[go: up one dir, main page]

CZ295522B6 - Substituované aminosloučeniny, způsob jejich výroby a jejich použití jako analgeticky účinných látek - Google Patents

Substituované aminosloučeniny, způsob jejich výroby a jejich použití jako analgeticky účinných látek Download PDF

Info

Publication number
CZ295522B6
CZ295522B6 CZ1998755A CZ75598A CZ295522B6 CZ 295522 B6 CZ295522 B6 CZ 295522B6 CZ 1998755 A CZ1998755 A CZ 1998755A CZ 75598 A CZ75598 A CZ 75598A CZ 295522 B6 CZ295522 B6 CZ 295522B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
aryl
formula
cycloalkyl
phenyl
Prior art date
Application number
CZ1998755A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ75598A3 (cs
Inventor
Oswald Dr. Zimmer
Wolfgang Werner Alfred Prof. Dr. Strassburger
Helmut Heinrich Dr. Buschmann
Werner Dr. Englberger
Elmar Josef Dr. Friderichs
Original Assignee
Grünenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Grünenthal GmbH filed Critical Grünenthal GmbH
Publication of CZ75598A3 publication Critical patent/CZ75598A3/cs
Publication of CZ295522B6 publication Critical patent/CZ295522B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/28—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/12—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Řešení se týká substituovaných aminosloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky akceptovatelných solí, způsobu jejich výroby a jejich použití jako léčiv, obzvláště jako analgetik.ŕ

Description

Substituované aminosloučeniny, způsob jejich výroby a jejich použití jako analgeticky účinných látek
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných aminosloučenin a jejich farmaceuticky akceptovatelných solí, způsobu jejich výroby ajejich použití jako léčiv, obzvláště jako analgetik.
Dosavadní stav techniky
Klasické opioidy jako morfin mají dobrou účinnost při terapii silných až nejsilnějších bolestí. Jejich použití je však omezeno známými vedlejšími účinky, příkladně dechové deprese, zvracení, útlum a obstipace a vývoj tolerance. Kromě toho jsou méně účinné pro neuropatické nebo incidenciální bolesti, kterými trpí obzvláště pacienti s tumory.
Opioidy rozvíjejí svůj analgetický účinek vazbou na membránové receptory, které patří k rodině tak zvaných receptorů navázaných G-proteiny. Biochemické a farmakologické charakteristiky subtypů těchto receptorů vzbudily nyní naděje, že specifické subtypové opioidy mají jiný profil účinnosti a vedlejších účinků než příkladně morfin. Zatímco morfin se váže selektivně na tak zvané μ-receptory, byly endogenní enkefaliny charakterizovány jako δ-selektivní peptidy. Další farmakologická šetření mezitím učinila pravděpodobnou existenci několika dalších subtypů těchto opioidních receptorů (μι, μ2, kb k2, k3, δι a δ2).
Znalosti o fyziologickém významu látek selektivních na δ-receptory se podstatně rozšířily objevem nepeptických entagonistů Naltrindolu. Mezitím bylo zjištěno, že δ-antagonisté mají k dispozici vlastní antinociceptivní potenciál. Vedle celé řady studií o experimentech na zvířatech jsou k dispozici také šetření s peptidickým antagonistou DADL u pacientů s rakovinou, u kterých již morfin neměl analgetické účinky. Při intrathekálním podání vykazoval DADL dlouho trvající analgetický účinek.
Výrazně se odlišují δ-antagonisté od μ-antagonistů vjejich vzájemném účinku na „endogenní opioidní antagonisty“ cholecystokinin (CCK).
Vedle tohoto rozdílného profilu účinnosti by se mohl také odlišovat profil vedlejších účinků δ-antagonistů od μ-antagonistů, příkladně menší dechovou depresí.
Úkolem tohoto vynálezu proto je nalézt analgeticky účinné látky, jejichž biologická účinnost je zprostředkována částečně nebo převážně pomocí δ-receptorů opiátů.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že tyto požadavky splňují aminosloučeniny obecného vzorce I.
Předmětem vynálezu jsou tedy substituované aminosloučeniny obecného vzorce I
kde znamená
R1 H, OH, O-Ci-6-alkyl, O-C3_7-cykloalkyl; přičemž: R1 je rozdílné od H, jestliže R2 a R7 značí H nebo je v pozici 7 substituována skupina -OCH3;
R2 H, jestliže R1 je rozdílné od H, OH, Cb6-alkyl, aryl, přičemž aiyl značí nesubstituovaný nebo jednou nebo vícekrát substituovaný pomocí OH, F, Cl, CF3, Ci_e-alkyl, Ci_6-alkoxy, C]_7-cykloalkyl, C3_7-cykloalkyl, C2_6-alkylen nebo fenylu substituovanou fenylovou skupinu, přičemž opět fenylové zbytky mohou být nakondenzované nebo aryl také značí naftylovou skupinu, O-aryí, C2_6-alkenylen-aryl, O-C3_7-cykloalkyl, Cl, F, Ci_6-alkyl-aryl, 5,6- nebo 6,7-benzo nesubstituovaný, monosubstituovaný nebo disubstituovaný pomocí Cl, F, CF3, C]_6-alkyl, O-Ci_6-alkyl, OH, přičemž: jestliže R1 a R2 nebo R7 značí H, nemůže představovat R2 nebo R7 skupinu CF3 a R2 nebo R7 v pozici 7 nemůže představovat skupinu OCH3;
nebo R2 a R7 značí dohromady -O-(CH2)(1_2)-O-v pozici 5,6- nebo 6,7-;
R3 H;
R4 Ci_6-alkyl, nebo R3 a R4 dohromady -(CH2)(m)-;
R5 Ci_6-alkyl, Cb7-cykloalkyl;
R6 Ci_6-alkyl, Ci_6-alkyl-aryl; C|. 6-alkyl-heterocyklyl, přičemž heterocyklyl značí pětičlenný nebo šestičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklický zbytek, případně s nakondenzovaným arylovým systémem, který obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a/nebo síra, -CH2-CH=C(R8)2, -CH2-(C3_7)-cykloalkyl, C3_7-cykloalkyl;
R7 H, jestliže R1 je rozdílné od H, OH, C^-alkyl, O-aryl, C2_6-alkenylen-aryl, 0-C3_7-cykloalkyl, Cl, F, C]_6-alkoxy, aryl, C]_6-alkyl-aryI, 5,6- nebo 6,7-benzo nesubstituovaný, monosubstituovaný nebo disubstituovaný pomocí Cl, F, CF3, C]_6-alkyl, O-Ci_6-alkyl, OH, přičemž: jestliže R a R nebo R značí H, nesmí představovat R nebo R skupinu CF3- a R nebo R7 v pozici 7 nemůže představovat skupinu -OCH3,
R8 HneboCH3;
nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.
K výhodným substituovaným aminosloučeninám obecného vzorce I patří takové, kde znamenají
-2CZ 295522 B6
R2, R6 a R7 C] - C6-alkyl-aryl Ci - C6-alkyl-heterocyklyl a R1, R3 až R5 a R8 mají výše uvedený význam obecného vzorce I nebo
R2, R7 znamenají aryl nebo heterocyklyl a R1, R3 až R6 a R8 mají výše uvedený význam obecného vzorce I nebo
R1 znamená OH nebo -O-Ci - C6-alkyl, R5 a R6 Ci - C6-alkyl a R2 až R4 a R7 mají výše uvedený význam.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny, kde R1 je OH, R5 a R6 je methyl, R2 až R4 a R7 mají význam podle výše uvedeného vzorce I.
Výraz „Cj - C6-alkyl“ znamená v předloženém vynálezu uhlovodíky s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 6 uhlíkovými atomy. Příkladně lze jmenovat methyl, ethyl, propyl, izopropyl, n-propyl, n-butyl, sek-butyl, terc-butyl, n-pentyl, neopentyl a n-hexyl.
Výraz „Ci - C6-alkoxy“ znamená v rámci předloženého vynálezu uhlovodíky s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 6 uhlíkovými atomy, jak jsou definovány výše, které jsou vázány přes uhlíkový atom.
Výraz „aryl“ znamená v rámci předloženého vynálezu nesubstituovaný nebo jednou nebo několikrát substituovaný fenyl skupinami OH, F, Cl, CF, Ci - C6-alkyl, Ci - Cé-alkoxy, Ci - C7-cykloalkoxy, C3 - C7-cykloalkyl, C2 - C6-alkylen, heterocyklický zbytek nebo fenyl. Heterocyklické zbytky nebo fenylové zbytky mohou být případně nakondenzovány. Výraz může znamenat případně také naftyl.
Pod výrazem „heterocyklyl“ se v rámci předloženého vynálezu rozumí 5- nebo 6-ti členná nasycená nebo nenasycená heterocyklická sloučenina, případně s nakondenzovaným arylovým systémem, která obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a/nebo síra.
Jako příklady pro nasycené heterocykly lze uvést 1,4-dioxan, tetrahydrofuran a 1,4-thioxan.
Ze skupiny nenasycených heterocyklů lze příkladně uvést furan, thiofen, pyridin, pyrimidin, thiazol, oxazol, izoxazol, pyridazin, pyrazin, chinolin, izochinolin, ftalazin a chinazolin.
Výrazy „Cj - C6-alkyl-aryl“, případně „Ci - C6-alkyl-heterocyklyl“ znamenají v rámci předloženého vynálezu, že „aryly“ případně „heterocyklyly“, jak jsou výše definovány, jsou vázány přes skupinu Cj - C6-alkyl.
Pod výrazem „silanylové sloučeniny“ se v rámci předloženého vynálezu rozumí trialkyl— nebo triarylsilyly, dialkylarylsilyly nebo diaiylalkylsilyly, které se používají jako chránící skupina pro hydroxylovou funkci. Příkladně lze uvést triethylsilyl, tripropylsilyl, dimethyl-fenylsilyl, di-terc-butylfenylsilyl, triizo-propylsilyl, dimethyl-izopropylsilyl, diethylizopropylsilyl, dimethylhexylsilyl, terc-butyldimethylsilyl, terc-butyldifenylsilyl, tribenzylsilyl, tri-p-xylylsilyl, trifenylsilyl, difenylmethylsilyl nebo propyl-difenylsilyl.
Předmětem vynálezu je také způsob výroby substituovaných aminosloučenin obecného vzorce I, který se vyznačuje reakcí terciárního alkoholu obecného vzorce II
-3 CZ 295522 B6 (II),
kde R1 až R7 mají stejný význam jako ve vzorci I, se středně koncentrovanými nebo koncentrovanými organickými nebo anorganickými kyselinami, obzvláště kyselinou mravenčí nebo kyselinou chlorovodíkovou v teplotním rozmezí 0 °C a 100 °C, přičemž se terciární alko5 holý obecného vzorce II získají tak, že β-aminoketony obecného vzorce III
(III) ' 7 kde R3 až R6 mají stejný význam jako ve vzorci I a R9 je definován jako R2 a R10 jako R7, s výjimkou, že hydroxylová funkce je ve chráněné formě příkladně jako skupiny benzyloxynebo silanyloxy-, reagují s organokovovou sloučeninou vzorce IV
kde Z znamená MgCl, MgBr, Mgl nebo Li a R11 je definován jako R1, s výjimkou, že hydroxylová funkce je ve chráněné formě jako skupiny benzyloxy- nebo silanyloxy-, jako příkladně terc-butyldifenylsilyloxy, za vzniku sloučeniny vzorce Ha
(Ha) a tato se potom převede ve sloučeninu vzorce II.
Reakce sloučenin III a IV se provádí v alifatickém etheru, příkladně diethyletheru a/nebo tetrahydrofuranu, při teplotách mezi -70 °C a +60 °C. Sloučeniny vzorce IV, ve kterých Z znamená
-4CZ 295522 B6 lithiový atom, se přitom ze sloučenin vzorce IV, ve kterých Z znamená Br nebo I, získají výměnou halogen-lithium pomocí příkladně roztoku n-butyllithium/n-hexan.
K přeměně sloučeniny Ha na sloučeninu vzorce II je v závislosti na R9, R10 případně R11 k dispozici několik metod.
Pokud znamená R9, R10 a/nebo R11 benzoylovou skupinu, pak se tato přeměna provádí účelně reduktivní debenzylací katalyticky aktivovaným vodíkem, přičemž jako katalyzátor slouží platina nebo palladium absorbované na nosném materiálu jako aktivní uhlí. Reakce se provádí v rozpouštědle jako kyselině octové nebo v nějakém C£ - C4-alkyl-alkoholu při tlacích 0,1 až 0,4 MPa a teplotách +20 °C až +100 °C, přičemž sloučenina Ha se s výhodou použije ve formě její soli.
Pokud znamená R9, R10 a/nebo R11 silylovou skupinu, provádí se odštěpení chránící skupiny tak, že odpovídající sloučenina vzorce Ha reaguje při teplotě +20 °C v inertním rozpouštědle jako příkladně tetrahydrofuran, dioxan nebo diethylether s tetra-n-butylamoniumfluoridem nebo se zpracuje s methanolickým roztokem chlorovodíku.
Pokud znamená R9, R10 a/nebo R11 ve sloučenině Ha zbytek methoxy, je možné reakcí s diizobutylaluminiumhydridem v aromatickém uhlovodíku jako příkladně toluen nebo xylen při teplotách mezi 60 °C a 130 °C vyrobit sloučeninu vzorce II, kde R1 znamená hydroxylovou skupinu. Může se také přímo získat analogická sloučenina vzorce I tak, že se sloučenina Ha zahřívá k varu pod zpětným chladičem buď s roztokem bromovodíku v ledové kyselině octové nebo s koncentrovanou kyselinou bromovodíkovou.
Také ze sloučenin vzorce I, ve kterém znamenají R1 a/nebo R2 a/nebo R7 skupinu methoxy, je možné získat sloučeniny vzorce I, kde R1, R2 a/nebo R7 znamená OH, reakcí s diizobutylaluminiumhydridem.
Sloučeniny vzorce I je možné známými způsoby převést v jejich soli s fyziologicky akceptovatelnými kyselinami jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, methansulfonová, mravenčí, octová, šťavelová, jantarová, vinná, mandlová, fumarová, mléčná, citrónová, glutaminová a/nebo asparagová. S výhodou se tvorba solí provádí v rozpouštědle jako diethylether, diizopropylether, alkylester kyseliny octové, aceton a/nebo 2-butanon. K výrobě hydrochloridu je obzvláště výhodný trimethylchlorsilan ve vodném roztoku.
Předmětem vynálezu je dále použití substituovaných aminosloučenin podle vynálezu obecného vzorce I jako léčiva. Analgeticky účinné přípravky obsahují vedle nejméně jedné sloučeniny vzorce I podle vynálezu pomocné látky, příkladně nosné materiály, rozpouštědla, zřeďovací prostředky, barviva a pojivá. Výběr těchto pomocných látek a jejich použité množství závisí na tom, zda se má léčivo aplikovat orálně, intravenózně, intraperitoneálně, intradermálně, intramuskulárně, intranasálně, bukálně nebo lokálně. Pro orální aplikaci jsou vhodné přípravky ve formě tablet, žvýkacích tablet, dražé, kapslí, granulátů, kapek, šťáv nebo sirupů, pro parenterální, topické a inhalační aplikace roztoky, suspenze, snadno rekonstituovatelné suché přípravky a spreje. Příklady vhodných perkutánních aplikačních forem jsou sloučeniny podle vynálezu jako depot v rozpouštěné formě, na nosné fólii nebo náplasti, případně za přídavku prostředků podporujících penetraci kůží. Z orálně nebo perkutánně použitelných forem přípravků se mohou sloučeniny podle vynálezu uvolňovat se zpožděním. Množství účinné látky podávané pacientům se mění v závislosti na hmotnosti pacienta, na druhu aplikace, indikace a stupni závažnosti onemocnění.
-5 CZ 295522 B6
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady slouží k bližšímu vysvětlení způsobu podle vynálezu.
Jako stacionární fáze pro sloupcovou chromatografíí se používá Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) firmy E. Měrek, Darmstadt.
Šetření pomocí chromatografie v tenké vrstvě se provádí pomocí připravených desek HPTLC, Kieselgel 60 F 254 firmy E. Měrek, Darmstadt.
Směšovací poměry elučních prostředků pro všechna chromatografícká šetření se uvádí vždy jako objem/objem.
Příklad 1
Hydrochlorid 3-(2-dimethylaminomethyl-3,4-dihydro-naft-l-yl)-fenolu
1. stupeň:
(RS)-2-dimethylaminomethyl-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-on
Roztok 21 ml 3,4-dihydro-2H-naftalen-l-onu ve 200 ml ledové kyseliny octové se postupně smíchá s 8,2 g hydrochloridu dimethylaminu, a 3,0 g paraformaldehydu. Směs se zahřívá po dobu 2 hodiny na teplotu 100 °C, potom se ve vakuu odpaří rozpouštědlo a zbytek se převede do 200 ml vody. Extrahuje se třikrát vždy 100 ml diethyletheru. Vodná fáze se za intenzivního míchání upraví na pH 10 postupným přidáváním uhličitanu draselného. Potom se extrahuje třikrát vždy 150 ml ethylesteru kyseliny octové. Extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad síranem sodným. Po odfiltrování a odpaření filtrátu ve vakuu se získá 15,4 g (75,6 % teorie) (RS)-2-dimethylaminomethyl-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-onu jako nažloutlý olej.
2. stupeň:
(1RS, 2RS)-2-dimethylaminomethyl-l-(3-methoxy-fenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-naft-l-ol
Roztok 7,5 g l-brom-3-methoxy-benzenu v 15 ml vysušeného tetrahydrofuranu se smíchá při teplotě -50°C za míchání a v ochranné atmosféře dusíku po kapkách s 25 ml l,6molárního roztoku n-butyllithia v n-hexanu. Míchá se pod dobu 30 minut při teplotě - 30 °C a potom se při teplotě - 50 °C přikape roztok 6,1 g produktu ze stupně 1 ve 120 ml vysušeného tetrahydrofuranu. Směs se potom míchá 3 hodiny při teplotě - 50 °C, potom 12 hodin při teplotě - 20 °C. Po přídavku 100 ml kyseliny chlorovodíkové (10%) se extrahuje dvakrát vždy 100 ml ethylesteru kyseliny octové. Fáze kyseliny chlorovodíkové se přídavkem uhličitanu draselného upraví na pH asi 10 a třikrát se extrahuje vždy 50 ml dichlormethanu. Extrakty se vysuší nad síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie selučním prostředkem ethylester kyseliny octové/methanol = 3/1. Získá se tak 5,3 g (56,5% teorie) (1RS, 2RS)-2-dimethylaminomethyl-l-(3-methoxy-fenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-naft-lolu ve formě viskozního oleje.
3. stupeň:
Hydrochlorid 3-(2-dimethylaminomethyl-3,4-dihydro-naft-l-yl)-fenolu
5,2 g produktu ze stupně 2 se zahřívá po dobu 6 hodin k varu pod zpětným chladičem se 160 ml roztoku bromovodíku v ledové kyselině octové (33 % HBr). Potom se odpaří ve vakuu a zbytek
-6CZ 295522 B6 se převede do 150 ml vody. Alkalizuje se uhličitanem sodným a extrahuje třikrát vždy 50 ml dichlormethanu. Po promytí extraktu nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušení nad síranem sodným se odpaří a zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografíe s elučním prostředkem ethylester kyseliny octové/methanol = 5/1. Takto získaná báze 3-(2-dimethylaminomethyl-3,4-dihydro-naft-l-yl)-fenolu se převede pomocí trimethylchlorsilanu/voda ve 2-butanonu na hydrochlorid.
Výtěžek: 2,3 g (43,8 % teorie).
Teplota tání: 197- 199 °C.
Příklad 2
Za použití indan-l-onu, 3,4-dihydro-2H-fenathren-l-onu, 6,7,8,9-tetrahydro-benzocyklohepten-5-onu, 7,8,9,10-tetrahydro-6H-benzocykloocten-5-onu, 5-fenyl-3,4-dihydro-2Hnaftalen-l-onu, 6-fenyl-3,4-dihydro-2H-naftalenu-l-onu, 6-(3-chlor-fenyl)-3,4-dihydro2H-naftalen-l-onu, 8,9,10,1 l-tetrahydro-cyklohepta[a]naftalen-l-onu, 3,4-dihydro-2Hanthracen-l-onu nebo 6-(4-chlor-fenyl)-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-onu místo 3,4-dihydro2H-naftalen-l-onu a případně dalších aminů ve stupni 1 se při použití způsobu popsaného v příkladu 1 získá analogicky:
2a: Hydrochlorid 3-(6-dimethylaminomethyl-8,9-dihydro-7H-benzo-cyklohepten-5-yl)fenolu.
Teplota tání: 218-220 °C.
2b: Hydrochlorid 3-(6-diethylaminomethyl-8,9-dihydro-7H-benzo-cyklohepten-5-yl)fenolu.
Teplota tání: 208-211 °C.
2c: Hydrochlorid 3-(6-di-n-propylaminomethyl-8,9-dihydro-7H-benzo-cyklohepten-5-yl)fenolu.
Teplota tání: 199-201 °C.
2d: Hydrochlorid 3-{6-[methyl-fenethyl-amino)-methyl]-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-yl }-fenolu.
Teplota tání: rozklad od 117 °C.
2e: Hydrochlorid 3-{6-[(benzyl-methyl-amino)-methyl]-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten5-yl}-fenolu.
Teplota tání: rozklad od 80 °C.
2f: Hydrochlorid 3-(6-dimethylaminomethyl-7,8,9,10-tetrahydro-benzocykloocten-5-yl)fenolu.
Teplota tání: 251-253,5 °C.
2g: Hydrochlorid 3—{ 6—[(cyklopropylmethyl—methyl—amino)—methyl]—8,9—dihydro—7H—benzocyklohepten-5-yl}-fenolu.
Teplota tání: 200-202 °C.
2h: Dihydrochlorid 3-(6-{[2-pyridin-2-yl-ethyl)-amino]-methyl}-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-yl)-fenolu.
Teplota tání: 100-105 °C.
2i: Hydrochlorid 3-(2-dimethylaminomethyl-3H-inden-l-yl)-fenolu.
Teplota tání: 210-212 °C.
2j: Hydrochlorid 3-(2-dimethylaminomethyl-3,4-dihydrofenathren-l-yl)-fenolu.
Teplota tání: 253-254 °C.
2k: Hydrochlorid 3-(2-dimethylaminomethyl-5-fenyl-3,4-dihydronaft-l-yl)-fenolu.
Teplota tání: 250-253,5 °C.
21: Hydrochlorid 3-(2-dimethylaminomethyl-6-fenyl-3,4-dihydronaft-l-yl)-fenolu.
Teplota tání: 242-243 °C.
2m: Hydrochlorid 3-[6-(3-chlor-fenyl)-2-dimethylaminomethyl-3,4-dihydro-naft-l-yl]fenolu.
Teplota tání: rozklad od 152 °C.
2n: Hydrochlorid 3-(8-dimethylaminomethyl-l0,1 l-dihydro-9H-cyklohepta[cc]naft-7-yl)fenolu.
Teplota tání: 264-267 °C.
2o: Hydrochlorid 3-(2-dimethylaminomethyl-3,4-dihydroanthracen-l-yl)-fenolu.
Teplota tání: 220-222 °C.
2p: Hydrochlorid 3-[6-(4-chlor-fenyl)-2-dimethylaminomethyl-3,4-dihydro-naft-l-yl]fenolu.
Teplota tání: 245-247 °C.
2q: Hydrochlorid 2-{6-[(furan-3-ylmethyl-amino)-methyl]-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-yl} -fenolu.
-8CZ 295522 B6
Příklad 3
Hydrochlorid (6-methoxy-1 -fenyl-3,4-dihydro-naft-2-y lmethyl)-dimethy laminu
1. stupeň:
Roztok 50 g 6-methoxy-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-onu v 500 ml acetonitrilu se smísí s 26,6 g Ν,Ν-dimethylmethylenamoniumchloridu a dvěma kapkami acetylchloridu a směs se následně míchá 30 hodin při teplotě 20 °C. Krystalický produkt se izoluje, promyje acetonem a vysuší se ve vakuu při teplotě 40 °C. Získá se 70,9 g (92,5 % teorie) hydrochloridu (6-methoxy-l-fenyl3,4-dihydro-naft-2-ylmethyl)-dimethylaminu (teplota tání 180-182 °C), ze kterého se zředěným roztokem hydroxidu sodného uvolní báze, která se extrahuje dichlormethanem. Po vysušení extraktu nad síranem sodným a odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá 56,3 g (RS)-2dimethylaminomethyl-6-methoxy-3,4-dihydro-2H-naftalenu ve formě nažloutlého oleje.
2. stupeň:
(1RS, 2RS)-2-dimethylaminomethyl-6-methoxy-l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-naft-l-ol
Roztok 20,5 g produktu ze stupně 1 ve 300 ml vysušeného diethyletheru se při teplotě - 60 °C za míchání a uvádění suchého dusíku smíchá po kapkách s 50 ml 2 molámího roztoku fenyllithia v cyklohexan/diethyletheru = 70/30. Míchá se 2 hodiny při teplotě - 60 °C a potom se rozloží 150 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Organická fáze se oddělí, vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad síranem sodným. Olej zbývající po odpaření rozpouštědla ve vakuu se čistí sloupcovou chromatografíí s použitím diizopropyletheru jako elučního prostředku. Získá se 21,3 g (78,0 % teorie) (1RS, 2RS)-2-dimethylaminomethyl-6methoxy-l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-naft-l-olu ve formě oleje.
3. stupeň:
Hydrochlorid (6-methoxy-1 -fenyl-3,4-dihydro-naft-2-yl-methyl)-dimethy laminu
Roztok 6,3 g produktu ze stupně 2 se míchá po dobu 12 hodin při teplotě 20 °C ve 100 ml kyseliny chlorovodíkové (10%). Potom se alkalizuje 1 N roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se třikrát dichlormethanem. Extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad síranem sodným. Surový produkt získaný po odpaření rozpouštědla ve vakuu se čistí sloupcovou chromatografíí s použitím ethylesteru kyseliny octové/methanol = 3/1 jako elučního prostředku. Báze se převede pomocí trimethylchlorsilanu/voda ve 2-butanonu na hydrochlorid. (Výtěžek: 5,4 g = 81 % teorie, teplota tání: 189-191 °C).
Příklad 4
Hydrochlorid (5-methoxy-l-fenyl-3,4-dihydro-naft-2-ylmethyl)-dimethylaminu
Při použití 5-methoxy-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-onu jako výchozí sloučeniny se sledem reakcí a způsobem popsaným v příkladu 3 získá hydrochlorid (5-methoxy-l-fenyl-3,4-dihydronaft-2-ylmethyl)-dimethylaminu ve formě bílých krystalů. Teplota tání: 205-206 °C.
-9CZ 295522 B6
Příklad 5
5a: Hydrochlorid 6-dimethylaminomethyl-5-fenyl-7,8-dihydro-naft-2-olu
3,5 g produktu z příkladu 3 reaguje stejně, jako se popisuje v příkladu 1, stupeň 3 se 100 ml roztoku bromovodíku v ledové kyselině octové (33 % HBr). Po odpovídajícím zpracování, vyčištění pomocí sloupcové chromatografíe a reakci s trimethylchlorsilanem/vodou se získá 2,4 g (63,7 % teorie) hydrochloridu 6-dimethylaminomethyl-5-fenyl-7,8-dihydro-naft-2-olu ve formě bílých krystalů.
Teplota tání: 189-191 °C.
5b: Hydrochlorid 6-dimethylaminomethyl-5-fenyl-7,8-dihydro-naft-l-olu
Použitím způsobu popsaného v příkladu 5a se získá z produktu z příkladu 4 analogicky hydrochlorid 6-dimethyl-aminomethyl-5-fenyl-7,8-dihydro-naft-l-ol.
Teplota tání: 245-247 °C.
Příklad 6
Hydrochlorid 6-dimethylaminomethyl-5-(3-hydroxy-fenyl)-7,8-dihydronaft-2-olu
1. stupeň:
(1RS, 2RS)-2-dimethylaminomethyl-6-methoxy-l-(3-methoxy-fenyl)-l,2,3,4-tetrahydronaft-l-ol
Ze 7,3 g hořčíkových hoblin a 56,1 g l-brom-3-methoxy-benzenu ve 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu se za lehkého varu vyrobí odpovídající Grignardovo činidlo. K tomu se při teplotě +5 až 10 °C přikape roztok 46,7 g (RS)-2-dimethylaminomethyl-6-methoxy-3,4-dihydro-2Hnaftalenu (produkt z příkladu 3, 1. stupeň) ve 100 ml vysušeného tetrahydrofuranu. Míchá se po dobu 16 hodin při teplotě +22 °C, po ochlazení na asi 10 °C se rozloží nasyceným roztokem chloridu amonného. Reakční směs se zředí 100 ml vody a 200 ml diethyletheru, fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ještě dvakrát vždy 100 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se vysuší nad síranem sodným a ve vakuu se zbaví těkavých součástí. Olejovitý zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografíe s použitím ethylesteru kyseliny octové jako elučního prostředku, čímž se získá 43,9 g (64,3 % teorie) (1RS, 2RS)-2-dimethylaminomethyl-6-methoxy-l-(3methoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-naft-1 -olu.
2. stupeň:
Hydrochlorid 6-dimethylaminomethyl-5-(3-hydroxy-fenyl)-7,8-dihydro-naft-2-olu
34,2 g produktu z 1. stupně se míchá s 350 ml roztoku bromovodíku v ledové kyselině octové (33 % HBr) 20 hodin při teplotě 100 °C až 110 °C. Potom se odpaří ve vakuu a zbytek se převede do 500 ml vody. Po zpracování, jak se popisuje v příkladu 1, stupeň 2, se vyčistí pomocí sloupcové chromatografíe s elučním prostředkem ethylester kyseliny octové/methanol = 3/1. Takto získaná báze 6-dimethylaminomethyl-5-(3-hydroxy-fenyl)-7,8-dihydro-naft-2-olu se převede na hydrochlorid pomocí trimethylchlorsilanu/voda ve 2-butanonu.
Výtěžek: 12,2 g (41,2 % teorie).
Teplota tání: 210-212 °C.
-10CZ 295522 B6
Příklad 7
Sloučeniny 7a a 7b, izomerní k produktu příkladu 6 se získají způsobem popsaným v příkladu 6 s použitím odpovídajících výchozích látek:
7a: Hydrochlorid 6-dimethylaminomethyl-5-(3-hydroxyfenyl)-7,8-dihydro-naft-l-olu.
Teplota tání: 260-262 °C.
7b: Hydrochlorid 7-dimethylaminomethyl-8-(3-hydroxyfenyl)-5,6-dihydro-naft-2-olu.
Teplota tání: 239-242 °C.
Náhradou (RS)-2-dimethylaminomethyl-6-methoxy-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-onu v příkladu 6, stupeň 1, (RS)-2-di-methyl-aminomethyl-2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-benzocyklohepten-5-onem (7c) případně (RS)-2-dimethylaminomethyl-6-(3-methoxyfenyl)-3,4-dihydro2H-naftalen-l-onem (7d) a dalšími reakcemi způsobu popsaného v příkladu 6 se získá:
7c: Hydrochlorid 6-dimethylaminomethyl-5-(3-hydroxyfenyl)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu.
Teplota tání: rozklad od 110 °C.
7d: Hydrochlorid 3-[2-dimethylaminomethyl-6-(3-hydroxyfenyl)-3,4-dihydro-naft-l-yl]fenolu.
Příklad 8
Hydrochlorid 3-(2-dimethylaminomethyl-7-fenoxy-3,4-dihydro-naft-1 -yl)-fenolu
1. stupeň:
7-fenoxy-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-on
Suspenze 60,8 g uhličitanu draselného v 300 ml vysušeného pyridinu se smíchá s 35,7 g 7-hydroxy-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-onu a směs se vyhřeje na teplotu 40 °C. Potom se za míchání přidá nejprve 19,9 g oxidu měďnatého, následně po kapkách 39,6 g brombenzenu. Reakční směs se potom zahřívá 4 dny pod zpětným chladičem k varu. Po důkladném odpaření pyridinu ve vakuu se zbytek rozmíchá s 200 ml ethylesteru kyseliny octové a přefiltruje se přes křemičitý gel. Filtrát se promyje nasyceným roztokem chloridu amonného a chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie s použitím n-hexan/ethylesteru kyseliny octový jako elučního prostředku a získá se přitom 41,2 g (78,6 % teorie) 7-fenoxy-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-onu.
2. stupeň:
2-dimethylaminomethyl-7-fenoxy-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-on
Analogicky jako v příkladu 3, stupeň 1, reaguje 40,5 g produktu ze stupně 1 v 500 ml acetonitrilu s 16,0 g Ν,Ν-dimethylmethylen-amoniumchloridu. Po odpovídajícím zpracování se získá 45,8 g (91,3 % teorie) 2-dimethylaminomethyl-7-fenoxy-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-onu ve formě oleje.
-11 CZ 295522 B6
3. stupeň:
(1RS, 2RS)-l-[3-(terc-butyl-difenyl-silanyloxy)-fenyl]-2-dimethylaminomethyl-7-fenoxy1,2,3,4-tetrahydro-naft-l-ol
Roztok 41,2 g (3-brom-fenoxy)-fóFc-butyl-di-fenylsilanu v 300 ml vysušeného tetrahydrofuranu se při teplotě - 40 °C za míchání a uvádění vysušeného dusíku smíchá po kapkách s 62,5 ml 1,6 M roztoku n-butyllithia vn-hexanu. Míchá se po dobu 30 minut a potom se přikape roztok 25,1 g produktu ze stupně 2 v 75 ml vysušeného tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá během 12 hodin zahřát na teplotu 20 °C a rozloží se přídavkem 100 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Po zředění vždy 200 ml vody a ethylesteru kyseliny octové se oddělí organická fáze a vodná fáze se extrahuje dvakrát 100 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí s použitím ethylesteru kyseliny octové jako elučního prostředku a získá se tak 32,9 g (61,6 % teorie) (1RS, 2RS)-l-[3-(tercbutyl-difenylsilanyloxy)-fenyl]-2-dimethylaminomethyl-7-fenoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naft-lolu jako téměř bezbarvého viskózního oleje.
4. stupeň:
(1RS, 2RS)-2-dimethylaminomethyl-l-(3-hydroxy-fenyl)-7-fenoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naňl-ol
Roztok 31,4g produktu z 3. stupně v 360 ml vysušeného tetrahydrofuranu se při teplotě od + 5 °C do 10 °C za míchání smíchá po kapkách s 57,5 ml 1-molámího roztoku tetra-n-butylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Po ukončeném přivádění se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 20 °C, smíchá se se 150 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a extrahuje se třikrát vždy 150 ml ethylesteru kyseliny octové. Extrakty se vysuší nad síranem sodným a odpaří ve vakuu. Zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografíí s ethylesterem kyseliny octové/methanol = 5/1 jako elučním prostředkem a získá se tak 17,3 g (88,3 % teorie) (1RS, 2RS)-2-dimethylaminomethyl-l-(3-hydroxy-fenyl)-7-fenoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naft-l-olu jako slabě žlutě zbarvený viskózní olej.
5. stupeň:
Hydrochlorid 3-(2-dimethylaminomethyl-7-fenoxy-3,4-dihydronafit-l-yl)-fenolu
15,6 g produktu ze 4. stupně se nechá reagovat stejně jako je popsáno v příkladu 3, stupeň 3, se 150 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové. Po analogickém zpracování a převedení na hydrochlorid se získá 12,1 g (73,8 % teorie) hydrochlorid 3-(2-dimethylaminomethyI-7-fenoxy-3,4-dihydronafit-l-yl)-fenolu ve formě bílých krystalů.
Teplota tání: 210-212 °C.
Příklad 9
V příkladu 8, stupeň 2 se nahradí 7-fenoxy-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-on odpovídajícími deriváty 5-methoxy- (9a), 7-fenyl- (9b), 7-fenethyl- (9d), 5-fenoxy- (9e), 6-fenoxy- (9f) a 7-n-butyl (9c), případně 2-fenoxy-6,7,8,9-tetrahydro-benzocyklohepten-5-onem (9g). Sledem reakcí a způsobem zpracování analogickým jako v příkladu 8 se získá:
- 12CZ 295522 B6
9a: Hydrochlorid 3-(2-dimethylaminomethyl-5-methoxy-3,4-dihydronaft-l-yl)-fenolu.
Teplota tání: 245-247 °C.
9b: Hydrochlorid 3-(2-dimethylaminomethyl-7-fenyl-3,4-dihydronaft-1 -yl)-fenolu.
Teplota tání: 232-233 °C.
9c: Hydrochlorid 3-(7-n-butyl-2-dimethylaminomethyl-3,4-dihydronafit-l-yl)-fenolu.
Teplota tání: 202-205 °C.
9d: Hydrochlorid 3-(2-dimethylaminomethyl-7-fenethyl-3,4-dihydronaft-l-yl)-fenolu.
Teplota tání: 233-237 °C.
9e: Hydrochlorid 3-(2-dimethylaminomethyl-5-fenoxy-3,4-dihydronaft-l-yl)-fenolu.
Teplota tání: 197-198 °C.
9f: Hydrochlorid 3-(2-dimethylaminomethyl-6-fenoxy-3,4-dihydronaft-l-yl)-fenolu.
Teplota tání: 224,5-226 °C.
9g: Hydrochlorid 3-(6-dimethylaminomethyl-2-fenoxy-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten5-yl)-fenolu.
Teplota tání: 245-247 °C.
Příklad 10
Hydrochlorid 3-{6-[allyl-methyl-amino)-methyl]-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-yl}fenolu
1. stupeň:
6-[(allyl-methyl-amino)-methyl]-6,7,8,9-tetrahydro-benzocyklohepten-5-on
5,2 g 6,7,8,9-tetrahydro-benzocyklohepten-5-onu, 0,96 g paraformaldehydu a 10,0 g hydrochloridu allyl-methyl-aminu v 60 ml ledové kyseliny octové se nechá reagovat stejně jako v příkladu 1, stupeň 1. Po analogickém zpracování se získá 6,7 g (84,8 % teorie) 6—[(allyl— methyl-amino)-methyl]-6,7,8,9-tetrahydro-benzo-cyklohepten-5-onu jako nažloutlého oleje.
Konečný stupeň:
Hydrochlorid 3-{6-[(allyl-methyl-amino)-methyl]-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-yl}fenolu
Produkt ze stupně 1 se nechá reagovat způsobem popsaným v příkladu 8, stupně 3-5. Získá se tak hydrochlorid 3-{6-[allyl-methyl-amino)-methyl]-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5yl} fenolu ve formě bílých krystalů.
Teplota tání: 156-159 °C (rozklad).
-13 CZ 295522 B6
Příklad 11
a) Hydrochlorid 3-[3-dimethylamino-l-(3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-propenyl]-fenolu
1. stupeň:
Hydrochlorid (2RS)-3-dimethylamino-l, l-bis-(3-methoxyfenyl)-2-methyl-propan-l-olu
27,0 g hořčíkových hoblin se míchá ve 150 ml vysušeného tetrahydrofuranu. Přikape se 207,6 g
1- brom-3-methoxy-benzenu rozpuštěného ve 400 ml bezvodého tetrahydrofuranu tak, aby se reakční směs lehce vařila. Po přidání se zahřívá ještě 1 hodinu k varu pod zpětným chladičem, ochladí se na teplotu + 5 až 10 °C a při této teplotě se přikape roztok 166,0 g (RS)-3-dimethylamino-l-(3-methoxy-fenyl)-2-methylpropan-l-onu v 400 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá stát přes noc a následně se opět ochladí na 5 až 10 °C. Přídavkem 300 ml 20% roztoku chloridu amonného se rozloží Grignardovo činidlo. Reakční směs se zředí 400 ml etheru, fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ještě dvakrát vždy 250 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se vysuší nad síranem sodným a zbaví se rozpouštědla. Zbytek (342 g) se převede do 4000 ml
2- butanonu a smíchá se s 81,5 g trimethylchlorsilanu a 13,5 ml vody. Přes noc vykrystaluje při teplotě 4 až 5 °C 165,0 g (60% teorie) hydrochloridu (2RS)-3-dimethylamino-l,l-bis-(3methoxy-fenyl)-2-methyl-propan-l-olu.
Teplota tání: 158-160 °C.
2. stupeň:
Hydrochlorid 3-[3-dimethylamino-l-(3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-propenyl]-fenolu g hydrochloridu (2RS)-3-dimethylamino-l,l-bis-(3-methoxy-fenyl)-2-methyl-propan-lolu ze stupně 1 se rozpustí v 2000 ml koncentrované kyseliny bromovodíkové (47 %) a zahřívá se 7 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs smíchá s 800 ml vody, 2000 ml dichlormethanu a 80 g hydrouhličitanu sodného. Po oddělení dichlormethanové fáze se vodná fáze extrahuje dvakrát 1000 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené organické fáze se vysuší nad síranem sodným a zbaví se rozpouštědla. Zbytek (42 g), rozpuštěný ve směsi sestávající ze 100 ml ethylesteru kyseliny octové a 100 ml tetrahydrofuranu se vyčistí sloupcovou chromatografií. Eluce ethylesterem kyseliny octové/methanol = 4/1 poskytne 22 g báze. Báze se rozpustí v 500 ml 2-butanonu a smíchá se s 8,5 g trimethylchlorsilanu a 16 ml vody. Vykrystalizovaný hydrochlorid (14,6 g) se odsaje a k čištění se suspenduje v 1000 ml 2-butanonu. Suspenze se míchá 5 hodin za varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se získá 13,5 g hydrochloridu (26,4 % teorie).
Teplota tání: 222-224 °C.
b) Hydrochlorid Z-3-( l-bifenyl-4-yl-3-dimethylamino-2-methyl-propenyl)-fenolu
Způsobem popsaným v příkladu 11a a s použitím (RS)-l-bifenyl-4-yl-3-dimethylamino-2methyl-propan-l-onu se získá analogicky hydrochlorid Z-3-(l-bifenyl-4-yl-3-dimethylamino-2-methyl-propenyl)-fenolu.
Teplota tání: 192-194 °C.
- 14CZ 295522 B6
S použitím odpovídajících substituovaných dimethylamino-alkan-l-onů ve stupni 1 se získá analogickým způsobem:
lc: Hydrochlorid E-3-[l-(3,4-dichlor-fenyl)-3-dimethylamino-2-methyl-propenyl]-fenolu.
Teplota tání: 176-178 °C.
lid: HydrochloridZ-3-[l-(4-chlor-fenyl)-3-dimethylamino-2-methyl-propenyl]-fenolu.
Teplota tání: 144-146 °C.
le: Hydrochlorid Z-3-[3-dimethylamino-2-methyl-l-(4-fenoxy-fenyl)-propenyl]-fenolu.
Teplota tání: 190-192 °C.
lf: Hydrochlorid Z-3-[3-dimethylamino-2-methyl-l-p-tolylpropenyl)-fenolu.
Teplota tání: 200-201 °C.
lg: Hydrochlorid Z-3-(2-dimethylaminomethyl-l-fenyl-but-l-enyl)-fenolu.
Teplota tání: 188-190 °C.
lh: Hydrochlorid Z-3-[l-(4-chlor-bifenyl-4-yl)-3-dimethylamino-2-methyl-propenyl]fenolu.
Teplota tání: 156-158 °C.
li: Hydrochlorid Z-3-[3-dimethylamino-2-methyl-l-(4-styryl-fenyl)-propenyl]-fenolu.
Teplota tání: 236-237 °C.
lj: Hydrochlorid Z-3-[3-dimethylamino-2-methyl-l-(4-fenethyl-fenyl)-propenyl]-fenolu.
Teplota tání: 183-185 °C.
lk: Hydrochlorid Z-3-[3-dimethylamino-l-(4-hydroxy-fenyl)-2-methyl-propenyl]-fenolu.
111: Hydrochlorid Z-3-(l-benzo[l,3]dioxol-5-yl-3-dimethylamino-2-methyl-propenyl)fenolu.
Teplota tání: 121-124 °C.
Níže popsaná šetření vazeb delta - opiátové receptury ukazují, že sloučeniny vzorce (I) podle vynálezu vykazují vynikající účinky jako analgetika.
Setření vazeb δ-opiátových receptorů
Setření ke stanovení afinity sloučenin vzorce I podle vynálezu k δ-opiátovým receptorům se provádí na homogenátech mozkových membrán (homogenát krysího mozku bez Cerebellum, Pons a Medulla oblongata samečků krys Wistar).
K tomu se vždy čerstvě preparovaný krysí mozek za chlazení ledem homogenizuje v 50 mmol/1 tris-HCl (pH 7,4) a centrifuguje se po dobu 10 minut při 5000 g a teplotě 4 °C. Po dekantování
- 15CZ 295522 B6 a odstranění zbytků, opětovném převrstvení a homogenizaci sedimentu membrány v 50 mmol/1 tris-HCl (pH 7,4) se homogenát následně centrifuguje po dobu 20 minut při 20 000 g a teplotě 4 °C. Tento promývací krok se ještě jednou opakuje. Potom se zbytek dekantuje a sediment membrány se homogenizuje v chladném 50 mmol/1 tris-HCl, 20 % glycerinu (w/v), 0,01% bacitracinu (w/v) (pH 7,4) a v alikvotách se zamrazí až do testování. K testování receptorové vazby se alikvoty rozmrazí a zředí se v poměru 1:10 pufrem pro testování vazby.
Při testování vazby se jako pufr použije 50 mmol/1 tris-HCl, 5 mmol/1 MgCl2 (pH 7,4) suplementovaného s 0,1 % (w/v) bovinního sera albuminu a radioaktivní ligand 1 mmol/1 (3H)-2-D-Aladeltorfínu II. Podíl nespecifické vazby se stanovuje v přítomnosti 10 pmol/l Naloxonu.
V dalších krocích se sloučeniny podle vynálezu přidávají v koncentračních řadách a zjišťuje se vytlačení radioaktivních ligandů z jejich specifických vazeb. Dané trojité násady se inkubují po dobu 90 minut při teplotě 37 °C a následně se ke stanovení radioaktivních ligandů vázaných na homogenát membrány stanovují pomocí filtrace přes filtr ze skleněných vláken (GF/B). Radioaktivita filtračních koláčů se po přídavku scintilátoru měří v β—čítači.
Afinita sloučenin podle vynálezu k δ-opiátovým receptorům se vypočítá jako IC50 podle zákona a hromadných účincích pomocí nelineární regrese. Z hodnot IC50 se podle rovnice ChengPrussoff vypočítají hodnoty K,. Hodnoty K, jsou uvedeny jako střední hodnoty ± standardní odchylka z > 3 na sobě nezávislých pokusů.
Tabulka 1
Příklad č. δ-vazby opiátových receptorů Kí (nmol/1)
1 55,8 ± 4,6
2 a 17,2 ± 4,3
2b 728,0 ± 146,0
2c 294,0 ± 106,0
2d 54,3 ± 8,2
2e 936,0 ± 32,0
2f 46,3 ± 10,1
2g 182,0 ± 12,0
2h 223,0 ± 86,0
2i 157,0 16,0
2j 80,8 ± 29,7
3 456,0 ± 62,0
4 517,0 ± 45,0
5 843,0 ± 23,0
6 40,9 ± 6,7
7 21,6 ± 6,2
8 25,7 ± 10,2
9a 23,9 ± 0,9
9b 39,3 ± 2,2
9c 42,2 ± 16,0
10 679,0 ± 214,0
11a 34,0 ± 5,8
11b 23,7 ± 1,7
-16CZ 295522 B6
Tabulka 1 ukazuje, že aminosloučeniny podle vynálezu jsou analgeticky účinné, přičemž tato biologická účinnost je částečně nebo převážně zprostředkována δ-opiátovými receptory a tímto prokázána.
Jako účinné a selektivní δ-opioidní agonisté a antagonisté se mohou sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I používat jako prostředky při patologických stavech, které se obvykle ošetřují agonisty a antagonisty δ-opioidních receptorů. S výhodou se mohou sloučeniny obecného vzorce I používat jako analgetika.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituované aminosloučeniny obecného vzorce I (I), kde znamená
    R1 H, OH, O-C]_6-alkyl, O-C3_7-cykloalkyl; přičemž: R1 je rozdílné od H, jestliže R2 a R7 značí H neboje v pozici 7 substituována skupina -OCH3;
    R2 H, jestliže R1 je rozdílné od H, OH, Ci-C6-alkyl, aryl, přičemž aryl značí nesubstituovaný nebo jednou nebo vícekrát substituovaný pomocí OH, F, Cl, CF3, Ci_6-alkyl, Ci_6-alkoxy, Ci_7-cykloalkoxy, C3_7-cykloalkyl, C2_6-alkylen nebo fenylu substituovanou fenylovou skupinu, přičemž opět fenylové zbytky mohou být nakondenzované nebo aryl také značí naftylovou skupinu, O-aryl, C2_6-alkenylen-aryl, O-C3_7-cykloalkyl, Cl, F, Ci_6-alkoxy, Ci_6-alkyl-aryl, 5,6- nebo 6,7-benzo nesubstituovaný, monosubstituovaný nebo disubstituovaný pomocí Cl, F, CF3, Ci_6-alkyl, O-Ci_6-alkyl, OH, přičemž: jestliže R1 a R2 nebo R značí H, nemůže představovat R nebo R skupinu CF3 a R nebo R v pozici 7 nemůže představovat skupinu OCH3;
    nebo R2 a R7 značí dohromady -O-(CH2)(i-2j-O- v pozici 5,6- nebo 6,7-;
    R3 H;
    R4 Cj-e-alkyl, nebo R3 a R4 dohromady -(CH2)(i_4)-;
    R5 Ci_6-alkyl, C3_7-cykloalkyl;
    - 17CZ 295522 B6
    R6 Ci_6-alkyl, Ci_6-alkyl-aryl; Ci_6-alkyl-heterocyklyl, přičemž heterocyklyl značí pětičlenný nebo šestičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklický zbytek, případně s nakondenzovaným arylovým systémem, který obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a/nebo síra, -CH2-CH=C(R8)2, -CH2-(C3_7)-cykIoalkyl, C3_7-cykloalkyl;
    R7 H, jestliže R1 je rozdílné od H, OH, Cμ 6—alkyl, O-aryl, C2_6-alkenylen-aryl, O-C3_7-cykloalkyl, Cl, F, C|_6~alkoxy, aryl, Cj ^-alkyl-aryl, 5,6- nebo 6,7-benzo nesubstituovaný, monosubstituovaný nebo disubstituovaný pomocí Cl, F, CF3, Ci_6-alkyl, O-Ci^-alkyl, OH, přičemž: jestliže R aR neboR značí H, nesmí představovat R neboR skupinu CF3-a R nebo R7 v pozici 7 nemůže představovat skupinu -OCH3;
    a
    R8 H nebo CH3;
    nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.
  2. 2. Substituované aminosloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R6 značí Ci_6-alkylheterocyklyl, přičemž heterocyklyl značí pětičlenný nebo šestičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklický zbytek, případně s nakondenzovaným arylovým systémem, který obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a/nebo síra, nebo Cj^-alkyl-aryl a R2 a R7 značí Ci_6-alkyl-aryl a R1, R3 až R5 a R7 mají význam uvedený v nároku 1.
  3. 3. Substituované aminosloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R2 a R7 značí aryl a R1, R3 až R6 a R8 mají význam uvedený nároku 1.
  4. 4. Substituované aminosloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R1 značí OH nebo -O-C]_6-alkyl, R5 značí Ci_6-aíkyl, R6 značí Ci^-alkyl a R2 až R4 mají význam uvedený v nároku 1.
  5. 5. Substituované aminosloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R1 značí OH, R5 značí methyl, R6 značí methyl a R2 až R4 a R7 mají významy uvedené v nároku 1.
  6. 6. Způsob výroby substituovaných aminosloučenin obecného vzorce (I) ve kterém mají R1 až R7 významy uvedené v nároku 1,vyznačující se tím, že se nechá reagovat terciární alkohol obecného vzorce II
    -18CZ 295522 B6 (II), ve kterém mají R1 až R7 stejný význam jako ve vzorci I, v organických nebo anorganických kyselinách, v teplotním rozmezí 0 °C a 100 °C, přičemž se terciární alkohol obecného vzorce II získá tak, že se nechají reagovat nejprve β-aminoketony obecného vzorce III kde R3 až R6 mají stejný význam jako ve vzorci I a R9 je definován jako R2 a R10 je definován jako R7, s výjimkou, že hydroxylová funkce se vyskytuje ve chráněné formě jako benzyloxynebo silanyloxy-skupina, s organokovovou sloučeninou vzorce IV kde Z znamená MgCl, MgBr, Mgl nebo Li a R11 představuje vodík, O-C^6-alkyl, O-C3_7-cykloalkyl nebo chráněnou hydroxyfunkci, která se vyskytuje jako benzyloxy- nebo silanyloxyskupina, a reaguje na sloučeninu vzorce Ila (Ila) a tato se potom převede na sloučeninu vzorce II.
CZ1998755A 1997-03-14 1998-03-12 Substituované aminosloučeniny, způsob jejich výroby a jejich použití jako analgeticky účinných látek CZ295522B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19710628 1997-03-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ75598A3 CZ75598A3 (cs) 1998-09-16
CZ295522B6 true CZ295522B6 (cs) 2005-08-17

Family

ID=7823396

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1998755A CZ295522B6 (cs) 1997-03-14 1998-03-12 Substituované aminosloučeniny, způsob jejich výroby a jejich použití jako analgeticky účinných látek

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6022895A (cs)
EP (1) EP0864559B1 (cs)
JP (1) JP4132189B2 (cs)
KR (1) KR100579428B1 (cs)
CN (1) CN1243721C (cs)
AR (1) AR010129A1 (cs)
AT (1) ATE218534T1 (cs)
AU (1) AU728501B2 (cs)
CA (1) CA2231975C (cs)
CO (1) CO4940510A1 (cs)
CZ (1) CZ295522B6 (cs)
DE (2) DE19805370A1 (cs)
DK (1) DK0864559T3 (cs)
ES (1) ES2178055T3 (cs)
HK (1) HK1015351A1 (cs)
HU (1) HU226060B1 (cs)
IL (1) IL123647A (cs)
MY (1) MY118828A (cs)
NO (1) NO311128B1 (cs)
NZ (1) NZ329951A (cs)
PE (1) PE59899A1 (cs)
PL (1) PL191727B1 (cs)
PT (1) PT864559E (cs)
RU (1) RU2197474C2 (cs)
SI (1) SI0864559T1 (cs)
SK (1) SK284279B6 (cs)
UA (1) UA56997C2 (cs)
UY (1) UY24919A1 (cs)
ZA (1) ZA982157B (cs)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19830105C1 (de) 1998-07-06 2000-02-17 Gruenenthal Gmbh Acridinderivate
DE19963179B4 (de) * 1999-12-27 2009-02-05 Grünenthal GmbH Substituierte 1- und 2-Naphthol-Mannichbasen
DE10033459A1 (de) * 2000-07-10 2002-01-24 Gruenenthal Gmbh Cyclische substituierte Aminomethylverbindungen und diese Verbindungen enthaltende Arzeimittel
ATE347549T1 (de) 2001-10-15 2006-12-15 Janssen Pharmaceutica Nv Neue substituierte 4-phenyl-4-(1h-imidazo-2-yl)- piperidin-derivate und ihre anwendung als selective delta-opioid-agonisten
DE10206403A1 (de) * 2002-02-14 2003-08-28 Gruenenthal Gmbh Synthese von Beta-Aminoketonen
DE10206405A1 (de) * 2002-02-14 2003-08-28 Gruenenthal Gmbh Synthese von substituierten Carbamidestern
CL2004000754A1 (es) * 2003-04-11 2005-02-25 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de compuestos derivados de 4-fenil-4-(1h-imidazol-2-il)piperidina, como agonistas delta-opioides no peptidicos, para preparar un medicamento util en prevenir o tratar trastornos del sistema nervioso central.
DE10341534A1 (de) * 2003-09-09 2005-03-31 Bayer Chemicals Ag Difluoralkylaromaten
CN100549004C (zh) 2003-10-01 2009-10-14 阿得罗公司 螺环杂环衍生物及其应用方法
DE102004030099A1 (de) * 2004-06-22 2006-01-12 Grünenthal GmbH Gesättigte und ungesättigte 3-Pyridyl-benzocycloalkylmethyl-amine als Serotonin- und/oder Noradrenalin-Reuptake-Hemmer und/oder µ-Opioidrezeptor-Modulatoren
WO2006023757A2 (en) * 2004-08-19 2006-03-02 University Of Virginia Patent Foundation Novel tricyclic, bicyclic, monocyclic, and acyclic amines as potent sodium channel blocking agents
US7598261B2 (en) 2005-03-31 2009-10-06 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
JP5090639B2 (ja) 2005-11-18 2012-12-05 出光興産株式会社 芳香族アミン誘導体及びそれを用いた有機エレクトロルミネッセンス素子
US7576207B2 (en) 2006-04-06 2009-08-18 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
TWI401237B (zh) * 2006-07-24 2013-07-11 ３-〔（１ｒ，２ｒ）-３-（二甲基氨基）-１-乙基-２-甲基丙基〕酚之製備
JP2010503669A (ja) 2006-09-12 2010-02-04 アドラー コーポレーション 認知機能の強化のためのｎ含有スピロ化合物の使用
TW200901961A (en) 2007-02-16 2009-01-16 Synta Pharmaceuticals Corp Substituted fused-ring compounds for inflammation and immune-related uses
WO2012100423A1 (en) * 2011-01-27 2012-08-02 Eli Lilly And Company Analgesic compounds, methods, and formulations
RU2538727C1 (ru) * 2013-11-15 2015-01-10 Закрытое акционерное общество "Институт экспериментальной фармакологии" Анальгетическое средство пептидной структуры на основе тридекапептида, содержащего d-октааргининовый вектор
CN104844471B (zh) * 2015-04-21 2017-05-03 苏州远智医药科技有限公司 一种作为dor受体拮抗剂的化合物
CN109896991B (zh) * 2017-12-08 2020-11-20 苏州远智医药科技有限公司 一种δ阿片受体拮抗剂及其用途和药物组合物
JP7413048B2 (ja) 2020-01-30 2024-01-15 三和シヤッター工業株式会社 シャッターカーテン及びシャッターカーテンの梱包方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE623394A (cs) *
FR1578702A (cs) * 1961-10-10 1969-08-22
DE1203247B (de) * 1961-10-10 1965-10-21 Koninklijke Pharma Fab Nv Verfahren zur Herstellung von Diphenylalkenyl-aminen sowie deren nicht-toxischen Salzen
DE1149002B (de) * 1961-10-19 1963-05-22 Giulini Gmbh Geb Verfahren zur Herstellung von blutdrucksteigernden Salzen von N, N-Dialkyl-2-aethyl-3, 3-diphenyl-propen-(2)-yl-aminen

Also Published As

Publication number Publication date
CZ75598A3 (cs) 1998-09-16
CN1243721C (zh) 2006-03-01
HK1015351A1 (en) 1999-10-15
EP0864559B1 (de) 2002-06-05
AR010129A1 (es) 2000-05-17
PL325322A1 (en) 1998-09-28
ZA982157B (en) 1998-09-15
US6022895A (en) 2000-02-08
ES2178055T3 (es) 2002-12-16
MY118828A (en) 2005-01-31
UA56997C2 (uk) 2003-06-16
NO981121L (no) 1998-09-15
EP0864559A1 (de) 1998-09-16
DE59804276D1 (de) 2002-07-11
NO311128B1 (no) 2001-10-15
KR19980080219A (ko) 1998-11-25
DE19805370A1 (de) 1998-09-17
ATE218534T1 (de) 2002-06-15
NZ329951A (en) 1998-08-26
CA2231975C (en) 2007-09-11
DK0864559T3 (da) 2002-08-05
HU226060B1 (en) 2008-04-28
NO981121D0 (no) 1998-03-13
HUP9800555A3 (en) 2000-04-28
UY24919A1 (es) 2001-08-27
JP4132189B2 (ja) 2008-08-13
SK284279B6 (sk) 2004-12-01
AU5840898A (en) 1999-02-11
CN1197059A (zh) 1998-10-28
CA2231975A1 (en) 1998-09-14
AU728501B2 (en) 2001-01-11
IL123647A0 (en) 1998-10-30
CO4940510A1 (es) 2000-07-24
PT864559E (pt) 2002-11-29
SK33398A3 (en) 1998-11-04
PL191727B1 (pl) 2006-06-30
JPH10338665A (ja) 1998-12-22
HUP9800555A2 (hu) 1999-06-28
RU2197474C2 (ru) 2003-01-27
SI0864559T1 (en) 2002-08-31
KR100579428B1 (ko) 2006-10-11
IL123647A (en) 2004-01-04
HU9800555D0 (en) 1998-05-28
PE59899A1 (es) 1999-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ295522B6 (cs) Substituované aminosloučeniny, způsob jejich výroby a jejich použití jako analgeticky účinných látek
EP1161434B1 (fr) Derives de pyridopyranoazepines, leur preparation et leur application en therapeutique
KR19990062982A (ko) 치환된 헤테로사이클릭 벤조사이클로알켄 및 진통제로서의 이의 용도
US6323369B1 (en) Substituted cycloheptenes, their preparation and use
US6077845A (en) Acridin derivatives
US20040171615A1 (en) Substituted 1-aryl-but-3-enylamine and 1-aryl-but-2-enylamine compounds
US20040162432A1 (en) Substituted octahydrophenanthrene compounds and use thereof as NMDA antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100312