HU226060B1 - 3,3-diphenylallylamine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them - Google Patents
3,3-diphenylallylamine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU226060B1 HU226060B1 HU9800555A HUP9800555A HU226060B1 HU 226060 B1 HU226060 B1 HU 226060B1 HU 9800555 A HU9800555 A HU 9800555A HU P9800555 A HUP9800555 A HU P9800555A HU 226060 B1 HU226060 B1 HU 226060B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- formula
- hydrogen
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 25
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 10
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 10
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000051 benzyloxy group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- -1 aryl (C 2-6) alkenyl Chemical group 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 8
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=C1 PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZFOLQUQHELUVNU-UHFFFAOYSA-N 7-phenoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)CCCC2=CC=C1OC1=CC=CC=C1 ZFOLQUQHELUVNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- ZXRCAYWYTOIRQS-UHFFFAOYSA-N hydron;phenol;chloride Chemical compound Cl.OC1=CC=CC=C1 ZXRCAYWYTOIRQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- ZHUJMSMQIPIPTF-IBURTVSXSA-N (2r)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZHUJMSMQIPIPTF-IBURTVSXSA-N 0.000 description 2
- QTVUNSQMUUGNQC-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methoxy-1-phenyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl)-n,n-dimethylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CC=1CCC2=CC(OC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 QTVUNSQMUUGNQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVCPEDMYBMNSKL-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-hydroxyphenyl)-7-phenoxy-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-ol Chemical compound C1=C2C(C=3C=C(O)C=CC=3)(O)C(CN(C)C)CCC2=CC=C1OC1=CC=CC=C1 ZVCPEDMYBMNSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUJOSTMHTDENMI-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C2(O)C3=CC=CC=C3CCC2CN(C)C)=C1 UUJOSTMHTDENMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMCOACHXKJOZMD-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(CN(C)C)CCC2=C1 OMCOACHXKJOZMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUYXAUCALCKXHQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-6-(3-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=C3CCC(CN(C)C)C(=O)C3=CC=2)=C1 WUYXAUCALCKXHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEAVJROPZNGJBT-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-6-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1C(CN(C)C)CCC2=CC(OC)=CC=C21 SEAVJROPZNGJBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVEJRVAVPAHKML-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-7-phenoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)C(CN(C)C)CCC2=CC=C1OC1=CC=CC=C1 VVEJRVAVPAHKML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWIJFICFAJDHQZ-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1,1-bis(3-methoxyphenyl)-2-methylpropan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(C(O)(C(C)CN(C)C)C=2C=C(OC)C=CC=2)=C1 BWIJFICFAJDHQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWKLLWJSOGIXRQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(dimethylamino)methyl]-7-phenoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=C2CCC(CN(C)C)=C1C1=CC=CC(O)=C1 IWKLLWJSOGIXRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKECMIDIUBJWFD-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(dimethylamino)-1-(3-hydroxyphenyl)-2-methylprop-1-enyl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC(O)=CC=1C(=C(C)CN(C)C)C1=CC=CC(O)=C1 UKECMIDIUBJWFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 2
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N indan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- YVKPULINJBCYPU-UHFFFAOYSA-N (3-bromophenoxy)-tert-butyl-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OC1=CC=CC(Br)=C1 YVKPULINJBCYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHWLFMZELYMBBN-UHFFFAOYSA-N 1-(5-methoxy-1-phenyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl)-n,n-dimethylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CC=1CCC=2C(OC)=CC=CC=2C=1C1=CC=CC=C1 WHWLFMZELYMBBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFBFFWDWORHXGR-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-6-methoxy-1-(3-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C2(O)C3=CC=C(OC)C=C3CCC2CN(C)C)=C1 LFBFFWDWORHXGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNBLPFLIFWAODP-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[(furan-3-ylmethylamino)methyl]-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulen-5-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.OC1=CC=CC=C1C(C1=CC=CC=C1CCC1)=C1CNCC1=COC=C1 NNBLPFLIFWAODP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEOJHRLKWUNOAO-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-anthracen-1-one Chemical compound C1=CC=C2C=C3C(=O)CCCC3=CC2=C1 MEOJHRLKWUNOAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHCVGGJYRMYIGG-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-(3-methoxyphenyl)-2-methylpropan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)C(C)CN(C)C)=C1 YHCVGGJYRMYIGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YARYMNGEWBUCOM-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-2-methyl-1-(4-phenylphenyl)propan-1-one Chemical compound C1=CC(C(=O)C(CN(C)C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 YARYMNGEWBUCOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDKVNFLTWFWYNO-QMPKOVDRSA-N 3-[(Z)-3-(dimethylamino)-2-methyl-1-[4-(2-phenylethenyl)phenyl]prop-1-enyl]phenol hydrochloride Chemical compound Cl.c1ccc(O)cc1C(=C(C)/CN(C)C)\c1ccc(C=Cc2ccccc2)cc1 JDKVNFLTWFWYNO-QMPKOVDRSA-N 0.000 description 1
- BCWIOEGHFFGSPX-XMMWENQYSA-N 3-[(e)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-(dimethylamino)-2-methylprop-1-enyl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C(=C(C)/CN(C)C)/C1=CC=CC(O)=C1 BCWIOEGHFFGSPX-XMMWENQYSA-N 0.000 description 1
- KQDAAMJJVIJXAW-OKOHOLKASA-N 3-[(z)-1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(dimethylamino)-2-methylprop-1-enyl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C2OCOC2=CC=1\C(=C(C)/CN(C)C)C1=CC=CC(O)=C1 KQDAAMJJVIJXAW-OKOHOLKASA-N 0.000 description 1
- PUDUMNJXMHHZBP-AAKIMCHBSA-N 3-[(z)-1-(4-chlorophenyl)-3-(dimethylamino)-2-methylprop-1-enyl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC(O)=CC=1C(=C(C)/CN(C)C)\C1=CC=C(Cl)C=C1 PUDUMNJXMHHZBP-AAKIMCHBSA-N 0.000 description 1
- LDRDIDJSIGTXOS-IJVOEZGUSA-N 3-[(z)-1-[4-(4-chlorophenyl)phenyl]-3-(dimethylamino)-2-methylprop-1-enyl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC(O)=CC=1C(=C(C)/CN(C)C)\C(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 LDRDIDJSIGTXOS-IJVOEZGUSA-N 0.000 description 1
- GFQHSNGFTUTNJY-HVENRQQKSA-N 3-[(z)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-phenylbut-1-enyl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC(O)=CC=1C(=C(CN(C)C)/CC)/C1=CC=CC=C1 GFQHSNGFTUTNJY-HVENRQQKSA-N 0.000 description 1
- JUSONIRXMGUJGY-AAKIMCHBSA-N 3-[(z)-3-(dimethylamino)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-methylprop-1-enyl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC(O)=CC=1C(=C(C)/CN(C)C)\C1=CC=C(O)C=C1 JUSONIRXMGUJGY-AAKIMCHBSA-N 0.000 description 1
- DLHNCGJPHVABPN-HVENRQQKSA-N 3-[(z)-3-(dimethylamino)-2-methyl-1-(4-methylphenyl)prop-1-enyl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC(O)=CC=1C(=C(C)/CN(C)C)\C1=CC=C(C)C=C1 DLHNCGJPHVABPN-HVENRQQKSA-N 0.000 description 1
- JWLUJKPKBYROBN-XWASNXTISA-N 3-[(z)-3-(dimethylamino)-2-methyl-1-(4-phenoxyphenyl)prop-1-enyl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC(O)=CC=1C(=C(C)/CN(C)C)\C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 JWLUJKPKBYROBN-XWASNXTISA-N 0.000 description 1
- OYCAZUKYMXJFRV-XWASNXTISA-N 3-[(z)-3-(dimethylamino)-2-methyl-1-(4-phenylphenyl)prop-1-enyl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC(O)=CC=1C(=C(C)/CN(C)C)\C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 OYCAZUKYMXJFRV-XWASNXTISA-N 0.000 description 1
- HRUCNNPOWSQRLZ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(dimethylamino)methyl]-3,4-dihydroanthracen-1-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC3=CC=CC=C3C=C2CCC(CN(C)C)=C1C1=CC=CC(O)=C1 HRUCNNPOWSQRLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAULOPKLMYLFST-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(dimethylamino)methyl]-3,4-dihydrophenanthren-1-yl]phenol hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CC1=C(C=2C=CC3=CC=CC=C3C2CC1)C=1C=C(C=CC1)O XAULOPKLMYLFST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOAIGNIMSAMCLJ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(dimethylamino)methyl]-3h-inden-1-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2CC(CN(C)C)=C1C1=CC=CC(O)=C1 JOAIGNIMSAMCLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMGIQDNFOKZWFV-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(dimethylamino)methyl]-5-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CC=1CCC=2C(OC)=CC=CC=2C=1C1=CC=CC(O)=C1 SMGIQDNFOKZWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSZGTBIHPMWLAU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(dimethylamino)methyl]-5-phenoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC(OC=3C=CC=CC=3)=C2CCC(CN(C)C)=C1C1=CC=CC(O)=C1 NSZGTBIHPMWLAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMKYJFBHZXWLQY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(dimethylamino)methyl]-5-phenyl-3,4-dihydronaphthalen-1-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC(C=3C=CC=CC=3)=C2CCC(CN(C)C)=C1C1=CC=CC(O)=C1 RMKYJFBHZXWLQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYDZHTLUUGYPBX-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(dimethylamino)methyl]-6-phenoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=C(OC=3C=CC=CC=3)C=C2CCC(CN(C)C)=C1C1=CC=CC(O)=C1 HYDZHTLUUGYPBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMCLXWCZKVOQLH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(dimethylamino)methyl]-6-phenyl-3,4-dihydronaphthalen-1-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=C(C=3C=CC=CC=3)C=C2CCC(CN(C)C)=C1C1=CC=CC(O)=C1 UMCLXWCZKVOQLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOURKADKSFJIFW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(dimethylamino)methyl]-7-(2-phenylethyl)-3,4-dihydronaphthalen-1-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(CCC=3C=CC=CC=3)=CC=C2CCC(CN(C)C)=C1C1=CC=CC(O)=C1 AOURKADKSFJIFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSYCKQGBBJOMH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(dimethylamino)methyl]-7-phenyl-3,4-dihydronaphthalen-1-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(C=3C=CC=CC=3)=CC=C2CCC(CN(C)C)=C1C1=CC=CC(O)=C1 DVSYCKQGBBJOMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJOPRHVJOCZHOE-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(3-chlorophenyl)-2-[(dimethylamino)methyl]-3,4-dihydronaphthalen-1-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)C=C2CCC(CN(C)C)=C1C1=CC=CC(O)=C1 BJOPRHVJOCZHOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAXUMJRFOJQEDX-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(4-chlorophenyl)-2-[(dimethylamino)methyl]-3,4-dihydronaphthalen-1-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=C(C=3C=CC(Cl)=CC=3)C=C2CCC(CN(C)C)=C1C1=CC=CC(O)=C1 MAXUMJRFOJQEDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XREORSKVBICHIO-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(diethylaminomethyl)-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulen-5-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2CCCC(CN(CC)CC)=C1C1=CC=CC(O)=C1 XREORSKVBICHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYUHJUXXFJSYGL-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(dimethylamino)methyl]-7,8,9,10-tetrahydrobenzo[8]annulen-5-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2CCCCC(CN(C)C)=C1C1=CC=CC(O)=C1 ZYUHJUXXFJSYGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZWZQCLINQHKRI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(dimethylamino)methyl]-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulen-5-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2CCCC(CN(C)C)=C1C1=CC=CC(O)=C1 JZWZQCLINQHKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STKCTEFVHHYFPW-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[[methyl(2-phenylethyl)amino]methyl]-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulen-5-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC(O)=CC=1C=1C2=CC=CC=C2CCCC=1CN(C)CCC1=CC=CC=C1 STKCTEFVHHYFPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGUKLZIBDUVPGZ-UHFFFAOYSA-N 3-[7-butyl-2-[(dimethylamino)methyl]-3,4-dihydronaphthalen-1-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(CCCC)=CC=C2CCC(CN(C)C)=C1C1=CC=CC(O)=C1 NGUKLZIBDUVPGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRCPWISABURVIH-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC BRCPWISABURVIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FULWXKWIPLRWOX-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2C1=CC=CC=C1 FULWXKWIPLRWOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWHUHTFXMNQHAA-UHFFFAOYSA-N 6,7,8,9-tetrahydrobenzo[7]annulen-5-one Chemical compound O=C1CCCCC2=CC=CC=C12 KWHUHTFXMNQHAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVDWBHDIJJNXHR-UHFFFAOYSA-N 6-(3-chlorophenyl)-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound ClC1=CC=CC(C=2C=C3CCCC(=O)C3=CC=2)=C1 ZVDWBHDIJJNXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMMVOICFKKADFF-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=C(C(=O)CCC2)C2=C1 YMMVOICFKKADFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXBFFCKCOMUMQJ-UHFFFAOYSA-N 6-[(dimethylamino)methyl]-5-(3-hydroxyphenyl)-7,8-dihydronaphthalen-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC(O)=C2CCC(CN(C)C)=C1C1=CC=CC(O)=C1 XXBFFCKCOMUMQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INTGLXAAMACMOJ-UHFFFAOYSA-N 6-[(dimethylamino)methyl]-5-(3-hydroxyphenyl)-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulen-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=C(O)C=C2CCCC(CN(C)C)=C1C1=CC=CC(O)=C1 INTGLXAAMACMOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXCMHQNEDKOOG-UHFFFAOYSA-N 6-[(dimethylamino)methyl]-5-phenyl-7,8-dihydronaphthalen-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC(O)=C2CCC(CN(C)C)=C1C1=CC=CC=C1 AVXCMHQNEDKOOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNALUTYMBUBKNX-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(OC)=CC=C21 MNALUTYMBUBKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTMCAZRLLQPOBL-UHFFFAOYSA-N 6-phenyl-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C=1C=C2C(=O)CCCC2=CC=1C1=CC=CC=C1 YTMCAZRLLQPOBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUNFGFJWARPXNW-UHFFFAOYSA-N 7-[(dimethylamino)methyl]-8-(3-hydroxyphenyl)-5,6-dihydronaphthalen-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(O)=CC=C2CCC(CN(C)C)=C1C1=CC=CC(O)=C1 PUNFGFJWARPXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IODZZTUQILFHFY-UHFFFAOYSA-N 8,9,10,11-tetrahydrocyclohepta[a]naphthalen-7-one Chemical compound O=C1CCCCC2=C1C=CC1=CC=CC=C21 IODZZTUQILFHFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSXBGEXWACEAQQ-UHFFFAOYSA-N CN(C)CC1C(C2=CC=C(C=C2CC1)OC)(O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound CN(C)CC1C(C2=CC=C(C=C2CC1)OC)(O)C1=CC=CC=C1 DSXBGEXWACEAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- XUCOOWVGJLHEDO-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C1=CC=CC=C1)CNCC1=C(C2=C(CCC1)C=CC=C2)C=2C=C(C=CC2)O Chemical compound Cl.C(C1=CC=CC=C1)CNCC1=C(C2=C(CCC1)C=CC=C2)C=2C=C(C=CC2)O XUCOOWVGJLHEDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229940083963 Peptide antagonist Drugs 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007813 chromatographic assay Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005105 dialkylarylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical group 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001767 medulla oblongata Anatomy 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- IOXXVNYDGIXMIP-UHFFFAOYSA-N n-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CNCC=C IOXXVNYDGIXMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- DKJCUVXSBOMWAV-PCWWUVHHSA-N naltrindole Chemical compound N1([C@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CC2=C3[CH]C=CC=C3N=C25)O)CC1)O)CC1CC1 DKJCUVXSBOMWAV-PCWWUVHHSA-N 0.000 description 1
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005106 triarylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
- C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/28—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by unsaturated carbon chains
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/12—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being at least seven-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
R7 jelentése hidrogénatom, klóratom, fluoratom vagy hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, aril-, aril-oxi-, aril(2-6 szénatomos)-alkenil-, 3-7 szénatomos cikloalkoxi-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy aril-(1—6 szénatomos)-alkil-csoport, vagy
R2 és R7 együtt az 5,6- vagy 6,7-helyzethez kapcsolódó -O-(CH2)(1_2)-O- vagy -CH=CH-CH=CH- láncot alkot, ahol a -CH=CH-CH=CH- lánc adott
Az aktában kiegészítő műszaki információ található.
A leírás terjedelme 12 oldal (ezen belül 2 lap ábra) esetben egy vagy két klór-, fluor-, trifluor-metil-,
1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxiés/vagy hidroxilszubsztituenst hordozhat;
R3 hidrogénatomot jelent;
R4 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy R3 és R4 együtt -(CH2)(1_4)-csoportot alkot; és R5 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport;
R6 1-6 szénatomos alkil-, aril-(1—6 szénatomos)-alkil-, heterociklil-(1—6 szénatomos)-alkil-, -CH2(3-7 szénatomos)-cikloalkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy -CH2-CH=C(R8)2 általános
HU 226 060 Β1 képletű csoportot jelent, amely utóbbiban R8 hidrogénatomot vagy metilcsoportot képvisel; és a felsorolt meghatározásokban
- az arilcsoport fenilcsoportot jelent, amely szubsztituálatlan lehet vagy egy vagy több hidroxil-, fluor-, klór-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-,
1- 6 szénatomos alkoxi-, legfeljebb 7 szénatomos cikloalkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkil-,
2- 6 szénatomos alkenil- és/vagy fenilszubsztituenst hordozhat, mimellett az utóbbi fenilszubsztituens adott esetben további fenil- vagy heterociklilcsoportokkal lehet kondenzálva; vagy
- az arilcsoport naftilcsoportot jelent; és
- a heterociklilcsoport furán-, tiofén-, piridin-, pirimidin-, tiazol-, oxazol-, izoxazol-, piridazin-, pirazin-, kinolin-, izokinolin-, ftalazin- vagy kinazolincsoportot jelent;
azzal a megszorítással, hogy (i) ha R2 és R7 egyaránt hidrogénatomot jelent, vagy a molekula a 7-es helyzetben metoxiszubsztituenst hordoz, akkor R1 csak hidrogénatomtól eltérő jelentésű lehet; és (ii) ha R1 hidrogénatomot jelent és ugyanakkor R2 és R7 közül az egyik szintén hidrogénatomot jelent, akkor R2 és R7 közül a fennmaradó másik a 7-es helyzethez kapcsolódó metoxicsoporttól eltérő jelentésű lehet - a gyógyászatban analgetikus hatásuk révén alkalmazhatók.
A találmány az (I) általános képletű vegyületekre, előállításukra és felhasználásukra vonatkozik.
Találmányunk (i) általános képletű helyettesített aminovegyületekre és gyógyászatilag alkalmas sóikra, valamint e vegyületek előállítására és gyógyszerként történő felhasználására vonatkozik.
Klasszikus opioidok (például morfin) erőstől a legerősebb kategóriába tartozó fájdalmak enyhítésére a gyógyászatban eredményesen alkalmazhatók. Az opioidok felhasználását azonban ismert mellékhatásaik (például légzésdepresszió, hányinger, szedálás, székrekedés), valamint tolerancia kifejlődése korlátozza. Ezenkívül az opioidok neuropátlás vagy incidentális fájdalmak csillapítása esetén kevéssé hatékonyak; különösen tumorbetegek ilyen fájdalmakban szenvednek.
Az opioidok analgetikus hatásukat az úgynevezett G-fehérje-kapcsolódó receptorok családjába tartozó membránállású receptorokhoz történő kötődés útján fejtik ki. E receptorok altípusainak biokémiai és farmakológiái jellemzése reményt nyújt arra, hogy altípus-specifikus opioidok egy másik, például a morfinétól eltérő hatásprofillal/mellékhatásprofillal rendelkeznek. Míg a morfin az úgynevezett μ-receptorokhoz szelektíven kapcsolódik, az endogén enkefalinokat mint δ-szelektív peptideket jellemzik. További farmakológiai vizsgálatok időközben ezen opioid receptorok további altípusainak (μι, μ2, Κυ K2, Κ3, δ·| és δ2) jelenlétét valószínűsítik.
A δ-receptor-szelektív anyagok fiziológiai jelentőségére vonatkozó ismereteket a naltrindol nevű nem peptidszerű antagonista felfedezése jelentős mértékben kibővítette. így időközben megállapították, hogy a δ-agonisták önálló antinociceptív potenciállal rendelkeznek. Számos állatkísérlet mellett a DADL nevű peptidszerű agonistával olyan rákbetegeken végeztek kísérleteket, akiken a morfin már nem fejtett ki analgetikus hatást. Intrathekális adagolás mellett DADL hosszan tartó analgetikus hatást mutatott.
A δ- és μ-agonisták a kolecisztokinin (CCK) „endogén opioid antagonistákkal” mutatott kölcsönhatásukban jelentősen különböznek.
A fenti eltérő hatásprofil mellett a δ-agonisták és μ-agonisták a mellékhatásprofilban is különböznek (például csekélyebb légzésdepresszió).
A DE 1 203 247 sz. német közrebocsátási iratban; az Organic Preparations and Procedures International, 11. kötet, 53-61. (1979) közleményben és a 623 394 sz. belga szabadalmi leírásban analgetikus hatású (3,3-difenil-allil)-amin-származékok kerültek ismertetésre.
Találmányunk célkitűzése olyan analgetikus hatású vegyületek előállítása és kifejlesztése, amelyeknek a biológiai hatékonyságát részben vagy túlnyomórészt δ-opiátreceptorok közvetítik.
A fenti célkitűzést az (I) általános képletű helyette30 sített aminovegyületek előállításával érjük el.
Találmányunk tárgya megfelelően helyettesített (I) általános képletű aminovegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik - a képletben
R1 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-, 1-6 szénato35 mos alkoxi- vagy 3-7 szénatomos cikloalkoxicsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, klóratom, fluoratom vagy hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, aril-, aril-οχί-, aril(2-6 szénatomos)-alkenil-, 3-7 szénatomos cikloal40 koxi-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy aril-(1—6 szénatomos)-alkil-csoport;
R7 jelentése hidrogénatom, klóratom, fluoratom vagy hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, aril-, aril-οχί-, aril(2-6 szénatomos)-alkenil-, 3-7 szénatomos cikloal45 koxi-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy aril-(1—6 szénatomos)-alkil-csoport, vagy
R2 és R7 együtt az 5,6- vagy 6,7-helyzethez kapcsolódó -O-(CH2)(1_2)-O- vagy -CH=CH-CH=CH- láncot alkot, ahol a -CH=CH-CH=CH- lánc adott esetben egy vagy két klór-, fluor-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxiés/vagy hidroxil-szubsztituenst hordozhat;
R3 hidrogénatomot jelent;
R4 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy
R3 és R4 együtt -(CH2)(i_4)-csoportot alkot; és
R5 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport;
R6 1-6 szénatomos alkil-, aril-(1—6 szénatomos)-alkil-, heterociklil-( 1—6 szénatomos)-alkil-, -CH260 (3-7 szénatomos)-cikloalkil- vagy 3-7 szénatomos
HU 226 060 Β1 cikloalkilcsoportot vagy -CH2-CH=C(R8)2 általános képletű csoportot jelent, amely utóbbiban R8 hidrogénatomot vagy metilcsoportot képvisel -, és a felsorolt meghatározásokban
- az arilcsoport fenilcsoportot jelent, amely szubsztituálatlan lehet vagy egy vagy több hidroxil-, fluor-, klór-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-,
1- 6 szénatomos alkoxi-, legfeljebb 7 szénatomos cikloalkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkil-,
2- 6 szénatomos alkenil- és/vagy fenilszubsztituenst hordozhat, mimellett az utóbbi fenilszubsztituens adott esetben további fenil- vagy heterociklilcsoportokkal lehet kondenzálva; vagy
- az arilcsoport naftilcsoportot jelent; és
- a heterociklilcsoport furán-, tiofén-, piridin-, pirimidin-, tiazol-, oxazol-, izoxazol-, piridazin-, pirazin-, kinolin-, izokinolin-, ftalazin- vagy kinazolincsoportot jelent;
azzal a megszorítással, hogy (i) ha R2 és R7 egyaránt hidrogénatomot jelent, vagy a molekula a 7-es helyzetben metoxiszubsztituenst hordoz, akkor R1 csak hidrogénatomtól eltérő jelentésű lehet; és (ii) ha R1 hidrogénatomot jelent és ugyanakkor R2 és R7 közül az egyik szintén hidrogénatomot jelent, akkor R2 és R7 közül a fennmaradó másik a 7-es helyzethez kapcsolódó metoxicsoporttól eltérő jelentésű lehet.
Előnyösek azok az (I) általános képletű helyettesített aminovegyületek, amelyekben R2, R6 és R7 jelentése aril-(1—6 szénatomos)-alkilvagy heterociklil-(1-6 szénatomos)-alkil-csoport és R1, R3-R5 és R8 jelentése az (I) általános képletnél megadott;
R2 és R7 jelentése aril- vagy heterociklilcsoport és R1, r3_r6 és R8 jelentése az (I) általános képletnél fent megadott, vagy
R1 jelentése hidroxil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, R5 és R6 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és R2-R4 és R7 jelentése a fent megadott.
Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R1 jelentése hidroxilcsoport, R5 és R6 jelentése metilcsoport és R2-R4 és R7 jelentése az (I) általános képletnél megadott.
A jelen szabadalmi leírásban használt „1-6 szénatomos alkilcsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos szénhidrogéncsoportokra vonatkozik (például metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, szekunder butil-, tercier butil-, η-pentil-, neopentil- vagy n-hexil-csoport).
Az „1-6 szénatomos alkoxicsoport kifejezésen egyenes vagy elágazó láncú, a fentiekben meghatározott, oxigénatomon keresztül kapcsolódó 1-6 szénatomos szénhidrogéncsoportok értendők.
Az „arilcsoport” kifejezés helyettesítetlen vagy egy vagy több hidroxil-, fluor-, klór-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy fenilhelyettesítőt hordozó fenilcsoportokra vonatkozik, ahol a fenilhelyettesítő adott esetben további fenil- vagy heterociklilcsoportokkal kondenzálva lehet. Az „arilcsoport” kifejezésen adott esetben naftilcsoport is értendő.
A heterociklilcsoport furán-, tiofén-, piridin-, pirimidin-, tiazol-, oxazol-, izoxazol-, piridazin-, pirazin-, kinolin-, izokinolin-, ftalazin- vagy kinazolincsoport lehet.
Az „aril-(1-6 szénatomos)-alkil-csoport, illetve „heterociklil-(1—6 szénatomos)-alkil-csoport” kifejezésen
1-6 szénatomos alkilcsoporton keresztül kapcsolódó, a fentiekben meghatározott aril-, illetve heterociklilcsoportok értendők.
A jelen szabadalmi leírásban használt „szilanilvegyület” kifejezésen a hidroxilcsoport megvédésére szolgáló trialkil- vagy triaril-szilil-, dialkil-aril-szilil- vagy diaril-alkil-szilil-csoportok értendők. E csoportok példáiként a trietil-szilil-, tripropil-szilil-, dimetil-fenil-szilil-, di-tercier, butil-fenil-szilil-, tri-izopropil-szilil-, dimetilizopropil-szilil-, dietil-izopropil-szilil-, dimetil-hexil-szilil-, tercier butil-dimetil-szilil-, tercier butil-difenil-szilil-, tribenzil-szilil-, tri-p-xilil-szilil-, trifenil-szilil-, difenil-metilszilil- és propil-difenil-szilil-csoportot említjük meg.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű helyettesített aminovegyületek előállítására oly módon, hogy valamely (II) általános képletű tercier alkoholt (mely képletben R1-R7 jelentése az (I) általános képletnél megadott) féltömény vagy tömény szerves vagy szervetlen savval, előnyösen hangyasavval vagy sósavval, 0 °C és 100 °C közötti hőmérséklettartományban reagáltatunk; mimellett a (II) általános képletű tercier alkoholokat oly módon állítjuk elő, hogy valamely (lll) általános képletű β-amino-ketont (mely képletben R3-R6 jelentése az (I) általános képletnél megadott; és R9 jelentése R2 jelentésénél megadott, és R10 jelentése R7 jelentésénél megadott, azzal a kivétellel, hogy a hidroxilcsoport védett formában - például benzil-oxi- vagy szilánil-oxi-csoport formájában van jelen) valamely (IV) általános képletű szerves fémvegyülettel reagáltatunk (mely képletben Z jelentése MgCI, MgBr, MgJ vagy Li, és R11 jelentése R1 jelentésénél megadott, azzal a kivétellel, hogy a hidroxilcsoport védett formában - például benzil-oxi- vagy szilaniloxi-csoport, mint például tercier butil-difenil-szilil-oxicsoport formájában - van jelen, majd a kapott (lla) általános képletű vegyületet egy (II) általános képletű vegyületté alakítjuk.
A (lll) és (IV) általános képletű vegyület reakcióját valamely alifás éterben (például dietil-éter és/vagy tetrahidrofurán) -70 °C és +60 °C közötti hőmérsékleten végezzük el. A Z helyén lítiumatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket a megfelelő, Z helyén bróm- vagy jódatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületekből halogén-lítium cserével - például n-butillítium/n-hexános oldattal - állítjuk elő.
A (lla) általános képletű vegyületeknek a (II) általános képletű vegyületekké történő átalakítását R9, R10, illetve R11 jelentésétől függően több módszerrel végezhetjük el.
Az R9, R10 és/vagy R11 helyén levő benzil-oxi-csoport eltávolítását célszerűen reduktív debenzilezéssel hajthatjuk végre. Az eljárást hordozóra (például aktív
HU 226 060 Β1 szén) felvitt katalizátor (például platina, palládium) jelenlétében végezhetjük el. A katalitikus hidrogénezést oldószerben (például ecetsav vagy 1-4 szénatomos alkoholok), 1-100 bar nyomáson és 20-100 ’C-on végezhetjük el. A (Ha) általános képletű vegyületet előnyösen sója alakjában alkalmazhatjuk.
Az R9, R10 és/vagy R11 helyén levő szilil-oxi-csoport lehasítását oly módon végezhetjük el, hogy a megfelelő (Ha) általános képletű vegyületet +20 °C-on ismert oldószerben (például tetrahidrofurán, dioxán vagy dietil-éter) tetra-n-butil-ammónium-fluoriddal reagáltatjuk vagy metanolos hidrogén-klorid-oldattal kezeljük.
Az R9, R10 és/vagy R11 helyén metoxicsoportot tartalmazó (Ha) általános képletű vegyületekben a metoxicsoportot diizobutil-alumínium-hidriddel valamely aromás oldószerben (például toluol vagy xilol) 60-130 °C-on történő kezeléssel hasíthatjuk le, és ily módon R1 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet kapunk. Az analóg (I) általános képletű vegyületeket közvetlenül állíthatjuk elő oly módon, hogy a (Ha) általános képletű vegyületet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett bróm-hidrogénsav jégecetes oldatával vagy tömény bróm-hidrogénsawal visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk.
Az R1 és/vagy R2 és/vagy R7 helyén metoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekböl a fentiekben leírtak szerint diizobutil-alumínium-hidriddel történő reagáltatással R1, R2 és/vagy R7 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savakkal sókat képeznek. A sóképzéshez például sósav, hidrogén-bromid, kénsav, metánszulfonsav, hangyasav, ecetsav, oxálsav, borostyánkősav, borkősav, mandulasav, fumársav, tejsav, citromsav, glutaminsav és/vagy aszparaginsav alkalmazható. A sóképzést önmagában ismert módon, előnyösen oldószerben (például dietil-éter, diizopropil-éter, etil-acetát, aceton és/vagy 2-butanon) végezhetjük el. A hidrokloridok különösen előnyösen trimetil-klór-szilánnal víztartalmú oldatban állíthatók elő.
Találmányunk tárgya továbbá hatóanyagként valamely (I) általános képletű helyettesített aminosavat vagy gyógyászatilag alkalmas sóját tartalmazó gyógyászati készítmények. A találmányunk szerinti analgetikus hatású gyógyászati készítmények az (I) általános képletű vegyület mellett segédanyagokat (például hordozóanyagokat, oldószereket, hígítóanyagokat, színezőanyagokat és kötőanyagokat) tartalmaznak. A segédanyagok megválasztása és mennyisége az adagolás módjától függ. A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények orálisan, intravénásán, intraperitoneálisan, intradermálisan, intramuszkulárisan, intranazálisan, bukkálisan vagy helyileg alkalmazhatók. Orális adagolásra előnyösen tabletták, rágótabletták, drazsék, kapszulák, granulák, cseppek, folyadékok vagy szirupok alkalmazhatók. Parenterális, helyi és belélegeztetéses alkalmazáshoz előnyösen oldatokat, szuszpenziókat, könnyen összeállítható szárazkészítményeket, illetve spray-t állíthatunk elő. Perkutáns alkalmazás esetén az (I) általános képletű vegyületet előnyösen depotban oldott formában, hordozófóliában vagy tapaszban alkalmazhatjuk, adott esetben a bőrbe történő behatolást elősegítő adalékok jelenlétében. A találmányunk szerinti vegyületek az orálisan vagy perkutáns úton felhasznált készítményekből késleltetve is felszabadíthatok. A betegnek beadandó hatóanyag mennyisége a beteg testtömegétől, az adagolás módjától, az indikációtól és a betegség súlyosságának fokától függ.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.
Az oszlopkromatografálásnál stacioner fázisként az E. Merck (Darmstadt) cég Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) készítményét alkalmazzuk.
A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokat az E. Merck (Darmstadt) cég Kieselgel 60 F 254 HPTLCkészlemezein végezzük el.
Az összes kromatográfiás vizsgálatnál a futtatóelegyek összetételét térfogat/térfogat részekben adjuk meg.
1. példa
3-(2-Dimetil-amino-metil-3,4-dihidro-naft-1-il)-fenolhidrokloríd
1. lépés (RS)-2-Dimetil-amino-metil-3,4-dihidro-2H-naftalin1-on ml 3,4-dihidro-2H-naftalin-1-on és 200 ml jégecet oldatához egymás után 8,2 g dimetil-aminhidrokloridot és 3,0 g paraformaldehidet adunk. A reakcióelegyet 2 órán át 100 °C-on melegítjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 200 ml vízben felvesszük. Az elegyet 3*100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázis pH-ját kálium-karbonát hozzáadásával erőteljes keverés közben 10-re állítjuk be. Az elegyet 3*150 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Sárga olaj alakjában 15,4 g (RS)-2-dimetilamino-metil-3,4-dihidro-2H-naftalin-1-ont kapunk, kitermelés 75,6%.
2. lépés (1RS, 2RS)-2-Dimetil-amino-metil-1 -(3-metoxifenil)-1,2,3, 4-tetrahidro-naft-1 -ol
7,5 g 1 -bróm-3-metoxi-benzol és 15 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát -50 °C-on keverés közben nitrogén védőgáz-atmoszférában 25 ml 1,6 mólos n-hexános n-butil-lítium-oldattal cseppenként elegyítjük. Az elegyet 30 percen át -30 °C-on keverjük, majd -50 °C-on és 6,1 g, az 1. lépés szerint előállított termék 120 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át -50 ’C-on, majd 12 órán keresztül -20 ’C-on keverjük, 100 ml 10%-os sósavat adunk hozzá és 2*100 ml etilacetáttal extraháljuk. A sósavas fázis pH-ját káliumkarbonáttal kb. 10-re állítjuk be és 3*50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk.
HU 226 060 Β1
A maradékot oszlopkromatografálással és 3:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Viszkózus olaj alakjában 5,3 g (1RS,2RS)-2dimetil-amino-metil-1 -(3-metoxi-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-naft-1-olt kapunk, kitermelés 56,5%.
3. lépés
3-(2-Dimatil-amino-metil-3,4-dihidro-naft-1-il)-fenolhidroklorid
5,2 g, a 2. lépés szerint előállított terméket 160 ml jégecetes bróm-hidrogénsav-oldattal (33% hidrogénbromid) 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot 150 ml vízben felvesszük. Az elegyet nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és 3*50 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás úton és 5:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A cím szerinti vegyület kapott bázisát 2-butanonban trimetil-klór-szilán/víz eleggyel hidrokloriddá alakítjuk. 2,3 g cím szerinti hidrokloridot kapunk, kitermelés 43,8%, olvadáspont: 197-199 ’C.
2. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban indán-1-ont,
3.4- dihidro-2H-fenantrén-1-ont,
6.7.8.9- tetrahidro-benzocikloheptén-5-ont,
7.8.9.10- tetrahidro-6H-benzociklooktén-5-ont,
5- fenil-3,4-dihidro-2H-naftalin-1-ont,
6- fenil-3,4-dihidro-2H-naftalin-1-ont,
6-(3-klór-fenil)-3,4-dihidro-2H-naftalin-1-ont,
8,9,10,11 -tetrahidro-ciklohepta[a]naftalin-7-ont,
3.4- dihidro-2H-antracén-1-ont vagy
6-(4-klór-fenil)-3,4-dihidro-2H-naftalin-1-ont alkalmazunk 3,4-dihidro-2H-naftalin-1-on helyett, illetve az 1. lépésnél adott esetben más aminokat használunk. Az alábbi vegyületeket állítjuk elő.
2a: 3-(6-dimetil-amino-metil-8,9-dihidro-7H-benzocikloheptén-5-il)-fenol-hidroklorid, olvadáspont: 218-220 °C.
2b: 3-(6-dietil-amino-metil-8,9-dihidro-7H-benzocikloheptén-5-il)-fenol-hidroklorid, olvadáspont: 208-211 C.
2c: 3-(6-di-n-propil-amino-metil-8,9-dihidro-7H-benzocikloheptén-5-i!)-fenil-hidroklorid, olvadáspont: 199-201 °C.
2d: 3-[6-[(metil-fenetil-amino)-metil]-8,9-dihidro-7Hbenzocikloheptén-5-ÍI]-fenol-hidroklorid, olvadáspont: 117 ’C-tól, bomlás.
2e: 3-[6-[(benzil-metil-amino)-metil]-8,9-dihidro-7Hbenzocikloheptén-5-ilj-fenol-hidroklorid, olvadáspont: 80 °C-tól, bomlás.
2f: 3-(6-dimetil-amino-metil-7,8,9,10-tetrahidro-benzociklooktén-5-il)-fenol-hidroklorid, olvadáspont: 251-253,5 °C.
2g: 3-[6-[(ciklopropil-metil-metil-amino)-metil]-8,9dihidro-2H-benzocikloheptén-5-il]-fenol-hidroklorid, olvadáspont: 200-202 °C.
2h: 3-[6-[metil-(2-piridin-2-il-etil)-amino]-metil]-8,9dihidro-7H-benzocikloheptén-5-il]-fenol-dihidroklorid, olvadáspont: 100-105 °C.
21: 3-(2-dimetil-amino-metil-3H-indén-1-il)-fenol-hidroklorid, op: 210-212 °C.
2j: 3-(2-dimetil-amino-metil-3,4-dihidro-fenantrén1 -il}-fenol-hidroklorid, olvadáspont: 253-254 °C.
2k: 3-(2-dimetil-amino-metil-5-fenil-3,4-dihidro-naft1-il)-fenol-hidroklorid, olvadáspont: 250-253,5 °C.
21: 3-(2-dimetil-amino-metil-6-fenil-3,4-dihidro-naft1-il)-fenol-hidroklorid, olvadáspont: 242-243 °C.
2m: 3-[6-(3-klór-fenil)-2-dimetil-amino-metil-3,4-dihidronaft-1 -il)-fenol-hidroklorid, olvadáspont: 152 °C-tól bomlás.
2n: 3-(8-dimetil-amino-metil-10,11-dihidro-9H-ciklohepta[a]naft-7-il)-fenol-hidroklorid, olvadáspont: 264-267 °C.
2o: 3-(2-dimetil-amino-metil-3,4-dihidro-antracén1-il)-fenol-hidroklorid, olvadáspont: 220-222 °C.
2p: 3-[6-(4-klór-fenil)-2-dimetil-amino-metil-3,4-dihidronaft-1 -ilj-fenol-hidroklorid, olvadáspont: 245-247 °C.
2q: 2-[6-[(furán-3-il-metil-amino)-metil]-8,9-dihidro7H-benzocikloheptén-5-il]-fenol-hidroklorid.
3. példa (6-Metoxi-1-fenil-3,4-dihidro-naft-2-il-metil)-dimetilamin-hidroklorid
1. lépés g 6-metoxi-3,4-dihidro-2H-naftalin-1-on és 500 ml acetonitril oldatát 26,6 g N,N-dimetil-metilénimmonium-kloriddal és 2 csepp acetil-kloriddal elegyítjük és az elegyet 30 órán át 20 °C-on keverjük. A kristályos terméket izoláljuk, acetonnal mossuk és vákuumban 40 °C-on szárítjuk. A cím szerinti vegyület hidrokloridját (70,9 g, kitermelés 92,5%, olvadáspont: 180-182 °C) kapjuk, amelyből a bázist híg nátrium-hidroxid-oldattal felszabadítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Sárgás olaj alakjában 56,3 g (RS)-2-dimetil-amino-metil-6-metoxi-3,4dihidro-2H-1-naftalin-1-ont nyerünk.
2. lépés (1 RS, 2RS)-2-Dimatil-amino-matil-6-metoxi-1 -fenil1,2,3,4-tetrahidro-naft-1 -ol
20,5 g, az 1. lépés szerint előállított termék 300 ml vízmentes dietil-éterrel képezett oldatához -60 °C-on keverés és vízmentes nitrogén átvezetése közben fenil-lítium 70:30 arányú ciklohexán/dietil-éter eleggyel képezett, 2 mólos oldatát (50 ml) csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 órán át -60 °C-on keverjük, majd 150 ml telített ammónium-klorid-oldattal megbontjuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó olajat oszlopkromatográfiával és diizopropil-éteres eluálással tisztítjuk. Olaj alakjában 21,3 g (1RS,2RS)-2-dimetil-amino-metil-6-metoxi-1fenil-1,2,3,4-tetrahidro-naft-1-olt kapunk, kitermelés 78,0%.
HU 226 060 Β1
3. lépés (6-Metoxi-1 -fenil-3,4-dihidro-naft-2-il-metil)-dimetilamin-hidroklorid
6.3 g, a 2. lépés szerint előállított termék és 100 ml 10%-os sósav oldatát 12 órán át 20 °C-on keverjük. Az oldatot 1 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyersterméket oszlopkromatografálással és 3:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A bázist 2-butanonban klór-trimetilszilán/víz eleggyel hidrokloriddá alakítjuk. 5,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 81%, olvadáspont: 189-191 °C.
4. példa (5-Metoxi-1 -fanil-3,4-dihidro-naft-2-il-metil)-dimetilamin-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 3. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy kiindulási anyagként 5-metoxi-3,4-dihidro2H-naftalin-1-ont alkalmazunk. A kapott fehér kristályok olvadáspontja 205-206 °C.
5. példa
5a: 6-dimetil-amino-metil-5-fanil- 7,8-dihidro-naft-2ol-hidroklorid
3,5 g, a 3. példa szerinti terméket az 1. példa 3. lépésében ismertetett eljárással analóg módon 100 ml jégecetes bróm-hidrogénsav-oldattal (33% hidrogénbromid) reagáltatunk. A reakcióelegy megfelelő feldolgozása, oszlopkromatográfiás tisztítás és trimetil-klórszilán/víz rendszerrel történő reagáltatás után fehér kristályok alakjában 2,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 63,7%, olvadáspont: 189-191 °C.
5b: 6-dimetil-amino-metil-5-fenll- 7,8-dihidro-naft-1 ol-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 4. példa szerinti vegyületből az 5a. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő. Olvadáspont: 245-247 °C.
6. példa
6-Dimetil-amino-metil-5-(3-hidroxi-fenil)-7,8-dihidronaft-2-ol-hidroklorid
1. lépés (1 RS, 2RS)-2-Dlmetil-amino-metil-6-metoxi-1(3-metoxi-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-naft-1 -ol
7.3 g magnéziumforgácsból és 56,1 g 1-bróm-3metoxi-benzolból 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban enyhe forralás közben megfelelő Grignard-reagenst készítünk. Az elegyhez 5-10 °C-on 46,7 g (RS)-2dimetil-amino-metil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-naftalin1-on (3. példa, 1. lépés szerinti termék) 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 16 órán át +22 °C-on keverjük, majd kb. 10 °C-ra hűtjük és 100 ml telített ammóniumklorid-oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet 100 ml vízzel és 200 ml dietil-éterrel hígítjuk, a fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist 2*100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk. Az olajos maradékot oszlopkromatográfiával és etil-acetátos eluálással tisztítjuk. 43,9 g (1RS,2RS)-2-dimetil-amino-metil-6-metoxi-1-(3-metoxi-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-naft-1-olt kapunk, kitermelés 64,3%.
2. lépés
6-Dimetil-amino-metil-5-(3-hidroxi-fenH)-7,8-dihidronaft-2-ol-hidroklorid
34,2 g, az 1. lépés szerint előállított terméket 350 ml jégecetes bróm-hidrogén-sav-oldattal (33% hidrogén-bromid) 20 órán át 100-110 °C-os hőmérsékleten keverünk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot 500 ml vízben felvesszük. Az elegyet az 1. példa 2. lépésében leírtak szerint dolgozzuk fel és a terméket oszlopkromatográfiával 3:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A cím szerinti vegyületnek megfelelő kapott bázist 2-butanonban trimetil-klór-szilán/víz eleggyel hidrokloriddá alakítjuk. 12,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 41,2%, olvadáspont: 210-212 °C.
7. példa
A 6. példa szerinti vegyülettel izomer 7a és 7b vegyületet a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával, a 6. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő.
7a: 6-dimetil-amino-metil-5-(3-hidroxi-fenil)-7,8-dihidro-naft-1-ol-hidroklorid, olvadáspont: 260-262 °C.
7b: 7-dimetil-amino-metil-8-(3-hidroxi-fenil)-5,6-dihidro-naft-2-ol-hidroklorid, olvadáspont: 239-242 °C.
A 6. példa 1. lépésében (RS)-2-dimetil-amino-metil6-metoxi-3,4-dihidro-2H-naftalin-1-on helyett (RS)-6dimetil-amino-metil-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-benzocikloheptén-5-ont (7c), illetve (RS)-2-dimetil-amino-metil-6-(3-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-2H-naftalin-1-ont (7d) alkalmazunk. A továbbiakban a 6. példa szerint eljárva az alábbi vegyületeket állítjuk elő.
7c: 6-dimetil-amino-metil-5-(3-hidroxi-fenil)-8,9-dihídro-7H-benzocikloheptén-2-ol-hidroklorid, olvadáspont: 110 °C-tól bomlás.
7d: 3-[(2-dimetil-amino-metil)-6-(3-hidroxi-fenil)-3,4dihidro-naft-1-ilj-fenol-hidroklorid.
8. példa
3-[(2-dimetil-amino-metil)-7-fenoxi-3,4-dihidro-naft1 -il]-fenol-hidroklorid
1. lépés: 7-fenoxi-3,4-dihidro-2H-naftalin-1-on
60,8 g kálium-karbonát és 300 ml vízmentes piridin szuszpenzióját 35,7 g 7-hidroxi-3,4-dihidro-2H-naftalin1-ónnal elegyítjük, az elegyet 40 °C-ra melegítjük, majd előbb keverés közben 19,9 g réz(ll)-oxidot adunk hozzá és utána 39,6 g bróm-benzolt csepegtetünk be. A reakcióelegyet 4 napon át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, az oldószert vákuumban alaposan ledesztilláljuk, a maradékot 200 ml etil-acetáttal elkeverjük és az elegyet kovasavgélen szűrjük. A szűrletet telített ammónium-klorid-oldattal és nátrium-klorid6
HU 226 060 Β1 oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással és n-hexán/etil-acetát eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. 41,2 g 7-fenoxi-3,4-dihidro-2H-naftalin1- ont kapunk, kitermelés 78,6%.
2. lépés: 2-dimetil-amino-metil-7-fenoxi-3,4-dihidro2H-naftalin-1-on
A 3. példa 1. lépésében ismertetett eljárással analóg módon 40,5 g, az 1. bekezdés szerint előállított terméket 500 ml acetonitrilben 16,0 g N,N-dimetil-metilénammónium-kloriddal reagáltatunk. Megfelelő feldolgozás után olaj alakjában 45,8 g 2-dimetil-amino-metil-7fenoxi-3,4-dihidro-2H-naftalin-1-ont kapunk, kitermelés 91,3%.
3. lépés: (1 RS,2RS)-1-[3-(tercier butil-difenilszilanil-oxi)-feníl]-2-dimetil-amino-metil-7-fenoxi1,2,3,4-tetrahidro-naft-1 -ol
41,2 g (3-bróm-fenoxi)-tercier butil-difenil-szilán 300 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát -40 °C-on keverés és vízmentes nitrogén átvezetése közben 62,5 ml 1,6 mólos n-hexános n-butil-lítium-oldattal cseppenként elegyítjük. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd 25,1 g, a 2. lépés szerint előállított termék és 75 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 12 óra alatt +20 ’C-ra hagyjuk felmelegedni, 100 ml telített ammónium-klorid-oldat hozzáadásával megbontjuk, 200 ml vízzel és 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist 2*100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással és etil-acetátos eluálással tisztítjuk. Csaknem színtelen viszkózus olaj alakjában 32,9 g (1 RS,2RS)-1 -[3-(tercier butil-difenil-szilanil-oxi)-fenilj2- dimetil-amino-metil-7-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naft1 -olt kapunk, kitermelés 61,6%.
4. lépés: (1RS,2RS)-2-dimetil-amino-metil-1(3-hidroxi-fenil)-7-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naft-1-ol
31,4 g, a 3. lépés szerinti termék és 360 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát 5-10 °C-on keverés közben
57,5 ml 1 mólos tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldattal elegyítjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 3 órán át 20 °C-on keverjük, 150 ml telített nátrium-klorid-oldattal elegyítjük és 3*150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan és 5:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Enyhén sárga viszkózus olaj alakjában 17,3 g (1RS,2RS)-2-dimetil-amino-metil-1-(3-hidroxi-fenil)-7fenoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naft-1-olt kapunk, kitermelés 88,7%.
5. lépés: 3-(2-dimetil-amino-metil-7-fenoxi-3,4dihidro-naft-1 -il)-fenol-hidroklorid
15,6 g, a 4. lépés szerint előállított terméket 150 ml 6 n sósavval reagáltatunk a 3. példa 3. lépésében leírt módon. A reakcióelegyet analóg módon dolgozzuk fel és a terméket hidrokloriddá alakítjuk. Fehér kristályok alakjában 12,1 g 3-(2-dimetil-amino-metil-7-fenoxi-3,4dihidro-naft-1-il)-fenol-hidrokloridot kapunk, kitermelés 73,8%, olvadáspont: 210-212 ’C.
9. példa
A 8. példa 2. lépésében ismertetett eljárással analóg módon 7-fenoxi-3,4-dihidro-2H-naftalin-1-ont a megfelelő 5-metoxi- (9a. példa), 7-fenil- (9b. példa),
7-fenetil- (9d. példa), 5-fenoxi- (9e. példa), 6-fenoxi(9f. példa) és 7-n-butil-származékon (9c. példa), illetve
2- fenoxi-6,7,8,9-tetrahidro-benzocikloheptán-5-onon (9g. példa) keresztül reagáltatjuk. A 8. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
9a: 3-(2-dimetil-amino-metil-5-metoxi-3,4-dihidronaft-1 -il)-fenol-hidroklorid, olvadáspont: 245-247 ’C.
9b: 3-(2-dimetil-amino-metil-7-fenil-3,4-dihidro-naft1-il)-fenol-hidroklorid, olvadáspont: 232-233 ’C.
9c: 3-(2-dimetil-amino-metil-7-n-butil-3,4-dihidronaft-1-il)-fenol-hidroklorid, olvadáspont: 202-205 ’C.
9d: 3-(2-dimetil-amino-metil-7-fenetil-3,4-dihidronaft-1-il)-fenol-hidroklorid, olvadáspont: 233-237 ’C.
9e: 3-(2-dimetil-amino-metil-5-fenoxi-3,4-dihidronaft-1-il)-fenol-hidroklorid, olvadáspont: 197-198 ’C.
9f: 3-(2-dimetil-amino-metil-6-fenoxi-3,4-dihidronaft-1-il)-fenol-hidroklorid, olvadáspont: 224,5-226 ’C.
9g: 3-(6-dimetil-amino-metil-2-fenoxi-8,9-dihidro7H-benzocikloheptán-5-il)-fenol-hidroklorid, olvadáspont: 245-247 ’C.
10. példa
3-[6-(Allil-metil-amino)-metil]-8,9-dlhidro- 7Hbenzociklohaptén-5-il]-fanol-hidroklorid
1. lépés: 6-[(allil-metil-amino)-metil]-6,7,8,9tetrahidro-benzocikloheptén-5-on
5,2 g 6,7,8,9-tetrahidro-benzocikloheptén-5-on,
0,96 g paraformaldehid és 10,0 g allil-metil-aminhidroklorid 60 ml jégecettel képezett elegyét az 1. példa 1. lépésében ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. Az 1. példa 1. lépésében leírt feldolgozás után sárgás olaj alakjában 6,7 g 6[(allil-metil-amino)metil]-6,7,8,9-tetrahidro-benzocikloheptén-5-ont kapunk, kitermelés 84,8%.
Zárólépés: 3-[6-(allil-metil-amino)-metil]-8,9dihidro-7H-benzocikloheptén-5-il]-fenol-hidroklorid Az 1. lépés szerint előállított terméket a 8. példa
3- 5. lépésében ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. Fehér kristályok alakjában 3-[6-(allil-metilamino)-metil]-8,9-dihidro-7H-benzocikloheptén-5-il]-fenol-hidrokloridot kapunk, olvadáspont: 156-159 ’C (bomlás).
11. példa
a) 3-[3-Dimetil-amino-1-(3-hidroxi-fenil)-2-metilpropenil]-fenol-hidroklorid
1. lépés: (2RS)-3-dimetil-amino-1,1-bisz-(3-metoxifenil)-2-metll-propán-1-ol-hidroklorid
27,0 g magnéziumforgácsot 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban keverünk, majd 207,6 g 1-bróm-3-metoxi-benzol 400 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá olyan ütemben, hogy a
HU 226 060 Β1 reakcióelegy enyhe forrásban maradjon. Az adagolás befejezése után az elegyet egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, 5-10 °C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten (RS)-3-dimetil-amino-1-(3-metoxi-fenil)-2-metil-propán-1-on és 400 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át állni hagyjuk, ismét 5-10 °C-ra hűtjük és a Grignard-oldatot 300 ml 20%-os ammónium-klorid-oldat hozzáadásával megbontjuk. A reakcióelegyet 400 ml éterrel hígítjuk, a fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist 2*250 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és oldószermentesítjük. A maradékot (342 g) 4000 ml 2-butanonban oldjuk és 81,5 g trimetil-klór-szilánnal és 13,5 ml vízzel elegyítjük. Az elegyből 4-5 °C-on egy éjszakán át végzett kristályosítás után 165,0 g 3-dimetil-amino-1,1bisz-(3-metoxi-fenil)-2-metil-propán-1 -ol-hidroklorid válik ki, kitermelés 60%, olvadáspont: 158-160 ’C.
2. lépés: 3-[3-dimetil-amino-1-(3-hidroxi-fenil)-2metil-prOpenil]-fenol-hidroklorid g, az 1. lépés szerint előállított (2RS)-3-dimetilamino-1,1-bisz-(3-metoxi-fenil)-2-metil-propán-1-olhidrokloridot 2000 ml tömény (47%-os) bróm-hidrogénsavban oldunk. A reakcióelegyet 7 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, szobahőmérsékletre hűtjük és 800 ml vízzel, 2000 ml diklórmetánnal és 80 g nátrium-hidrogén-karbonáttal elegyítjük. A diklór-metános fázist elválasztjuk és a vizes réteget 2*1000 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és oldószermentesítjük. A maradékot (42 g) 100 ml etil-acetát és 100 ml tetrahidrofurán elegyben oldjuk, oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk és 4:1 arányú etilacetát/metanol eleggyel eluáljuk. 22 g bázist kapunk, amelyet 500 ml 2-butanonban oldunk és 8,5 g trimetilklór-szilánnal és 16 ml vízzel elegyítünk. A kristályosán kiváló hidrokloridot (14,6 g) vákuumban leszűrjük és tisztítás céljából 1000 ml 2-butanonban szuszpendáljuk. A kapott szuszpenziót 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, és utána szobahőmérsékletre hűtjük. 13,5 g cím szerinti hidrokloridot kapunk, kitermelés 26,4%, olvadáspont: 222-224 ’C.
b) Z-3-(1-Bifenil-4-il-3-dimetil-amino-2-metilpropenil)-fenol-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 11a. példában ismertetett eljárással analóg módon (RS)-1-bifenil-4-il-3-dimetil-amino-2-metil-propán-1-on felhasználásával állítjuk elő. Olvadáspont: 192-194 °C.
Az 1. lépéssel analóg módon a megfelelő helyettesített dimetil-amino-alkán-1-onokat alkalmazva az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
11c: E-3-[1-(3,4-diklór-fenil)-3-dimetil-amino-2-metilpropenilj-fenol-hidroklorid, olvadáspont: 176-178 ’C.
11d: Z-3-[1-(4-klór-fenil)-3-dimetil-amino-2-metilpropenilj-fenol-hidroklorid, olvadáspont: 144-146 ’C.
11e: Z-3-[3-dimetil-amino-2-metil-1-(4-fenoxi-fenil)propenilj-fenol-hidroklorid, 190-192 ’C.
11f: Z-3-(3-dimetil-amino-2-metil-1-p-tolil-propenil)fenol-hidroklorid, olvadáspont: 200-201 °C.
11g: Z-3-(2-dimetil-amino-metil-1-fenil-but-1-enil)fenol-hidroklorid, olvadáspont: 188-190 °C.
11h: Z-3-[1-(4’-klór-bifenil-4-il)-3-dimetil-amino-2-metil-propenil]-fenol-hidroklorid, olvadáspont: 156-158 °C.
11i: Z-3-(3-dimetil-amino-2-metil-1-(4-sztiril-fenil)propenilj-fenol-hidroklorid, olvadáspont: 236-237 ’C.
11j: Z-[3-(3-dimetil-amino-2-metil-1-(4-fenetil-fenil)propenilj-fenol-hidroklorid, olvadáspont: 183-185 ’C.
11k: Z-3-[3-dimetil-amino-1-(4-hidroxi-fenil)-2-metilpropenilj-fenol-hidroklorid.
111: Z-3-(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-dimetil-amino2-metil-propenil)-fenol-hidroklorid, olvadáspont: 121-124 ’C.
Az alábbiakban ismertetésre kerülő delta-opiátreceptor-kötődési vizsgálatok igazolják, hogy az (I) általános képletű vegyületek kiemelkedő analgetikus hatással rendelkeznek.
b-opiátreceptor-kötődési vizsgálatok
Az (I) általános képletű vegyületek δ-opiátreceptorokhoz mutatott affinitását agymembrán-homogenizátumon (patkányagy-homogenizátum, Cerebellum nélkül, Pons és Medulla oblongata, hím Wistar-patkányok) végezzük el.
A kísérlethez frissen preparált patkányagyat jéghűtés közben 50 mmol/ml trisz-HCI-ben (pH=7,4) homogenizálunk, és 10 percen át 4 °C-on 5000 g mellett centrifugálunk. Az elegyet dekantáljuk, a felülúszót elöntjük, a membránüledéket 50 mmol/l trisz-HCI-ben (pH=7,4) ismét felvesszük és homogenizáljuk, majd a homogenizátumot 20 percen át 20 000 g mellett 4 ’C-on centrifugáljuk. Ezt a mosási lépést megismételjük. A felülúszót dekantáljuk, a membránüledéket hideg 50 mmol trisz-HCIben [20 tömeg/térfogat% glicerin, 0,01 tömeg/térfogat% bacitracin, (pH=7,4)] homogenizáljuk és a teszt elvégzéséig aliquot részekben fagyasztjuk. A receptorkötődési teszthez az aliquot részeket felengedjük és kötődési tesztpufferrel 1:10 arányban hígítjuk.
A kötődési teszt során pufferként 50 mmol/l triszHCI-t [5 mmol/l magnézium-kloriddal és 0,1 tömeg/térfogat% szarvasmarha-szérumalbuminnal kiegészítve, és radioaktív ligandként 1 nmol/l (3H)-2-D-Ala-Deltorphin ll-t alkalmazunk. A nem specifikus kötődést 10 pmol/l naloxon jelenlétében határozzuk meg.
A továbbiak során az elegyekhez a találmányunk szerinti vegyületeket koncentrációsorozatban adjuk, és a radioaktív ligand leszorítását a specifikus kötődésből meghatározzuk. A mindenkori háromszoros elegyeket 37 ’C-on 90 percen át inkubáljuk, majd a membránhomogenizátumhoz kötött radioaktív ligand meghatározása céljából üvegszál szűrőn [GF/B] történő szűréssel összegyűjtjük. Az üvegszálas szűrőlapok radioaktivitását szcintillátor hozzáadása után bétaszámlálón mérjük.
A találmányunk szerinti vegyületek δ-opiátreceptorokhoz mutatott affinitását IC50 formájában a tömeghatás törvénye alapján nemlineáris regresszió segítségével számítjuk ki. Az IC50-értékekből a Cheng-Prussoffegyenlet szerint a K, értékeket kiszámítjuk. A K, értékeket >3 egymástól független kísérlettől való ±standard eltérések középértékeként adjuk meg.
HU 226 060 Β1
1. táblázat
| Tesztvegyület példa sorszáma | δ-opiátreceptor-kötődés K| (nmol/l) | ||
| 1 | 55,8 | ± | 4,6 |
| 2a | 17,2 | ± | 4,3 |
| 2b | 728,0 | ± | 146,0 |
| 2c | 294,0 | ± | 106,0 |
| 2d | 54,3 | ± | 8,2 |
| 2e | 936,0 | ± | 32,0 |
| 2f | 46,3 | ± | 10,1 |
| 2g | 182,0 | ± | 12,0 |
| 2h | 223,0 | ± | 86,0 |
| 2i | 157,0 | ± | 16,0 |
| 2j | 80,8 | ± | 29,7 |
| 3 | 456,0 | ± | 62,0 |
| 4 | 517,0 | ± | 45,0 |
| 5a | 843,0 | ± | 23,0 |
| 6 | 40,9 | ± | 6,7 |
| 7a | 21,6 | ± | 6,2 |
| 8 | 25,7 | ± | 10,2 |
| 9a | 23,9 | ± | 0,9 |
| 9b | 39,3 | ± | 2,2 |
| 9c | 42,2 | ± | 16,0 |
| 10 | 679,0 | ± | 214,0 |
| 11a | 34,0 | ± | 5,8 |
| 11b | 23,7 | ± | 1,7 |
Az 1. táblázat azt mutatja, hogy a találmányunk szerinti aminovegyületek analgetikus hatással rendelkeznek. Ezt a biológiai hatékonyságot részben vagy túlnyomórészt a δ-opiátreceptorok közvetítik, és a hatás ily módon mutatható ki.
A találmányunk szerinti (I) általános képletű vegyületek hatékony és szelektív δ-opioidagonistaként és -antagonistaként a gyógyászatban olyan patológiai állapotok esetében alkalmazhatók, amelyek általában a δ-opioidreceptor agonistáival és antagonistáival kezelhetők. A találmányunk szerinti (I) általános képletű vegyületek előnyösen analgetikumként alkalmazhatók.
Claims (10)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű helyettesített aminovegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik - a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 3-7 szénatomos cikloalkoxicsoport;R2 jelentése hidrogénatom, klóratom, fluoratom vagy hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, aril-, aril-oxi-, aril(2-6 szénatomos)-alkenil-, 3-7 szénatomos cikloalkoxi-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy aril-(1—6 szénatomos)-alkil-csoport;R7 jelentése hidrogénatom, klóratom, fluoratom vagy hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, aril-, aril-oxi-, aril(2-6 szénatomos)-alkenil-, 3-7 szénatomos cikloalkoxi-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy aril-(1—6 szénatomos)-alkil-csoport, vagyR2 és R7 együtt az 5,6- vagy 6,7-helyzethez kapcsolódó -O-(CH2)(1_2)-O- vagy -CH=CH-CH=CH- láncot alkot, ahol a -CH=CH-CH=CH- lánc adott esetben egy vagy két klór-, fluor-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxiés/vagy hidroxilszubsztituenst hordozhat;R3 hidrogénatomot jelent;R4 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy R3 és R4 együtt -(CH2)(1_4)-csoportot alkot; és R5 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport;R6 1-6 szénatomos alkil-, aril-(1—6 szénatomos)-alkil-, heterociklil-( 1 —6 szénatomos)-alkil-, -CH2(3-7 szénatomos)-cikloalkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy -CH2-CH=C(R8)2 általános képletű csoportot jelent, amely utóbbiban R8 hidrogénatomot vagy metilcsoportot képvisel; és a felsorolt meghatározásokban- az arilcsoport fenilcsoportot jelent, amely szubsztituálatlan lehet vagy egy, vagy több hidroxil-, fluor-, klór-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-,1- 6 szénatomos alkoxi-, legfeljebb 7 szénatomos cikloalkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkil-,
- 2- 6 szénatomos alkenil- és/vagy fenilszubsztituenst hordozhat, mimellett az utóbbi fenilszubsztituens adott esetben további fenil- vagy heterociklilcsoportokkal lehet kondenzálva; vagy- az arilcsoport naftilcsoportot jelent; és- a heterociklilcsoport furán-, tiofén-, piridin-, pirimidin-, tiazol-, oxazol-, izoxazol-, piridazin-, pirazin-, kinolin-, izokinolin-, ftalazin- vagy kínazolincsoportot jelent;azzal a megszorítással, hogy (i) ha R2 és R7 egyaránt hidrogénatomot jelent, vagy a molekula a 7-es helyzetben metoxiszubsztituenst hordoz, akkor R1 csak hidrogénatomtól eltérő jelentésű lehet; és (ii) ha R1 hidrogénatomot jelent és ugyanakkor R2 és R7 közül az egyik szintén hidrogénatomot jelent, akkor R2 és R7 közül a fennmaradó másik a 7-es helyzethez kapcsolódó metoxicsoporttól eltérő jelentésű lehet.2. Az 1. igénypont szerinti helyettesített aminovegyületek, amelyekben R6 jelentése heterociklil-(1—6 szénatomos)-alkil-csoport (ahol a heterociklilcsoport jelentése furán, tiofén, piridin, pirimidin, tiazol, oxazol, izoxazol, piridazin, pirazin, kinolin, izokinolin, ftalazin vagy kinazolin) vagy aril-(1—6 szénatomos)-alkil-csoport, R2 és R7 jelentése aril-(1-6 szénatomos)-alkil-csoport; és R1, r3_r5 és R8 jelentése az 1. igénypontban megadott.
- 3. Az 1. igénypont szerinti helyettesített aminovegyületek, amelyekben R2 és R7 jelentése az 1. igénypontban meghatározott arilcsoport és R1, R3-R6 és R8 jelentése az 1. igénypontban megadott.
- 4. Az 1. igénypont szerinti helyettesített aminovegyületek, amelyekben R1 jelentése hidroxil- vagyHU 226 060 Β11-6 szénatomos alkoxicsoport; R5 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; R6 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és R2-R4 és R7 jelentése az 1. igénypontban megadott.
- 5. Az 1. igénypont szerinti helyettesített aminovegyületek, amelyekben R1 jelentése hidroxilcsoport; R5 jelentése metilcsoport; R6 jelentése metilcsoport, és R2-R4 és R7 jelentése az 1. igénypontban megadott.
- 6. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként legalább egy, az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és adott esetben további hatóanyagokat tartalmaz.
- 7. A 6. igénypont szerinti, analgetikus hatású gyógyászati készítmény.
- 8. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására (mely képletben R1-R7 jelentése az 1. igénypontban megadott), azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű tercier alkoholt (mely képletben R1-R7 jelentése az (I) általános képletnél megadott) 0-100 °C-os hőmérsékleten szerves vagy szervetlen savval reagáltatunk; mimellett a (II) általános képletű tercier alkoholokat oly módon állítjuk elő, hogy valamely (lll) általános képletű β-amino-ketont (mely képletben R3-R6 jelentése az (I) általános képletnél megadott; R9 jelentése R2 jelentésénél megadott, és R10 jelentése R7 jelentésénél megadott; azzal a kivétellel, hogy a jelen levő hidroxilcsoport védett formában, benzil-oxi- vagy szilanil-oxi-csoport alakjában van jelen) valamely (IV) általános képletű szerves fémvegyülettel reagáltatunk (mely képletben Z jelentése MgCI, MgBr, MgJ vagy Li, és R11 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkoxi- vagy védett hidroxilcsoport, amely benzil-oxi- vagy szilanil-oxicsoport alakjában van jelen), majd a kapott (Ha) általános képletű vegyületet egy (II) általános képletű vegyületté alakítjuk.
- 9. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű helyettesített aminovegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik gyógyszerek hatóanyagaiként történő felhasználásra.
- 10. A 9. igénypont szerinti felhasználás, analgetikus hatóanyagként.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19710628 | 1997-03-14 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9800555D0 HU9800555D0 (en) | 1998-05-28 |
| HUP9800555A2 HUP9800555A2 (hu) | 1999-06-28 |
| HUP9800555A3 HUP9800555A3 (en) | 2000-04-28 |
| HU226060B1 true HU226060B1 (en) | 2008-04-28 |
Family
ID=7823396
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9800555A HU226060B1 (en) | 1997-03-14 | 1998-03-13 | 3,3-diphenylallylamine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6022895A (hu) |
| EP (1) | EP0864559B1 (hu) |
| JP (1) | JP4132189B2 (hu) |
| KR (1) | KR100579428B1 (hu) |
| CN (1) | CN1243721C (hu) |
| AR (1) | AR010129A1 (hu) |
| AT (1) | ATE218534T1 (hu) |
| AU (1) | AU728501B2 (hu) |
| CA (1) | CA2231975C (hu) |
| CO (1) | CO4940510A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ295522B6 (hu) |
| DE (2) | DE19805370A1 (hu) |
| DK (1) | DK0864559T3 (hu) |
| ES (1) | ES2178055T3 (hu) |
| HK (1) | HK1015351A1 (hu) |
| HU (1) | HU226060B1 (hu) |
| IL (1) | IL123647A (hu) |
| MY (1) | MY118828A (hu) |
| NO (1) | NO311128B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ329951A (hu) |
| PE (1) | PE59899A1 (hu) |
| PL (1) | PL191727B1 (hu) |
| PT (1) | PT864559E (hu) |
| RU (1) | RU2197474C2 (hu) |
| SI (1) | SI0864559T1 (hu) |
| SK (1) | SK284279B6 (hu) |
| UA (1) | UA56997C2 (hu) |
| UY (1) | UY24919A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA982157B (hu) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19830105C1 (de) | 1998-07-06 | 2000-02-17 | Gruenenthal Gmbh | Acridinderivate |
| DE19963179B4 (de) * | 1999-12-27 | 2009-02-05 | Grünenthal GmbH | Substituierte 1- und 2-Naphthol-Mannichbasen |
| DE10033459A1 (de) * | 2000-07-10 | 2002-01-24 | Gruenenthal Gmbh | Cyclische substituierte Aminomethylverbindungen und diese Verbindungen enthaltende Arzeimittel |
| ATE347549T1 (de) | 2001-10-15 | 2006-12-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Neue substituierte 4-phenyl-4-(1h-imidazo-2-yl)- piperidin-derivate und ihre anwendung als selective delta-opioid-agonisten |
| DE10206403A1 (de) * | 2002-02-14 | 2003-08-28 | Gruenenthal Gmbh | Synthese von Beta-Aminoketonen |
| DE10206405A1 (de) * | 2002-02-14 | 2003-08-28 | Gruenenthal Gmbh | Synthese von substituierten Carbamidestern |
| CL2004000754A1 (es) * | 2003-04-11 | 2005-02-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Uso de compuestos derivados de 4-fenil-4-(1h-imidazol-2-il)piperidina, como agonistas delta-opioides no peptidicos, para preparar un medicamento util en prevenir o tratar trastornos del sistema nervioso central. |
| DE10341534A1 (de) * | 2003-09-09 | 2005-03-31 | Bayer Chemicals Ag | Difluoralkylaromaten |
| CN100549004C (zh) | 2003-10-01 | 2009-10-14 | 阿得罗公司 | 螺环杂环衍生物及其应用方法 |
| DE102004030099A1 (de) * | 2004-06-22 | 2006-01-12 | Grünenthal GmbH | Gesättigte und ungesättigte 3-Pyridyl-benzocycloalkylmethyl-amine als Serotonin- und/oder Noradrenalin-Reuptake-Hemmer und/oder µ-Opioidrezeptor-Modulatoren |
| WO2006023757A2 (en) * | 2004-08-19 | 2006-03-02 | University Of Virginia Patent Foundation | Novel tricyclic, bicyclic, monocyclic, and acyclic amines as potent sodium channel blocking agents |
| US7598261B2 (en) | 2005-03-31 | 2009-10-06 | Adolor Corporation | Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use |
| JP5090639B2 (ja) | 2005-11-18 | 2012-12-05 | 出光興産株式会社 | 芳香族アミン誘導体及びそれを用いた有機エレクトロルミネッセンス素子 |
| US7576207B2 (en) | 2006-04-06 | 2009-08-18 | Adolor Corporation | Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use |
| TWI401237B (zh) * | 2006-07-24 | 2013-07-11 | ３-〔（１ｒ，２ｒ）-３-（二甲基氨基）-１-乙基-２-甲基丙基〕酚之製備 | |
| JP2010503669A (ja) | 2006-09-12 | 2010-02-04 | アドラー コーポレーション | 認知機能の強化のためのｎ含有スピロ化合物の使用 |
| TW200901961A (en) | 2007-02-16 | 2009-01-16 | Synta Pharmaceuticals Corp | Substituted fused-ring compounds for inflammation and immune-related uses |
| WO2012100423A1 (en) * | 2011-01-27 | 2012-08-02 | Eli Lilly And Company | Analgesic compounds, methods, and formulations |
| RU2538727C1 (ru) * | 2013-11-15 | 2015-01-10 | Закрытое акционерное общество "Институт экспериментальной фармакологии" | Анальгетическое средство пептидной структуры на основе тридекапептида, содержащего d-октааргининовый вектор |
| CN104844471B (zh) * | 2015-04-21 | 2017-05-03 | 苏州远智医药科技有限公司 | 一种作为dor受体拮抗剂的化合物 |
| CN109896991B (zh) * | 2017-12-08 | 2020-11-20 | 苏州远智医药科技有限公司 | 一种δ阿片受体拮抗剂及其用途和药物组合物 |
| JP7413048B2 (ja) | 2020-01-30 | 2024-01-15 | 三和シヤッター工業株式会社 | シャッターカーテン及びシャッターカーテンの梱包方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE623394A (hu) * | ||||
| FR1578702A (hu) * | 1961-10-10 | 1969-08-22 | ||
| DE1203247B (de) * | 1961-10-10 | 1965-10-21 | Koninklijke Pharma Fab Nv | Verfahren zur Herstellung von Diphenylalkenyl-aminen sowie deren nicht-toxischen Salzen |
| DE1149002B (de) * | 1961-10-19 | 1963-05-22 | Giulini Gmbh Geb | Verfahren zur Herstellung von blutdrucksteigernden Salzen von N, N-Dialkyl-2-aethyl-3, 3-diphenyl-propen-(2)-yl-aminen |
-
1998
- 1998-02-11 DE DE19805370A patent/DE19805370A1/de not_active Withdrawn
- 1998-02-19 ES ES98102853T patent/ES2178055T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-19 SI SI9830137T patent/SI0864559T1/xx unknown
- 1998-02-19 EP EP98102853A patent/EP0864559B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-19 AT AT98102853T patent/ATE218534T1/de active
- 1998-02-19 PT PT98102853T patent/PT864559E/pt unknown
- 1998-02-19 DE DE59804276T patent/DE59804276D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-19 DK DK98102853T patent/DK0864559T3/da active
- 1998-03-09 UY UY24919A patent/UY24919A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-03-09 MY MYPI98001021A patent/MY118828A/en unknown
- 1998-03-11 US US09/038,033 patent/US6022895A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-11 CO CO98013443A patent/CO4940510A1/es unknown
- 1998-03-11 AR ARP980101094A patent/AR010129A1/es unknown
- 1998-03-12 NZ NZ329951A patent/NZ329951A/en unknown
- 1998-03-12 CA CA002231975A patent/CA2231975C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-12 CZ CZ1998755A patent/CZ295522B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-03-12 UA UA98031284A patent/UA56997C2/uk unknown
- 1998-03-12 IL IL12364798A patent/IL123647A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-03-12 SK SK333-98A patent/SK284279B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-03-12 CN CNB981078680A patent/CN1243721C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-12 PE PE1998000170A patent/PE59899A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-03-12 RU RU98105507/04A patent/RU2197474C2/ru active
- 1998-03-13 PL PL325322A patent/PL191727B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-03-13 AU AU58408/98A patent/AU728501B2/en not_active Ceased
- 1998-03-13 ZA ZA982157A patent/ZA982157B/xx unknown
- 1998-03-13 JP JP06350098A patent/JP4132189B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-13 KR KR1019980008435A patent/KR100579428B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-03-13 NO NO19981121A patent/NO311128B1/no unknown
- 1998-03-13 HU HU9800555A patent/HU226060B1/hu not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-01-21 HK HK99100283A patent/HK1015351A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU226060B1 (en) | 3,3-diphenylallylamine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| EP1076653A2 (en) | Novel cannabinoids selective for the cb2 receptor | |
| TW505645B (en) | Substituted 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-ols, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions | |
| JP2620422B2 (ja) | ヘキサヒドロアゼピン誘導体、それらの製造方法およびそれを含む医薬組成物 | |
| EP1960387B1 (fr) | Derives de isoquinoline et benzo[h]isoquinoline, leur preparation et leur utilisation en therapeutique en tant qu antagonistes du recepteur de l histamine h3 | |
| RU2197484C2 (ru) | Производные гетероциклических бензоциклоалкенов и способ их получения | |
| JPS6237621B2 (hu) | ||
| EP1196403B1 (fr) | N-aralkyl amines cycliques antipsychotiques | |
| Michaelides et al. | Synthesis and pharmacological evaluation of 1-(aminomethyl)-3, 4-dihydro-5-hydroxy-1H-2-benzopyrans as dopamine D1 selective ligands | |
| US6323369B1 (en) | Substituted cycloheptenes, their preparation and use | |
| WO2004031125A1 (ja) | スピロ化合物、それを含有する医薬組成物及び該化合物の中間体 | |
| AU622506B2 (en) | Novel derivatives of 1,7-(imidazo-(1,2-a)pyridine)5'-6'h) ones | |
| PL193386B1 (pl) | Pochodne akrydynowe, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie | |
| WO2006106432A2 (en) | 4-arylpiperidine derivatives and use thereof for preparing a medicament for the treatment of cns disorders | |
| JPH07509255A (ja) | シグマレセプター及びｄ↓２レセプター親和性を有する４−（４−フルオロフェニルメチル）−ピペリジン | |
| JPH0539250A (ja) | トリアリールアルケン誘導体及びそれを含有する腫瘍抑制作用を有する医薬組成物 | |
| WO2002069951A2 (en) | Composition containing a nefazonoid such as nefazodone and a serotonin-inhibitor such as fluoxetine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |