JP2012508792A - エプリバンセリンを使用して睡眠障害を治療する方法 - Google Patents

Abstract

エプリバンセリンを使用することにより睡眠障害を治療する方法。エプリバンセリンを提供する方法。危険度を管理してエプリバンセリンの有効および安全な使用を可能とする方法。エプリバンセリンの使用を促進する方法。製品および包装物。

Description

本発明は、憩室炎の前病歴を示さない患者において、エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルを使用することにより睡眠障害を治療する方法に関する。

本発明は、エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルを提供する方法に関する。

本発明はまた、憩室炎の危険度を管理して睡眠障害について治療される患者の治療においてエプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルの有効および安全な使用を可能とする方法に関する。

本発明はまた、エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルの使用を促進する方法に関する。

本発明はまた、エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルを含む、製品および包装物に関する。

この主要神経伝達物質としてセロトニンを利用する神経経路が睡眠状態の制御において重要な役割を果たしていることは、長年にわたり知られている。しかしながら、例えば、この伝達物質の受容体を刺激または遮断することによりセロトニン作動性伝達を調節する薬物は、不眠症の治療において臨床使用されていない（Ａｎｎ Ｐｈａｒｍ Ｆｒ ２００７，ｖｏｌ．６５ ｐｐ．２６８−２７４）。このことは、まもなく変化し得る。それというのも、セロトニン受容体の５ＨＴ_２Ａサブタイプにおいてアンタゴニストまたはインバースアゴニストとしての選択活性を有する数種の薬剤が睡眠障害の患者において現在試験されているからである。５ＨＴ_２Ａアンタゴニストは、慣例の鎮静催眠剤と同様の薬理学的効果を示さない。しかしながら、このアンタゴニストは、徐波睡眠を選択的に増加させることにより睡眠の仕組みを変更する（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９９）；ｖｏｌ．２１，ｐｐ．４５５−４６６）。

化合物（１Ｚ，２Ｅ）−１−（２−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロパ−２−エン−１−オン−Ｏ−（２−ジメチルアミノエチル）オキシムを、以下、エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルと称する。文献ＥＰ３７３９９８およびＵＳ５１６６４１６は、エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルを包含する包括的範囲を有する化合物を特許請求しており、さらに具体的には、エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルを特許請求し、血小板抗凝集剤または向精神剤としてのこの使用を開示した。

ＵＳ６１４３７９２およびＥＰ１０１４９６０（睡眠時無呼吸）、ならびにＵＳ６５７６９７０およびＥＰ１１１４０９５５（いびきおよび上気道抵抗症候群）も参照のこと。

エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステル、特にヘミフマル酸塩は、５ＨＴ_２Ａ受容体のアンタゴニストである（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，（１９９２），ｖｏｌ．２６２（２），ｐｐ．７５９−６８）。エプリバンセリンは、十分に吸収される（＞７０％）。１から１０ｍｇの間の慣用の投与量により、最大血漿濃度が２から６時間の間で達せられ；エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルの半減期は比較的長期であり、平均値は５０時間である。エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルは、徐波睡眠（ＳＷＳ）を向上させることも知られている（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９９），ｖｏｌ．２１（３），ｐｐ．４５５−４６６）。

近年、エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルは、慢性不眠症および睡眠持続困難の患者における治療中止後に翌日の鎮静および反跳または禁断症状を誘発させることなく、ＳＷＳを向上させることにより、睡眠持続および睡眠の質（ＱｏＳ）を顕著に改善し得ることが発見されている。

多くの人々は、タイヤの脆弱な場所を介して突き出るタイヤ用チューブのような、弱い場所を介して外側に膨れる小さい嚢を結腸中に有する。各嚢は憩室（ｄｉｖｅｒｔｉｃｕｌｕｍ）と呼ばれる。嚢は憩室（ｄｉｖｅｒｔｉｃｕｌａ）と呼ばれる。憩室を有する病態が憩室症と呼ばれる。憩室症の有病率は、男性および女性で類似しており、年齢とともに増加し、４０歳未満の成人の約１０％から、８０歳未満の成人の５０から７０％に及ぶ（Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ（２００７）３５７（２０）：２０５７−２０６６）。

嚢が感染または炎症を起こすと、病態は憩室炎と呼ばれる。憩室炎は、憩室症の人々の１０から２５パーセントにおいて発症する。憩室症および憩室炎は、憩室性疾患とも呼ばれる。

憩室性疾患は、基礎となる結腸憩室の病変を有する症候性および無症候性疾患を指す。憩室を有する患者の約８５パーセントが、無症候のままであると考えられている（Ａｍ．Ｆａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ（２００５）７２：１２２９−１２３４，１２４１−１２４２）。

憩室炎の最も一般的な症候は、急性腹痛である。最も一般的な徴候は、左側下腹部周囲の圧痛である。感染が原因である場合、悪心、嘔吐、発熱、痙攣、および便秘も起こり得る。症候の重症度は、感染および合併症の広がりに依存する。憩室炎は、小さい疼痛として始まり、嘔吐および鋭痛にゆっくりと変化するにつれ、一日中悪化する（Ａｍ．Ｆａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ（２００５）７２：１２２９−１２３４，１２４１−１２４２）。

診断は、通常、病歴および臨床試験により示唆され、コンピュータ断層撮影により確認される。

急性憩室炎は、即時的な合併症と長期的な合併症の両方をもたらし得る。合併症は、膿瘍形成、腹膜炎、閉塞症、瘻孔形成、および、まれに出血を含む。

炎症および感染プロセスの重症度、ならびに基礎となる患者の健康状態により、憩室炎の患者についての適切な治療が決定される。憩室炎の治療は、感染および炎症を根絶し、結腸を休息させ、合併症を予防または最小化することに焦点を当てる。合併症を伴わない憩室炎の症状は、早期治療される場合、数日以内で抗生物質に応答し得る。激痛または重度の感染を伴う急性症状には、入院が要求され得る。抗生物質は、注射により静脈中に与えられる。しかしながら、一部の合併症の場合（膿瘍、瘻孔、バウエルインストラクション（ｂｏｗｅｌ ｉｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）および遊離穿孔）においては、手術が必要であり得る。

初期症状後、患者の約３分の１が急性憩室炎の次期症状を有し、次期症状後、別の３分の１がさらに別の症状を有する。

欧州特許第３７３９９８号明細書 米国特許第５１６６４１６号明細書 米国特許第６１４３７９２号明細書 欧州特許第１０１４９６０号明細書 米国特許第６５７６９７０号明細書 欧州特許第１１１４０９５５号明細書

Ａｎｎ Ｐｈａｒｍ Ｆｒ ２００７，ｖｏｌ．６５ ｐｐ．２６８−２７４ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９９）；ｖｏｌ．２１，ｐｐ．４５５−４６６ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，（１９９２），ｖｏｌ．２６２（２），ｐｐ．７５９−６８ Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ（２００７）３５７（２０）：２０５７−２０６６ Ａｍ．Ｆａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ（２００５）７２：１２２９−１２３４，１２４１−１２４２

睡眠障害を罹患する患者、特に睡眠持続の困難を特徴とする不眠症を罹患する患者におけるエプリバンセリンを用いる臨床試験の間、憩室炎事象が報告された。この事象は、一般に、治療開始後（平均２ヵ月後）に遅れて起こった。

従って、エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルによる睡眠障害、特に睡眠持続困難を特徴とする慢性不眠症の治療は、憩室炎の前病歴を示す患者に禁忌である。

本出願人は、憩室炎に関する危険度を管理する方法を見出した。本発明の方法により、エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルが睡眠障害の治療のために投与される場合、憩室炎事象の危険度を減少させることができる。

処置第１週の間のベースラインからのｐｒ−ＷＡＳＯ平均変化±平均値の標準誤差（ＭＭＲＭ推定）−試験ＬＴＥ６２６２を示す。 二重盲検およびオープンラベル期間の間の通院によるベースラインからのｐｒ−ＷＡＳＯ平均変化±平均値の標準誤差（ＭＭＲＭ推定）−試験ＬＴＥ６２６２を示す。

本発明に記載の１つの方法は、エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルの治療量を、睡眠障害を罹患し、および憩室炎の前病歴を示さない患者に投与することにより実施される。従って、本発明は、睡眠障害を罹患し、および憩室炎の前病歴を示さない患者における睡眠障害の治療のための、エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステル及びエプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルの治療量が投与されることに関する。従って、本発明は、睡眠障害を罹患し、および憩室炎の前病歴を示さない患者の治療するための医薬品の調製のための、エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルの使用に関する。ある実施形態において、エプリバンセリンの医薬的に許容される塩はヘミフマル酸塩である。

ある実施形態において、睡眠障害は不眠症である。

ある実施形態において、睡眠障害は慢性不眠症である。

ある実施形態において、睡眠障害は、睡眠持続困難を特徴とする不眠症である。

ある実施形態において、睡眠障害は、通常短時間の夜間覚醒を含む不眠症である。

ある実施形態において、睡眠障害は、通常短時間の夜間覚醒または早期覚醒を含む不眠症である。ある実施形態において、睡眠障害は、睡眠持続の困難を特徴とする慢性不眠症である。

本発明に記載の別の方法は、エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルを提供することにより実施され、前記エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルを、エプリバンセリンが、睡眠障害を罹患し、および憩室炎の前病歴を示さない患者の治療に有用であることを示す情報とともに提供する。

ある実施形態において、情報は、エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルが、睡眠障害を罹患し、および憩室炎の前病歴を示さない患者の治療に有用であることを伝える印刷物を含む。ある実施形態において、前記印刷物はラベルである。

本発明はまた、憩室炎の危険度を管理して、睡眠障害について治療される患者の治療においてエプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルの有効および安全な使用を可能とする方法であって、
ａ）睡眠障害を罹患する患者を最初に検査するステップ、
ｂ）エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルによる治療の間、胃腸運動性の変化または発熱に伴う腹痛が認められた場合、該治療を中止すべきステップ、および
ｃ）憩室炎の診断が除外された後、エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルによる治療を再開すべき場合、患者を綿密にモニタリングすべきステップ
を含む方法に関する。

上記方法のある実施形態において、腹痛は、胃腸運動性の変化、例えば、便秘および／もしくは下痢、または発熱に伴う左下腹部における腹痛である。

本発明に記載の別の方法は、エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルの使用を促進する方法であって、
（ａ）エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルを、憩室炎と診断されたことのない患者に処方すべきであること、
（ｂ）エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルを、憩室炎の前病歴を有しない患者に処方すべきであること、
（ｃ）エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルは、憩室炎の前病歴を有する患者において禁忌であること、および
（ｄ）エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩による治療の間、胃腸運動性の変化または発熱に伴う腹痛が認められた場合、エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルによる治療を中止すべきこと
からなる群より選択される少なくとも１つのメッセージを受容者に伝達するステップを含む方法である。

本発明はまた、
ａ）包装材料、
ｂ）エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステル、ならびに
ｃ）ｉ）エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルは、憩室炎の病歴を有する患者において禁忌であること、および
ｉｉ）エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルによる治療の間、胃腸運動性の変化または発熱に伴う腹痛が認められた場合、エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルによる治療を中止すべきこと
を提示する、包装材料内に収容されるラベルまたは添付文書
を含む製品に関する。

ある実施形態において、エプリバンセリンの医薬的に許容される塩は、ヘミフマル酸塩である。

本発明はまた、エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルおよびラベルを含み、前記ラベルは、
ｉ）エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルは、憩室炎の病歴を有する患者において禁忌であること、および
ｉｉ）エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルによる治療の間、胃腸運動性の変化または発熱に伴う腹痛が認められた場合、エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルによる治療を中止すべきこと
を想定使用者に通知する印刷された記述を含む包装物に関する。

ある実施形態において、エプリバンセリンの医薬的に許容される塩はヘミフマル酸塩である。

本発明に記載の方法全てのある実施形態において、エプリバンセリンの医薬的に許容される塩はヘミフマル酸塩である。

本発明に記載の方法全てのある実施形態において、睡眠障害は不眠症である。

本発明に記載の方法全てのある実施形態において、睡眠障害は慢性不眠症である。

本発明に記載の方法全てのある実施形態において、睡眠障害は、睡眠持続困難を特徴とする不眠症である。

本発明に記載の方法全てのある実施形態において、睡眠障害は、通常短時間の夜間覚醒を含む不眠症である。

本発明に記載の方法全てのある実施形態において、睡眠障害は、通常短時間の夜間覚醒または早期覚醒を含む不眠症である。本発明に記載の方法全てのある実施形態において、睡眠障害は、睡眠持続の困難を特徴とする慢性不眠症である。

用語「治療する」または「治療」は、予防、症候軽減の提供、または患者の疾患、障害もしくは病態の治癒を指す。

本特許出願に関して、用語「睡眠障害」は、特に、不眠症、原発性不眠症、睡眠持続障害型不眠症、精神疾患に伴う不眠症、併存不眠症、即ち、睡眠時無呼吸、疼痛、糖尿病、うつ病、不安に伴う不眠症を意味する。

用語「不眠症」（精神障害の診断と統計の手引き、第４版基準）は、複数回の夜間覚醒を伴う睡眠持続の困難を含む。

用語「投与する」は、エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルのための任意の適切な単位剤形、例えば、経口形態、例えば、錠剤、硬もしくは軟ゼラチンカプセル剤、散剤、顆粒剤および経口液剤または懸濁液剤、ならびに舌下、バッカル、気管内、眼内、鼻腔内形態、吸入、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内送達に適合された形態、直腸形態、ならびにインプラントを介する投与を含む。局所用途のため、エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルをクリーム、ゲル、軟膏またはローションとして使用することができる。

エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルについては、錠剤が好ましい投与方式であり得る。

用語「治療量」は、障害、病態または疾患について患者を治療するのに適切な投与経路を介して利用可能となる十分な化合物を意味する。

エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルについては、治療量は、１日１回５ｍｇである。ある実施形態において、投与は、朝方もしくは夕方、睡眠期間の直前、または１日の任意の時間において行うことができる。

しかしながら、特定の場合、異なる投与量が適切であり得、これらの投与量は、本発明の範囲内に含まれる。慣例の実務によれば、各患者に好適な投与量は、例えば、投与経路、患者の体重および応答に従って医師により決定される。

「中止する」は、ある期間の治療の一時的な中断（憩室炎の診断が証明または除外されるまで）または治療の完全な中断を意味することができる。

用語「提供する」は、販売、配給、船積み、販売の申し出、輸入などを含む。

憩室症および／または憩室炎の病歴は、定型的な患者の医学的質問票を使用して確認することができる。

本発明を以下の臨床データにより説明する。

睡眠障害の患者における睡眠の仕組みおよび睡眠パラメータに対するエプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルの効果を試験した。

睡眠持続困難を特徴とする慢性（原発性）不眠症の患者の治療におけるエプリバンセリンの開発の第３相プログラムは、ポリソムノグラフィー（ＰＳＧ）記録（６週間試験ＥＦＣ６２２０）または睡眠質問票について毎日収集された患者報告による転帰（１２週間試験ＬＴＥ６２１７およびＬＴＥ６２６２）を使用する、睡眠持続に対するエプリバンセリンの有効性を評価するために設計された、３種の無作為化二重盲検（ＤＢ）プラセボ対照有効性および安全性試験からなるものであった。

これらの試験は全て、二重盲検（ＤＢ）無作為化プラセボ対照試験であった。全ての実験において、処置期間前に、１日睡眠質問票について収集された患者報告による睡眠パラメータに基づく（試験ＬＴＥ６２１７、およびＬＴＥ６２６２）、または睡眠実験室内での遮蔽した二晩の間のＰＳＧ記録に基づく（試験ＥＦＣ６２２０）、不眠症についての選択基準を検査するために設計された１週間のプラセボランイン期間を設けた。処置期間後、突然の処置中断の効果を評価するために設計された２週間のプラセボランアウト期間を設けた。

試験ＥＦＣ６２２０は、睡眠実験室内でＰＳＧ記録を使用して、睡眠持続に対するエプリバンセリンの薬力学的活性を計測するために設計した。ポリソムノグラムは、標準条件下で８時間の就床の間記録した。

試験ＬＴＥ６２１７およびＬＴＥ６２６２は、自動音声応答システム（ＩＶＲＳ）を介して患者により報告された１日睡眠パラメータを収集することにより、家庭における使用の実生活条件下でのエプリバンセリンの有効性を計測した。

試験ＥＦＣ６２２０の結果は、３週目および６週目におけるＰＳＧ−ＷＡＳＯ（入眠後覚醒）の減少により、睡眠持続に対するエプリバンセリンの予期された臨床活性を証明したが、プラセボとの差異は６週目において統計的有意性に達しなかった。

しかしながら、エプリバンセリン５ｍｇは、両時点においてＰＳＧ−ＮＡＷ（覚醒回数）を一貫して減少させることが示され（３週目および６週目において、それぞれ、ＬＳ平均値＝−１．７４および−１．８２、ｐ＜０．０００１）、ｐｒ−ＮＡＷ（患者報告による覚醒回数）の減少を伴う。エプリバンセリンにより、プラセボと比較してＰＳＧ−ＮＡＷが主としてＨ１からＨ６まで減少した。覚醒の減少は、最終覚醒の増加を伴わなかった。残りの覚醒の継続時間は、増加しなかった。さらに、エプリバンセリンにより、プラセボと比較して短期覚醒（＜１分）の回数が減少し、睡眠の定着に対してこの効果が証明された。

さらに、ＱｏＳ（睡眠の質）が改善され、患者の大多数が、エプリバンセリンは「睡眠を助け」（ＰＧＩ−項目１）、「睡眠の継続時間を増加させた」（ＰＧＩ−項目３）と言明した。比較可能な結果は、高齢患者（≧６５歳）において観察された。

エプリバンセリン５ｍｇは、ＰＳＧ−ＬＰＳおよびｐｒ−ＳＯＬ（入眠潜時）の結果により示されている通り、入眠に影響を与えなかった。

睡眠の仕組みの分析により、プラセボと比較してエプリバンセリン５ｍｇ／日により睡眠ステージ３および４（徐波睡眠または深睡眠）に消費された時間の割合の増加が示され、主として段階１（覚醒に近い段階）の減少を伴った。ＳＷＳの時間単位分析により、３時間が最大であるプラセボと比較してエプリバンセリンがＳＷＳを２時間から６時間まで増加させる一方、生物学的な睡眠構造を守ることが示された。エプリバンセリンを用いて観察されたＳＷＳ／ＷＡＳＯ＋ステージ１の指標の増加によっても、エプリバンセリンによる睡眠断片化の減少および睡眠の質の改善が証明された。ＲＥＭ（急速眼球運動）睡眠は、エプリバンセリンにより影響を受けなかった。

表１および２を介して示される通り、エプリバンセリン５ｍｇ／日は、プラセボと比較して、処置の６および１２週間後、ｐｒ−ＷＡＳＯを一貫して顕著に減少させ（試験ＬＴＥ６２１７およびＬＴＥ６２６２）、平均ｐｒ−ＮＡＷを低減させ、ｐｒ−ＴＳＴ（全睡眠時間）を増加させることにより睡眠持続を改善した。エプリバンセリンは、睡眠持続困難を特徴とする不眠症の患者において、処置の６および１２週間後、睡眠の質および疲労回復性の睡眠の質も改善した。エプリバンセリンは、入眠に影響を与えなかった。

表１および２は、１２週間試験ＬＴＥ６２１７およびＬＴＥ６２６２についての試験結果を示す。

これらの表において、値は、分および秒（ｍｍ：ｓｓ）で表現される時間の量として挙げられる。例として、表２において、１２週間におけるｐｒ−ＷＡＳＯについて、値「−５３：１７」は、患者報告による入眠後覚醒時間の５３分１７秒の平均減少を示す。

患者は、エプリバンセリン５ｍｇ／日を、処置の６および１２週間後、プラセボと比較して「睡眠補助」（ＰＧＩ−項目１）として、および「睡眠の継続時間を増加させる」（ＰＧＩ−項目３）と知覚することを報告した。さらに、プラセボと比較したエプリバンセリンの陽性効果が、試験ＬＴＥ６２６２および２種の長期試験（ＬＴＥ６２６２およびＬＴＥ６２１７）のメタ分析において、処置１２週間後、仕事に関連する活動および趣味の活動の改善に関して観察された。

残留効果についての潜在性に関する安全性分析からの結果は、エプリバンセリンは翌日の支障がないことだけでなく、エプリバンセリンはプラセボと比較して「朝方における眠気」および「集中能力」に対して顕著に好ましい効果を有すると不眠症患者により報告されることも示した。

高齢下位集団における結果は、全体集団における結果と一致した。

睡眠持続に対するエプリバンセリン５ｍｇ／日の効果は１日目から観察され、処置１年まで持続し、ｐｒ−ＷＡＳＯについてベースラインからの平均変化が安定して減少し、外見上の用量は増加しなかった。これらの結果は、エプリバンセリンが早期の作用発現および慢性不眠症の長期治療について潜在的な持続された有効性を有することを提示する。（図１および２−表３および４）
図１および２は、処置第１週（図１）および５２週間（図２）の間の睡眠持続に対するエプリバンセリン５ｍｇ／日の効果を示す。

これらの結果により、エプリバンセリンが深睡眠構成要素（ＳＷＳ）を向上させ、不眠症患者の「過覚醒」状態および睡眠断片化を減少させることにより睡眠持続を促進し、患者により定着した睡眠を提供することが示された。睡眠の仕組みの分析によっても、ベンゾジアゼピン催眠薬とは異なり、エプリバンセリンが不眠症患者において生理学的睡眠構造を保存し、さらには修復させることを実証することができた。最後に、患者は、ＷＡＳＯおよびＮＡＷの減少を知覚し、エプリバンセリンにより睡眠の質および熟眠が改善したことを報告した。

健常被験者における睡眠および日中の機能に対するエプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルの効果を試験した。

各期の間に１−２週間のウォッシュアウトを有する二重盲検無作為化プラセボ（ＰＢＯ）対照４期クロスオーバー試験。エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルの単一経口用量１、１０および４０ｍｇ、ならびにＰＢＯを健常男性被験者に夕方（ｐｍ）または朝方（ａｍ；ｎ＝１６）に与えた。睡眠を、ＥＥＧを使用して客観的に、およびリーズ睡眠評価質問票（Ｌｅｅｄｓ Ｓｌｅｅｐ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）により主観的に評価した。翌日の随意運動機能、記憶および目覚めを、臨界フリッカー融合（ＣＦＦ）、選択反応時間、補償トラッキングおよびスタンバーグ記憶探索課題を介して客観的に計測した。薬物活性の主観的評価は、直線アナログ評定尺度（Ｌｉｎｅ Ａｎａｌｏｇｕｅ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅｓ）を使用して実施した。

エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルの用量にかかわらず、朝方と夕方投与の両方の投与により、「深」／徐波睡眠（ＳＷＳ）時間が顕著に増加し、ステージ２の（軽）睡眠が減少した（それぞれについて、Ｐ＝０．０００１ ｖｓ ＰＢＯ）。睡眠効率（睡眠時間／就床時間）もＥＰＬにより顕著に改善され（Ｐ＝０．０００４ ｖｓ ＰＢＯ）、覚醒回数＞１２０が顕著に低減した（Ｐ＝０．０３ ｖｓ ＰＢＯ）。入眠までの時間および全睡眠時間は、これらの健常被験者において影響を受けなかった。用量、またはａｍもしくはｐｍ投与にかかわらず、翌日の客観的随意運動機能もしくは記憶試験、または「二日酔い」もしくは中枢神経系（ＣＮＳ）鎮静の主観的評点に対して有害な効果は見られなかった。全ての用量において、ＣＦＦ閾値検出のわずかな減少が観察され、この減少は、瞳孔応答に対する直接的効果（他の５ＨＴ_２アンタゴニストにより見られる。）に関連すると考えられる。重篤または重度の有害事象は報告されなかった。

投与量または投与のタイミング（朝方または夕方）にかかわらず、エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルは、健常被験者において、日中随意運動機能もしくは短期記憶に支障をきたすことなく、またはＣＮＳの支障および二日酔いの主観的評点を誘発させることなく、ＳＷＳを倍化させた。

以下、エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルを用いるプール化された第２相および第３相試験の観察を行った。

エプリバンセリンを受けた合計３０人の患者（３０人／３０３０人、１％）が、憩室炎を発症し（全ての第２−３相試験、全てのエプリバンセリン用量）、１００患者・年当たりの事象で３．３２人の患者の曝露調整発症率に対応した。プラセボ処置集団において憩室炎の症例は報告されなかった。憩室炎の累積発症率（全てのエプリバンセリン集団、全ての用量）は、２４週目において約１．６％の発症率まで経時的に増加した。２４週間後にエプリバンセリンを依然として使用中の５００人超の患者は、この時間後に憩室炎を発症しなかった。

エプリバンセリン集団（プール２）の人口統計およびベースライン特性（年齢、人種、体重、ベースラインにおけるクレアチニンクリアランス状態）は、プラセボ集団の人口統計およびベースライン特性と比較可能であったが、エプリバンセリン患者において報告されることがより多い憩室性疾患の既往歴および麻薬性鎮痛薬による併用処置、ならびにプラセボ患者において報告されることがより多いＩＢＳおよび機能性結腸疾患を除く。患者の大多数は、処置群を通じて、４７から５１歳の間の中年の非高齢白人女性であった。

エプリバンセリン処置患者全体（３０３０人の患者）の人口統計およびベースライン特性は、エプリバンセリン処置集団（プール２）において観察された人口統計およびベースライン特性と比較可能であった。

憩室炎を発症した３０人のエプリバンセリン処置患者の人口統計およびベースライン特性は、エプリバンセリン処置集団全体において観察されたものと比較可能であったが、平均値／中央値の年齢（中央値：６２歳と５０歳）はより高かった。集団全体の性比を反映する１８人の女性および１２人の男性の患者が存在した。

下位群分析により、憩室炎または憩室性疾患の既往歴を有する患者において、およびオピオイドを併用摂取している患者において、高齢患者（≧６５歳）における憩室炎の発症率がより高いことが証明された（表１を参照のこと）。

エプリバンセリンの１日用量は、２９人の患者において５ｍｇであり、１人の患者において０．２ｍｇであった。７人が重篤な症例であり、２３人が非重篤な症例であった。７人の症例は、「入院の必要または延長」のＩＣＨ重篤度基準に基づき重篤と評価した。入院のための報告理由は、６人の患者において腹痛であり、１人の患者は、憩室炎の管理の一部としての手術のため入院した。

３０人の患者において合計３９回の憩室炎の症状が報告された。患者１人当たりの憩室炎の症状数は、１から４回で変動した。患者の大多数は、憩室炎の単一の症状を有した（２３人／３０人の患者）。６人の患者は２回の症状を有し、１人の患者は４回の症状を有した。再発性憩室炎を経験した７人の患者のうち５人は、憩室炎／憩室性疾患の既往歴を有した。再発性症状を有する７人の患者において、症状間の期間は、７日間から６ヵ月間で変動した。憩室炎の３９回の症状のうち３回は、調査者の判断に従うと、軽度の強度であり、２６回／３９回は中等度であり、１０回／３９回は重度であった。症例の大多数は、６および１２週間のエプリバンセリン曝露の間で起こった（発症までの時間の中央値：５８日間）。憩室炎症状の継続時間（事象の発症からの）は、２４−４８時間（１人の患者）から１１６日間（中央値：１７日間、平均値：２３日間）で変動した。

憩室炎の診断は、２０人／３０人の患者においては陽性補完的放射線試験（腹部超音波、結腸内視鏡検査、バリウム注腸、ＣＴスキャン）を用いて臨床症候に基づき、１０人／３０人の患者においては臨床症候のみに基づき行った。腹痛が最も多く報告された症候であった（２５人／３０人）。腸運動性の変化は、１４人の患者において報告され、即ち、８人の患者において便秘が、６人の患者において下痢が報告された。

３０人の患者のうち１５人は、憩室炎または症状の危険度を増加させると考えられる併用投薬を受けた（ＮＳＡＩＤ、アスピリン、コルチコステロイド、およびオピオイド）（表１を参照のこと）。

抗生物質療法による補正処置は、２７人／３０人の患者において報告された。これらの患者のうちの１人は、抗生物質療法の反復過程後に消散しない憩室炎の再発性症状（本試験の間の４回の症状）の管理のための補正処置として追加の手術（Ｓ状結腸の前方切除）を受けた。残りの３人の患者においては、抗生物質補正処置は報告されなかった（これらの３人の患者における憩室炎症状の転帰は回復したと報告された。）。

回復は、２人（試験通院終了時において回復しなかった。）を除き全ての患者において最終転帰として報告された。処置が中止されることはなかった。４人の患者は、別の理由のために試験薬物を停止または中止している間に回復し、４人の患者においては、処置を症状の発症前（２４から４８時間）に中止した。

結論：
憩室炎の症例の分析により、３０人の患者の大多数が、試験薬物が持続されている間、抗生物質療法により消散する憩室炎の中等度の非併発症状を有したことが示された。Ｓ状膿瘍を発症した患者は、抗生物質療法により回復した。

エプリバンセリンにより処置された患者におけるプラセボに対する過剰の憩室炎発生は、安全性シグナルとして同定された。同定された危険度を最小化する特定の措置は、エプリバンセリンにより処置される個々の患者に対する危険度を最小化するために提案される。

Claims (37)

1. 睡眠障害を罹患し、および憩室炎の前病歴を示さない患者における睡眠障害の治療のための、エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステル、エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルの治療量が投与される。
2. エプリバンセリンの医薬的に許容される塩がヘミフマル酸塩である、請求項１に記載のエプリバンセリン。
3. 睡眠障害が不眠症である、請求項１または２に記載のエプリバンセリン。
4. 睡眠障害が慢性不眠症である、請求項１または２に記載のエプリバンセリン。
5. 睡眠障害が、睡眠持続の困難を特徴とする不眠症である、請求項１から４のいずれか一項に記載のエプリバンセリン。
6. 睡眠障害が、睡眠持続の困難を特徴とする慢性不眠症である、請求項１から５のいずれか一項に記載にエプリバンセリン。
7. エプリバンセリンの治療量が１日１回５ｍｇである、請求項１から６のいずれか一項に記載のエプリバンセリン。
8. 投与を１日の任意の時間において行うことができる、請求項１から６のいずれか一項に記載のエプリバンセリン。
9. 投与を朝方に行うことができる、請求項８に記載のエプリバンセリン。
10. 投与を夕方に行うことができる、請求項８に記載のエプリバンセリン。
11. エプリバンセリン、または医薬的に許容される塩もしくはエステルを提供する方法であって、前記エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルを、エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルが、睡眠障害を罹患し、および憩室炎の前病歴を示さない患者の治療に有用であることを示す情報とともに提供する方法。
12. エプリバンセリンの医薬的に許容される塩がヘミフマル酸塩である、請求項１０に記載の方法。
13. 睡眠障害が不眠症である、請求項１０に記載の方法。
14. 睡眠障害が慢性不眠症である、請求項１０または１１に記載の方法。
15. 睡眠障害が、睡眠持続の困難を特徴とする不眠症である、請求項１０から１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 睡眠障害が、睡眠持続の困難を特徴とする慢性不眠症である、請求項１０から１５のいずれか一項に記載の方法。
17. 情報が、エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルが、睡眠障害を罹患し、および憩室炎の前病歴を示さない患者の治療に有用であることを伝える印刷物を含む、請求項１１に記載の方法。
18. 前記印刷物がラベルである、請求項１７に記載の方法。
19. 憩室炎の危険度を管理して睡眠障害について治療される患者の治療においてエプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルの有効および安全な使用を可能とする方法であって、
    ａ）睡眠障害を罹患する患者を最初に検査するステップ、
    ｂ）エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルによる治療の間、胃腸運動性の変化または発熱に伴う腹痛が認められた場合、該治療を中止すべきステップ、および
    ｃ）憩室炎の診断が除外された後、エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルによる治療を再開すべき場合、患者を綿密にモニタリングすべきステップ
    を含む方法。
20. エプリバンセリンの医薬的に許容される塩がヘミフマル酸塩である、請求項１９に記載の方法。
21. 睡眠障害が不眠症である、請求項１９に記載の方法。
22. 睡眠障害が慢性不眠症である、請求項１９から２１のいずれか一項に記載の方法。
23. 睡眠障害が、睡眠持続の困難を特徴とする不眠症である、請求項１９から２０のいずれか一項に記載の方法。
24. 睡眠障害が、睡眠持続の困難を特徴とする慢性不眠症である、請求項１９から２１のいずれか一項に記載の方法。
25. ａ）睡眠障害を罹患する患者を最初に検査するステップ、
    ｂ）エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルによる治療の間、胃腸運動性の変化、例えば、便秘もしくは下痢、または発熱に伴う、通常左下腹部における腹痛が認められた場合、エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルによる治療を中止すべきステップ、および
    ｃ）憩室炎の診断が除外された後、エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルによる治療を再開すべき場合、患者を綿密にモニタリングすべきステップ
    を含む、請求項１９に記載の方法。
26. エプリバンセリンの医薬的に許容される塩がヘミフマル酸塩である、請求項２５に記載の方法。
27. 睡眠障害が不眠症である、請求項２５に記載の方法。
28. 睡眠障害が不眠症である、請求項２５から２７のいずれか一項に記載の方法。
29. 睡眠障害が慢性不眠症である、請求項２５から２８のいずれか一項に記載の方法。
30. 睡眠障害が、睡眠持続の困難を特徴とする慢性不眠症である、請求項２５から２９のいずれか一項に記載の方法。
31. エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルの使用を促進する方法であって、
    （ａ）エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルを、憩室炎と診断されたことのない患者に処方すべきであること、
    （ｂ）エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルを、憩室炎の前病歴を有しない患者に処方すべきであること、
    （ｃ）エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルは、憩室炎の前病歴を有する患者において禁忌であること、および
    （ｄ）エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩による治療の間、胃腸運動性の変化または発熱に伴う腹痛が認められた場合、エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルによる治療を中止すべきこと
    からなる群より選択される少なくとも１つのメッセージを受容者に伝達するステップを含む方法。
32. エプリバンセリンの医薬的に許容される塩がヘミフマル酸塩である、請求項３１に記載の方法。
33. エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルを提供する方法であって、前記エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルは、睡眠障害を罹患し、および憩室炎の前病歴を示さない患者の治療に有用である方法。
34. ａ）包装材料、
    ｂ）エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステル、ならびに
    ｃ）ｉ）エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルは、憩室炎の病歴を有する患者において禁忌であること、および
    ｉｉ）エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルによる治療の間、胃腸運動性の変化または発熱に伴う腹痛が認められた場合、エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルによる治療を中止すべきこと
    を提示する、包装材料内に収容されるラベルまたは添付文書
    を含む製品。
35. エプリバンセリンの医薬的に許容される塩がヘミフマル酸塩である、請求項３４に記載の製品。
36. エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルおよびラベルを含み、前記ラベルは、
    ｉ）エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルは、憩室炎の病歴を有する患者において禁忌であること、および
    ｉｉ）エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルによる治療の間、胃腸運動性の変化または発熱に伴う腹痛が認められた場合、エプリバンセリン、または医薬的に許容されるこの塩もしくはエステルによる治療を中止すべきこと
    を想定使用者に通知する印刷された記述を含む包装物。
37. エプリバンセリンの医薬的に許容される塩がヘミフマル酸塩である、請求項３６に記載の包装物。

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