2-Naphthol-Mannichbasen
DE10033459A1 (de) * 2000-07-10 2002-01-24 Gruenenthal Gmbh Cyclische substituierte Aminomethylverbindungen und diese Verbindungen enthaltende Arzeimittel
ATE347549T1 (de) 2001-10-15 2006-12-15 Janssen Pharmaceutica Nv Neue substituierte 4-phenyl-4-(1h-imidazo-2-yl)- piperidin-derivate und ihre anwendung als selective delta-opioid-agonisten
DE10206403A1 (de) * 2002-02-14 2003-08-28 Gruenenthal Gmbh Synthese von Beta-Aminoketonen
DE10206405A1 (de) * 2002-02-14 2003-08-28 Gruenenthal Gmbh Synthese von substituierten Carbamidestern
CL2004000754A1 (es) * 2003-04-11 2005-02-25 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de compuestos derivados de 4-fenil-4-(1h-imidazol-2-il)piperidina, como agonistas delta-opioides no peptidicos, para preparar un medicamento util en prevenir o tratar trastornos del sistema nervioso central.
DE10341534A1 (de) * 2003-09-09 2005-03-31 Bayer Chemicals Ag Difluoralkylaromaten
CN100549004C (zh) 2003-10-01 2009-10-14 阿得罗公司 螺环杂环衍生物及其应用方法
DE102004030099A1 (de) * 2004-06-22 2006-01-12 Grünenthal GmbH Gesättigte und ungesättigte 3-Pyridyl-benzocycloalkylmethyl-amine als Serotonin- und/oder Noradrenalin-Reuptake-Hemmer und/oder µ-Opioidrezeptor-Modulatoren
WO2006023757A2 (en) * 2004-08-19 2006-03-02 University Of Virginia Patent Foundation Novel tricyclic, bicyclic, monocyclic, and acyclic amines as potent sodium channel blocking agents
US7598261B2 (en) 2005-03-31 2009-10-06 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
JP5090639B2 (ja) 2005-11-18 2012-12-05 出光興産株式会社 芳香族アミン誘導体及びそれを用いた有機エレクトロルミネッセンス素子
US7576207B2 (en) 2006-04-06 2009-08-18 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
TWI401237B (zh) * 2006-07-24 2013-07-11 ３-〔（１ｒ，２ｒ）-３-（二甲基氨基）-１-乙基-２-甲基丙基〕酚之製備
JP2010503669A (ja) 2006-09-12 2010-02-04 アドラー コーポレーション 認知機能の強化のためのｎ含有スピロ化合物の使用
TW200901961A (en) 2007-02-16 2009-01-16 Synta Pharmaceuticals Corp Substituted fused-ring compounds for inflammation and immune-related uses
WO2012100423A1 (en) * 2011-01-27 2012-08-02 Eli Lilly And Company Analgesic compounds, methods, and formulations
RU2538727C1 (ru) * 2013-11-15 2015-01-10 Закрытое акционерное общество "Институт экспериментальной фармакологии" Анальгетическое средство пептидной структуры на основе тридекапептида, содержащего d-октааргининовый вектор
CN104844471B (zh) * 2015-04-21 2017-05-03 苏州远智医药科技有限公司 一种作为dor受体拮抗剂的化合物
CN109896991B (zh) * 2017-12-08 2020-11-20 苏州远智医药科技有限公司 一种δ阿片受体拮抗剂及其用途和药物组合物
JP7413048B2 (ja) 2020-01-30 2024-01-15 三和シヤッター工業株式会社 シャッターカーテン及びシャッターカーテンの梱包方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE623394A (no) *
FR1578702A (no) * 1961-10-10 1969-08-22
DE1203247B (de) * 1961-10-10 1965-10-21 Koninklijke Pharma Fab Nv Verfahren zur Herstellung von Diphenylalkenyl-aminen sowie deren nicht-toxischen Salzen
DE1149002B (de) * 1961-10-19 1963-05-22 Giulini Gmbh Geb Verfahren zur Herstellung von blutdrucksteigernden Salzen von N, N-Dialkyl-2-aethyl-3, 3-diphenyl-propen-(2)-yl-aminen

Also Published As

Publication number Publication date
CZ75598A3 (cs) 1998-09-16
CN1243721C (zh) 2006-03-01
HK1015351A1 (en) 1999-10-15
EP0864559B1 (de) 2002-06-05
AR010129A1 (es) 2000-05-17
PL325322A1 (en) 1998-09-28
ZA982157B (en) 1998-09-15
US6022895A (en) 2000-02-08
ES2178055T3 (es) 2002-12-16
MY118828A (en) 2005-01-31
UA56997C2 (uk) 2003-06-16
NO981121L (no) 1998-09-15
EP0864559A1 (de) 1998-09-16
DE59804276D1 (de) 2002-07-11
KR19980080219A (ko) 1998-11-25
DE19805370A1 (de) 1998-09-17
ATE218534T1 (de) 2002-06-15
NZ329951A (en) 1998-08-26
CA2231975C (en) 2007-09-11
DK0864559T3 (da) 2002-08-05
HU226060B1 (en) 2008-04-28
NO981121D0 (no) 1998-03-13
HUP9800555A3 (en) 2000-04-28
UY24919A1 (es) 2001-08-27
JP4132189B2 (ja) 2008-08-13
SK284279B6 (sk) 2004-12-01
AU5840898A (en) 1999-02-11
CN1197059A (zh) 1998-10-28
CA2231975A1 (en) 1998-09-14
AU728501B2 (en) 2001-01-11
IL123647A0 (en) 1998-10-30
CO4940510A1 (es) 2000-07-24
PT864559E (pt) 2002-11-29
SK33398A3 (en) 1998-11-04
PL191727B1 (pl) 2006-06-30
JPH10338665A (ja) 1998-12-22
HUP9800555A2 (hu) 1999-06-28
RU2197474C2 (ru) 2003-01-27
CZ295522B6 (cs) 2005-08-17
SI0864559T1 (en) 2002-08-31
KR100579428B1 (ko) 2006-10-11
IL123647A (en) 2004-01-04
HU9800555D0 (en) 1998-05-28
PE59899A1 (es) 1999-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO311128B1 (no) Substituerte aminoforbindelser, fremgangsmåte for fremstilling derav samt anvendelse av forbindelsene
US8278338B2 (en) Saturated and unsaturated 3-pyridyl-benzocycloalkylmethyl-amines for use in treating pain, depression and/or anxiety
JPS61271275A (ja) モルヒナン誘導体
JPS6125714B2 (no)
JP2665422B2 (ja) 置換された１，２，３，４−テトラヒドロシクロペント〔ｂ〕インドール、１，２，３，３ａ，４，８ａ−ヘキサヒドロシクロペント〔ｂ〕インドールおよび関連化合物
TW505645B (en) Substituted 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-ols, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
NZ195423A (en) 6-phenyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino(4,5-b)indoles
PL194934B1 (pl) Nowe związki, heterocykliczne pochodne benzocykloalkenu, sposób ich wytwarzania oraz środek przeciwbólowy
US6274768B1 (en) Acridin derivatives
US6323369B1 (en) Substituted cycloheptenes, their preparation and use
MXPA98002015A (es) Compuestos sustituidos de amino y su empelo comosustancias analgesicamente activas
US20040162432A1 (en) Substituted octahydrophenanthrene compounds and use thereof as NMDA antagonists