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JPH02262552A - プロペノンオキシムエーテル類、その製造方法、並びにこれを含有する調剤組成物 - Google Patents

プロペノンオキシムエーテル類、その製造方法、並びにこれを含有する調剤組成物

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JPH02262552A
JPH02262552A JP1313121A JP31312189A JPH02262552A JP H02262552 A JPH02262552 A JP H02262552A JP 1313121 A JP1313121 A JP 1313121A JP 31312189 A JP31312189 A JP 31312189A JP H02262552 A JPH02262552 A JP H02262552A
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chemical formulas
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クリスチヤン・コニー
Patrick Gueule
パトリツク・ギユール
Bernard Labeeuw
ベルナール・ラブー
Murielle Rinaldi
ムリエル・リナルデイ
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Sanofi SA
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、■−位および３−位に種々の芳香環およびヘ
テロ芳香環を有する新規な２−プロペン　ｌ−オンロー
置換オキシムエーテル化合物に関する。また、その製造
方法およびこれを含有する調剤組成物に関する。本発明
による化合物は、興味深い治療的性質を有する。
より詳しくは、本発明の化合物は中枢神経系および末梢
神経系に効果を有し、５ＨＴ２受容体に対する拮抗剤で
ある。
多数の生物学的プロセス（食欲、睡眠、性的活力、抑留
、機嫌、動脈の高血圧）は、部分的に神経伝達物質、即
ちセロトニン（つまり５−ヒドロキシトリプタミン又は
５ＨＴ　）の作用に関連している（Ｒ，Ｇｌｅｎｎｏｎ
、　Ｊｏｕｎａｌ　ｏｒ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ、　１９８７、３０．１　）。
その効果は、中枢レベル又は末梢レベル（胃腸管、肺、
心臓血管系）に存在する特定の結合部位（５−ＨＴ受容
体）と、この生成物との相互作用によるものである。現
在、三種類の部位（サブタイプとして５）ＩＴ＋　、５
ＨＴ２．５ＨＴｉ　）が知られている。
５１１７２タイプの受容体がある種の脳症候群に関与し
、また血小板の凝集ＣＦ、ＤＥ　ＣＬＥＲＫ　ｅｔ、ａ
ｌ、、　Ｂ１゜ｃｈｅｍｌｅａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｙ、　９８４．３３．２８０７）　、動脈高血圧お
よび片頭痛（Ｇ、ＪＯＩＩＮＳＯＮ、　Ｒｅｐｏｒｔｓ
　ｉｎ　Ｍｅ旧ｃ１ｎａｌ　Ｃｈｅ＋５ｉｓｔｒｙ、　
１９８７．４１５０　）および平滑筋の収縮（Ｌ、Ｃ０
ＨＥＮ　ｅｔ、ａｌ、、　Ｊｏｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａ
ｒｎ＋ａｃｏｌ。
ｇｙ　　ａｎｄ　　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　　Ｔｈ
ｅｒａｐｅｕｔｌｃｓ、　　１９８１，２１８゜４２１
）において部分的な役割を果たしているように思える。
抗痙学活性および抗凝血活性を有し、脳不全および老人
性痴呆に効果を有するジフェニルアルカノールエーテル
及びアルカノンオキシム誘導体が、ヨーロッパ特許第０
０１７２１７号に記載されている。
より詳細には、脳血管拡張作用ををする生成物のうち、
次式の化合物が記載されている。
今回、ある種のプロペノンオキシムエーテル類は、５Ｈ
Ｔ２受容体に対して高い親和性ををする化合物であるこ
とが見出だされた。
また、上記のプロペノンオキシムエーテル類は興味深い
薬理作用、なかでも良好な抗凝血効果を有し、また就中
５）ＩＴに依存する疾患の治療に有用であることが見出
だされた。
従って、本発明はその一つの側面に従えば、次式で表さ
れるプロペノンオキシムエーテル類、及びこれらと鉱酸
または有機酸との塩に関する。
上記式において、 −Ａｒ及ＣｊＡｒ’は、独立に下記（ａ）または（ｂ）
の何れかを示す。
（ａ）非置換フェニル基、−置換もしくは多置換フェニ
ル基であってハロゲン原子、低級アルキル基（１〜４個
の炭素原子を含む）、ニトロ基、水酸基、アルコキシ基
（１〜４の炭素原子）、アシロキシ基（１〜４の炭素原
子）、ジメチルアミノ基もしくはアルキレンが１〜４の
炭素原子を含むカルボキシアルコキシ基で置換されたも
の、９−アントリル基、またはナフチル基 （ｂ）ピリジル基、チエニル基またはフリル基から選択
されるペテロ芳書族基 ・Ｒ１およびＲ２は夫々独立に、水素原子もしくは低級
アルキル基（１〜４の炭素原子）を示し、またはＲ１お
よびＲ２はこれらが結合された窒素原子と一緒になって
１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基もし
くは１−ピペラジニル基を示す。
・Ｍは水素原子、塩素原子、臭素原子、または１〜６の
炭素原子を含む直鎖も、シ＜は分岐鎖の低級アルキル基
を示す。
・ｎ−２または３である。
前記へテロ芳香族基のうち、３−ピリジル基、２−チエ
ニル基、３−チエニル基または２−フリル基が好ましい
。
本発明に従った付加塩を形成する鉱酸または有機酸には
、式１の化合物の分離または結晶化のために用いられる
酸、例えばピクリン酸または蓚酸が含まれる。また、塩
酸塩、臭酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、燐酸二水素塩、メ
タンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸塩、フマ
ール酸塩、ナフタレンスルホン酸塩またはイセチオン酸
塩のような調剤的に許容され得る塩を形成するための酸
が含まれる。
知られているように、ＡｒおよびＡｒ′が先に定義した
意味を有するとして、次式で表される化合物は「カルコ
メン類（ｃｈａｌｃｏｎｅｓ）　Ｊと称され、プロペン
二重結合に関して優先的にトランス形の幾何構造をとる
（Ｂｕｌｌ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｉｎ、　Ｆｒａｎｃｅ、
　１９６１゜５、１３０９）。
この物質が下記で表される　５ｙｎ（ｓ）異性体および
ａｎｔｉ（ａ）異性体の種々の比率での混合物であるこ
とを示している。
本発明による化合物（Ｉ）は、カルコメン類のオキシム
で、炭素−炭素二重結合に関してトランス形の構造を有
する。
〇−置換オキシムにおけるＣ−Ｎ結合の幾何構造に関し
て、次式は、 あ・ｔ〆゛ ａｎｔｉ　　（ａ） 好ましい態様において、本発明は特に、（Ｉ）に従い、
且つ次式で表されるプロペノンオキシムエーテル、また
はこれらと鉱酸もしくは有機酸との塩に関する。
チル、またはこれらと鉱酸もしくは有機酸との塩に関す
る。
但し、上記式において、Ａ「′４はピリジル基、チエニ
ル基、フリル基または９−アントリル基から選択される
芳香族基を示し、またＷｌおよびＷ２は夫々独立に水素
原子、ハロゲン原子、低級アルキル基（１〜４個の炭素
原子）、ニトロ基、水酸基、アルコキシ基（１〜４の炭
素原子）、アシロキシ基（１〜４の炭素原子）、ジメチ
ルアミノ基もしくはアルキレンが１〜４の炭素原子を含
むカルボキシアルコキシ基を示す。
別の態様において、本発明は特に、（１）に従い、且つ
次式で表されるプロペノンオキシムニー但し、上記１式
において、Ａｒａ　はピリジル基、チエニル基、フリル
基または９−アントリル基から選択される基を示し、ま
たＷ′、およびＷ゛２は夫々独立に水素原子、ハロゲン
原子、低級アルキル基（１〜４個の炭素原子）、ニトロ
基、水酸基、アルコキシ基（１〜４の炭素原子）、アシ
ロキシ基（１〜４の炭素原子）、ジメチルアミノ基もし
くはアルキレンが１〜４の炭素原子を含むカルボキシア
ルコキシ基を示す。
本発明による他の好ましい化合物は、次式で示される。
Ｒ２ 但し、上記式においてＷ　ｒ　、Ｗ　２　、Ｗ　”　ｒ
　、Ｗ　”２は夫々独立に水素原子、Ｉ＼ロゲン原子、
低級アルキル基（１〜４個の炭素原子）、ニトロ基、水
酸基、アルコキシ基（１〜４の炭素原子）、アシロキシ
基（１〜４の炭素原子）、ジメチルアミノ基もしくはア
ルキレンが１〜４の炭素原子を含むカルボキシアルコキ
シ基を示す。
但し、上記式における置換基は２−チエニルまたは３−
チエニルである。
上記の化合物は塩基の形、または鉱酸もしくは有機酸と
の塩のかたちである。
別の側面に従えば、本発明は式（１）の化合物およびそ
の塩を製造する方法に関し、この方法は下記ａ）〜Ｃ）
を特徴とする。
ａ） 上記式で示されるカルコｌン（ｃｈａｌｃｏｎｅ）を、
下記式で表わされるヒドロキシルアミンで処理すること
と、 Ｉ２　ＮＯＺ　　　　　　（ｍ） 但し、２は次の何れかを示す。
・Ｒ８およびＲ２が（１）で説明した意味を有すると゛
して、次式で表わされるアミノアルキル鎖、 ・水素原子、 ・Ｘが出発基を示すとして、式 ％式％） で表わされる置換アルキル基 ｂ）Ａｒ及びＡｒ’が上記で定義したものであり、Ｚが
水素または−（ＣＩ２）　　Ｘ基を示すとして、上記で
得られた下記式で表わされる生成物に対して次の何れか
の処理を行うことと、 Ｚが水素であるときは、塩基性縮合剤の存在下に、次式
で表わされるアミンで処理する。
但し、−Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義したもので、
Ｘ′は出発基である。
・Ｘが上記で定義したものであるとして、Ｚカー　（Ｃ
Ｈ２）　　−Ｘテあるとき（よ、ａ）で１謬られた生成
物を次式で表わされるアミンで処理する。
、Ｒ１ ′１Ｎ８ 但し、Ｒ１およびＲ２は上記で定義したものである。
Ｃ）必要ならば、上記（ａ）　（ｂ）で得られた生成物
をその塩の一つに転換する。
ＸおよびＸ′で表される出発基は、アルキルアミン 例えばハロゲン原子、ヒドロキシシリルＬ（、メタンス
ルホン酸でエステル化された水酸基のうちの一つであり
得る。
次の反応ダイアグラムは、本発明：こよる化合１勿を調
製する方法を示している。
製することができる。
Ｎｌ＋２０Ｍ ＋１ １）　ｂａｓｓ 上記化合物は、還流下に加熱されたエタノールのような
溶媒中において、カルコーン類（ＩＩ）との−段階反応
により、本発明による化合物Ｉを生成することができる
。
上記のヒドロキシアミン塩は、アルコール又はピリジン
中でカルコメン（ｎ）と縮合されることにより、次式で
表されるオキシムを生成する。
合成方法の選択は、種々のヒドロキシアミン及びその調
製方法が利用可能であるか否かに依存する。
次式のアルキルアミノ基で〇−置換されたヒドロキシア
ミン類の塩は、文献（Ｃｈｉｎ！ａ、　１９６４．　Ｉ
）ａｒｔ　１．１ｇ、　１．３６　）に記載された方法
によって調Ｈ 次いで、これをジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド又はジメチルスルホキシドのような極性のアブロ
ティツク溶媒中において、−段階で、水素化ナトリウム
又は炭酸カルシウムのような塩基で処理する。続いて、
出発基Ｘ″を有し、且つ次式で表されるアルキルアミン
（Ｖ）で置換することにより、本発明による化合物（１
）を生成す上記の一般的合成法の別の変形では、アルカ
ノール中において、カルコメン（ｎ）を周囲温度で０−
アルキル化されたヒドロキシルアミン塩、例えば次式で
表される塩酸塩と反応させる。
ＨＣ４）、＋２　Ｎ−０（ＣＨ２）　　Ｘ　　（ｍｅ　
）この塩酸塩は、次式の中間体を得るように出発基Ｘを
含んでいる。
次いで、この中間体は水、ジメチルホルムアミドのよう
な溶媒中において、または溶媒が存在しないアミンのみ
の存在下においてアミンで置換され、最終的に本発明の
化合物（１）が生成される。
こうして得られた式（Ｉ）の生成物は、その後、通常の
方法によって遊離塩基または塩の形で単離される。
式（１）の化合物が遊離塩基の形で得られるときは、有
機溶媒中において、これを選択された酸で処理すること
によって塩に転換される。例えばイソプロパツールのよ
うなアルコール中に溶解された遊離塩基は、同じ溶媒中
に溶解された選択された酸の溶液で処理される。こうし
て得られた対応する塩は、通常の技術によって単離され
る。この方法は、例えば塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、硫酸
水素塩、燐酸二水素塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫
酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、２−ナフタ
レンスルホン酸塩およびイセチオン酸塩の調製に用いる
ことができる。
化合物（ＩＩ）と化合物（ｍ）との間の反応の終了時点
で、式（Ｉ）の化合物はその塩、例えば塩酸塩または蓚
酸塩のうちの一つの形で単離され得る。この場合、必要
であれば、水酸化ナトリウムもしくはトリメチルアミン
のような鉱物塩基もしくは有機塩基、またはナトリウム
もしくはカリウムの炭酸塩もしくは重炭酸塩のようなア
ルカリ金属の炭酸塩もしくは重炭酸塩で該塩を中和する
ことにより、遊離塩基を調製することができる。また、
必要であれば、この遊離塩基を別の塩に転換することが
できる。
異性体の立体配置と、ｓｙｎ異性体およびａｎｔｉ異性
体の相対的な比率はＮＭＲによって決定される。
混合物中のｓｙｎ異性体およびａｎｔ１異性体は、化合
物＜Ｘ＞の蓚酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩および塩
酸塩のような塩を結晶化することによって分離される。
カルコノン類（Ｉｆ）は公知であり、文献（Ｈｏｕｂｅ
ｎ　Ｗｅｙ　１０−１．１１８１　）に記載の方法に従
い、クライゼン−シュミット縮合によって調製される。
この反応方法においては、アルデヒドＡｒ−ＣＨｏをケ
トンＡｒ’−Ｃｏ−Ａｌｋ　　（＾１には１〜７の炭素
原子を含むアルキルを示す）と反応させる。
本発明の方法を実施する際、式（ＩＩ）の新規な２−プ
ロペン　ｌ−オン誘導体が使用され得る。このような新
規誘導体−鍵となる中間体−は、本発明の別の主題を構
成する。より詳しくは、次式で表されるものである。
このような誘導体は公知の方法で調製される。例えば、
チオフェン誘導体を有する上記誘導体は、３−チオフェ
ンカルボキシアルデヒドを３−アセチルチオフェンで置
換することによって調製され得る。
この発明による化合物について、生物学的かつ薬理学的
試験を行い、従来技術の化合物（Ａ）と比較した。
Ｔ、ｌＩＡＬＬＡＭ等のＴｈｒｏｍｂｏｓｌｓ　Ｒｅ５
ｅａｒｃｈ１９Ｂ２．２７．４３５−４４５にならった
抗血小板凝集試験において、化合物（Ｉ）は良好な活性
を有している二最・も活性な化合物の５０％阻害濃度は
、化合物（Ａ）のそれの５〜５０分の１であった。
同様に、化合物（Ｉ）は、５　ＨＴ２受容体に対し、試
験管内および生体内において高い親和力を有する。
これらの試験は、試験管内での試験に関しては」几ＥＹ
ＳＥＮ等のＭｏ１ｅｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｙ、１９８２．２１．３０１−３１４、および生体内
での試験に関してはＪ　、　ＰＲＯ８Ｔ等のＬｉｆｅ　
５ｌｅｎｃｅＳ”、１９８７．４０．９８７−９９７よ
り示される実験条件下で行われる。
ウサギの腹大動脈細片の興奮は、試験により周囲の５　
ＨＴ２受容体に対する拮抗作用に関して、この発明の化
合物は、生成物（Ａ）のそれの強さの５０〜１５００倍
の活性を有することが示される。この試験は、Ｅ、ＡＰ
ＰＥＩ？ＬＥＹ等のＢｒ１．　ｏｒ’　Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｉ、　１９７８．５８，２１１−２２１にならって行
われた。
この発明の化合物は、中枢の５１１Ｔ２受容体にも拮抗
する。この活性は、Ｃ，ＧＯＵＲＥＴ、Ｊ、Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ、　。
Ｐａｒｉｓ、１９７５．　Ｑ　、１６５−１７５になら
ったヘッドートウィッチ試験（ｈｅａｄ−ｔｗｉｔｃｈ
　ｔｅｓｔ）により示された。
この化合物は抗連単活性を有する。この事実は、Ｐ、　
１１０１？ＭＳ等のＪ、Ｐａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ、Ｔ
ｈｅｒ、　、　１９８２．２２０−６６０−８７０にな
らりたベンテトラゾールで誘発される間代性痙常に対す
る拮抗（中枢５　ＨＴ２受容体に拮抗すること）により
示される。
組成ＣＩ）の化合物は低毒性である。さらに特に、それ
らの急性毒性は、例えば、血小板凝集を提供する薬剤、
または向精神性薬剤としての使用に適合する。
この目的のために、この治療を必要とする哺乳動物に、
組成（１）の化合物および薬剤学的に許容可能な塩の有
効量を与える。
前記組成（Ｉ）の化合物およびそれらの薬剤学的に許容
可能な塩は、治療される桶乳動物の体重ｋｇあたり０．
０１〜１１０ｆｆ１の一日投与量、好ましくは０．１〜
５＋ｎｇ／ｋｇで使用できる。ヒトにおける投与量は、
患者の年山会または治療のタイプ（例えば、予防または
治療のいづれか一方）に従って、好ましくは一日当たり
０．５〜５００　ｍｇ、最も好ましくは２．５〜２５０
　ｍｇで変更し得る。
組成（１）の化合物は、普通は単位投与量で投与される
。この単位投与量は、好ましくは活性主成分を薬剤学的
賦形剤と混合した薬剤学的組成物に形成される。
それゆえ他の特徴により、この発明は、活性主成分が前
記組成（Ｉ）の化合物またはそれらの薬剤学的に許容可
能な塩である薬剤学的組成物に関する。
この発明の経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、
局所または直腸投与のための薬剤学的組成物において、
前記組成（Ｉ）の活性成分を投与単位形態で、ヒトまた
は桶乳動物に投与し得る。この投与単位形態は、従来の
薬剤学的賦形剤と混合されている。適切な投与単位形態
は、錠剤、カプセル、散剤、顆粒剤および経口液剤また
は懸濁剤ような経口用形態、舌下およびバッカル用投与
形態、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内または眼内投与形
態および直腸投与形態である。
それぞれの単位投与量は、薬剤学的賦形剤と混合されて
、活性成分０．１〜５００ｍｇ、好ましくは２゜５〜１
２５＋ｎｇを含有している。それぞれの単位投与量は一
日当たり１〜４回投与できる。
固体組成物を錠剤の形で調製する場合に、ゼラチン、デ
ンプン、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ア
ラビアゴム等の薬剤学的賦形剤を主活性成分と混合する
。錠剤は、ショ糖または適当な他の物質でコーティング
するか、または活性を延長・持続させるよう、および活
性主成分の一定量を連続的に放出するように処理するこ
とができる。
カプセルの製剤は、活性成分を賦形剤と混合し、得られ
た混合物を軟カプセルまたは硬カプセルに充填すること
により得られる。
シロップ剤またはエリキシル剤の製剤は、甘味料（好ま
しくはカロリーのないもの）、メチルパラベン或いはプ
ロピルパラベンの防腐剤、および適当な香料或いは染料
と共に活性成分を含み得る。
水に可溶な散剤または顆粒剤は、分散剤、湿潤剤または
懸濁剤（ポリビニルピロリドンのようなもの）、および
甘味料または矯味剤を混合した活性成分を含み得る。
直腸投与は、カカオ脂またはポリエチレングリコールの
ような結合剤を用いて調製された半割によって行われる
。前記結合剤は、直腸温度で溶解するものである。
非経腸的、鼻腔または眼内投与は、水性懸濁剤または等
張食塩液または薬剤学的に許容可能な可溶化剤および／
または分散剤（例えば、プロピレングリコールまたはブ
チレングリコール）を含む滅菌注射用溶液によって行わ
れる。
代わりに、必要ならば１以上の賦形剤または添加剤を使
用して、活性成分をマイクロカプセルに調剤することが
できる。
以下の実施例はこの発明の詳細な説明するが、これに限
定されることはない。
ＮＯＲスペクトルは、２５０ＭＨｚで記録された。信号
の位置は、トリメチルシリルプロパンサルフェートに関
して、百万分の−で示される。スペクトルは、重水素化
されたジメチルスルホキシド中で得た。
カップリング定数ｊはヘルツ（Ｈｚ　）で示される。
次の略号が使用される。
Ｓ　−垂線 ｄ　二重線 ｔ　三重線 ｍ　多重線 ＳＱ　　広がった信号 表中の印「＊」は、問題の化合物の主な化学シフト（−
重線ま゛たは二重線、三重線、多重線の中央の位置）が
表６において説明されていることを表している。
シン型異性体およびアンチ型異性体の相対的な割合（％
ａ−％Ｓ）は、Ｎ　）Ｉ　ｌ？によって決定された。
再結晶された生成物の融点（ＭＰ）は、コフラーヒーテ
ィングベンチ（Ｋｏｆ’ｌｅｒ　ｈｅａｔｉｎｇ　ｂｅ
ｎｃｈ）で即座に測定され、摂氏度で表されている。
実施例１ トランスｌ−Ｎ。Ｎ−ジメチルアミノエトキシイミノ１
−フェニル３−（４−ヒドロキシフェニル）２−プロペ
ン；ＣＭ　４０４１４−　シン型異性体２０％およびア
ンチ型異性体８０％の混合物 −ＮＲＩＲ２Ｗ　−Ｎ　（Ｃ１＋３）２　；　Ｍ　’１
１．ＩＩ　；　ｎ　−２ａ）４−ヒドロキシカルコン ケミストリー・オブ・カーボン・コンパウンド（Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｃａｒｂｏｎ　Ｃｏｎｐｏｕｎｄ
ｓ）、Ｅ、Ｈ，ｏ　ツ　ド、１９５Ｇ、ｖｏｌ、　ｍ　
”　、１１８Ｂにより調製した。
ｂ）２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエトキシアミン塩酸塩
１３ｕ１１．Ｓｏｃ、Ｃｈｌｍ、Ｆｒａｎｃｅ、１９５
８．５．６６４により調製した。
ｃ　）　ＣＭ　４０４１４ ４−ヒドロキシカルコンａ）１５ｇおよびｂ）により調
製された化合物１５ｇを還流加熱し、無水エタノール１
５０　ｍｌ中で５時間撹拌した。
エタノールを減圧濃縮し、残渣を１０％酢酸水溶液２０
０　ｍｌに溶解し、塩化メチルで洗浄した。水層を炭酸
水素ナトリウムでアルカリ化し、塩化メチルで抽出した
。塩化メチル層を傾瀉し、水で洗浄し、この水層を傾瀉
した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧ｔｋ縮
した。残渣を酢酸エチル５００ｍ１から再結晶した。
　−Ｈｇ Ｈ，Ｐ、−１７５℃ 異性体混合物は、シン型異性体２０％およびアンチ型異
性体８０％を含んでいた。
ＮＭＲスペクトル ２″　　　　　　２３ 一〇３ ２．０５および２．１５（６Ｈ：１，２１１シン異性体
および４．８８アンチ異性体、ｓ、Ｎ（ＣＨ３）　２　
）２．４および２．５５（２）１：０．４Ｈレシン性体
および１，６Ｈアンチ異性体、ｔ、ＪＪ、ＣＬ　Ｎ） ４．０５および４，２（２！４＋０，４）１シン異性体
および１，６１１アンチ異性体、ｔ、ＪＪ、Ｏｃ　ＩＩ
　２　）Ｇ、２および８．６（ＩＨ：０，２シン異性体
および０．８１１アンチ異性体、ｄ、Ｊ、、、、、　−
１６，１１−Ｃ−）６．８５および７．２５（ｌＨ：０
，２シン異性体および０．８１！アンチ異性体、ｄ、Ｊ
、、、ｌ、、　−１１３，Ｈ−Ｃ）０．７２（２ｉ１．
ｄ、Ｊ　−＝−−−−８，Ｈｉ、　、）７．３０（ｄ、
Ｊ　−１ｌｋ、　−８，１（２，ｂ　）７．４０８　（
５）１．ｓ、Ｈ２・、３・、４・、５・、６・）シン型
およびアンチ型異性体の分離 ｄ）　　　）ランス１〜Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエトキ
シイミノ１−フェニル３−（４−ヒドロキシフェニル）
２−プロペン　ヘミフマレート；アンチ型異性体　、Ｓ
Ｒ５００７Ａ 先に得たＣＭ　４０４１４１２．３　ｇをイソプロパツ
ール２２０ｍ１に温時溶解し、フマル酸４．６ｇを加え
た。
次いで、溶液を周囲温度に戻し、一時間半撹拌した。こ
のフマレートを濾過し、エーテルですすいだ。
Ｍ−１１，６ｇ Ｍ、Ｐ。−１８６〜１８７℃ ＮＭＲスペルトル ２．４（６Ｈ，ｓ、Ｎ（ＣＨ３）　２　）２．８５（２
Ｈ，ｔ、Ｊ＝［ｉ、Ｎ−ＣＨ２）４．２５（２１１，ｔ
、ＪＢ、０ＣＩＩ　２　）［ｉ、４８（ＩＩＩ、ｓ、フ
マレート）；６．６（ｌＩｌ、ｄ、ｊ、、、、−１１３
，ＩＩ　−ｃ−）；６．７（２Ｈ，ｄ、Ｊ、、ｌｈ、＝
８．Ｉｌ、３．ｓ　　）７．３（ｌ１１．ｄ、Ｊ、、、
、、　−１６，Ｉｆ　−ｃ−）；７．３５（２１１，ｄ
、Ｊ　　、、Ｉｈ、　　−８，１１２，ｂ　　）　　ニ
ア、４５（５１１，ｓ、Ｉビ２−１．・、４・、５−１
６・）ｅ）　　トランスｌ−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエ
トキシイミノｌ−フェニル３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）２−プロペン　ヘミフマレート、シン型　ＳＲ４５
００８Ａ異性体 先に得られ、濾過されたフマレートを減圧？Ｑ縮し、残
渣をアセトン５０ｍ１に溶解した。次いで、不溶物質を
濾過により分離し、混濁するまでエーテルを加え、結晶
させた。沈殿物を濾過し、イソプロパツールから再結晶
させた。
Ｍ　−２，０ｇ Ｍ、Ｐ、−１５７〜１５９℃ Ｎ）ＩＲスペクトル ２．２（６Ｈ，ｓ、Ｎ（ＣＨｓ　）　２　）２．７（２
ｆ１．ｔ、Ｊ−（ｉ、Ｎ−Ｃ８２）４．１５（２１１，
ｔ、Ｊ＝８．　ＱＣＨ２）６．２　　（ＬＨ，ｄ、Ｊ　
　、、、、、　　＝ＩＱ、ｌ（−ｃ−）：６．４５（１
！Ｉ、ｓ、フマレート）；６．７（２Ｈ，ｄ、Ｊ。、１
□−８，１＋３．５）６．９（ｉｌｌ、ｄ、Ｊｌ、、、
、−１６，１−ｃ−）ニア、２５（２）１．ｄ、Ｊ　−
ｒｌｂ−−８，１１２，ｂ　）７．１５〜７．５０（５
Ｈ，ｓｏ目ｄ、Ｈ２・、５−１４−．５−．６−）アン
チ型異性体、ＳＲ４５００７Ａがら出発する異性化 合成により少ない割合でしが得られなかったシン型異性
体を調製するため、アンチ型異性体を下記の異性化によ
り処理した。
ＳＩ？４５００７八１７．７Ｋを八木７タノール２００
　ｍｌおよび濃塩酸９．５ｍｌに溶解した。反応混合液
を６時間還流加熱し、次いで、周囲温度で一晩放置した
。
減圧濃縮し、残渣を水に溶解し、炭酸水素ナトリウムで
アルカリにし、沈殿物を濾過し、水ですすぎ、乾燥した
。
虐−シン型異性体２５％およびアンチ型異性体７５％の
混合物１５ｇ 得れらた混合物を、前記ｄ）によりフマル酸で塩に変換
し、アンチ型異性体を得た。濾過されたフマレートを前
記ｅ）に従って処理し、シン型異性体を得た。
実施例　２ トランス！−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエトキシイミノＩ
−フェニル３−（４−メトキシフェニル）２−ブａベン
オキザレート：ＳＲ４５９９９ １４ｓＨｉｎｍ２ ４−メトキシカルコンｌＯｇおよび２−Ｎ　、　Ｎ−ジ
メチルアミノエトキシアミンニ塩酸塩８．９ｇを無水エ
タノール１５０ｍ１に溶解した混合液を７時間還流加熱
した。反応混合液を冷却するために放置し、過剰の試薬
を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を水に溶解し、エ
ーテルで洗浄し、水層を濃アンモニア溶液でアルカリ化
し、エーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥化、減
圧濃縮した。
生成したものは油１２．であり、この油を、シン型およ
びアンチ型異性体を得るためにシリカゲル上でクロマト
グラフにかけた。
展開液：塩化メチル／エタノール９７／３（ｖ／ｖ）低
極性生成物が展開され、油６，５ｇが得られた。
この油に、アセトン１５０ｍ１に溶解したシュウ酸０゜
４５ｇを加え、シン型異性体：ｓＲ４５９９９Ａ　Ｇ、
６４ｇを得た。
Ｍ、Ｐ、−１６２℃ 高極性生成物が展開され、油１，６ｇが得られた。
この油に、アセトン２０ｍ１に溶解したシュウ酸０．４
５ｇを加え、アンチ型異性体：ＳＲ４５９９Ｂ　Ａ　１
．３８ｇを得た。
Ｍ、Ｐ、−１７９℃ 実施例３ トランスｉＮ、Ｎ−ジメチルアミノエトキシイミ、ノ１
−（４−・メトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ
フェニル）２−プロペン塩酸塩 ａ）アンチ型異性体：ＳＲ４５１７５Ａ４−ヒドロキシ
４°−メトキシカルコン３ｇおよび２−Ｎ、　Ｎ−ジメ
チルアミノエトキシアミンニ塩酸塩３゜１ｇをエタノー
ル５０ｍ１に溶解した混合液を６時間還流加熱した。・ 反応混合液を冷却するために放置し、結晶を濾過し、水
２０ｍ１中で撹拌し、濾過・乾燥して、アンチ型異性体
２，６ｇを得た。
Ｍ、Ｐ、−２１８℃ ｂ）シン型異性体２５２６およびアンチ型異性体７５％
の混合物：ＳＲ４５２８Ｂ 先に得たエタノールの濾液を減圧濃縮し、残渣を水１０
０ｍ１に溶解し、酢酸エチルで２回抽出した。
炭酸水素ナトリウムでｐｌ＋８にアルカリ化し、水層を
傾瀉し、塩化メチルで３回抽出した。この塩化メチル層
を水で洗浄し、これを傾瀉し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮して、結晶性のガムを０．５８ｇ得た。結
晶をトルエンおよび石油エーテル７０−３０（ｖ／ｖ）
混合液に溶解し、濾過して、シン型異性体２５％および
アンチ型異性体７５％の混合物２５０ｍｇを得た。
Ｍ、Ｐ、−１４８℃ 実施例４ トランスｌ−Ｎ。Ｎ−ジメチルアミノエトキシイミノ１
−フェニル３−（４−アセトキシフェニル）２−プロペ
ン　ヘミフマレート、シン型異性体：　９１？　４１１
ｉ０２４　へ上記得られたＳＲ４５００８Ａ　１２　ｇ
をアセトアルデヒド１２ｍ１中、周囲温度で一晩撹拌し
た。
過剰のアセトアルデヒドを２０〜３０℃で減圧濃縮し、
塩化メチル３０ｍ１を加え、水で洗浄し、塩化メチル層
を傾瀉し、硫酸ナトリウムで乾燥し、塩化メチルを減圧
乾燥した。残渣をエチルエーテルに溶解し、沈殿物を濾
過した。混濁するまでエーテルを加えて、エタノールか
ら沈殿物を再結晶し、１ｍ　−０，７ｇを得た。
実施例５ トランスｌ−Ｎ。Ｎ−ジメチルアミノエトキシイミノジ
−１，３−（３−チエニル）２−プロペン酸オキザレー
ト：ＳＩ？４５５５７＾ ｈ冨Ｈｅｎ鵡ス ａ）　　トランス　ジー１，３（３−チエニル）２−プ
ロペン１−オン ３−チオフェンカルボキシアルデヒド２．２５ｇおよび
３−アセチルチオフェン２．５２ｇを無水エタノール１
０ｍ１に溶解した。
ＮａＯＨ０，４ｇを水１　ｍｌに溶解した溶液を滴下し
て加え、水冷した。
反応溶液を、０〜５℃で３時間撹拌した。沈殿物を濾過
し、水ですすぎ、エーテルに溶解し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。エーテルを減圧濃縮し、残渣をシクロヘキ
サンから再結晶した。
Ｍ　−２，８ｇ Ｈ，Ｐ、−８１℃ ＮＭＩ？スペクトル ７．５８および７．８３　（ｅｌｌ、＋ｎ、Ｈ，，，，
ｈ、、、、−Ｃｔｌ　−ＣＭ　−）８．０８（１１１，
ｄ、ｌ＋　４−） ８．７７（ｌＩＬｄ、ＩＩ　４　） ｂ　）　　ＳＲ４５５５７Ａ ａ）により得られたチオフェン誘導体を、実施例１２ｃ
）による２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエトキシアミンニ
塩酸塩と縮合し、トランスｌ−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
エトキシイミノ１，３−ジ（３−ジチェニル）２−プロ
ペンを得た。得られたトランス１−１１．Ｎ−ジメチル
アミノエトキシイミノ１，３−ジ（３−ジチェニル）２
−プロペンを、シュウ酸で塩に変換し、シン型異性体２
５％およびアンチ型異性体７５％の混合物の酸オキザレ
ートを得た。
Ｍ、Ｐ、−１３８℃ 実施例　６ トランスｌ−Ｎ。Ｎ−ジメチルアミノエトキシイミノ１
−（３−チエニル）　３−（４−ヒドロキシフェニル）
２−プロペン：ＳＩ？　４５０４７ Ｈ＝Ｈ；　ｎ　＝　２　Ｓ　ＮＲ１Ｒ２＝　Ｎ（ＣＨ３
）２ａ）トランス゛１−（３−チエニル）　３−（４−
ヒドロキシフェニル）２−プロペン１−オンの調製４−
ヒドロキシベンズアルデヒドｌｏｇおよび３−アセチル
チオフェン１０．４ｇを４％塩酸酢酸溶液４０ｍ１に溶
解した。
反応混合液を周囲温度で４日間撹拌した。
沈殿物を濾過し、５０％酢酸／水混合液ですすぎ、次い
でエタノール３０ｍ１から再結晶した。結晶を濾過した
。
Ｍ　−８，１ｇ Ｍ、Ｐ、　−１５８℃ Ｎ　ＨＲスペクトル ０．７９（２１１，ｄ、Ｊ　　、、Ｉｈ−−８，ｌｌｉ
、　５　　）７．８　　（４Ｈ，ｍ、２１１：　ｌＩｃ
−Ｃ−および２　！Ｉ＋ｌａ＃ｈ＊＊ｓ）７．８７（２
１１，ｄ、Ｊ　−１１ｈ−−８，Ｒ２，６）８．６９（
Ｉｆｆ−１１，Ｈ＋　＋ｅｐｈ＊、、−）１０．０５（
ＩＨ，ｓｅ、　　０７１　　）ｂ）ＳＲ５４０４７ ａ）により得られたチオフェン誘導体を先に説明した実
施例ＩＣ）による２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエトキシ
アミン塩酸塩と縮合して、アンチ型異性体７５％および
シン型異性体２５％の混合物のＳＲ４５０４７を得た。
Ｍ、Ｐ、−１７０℃ 実施例７ トランスｌ−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエトキシイミノ■
−（２−チエニル）　３−（４−ヒドロキシフェニル）
２−ブロペン：ＳＲ４５０５１ Ｍ　ｍ　Ｈ；　ｎ　ｍ　２　；　ＮＲ１Ｒ２−Ｎ（ＣＨ
３）２ａ）トランス１−（２−チエニル）３−（４−ヒ
ドロキシフェニル）２−プロペン１−オンの調製２−ア
セチルチオフェン１２．７５　ｇおよび４−ヒドロキシ
ベンズアルデヒド１２．１０　ｇを水２０ｍ１に溶解し
た。ＮａＯ！１１２．５ｇを水１２．５ｍｌに溶解した
溶液を加え、反応混合液を周囲温度で４日間撹拌した。
反応混合液を１０％塩酸３００　ｍｌに注ぎ入れ、沈殿
物を濾過し、２００　ｍｌメタノールに溶解し、植物炭
素（ｖｅｇｅｔａｂｌｅ　ｃａｒｂｏｎｅ）を加え、セ
ライトを用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を水
に溶解し、ｐＨｌｌにアルカリ化し、エーテルで抽出し
た。
沈殿物を形成するまで塩酸を添加し、濾過した。
展開液としてヘキサン・酢酸エチル（７Ｏ−３０ｖ／ν
％）を用いて、シリカゲル上でクロマトグラフにかける
。期待した生成物を含む分画を減圧濃縮し、残渣を塩化
メチルから再結晶する。
Ｍ　−２，４３ｇ ＮＭＲスペクトル ［ｉ、７９（２ｔＬｄ、Ｊ　、、、ｈ、　−８，１１３
，５）７．６１（２１１，ｓ、ＩＩ　Ｃ−ＣＩｔ　　）
　　ニア、０８（２１１，ｄｉ−１ｌｈ、−８，ＩＩ□
、６　）７．２４；７．９０；８．２２　（３Ｈ，ｍ、
　　＋１　１１ｏｐｈ＊ａｅ）ｂ　）　Ｓｌ？　４５０
５１ ａ）により得られたチオフェン誘導体を前記説明した実
施例１ｃ）による２−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノエトキシ
アミンと縮合させ、アンチ型異性体２０％およびシン型
異性体８０％の混合物のＳＲ４５０５１を得た。
Ｍ　Ｐ、−１４０℃ 実施例８ トランスｌ−Ｎ。Ｎ−ジメチルアミノエトキシイミノｌ
−フェニル３−（３−メトキシ４−ヒドロキシフェニル
）２−プロペン：５Ｒ４５７４４ この化合物を、実施例１により調製した。エタノールか
ら再結晶させた後に、アンチ型異性体７６％およびシン
型異性体２４２６の混合物が得られた。
Ｍ、Ｐ、−１５２℃ 実施例９ トランスｌ−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエトキシイミノ１
−（２−クロロフェニル）３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）２−プロペン　シン型異性体： ５Ｒ４６２２０ Ｈ＋＊）Ｉ　Ｈｎｍ２ Ａ）　　４−ヒドロキシベンズアルデヒドからのカルコ
ンの調製 ２゛−クロロ４−ヒトｂキシカルコン ２−クロロアセトフェノン２０ｇおよび４−ヒドロキシ
ベンズアルデヒド１５．８ｇを塩酸ガスで飽和したエタ
ノール１００ｍ１に溶解し、混合液を周囲温度で３日間
放置した。このエタノールを減圧′ａ縮した。
残渣をイソプロパツール２００　ｍｌに溶解し、水５０
０ｍ１を加えたのち、撹拌し、沈殿物を濾過した。イソ
プロパツールから再結晶した後、期待したカルコン２５
．４ｇを得た。
Ｍ、Ｐ、−１４１℃ Ｂ）　　４−メトキシベンズアルデヒドからのカルコン
の調製 ａ）　　２°−クロロ４−メトキシカルコン２−クロロ
アセトフェノン３０ｇおよび４−メトキシベンズアルデ
ヒド２Ｇ、４ｇを水冷した、ソーダベレット（ｓｏｄａ
　ｐｅｌｌｅｔｓ）　１．８　ｇｓ氷水ｇｍ１および９
５０アルコ一ル５５ｍ１の混合液中に入れた。温度を２
０〜２５℃に維持し、反応混合液を４時間撹拌し、次い
で５℃で１０時間放置した。さらに、氷水１５０ｍ１を
混合液に加え、沈殿物を濾過して分離し、その後、水お
よびエタノールで洗浄し、期待したカルコンを得た。・ １Ｂ　−５０，８ｇ Ｍ、Ｐ、−８３℃ ｂ）　　２°−クロロ４−ヒドロキシカルコン先に得た
カルコン３０ｇをジクロロメタン１５０　ｍｌに溶解し
た。この溶液を一７０℃に冷却し、三臭化ボロン２８　
、４　ｍｌを加えた。加えたのち、反応混合液を周囲温
度で２時間撹拌し、次いで、氷２００ｇ上にあけた。エ
タノールから再結晶した後に、沈殿物を濾過した。
＋ｌ−１７ｇ Ｍ、Ｐ、−１４１℃ ＳＲ４Ｂ２２０ 先に得た２°−クロロ４−ヒドロキシカルコン４ｇおよ
び２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエトキシアミンニ塩酸塩
４ｇをエタノール１００ｍ１に溶解し、反応混合液を４
０℃で７２時間撹拌した。
エタノールを減圧濃縮し、残渣を水に溶解し、エタノー
ルで洗浄した。この水層を炭酸水素ナトリウムでアルカ
リ化し、塩化メチルで抽出した。
乾焔・濾過したのちに、有機層を減圧濃縮し、残渣をエ
ーテルに溶解し、アンチ型異性体５０％およびシン型異
性体５０％を含むＳＲ４ｆ１２２０　３．２５ｇを得た
。
実施例１Ｏ ＳＲ４８２２０のオキザレート：　５Ｒ４Ｂ２２ＯＡの
調製ＳＲ４６２２００，５３ｇ−およびシュウ酸０．１
３８　ｇをアセトン５　ｍｌに溶解した。この混合液を
周囲温度で１時間撹拌し−次いで濾過して、オキザレー
ト０，４５ｇを得た。このオキザレートをエタノールｌ
エーテルから再結晶し、５Ｒ４６２２０＾（シン型異性
体９７％−アンチ型異性体３％）　０．１７ｇを得た。
Ｍ、Ｐ、鱒２０５℃ 実施例１１ トランスｌ−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエトキシイミノ１
−（２−フルオロフェニル）　３　＝　（４−ヒドロキ
シフェニル）２−プロペン　シン型異性体：ＳＲ４６３
４９Ａ）　　４−メトキシベンズアルデヒドからのカル
コンの調製 ａ）　　２−フルオロ４−メトキシカルコン２−フルオ
ロアセトフェノン１００ｇおよび４−メトキシベンズア
ルデヒド９８．５５　ｇを２Ｎ工タノール塩酸塩３８０
ｍ１に溶解し、次いで５℃で６日間放置した。その後、
水５００ｍ１を反応混合液に加え、沈殿物を濾過し、期
待したカルコン１２０ｇを得た。
間、Ｐ、−５５℃ ｂ）　　２°−フルオロ４−ヒドロキシカルコン（５Ｒ
４７操作は前記実施例９によった。三臭化ボロンの作用
によりジメチル化されたカルコンを得た。
Ｍ、Ｐ、−１３３℃（イソプロパツール）２−フルオロ
アセトフェノン１００ｇおよび４−ヒドロキシベンズア
ルデヒドｇｇ、４ｇを２Ｎ塩酸エタノールに溶解し、次
いで、５℃で９日間放置した。その後、水１．２　Ｎを
撹拌して加え、沈殿物を濾過し、すりつぶして水で洗浄
し、濾過した。この沈殿物を乾煙し、次いで、トルエン
２，５ｇから再結晶して、期待したカルコン１４０．１
３　ｇを得た。
）！、Ｐ、−１２８℃ Ｃ）　ＳＲ４Ｈ４９ 先に得たカルコン８５ｇ−および２−Ｎ、Ｎ−ジメチル
アミノエトキシアミン塩酸塩８５ｇを２Ｎ塩酸エタノー
ル１．５１に溶解し、５時間還流加熱した。この混合液
を減圧濃縮し、残渣を水に溶解し、アンモニアでアルカ
リ化し、次のように分画した。
９１１５．８〜Ｃ：アンチ型異性体１０．５ｇ（ＳＲ４
６８１５実施例ｎ”２９） ｐｌｌＧ　　〜Ｂ、５：８４．９ｆ　　アンチ型異性体
４５％−シン型異性体５５％ ｐｌｔ〉７．５　　　ニシン型異性体７　ｇ　　Ｈ，Ｐ
、−１８２℃：５Ｒ４Ｂ３４９ 直接ｐｉ＞ｓにアルカリ化した場合に、シン型異性体４
４％およびアンチ型異性体５５％を含む塩基を得た。
２．００（６！！、ｓ、Ｎ（ＣＨ３）２　　）２．４０
（２１１，ｔ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ−）４．０５（２Ｈ，
ｔ、０ＣＩＩ　　□　ＣＩ　　２　　Ｎ−）６．１５（
ＬＨ，ｄ、）Ｉ　　−Ｃ−）［ｉ、０５（２１１，ｄ、
Ｉ　　３．　Ｓ　　）８．９０（ＬＨ，ｄ、ＩＩ　　−
Ｃ−）７．１および’１．５（８Ｈ１ｍ、ｌｌ５−、　
ａ　’、５’、６’および１１２．６） ９．７０（ＩＨ，ｓ、Ａｒ０Ｈ） 期待したオキシムを得るために、代わりに、エタノール
中、メタスルホン酸または塩酸の存在下で２−Ｎ、Ｎ−
ジメチルアミノエトキシアミン塩酸塩を使用して、カル
コン５Ｒ４７０３５のオキシム化を成し遂げることがで
きる。
実施例１２ トランス１−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエトキシイミノ１
−（２−フルオロフェニル）　３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）２−プロペン　ヘミフマレート、シン型異性体
ＳＲ４０３４９Ｂ Ａ）　へミツマレートを形成することによるＳＲ４６３
４９（４５％シン型異性体、５５％アンチ型異性体）か
ら出発するシン型異性体およびアンチ型異性体の分離 結晶したＳＲ４６３４９４１，２ｇおよびフマル酸７，
２３ｇの均質な混合物を調製した。次いで、９５６工タ
ノール３００ｍ１を加え、周囲温度で１時間半撹拌した
。その後、この混合液を濾過し、６０℃で、９５″エタ
ノールから再結晶したシン型異性体へミツマレート１８
ｇ゛を得た。
ｍ　　＝９　　ｇ Ｍ、Ｐ、−１９０℃ Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル ２．２０（Ｂ）１．ｓ、Ｎ（Ｃ１ｌ　３　）　２　）２
．６８（２１１，ｔ、０−Ｃ１ｈ　Ｃ１１２Ｎ−）４．
２０（２１！、ｔ、ｏ−ＣＩＩ　２　Ｃｔ（２Ｎ−）８
．２５（１１１，ｄ、　Ｈ−Ｃ−） ８．５３（Ｉｌｌ、ｓ　、フマレート）（ｉ、７５（２
１１，ｄ、ｌｌ　　ｓ、　　ラ　）［ｉ、９５（ｉｌｌ
、ｄ、ＩＩ　−Ｃ−）７．２および７．６（６１！、ｍ
、Ｈ３−、ａ−、ｓ・、６−およびＨ２，６） ９．０　〜１２（ｓｅ、−Ｃｏ　　２　　Ｈ＋ＤＯ１ｌ
）９．７０（ｌＩＩ、ｓ、Ａｒ−０Ｒ） Ｂ　’）　　ＳＲ４６０１５Ａの異性化（ＳＲ４０３４
９のへミツマレートのアンチ型異性体） ＳＲ４（ｉ３４９のへミツマレート４５ｇを、濃塩酸８
０　ｍｌの存在下、９５°エタノール５００　ｍｌに溶
解した。次いで、この混合液を、光を照射しながら６時
間還流加熱し、その後、減圧濃縮した。その残渣を水に
溶解し、エーテルで洗浄した。次いで、水層をアンモニ
アでアルカリ化し、沈殿物を濾過により分離した。
塩基（シン型具性体４５％シン型異性体５５％）３５．
７　ｇを得た。この塩基を、先に説明したように処理し
て、ＳＲ４６３４９Ｉ３を得た。
実施例１３ トランス１−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエトキシイミノ１
−（２−メトキシフェニル）　３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）２−プロペン　オキザレート、シン型異性体：
ＳＲ４１３０２３Ａ ＮＲ１Ｒ２ｍ　Ｎ−（ＣＨ３）２５　Ｍ　−Ｈ；　ｎ　
ｍ　２ンユウ酸２．Ｏｇを、１−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミ
ノエトキシイミノ１−（２−メトキシフェニル）　３−
（４−ヒドロキシフェニル）２−プロペン（ＳＲ４５７
４３，アンチ型具性体５４％＋シン型異性体４６％）を
アセトン２００ｍ１に懸濁した懸濁液に加え、１時間撹
拌した。次いで、オキザレートを濾過し、エタノール１
０ｍｌ中で撹拌し、その後、濾過してオキザレートシン
型異性体１．９　ｇを得た。
Ｍ、Ｐ、　−１９２℃ ＮＭＲスペクトル ２．８０（ｅｌｌ、ｓ、Ｎ（ＣＨｓ　　）　　２　　）
３．２５（２１１，ｔ、０−ＣＨｚ　　ＣＨ２Ｎ−）３
．７０（３Ｈ，ｓ、＾ｒ’−０ＣＩＩ　　３）４．３０
（２！Ｉ、ｔ、０−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ−）８．２０（ｔｏ
、ｄ、ｌ−Ｃ−） ０．７０（２Ｈ，ｄ、Ｈ３，５） ８．９０（ｉｌｌ、ｄ、ｌＩ　　−Ｃ−）６．９５およ
び７．５（０１１，ｉ、ｌ１３・、４−１５・、６・お
よびｔｌｚ、６） ９．８０（ＩＨ，ｓ、Ａｒ−０１１） ７および９．５（ｓｅ、Ｈｏｘａｌａｔｅ　＋ＤＯｌｌ
）実施例１〜１同様の実験条件下で、合成されたごの発
明による生成物は、以下の表１、表２および表３におい
て表にされている。
以下の表において使用されている略語は、再結晶溶媒を
示している。
ＥｔＯｌｌ　　　　：エタノール １ＰｒＯｔ（：イソプロビルアルコールＤＭＦ　　　　
　：ジメチルホルマミド＾ｃＯＥｔ　　　　：酢酸エチ
ル ＣＨ３ＣＮ　　　ニアセトニトリル Ｔｅｒｔ−Ｂｕｉｌｔ　：第三ブタノールＢ　ｕ　Ｏｆ
ｆ　　　　：ブタノール ヘ　　　　　　ｎ　　　　　　へ　　　　　　ヘ　　　
　　　のく　　　　　く ロ　　　　　　国　　　　　　−０く Ｎ　　　　　　　　　＜Ｎ　　　　　　　　　Ｎ　　　
　　　　　　　　　ｆ’ｌ　　　　　　　　　Ｆｌ＜　
　　　　悶　　　　　く　　　　　　　くく Ｆｌ　　　　　　　　　ｌ”Ｉ　　　　　　　　　Ｎ　
　　　　　　　　へ　　　　　　　　　　　へ　　　　
　　　　へ　　　　　　　　へ　　　　　　　　へ　　
　　　　　　へ　　　　　　　　へく　　　　　く く ：　　４５６８１　　八　、　　　　ｔｔ　　　　　：
　　４−Ｎ−：　　２　　：　　Ｎ−（Ｃ１１３）２　
　、　Ａｉｌ　づｇ　　：　　　２０ａ−８０ｓ：　　
　５２　　　：：（ＣＨ３）２：　　　：２１８　　　
： ＣＨ３ＣＮ／　　： ５千１し、エーテル／： ：　４５６８２　Ａ　：　　Ｈ：　４−Ｎ−：　２　：
　Ｎ−（ＣＨ３）２：　　　５３　　　：　　　　　：
（Ｃ）！３）２：　　　：イ七ｒプ゛レート ７０ａ−３０ｓ １６２　　　； ＣＨ３ＣＮ　　　： ：　　４６０２５　　Ａ　　：　　　ＨＮ’（ＣＩ！３
）２　・オ今１１ル−ト：　　　　ｓ　　　　：　　　
　１５０　　　　：１仏トン　： ：　　Ｎ−（Ｃ１ｔ３）２　４ｉＬづ＆　　　：　　６
０ｇ−４０ｇ　　：：エーテ１し　０ 神戸゛レート ４３ａ−５７ｓ ☆ ？寸゛し＋ ＥｔＯＨ／エーテ１し Ｈ３ＯＮ Ｘ：　　２２ａ−７８ｓ　　：　　５５−５６　　　：
ロー 、　　　ＥｔＯＨ・ 実施例６７ トランス　１−（２−アミノエトキシイミノ）　１−フ
ェニル３−＜４〜ヒドロキシフエニル）　２−プロペン
酸オキザレート：　　Ｓｉ２４５６８３　Ａａ）トラン
ス　１−（２−ブロモエトキシイミノ）１−フェニル３
−（４−ヒドロキシフェニル）２−プロペン ４−ヒドロキシカルコン　２０　ｉおよびｌ−オキシア
ミノ　２−ブロモエタンヒドロプロミド２０　ｇを無水
エタノール溶液２０〇−中で混合した。反応混合物を周
囲温度で一晩撹拌し、エタノールを減圧濃縮した。得ら
れた残渣をエチルアルコールに溶解し、沈殿物をろ過し
て、それをエチルエーテルですすいだ。
１　Ｍ　−３３，７ｇ ｂ　）　　ＳＩ？４５６８３　Ａ 前述のａ）で得られた生成物１ｇをアンモニアＦＩ和エ
タノール１０−に溶解した。
この溶液を周囲温度で１０日間放置し、エタノールを減
圧濃縮した。残渣を水に溶解し、重炭酸ナウムを用いて
アルカリ性にして酢酸エチルでした。次いで、硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、し、減圧濃縮した。得られた残渣
をアセトン１５　ｗＪに温時溶解し、シュウ酸２５０　
ｍｇを添加した。
この溶液を′周囲温度に戻し、結晶をろ過した。得られ
た結晶をアセトンですすぎ、エタノールから再結晶した
。アンチ型異性体１８０ｍｇが得られた。
Ｍ、Ｐ、−２１Ｏ℃ 実施例６８ トランス　Ｌ−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミノエトキシ
イミノ　１−フェニル３−（４−ヒドロキシフェニル）
２−プロペン塩酸塩：　　ＳＲ４５８ｇ０　Ａ＾ｔｌ渭 前述の実施例６７ａ）によって得られた生成物２ｇをジ
メチルホルムアミド１０−に溶解した。ジイソプロピル
アミン　１０　ａｌｌを添加し、この反応混合物を７０
℃で２４時間加熱して、減圧濃縮した。
得られた残渣を水に溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥し
て、減圧濃縮した。
この残渣を、塩化メチレンおよびメタノール９０−１０
　（ｖ、　ｖ、　）を溶出液として使用するシリカゲル
でのクロマトグラフィにかけた。純粋生成物の分画を減
圧濃縮した。この残渣をエーテルに溶解し、塩酸エーテ
ル（ｅｔｈｅｒ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ　）を添
加して塩酸塩を沈殿させ、アセトニトリルから再結晶さ
せた。アンチ型異性体２７０　ｍｇが得られた。
Ｍ、Ｐ、−１８８℃ 実施例６９ トランス　１−Ｎ−メチルアミノエトキシイミノ　１−
（２−フルオロフェニル）　　ａ−（４−ヒドロキシフ
ェニル）２−プロペン：　　ＳＲ４８６１６＾ＮＪＲ２
！　８８−ＣＨ３；　Ｍ　＝　Ｈ；　ｎ　−２ａ）２−
ブロモＮ−エトキシカルボニルＮ−メチルエチルアミン
ニ臭化水素酸塩 水５４０ａ１１に３０２６ソーダ１９７−を添加し、次
（１で２−プロ七Ｎ−メチルエチルアミン臭化水素酸塩
３１３ｇを添加した。この混合物をｌＯｏＣｌこ冷却し
、エチルクロロホルメート　１５５−を添加して、１５
℃未満の温度に保った。周囲温度で一晩撹拌した後、水
相を静かに移した。これをエーテルで抽出し、水で２回
洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出生成物１４
２ｇを得た。
ｂ）　Ｎ−（Ｎ−エトキシカルボニル２−Ｎ−メチルア
ミノエトキシ）フタルイミド ＤＭＦ　ｌ０Ｑ−中の　Ｎ−ヒドロキシフタルイミド１
０８ｇおよびトリエチルアミン９２．５−の混合物に前
述の誘導体を添加し、８７℃で３日間加熱しｔコ。
ＤＭＰを留去して、混合物をジクロロメタンで抽出し、
さらに炭酸ナトリウム溶液、次いで水で洗浄した。これ
を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で留去した。得ら
れた残渣をメタノールに再溶解し、水を添加することに
より結晶化した。予期した通りの生成物１００ｇが得ら
れた。
ｃ）　２−Ｎ−メチルアミノエトキシアミン臭化水素酸
塩 ４０％ｌｌＢｒ　３（ｉ［ｉ　ｍｇおよび酢酸２４Ｂ−
の混合物中で、前述の生成物１００　ｇの溶液を１時間
還流・加熱した。この混合物を５℃に冷却して不溶物質
をろ別し、ろ液を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を
第三ブタノール中で温時粉砕し、予期した通りの生成物
２２．１　ｇを得た。
ｄ）　ＳＲ４８６１６Ａ 前のように、エタノール１００ａＮ中において、２−フ
ルオロ４−ヒドロキシカルコン４ｇおよびヒドロキシル
アミン８．１ｇの混合物を１．５時間還流・加熱し、そ
の後減圧下で蒸発させて乾燥させた。
１１Ｊられた残渣を水で処理してエーテルで２回抽出し
、重炭酸ナトリウムを用いてアルカリ性にした後、クロ
ロホルムで抽出した。クロロホルム相を重炭酸ナトリウ
ム溶液で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。シ
ン−アンチ混合物２．３ｇが得られた。
ヘミフマレート エタノール中において、前述の塩基１．６３　ｇおよび
フマル酸３００　ｍｇの混合物を３０分間撹拌し、−１
５℃で一晩放置した。アンチ型異性体１．４５　ｇをろ
過した；ろ液を濃縮して、ＳＲ４６６１６＾（７０％の
シン型と３０％アンチ型の混合物）　　１４０＋ｎｇが
得られた。
第４表に示す化合物は、実施例６７．６８および６９の
通りに合成した。
実施例８２ トランス　１−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエトキシイミノ
１，３−ジフェニル２−プロペン塩酸塩：ＣＭベンザル
アセトフェノンのオキシム５．１ｉ、油中に懸濁された
１、３ｇの水素化ナトリウム（５５−６０％）およびジ
メチルホルムアミド２５−の混合物を２０℃で１時間撹
拌した。
その後、１０℃で油中に懸濁した１、２ｇの水素化ナト
リウム（５５−８０％）、および、次いで２−ジメチル
アミノ　ｌ−クロロエタン塩酸塩４ｇを添加し、この反
応混合物を２０℃で２０時間撹拌した。
この反応混合物を水１００−に注ぎ、エーテルで抽出し
て塩酸溶液で酸性にした。さらに、水相を静かに移して
炭酸カリウムでアルカリ性にし、エチルエーテル中で塩
酸溶液と反応した油６．３ｇを静かに移した。
Ｍ■　４．８ｇ 間、Ｐ、−２０９−２１０℃ 実施例８３ トランス２−クロロ　ｌ−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエト
キシイミノ　ｌ−フェニル３−（４−メトキシフェニル
）２−プロペンオキザレート、シン型：Ｓｉ？４ｆｉ３
５６　＾ ＭｍＣｌ；ｎ胃２ ＮＪＲ２−Ｎ−（ＣＨ３）２　Ｇ ａ）２−クロロ３−（４−メトキシフェニル）１−フェ
ニル２−プロペンｌ−オン Ｚ、Ｃｈｅｍ、、第１９巻、１９７３．３に従って調製
した。
ｂ）　ＳＲ４８３５８Ａ ａ）において得られた生成物１．４ｇおよび２−Ｎ、Ｎ
−ジメチルアミノエトキシアミンニ塩酸塩２ｇを無水エ
タノール４０−に溶解し、この反応混合物を２４時間還
流・加熱した。エタノールを減圧濃縮して残渣を水に溶
解し、エーテルで洗浄した。次いで、水相を重炭酸ナト
リウムでアルカリ性にしてジクロロメタンで抽出し、乾
燥させて減圧濃縮した。残った油をアセトン３０＠Ｉに
溶解し、その後、シュウ酸１．５［を添加した。シュウ
酸塩をろ過し、エタノールから再結晶させてＳＲ４１３
３５６Ａ２．１ｇを得た。
第５表に示した化合物は、実施例８３に従って調製した
。
争・ｌ＋・φｅ費＋６１ｊ＃＠崇會−−１６６１＝　　
　　　　　　冨　　　　　　＝　　　　１０　　　　　
　　　　ロ　　　　　　ｏ１＠＋１＋−ｃ・１９Ｉ＋１
＋ＴＩ替参〇〇軸　　−中　１手続ｈ口正書２２．２７ 平成　　年　　月

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）エチレン二重結合に関してトランス構造を有し、
    且つ下記の構造式で表わされるプロペノンオキシムエー
    テル類、及びこれらと鉱酸または有機酸との塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 上記式において、 ・Ａｒ及びＡｒ′は、独立に下記（ａ）または（ｂ）を
    示す。 （ａ）非置換フェニル基、一置換もしくは多置換フェニ
    ル基であってハロゲン原子、低級 アルキル基（１〜４個の炭素原子を含む）、ニトロ基、
    水酸基、アルコキシ基（１〜４ の炭素原子）、アシロキシ基（１〜４の炭素原子）、ジ
    メチルアミノ基もしくはアルキレンが１〜４の炭素原子
    を含むカルボキシアルコキシ基で置換されたもの、９−
    アントリル基、またはナフチル基 （ｂ）ピリジル基、チエニル基またはフリル基から選択
    されるヘテロ芳香族基 ・Ｒ＿１およびＲ＿２は夫々独立に、水素原子もしくは
    低級アルキル基（１〜４の炭素原子）を示し、またはＲ
    ＿１およびＲ＿２はこれらが結合された窒素原子と一緒
    になって１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリ
    ノ基もしくは１−ピペラジニル基を示す。 ・Ｍは水素原子、塩素原子、臭素原子、または１〜６の
    炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基を
    示す。 ・ｎ＝２または３である。
  2. （２）下記式で表わされる請求項１に記載のプロペノン
    オキシムエーテル、またはこれらと鉱酸または有機酸と
    の塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） 上記式において、 Ａｒ′ａはピリジル基、チエニル基、フリル基または９
    −アントリル基から選択され、 またＷ＿１およびＷ＿２は夫々独立に水素原子、ハロゲ
    ン原子、低級アルキル基（１〜４個の炭素原子）、ニト
    ロ基、水酸基、アルコキシ基（１〜４の炭素原子）、ア
    シロキシ基（１〜４の炭素原子）、ジメチルアミノ基も
    しくはアルキレンが１〜４の炭素原子を含むカルボキシ
    アルコキシ基を示す。
  3. （３）下記式で表わされる請求項１に記載のプロペノン
    オキシムエーテル、またはこれらと鉱酸または有機酸と
    の塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｃ） 上記式において、Ａｒａはピリジル基、チエニル基、フ
    リル基または９−アントリル基から選択され、 またＷ′＿１およびＷ′＿２は夫々独立に水素原子、ハ
    ロゲン原子、低級アルキル基（１〜４個の炭素原子）、
    ニトロ基、水酸基、アルコキシ基（１〜４の炭素原子）
    、アシロキシ基（１〜４の炭素原子）、ジメチルアミノ
    基もしくはアルキレンが１〜４の炭素原子を含むカルボ
    キシアルコキシ基を示す。
  4. （４）下記式で表わされる請求項１に記載のプロペノン
    オキシムエーテル、またはこれらと鉱酸または有機酸と
    の塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｄ） 上記式において、Ｗ＿１、Ｗ＿２、Ｗ′＿１、Ｗ′＿２
    は夫々独立に水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基
    （１〜４個の炭素原子）、ニトロ基、水酸基、アルコキ
    シ基（１〜４の炭素原子）、アシロキシ基（１〜４の炭
    素原子）、ジメチルアミノ基もしくはアルキレンが１〜
    ４の炭素原子を含むカルボキシアルコキシ基を示す。
  5. （５）下記式で表わされる請求項１に記載のプロペノン
    オキシムエーテル、またはこれらと鉱酸または有機酸と
    の塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｅ） 上記式において、置換基は２−チエニルまたは３−チエ
    ニルである。
  6. （６）トランス１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシイ
    ミノ１−（２−フルオロフェニル）３−（４−ヒドロキ
    シフェニル）２−プロペンｓｙｎ及びこれと鉱酸または
    有機酸との塩。
  7. （７）トランス１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシイ
    ミノ１−（２−フルオロフェニル）３−（４−ヒドロキ
    シフェニル）２−プロペンｓｙｎメタンスルホネート。
  8. （８）トランス１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシイ
    ミノ１−（２−フルオロフェニル）３−（４−ヒドロキ
    シフェニル）２−プロペンｓｙｎヘミフマレート。
  9. （９）トランス１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシイ
    ミノ１−（２−メトキシフェニル）３−（４−ヒドロキ
    シフェニル）２−プロペンｓｙｎ及びこれと鉱酸または
    有機酸との塩。
  10. （１０）トランス１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ
    イミノ１−（２−クロロフェニル）３−（４−ヒドロキ
    シフェニル）２−プロペンｓｙｎ及びこれと鉱酸または
    有機酸との塩。
  11. （１１）請求項１に記載の化合物を製造する方法であっ
    て、 （ａ）Ａｒ及びＡｒ′が請求項１で定義したものである
    として、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 上記式で示されるカルコン（ｃｈａｌｃｏｎｅ）を、下
    記式で表わされるヒドロキシルアミンで処理することと
    、 Ｈ＿２ＮＯＺ（III） 但し、Ｚは次の何れかを示す。 ・Ｒ＿１およびＲ＿２が請求項１で定義したものである
    として、次式で表わされるアミノアルキル鎖、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ・水素原子、 ・ｎが請求項１で定義したものであり、Ｘが出発基を示
    すとして、式−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｘで表わされる置換
    アルキル基 （ｂ）Ａｒ及びＡｒ′が上記で定義したものであり、Ｚ
    が水素または−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｘを示すとして、上
    記で得られた下記式で表わされる生成物に対して次の何
    れかの処理を行うことと、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） ・Ｚが水素であるときは、塩基性縮合剤の存在下に、次
    式で表わされるアミンで処理す る。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 但し、−Ｒ＿１およびＲ＿２は請求項１で定義したもの
    で、Ｘ′は出発基である。 ・Ｘが上記で定義したものであるとして、Ｚが−（ＣＨ
    ＿２）＿ｎ−Ｘであるときは、次式で表わされるアミン
    で処理する。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 但し、Ｒ＿１およびＲ＿２は上記で定義したものである
    。 （ｃ）必要ならば、上記（ａ）（ｂ）で得られた生成物
    をその塩の一つに転換することとを特徴とする方法。
  12. （１２）活性成分が請求項１〜１０の何れか１項に記載
    の化合物である調剤組成物。
  13. （１３）活性成分が調剤的賦形剤と混合された投与単位
    形である請求項１２に記載の調剤組成物。
  14. （１４）投与単位当たり０．１〜５００ｍｇの活性成分
    を含有する請求項１２または１３に記載の調剤組成物。
  15. （１５）投与単位当たり２．５〜１２５ｍｇの活性成分
    を含有する請求項１２または１３に記載の調剤組成物。
  16. （１６）請求項１に記載のプロペノンオキシムエーテル
    類の製造に有用な、次式で表わされる中間体。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007518719A (ja) * 2003-12-26 2007-07-12 アラーガン　インコーポレイテッド ＲＡＲγレチノイド受容体アンタゴニスト活性を有する二置換カルコンオキシム
WO2010092771A1 (ja) * 2009-02-10 2010-08-19 日本曹達株式会社 含窒素化合物および有害生物防除剤
JP2012508783A (ja) * 2008-11-14 2012-04-12 サノフイ エプリバンセリンヘミフマラートの調製方法
JP2012508792A (ja) * 2008-11-13 2012-04-12 サノフイ エプリバンセリンを使用して睡眠障害を治療する方法

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU207988B (en) * 1988-10-20 1993-07-28 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components
FR2639942B1 (fr) * 1988-12-02 1991-03-29 Sanofi Sa Ethers oximes de propenone, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
IL103106A (en) * 1991-09-25 1998-06-15 Sanofi Elf Sites of tynocyclopentanone oximes, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
HU213421B (en) * 1993-04-09 1997-06-30 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar New basic ethers, pharmaceutical compns. containing the said compds. and process for prepg. them
US5844000A (en) * 1997-06-12 1998-12-01 Sanofi Propenone oxime ethers and pharmaceutical compositions containing them
FR2765107B1 (fr) * 1997-06-26 2000-03-24 Sanofi Sa Utilisation d'un antagoniste specifique des recepteurs 5ht2 pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement du syndrome d'apnee du sommeil
FR2787328A1 (fr) * 1998-12-22 2000-06-23 Sanofi Sa Utilisation d'un antagoniste des recepteurs 5ht2a pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement des ronflements et du syndrome de haute resistance ou de resistance des voies aeriennes superieures
MXPA05001470A (es) * 2002-08-05 2005-09-30 Sandoz Ag Sal novedosa y polimorfos de hemifumarato de desloratadina.
US20050070577A1 (en) * 2003-07-03 2005-03-31 Pfizer Inc. Compositions containing a serotonin selective reuptake inhibitor and a 5-HT2A receptor antagonist
PL1691811T3 (pl) 2003-12-11 2014-12-31 Sunovion Pharmaceuticals Inc Skojarzenie leku uspokajającego i modulatora neuroprzekaźnikowego oraz sposoby poprawy jakości snu i leczenia depresji
KR100941527B1 (ko) 2004-09-30 2010-02-10 에프. 호프만-라 로슈 아게 인지 장애를 치료하기 위한 조성물
US20090076159A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched eplivanserin
WO2009082268A2 (ru) 2007-12-21 2009-07-02 Alla Chem, Llc ЛИГАНДЫ α-АДРЕНОЦЕПТОРОВ, ДОПАМИНОВЫХ, ГИСТАМИНОВЫХ, ИМИДАЗОЛИНОВЫХ И СЕРОТОНИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
EP2186511A1 (en) 2008-11-13 2010-05-19 Sanofi-Aventis Method of treating sleep disorders using eplivanserin
EP2266554A1 (en) 2009-05-26 2010-12-29 Sanofi-Aventis Method of treating sleep disorders using eplivanserin
EP2255726A1 (en) 2009-05-26 2010-12-01 Sanofi-Aventis Spectral profile of SWS enhancing drugs
EP2255807A1 (en) 2009-05-26 2010-12-01 Sanofi-Aventis Method of treating sleep disorders using the combination of eplivanserin and zolpidem
EP2269600A1 (en) 2009-07-02 2011-01-05 Sanofi-Aventis Treatment of sleep disorders using eplivanserin in COPD patients
CN101941919B (zh) * 2009-07-07 2014-07-02 天津药物研究院 一种制备顺式肟及肟醚衍生物的方法
CN106883141B (zh) * 2017-03-15 2018-08-10 何黎琴 一种丹皮酚肟醚类化合物、其制备方法及医药用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1094374A (en) * 1963-11-21 1967-12-13 Gen Aniline & Film Corp Diazotype materials

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7503311A (nl) * 1975-03-20 1976-09-22 Philips Nv Verbindingen met antidepressieve werking.
NL7503310A (nl) * 1975-03-20 1976-09-22 Philips Nv Verbindingen met antidepressieve werking.
NL7503312A (nl) * 1975-03-20 1976-09-22 Philips Nv Verbindingen met antidepressieve werking.
US4279930A (en) * 1978-10-10 1981-07-21 The Upjohn Company Process for treating inflammation
AU532700B2 (en) * 1979-04-02 1983-10-13 Sumitomo Chemical Company, Limited Diphenylalkanoether
FI92189C (fi) * 1986-03-17 1994-10-10 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisen difenyylimetaanijohdannaisen valmistamiseksi
GB8617648D0 (en) * 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Fungicides
KR0139296B1 (ko) * 1988-11-21 1998-05-15 가와무라 시게꾸니 칼콘 유도체 및 그 제조 방법
FR2639942B1 (fr) * 1988-12-02 1991-03-29 Sanofi Sa Ethers oximes de propenone, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1094374A (en) * 1963-11-21 1967-12-13 Gen Aniline & Film Corp Diazotype materials

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007518719A (ja) * 2003-12-26 2007-07-12 アラーガン　インコーポレイテッド ＲＡＲγレチノイド受容体アンタゴニスト活性を有する二置換カルコンオキシム
JP2012508792A (ja) * 2008-11-13 2012-04-12 サノフイ エプリバンセリンを使用して睡眠障害を治療する方法
JP2012508783A (ja) * 2008-11-14 2012-04-12 サノフイ エプリバンセリンヘミフマラートの調製方法
WO2010092771A1 (ja) * 2009-02-10 2010-08-19 日本曹達株式会社 含窒素化合物および有害生物防除剤
US8222420B2 (en) 2009-02-10 2012-07-17 Nippon Soda Co., Ltd. Nitrogen-containing compounds and harmful organism control agents

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