NO301327B1

NO301327B1 - Tienocyklopentanonoksimetere, og farmasöytiske blandinger som inneholder dem

Info

Publication number: NO301327B1
Application number: NO923720A
Authority: NO
Inventors: Alain Badorc; Jean Courregelongue; Daniel Ducros; Daniel Frehel; Antonina Giudice; Claudine Serradeil-Legal
Original assignee: Sanofi Elf
Priority date: 1991-09-25
Filing date: 1992-09-24
Publication date: 1997-10-13
Also published as: HUT62876A; JP3162822B2; CZ291892A3; CZ281936B6; HU9203050D0; US5252749A; ATE157360T1; AU2454892A; IL103106A0; EP0534856A1; DK0534856T3; GR3025335T3; FI924281A; FI106458B; HU218204B; RU2060253C1; EP0534856B1; PH30225A; MX9205390A; BR9203744A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører etere av tienocyklo-pentanonoksimer.

Etere av oksiraer av kondensert cyklopentanon med formelen:

er i EP-A-031266 beskrevet å ha en S-reseptor inhibitorisk aktivitet; forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse har ikke denne farmakologiske aktivitet, men binder seg til biologiske reseptorer for serotonin; deres terapeutiske aktiviteter vil derfor ikke være sammenlignbare med dem av de kjente forbindelser.

Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse tilsvarer

formelen:

hvor :

A, som er en ring kondensert med cyklopentan, representerer en tiofenring, usubstituert eller substituert med en eller flere grupper valgt fra (C-j_-C4) alkyl eller halogen,

- Q representerer en (C2-C4) alkylen

- R-]_ og R2som er identiske eller forskjellige representerer H, (C-i_-C4) alkyl, pyridyletyl, cyklopropyl eller sammen, med

det nitrogenatom som de er bundet til, danner en piperidinring

eller en morfolinring,

- R3og R4, som er identiske eller forskjellige, representerer H, (C-]_-C4) alkyl-, cykloheksyl- eller en fenyl- eller tienyl-gruppe, der fenyl eventuelt bærer en substituent valgt fra (C1-C4) alkyl, { C1- C4:) alkoksy, halogen, hydroksyl eller trifluormetyl, eller R3og R4sammen med det karbonatom som de er bundet til, danner en cykloheksyl- eller cyklopentylring; og deres addisjonssalter med en syre, og deres kvarternære ammoniumderivater, hvori formel I representerer hver geometrisk isomer av oksimgruppen og hver enantiomer som skyldes de asymmetriske karbonatomer eller deres blandinger i et hvilket som helst forhold.

Forbindelsene kan eksistere i en av E- eller Z konfigurasjonene omkring C = N dobbeltbindingen i oksimet, som er uttykt i C = N - 0 betegnelsen; hver av de geometriske isomerer av forbindelsene med formel I og deres blandinger i et hvilket som helst forhold er en del av denne oppfinnelse; når R3er forskjellig fra R4, vil disse forbindelser dessuten inneholde et asymetrisk karbonatom, og hver av de høyredreiende eller venstredreiende stereoisomerer ved formel I og deres blandinger, i hvilket som helst forhold, av de fire typer av isomerer av en forbindelse med formel I er også en del av denne oppfinnelse.

En kvarternær ammoniumforbindelse er en forbindelse med

formelen:

hvor R5representerer en alkylgruppe og X et halogenatom, spesielt Cl og Br, eller S04<2>" eller N03".

Alkyl, alkoksy og alkylengruppene kan være lineære eller forgrenete; alkylgruppene C-j_ - C4, likeså alkoksy og alkylengruppene; cyklolkaylgruppene<C>4<->C8; alkylengruppene C2- C4. Blant de heterocykliske grupper representert ved NR-]_R2, kan nevnes morfolino, tiomorfolino, piperidino, pyrrolidinyl, 1-piperasinyl og 4-alkyl-l-piperasinylgrupperene.

I alle forbindelsene med formel I, vil en foretrukket gruppe bestå av de forbindelser hvor A representerer usubstituert tiofen, Q er CH2C<H>2, og R1og R2representerer H eller alkyl, spesielt metyl.

Blant de spesielt foretrukne forbindelser kan nevnes: 4-(2-klorofenyl)tieno[2,3-b]cyklopentan-6-on oksim 0- (2-{N,N-dimetylamino}etyl) eter

4-(2-bromofenyl)tieno[2,3-b]cyklopentan-6-on oksim 0- (2-{N,N-dimetylamino}etyl) eter

4-(2-metoksyfenyl)tieno[2,3-b]cyklopentan-6-on oksim 0- (2-{N,N-dimetylamino}etyl) eter

4- (4-metylfenyl)tieno[2,3-b]cyklopentan-6-on oksim 0- (2-{N,N-dimetylamino}etyl) eter

4-metyl-4-(2-klorofenyl)tieno [2,3-b]cyklopentan-6-on oksim 0- (2-{N,N-dimetylamino}etyl) eter

4-metyl-4-(2-metoksyfenyl)tieno[2,3-b]cyklopentan-6-on-oksim-0- (2-{N,N-dimetylamino}etyl)eter

4,4-dimetyltieno[2,3-b]cyklopentan-6-on oksim

O- (2-{N,N-dimetylamino}etyl) eter

4-(2-hydroksyfenyl)tieno[2,3-b]cyklopentan-6-on oksim O- (2-{N,N-dimetylamino}etyl) eter

spiro(cyklopentan-1,4'-tieno[2 ',3'-b]cyklopentan-6'-one) oksim O- (2-{N,N-dimetylamino}etyl) eter

4-metyl-4-(3-klorofenyl)tieno[2,3-b]cyclopentan-6-one) oksim O- (2-{N,N-dimetylamino}etyl) eter

spiro(cykloheksan-1,4'-tieno[2',3'-b]cyklopentan-6'-one) oksim 0-2-{N,N-dimetylamino} etyl eter,

4-metyl-4-(2-metylfenyl) tieno[2,3-b]cyklopentan-6-on oksim 0- (2-{N,N-dimetylamino}etyl) eter

4-metyl-4-(2-bromo-fenyl)tieno[2,3-b] cyklopentan-6-on oksim 0-(2-{N,N-dimetylamino}etyl) eter og nærmere bestemt deres Z isomerer.

Fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelsene med formel (I) ifølge oppfinnelsen ut fra ketonene med formel

hvori A, R3og R4har den samme betydning som i formel I, gjennomføres ved å omsette dem med: 1) et hydroksylamin, eventuelt substituert på oksygenet: nemlig

- hydroksylaminet

for å oppnå forbindelsen I direkte

- eller hydroksylaminet

hvor X representerer et halogenatom, spesielt Br, en kvarternær ammoniumgruppe eller sulfatgruppe, for å oppnå forbindelsen som omsettes med et amin HNR1<R>2eller NR-j_R2<R>5avhengig av den forbindelse med formel I som ønskes, - eller hydroksylamin H2NOH for å oppnå oksimet med formel:

som substituerers på oksygenet ved omsetning med Y-Q-NR1R2for å oppnå en forbindelse med formel I eller ved omsetning med Y-Q-X for å oppnå en forbindelse med formel V som deretter vil bli omdannet til forbindelsen I, eller 2) en oksimeter med lav molekylvekt med formelen

hvor Ra og Rber ( C-^- C^) alkyl.

I de foregående formler har Q1;R-j_, R2, R3, R4og R5den samme betydning som i formel I og Y representerer et halognatom eller en sulfatgruppe.

I tilfellene hvor R-j_ eller R2er forskjellig fra H, er det mulig å fremstille forbindelsen hvori R-^og R2er H, og å substituere den ved anvendelse av en vanlig fremgangsmåte, f.eks. ved omsetning med et alkylhalogenid.

Saltene, som omfattes av oppfinnelsen, fremstilles på i og for seg kjent måte, ved omsetning av den valgte syre med aminet med formel I i løsning, f.eks. i aceton eller en alkohol; saltene faller ut spontant i reaksjonsmediet, eller felles ut ved tilsetning av et ikke løsningsmiddel eller ved fordampning av løsningsmidlet. Syren vil være valgt fra de farmasøytiske akseptable syrer velkjent for fagfolk på dette området, for å fremstille et medikament, eller fra de syrer som kan anvendes til å lette rensingen av forbindelsene med formel I eller til å gjøre det mulig å isolere en geometrisk isomer eller optisk isomer av en optisk aktiv syre.

De kvartærnære ammoniumforbindelser kan fremstilles direkte eller ut i fra de tilsvarende aminer NR-lR2ved omsetning med R5-X.

Avhengig av hvilken fremgangsmåte som anvendes, driftsbetingelsene og strukturen til ketonet II, er det kjent at det kan oppnås forskjellige relative forhold av de 2 geometriske isomerer av oksimet, og den dyktige fagmann på dette området vil velge ut i fra de forskjellige fremstillingsmuligheter, ved hjelp av et par foreløpige forsøk, den fremstillingsmåte som vil gjøre det mulig å oppnå det nødvendige forhold av isomerer eller eventuelt en ren isomer.

Det ble observert at de geometriske isomerer av forbindelsene med formel V var i stand til å lett la seg atskille ved kromatografi på en silikakolonne og for å oppnå en praktisk ren Z- eller E isomer av en forbindelse med formel I, blir det foretrukket å fremstille denne forbindelse via mellomprodukter V (X = Br).

Ikke desto mindre kan andre fremgangsmåter være egnet, slik som separasjon ved oksimtrinnet VI, etter en eventuell anrikning av den nødvendige isomer ved isomerisering omkring C = N dobbeltbindingen ved utførelse av en sur eller endog basisk behandling av VI, ifølge kjente teknikker.

Det vil også være mulig å atskille de to geometriske isomerer ved omkrystalisering av et egnet salt av forbindelsen med formel I, eller eventuell høytrykks væskekromatografi av forbindelsen med formel I.

For skille fra hverandre de to enantiomerer med formel I som eksisterer når R3er forskjellig fra R4, vil det være mulig: - enten å utføre, på konvensjonell måte, fraksjoneret omkrystallisering av et addisjonssalt av forbindelsen med formel I, fortrinnsvis saltet av bare en av de to geometriske isomerer, med en ren enantiomer av en optisk aktiv syre, - eller å skille fra hverandre de to enantiomerer av ketonene med formel II før fremstilling av forbindelsene med formel I ved en av de ovenfor nevnte fremgangsmåter, ved å utføre en fraksjonert krystallisasjon av et derivat av en II inneholdende et andre asymmetrisk karbonatom for å oppnå en ren diastereoisomer hvorfra ketonet kan regenereres; blant derivatene av II kan nevnes acetalene eller oksimeterene, inneholdende en amingruppe eller en syregruppe omdannet til salter med en optisk aktiv henholdsvis syre eller base, to grupper som er kjent for å gi ketonet i hydrolyse i vandig medium.

Hydroksylamineterene III og IV er kjente forbindelser, eller de kan fremstilles analogt med kjente metoder; f.eks. kan de fremstilles ved hydrolyse i vandig surt medium av derivatene med formel VII hvori Ra og Rj-, er (C^- C3) alkyl-grupper eller fenylgrupper, eller ved omsetning av hydrasin eller et primært amin med ftalimidene med formelen:

hvori Z representerer en NR-lR2 eller X etter behov, og Q, R-^og R2er som beskrevet ovenfor.

Hydroksylamineterene renses ved omkrystallisering av sine salter med en syre, spesielt en sterk uorganisk syre, f.eks. ved omkrystallisering av sine hydroklorider, eller, for forbindelsene med formel III, ved destillasjon.

For å oppnå en forbindelse med formel I eller V, blir hydroksylamineteren med formel III eller IV, fortrinnsvis i saltform, omsatt med ketonet med formel II løst i en alkohol, vanligvis vil løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur; fremstillingen kan også utføres i et hvilket som helst annet inert løsningsmiddel eller i en blanding av alkohol og pyridin eller av pyridin og eddiksyre.

For å oppnå en forbindelse med formel V hvori X er en kvarternær ammoniumgruppe, blir aminet NR]_R2R5omsatt med forbindelsen V hvori X representerer et halogenatom.

Oksimet VI av ketonet II kan fremstilles på kjent måte ved omsetning av et salt av hydroksylaminet med ketonet i løsning, i nærvær av en syre eller en base, og f.eks. i en alkohol i nærvær av alkalimetall-hydroksyd, natriumacetat eller pyridin eller endog i eddiksyre eller i pyridin; vanligvis anvendes et overskudd av hydroksylamin. De relative prosentsatser av de to oppnådde geometriske isomerer kan modifiseres betydelig ved valg av drifstbetingelsene.

Alkyleringen av oksimet VI kan utføres ved omsetning av en forbindelse med formel

i et basismedium under forskjellige velkjente drifts-betingelser, f.eks. i et polart aprotisk løsningsmiddel såsom dimetylformamid, med minst en ekvivalent av et alkalimetall-alkoholat, av et hydroksyd eller av et alkalimetall-karbonat, eller i en alkohol med minst en ekvivalent av et alkalimetall-alkoholat eller av et alkalimetallhydroksyd eller endog i en blanding av pyridin og alkohol eller i et hydrokarbonløsnings-middel såsom benzen eller toluen i nærvær av f.eks. et alkalimetall-karbonat .

Omsetningen av en forbindelse med formel VII med ketonet II kan utføres i et alkoholisk løsningsmiddel, såsom butanol, eventuelt i nærvær av vann, ved løsningsmidlets tilbakeløps-temperaturer, i surt medium, og fortrinnsvis gir det dannede keton RaR];)C=0 samtidig fjernet ved destillasjon; dersom forbindelsen med formel VII ikke blir innført i reaksjonsmediet i form av et salt av aminet, innføres en syremengde som er tilstrekkelig til å danne dette salt i mediet, i tillegg til den nødvendige mengde for transoksimeringsreaksjonen; sistnevnte er ikke kritisk, men i tilfeller hvor syren er en syre som kan fjernes under destillasjonen av ketonet, spesielt som saltsyre, innføres et stort overskudd av den, syovelsyre, p-toluensulfonsyre og metansulfonsyre vil bli anvendt i mindre mengder.

Det er kjent at alkyleringen av oksimene kan utføres enten på oksygenet eller på nitrogenet, hvilket i sistnevnte tilfelle gir nitroner; sistnevnte er ikke en del av denne oppfinnelse, og anvendelse av en fremgangsmåte som vil føre til dannelse av ikke-ubetydelige nitronmengder vil bli unngått. Når det er hensiktsmessig å isolere bare én av de to geometriske enantiomerer, vil den foretrukne fremgangsmåte likeså være den som vil tillate isolasjon, med det beste utbytte og eller den enkleste fremgangsmåte, av den ønskede isomer; denne foretrukne fremgangsmåte vil avhenge av A, Q, R-]_, R2, R3og R4, og den dyktige fagperson på dette området vil bestemme den via vanlige eksperimenter. Når det er ønskelig å bare isolere en enkelt av enantomerene, vil det vanligvis bli foretrukket å utføre denne separasjon for ketonet, ettersom den påfølgende oksimering ikke fører til racemisering, eller for en enkelt geometrisk isomer for å lette omkrystalliseringen og separasjonene av diastereo-isomerene.

Ketonene med formel (II) er kjent eller kan fremstilles ved analogi ved kjente fremgangsmåter.

De fremstilles fortrinnsvis ved anvendelse av reaksjons-skjemaet (a) nedenfor.

hvori X representerer et halogenatom og A, R3og R4har den samme betydning som i I. Prinsippet for denne fremgangsmåte ble beskrevet av P. Stanetty i J. Chem. Research (M) 1043 (1981) for fremstilling av forbindelsen med formelen ifølge reaksjonskjemaet (b)

Forbindelsene IV kan fremstilles ut i fra ketonene XIII ved en fremgangsmåte som er kjent som Knoevenagel kondensasjon, beskrevet f.eks. i Org. Reactions 15., 204

(1967), ifølge reaksjonskjemaet (c)

i nærvær av eddiksyre og ammoniumacetat.

Ringdannelsen av syren XI kan utføres direkte i ren polyfosforsyre eller i suspensjon i et inert løsningsmiddel såsom toluen eller xylen ved temperaturer i området 40°C - 120°C.

Den kan også utføres via mellomprodukter av syrekloridet XII i nærvær av en Lewis syre som AICI3eller SnCl4i et løsningsmiddel som vanligvis anvendes for Friedel-Crafts reaksjoner, såsom karbondisulfid, som beskrevet i J. Org. Chem. 32, 1226 (1967).

Når substituenten på den heterocykliske ring A eller R3ikke muliggjør anvendelse av en organomagnesiumforbindelse R4MgX, kan ketonene II oppnås ved ringdannelse av de tilsvarende chalconer med formel XIV: i fosforsyre ved temperaturer mellom 4 0°C og 12 0°C, eventuelt i et løsningsmiddel som xylen, ifølge fremgangsmåten beskrevet f .eks. i J. Heterocyclic Chem. 18., 727 (1981) og Act. Chem. Scand. 20, 1577 (1966) for forbindelser med formelen:

hvor R = alkyl, fenyl

Chalconene XIV hvori R3er H, kan oppnås ved omsetning av aldehydet R4CH0 med metylketonet:

De andre chalconer XIV kan fremstilles ved acylering av den heterocykliske ring A med akrylsyren XV ifølge reaksjon-skj emaet (d) :

f.eks. i et løsningsmiddel så som diklormetan i nærvær av polyfosforsyre som beskrevet i Act. Chem. Scnad. 20, 1577

(1966) eller ved Friedel-Crafts reaksjon mellom syrekloridet av XV og den heterocykliske ring A i nærvær av en Lewis syre såsom AlCl3eller SnCl4.

Akrylsyrene XV er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles f.eks. ved Wadworth-Emmons metoden beskrevet i Advances in Organic Chemistry 1, 43, (1960), ifølge reaksjon-skjerna (e) :

Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse og deres salter binder seg til de biologiske vektorer for serotonin (eller 5HT), som er tilstede hos mennesker spesielt i hjernen, milten, blodplatene og fordøyelseskanalen; dette amin regulerer og kontrollerer mange fysiologiske aktiviteter, og det er blitt vist at det er involvert i forskjellige patologier omfattende hypertensjon og visse vaskulære forstyrrelser, i psykiatriske forstyrrelser omfattende depresjon, angst og hukommelsesforstyrrelser, i migrene, i anorexia eller fettsyke; det spiller også en rolle i opplevelsen av smerte.

Tilstedeværelsen er blitt vist hos mennesker og pattedyr av forskjellige typer av reseptorer for serotonin, 5HT1, 5HT2og 5HT3, ifølge klassifikasjonen til P.B. Bradley nevnt i Neuropharmacology 25 (6) 563-576 (1986), samt siden denne tid, 5H<T>4og subtyper av 5HT-|_: 5HT1A, 5HT1B, 5HT1Cog 5HT1D. Disse typer av reseptorer blir identifisert ved å studere den selektive binding av forskjellige radiomerkede molekyler på serotoniets plass i forskjellige vev; den er også blitt bestemt, med større eller mindre presisjon ettersom det var tilgjengelig eller ikke en agonist eller antagonist, som var selektiv for en respetortype, til hvilken respetorgruppe visse av de fysiologiske aktiviteter av serotonien korresponderte.

Det ble således vist at antagonistene for serotonien på 5HT3reseptorene vil redusere kvalme og oppkast som skyldes radioterapi og anticancer kjemoterapi; disse antagonister studeres også fortiden klinisk som beroligende midler og for behandling av schizofreni eller kognitive forstyrrelser, og under avvenning av narkomane - som nevnt i TIPS, April 89, side 127 - 129 - eller ved behandling av visse intestinale motilitetsforstyrrelser, som stimulanter.

Type 5HT1Dreseptorene, som adskiller seg lite fra type 5 HHT1Bsom er tilstede bare i visse dyrearter, ble identifisert ganske nylig, og agonister eller antagonister som er strengt selektive for disse reseptorer er ennå ikke funnet; imidlertid har f.eks. sumatriptan (også kalt GR 43175), som er en kraftig antagonist for 5HT1Dreseptoren og en svak agonist for 5HT1Areseptoren som nevnt i Headache 29, 420-422, juli 1989, vist markert antimigreneaktivitet hos mennesker, sansynligivs på grunn av sin virkning på carotid- og cerebralsirkulasjonen; dessuten studeres 5-metoksy-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-lH-indol (eller RU24969) som anti-depresive.

Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse binder seg til

5HT3og 5HT1D, eller SHT^, reseptorene til fortrengsel for de andre reseptorer for serotonien som for tiden er identifisert; ifølge sin struktur og sin konfigurasjon kan de være mer eller mindre spesifikke for 5HT3reseptorene eller for BHT-j^og

<5H>^1Breseptorene. De kan således anvendes i human terapi for preventiv eller kurativ behandling av forstyrrelser, som avhengig av det enkelte tilfelle, skyldes en hyperstimulering av 5HT3receptorene eller en hypostimulering av 5HT1Dreseptorene ved endogent serotonin, med et minimum av sekundære virkninger når produktene er spesifikke for denne reseptortype.

Et annet trekk ifølge denne oppfinnelse er farmasøytiske blandinger som inneholder minst 1 av isomerene av forbindelser med formel I eller av deres salter med farmasøytisk akseptable syrer som aktiv bestanddel i kombinasjon med de vanlige bærere.

De kan administreres oralt eller transtermalt eller ved injeksjon på vanlig måte, en eller flere ganger pr. dag i doser som vil avhenge av forbindelsens struktur, av administrasjonsmåten og av sykdommens karakter og intensitet.Enhetsdosen vil, ved siden av de vanlig anvendte bærere, for oral administrasjon vanligvis inneholdende fra 10 til 500 mg av en forbindelse ifølge denne oppfinnelse, mens den injiserbare dose vil inneholde fra 1 mg til 20 mg.

Det er blitt vist at 1 av de geometriske isomerer av hver forbindelse med formel I, nemlig Z isomeren har en affinitet for 5HT1Dreseptoren som er klart mere markert enn dens homolog, som har en affinitet som generelt er for svak til å ha noen fysiologisk implikasjon ved terapeutisk akseptable doser, uansett hva A, R3, R4, Q og NR-j_R2kan være; dessuten har denne geometriske isomer sett praktisk talt ingen affinitet for 5HT3reseptoren, i motsetning til sin E homolog.

Som det dessuten hyppig observeres kan de to enantiomerer tilsvarende det asymmetriske karbonatom som R3og R4er bundet til, ha forskjeller i intensiteten av sin farmakologiske

aktivitet og kanskje forskjeller i toksisitet.

Affiniteten av forbindelsene til 5HT1Dreseptorene ble studert in vitro på membranpreparater av bovine caudate kjerner ifølge en fremgangsmåte etter et prinsipp som er beskrevet i J. Neuroscience 7.(3) , 894-903 (1987) , som består i å måle fortrengningen av tritiert serotonin fra sine reseptorer av den forbindelse som skal festes, innført i økende konsentrasjoner i mediet; under disse betingelser vil den konsentrasjon som inhiberer 50% av bindingen av den tritierte forbindelser, (eller IC50) være ca 100 nM for sumatriptan og fra 10 nM til 200 nM for den geometriske Z isomer av forbindelsene med formel I; de mest aktive studerte forbindelser er de som har en Q som er CH2CH2, Ri og R2som er CH3og R3som er H eller CH3mens R4er fenyl, eventuelt substituert i ortostilling, spesielt med et halogen som Cl eller Br, eller med OCH3.

Disse forbindelser er også aktive in vivio i psyko-farmakologiske tester som har til hensikt å åpenbare en anti depressiv eller anti-aggressiv aktivitet; i motsetning til GR 43175, vil disse forbindelser krysse blod-hjernebarrieren.

Antagonistaktiviteten av serotonien på 5HT3reseptorene for forbindelsene ifølge denne oppfinnelse ble studert in vivo hos rotter, ifølge en fremgangsmåte beskrevet i J. Pharm. Pharmacol. 40, 301-302 (1988), som består i å studere Bezold-Jarisch refleksen; den dose som inhiberer 50% av serotonin-aktiviteten (ID50) i denne test er ca 1/xg/kg; for ICS 205-930, 400/xg/kg for metoklopramid og 0,25/xg/kg for zacoprid, forbindelser studert i ovennevnte artikkel. Den geometriske E isomer av forbindelsene med formel I har ID50verdier på mellom 1 og 250/xg/kg; Z isomerene har liten eller ingen aktivitet.

Eksempler på utførelser av denne oppfinnelse er beskrevet nedenfor.

De nevnte smeltepunkter er øyeblikkelige smeltepunkter; elementæranalysen og de infrarøde og kjernemagnetiske resonansspektra er korrekte; den spesifikke optiske rotasjon blir målt for D linjen hos natrium ved 20°C ved de angitte konsentrasjoner, uttrykt som g/100 ml; tynnsjikt kroma- tografien ble utført på vanlige silikagelplater markedsført f.eks. av Merck. H.oksalat og H-fumarat betyr et syresalt av oksalsyre eller fumarsyre, hvor et molekyl av en disyre er kombinert med et aminmolekyl.

Først av alt skal det minnes om fremstillingen av noen utgangsforbindelser, bare som en indikasjon.

Fremstilling av chalconer:

Fremgangsmåte:

A) 2-(2-bromfenyl)vinylen 2-tienylketon formel XIV : A = 2-tienyl; R3= H; = 2-bromfenyl.

2,04 g (0,016 mol) av 2-acetyltiofen løses i 10 ml etanol. 3 g (0,016 mol) av 2-brombenzaldehyd og 0,2 g kaliumhydroksyd pellets tilsettes til denne løsning. Blandingen helles over i en ultralydholder og etterlates i 3 0 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles over i 50 ml etylacetat som ekstraheres med 20 ml saltvann. Den vandige fase fraskilles, og de organiske faser tørkes over vannfritt natriumsulfat. Inndamping etterlater en olje som renses ved flash-kromatografi på en silikakolonne (elueringsmiddel : toluen).

Utbytte: 70%.

Sm.p = 52°C.

B) 2-(2-klorofenyl)vinylen 2-tienylketon formel XIV : A = 2-tineyl; R3= H; R4= 2-klorfenyl.

Det innføres 289,2 g av 2-klorbenzaldehyd, 252,34 g av 2-acetyltiofen og 12 0 ml av eddiksyre i en 2 1 rundbundet flaske under nitrogenatmosfære. Det omrøres og tilsettes 198 ml piperidin i løpet av 10 minutter. Temperaturen på reaksjonsblandingen stiger til 60°C. Den oppvarmes gradvis fra 60°C til115°C - 12 0°C i løpet av 1 time. Den beholdes ved denne temperatur i 30 minutter, og deretter.destilleres de flyktige produkter under redusert trykk (13 0 Pa) inntil piperidinium-acetat kommer til syne i kondensatoren.

Det avkjøles til 50°C - 60°C og tilsettes 2,5 1 isopropyleter. Det vaskes med 2,5 1 vann, 2,5 1 av N saltsyre og 2 ganger 2 1 vann. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat. Isopropyleteren konsentreres gradvis under redusert trykk til et volum på ca 1,5 1. Chaloconet krystalliseres delvis. Det avkjøles ved ca 0°C i 12 timer og filtreres. Bunnfallet fuktes igjen i et minimum av petroleter, filtreres, dreneres og tørkes under redusert trykk ved 3 5°C.

Således oppnås 343 g av det ønskede produkt som smelter ved 61°C.

Forbindelsene i tabell 1 ble fremstilt ved anvendelse av en av de metoder som er beskrevet i A og B.

C) a) Etyl 3-etyl-2-pentenoat formel XVI : R3= R4=<C>2<H>5

Det tilsettes en løsning av 74 g etyldietylfosfonacetat i 200 ml tetrahydrofuran dråpevis, ved en temperatur på 10°C til 15°C, til 15,5 g natriumhydrid i oppslemming i 100 ml tetrahydrofuran .

Etter fullstendig tilsetning omrøres i 1 time ved romtemperatur, og deretter avkjøles til en temperatur under 15°C før tilsetning av en løsning 28 g av 3-pentanon i 200 ml av tetrahydrofuran mens temperaturen holdes på mindre enn 15°C. Det hele etterlates ved romtemperatur i 12 timer, og deretter helles reaksjonsmediet over i en liter mettet vandig ammoniumkloridløsning. Den vandige fase ekstraheres med dietyleter. Eterekstraktene konsentreres, vaskes med saltvann og tørkes. Denne oppnådde olje anvendes som den er i følgende trinn.

Kvantitativt utbytte.

S) 3-Etyl-2-pentensyre

formel XV : R3= R4=<C>2<H>5

Det tilsettes 35 g kaliumhydroksyd i løsning i 200 ml vann til en løsning i 3 00 ml metanol av 4 9 g av oljen oppnådd i of og løsningen omrøres i romtemperatur i 12 timer. Deretter innføres 100 ml vann i reaksjonsblandingen, og den vandige alkoholiske fase ekstraheres med dietyleter. Den fraskilte vandige fase surgjøres ved tilsetning av 10 N svovelsyre under avkjøling, og ekstraheres med dietyleter. Eterekstraktene konsentreres, vaskes med saltvann og tørkes. Den ønskede syre isoleres således i oljeform.

Utbytte: 66%

å) 2-Etyl-l-butylen 2-tienylketon

formel XIV : R3= R4=<C>2<H>5

Det tilsettes 33.6 g tiofen til en løsning av 18,8 g av akrylsyre (XV:<R>3=<R>4= C2H5) i 40 ml av diklormetan, og blandingen innføres i løpet av 20 minutter i 100 g polyfosforsyre ved 35°C. Etter 1 time ved denne temperatur helles reaksjonsblandingen over i iskaldt vann, og deretter ekstraheres den vandige fase med diklormetan.

De tørkede organiske ekstrakter konsentreres, og restoljen renses ved kromatografi på en silikakolonne (elueringsmiddel : toluen) og deretter ved destillasjon : k.p. = 132°C ( ved 2000 Pa).

Utbytte : 65%.

Fremstilling av kondenserte cyklopentanoner:

D) 4 -(2-Klorfenyl)-4-metyltieno[2,3-b]cyklopentan-6-on

(Skjema a)

formel II : A = tiofen; R3= CH3 ; R4=<2->klorofenyl.

a) Etyl 2-cyano-3-(3-tienyl)-2-butenoat:

formel IX: A = 3-tienyl; R3= CH3

Det oppvarmes en blanding av 19,3 g av 3-acetyltiofen, 14,15 g etylcyanoacetat, 1,9 g av ammoniumacetat og 6 g av eddiksyre i 50 ml toluen, mens vannet fjernes så raskt som det dannes ved azeotopisk destillasjon (Dean & Strak apparatus). Etter 8 timer avkjøles reaksjonsblandingen, og det innføres deri 50 ml vann og 100 ml dietyleter. De organiske faser fraskilles, vaskes med saltvann og tørkes over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningen inndampes til tørrhet, og oljen destilleres under vakuum: K.p. = 14 0°C (ved 8 0 Pa). Det ønskede produkt krystalliseres. Sm.p. = 80°C.

Utbytte: 78%.

S) Etyl 3-(2-klorfenyl)2-cyano-3-(3-tienyl)-butanoat

formel X : A = 3-tienyl; R3= C<H>3; R4= 2-klorfenyl

Under argon, tilsettes en tredel av volumet av en løsning av 15 g av 2-brom-l-klorbenzen i 50 ml tørr dietyleter, til 2 g magnesiumspon oppslemmet i 5 ml tørr etyleter, deretter tilsettes et krystall av jod til reaksjonsblandingen som oppvarmes på vannbad. Når magnesiumen har startet å reagere, tilsettes den gjenværende løsning av 2-brom-l-klorbenzen dråpevis. Det hele holdes på tilbakeløp inntil magnesiumen i reaksjonsblandingen har forsvunnet fullstendig. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen og mens temperaturen holdes på mellom 15°C og 20°C, tilsettes en løsning av 17,5 g av etyl 2-cyano-3-(3-tienyl)-2-butenoat, fremstilt i det foregående trinn a, til 400 ml dietyleter. Ved slutten av tilsetningen etterlates reaksjonsblandingen omrøring ved romtemperatur over natten, og deretter innføres 50 ml av en 1 N vandig saltsyre-løsning. Etter 10 minutter fraskilles etter fasen, vaskes med iskaldt vann og tørkes over vannfritt natriumsulfat og deretter fordampes løsningsmidlet; restoljen renses ved flash-kromatografi på en silikakolonne ved eluering ved toluen. Utbytte: 80%. Gul olje.

TLC (Si02) : Rf = 0,7 (toluen-etylacetat 97/3).

Produktene oppført i tabell 2 ble fremstilt ifølge den samme fremgangsmåte; de er oljer, dersom intet annet er nevnt.

-y) 3-(2-Klorfenyl) -3-(3-tienyl)butansyre

formel XI : A = 3-tienyl; R3= CH3<;><R>4<=>2-klorfenyl

Det tilsettes raskt 14,7 g kaliumhydroksyd pellets og deretter 3,8 ml vann til en løsning i 13 0 ml etylenglykol av11,5 g etyl 3-(2-klorofenyl)-2-cyano-3-(3-tienyl)butanoat fremstilt ifølge ( 3. Blandingen oppvarmes ved tilbakeløp i 2 4 timer. Etter avkjøling frafiltrerer det uløselige materiale og filtratet helles over i et volum vann; deretter vaskes tre ganger med 50 ml dimetyleter, og den vandige fase surgjøres ved tilsetning av 10 N saltsyre inntil pH = 4, før ekstraksjon med dietyleter. De tørkede eter-ekstrakter konsentreres til tørrhet. Resten renses ved filtrering på et silikasjikt under eluering med CH2C12/CH30H (9/1).

Olje, Rf = 0,5 (CH2C12/CH30H - 9/1).

Utbytte: 93%.

I tabell 3 er beskrevet andre syrer XI som blir fremstilt ifølge den samme fremgangsmåte.

S) 4-(2-klorofenyl)-4-metyltieno[2,3-b]cyklopentan-6-one formula II : a = tiofen; R3= CH3; R4<=><2->klorfenyl

det tilsettes langsomt under mekanisk omrøring 4 3 g av 3-(2-klorfenyl)-3-(3-tienyl)butansyre fremstilt ifølge fremgangsmåte -y i løsning i 120 ml toluen, til 360 g polyfosforsyre forvarmet til 90°C. Reaksjonsmediet omrøres ved 100°C i 8 timer, bringes tilbake til romtemperatur og tilsettes 1000 ml iskaldt vann og deretter i 1000 ml etylacetat; etter kraftig omrøring i 15 minutter fraskilles den organiske fase. Deretter renses oljen oppnådd etter fordampning av løsningsmidlet av denne vaskete tørkede fase, ved kromatografi på en silikakolonne (elueringsmiddel : diklormetan).

Rf = 0,5 (CH2C12). Utbytte 87%.

Ketoner fremstilt ifølge denne fremgangsmåte er beskrevet i tabell 4; de er oljer.

E) 4-(2-Tienyl)tieno[2,3-b]cyklopentan-6-on formel II : A = tiofen; R3=H; R4= 2-tienyl

Det tilsettes 1 ml av dimetylformamid og deretter dråpevis 1 ml oksalylklorid av 1 g av 3 - (2-tienyl)-3 - (3 - tienyl)propansyre i 15 ml tørr toluen. Reaksjonsblandingen omrøres i 4 timer ved romtemperatur, toluenet fordampes og den oppnådde rest løses 16 ml tørr di-klormetan.

Det tilsettes dråpevis en løsning av 0,6 ml av SnCl4løst i 2 ml tørr diklormetan til denne løsning ved 0°C, og deretter omrøres i 1,5 timer. Deretter helles reaksjonsblandingen over i 2 g is og 2 ml vann, den organiske base fraskilles, vaskes med 3 N saltsyre og deretter med vann og tørkes. Resten oppnådd etter inndamping renses ved flash-kromatografi på en silikakolonne (elueringsmiddel: toluen/etylacetat-94/6) . Olje : utbytte 67%.

F) 4,4-Dimetyltieno[2,3-b]cyklopentan-6-on formel II : R3= R4=<C>H3; A=tiofen

I porsjoner tilsettes 15 g av chalconet XIV (R3= R4= CH3; A 2-tienyl) til 75 g polyfosforsyre som er blitt forvarmet til 8 0°C og deretter omrøres blandingen ved 110°C i 4 timer. Etter avkjøling tilsettes 500 g is til reakjsons-blandingen og den vandige fase ekstraheres med etylacetat. De organiske ekstrakter inndampes, tørkes til tørrhet over vannfritt natriumsulfat, og restoljen renses ved flash-kromatografi på en ca kolonnne (elueringsmiddel : diklormetan). Utbytte: 78% - olje. TLC: Rf = 0,5 (toluen).

4,4-Dietyltieno[2,3-b]cyklopentan-6-on

formula II : A = tiofen; R3= R4= C2H5oppnås ifølge den samme fremgangsmåte. Utbytte : 45% - olje - TLC: Rf = 0,6 (CH2C12).

G) 4 - (2-Klorofenyl)tino[2,3-b]cyklopentan-6-on (formula II; A = tiofen; R4= 2-klorofenyl; R3=H)

Det innføres 200 g polyfosforsyre (PPA) og 350 ml toluen i en 1 liter rundbundet flaske under omrøring og i nitrogenatmosfære. Det oppvarmes til 100oc Det tilsettes en løsning av 50 g av et egnet chalocon i 50 ml toluen i løpet av 15 minutter. Det oppvarmes ved tilbakeløp av toluen i 3 timer og 30 minutter, blandingen for gå tilbake til ca 40°C, og det innføres en blanding av 200 g is og 50 ml vann i blandingen som separeres. Den organiske fase vaskes med 3 x 250 ml vann. Tørkes over natriumsulfat, og deretter fjernes toluen under redusert trykk. Resten tas opp i 500 ml isopropyleter og oppvarmes under tilbakeløp. Det tilsettes 3 g trekull og filtreres varmt. Løsningen får krystallisere ved romtemperatur og avkjøles deretter til 0°C og filtreres. Krystallene tørkes under redusert trykk ved 3 0°C.

Det oppnås således 3 0,6°C g av det ønskede produkt som smelter ved 104°C. Et andre utbytte på 4 g oppnås ved å konsentrere isopropyleterløsningen til halvparten.

Forbindelsene i tabell 5 ble fremstilt ved anvendelse av metode G:

Fremstilling av en eter av acetonoksim

H) Acetonoksim 0-(2-(N,N-dimetylamino)etyl) eter (formel VII: Ra = Rb=CH3; Q = (CH2)2; Ri = R2= CH3' Det innføres 149,2 g acetonoksim, 345,72 g av N,N-di-metyl-2-kloretylaminhydroklorid, 2,5 1 toluen og 45 g Aliquat<®>336 (kvarternær ammonium faseoverføringskatalysator markedsført av Aldrich) under nitrogen i en 4 1 rundbundet flaske. Det hele omrøres ved romtemperatur og tilsettes 636 g K2C03. Det oppvarmes gradvis til tilbakeløp, og oppvarmingen fortsettes i 18 timer og deretter avkjøles til romtemperatur. Det tilsettes 1,5 1 vann og separeres. Den organiske fase vaskes to ganger med 1 liter vann og tørkes over magnesiumsulfat. Toluen fjernes ved destillasjon under redusert trykk. Resten tas opp i 600 ml aceton og tilsettes en løsning av 180 g oksalsyre i 850 ml aceton.

Etter omrøring i 10 min ved romtemperatur blir det dannede bunnfall frafiltrert. Det skyldes med aceton og tørkes under redusert trykk. Således oppnås 189,5 g av H-oksalatet av det ønskede produkt som smelter ved 12 8°C.

Et andre utbytte på 50 g oppnås etter innføring av oksalsyre i toluendestillatet.

Fremstillin<g>av O- substituerte hydroksylaminer

I) 0-(2-(N,N-Dimetylamino)etyl)hydroksylamin

60 g av saltet av eteren av acetonoksimet oppnådd under H) løses i 260 ml vann som er tilsatt 110 ml av en konsentrert vandig saltsyreløsning.

Løsningen holdes i 11 timer ved sin tilbakeløpstemperatur og deretter fjernes aceton med destillasjon før konsentrering redusert trykk ved 55°C. Resten løses i en blanding av 160 ml isopropanol, 160 ml etyleter og 160 ml av acetonitril, det hvite bunnfall isoleres.

Således oppnås 58 g av dihydrokloridet av det endelige produkt, som smelter mellom 160°C og 170°C.

J) O-(2-brometyl)hydroksylamin

a) N-(2-Brometoksy)ftalimid

32,6 g av N-hydroksyftalimid løses i 240 ml dimetylformamid, og i denne løsning innføres 74 g av 1,2 dibrometan og deretter 40 g trietylamin. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 20 timer og deretter frafiltreres de krystaller som er blitt utfelt. Filtratet helles over i 15 ml kaldt vann og det dannede hvite bunnfall isoleres. Etter vasking med vann og tørking i en oven oppnås produktet som smelter ved 98°C, i 60°C utbytte.

b) 0-(2-Brometyl)hydroksylamin

Krystallene av N-(2-brometoksy)ftalimid oppnådd ved a)

blir oppslemmet i 80 ml konsentrert eddiksyre og tilsettes 15 ml av 48% hydrogenbromidsyre. Reaksjonsblandingen holdes under tilbakeløp inntil alt har løst seg fullstendig (10 min) og bringes tilbake til romtemperatur og avkjøles deretter ved 0°C i 1 time. Ftalsyrekrystallene som har kommet tilsyne blir fraskilt og filtratet inndampes til tørrhet. Den oppnådde oljeaktige rest krystalliseres i dietyleter; hvite krystaller av O-(2-brometyl)hydroksylamin-hydrobromid oppnås ved 60% utbytte. Sm.p. = 190°C.

Eksempel 1

4-(2-klorfenyl)tieno[2,3-b]cyklopentan-6-on oksim 0-(2-{N,N-dimetylamino}etyl) eter

(formel I: A = tiofen; R3= 2-klorfenyl; R4= H; Q = CH2CH2; Rl= R2= CH3^ ' ve(^ transoksimering.

89,4 g av 4-(2-klorfenyl)tieno[2,3-b]cyklopentan-6-on og 95 g acetonoksim 0-(2-(N,N-dimetylamino)etyl) eter innføres i 600 ml n-butanol. Det tilsettes en blanding av 200 ml i n-butanol, 4 0 ml konsentrert svovelsyre og 51 ml vann. Vann/n-butanol-azeotrop destilleres kontinuerlig fra blandingen under tilsetning av en vann/n-butanolblanding (40/60-v/v) for å holde volumet konstant). Etter 8 timer går man tilbake til romtemperatur, det tilsettes 300 ml vann og den organiske fase

fraskilles; etter vasking med vann blir løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. 800 ml isopropyleter og 4 00 ml vann helles over blandingen, samt IN vann i NaOH løsning til en pH på 10. Den organiske fase fraskilles, og løsningsmidlet fordampes etter vasking og tørking.

Restoljen løses i 550 ml aceton og tilsettes 32,4 oksalsyre i løsning i 200 ml aceton. Det oppnådde bunnfall av H-oksalat isoleres. W = 137 g. Sm.p. = 140°C. Det inneholder ca 70% av Z isomeren og 3 0% av E isomeren (bestemmelse ved høytrykksvæskekromatografi).

Eksempel 2

4-(2-Klorfenyl)tieno[2,3-b]cyklopentan-6-on oksim O-(2-{N,N-dimetylamino}etyl) eter ved omsetning med 0-alkylhydroksyamin. 1 g av 4-(2-klorfenyl)tino[2,3-b]cyklopentan-6-on løses i 20 ml metanol og tilføres 1,12 g av 0-(2-(N,N-dimetylamino)-etyl)hydroksylaminhyroklorid og deretter 0,45 ml eddiksyre og 0,65 ml pyridin til løsningen. Blandingen holdes på tilbake-løpstemperatur i 12 timer, konsentreres, tilsettes 100 ml etylacetat til resten, vakses med 20 ml av en 0,IN vandig NaOH løsning, deretter med vann og tørkes.

løsningsmidlet fjernes under redusert trykk, og resten kromatograferes på en silikakolonne ved eluering med en blanding av metylenklorid og metanol (9/1 - v/v).

H-oksalatet av det endelige produkt er en blanding av de to geometriske isomerer, omfattende 70% av Z isomeren, og smelter ved 140°C.

Isomerene skilles fra hverandre ved høytrykks-væskekromatograf i på en Porasil® kolonne som markedsføres av Waters ved eluering med en blanding av etylacetat/- isopropyleter/trietylamin (50/50/0,5-v/v/v). H-oksalatet av Z isomeren smelter ved 124°C, H-fumaratet av E isomeren ved 144°C.

Formel XVI viser skjematisk stillingen av substituenten på oksygenet for denne E isomer (trans med hensyn til A, omrking C = N.

Eksempel 3 4-Fenyl-4-metyltieno[2,3-b]cyklopentan-6-on oksim 0-(2-{N,N-dimetylamino}etyl) eter: a) 4-fenyl-4-metyltieno[2,3-b]cyklopentan-6-on oksim 0-(2-brometyl) eter

(formel V: A = tiofen; R3= CH3;<R>4= fenyl; Q = CH2C<H>2;

X = Br)

1,1 g av 4-Metyl-4-fenyltieno[2,3-b]cyklopentan-6-on (II

: A = tiofen; R3= CH3; R4= fenyl) i 40 ml absolutt etanol og tilsettes i rekkefølge 2,1 g (0,0096 mol) av 2-(brometyl)-hydroksylamin og deretter 0,6 ml i iseddiksyre og 0,66 ml tørr pyridin, før reaksjonsblandingen holdes tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen innbefattes til tørrhet ved slutten av omsettingen, og resten behandles med en blanding av vann og etylacetat. Den organiske fase isoleres, og den vandige fase ekstraheres med etylacetat. De organiske ekstrakter tørkes og konsentreres til tørrhet, slik at det oppnås en oljeaktig rest bestående av blandingen av to racemiske E- og Z stereoisomerer

(80/20)

Hver stereoisomer isoleres ved flash-kromatografi på en silikakolonne (elueringsmiddel: diklormetan/cykloheksan - 1/1) . - Z stereoisomer: olje; Rf = 0,30 (CH2Cl2/cykloheksan - 6/4); utbytte: 65% med hensyn på ketonet. - E stereoisomer: olje; Rf = 0,61 (CH2Cl2/cykloheksan - 6/4); utbytte: 22% med hensyn til ketonet. b) Z og E stereoisomerene av 4-metyl-4-fenyltieno[2,3-b] cyklopentan-6-on oksim 0-(2-{N,N-dimetylamino}etyl) eter. (formel I: A = tiofen; Q = CH2CH2; R1=<R>2= CH3;<R>3=CH3; R4= fenyl). 0,5 g av det Z- eller E bromerte alkoksim oppnådd ifølge a) løses i 15 ml dimetylformamid; ett overskudd (5 ekvivalenter) av gassformig dimetylamin tilsettes ved romtemperatur; etterlates ved romtemperatur i 24 timer og helles deretter over i vann og den vandige fase ekstraheres med etylacetat. De organiske ekstrakter tørkes over vannfritt natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Den oljeaktive rest renses ved flash-kromatografi på en silikakolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol - 92/8).

Fremstilling av oksalatet: tilsetning av 1 ekvivalent oksalsyre løst i en minimumsmengde av aceton til en løsning av den oppnådde oksimeter løst i 5 ml aceton, og filtrering av de oppnådde krystaller av oksalatet.

Z stereoisomer: Sm.p. (H-oksalat): 101°C, utbytte: 90%

E stereoisomer: Sm.p. (H-oksalat): 176°C, utbytte: 88%

Forbindelsene nevnt i følgende tabell 6 ble fremstilt ved anvendelse av 1 av de ovenfor nevnte fremgangsmåter.

De relative prosentdeler av Z og E isomerene ble bestemt ved høytrykksvæskekromatografi.<**>61 : Rf = 0,67 (CH2CL2/C2H5OH - 8/2)<**>62 : Rf = 0,64 (CH2CL2/C2H5OH - 8/2)<**>63 : Rf = 0,67 (CH2CL2/C2H5OH - 8/2)

Eksempel 83

4-(2-klorofenyl)tieno[2, 3-b]cyklopentan-6-on oksim 0-(2-{N-metylamino}etyl) eter

(formula I: A = tiofen; R3= 2-klorofenyl; R4= H; Q = CH2CH2; R^= CH3; R2= H)

a) 4-(2-klorofenyl)tieno [2,3-b]cyklopentan-6-on oksim 0-(2-brometyl) eter

(formel V: A = tiofen; Q=CH2CH2; X = Br; R3= H; R4= 2-klorofenyl)

0,6 g av 4-(2-klorfenyl)tieno[2,3-b]cyklopentan-6-on løses i 15 ml etanol, og tilsettes i rekkefølge, 0,3 ml eddiksyre, deretter 0,3 5 ml pyridin og 1,1 g av O-(2-brom-etyl ) hydroksylamin-hydrobromid, før reaksjonsblandingen holdes ved tilbakeløp i 3 timer. Deretter inndampes til tørrhet, og resten tas opp i etylacetat. Den organiske løsning vaskes med vann, tørkes og løsningsmidlet fordampes slik at det oppnås en olje som renses ved flash-kromatografi på silika (elueringsmiddel-diklormetan). Utbytte 98%.

Det oppnådde produkt består av en blanding av 70% geometrisk Z isomer og 3 0% geometrisk E isomer.

b) 0,71 g av 4-(2-klorfenyl)tieno[2,3-b]cyklopentan-6-on oksim O-(2-brometyl) eter, oppnådd i følge a), løses i 25

ml dimetylformamid, og reaksjonsblandingen avkjøles til -30°C før tilsetning av et overskudd av metylamin (ca. 10 ekvivalenter) løst i 5 ml dimetylformamid. Etter 5 timer ved denne temperatur fjernes løsningsmidlene ved isolasjon, og den oljeaktige rest tas opp i etylacetat; den organiske fase vaskes med vann, tørkes, og løsningsmidlet fjernes. H-oksalatet fremstilt ifølge standardfremgangsmåten smelter ved 159°C. Saltet består av 75% Z isomer og 25% E isomer. Utbytte 93%.

Eksempel 84

Venstredreiende Z isomer av 4-(2-klorfenyl)tieno[2 , 3-b]cyklopentan-6-on oksim O-(2-{N,N-dimetylamino}etyl) eter

a) 1,3 g av basen oppnådd ifølge eksempel 21 løses i 20 ml aceton. Det tilsettes 10 ml av en løsning i aceton av 0,88 g høyredreiende dibenzoylvinsyre. Bunnfallet frafUtreres og løses i 20 ml metanol under tilbakeløp. Det dannede bunnfall isoleres etter at det er brakt tilbake til romtemperatur, og løses igjen i en minimal mengde metanol under tilbakeløp. Det dannede bunnfall frafiltreres etter at det er brakt tilbake til romtemperatur, slik at det oppnås 1 g salt som smelter ved161°C. Basen gjenvinnes fra saltet i en blanding av diklormetan og vandig natriumhydrogen-karbonatløsning. Den er en fargeløs olje som veier 170 mg, og som har [ a]D = -53,7 (C = 0,918; CH3OH).

H-oksalatet, fremstilt i aceton, smelter ved 123°C; [a]D= -40,39 (C = 1,114; CH3OH), og hydrokloridet smelter ved 165°C; [a]D= -52,37 (C = 1,054; CH3OH).

b) 18 g av basen oppnådd ifølge eksempel 2, omfattende 70% Z isomer, løses i 150 ml aceton. Det tilsettes 20,2 g

venstredreiende dibenzoylvinsyre (monohydrat). Bunnfallet isoleres og omkrystalliseres tre ganger i metanol, slik at det oppnås 10 g av dibenzoyltartratet som smelter ved 161°C. Basen (5 g) gjenvinnes, og oksalatet fremstilles som i a) av de oppnådde 5 g olje. Utbytte: 79%. Dette oksalat som omfatter mindre enn 1 % av E isomeren er den venstredreiende enantiomer av Z isomeren.

Eksempel 85

Høyredreiende Z isomer av 4-(2-klorfenyl)tieno[2,3-b]-cyklopentan-6-on oksim O-(2-{N,N-dimetylamino}etyl) ether.

Acetonløsningen oppnådd ifølge eksempel 84 b) blir konsentrert; det tilsettes en vandig natriumhydrogen-karbonat-løsning og diklormetan, de omrøres, sedimenteres ut og den organiske fase fraskilles; etter tørking fjernes løsnings-midlet fra denne ved destillasjon. Restoljen løses i 100 ml aceton og tilsettes 12,6 g venstredreiende dibenzoylvinsyre (monohydrat). bunnfallet fraskilles og omkrystalliseres to ganger i metanol. Således isoleres 9 g av saltet som smelter ved 161°C; basen gjenvinnes på vanlig måte ved omsetning ved natriumhydrogenkarbonat i en blanding av vann og diklormetan. Det er en olje som har [ a]D = +52,85 (C = 0,852; CH3OH).

H-oksalatet, fremstilt i aceton med utbytte på 70% med utgangspunkt i blandingen, smelter ved 123°C; [ a]D = +40,56 (C = 0,965 ; CH3OH) , og hydrokloridet smelter ved 165°C; [a] D = +52,01 (C = 1,015; CH3OH).

Eksempel 86

Venstredreiende E isomer av 4-(2-klorfenyl)-tieno[2,3-b]cyklopentan-6-on oksim O-(2-{N,N-dimetylamino}etyl) eter

3,2 g av den venstredreiende Z isomer base oppnådd tidligere (eksempel 84) løses i 50 ml n-butanol. Det tilsettes 1,84 g metansulfonsyre og oppvarmes ved 85°C i to timer. Løsningen helles over i et volum av vann og tilsettes et volum etyleter; den organiske fase fraskilles; den vandige fase gjøres alkalisk, og sluttproduktet ekstraheres fra denne over i etyleter. Z- og E isomerene separeres ved høytrykks-kromatografi på en Porasil<®>kolonne som markedsføres av Waters ved eluering med en blanding av etylacetat, isopropyleter og trietylamin (50/50/0,5-v/v/v).

H-oksalatet av den venstredreiende E isomer isolert på denne måte, fremstilt i aceton, smelter ved 162°C; [ a] j-, = -3,56 (C = 1,038; CH3OH).

Eksempel 87

Høyredreiende E isomer av 4-(2-klorfenyl)tieno [2,3-b]cyklopentan-6-on oksim 0-(2-{N,N-dimetylamino}etyl) eter

Den partielle isomerisering av den høyredreiende Z isomer oppnådd ifølge eksempel 85 utføres ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 86, og den oppnådde blanding kromatograferes for å isolere det ønskede produkt.

Dets H-oksalat smelter ved 162°C; [a]D= +3,67 (C =0,952; CH3OH).

Andre stereoisomerer isolert via mellomproduktet av saltene av hver enantiomer av dibenzoylvinsyren finnes i tabell 7 nedenfor; dreiningsevnen ble bestemt ut i fra en metanolløsning av produktet med en konsentrasjon på ca 1.

Eksempel 96

4-(2-Klorfenyl)tieno[2,3-b)cyklopentan-6-on oksim 0-(2-{N,N,N-trimetylammonio}etyl) eterbromid

(formel Ia: A = tiofen; Q = CH2CH2; Rx = R2= R5= CH3 ,-

<R>3= H; R4= 2-klorfenyl)

0,4 g av Z- eller E stereoisomeren av 4-(2-klorfenyl)-tieno[2,3-b]cyklopentan-6-on oksim 0-(2-brometyl) eter (fremstilt ifølge eksempel 4a) slemmes opp i10 ml acetonitril og tilsettes dråpevis 0,0065 mol av trimetylamin som en 25% løsning i vann og deretter 15 ml dimetylformamid. Etter tre døgn ved romtemperatur fjernes de flyktige produkter ved isolasjon, og resten tas opp i diklormetan. Det vaskes med vann, tørkes, og den organiske fase konsentreres til tørrhet. Den oppnådde oljeaktige rest renses ved kromatografi på silikakolonne (elueringsmiddel: metanol) Den kvarternære ammoniumforbindelse oppnås med et utbytte høyere enn 90%.

- Z stereoisomer: oljeaktig amorft produkt; utbytte = 92%

- E stereoisomer: Sm.p. = 201°C; utbytte = 91%

Claims

1. Forbindelser med formelen:

karakterisert vedat A, som er en ring kondensert med cyklopentan, representerer en tiofenring, usubstituert eller substituert med en eller flere grupper valgt fra (C-]_-C4) alkyl eller halogen, - Q representerer en (C2-C4) alkylen - R-i_ og R2som er identiske eller forskjellige representerer H, (C-|_-C4) alkyl, pyridyletyl, cyklopropyl eller sammen, med det nitrogenatom som de er bundet til, danner en piperidinring eller en morfolinring, - R 3 og R4, som er identiske eller forskjellige, representerer H, (C-i_-C4) alkyl-, cykloheksyl- eller en fenyl- eller tienyl-gruppe, der fenyl eventuelt bærer en substituent valgt fra (C-]_-C4) alkyl, (C]_-C4) alkoksy, halogen, hydroksyl eller trifluormetyl, eller R3og R4sammen med det karbonatom som de er bundet til, danner en cykloheksyl- eller cyklopentylring; og deres addisjonssalter med en syre, og deres kvarternære ammoniumderivater, hvori formel I representerer hver geometrisk isomer av oksimgruppen og hver enantiomer som skyldes de asymmetriske karbonatomer eller deres blandinger i et hvilket som helst forhold.

2. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert vedformel I hvori A representerer en tiofen, Q representerer CH2CH2og R-]_ og R2uavhengig representerer H eller alkyl.

3. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert vedformel I hvori A representerer et tiofen, Q representerer CH2CH2, R-j_' og R2uavhengig representerer H eller CH3og R3og R4uavhengig representerer H, (C-]_-C4) alkyl eller cykloheksyl.

4. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert vedformel I hvori A representerer et tiofen, Q representerer CH2CH2 R]_ og R2uavhengig representerer H eller CH3, R3representerer H eller CH3og R4representerer fenyl eventuelt substituert med Cl, Br, F, OH, OCH3eller CH3.

5. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert vedformel I hvori Q representerer CH2CH2, Rj_ og R2uavhengig representerer H eller CH3og R3og R4, sammen med de karbonatomer som bærer dem danner en cyklopentyl- eller cykloheksylring, og A representerer et tiofen.

6. Forbindelser ifølge kravene 1-5,karakterisert vedat de er Z isomerene.

7. Farmasøytisk blanding, karakterisert veden forbindelse ifølge et av kravene 1 til 6 som aktiv bestanddel, og en farmasøytisk akseptabel bærer eller transportør.