FI106458B - Terapeuttisesti käyttökelpoisten tienosyklopentanonioksiimien eetterien valmistusmenetelmä - Google Patents

Description

106458

Terapeuttisesti käyttökelpoisten tienosyklopentanonioksii-mien eetterien valmistusmenetelmä Tämän keksinnön kohteena on terapeuttisesti käyttö-5 kelpoisten tienosyklopentanonioksiimien eetterien valmistusmenetelmä.

Kondensoitujen syklopentanonioksiimien eettereitä, joilla on kaava N-O-CH^CH.CHjNR^

10 Γ-—OH

on kuvattu julkaisussa EP-A-031266 β-reseptori-inhiboivaa 15 aktiivisuutta osoittavina; tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä ei ole tätä farmakologista aktiivisuutta vaan ne sitoutuvat serotoniinin biologisiin reseptoreihin; täten niiden terapeuttiset aktiivisuudet eivät ole vertailtavissa tunnettujen yhdisteiden kanssa.

20 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten tienosyklopen-tanonioksiimieettereiden valmistamiseksi,

Rr\ N m 0 - Q.- N R1 Rj jossa A, joka on syklopentaanin kanssa kondensoitu rengas, 30 on tiofeenirengas, joka on substituoimaton tai substituoi-tu yhdellä tai useammalla ryhmällä valittuna (Cj-Q)alkyy-listä ja halogeenista, “ - Q on (C2-C4) alkyleeni, - ja R2, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, ovat H, 35 (Cx-C4) alkyyli, pyridyyl ie tyyli tai syklopropyyli tai ne • 2 106458 muodostavat typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, piperidinon tai morfolinon - R3 ja R4, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, ovat H, (C4 — C4) ai kyy li, (C4-C8) sykloalkyyli, tienyyli tai fenyyli, 5 valinnaisesti sisältäen yhden tai useampia substituentteja valittuna ryhmästä (C^Q) alkyyli, (C^CJ alkoksi, halogeeni, hydroksyyli ja trifluorimetyyli, tai R3 ja R4 muodostavat yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, (C5-C8) sykloalkyylin, 10 ja niiden happoadditiosuolojen ja kvaternaaristen ammoniumjohdannaisten valmistamiseksi, mukaan lukien kaavan I oksiimiryhmän kaikki geometriset isomeerit, kaikki asymmetrisistä hiiliatomeista johtuvat enantiomeerit ja niiden seokset missä tahansa suhteessa.

15 Yhdisteet voivat esiintyä yhtenä E- tai Z-konfigu- raatioista oksiimin C = N - kaksoissidoksen ympärillä, joka on merkitty C = N**ao,· jokainen kaavan I yhdisteiden geometrisistä isomeereistä ja näiden seokset missä tahansa suhteessa muodostavat osan keksintöä. Lisäksi, kun R3 poik-20 keaa R4:stä, nämä yhdisteet sisältävät vähintään yhden asymmetrisen hiilen, jolloin kukin kaavan I oikealle kiertävistä tai vasemmalle kiertävistä isomeereistä ja seokset missä tahansa suhteessa, joita isomeerejä on neljä tyyppiä, muodostavat myös osan tätä keksintöä.

. 25 Kvaternaarinen ammoniumyhdiste on yhdiste, jolla on • ( kaava: 30 TT Θ Λ NWD-Q-N<J—R. X 0 r2 jossa R5 on alkyyliryhmä ja X on halogeeniatomi, erityisesti Cl ja Br, tai S042' tai N03~.

3 106458

Alkyyli-, alkoksi- ja alkyleeniryhmät voivat olla haarautuneita tai haarautumattomia; alkyyliryhmiä ovat C^-C^, kuten myös alkoksi- ja alkyleeniryhmät; sykloalkyy-liryhmiä ovat C4-C8; alkyleeniryhmiä ovat C2-C4. Heterosyk-5 lisistä ryhmistä, joita edustaa kaava NRXR2, voidaan mainita morfolino, tiomorfolino, piperidino, pyrrolidinyyli, 1-piperatsinyyli ja 4-alkyyli-l-piperatsinyyli.

Kaikissa kaavan I yhdisteissä edullinen ryhmä käsittää yhdisteet, joissa A on substituoimaton tiofeeni, Q 10 on CH2CH2 ja R-l ja R2 ovat H tai alkyyli, erityisesti metyy li.

Erityisen edullisista yhdisteistä voidaan mainita: 4-(2-kloorifenyyli)tieno[2,3-b]syklopentan-6-oni-oksiimi-O-(2 -{N,N-dimetyyliamino}etyyli)eetteri 15 4-(2-bromifenyyli)tieno[2,3-b]syklopentan-6-oni-oksiimi-O- (2-{N,N-dimetyyliamino}etyyli)eetteri 4-(2-metoksifenyyli)tieno[2,3-b]syklopentan-6-oni-oksiimi-0-(2-{N,N-dimetyyliamino}etyyli)eetteri 4-(4-metyylifenyyli)tieno[2,3-b]syklopentan-6-oni-oksiimi-20 O-(2-{N,N-dimetyyliamino}etyyli)eetteri 4-metyyli-4-(2-kloorifenyyli)tieno[2,3-b]syklopentan-6-oni-oksiimi-O-(2-{N,N-dimetyyliamino}etyyli)eetteri 4-metyyli-4-(2-metoksifenyyli)tieno[2,3-b]syklopentan-6-oni-oksiimi-O-(2-{N,N-dimetyyliamino}etyyli)eetteri 25 4,4-dimetyylitieno [2,3-b]syklopentan-6-oni-oksiimi-0-(2- {N,N-dimetyyliamino}etyyli)eetteri 4-(2-hydroksifenyyli)tieno[2,3-b]syklopentan-6-oni-oksii-mi-O-(2-{N,N-dimetyyliamino}etyyli)eetteri spiro(syklopentaani-l, 41-tieno[2' , 3'-b]syklopentan-6'-30 oni)oksiimi-O-(2-{N,N-dimetyyliamino}etyyli)eetteri 4-metyyli-4-(3-kloorifenyyli)tieno[2,3-b]syklopentan-6-oni-oksiimi-O-(2-{N,N-dimetyyliamino}etyyli)eetteri spiro(sykloheksaani-1,4 1-tieno[2', 31-b] syklopentan-6'-oni)oksiimi-O-(2-{N,N-dimetyyliamino}etyyli)eetteri 4 106458 4-metyyli-4-(2-metyylifenyyli)tieno[2,3-b]syklopentan-6-oni-oksiimi-O-(2-(N,N-dimetyyliamino}etyyli)eetteri 4-metyyli-4-(2-bromifenyyli)tieno[2,3-b]syklopentan-6-oni-oksiimi-O-(2-{N,N-dimetyyliamino}etyyli)eetteri ja erityi-5 sesti niiden Z-isomeerit.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti patenttivaatimuksessa 1 kuvatulla tavalla.

Yhdisteet voidaan valmistaa: ketoneista, joilla on kaava 10

D

0^ 15 0 jossa A, R3 ja R4 ovat, kuten kaavassa I on määritetty, saattamalla ne reagoimaan: 1) hydroksyyliamiinin kanssa, joka on valinnaisesti 20 substituoitu hapella: nimittäin - hydroksyyliamiinin

HjNO-Q-NRjRj III

25 kanssa antamaan suoraan kaavan I yhdiste - tai hydroksyyliamiinin

H2N0-Q-X IV

30 jossa X on halogeeniatomi, erityisesti Br, kvaternaarinen ammoniumryhmä tai sulfaattiryhmä, kanssa antamaan yhdiste • t 5 106458 Θ^Ρ

5 ΝλλΟ-Q-X

joka saatetaan reagoimaan amiinin HNRXR2 tai NR1R2R5 kanssa tarvittavan kaavan I yhdisteen mukaisesti, - tai hydroksyyliamiinin H2N0H kanssa 10 antamaan oksiimi, jolla on kaava Q-j-,

II

N/v^OH

joka on substituoitu hapen kohdalla, saattamalla se reagoimaan Y-Q-NR1R2:n kanssa antamaan kaavan I yhdiste, tai 20 saattamalla se reagoimaan Y-Q-X:n kanssa antamaan kaavan V yhdiste, joka sitten muutetaan kaavan I yhdisteeksi, tai 2) oksiimieetterin kanssa, jolla on alhainen mole-kyylipaino ja jolla on kaava

Rqv -V- 25 X = 0-Q-NR, 9l VI1

Rb ^ jossa Ra ja Rb ovat (C^-C^alkyylejä.

Edeltävissä kaavoissa, Qx, Rlf R2, R3, R4 ja Rs ovat 30 kuten kaavassa I on määritetty ja Y on halogeeniatomi tai sulfaattiryhmä.

Tapauksissa, joissa Rx ja R2 eivät ole H, on mahdollista valmistaa yhdiste, jossa Rx ja R2 ovat H ja subs-tituoida se käyttäen tavallista menetelmää, esimerkiksi 35 saattaa se reagoimaan alkyylihalidin kanssa.

• · 6 106458

Suolat, joiden valmistus kuuluu tämän keksinnön piiriin, valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, saattamalla valittu happo reagoimaan kaavan I amiinin kanssa liuoksessa, esimerkiksi asetonissa tai alkoholissa; suolat 5 saostuvat spontaanisti reaktioväliaineessa tai ne saoste- taan lisäämällä ei-liuotinta tai haihduttamalla liuotin. Happo valitaan farmaseuttisesti hyväksyttävistä hapoista, jotka ovat hyvin tunnettuja alaan perehtyneille, lääkkeen valmistamiseksi, tai hapoista, jotka ovat hyödyllisiä kaa-10 van I yhdisteiden puhdistuksen helpottamiseksi tai mahdollistamaan geometrisen isomeerin tai optisen isomeerin eristäminen optisesti aktiivista happoa varten.

Kvaternaariset ammoniumyhdisteet voidaan valmistaa suoraan tai vastaavista amiineista NR3R2 saattamalla ne 15 reagoimaan R5-X:n kanssa.

Tiedetään, että prosessityypin, operointiolosuhtei-den ja ketonin II rakenteen mukaisesti voidaan saada oksi imin kahden geometrisen isomeerin erilaisia suhteellisia osuuksia ja alaan perehtynyt valitsee monista valmistus-20 mahdollisuuksista muutaman koe-erän avulla sen, joka mahdollistaa isomeerien tarvittavan osuuden tai valinnaisesti puhtaan isomeerin.

Havaittiin, että kaavan V yhdisteiden geometriset isomeerit olivat helposti erotettavissa kromatografisesti 25 silikageelipylväässä ja on edullista kaavan I yhdisteen lähes puhtaan Z- tai E-isomeerin saamiseksi valmistaa tämä yhdiste välituotteen V, jossa X = Br, kautta.

Kuitenkin muut menetelmät voivat olla sopivia, kuten erottaminen oksiimin VI vaiheessa, tarvittavan isomee-30 rin valinnaisen rikastamisen jälkeen isomeroimalla C = N kaksoissidoksen ympärillä toteuttamalla hapan tai jopa emäksinen yhdisteen VI käsittely tunnettujen menetelmien mukaisesti.

Kaksi geometristä isomeeriä voidaan myös erottaa 35 uudelleenkiteyttämällä kaavan I yhdisteen sopiva suola tai * 7 106458 valinnaisesti kaavan I yhdisteen korkean erotuskyvyn nes-tekromatografiällä.

Kahden kaavan I isomeerien erottamiseksi, jotka esiintyvät, kun R3 on erilainen kuin R4, on mahdollista: 5 - joko toteuttaa tavalliseen tapaan kaavan I yhdisteen additiosuolan, edullisesti ainoastaan yhden suolan kahdesta geometrisestä isomeeristä, jakokiteyttäminen uudestaan optisesti aktiivisen hapon puhtaalla enantiomeerillä, - tai erottaa kaavan II ketonien kaksi enantiomeeriä ennen 10 kaavan I yhdisteiden valmistamista jollakin edellä mainituista menetelmistä, toteuttamalla II-johdannaisen, joka sisältää toisen asymmetrisen hiilen, jakokiteyttäminen, puhtaan diastereoisomeerin saamiseksi, josta ketoni voidaan regeneroida; II-johdannaisista voidaan mainita ase-15 taalit tai oksiimieetterit, jotka sisältävät amiiniryhmän tai happoryhmän, joka on muutettu suoloiksi optisesti aktiivisen hapon tai emäksen kanssa, vastaavasti, kaksi ryhmää, joiden tiedetään antavan ketonin hydrolyysissä vesipitoisessa väliaineessa. Hydroksyyliamiinieetterit III ja 20 IV ovat tunnettuja yhdisteitä ja niitä voidaan valmistaa analogisesti tunnettujen menetelmien kanssa; esimerkiksi niitä voidaan valmistaa hydrolyysillä kaavan VII johdannaisten vesipitoisessa happamassa väliaineessa, jossa Ra ja Rb ovat (C1-C3)alkyyliryhmiä tai fenyyliryhmiä tai sitten 25 saattamalla hydratsilni tai primaarinen amiini reagoimaan 9 i ftaaliamidien kanssa, joilla on kaava: 0

VIII

30 UyW-’-Z

0 * f w jossa Z on NR^ tai X, ja Q, Rx ja R2 ovat kuten edellä on määritetty.

• i 8 106458

Hydroksyyliamiinieetterit puhdistetaan uudelleenki-teyttämällä niiden suolat hapon, erityisesti vahvan epäorgaanisen hapon kanssa, esimerkiksi uudelleenkoteyttämällä niiden hydrokloridit, tai kaavan III yhdisteille, tislaa-5 maila. Jotta saataisiin kaavan I tai V yhdiste, kaavan III tai IV hydroksyyliamiinieettteri, edullisesti suolamuodos-sa, saatetaan reagoimaan kaavan II ketonin kanssa alkoho-liliuoksessa, tavallisesti liuottimen palautusjäähdytys-lämpötilassa; valmistus voidaan myös toteuttaa missä talo hansa muussa inertissä liuottimessa tai alkoholin ja pyri-diinin seoksessa tai pyridiinin ja etikkahapon seoksessa.

Jotta saataisiin kaavan V yhdiste, jossa X on kva-ternaarinen ammoniumryhmä, amiini NRjR2R5 saatetaan reagoimaan yhdisteen V kanssa, jossa X on halogeeniatomi.

15 Ketonin II oksiimi VI voidaan valmistaa tunnetulla tavalla saattamalla hydroksyyliamiinin suola reagoimaan ketonin kanssa liuoksessa, hapon tai emäksen läsnä ollessa ja esimerkiksi alkoholissa alkalimetallihydroksidin, nat-riumasetaatin tai pyridiinin läsnä ollessa tai jopa etik-20 kahapossa tai pyridiinissä; tavallisesti käytetään ylimäärää hydroksyyliamiinia. Saadun kahden geometrisen isomeerin suhteellisia prosenttiosuuksia voidaan pääosin modifioida valitsemalla käyttöolosuhteet.

Oksiimin VI alkylointi voidaan toteuttaa saattamal-·.« 25 la yhdiste, jolla on kaava Y-Q-NR^ reagoimaan emäksisessä väliaineessa, jossakin monista hy-30 vin tunnetuista toimintaolosuhteista, esimerkiksi polaari sessa aproottisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformami-dissa, vähintään yhden ekvivalentin kanssa alkalimetalli-alkoholaattia, hydroksidia tai alkalimetallikarbonaattia, tai sitten alkoholissa vähintään yhden ekvivalentin kanssa 35 alkalimetallialkoholaattia tai alkalimetallihydroksidia • · < 9 106458 tai jopa pyridiinin ja alkoholin seoksessa tai sitten hii-livetyliuottimessa, kuten bentseenissä tai tolueenissa, esimerkiksi alkalimetallikarbonaatin läsnä ollessa.

Kaavan VII yhdisteen reaktio ketonin II kanssa voi-5 daan toteuttaa alkoholipitoisessa liuottimessa, kuten bu-tanolissa, valinnaisesti veden läsnä ollessa, liuottimen palautusjäähdytyslämpötilassa happoväliaineessa ja, edullisesti, muodostunut ketoni RaRbC=0 poistetaan yhtäaikaisesti tislaamalla; mikäli kaavan VII yhdistettä ei ole li-10 sätty reaktioväliaineeseen amiinin suolan muodossa, määrä happoa, joka on riittävä muodostamaan tämän suolan, lisätään väliaineeseen, määrän lisäksi, joka tarvitaan trans-oksimaatioreaktiolle; jälkimmäinen ei ole tärkeä tekijä, mutta tapauksessa, jossa happo on happo, joka voidaan 15 poistaa ketonin tislauksen yhteydessä, erityisesti vety-kloridihappo, suuri ylimäärä sitä lisätään; rikkihappoa, para-tolueenisulfonihappoa ja metaanisulfonihappoa käytetään pienempinä määrinä.

Tiedetään, etä oksiimien alkylointi voidaan toteut-20 taa joko hapelle tai typelle antamaan, jälkimmäisessä tapauksessa, nitroneja; jotka eivät ole osa tätä keksintöä, ja menetelmän käyttöä, joka johtaisi ei-merkityksettömiin määriin nitronia, tulisi välttää. Yhtälailla, kun on tarkoituksenmukaista eristää ainoastaan toinen kahdesta geo-·. 25 metrisestä enantiomeeristä, edullinen menetelmä on se, jossa tarvittavan isomeerin annetaan eristyä parhaalla saannolla ja/tai yksinkertaisimmalla menetelmällä; tämä edullinen menetelmä riippuu ryhmistä A, Q, R2, R2, R3 ja R4 ja alaan perehtyneestä henkilöstä, joka määrittää sen ta-30 vallisten kokeiden avulla. Kun halutaan eristää ainoastaan yksi enantiomeereistä, on tavallisesti edullista toteuttaa tämä erottaminen ketonille, koska myöhempi oksi-maatio ei aiheuta rasemointia, tai yksittäiselle geometriselle isomeerille, uudelleenkiteyttämisten ja diastreo-35 isomeerien erottamisen helpottamiseksi.

• · 10 106458

Kaavan (II) ketonit ovat tunnettuja tai niitä valmistetaan tunnettujen menetelmien mukaisesti.

Edullisesti niitä valmistetaan käyttämällä seuraa-vaa reaktiokaaviota (a) 0-£ N=C «JOE* /\ NSC cooer 10 x ^ I hydrolyysi ** R, Rc

[j C00H

li / XI

X. R» R4 s'

2° X (TT P

^ XII coci jossa X on halogeeniatomi ja A, R3 ja R4 ovat kuten kaavassa I.

25 Tämän menetelmän periaatetta on kuvannut P. Stanet- ty julkaisussa J. Chem. Research (M) 1043 (1981) yhdisteen eristämiseksi, jolla on kaava 8 reaktiokaavion (b) mukaisesti • i 11 106458

___CH

p^''· «* 5 I ^

10 r^l ___(00H

Οφ^- /φ} o 15 Yhdiste IX voidaan valmistaa ketoneista XIII tunne tulla menetelmällä, kuten Knoevenagel-kondensaatiolla, jota on kuvattu esimerkiksi julkaisussa Org. Reactions 15, 204 (1967), reaktiokaavion (c) mukaisesti 0 Rj 20 /CN /-φ^-αχχ,Η;

‘ + CH<cocW-"tr T

XIII IX

25 etikkahapon ja ammoniumasetaatin läsnä ollessa. Hapon XI syklisointi voidaan toteuttaa suoraan puhtaassa polyfos-forihapossa tai suspensiossa inertissä liuottimessa, kuten tolueenissa tai ksyleenissä lämpötila-alueella 40 -30 120 °C.

Sen voi myös tehdä happokloridin XII välituotteen kautta Lewis-hapon, kuten AlCl3:n tai SnCl4:n, läsnä ollessa, liuottimessa, jota tavallisesti käytetään Friedel-Crafts-reaktioissa, kuten hiilidisulfidissa, kuten julkai-35 sussa J. Org. Chem. 32, 1226 (1967) on kuvattu.

12 106458

Kun heterosyklisen renkaan A tai R3 substituentit eivät mahdollista organomagnesiumyhdisteen R4MgX käyttöä, ketonit II voidaan saada syklisoimalla vastaavat kalkonit, joilla on kaava XIV: 5

Rj R, 10 fosforihapossa lämpötila-alueella 40 - 120 °C, valinnaisesti liuottimessa, kuten ksyleenissä, menetelmän mukaisesti, jota on kuvattu esimerkiksi julkaisuissa J. Heterocyclic Chem. 18, 727 (1981) ja Act. Chem. Scand. 20, 1577 15 (1956) yhdisteille, joila on kaava: __ (I jiv J jossa R on alkyyli, fenyyli 20 0

Kalkonit XIV, joissa R3 on H, voidaan saada saattamalla aldehydi R4CH0 reagoimaan metyyliketonin kanssa:

gA

Muita kalkoneja XIV voidaan valmistaa asyloimalla heterosyklinen rengas A akryylihapolla XV reaktiokaavion 30 (d) mukaisesti: .. R, R, ' ' R, .CCCH ’s./

Θ —(V

35 u 0

XV XIV

13 106458 esimerkiksi liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa, poly-fosforihapon läsnä ollessa, kuten julkaisussa Act. Chem. Scand. 20., 1577 (1966) on kuvattu tai kaavan XV happoklo-ridin ja heterosyklisen renkaan A Friedel-Crafts-reaktiol-5 la Lewis-hapon, kuten A1C13 tai SnCl4, läsnä ollessa.

Akryylihappoja XV on kaupallisesti saatavissa tai niitä valmistetaan esimerkiksi Wadworth-Emmons-menetelmäl-lä, jota on kuvattu esimerkiksi julkaisussa Advances in Organic Chemistry 1, 43, (1960), reaktiokaavion (e) mukai-10 sesti: 0

rJ ^°H ^ XVI

15 *

R, C00H

20

XV

Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ja niiden suolat sitoutuvat serotoniinin (tai 5HT) biologisiin reseptoreihin, jota serotoniinia on läsnä ihmisessä, eri- . . 25 tyisesti aivoissa, pernassa, verihiutaleissa ja maha-suo- lialueella; tämä amiini säätelee ja valvoo monia fysiologisia toimintoja ja on osoitettu, että se liittyy moniin sairauksiin mukaan lukien korkea verenpaine ja tietyt ve-risuonihäiriöt, psyykkiset häiriöt, mukaan lukien masen-30 nus, ahdistus ja muistihäiriöt, migreeni, anorexia tai lihavuus; se liittyy myös kivun tuntemiseen.

> · · : Monien erilaisten serotoniinireseptoreiden, 5111^, 5HT2 ja 5HT3, P. B. Bradley'n luokituksen mukaisesti, kuten on mainittu julkaisussa Neuropharmacology 25. (6) , 563 - 35 576 (1986) , kuten myös tällä hetkellä 5HT4 ja alatyyppien • 14 106458 5ΗΤ3, δΗΤ·^, 5HT1B, 5HT1C ja 5HT1D, läsnäolo on osoitettu ihmisessä ja nisäkkäissä. Nämä reseptorityypit tunnistettiin tutkimalla erilaisten radioaktiivisesti merkittyjen molekyylien selektiivistä sitoutumista serotoniinin asemesta 5 eri kudoksiin; on myös määritetty, enemmän tai vähemmän tarkasti, riippuen siitä, oliko vaikuttajaa tai antagonistia saatavilla, joka on selektiivinen reseptorityypille, mitä reseptoriluokkaa tietyt serotoniinin fysiologiset aktiivisuudet vastasivat.

10 Täten osoitettiin, että serotoniiniantagonistit 5HT3-reseptoreissa vähentävät pahoinvointia ja oksentamista, joka aiheutuu sädehoidoista ja kemoterapiasta syö-vänhoidossa; näitä antagonisteja on myös viime aikoina tutkittu kliinisesti ahdistusta lievittävinä aineina ja 15 skitsofreenisten tai tietoisten häiriöiden hoidossa ja huumeriippuvuuden vieroituksessa, kuten on mainittu julkaisussa TIPS, huhtikuu 89, sivut 127 - 129 tai sitten tiettyjen suolen liikkuvuushäiriöiden hoidossa, kiihot-taj ina.

2 0 Tyypin 5HT1D-reseptorit, jotka poikkeavat vähän tyy pistä 5HT1B, jota on läsnä ainoastaan tietyissä eläinlajeissa, tunnistettiin äskettäin ja vaikuttajia tai antagonisteja, jotka ovat selektiivisiä pelkästään näille reseptoreille, ei ole vielä löydetty; kuitenkin esimerkiksi ; ; 25 sumatriptaani (tunnetaan myös GR 43175:nä), joka on teho kas 5HT1D-reseptorin vaikuttaja ja 5HT1Ä-reseptorin heikko vaikuttaja, kuten julkaisussa Headache 29., 420 - 422, heinäkuu 1989, on mainittu, on osoittanut huomattavaa migreeniä vastustavaa aktiivisuutta ihmisessä, luultavasti joh-30 tuen sen vaikutuksesta pään valtimon ja aivojen verenkiertoon; lisäksi 5-metoksi-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyy-li)-lH-indolia (tai RU 24969) tutkitaan masennusta ehkäisevänä lääkkeenä.

Keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet si-35 toutuvat 5HT3- ja 5HT1D- tai 5HT1B-reseptoreihin poiketen • 15 106458 muista äskettäin tunnistetuista serotoniinireseptoreista. Niiden rakenteen ja konfiguraation mukaisesti ne voivat olla enemmän tai vähemmän spesifisiä 5HT3-reseptoreille tai 5HT1D- ja 5HT1B-reseptoreille. Niitä voidaan täten käyttää 5 ihmisen hoidossa ennalta ehkäisevässä tai parantavassa häiriöiden hoidossa, johtuen, riippuen yksittäisestä tapauksesta, 5HT3-reseptoreiden voimakkaasta stimuloinnista tai 5HT1D-reseptoreiden alhaisesta stimuloinnista endo-geenisellä serotoniinilla, minimimäärällä sekundaarisia 10 vaikutuksia, kun tuotteet ovat spesifisiä reseptorityypille.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia farmaseuttisissa koostumuksissa, jotka sisältävät vähintään yhtä kaavan I yhdisteiden isomeeriä tai sen suolaa 15 farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa vaikuttavana aineosana yhdessä tavallisten kantoaineiden kanssa.

Tuotteita voidaan antaa oraalisesti tai ihonalaisesti tai injektiolla tavalliseen tapaan kerran tai useita kertoja päivässä annoksina, jotka riippuvat yhdisteen ra-20 kenteesta, antotiestä, sairauden luonteesta ja sairauden vakavuudesta. Yksikköannokset sisältävät tavallisesti käytettyjen apuaineiden lisäksi antamista varten oraalisesti, tavallisesti 10 - 500 mg keksinnön mukaista yhdistettä, kun taas injektoitava annos sisältää 1 mg - 20 mg.

25 On osoitettu, että yhdellä kaavan I jokaisen yhdis- teen geometrisistä isomeereistä, nimittäin Z-isomeerillä, on affiniteettiä 5HT1D-reseptorille, joka on selvästi tehokkaampi kuin sen homologi, jonka affiniteetti on tavallisesti liian heikko fysiologisiin sovellutuksiin tera-30 peuttisesti hyväksyttävinä annoksina, riippumatta siitä, mitä A, R3, R4, Q ja NR^ voivat olla; lisäksi tällä geo- • · metrisellä isomeerillä Z ei käytännössä ole lainkaan affiniteettia 5HT3-reseptorille, poiketen sen E-homologista.

Lisäksi on toistuvasti havaittu, että kaksi enan-35 tiomeeriä, jotka vastaavat asymmetristä hiiltä, johon R3 ja R4 ovat sitoutuneet, voivat osoittaa eroavaisuuksia niiden • * 16 106458 farmakologisen aktiivisuuden tehokkuudessa ja mahdollisesti eroavaisuuksia myrkyllisyydessä.

Yhdisteiden affiniteettia 5HT1D-reseptoreihin tutkittiin in vitro naudan aivojen häntätumakekalvopreparaa-5 teillä menetelmän mukaisesti, joka pääpiirteittäin on kuvattu julkaisussa J. Neuroscience J (3), 894 - 903 (1987), joka käsittää tritiumilla radioaktivoidun serotoniinin korvaamisen määrittämisen sen reseptoreista, testattavalla yhdisteellä, jota lisätään kasvavina pitoisuuksina väli-10 aineessa; näissä olosuhteissa väkevyys, joka inhiboi 50 % tritiumilla käsitellyn yhdisteen sitoutumisesta (tai IC50), on n. 100 nM sumatriptaanille ja 10 - 200 nM kaavan I yhdisteiden geometrisille Z-isomeereille; vaikuttavimpia tutkituista yhdisteistä ovat ne, joissa Q on CH2CH2, R3 ja 15 R2 ovat CH3 ja R3 on H tai CH3 R4:n kanssa on fenyyli, valinnaisesti substituoitu ortoasemassa,'erityisesti halogeenilla, kuten Cl :11a tai Br:lla, tai OCH3:lla.

Nämä yhdisteet ovat myös vaikuttavia in vivo psykofarmakologisissa kokeissa, joiden tarkoituksena on paljas-20 taa masennusta vastustava ja agressiivisuutta vastustava aktiivisuus; poiketen GR43175:stä nämä yhdisteet läpäisevät hematoenkefaalisen esteen.

Serotoniinin antagonistinen aktiivisuus 5HT3-resep-toreille keksinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille : 25 tutkittiin in vivo rotissa menetelmän mukaisesti, jota on kuvattu julkaisussa J. Pharm. Pharmacol. 40, 301 - 302 (1988), jossa tutkitaan Bezold-Jarisch-refleksiä; annos, joka inhiboi 50 % serotoniinin aktiivisuudesta (ID50) , on tässä kokeessa n. 1 Mg/kg ICS:lle 205 - 930, 400 μg/kg 30 metoklopramidille ja 0,25 μg/kg tsakopridille, yhdisteille, joita tutkittiin edellä mainitussa artikkelissa. Kaavan I yhdisteiden geometrisillä isomeereillä on ID50 arvot välillä 1 - 250 /zg/ kg; Z-isomeereillä on vähän tai ei yhtään aktiivisuutta.

35 Esimerkkejä keksinnön suoritusmuodoista on kuvattu seuraavassa.

17 106458

Mainitut sulamispisteet ovat hetkellisiä sulamispisteitä; alkuaineanalyysi ja infrapuna- ja ydinmagneet-tinen resonanssispektri ovat korjattuja; spesifiset optiset rotaatiot määritettiin natriumin D-viivalle 20 eC:ssa 5 osoitettuina pitoisuuksina, ilmoitettuna g/100 miina; ohutkerroskromatografiat toteutettiin tavallisilla sili-kageelilevyillä, joita markkinoi esimerkiksi Merck. H-ok-salaatti ja H-fumaraatti ovat oksaali- tai fumaarihapon happosuoloja, joissa dihapon yksi molekyyli on yhdistetty 10 yhden amiinimolekyylin kanssa.

Joidenkin lähtöyhdisteiden valmistus palautetaan mieleen, mutta ainoastaan kuvauksenomaisesti.

Kalkonien valmistus:

Menetelmä 15 A) 2-(2-bromifenyyli)vinyleeni-2-tienyyliketoni: kaava XIV: A = 2-tienyyli; R3 = H; R4 = 2-bromifenyyli 2,04 g (0,016 moolia) 2-asetyylitiofeeniä liuotetaan 10 ml:aan etanolia. 3 g (0,016 moolia) 2-bromibents-aldehydiä ja 0,2 g kaliumhydroksidipellettejä lisätään 20 liuokseen. Seos kaadetaan ultraääniastiaan ja jätetään 30 minuutiksi huoneenlämpötilaan. Reaktioseos kaadetaan 50 ml:aan etyyliasetaattia, joka uutetaan 20 ml:11a suolaliuosta. Vesipitoinen faasi erotetaan ja orgaaniset faasit kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Haihduttaminen 25 jättää öljyn, joka puhdistetaan flashkromatografisesti si-likageelipylväässä (eluentti:tolueeni).

Saanto: 70 %.

Sp. = 52 °C.

B) 2-(2-kloorifenyyli)vinyleeni-2-tienyyliketonx: 30 kaava XIV: A = 2-tienyyli; R3 = H; R4 = 2-kloorif enyyli

Lisää 289,2 g 2-klooribentsaldehydiä, 252,34 g ·· 2-asetyylitiofeeniä ja 120 ml etikkahappoa 2 l:n pyörö-kolviin typen ilmakehässä. Sekoita ja lisää 198 ml piperi-diiniä 10 minuutin aikana. Reaktioseoksen lämpötila nousee 35 60 °C:seen. Lämmitä tasaisesti 60 °C:sta 115 - 120 °C:seen 18 106458 yhden tunnin aikana. Ylläpidä tämä lämpötila 30 minuuttia ja tislaa sitten haihtuvat tuotteet alennetussa paineessa (130 Pa), kunnes piperidiniumasetaatti näkyy jäähdytti-messä.

5 Jäähdytä 50 - 60 °C:seen ja lisää 2,5 1 isopropyy- lieetteriä. Pese 2,5 1:11a vettä, 2,5 1:11a N vetykloridi-happoa ja kaksi kertaa 2 1:11a vettä. Kuivaa orgaaninen faasi natriumsulfaatilla. Väkevöi tasaisesti isopropyyli-eetteri alennetussa paineessa n. 1,5 l:n tilavuuteen. Kallo koni kiteytyy osittain. Jäähdytä n. 0 °C:ssa 12 tuntia, suodata. Kostuta sakka uudestaan minimimäärällä petroli-eetteriä. Suodata, valuta ja anna kuivua alennetussa paineessa 35 °C:ssa.

Näin saadaan 343 g tarvittavaa tuotetta, joka sulaa 15 61 °C:ssa.

Taulukon 1 yhdisteet valmistettiin käyttäen yhtä menetelmistä, jotka on kuvattu A:ssa ja B:ssä.

t * > 19 106458

Taulukko 1

ArcH = c„-R3<xiv!R-„, o 5 A - C - R3 Sp. (°C) Menetelmä

Il Kp. kohdasta

O

10 cc CC, 134 b

15 id. OCf, 86 A

<d' 88 B

,d- djCr »3 b 20

id ‘ 56 A

id- cc 89

25 id' Cf 82 B

id· (X 52 *

id, -C(CH3)3 Öljy* B

30 pr N02 20 106458

Taulukko 1 (jatkoa) A - C - R3 Sp. (°C) Menetelmä j| Kp. . kohdasta

O

5--— — —

id. 71 B

^x^s0CH3

10 id. -CH, Kp. - 134 °C B

* (2MPa)

Oc, " *

Oc i» «

Oc ’ö!. a δ __ >» a~i- φί ' ai- jo.

δ 3 2g Rf = 0,23 (CH2Cl2/sykloheksaani - 1/1) ,* j* Rf = 0,3 (CH2C12/ sykloheksaani - 1/1) C) a) etyyli-3-etyyli-2-pentenoaatti kaava XVI: R3 - R4 »

Lisää tipoittain liuos, jossa on 74 g etyylidietyy-30 lifosfonoasetaattia 200 ml:ssa tetrahydrofuraania lämpötilassa 10 - 15 °C, 15,5 g:aan natriumhydridisuspensiota • *· 100 ml:ssa tetrahydrofuraania. Lisäyksen jälkeen sekoita yksi tunti huoneenlämpötilassa ja jäähdytä sitten alle 15 eC:seen ennen liuoksen lisäämistä, jossa on 28 g 3-pen-35 tanonia 200 ml:ssa tetrahydrofuraania, samalla kun lämpö- 21 106458 •tila pidetään alle 15 °C:ssa. Jätä sitten huoneenlämpötilaan 12 tunniksi ja kaada reaktioväliaine 1 Iraan kyllästettyä vesipitoista ammoniumkloridiliuosta. Uuta vesipitoinen faasi dietyylieetterillä. Väkevöi eetteriuutteet, 5 pese suolaliuoksella ja kuivaa. Saatu öljy käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.

Kvantitatiivinen saanto.

B) 3-etyylx-2-pentenoiinihappo: kaava XV: R3 = R4 = c* 10 Lisää 35 g kaliumhydroksidia liuoksena 200 mlrssa vettä liuokseen, jossa on 300 ml metanolia ja 49 g öljyä, joka on saatu vaiheesta a ja jätä sekoittumaan huoneenlämpötilaan 12 tunniksi. Lisää 100 ml vettä reaktioseokseen ja uuta vesipitoinen alkoholifaasi dietyylieetterillä. 15 Happamoi erotettu vesipitoinen faasi lisäämällä 10 N rikkihappoa samalla jäähdyttäen ja uuta se dietyylieetterillä. Väkevöi eetteriuutteet, pese suolaliuoksella ja kuivaa. Näin eristetään tarvittava happo öljymäisessä muodossa.

20 Saanto: 66 %.

γ) 2-etyyli-l-butyleeni-2-tienyyliketoni: kaava XIV: R3 = R4 = C2H5

Lisää 33,6 g tiofeeniä liuokseen, jossa on 18,8 g akryylihappoa (XV: R3 = R4 = C2H5) 40 mlrssa dikloorimetaa-: 25 nia, ja lisää seos 20 minuutin aikana 100 g:aan polyfosfo- rihappoa 35 °C:ssa. Yhden tunnin kuluttua tässä lämpötilassa kaada reaktioseos jääkylmään veteen ja uuta sitten vesipitoinen faasi dikloorimetaanilla.

Väkevöi kuivatut orgaaniset uutteet ja puhdista 30 jäännösöljy kromatografisesti siligakapylväällä (eluentti: tolueeni) ja sitten tislaamalla: kp. = 132 °C (2 000 * ·

Parssa).

Saanto: 65 %.

22 106458

Kondensoidujen syklopentanonien valmistus: D) 4-(2-kloorifenyyli)-4-metyylitieno[2,3-b]syklo-pentan-6-oni (kaavio a): kaava II: A = tiofeeni; R3 = CH3; R4 = 2-kloorifenyyli 5 a) etyyli-2-syaani-3-(3-tienyyli)-2-butenoaatti: kaava IX: A = 3-tienyyli; R3 = CH3

Kuumenna seos, jossa on 19,3 g 3-asetyylitiofeenia, 14,15 g etyylisyaaniasetaattia, 1,9 g ammoniumasetaattia ja 6 g etikkahappoa 50 ml:ssa tolueenia, samalla kun vesi 10 poistetaan heti muodostuessaan atseotrooppisella tislauksella (Dean & Stark -laitteisto) . 8 tunnin kuluttua jäähdytä reaktioseos ja lisää siihen 50 ml vettä ja 100 ml di-etyylieetteriä. Erota orgaaniset faasit, pese sitten suolaliuoksella ja kuivaa vedettömällä magnesiumsulfaatilla. 15 Haihduta liuotin kuiviin ja tislaa öljy tyhjössä:

Kp. =140 °C (80 Pa:ssa). Tarvittava tuote kiteytyy. Sp. = 80 °C.

Saanto: 78 %.

β) etyyli-3-(2-kloorifenyyli)-2-syaani-3-(3-tienyy-2 0 li)butanoaatti: kaava X: A = 3-tienyyli; R3 = CH3; R4 = 2-kloorifenyyli

Lisää argonissa kolmannes liuoksen tilavuudesta, jossa on 15 g 2-bromi-l-klooribentseeniä 50 ml:ssa kuivaa dietyylieetteriä 2 g:aan magnesiumlastuja suspensiossa, .·, 25 jossa on 5 ml kuivaa etyylieetteriä, lisää sitten jodikide reaktioseokseen ja kuumenna seosta vesihauteessa. Kun magnesium on alkanut reagoida, lisää jäljellä oleva 2-bromi-1-klooribentseeniliuos tipoittain. Ylläpidä palautusjääh-dytystä, kunnes magnesium reaktioseoksessa on täydellises-30 ti kadonnut. Lisää reaktioseoksen jäähdyttämisen jälkeen ja ylläpitäen lämpötila 15 °C:n ja 20 °C:n välillä liuos, • · jossa on 17,5 g etyyli-2-syaani-3-(3-tienyyli)-2-buteno-aattia, valmistettu edeltävässä vaiheessa a, 400 ml:aan dietyylieetteriä. Lisäämisen lopussa jätä reaktioseos se-35 koittumaan huoneenlämpötilaan yön yli ja lisää sitten sii- m · > 23 106458 hen 50 ml 1 N vesipitoista vetykloridihappoliuosta. 10 minuutin kuluttua erota eetterifaasi, pese se jääkylmällä vedellä ja kuivaa vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihduta sitten liuotin; puhdista jäännösöljy flashkromatogra-5 fisesti silikageelipylväässä, eluoiden tolueenilla. Saan to: 80 %. Keltainen öljy TLC (Si02) : Rf = 0,7 (tolueeni-etyyliasetaatti 97/3).

Taulukossa 2 luetellut tuotteet valmistettiin saman menetelmän mukaisesti; ne ovat öljyjä, jollei toisin mai-10 nita.

* * ·· 24 106458

Taulukko 2 ι’ Q-y 5 nC CODE» A R3 R4 Saanto TLC (Si02) % Rf (eluentti) v/v -,----— 10 n—if /*=\ 72 0,6 CH3 fj (tolueeni/AcOEt) 9/1 id, id, _T\ 78 0,42 CHjO / (tolueeni/AcOEt) 96/4 15 Cl id, id. 80 0,7 (tolueeni/AcOEt) 97/3 Br id. id, 68 0,3 20 (CH2Cl2/sykloheksaani) 1/1 id- id. C2H5 80 0,4 (CH2Cl2/sykloheksaani) 1/1 25 id, 72 0,5

(tolueeni/AcOEt) 95/5 SP. = 66 °C

id- H 76 0,4 30 (tolueeni) id, , H V I 97 0,4 | (tolueeni/AcOEt) 97/3 35 id. id, 80 0,4 ^jCH (tolueeni/AcOEt)

SP. = 116 °C

25 106458

Taulukko 2 (jatkoa) A R3 R* Saanto TLC (Si02) g % Rf (eluentti) v/v _ 80 °f6 ^J] CHj (CH2Cl2/sykloheksaani) 8/2 10 rx 01,3 (oy 30 0,6 ^ ^ (tolueeni/AcOEt) 96/4 id. id» CL^ 40 0,3 (sykloheksaani/isopropyyli-eetteri) 50/50 id. id. <®V 49 0,3 i (tolueeni) 20 id' ΓΧ 10 °'6 (CH2C12)

AcORt = etyyliasetaatti 25 V) 3-( 2-kloor if enyyli )-3-( 3-tienyyli )butanoiinihap-po: kaava XI: Ä = 3-tienyyli; R3 = CH3; R4 = 2-kloorifenyyli

Lisää nopeasti 14,7 g kaliumhydroksidipellettejä ja sitten 3,8 ml vettä liuokseen, jossa on 130 ml etyleeni-30 glykolia, 11,5 g etyyli-3-(2-kloorifenyyli)-2-syaani-3-(3-tienyyli)butanoaattia, joka on valmistettu vaiheen β mukaisesti. Kuumenna seosta palautusjäähdyttäen 48 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen suodata liukenematon aine ja kaada suodos 1 tilavuuteen vettä; pese kolme kertaa 50 ml:11a 35 dietyylieetteriä ja happamoi sitten vesipitoinen faasi j · · 26 106458 lisäämällä 10 N vetykloridihappoa kunnes, pH = 4, ennen uuttamista dietyylieetterillä. Väkevöi kuivatut eetteri-uutteet kuiviin. Puhdista jäännös suodattamalla piimaape-dillä, samalla eluoiden CH2C12/CH30H: 11a (9/1).

5 Öljy, Rf = 0,5 (CH2C12/CH30H - 9/1).

Saanto: 93 %.

Muut hapot XI, jotka valmistettiin saman menetelmän mukaisesti, on kuvattu taulukossa 3.

« » ♦ « 27 106458

Taulukko 3 07 5 _COOH_ l

A R3 Saanto ! TLC

% R£ (eluentti) v/v I-if' m /=\ 94 0,3 10 C 3 V_/ (CH2C12/CH30H) 96/4 id· id* 75 0,5 CH^—' (CH2C12/C2H50H) 95/5 15 id* id, —93 0,5 (CH2C12/CH30H) 9/1 id. id. 85 0,4 / (CH2C12/CH30H) 96/4 20 Br id. id. C2H5 98 0,5 (CH2C12/CH30H) 9/1 id. -/0 88 ! 0,5 25 (CH2C12/CH30H) 9/1

Sp. = 73°C

/=\ 88 0,5 id. H / \ r ^ // (CH2C12/CH30H) 95/5 30 ώΓ sp· = 130-c

id. H

y —/ 71 0,56 (CH2C12/C2H50H) 95/5 35 “· JQ1 77 0,5

(CH2C12/CH30H) 95/5 sP. = 123 eC

Taulukko 3 (jatkoa) 28 106458

A R3 Rft Saanto TLC

% Rf (eluentti) v/v 5_________ CH> "O 86 0,5 ύ (CH2C12/CH30H) 96/4 10 ζ/ CH, <ÖV 85 0|5 H3 (CH2C12/CH3OH) 95/5 id id. ·01_/η\_ 90 0,5 (CH2C12/CH30H) 9/1 15 id. id. <g>- 92 0/5 (CH2C12/CH30H) 9/1

20 O

(CH2C12/CH30H) 95/5 --i____ 6) 4-(2-kloorifenyyli)-4-metyylitieno[2,3-b]syklo-pentan-6-oni: kaava II: A = tiofeeni; R3 = CH3; R4 = 2-kloo-25 rifenyyli «

Lisää hitaasti mekaanisesti sekoittaen 43 g 3-(2-kloorifenyyli)-3-(3-tienyyli)butanoiinihappoa, joka on valmistettu menetelmän v mukaisesti, 120 mlissa toluee-nia, 360 g:aan polyfosforihappoa, joka on esikuumennettu 30 90 eC:seen. Sekoita raktioväliainetta 110 eC:ssa 8 tuntia, jäähdytä se huoneenlämpötilaan ja lisää 1 000 ml jääkylmää vettä ja sitten 1 000 ml etyyliasetaattia; 15 minuutin voimakkaan sekoittamisen jälkeen erota orgaaninen faasi. Puhdista öljy, joka on saatu liuottimen haihduttamisen 29 106458 jälkeen tästä pestystä ja kuivatusta faasista, kromatogra-fisesti silikageelipylväässä (eluointi: dikloorimetaani). Rf - 0,5 (CH2C12). Saanto: 87 %.

Tämän menetelmän mukaisesti valmistettuja ketoneja on ku-5 vattu taulukossa 4; ne ovat öljyjä.

. · · 30

Taulukko 4 106458 ^ fr (Tr 1>. n 5 8 A R3 R4 Saanto I TLC (Si02) l i % Rf (eluentti) v/v j ----: 1— ----r 10 Π-r 80 0,4

Jy ^ ~~v J/ (CH2Cl2/sykloheksaani) 8/2 ! id. id. -\) 71 0,44 CH£K (tolueeni)

15 -O

id. id. \-Jr 87 0,5 (CH2C12) id. id. ~~\jp 87 0 ,3 2Q g, (CH2Cl2/ sykloheksaani) 8/2 id. id. CjHj 72 0,3 (CH2C12/CH30H) 9/1 25 ±d1 P? 96 0,4 (tolueeni/AcOEt) 97/3 id. H •Ό 70 0,4 ^ (CH2Cl2/sykloheksaani) 95/5 30 Π-Π id. id. || 77 0,4 ^ (tolueeni/AcOEt) 94/6 id, id. 1« 86 0,54 (CH2C12) 35 (Tsy ch^ -O 78 °^4.

'1 li-’ / (CH2Cl2/sykloheksaani) 8/2 31 106458 E) 4-(2-tienyyli)tieno[2,3-b]syklopentan-6-oni: kaava II: A = tiofeeni; R3 = H; R4 = 2-tienyyli

Lisää 1 ml dimetyyliformamidia ja sitten tipoittain 1 ml oksalyylikloridia liuokseen, jossa on 1 g 3-(2-tie-5 nyyli)-3-(3-tienyyli)propanoiinihappoa 15 ml:ssa kuivaa tolueenia. Sekoita reaktioseosta neljä tuntia huoneenlämpötilassa, haihduta tolueeni ja liuota saatu jäännös 16 ml:aan kuivaa dikloorimetania.

Lisää tipoittain liuos, jossa on 0,6 ml SnCl4 liuo-10 tetuna 2 ml:aan kuivaa dikloorimetaania, tähän liuokseen 0 °C:ssa ja sekoita sitten yksi tunti 30 minuuttia. Kaada reaktioseos 2 g:aan jäitä ja 2 ml:aan vettä, erota orgaaninen faasi, pese se 3 N vetykloridihapolla ja sitten vedellä ja kuivaa. Puhdista jäännös, joka on saatu haihdut-15 tamisen jälkeen, flashkromatografisesti silikageelipyl-väässä (eluentti: tolueeni/etyyliasetaatti - 94/6). Öljy: saanto 67 %.

F) 4,4-dimetyylitieno[2,3-b]syklopentan-6-oni: kaava II: R3 = R4 = CH3; A s tiofeeni 20 Lisää annoksittain 15 g kalkonia XIV (R3 - R4 = CH3; A = 2-tienyyli) 75 g:aan polyfosforihappoa, joka on esi-kuumennettu 80 eC:seen ja sekoita sitten seosta 110 eC:ssa neljä tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen lisää 500 g jäitä reaktioseokseen ja uuta vesipitoinen faasi etyyliasetaa-. 25 tiliä. Haihduta orgaaniset uutteet, kuivaa vedettömällä natriumsulfaatilla kuiviin ja puhdista jäännösöljy flashkromatografisesti silikageelipylväässä (eluentti: dikloo-rimetaani).

Saanto: 78 % - öljy. TLC: Rf = 0,5 (tolueeni).

30 4,4-dietyylitieno[2,3-b]syklopentan-6-oni: kaava II: A = tiofeeni; R3 = R4 = C^, saatiin saman menetelmän mukaisesti. Saanto: 45 % - öljy TLC: Rf = 0,6 (CH2C12). 1 · < 32 106458 G) 4-(2-kloorifenyyli)tieno[2,3-b]syklopentan-6- oni: (kaava II: Ä = tiofeeni; R4 = 2-kloorifenyyli; R3 = H)

Lisää 200 g polyfosforihappoa (PPA) ja 350 ml to-lueenia 1 l:n pyörökolviin sekoittaen ja typen ilmakehäs-5 sä. Kuumenna 100 °C:seen. Lisää liuos, jossa on 50 g sopivaa kalkonia 150 mlrssa tolueenia 15 minuutin aikana. Kuumenna tolueenia palautusjäähdyttäen kolme tuntia 30 minuuttia, anna seoksen palautua n. 40 °C:seen ja lisää seos, jossa on 200 g jäitä ja 50 ml vettä, seokseen. Ero-10 ta. Pese orgaaninen faasi kolme kertaa 250 ml:11a vettä. Kuivaa natriumsulfaatti ja poista sitten tolueeni alennetussa paineessa. Ota jäännös talteen 500 ml:aan isopro-pyylieetteriä. Kuumenna palautusjäähdyttäen. Lisää 3 g hiiltä. Suodata kuumana. Jätä kiteytymään huoneenlämpöti-15 lassa ja jäähdytä sitten 0 °C:seen. Suodata. Kuivaa alennetussa paineessa 30 °C:ssa.

Näin saadaan 30,6 g tarvittavaa tuotetta, joka sulaa 104 °C:ssa. Toinen 4 g:n saanto saatiin väkevöimällä isopropyylieetteriliuos puoleen.

20 Taulukon 5 yhdisteet valmistettiin käyttäen mene telmää G: 1 ·

Taulukko 5 33 106458 *3 π 5 Τ Ο ^ ς ^ Sp. TLC (Si02) 1 R£ (eluentti) v/v Saanto 's' 4__L-.__<%)_

ίο fi [Γ" -CH- '01iy M

Vsx^S·- (CH2C12) 68 8 öljy 0,35 id ClCH \ Ji ? 3 3 {CH2Cl2/sykloheksaani) 8/2 65 15 1d' 83eC - 60 ld’ 104 eC - 65 ld‘ 75eC - 58

20 . /=\ I

id· 1 69eC - 60 1d' 92eC " 64 25 idl “W 90OC - 70 _ Ch3 id' 105 °C - 71 ld' ! 82 °C " 45 30 η-rf" C }/=\ ! C 3 S o '1 _ id. -C^ 93"C - 88 35 ASÄ “O Sljy 0)1 91 g cl _ (CH2Cl2/sykloheksaani) 1/1 L-XHd-Q__ 89 34 106458

Taulukko 5 (jatkoa)

» ' ' i " — | I

A-C R3 R4 Saanto TLC (Si02) O % Rf· (eluentti) v/v 5_______ gr CH= <2>- 46 °»5

Hi ch, <CH>C1*) O -3 id. id. Cl-®- 95 0,4 10 (CH2C12) id. id. (Öy y—' 68 0,3

Cl (sykloheksaani/isopropyyli-eetteri) 50/50 ” “ Cx 79 0,4 (CH2C12)

id. h (oV

>—( 61 0,3 20 ' OH (CH2C12/CH30H) 97/3

id* id. <oV

i 63 0,5 I (CH2C127CH30H) 97/3 C2H5 .. 25 id. id. <0>- b 89 °’5 C3h7 (CH2C1z/CH3OH) 95/5 _ »_I__ 30

Asetonioksiimin eetterin valmistus H) Asetonioksiimi 0-(2-(N,N-dimetyyliamino)etyyli)-eetteri: (kaava Viis Ra = Rb = CH3; Q - (CH2)2; R2 = R2 = CH3) Lisää 149,2 g asetonioksiimia, 345,72 g N,N-dime-35 tyyli-2-kloorietyyliamiini-hydrokloridia, 2,5 1 tolueenia > ·« 35 106458 ja 45 g AliquatR 336 (kvaternaarinen ammonium faasinsiirto-katalyytti, jota markkinoi Aldrich) typessä 4 l:n pyörö-kolviin. Sekoita huoneenlämpötilassa ja lisää 636 g K2C03. Kuumenna asteittain palautusjäähdytyslämpötilaan ja yllä-5 pidä kuumentamista 18 tuntia ja jäähdytä sitten huoneenlämpötilaan. Lisää 1,5 1 vettä. Erota. Pese orgaaninen faasi kaksi kertaa 1 1:11a vettä ja kuivaa magnesiumsulfaatilla. Poista tolueeni tislaamalla alennetussa paineessa. Ota jäännös talteen 600 mitään asetonia ja lisää 10 liuos, jossa on 180 g oksaalihappoa 850 ml:ssa asetonia.

10 minuutin sekoittamisen jälkeen huoneenlämpötilassa, suodata muodostunut sakka. Pese se asetonilla ja kuivaa alennetussa paineessa. Näin saadaan 189,5 g tarvittavan tuotteen H-oksalaattia, joka sulaa 128 °C:ssa.

15 Toinen 50 g:n saanto saadaan lisäämällä oksaalihap poa tolueenitisleeseen.

O-substituoitujen hydroksyyliamiinien valmistus I) O- (2- (Ν,Ν-dimetyyliamino) etyyli)hydroksyyliamii-ni: (kaava lii: Q = (CH2)2; ^ = 1^ = CH3) 20 Liuota 60 g vaiheessa H saatua asetonioksiimin eet- terisuolaa 260 mitään vettä, johon on lisätty 110 ml väkevää vesipitoista vetykloridihappoliuosta.

Pidä liuos 11 tuntia sen palautusjäähdytyslämpöti-lassa ja poista sitten asetoni tislaamalla ennen väkevöi-. 25 mistä alennetussa paineessa 55 °C:ssa. Liuota jäännös seokseen, jossa on 160 ml isopropanolia, 160 ml etyylieet-teriä ja 160 ml asetonitriiliä ja eristä valkoinen sakka.

Näin saadaan 58 g lopputuotteen dihydrokloridia, joka sulaa 160 - 170 °C:ssa.

3 0 J) O- (2-bromietyyli)hydroksyyliamiini: (kaava IV: Q = (CH2)2; X = Br) a) N-(2-bromietoksi) f taali-imidi

Liuota 32,6 g N-hydroksiftaali-imidiä 240 ml:aan dimetyyliformamidia ja lisää tähän liuokseen 74 g 1,2-di- 35 bromietaania ja sitten 40 g trietyyliamiinia. Sekoita »·( 36 106458 reaktioseosta huoneenlämpötilassa 20 tuntia ja suodata sitten kiteet, jotka ovat saostuneet. Kaada suodos 1 500 mitään kylmää vettä ja eristä muodostunut valkoinen sakka. Pese vedellä ja kuivaa uunissa, minkä jälkeen saadaan tuo-5 te, joka sulaa 98 °C:ssa, 60 %:n saantona.

b) O-(2-bromietyyli)hydroksyyliamiini

Suspendoi vaiheessa a) saadut N-(2-bromietoksi)f-taali-imidikiteet 80 mitään väkevää etikkahappoa ja lisää 115 ml 48-%lista vetybromidihappoa. Pidä reaktioseos palo lautusjäähdytyslämpötilassa, kunnes se on täydellisesti liuennut (10 minuuttia) ja anna sen palautua huonenlämpö-tilaan ja jäähdytä sitten 0 °C:ssa yksi tunti. Erota muodostuneet ftaalihappokiteet ja haihduta suodos kuiviin. Kiinteytä dietyylieetteristä saatu öljymäinen jäännös; 15 saadaan O-(2-bromietyyli)hydroksyyliamiinihydrobromidin valkoisia kiteitä 60 %:n saantona.

Sp. = 190 °C.

Esimerkki 1 4-(2-kloorifenyyli)tieno[2,3-b]syklopentan-6-oni-20 oksiimi-O-(2-{N,N-dimetyyliamino}etyyli)eetteri: (kaava I: A = tiofeeni; R3 = 2-kloorif enyyli; R4 = H; Q = CH2CH2; Rx = R2 = CH3) , transoksimaatiolla

Lisää 89,4 g 4-(2-kloorifenyyli)tieno[2,3-b]syklo-pentan-6-onia ja 95 g asetonioksiimi-O-(2-(N,N-dimetyyli-. 25 amino)etyylieetteriä 600 mitään n-butanolia. Lisää seosta, jossa on 200 ml n-butanolia, 40 ml väkevää rikkihappoa ja 51 ml vettä. Tislaa varovasti vesi/n-butanoli atseotroop-pista seosta lisäten samalla vesi/n-butanoliseos (40/ 60 -tilav./tilav.) vakiotilavuuden ylläpitämiseksi. 8 tunnin 30 kuluttua palauta huoneenlämpötilaan, lisää 300 ml vettä ja erota orgaaninen faasi; pesun jälkeen vedellä poista liuotin alennetussa paineessa. Kaada 800 ml isopropyylieette-riä ja 400 ml vettä seokseen, kuten myös 1 N vesipitoista NaOH liuosta pH arvoon 10. Erota orgaaninen faasi ja haih-35 duta liuotin pesun ja kuivaamisen jälkeen.

• * < 106458 37

Liuota jäännösöljy 550 ml:aan asetonia ja lisää 32,4 g oksaalihappoa liuoksessa, jossa on 200 ml asetonia. Eristä saatu H-oksalaattisakka.

W - 137 g. Sp. = 140 °C.

5 Se sisältää n. 70 % Z-isomeeriä ja 30 % E-isomeeriä (määritetty korkeapainenestekromatografisesti).

Esimerkki 2 4- (2-kloorif enyyli) tieno [ 2,3-b] syklopentan-6-oni -oksiimi-0-(2-{N,N-dimetyyliamino}etyyli)eetteri saattamal-10 la reagoimaan O-alkyylihydroksyyliamiinin kanssa

Liuota 1 g 4-(2-kloorifenyyli)tieno[2,3-b]syklopen-tan-6-onia 20 ml:aan metanolia ja lisää 1,12 g 0-(2-(N,N-dimetyyliamino)etyyli)hydroksyyliamiini hydrokloridia ja sitten 0,45 ml etikkahappoa ja 0,65 ml pyridiiniä liuok-15 seen. Pidä seos sen palautusjäähdytyslämpötilassa 12 tuntia. Väkevöi, kaada 100 ml etyyliasetaattia jäännökseen, pese 20 ml:11a 0,1 N vesipitoista NaOH-liuosta, sitten vedellä ja kuivaa. Poista liuotin alennetussa paineessa ja kromatografoi jäännös silikageelipylväässä eluoiden mety-20 leenikloridin ja metanolin seoksella (9/1 - tilav./ti-lav.).

Lopputuotteen H-oksalaatti on kahden geometrisen isomeerin seos, sisältäen 70 % Z-isomeeriä ja se sulaa 140 °C:ssa.

25 Isomeerit erotetaan korkeapainenestekromatografi- sesti PorasilR-pylväässä, jota markkinoi Waters, eluoiden seoksella, jossa on etyyliasetaatti/isopropyylieetteri/ trietyyliamiinia (50/50/0,5 - tilav./tilav./tilav.). Z-isomeerin H-oksalaatti sulaa 124 °C:ssa, E-isomeerin 30 H-fumaraatti 144 °C:ssa.

Kaava XVI kuvaa kaavamaisesti substituentin asemaa hapen kohdalla tälle E-isomeerille (trans suhteessa A:han, C : N ympärillä).

«*« « 38 106458

TT

5 \)-(CHj)iN(CHi)i

Esimerkki 3 4-fenyyli-4-metyylitieno [ 2,3-b] syklopentan-6-oni-oksiimi-0-(2-{N,N-dimetyyliamino}etyyli)eetteri: 10 a) 4-fenyyli-4-metyylitieno[2,3-b]syklopentan-6- oni-oksiimi-0-(2-bromietyyli)eetteri: (kaava V: A = tio- feeni; R3 = CH3; R4 = fenyyli; Q = CH2CH2; X = Br)

Liuota 1,1 g 4-metyyli-4-fenyylitieno[2,3-b]syklo-pentan-6-onia (II: A = tiofeeni; R3 = CH3; R4 = fenyyli) 15 40 ml:aan absoluuttista etanolia ja lisää peräkkäisesti 2,1 g (0,0096 moolia) 2-(bromietyyli)hydroksyyliamiinia ja sitten 0,6 ml jääetikkahappoa ja 0,66 ml kuivaa pyridii-niä, ennen reaktioseoksen pitämistä palautusjäähdytysläm-pötilassa 3 tuntia. Haihduta kuiviin reaktion lopussa ja 20 käsittele jäännöstä veden ja etyyliasetaatin seoksella.

Eristä orgaaninen faasi ja uuta vesipitoinen faasi etyyliasetaatilla. Kuivaa ja väkevöi orgaaniset uutteet kuiviin antamaan öljymäinen jäännös, joka koostuu kahden ra-seemisen E- ja Z-stereoisomeerin seoksesta (80/20) 25

CH3 CHJ

30 ^ K

Br-CHrCH20 ^0CHjCH;Br Z-stereoisomeeri E-stereoisomeeri

Kumpikin stereoisomeeri eristetään flashkromatogra-35 fisesti silikageelipylväässä (eluointi: dikloorimetaani/ sykloheksaani - 1/1).

·· 39 106458 - Z-stereoisomeeri: öljy; Rf = 0,30 (CH2Cl2/sykloheksaani - 6/4); saanto: 65 % suhteessa ketoniin.

- E-stereoisomeeri: öljy; Rf = 0,61 (CH2Cl2/sykloheksaani - 6/4); saanto: 22 % suhteessa ketoniin.

5 b) 4-metyyli-4-fenyylitieno[2,3-b]syklopentan-6- oni-oksiimi-O-(2-{N,N-dimetyylianiino}etyyli)eetterin Z- ja E-stereoisomeerit: (kaava I: A = tiofeeni; Q = CH2CH2; Rx = R2 = CH3; R3 = CH3; R4 = fenyyli)

Liuota 0,5 g Z- tai E-bromattua alkoksiimia, joka 10 on saatu menetelmän a) mukaisesti, 15 ml:aan dimetyyli-formamidia; lisää ylimäärä (5 ekvivalenttia) kaasumaista dimetyyliamiinia huoneenlämpötilassa; jätä huoneenlämpö-tilaan 24 tunniksi ja kaada sitten veteen ja uuta vesipitoinen faasi etyyliasetaatilla. Kuivaa orgaaniset uut-15 teet vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihduta kuiviin. Puhdista öljymäinen jäännös flashkromatografisesti sili-kageelipylväässä (eluentti: dikloorimetaani/metanoli 92/8).

Oksalaatin valmistus: lisää 1 ekvivalentti oksaali-20 happoa, liuotettuna minimimäärään asetonia, liuokseen, jossa on saatua oksiimieetteriä liuotettuna 5 ml:aan asetonia ja suodata saadut oksalaattikiteet. Z-stereoisomeeri: sp. (H-oksalaatti): 101 °C, saanto: 90 %.

25 E-stereoisomeeri: sp. (H-oksalaatti): 176 °C, saanto: 88 %.

Seuraavassa taulukossa 6 mainitut yhdisteet valmistettiin soveltaen yhtä edellä mainituista menetelmistä.

··(

Taulukko 6 40 106458 «Γ\ Θ^' 5 ν^ο-ΜΚ,β, ______

Esim. (£jj- Q NRR R R SP* fC> * * }J_ 12 3^ (H-oksalaatti) * L * t 4 ζϊζ ^20¼ "N(CH3}2 H _CH3 116*C 100 0

10 H

N- 5 id. CH2CH2 -N(CH3)2 h -CH3 150eC 0 100 id. CH2CH2 -N(CH3)2 h -CH3 124eC 57 43 15 7 id, CH2CH2 -N(CH3)2 h -C(CH3)3 127eC 100 0 8 id. CH2CH2 -N(CH3)2 h -C(CH3)3 151eC 0 100 9 id. CH2CH2 -K(C2H5>2 h fo 129eC 100 0 20 10 id. CH2CH2 -N(C2H5)2 h 148eC 0 100 _ n id. CH2CK2 h 156eC 100 0 12 id.* CH2CH2 -O *hP l69eC 0 100 25 13 id· CH2CH2 -o H 105eC 100 0 14 id. CH2CH2 H 183öC 0 100 /CH3 15 id. CH2CH2 H» h -/”"/> 140eC 100 0 30 ____CHgCH^I ^ ___ 106458

Taulukko 6 (jatkoa) 41

Esim. (i <£c- ii Q Ϊ HRjRg (j R3 Ä R4 |sp. COfllZ^VE*

Il N- Il II II II H <»-°ksa~ Il II

ς ___ii_ii_ii_ii_il_n__ii___π ° --Il-Il-Il-H II II-Il-Il-

Il II II /h3 II I I II II

16 il id. Il CH2CH2 l-H H | -O fl 154eC || 0 || 100

Il I n CHjjCH^Vll II «r*-' « | fl hb n i i n 11 n π II id. Il ch2ch2 b -n(c2h5)2 I h b -0“c,II 155°c II 70 j| 30

n fl B I I I HB

18 B id. f| CH2CH2 fl -tT) Il H K II 152°C fl 70J 30 ii 8 η pr n n :r i n n 19 II id. Il ch2ch2 8 -li) fl H β -ij II 144«C II 70 fl 30

ii n n I IV I II II

20 fl id. ch2ch2ch2b -H(CH3)2 g h β -ά_Λ B i«ec || 70 n 30 15 Β Β B 8 B CL Β Β li 21 n id. n ch2ch2 g -n(ch3)2 fl h b -4 /) B i24ec B100 g o

n Β II Β B _ B HB

22 II id. B CH2CH2 B -N(CH3)2 II H II -( /) B H4#C II o II 100

Il fl II II II trf H H n 23 B id. g ch2ch2 b -n(ch3)2 fl h g -Q 11 iooec || 70 g 30

20 BAR II B fl II II

24 n id. B CH2CH2 II -N(CH,)2 || H fl -/=¾ fl 78«C || 100 fl 0 I I I I « 1 11 2 5 II id, B CH2CH2 B -N(CH3)2 II H H Hw> Il 182°C || 0 |[ 100 ii n ii ii ii ii n « 2 6 II id. n CH2CH2 II -N(CH3)2 Β h II _/=\ B 129-C II 70 || 30

25 II II II II II ii II II

; 2 7 II id. Il CH2CH2 II -N(CH,)2 II H || >=\ fl H6eC II 70 || 30

II II II I II ^ I II II

. ------- - - - - - .. ..

42 106458

Taulukko 6 (jatkoa)

Il U "Il II II II l< Il -

Esim. N- n Q 1 NRjRg II R3 U R4 fl sP. (*C)|| % Z || * E || il li m- il il il il n <H-°ksa- s ιι n

Il_il_n_II_Il_il_n_j:.aatti:/_ιι______ n n 5 Ιι ιι ιι ιι ιι ιι ιι-u-1! ίι n iirjTcJ ιι i i /=v ιι ιι ιι n H 28 H iin CH2CH2 fl -N(CH3)2 fl H II ~AJ II 153«C || 100 || 0 || b A ιι « ιι ιι c(Z n un n

Il 29 n Id. Il CH2CH2 H -N(CH3)2 H h B -<w> Il 155“C fl 0 fl 100 H

Il II B II II II CFy=( Il II II II

10 S 30-fl Id. fl CH2CH2 II -N(CH3)2 K h II -\J II 114*C fl 100 II 0 II

Il D fl 0 II llvC\ B II II II

Il 31 II id. fl CH2CH2 II -N(CH3)2 fl H II Il 164eC II 0 II 100 II

Il fl II n n fico/=\ I II fl II

Il 32 II id. Il CH2CH2 II -K(CH3)2 II H 11 II 120eC II 55 fl 45 || fl B fl β ιι r*1^ B o n ιι 15 II 33 fl id., fl CH2CH2 a -N(CH3)2 II H fl II 133eC fl 70 fl 30 fl Η n ιι η un Xr n « n n

Il 34 II id. K CH2CH2 II -N(CH3)2 II H || “Ο^Β 151eC || 70 fl 30 ||

Il II II II II n II II h

Il 35 II id. fl CH2CH2 II -N(CH3)2 II H 11-0 II 168eC || 70 || 30 ||

Π II « Π II II λ—' Il II II II

η li [j—if li fl ö ft ιι ιι ιι li 20 fl 36 H^s^-R CH2CH2 II -N(CH3)2 II h fl II II 100 II o« n n Νι ιι n n cl ιι ιι n n n ιι n n n n ιι ιι ι h

Il 3 7 II id. Il CH2CH2 II -N(CH3)2 II H || “dj |j || O II 100 II

n ιι ιι ιι ιι ιι « · » n n

Il 38 II id. Il CH2CH2 || -N(CH3)2 || H || -dj) || 167eC |[ 70 || 30 || 25 ιι ιι ιι ιι ιι n ιι ιι ιι n

Il 39 II id. Il CH2CH2 II -N(CH3)2 II H II -Aj II 180°c II 100 II Ο II

ιι ιι ιι ιι fl n O ιι ιι ιι n

Il 40 II id. Il CH2CH2 II -N(CH3)2 II H II -Aj II 168eC || 0 || 100 II

Il ' Il .11 ιι II 11*0 II II II II

Il 4i ιι JTTT II CH2CH2 II -N<CH3>2 II H H“i// " 18°ec *'100" °" 30 II ΓΊΊ 11 11 11 ά 11 11 11 11

Il H "~W ι> n M II , ...,)1-Il-Il » * 43 106458

Taulukko 6 (jatkoa)

Il II Il li ~M H II II il' -,|

Esim. I ®C- Il Q 1 «RjR2 II Rj I R, | sP. CC) % 2*| * Ί i il il il i i ι ι i _ Il II II II II II il II_H_» 5 li-n il u il m il-il-ii"·.......il n 42 n Id. I CH2CH2 U -N(CH3)2 II H | Il 177eC || 0 | 100 ||

Il II fp-^l II II B Il II II II

Il 43 II ch2ch2 I -nh2 II H I -O D »0ec II 70 1 30 n li ii ni n ii n ^ g ι g n n ii ii n n ii n h n n

10 II 44 n id. Il ch2ch2 II -nhch3 n H II I 168eC n 100 n OI

n n n ii n n *>Ξν n ι ι ι n 45 n id. n ch2ch2 n -nhch3 b h a ι mec ι o n 100 n ii n o ι a Λ\Ι B n n n H 46 H (Ljr H ch2ch2 Π -N(CH3)2 B h fl -O g i89ec g 100 g o g

B n im B fl fl fl fl B II

15 R II /O1 8 8 8 _/=\ 8 a B II

fl 47 R Qj ch2ch2 B -N(CH3)2 B h B ~%J/ Il 201#c I o g 1001

Il II hl 1 II II I fl II Π n n "i il n n fl n n n

Il 48 II DIB CH2CH2 B -N(CH3)z ||-CH3 B B 108eC II 90 II 10 II

n η {ji n ii ncl>^ n » n n 20 n n n n n n _ n n » n a 49 a id. Il ch2ch2 b -n(ch3)2 b-ch3 fl -(] fl i3o«c B 0 II 100 ||

Il II II II II B ^ Il II II II

Il 50 II id. n CH2CH2 II -N(CH3)2 II-CH3 M -Γ\ fl 103eC II 96 I 4 11 ii ii ii ii li ι Br' n b ii ii ii 51 B u. Il ch2ch2 II -N(CH3)2 B-ch3 B -ch3 g i58*c H 100 n o g 25 B II II II II 11 . Il B II b

Il 52 II id. Il CH2CH2 II -N(CH3)2 B-CH3 n “CH3 II 160eC B 0 II 100 II

Il II II II II n II II II II

Il 53 R id. Il CH2CH2 II -N(CH3)2 ||-C2HsB -CzH5 II 110eC B 75 II 25 || n · ii ii il b n ii n u n

n -H n , n n ti n H II

> · 106458

Taulukko 6 (jatkoa) 44

Esim. ' (Ä-C- Q NRtR, R, R, Sp. (*C) * Z*| % ET

_ fl.______(H-oksal.)__ 54 id. CH,CH, -N(CHj), CH3 -C,H, 121*C 96 Γ" 5 55 id. CHjCHj -N(CHj) j CK3 <2»5 155*C 3 97 56 id. CH,CH, -N(CHj), 7 120*C 65 35

5 7 LJL CH,CHj -N(CHj), H R—Π 170*C 100 O

lj (dihydraatti N- a_ 10 58 id. CHjCHj -N(CHj)j H JJ1 136*C O 100 59 id, CHjCH, -N(CHj)j H |T J 132*C 65 35 (hemihyd- /r—\ raatti) 60 id CH,CH, -N(CH,), CU, -O '> 130*C 100 0 3 X=/ (H-fumar.) ly 61 id. CH,CH, -N(CHj), C% ~\_/ öljy (emäs) 0 100 ,r '* 3 -*-3 /^.^-7 Öijy (emäs)

62 id, CH,CHj -N(CH,), H (·*< 100 O

63 id. CKjCK] -N(CH3)2 h <emäS) 0 100 64 id, CHjCHj -N(CKj)j H 85 °C 100 0

*\)H

20 65 «· CH.O,, H ζ^- 130-C 0 100 66 id. CH,CH, -N(CH,), H 90*C 100 ° _l__j_1_ 111 25 Z- ja E-isomeerien suhteelliset prosenttiosuudet määritettiin HPLC:llä.

** 61 : Rf = 0,67 (CH2C12 / C2HsOH - 8/2) ** 62 : Rf = 0,64 (CH2C12 / C2H5OH - 8/2) ** 63 : Rf = 0,67 (CH2C12 / C2H5OH - 8/2) 30

Taulukko 6 (jatkoa) « 106458 I r »i » n ii ii n ~ n n = «

Esim. CSS-C- Il Q II rnfo II R3 II R4 II sp. roll % ζή| % E*|

II II N- Il II || Il ||(»-°^a- || Il I

Il _ J!_ _____IL__II_il_il_|LjLaatti)___„ „ , g Ii-ii-ii-ii-ii u ~~ 11-~n-n-1

Il 67 II id- Il CH2CH2 11 -N(CH3)2 II H II 0- Il 142®C || 0 || 100 I

Il II II II II II H II I

il 68 II id. H CH2CH2 H .h(ch ) Il H 120-C ||100|| 0| n ii ii ii 3 il li H ιι ιι ιι i ii ιι ιι ιι il n 3 7ιι ιι ιι i 10 H S9 II id. Il ch2ch2 II » H II Q- Il 130.c II 0 II 1001 n ιι ii n 32 ι ιι λ>^7ιι ii ii i

Il 70 II id, I! CH2CH2 a _H(CH) Il h II ^ li 1100 II 0I

Il II II I I I Lv* Il II II I

Il 71 II id. Il ch2ch2 II -N(CH3)2 II H II rV, Il 154*C II 0 II 100 I

a ιι ii a an ιι a i; 15 a ιι ii a ι i _ a a n n a 72 II id. Il ch2ch2 I -H(CH3)2 I-ch B O II 90*c I 0 II ι™ Il a a n a aa ™3a a 11 s n 11 a 11 n n n n 11 1 a 73 11 id. a ch2ch2 a -n(ch3)2 h-ch3 a a no-c 11 9011 101 a 11 11 a an ii n 1 20 a n a n n a _ 11 11 a 1 a 74 n id. hch2ch2b -n(ch3)2 a-cH3ac;i<j-n i26*c n 96 n «1 n n a n n 11 a n n 1 a 75 II id. Il CH2CH2 II -N(CH3)2 n-CH3 |C1-£V II 185*C II 1 II 99 | a π a n a 1 1 1 h 1 S 76 ö id. a CH2CH2 II -K(CH3)2 B-CH3 β D 126*C Π 98 || 2 | 25 n aa n a n cr « nai

: r " " - » -**"" —I

* « 106458

Taulukko 6 (jatkoa) 46 t!- - » n "li ii------ ir " ~Γ " " n „

Esim. (gCc- Il q II NRjR2 II R3 H r4 II sp. <*c)|%z*|%e' ii ii n- ii li ii n n (?:?^:· ii « 5 li.....- -li-n-m—-»i-»i w —h ir — H 77 II id. ||(CH2), Il -M(CH.)» fl-CH, K Il 100-c H 98 || 2 i I « I i i W I in I 78 II id. li(ch2)3 t /“V |-«3 I //~\_ H 167-C II 2 II 98 i »-ii » w i n W" b n ii I 79 II id, | (CH »31 ςΓΛ. irCH3 B I 150*c I 99 I l 10 ii ii n ii N—/ i ii n ii n » 80 II id. H (CH ) Il H-C«3 » (r\- Il 160-C II 90 II 10 » ii ii 2 2 n 1>·ΝΗ~ n ii ^cu ii ii ii i ii ii ii ii n ii ii ii n ei n id ii ch2ch2 n γ>νη- i-ch3i i 182*c n10 n90

15 « Il II i II n och .1 II II

n 82 II id II CK-CH- Il -H(CH3)2 fl-CH, H /p\ 3II 120*C II O 1,100 II ii ’ il » n il Il » Il

il II II II K II ÖCH3» Il I

« ii ii ii II i n i I 82 bis l| id. || CH2CH2 i| -N(CH3)2 1 * 140‘ c UlOO Ä 0 20 » > » - * ! 11 !

**82 ter id. 11 CH-CH- ^ -N(CH,), f \ 172* C H 0 llOO

% il il 2 21' 32 11 „ '1 \ jL======i======L======L=========J=============JL========!i====u===

Esimerkki 83 25 4-(2-kloorifenyyli) tieno [2,3-b] syklopentan-6-oni- oksiimi-0-(2-{N-metyylilamino}etyyli)eetteri: (kaava X: A = tiofeeni; R3 = 2-kloorifenyyli; R4 = H; Q = CH2CH2; R2 = CH3; R2 = H) a) 4-(2-kloorifenyyli)tieno[2,3-b]syklopentan-6- 30 oni-oksiimi-0-(2-bromietyyli)eetteri: (kaava V: A * tio feeni; Q = CH2CH2; X = Br; R3 = H; R4 = 2-kloorifenyyli)

Liuota 0,6 g 4-(2-kloorifenyyli)tieno[2,3-b]syklo-pentan-6-onia 15 ml:aan etanolia ja lisää peräkkäisesti 0,3 ml etikkahappoa, sitten 0,35 ml pyridiiniä ja 1,1 g 35 0-(2-bromietyyli)hydroksyyliamiini hydrobromidia ennen 47 106458 reaktioseoksen pitämistä palautusjäähdytyslämpötilassa kolme tuntia. Haihduta kuiviin ja ota jäännös talteen etyyliasetaattiin. Pese tämä orgaaninen liuos vedellä, kuivaa se ja haihduta liuotin antamaan öljy, joka puhdis-5 tetaan flashkromatografisesti silikageelillä (dikloori-metaanieluointi).

Saanto 98 %.

Saatu tuote koostuu seoksesta, jossa on 70 % geometristä Z-isomeeriä ja 30 % geometristä E-isomeeriä.

10 b) Liuota 0,71 g 4-(2-kloorifenyyli)tieno[2,3-b]- syklopentan-6-oni-oksiimi-0-(2-bromietyyli)eetteriä, j oka on saatu menetelmän a) mukaisesti, 25 ml:aan dimetyyli-formamidia ja jäähdytä reaktioseos -30 °C:seen ennen ylimäärän metyyliamiinia (n. 10 ekvivalenttia) lisäämistä 15 liuotettuna 5 ml:aan dimetyyliformamidia. Viiden tunnin kuluttua tässä lämpötilassa poista liuottimet tislaamalla ja ota öljymäinen jäännös talteen etyyliasetaattiin; pese orgaaninen faasi vedellä, kuivaa se ja poista liuotin. Standardimenetelmän mukaisesti valmistettu H-oksalaatti 20 sulaa 159 °C:ssa. Suola koostuu 75 %:sta Z-isomeeriä ja 25 %:sta E-isomeeriä.

Saanto 93 %.

Esimerkki 84 4- (2-kloorifenyyli) tieno [ 2,3-b] syklopentan-6-oni-. 25 oksiimi-0-(2-{N,N-dimetyyliamino}etyyli)eetterin vasem- malle kiertävä Z-isomeeri a) Liuota 1,3 g esimerkin 21 mukaisesti saatua emästä 20 ml:aan asetonia. Lisää 10 ml liuosta, jossa on 0,88 g oikealle kiertävää dibentsoyyliviinihappoa aseto-30 nissa. Suodata sakka ja liuota se 20 ml:aan metanolia palautus jäähdytyslämpötilassa. Eristä muodostunut sakka, kun lämpötila on saatu huoneenlämpötilaan ja liuota uudestaan minimimäärään metanolia palautusjäähdyttäen. Kun lämpötila on saatu takaisin huoneenlämpötilaan, suodata muodostunut 35 sakka antamaan 1 g suolaa, joka sulaa 161 °C:ssa. Ota emäs • · 48 106458 talteen suolasta dikloorimetaani/vesipitoiseen natriumbi-karbonaattiliuoksen seokseen. Se on väritön öljy, joka painaa 470 mg ja jolla on [a]D = -53,7 (C = 0,918; CH30H).

H-oksalaatti, valmistettu asetoniin, sulaa 5 123 °C:ssa; [a]D = -40,39 (C = 1,114? CH30H) ja hydroklori- di sulaa 165 °C:ssa; [a]D = -52,37 (C = 1,054? CH30H).

b) Liuota 18 g emästä, joka on saatu esimerkin 2 mukaisesti ja joka sisältää 70 % Z-isomeeriä, 150 mitään asetonia. Lisää 20,2 g oikealle kiertävää dibentsoyyli-10 viinihappoa (monohydraattia). Eristä sakka ja kiteytä uudestaan kolme kertaa metanoliin antamaan 10 g dibentsoyy-litartraattia, joka sulaa 161 °C:ssa. Ota emäs talteen (5 g) ja valmista oksalaatti, kuten vaiheessa a), 5 gtsta saatua öljyä. Saanto: 79 %. Tämä oksalaatti, joka sisältää 15 vähemmän kuin 1 %:n E-isomeeriä, on Z-isomeerin vasemmalle kiertävä enantiomeeri.

Esimerkki 85 4- (2-kloori f enyyli) ti eno [ 2,3-b] syklopentan-6-oni-oksiimi-0-(2-{N,N-dimetyyliamino}etyyli)eetterin oikealle 20 kiertävä Z-isomeeri

Saatu väkevöity asetoniliuos esimerkin 84b) mukaisesti; lisää vesipitoista natriumbikarbonaattiliuosta ja dikloorimetaania, sekoita, anna tasaantua ja erota orgaaninen faasi; kuivaamisen jälkeen poista liuotin siitä tis-, 25 laamalla. Liuota jäännösöljy 100 mitään asetonia ja lisää 12,6 g vasemmalle kiertävää dibentsoyyliviinihappoa (mono-hydraatti). Erota sakka ja uudelleenkiteytä se kaksi kertaa metanolissa.

Näin eristetään 9 g suolaa, joka sulaa 161 °C:ssa; 30 emäs otetaan talteen tavalliseen tapaan saattamalla rea goimaan natriumbikarbonaatin kanssa vesi/dikloorimetaani-seoksessa. Se on öljy, jolla on [a]D = +52,85 (C = 0,852? CH30H).

H-oksalaatti, valmistettu asetonissa 70 %:n saanto-35 na lähtien seoksesta, sulaa 123 °C:ssa? [a]D = +40,56 (C = > ♦ 49 106458 0,965; CH3OH), ja hydrokloridi sulaa 165 eC:ssa; [a]D = +52,01 (C = 1,015; CH30H).

Esimerkki 86 4- (2-kloorifenyyli) tieno[2,3-b] syklopentan-6-oni-5 oksiimi-0-(2-{N,N-dimetyyliamino}etyyli)eetterin vasem malle kiertävä E-isomeeri

Liuota 3,2 g vasemmalle kiertävää Z-isomeeriemästä, joka on saatu edellä (esimerkki 84) 50 ml:ssa n-butanolia. Lisää 1,84 g metaanisulfonihappoa ja kuumenna 85 °C:ssa 10 kaksi tuntia. Kaada 1 tilavuuteen vettä ja lisää 1 tilavuus etyylieetteriä; erota orgaaninen faasi; tee vesipitoinen faasi emäksiseksi ja uuta lopputuote siitä etyyli-eetteriin. Erota Z- ja E-isomeerit korkean erotuskyvyn kromatografiällä PorasilR-pylväässä, jota markkinoi Waters, 15 eluoiden seoksella, jossa on etyyliasetaattia, isopropyy- lieetteriä ja trietyyliamiinia (50/50/0,5 tilav./tilav./ tilav).

Näin eristetyn vasemmalle kiertävän E-isomeeerin H-oksalaatti, valmistettu asetonista, sulaa 162 °C:ssa; 20 [a]D = -3,56 (C = 1,038; CH30H).

Esimerkki 87 4- (2-kloorifenyyli) tieno [ 2,3-b] syklopentan-6-oni-oksiimi-0-(2-{N,N-dimetyyliamino}etyyli)eetterin oikealle kiertävä E-isomeeri 25 Toteuta esimerkin 85 mukaisesti saadun oikealle kiertävän Z-isomeerin osittainen isomerointi soveltamalla esimerkin 86 mukaista menetelmää ja kromatografoi saatu seos halutun tuotteen eristämiseksi.

Sen H-oksalaatti sulaa 162 °C:ssa; [a]D = +3,67 (C = 30 0,952; CH30H).

Muut stereoisomeerit, jotka on eristetty dibentso-yyliviinihapon jokaisen enantiomeerin välisuoloista, on esitetty seuraavassa taulukossa 7; rotaatiotehokkuus määritettiin tuotteen metanoliliuoksesta pitoisuudella, joka 35 oli n. 1.

Taulukko 7 50 106458 UD<

5 H

N-O-CH.CH N (CH _) 2 2 3 2

Esim. ' Rj R4 Sp. (H-ok- % Z % E

salaatti) D

88 H // \\— 120eC 100 0 + 32,6

X)CH

15 _ 3 89 H 120eC 100 0 - 32,3 ^°CH3 90 CH3 166®C 100 0 + 126,6 20 /-v1 91 CH3 // \\_ 166eC 100 0 - 126,6 'Cl 92 CH3 109 °C 100 0 + 3,85 25 93 CH3 109 "C 100 0 - 4,25 94 CH3 0 y- 120eC 100 0 + 109,7 30 N ' OCH3 95 CH3 12crc 100 0 - 108,7

' OCH

35 1 3 51 106458

Esimerkki 96 4- ( 2-kloori f enyyli) ti eno [ 2,3-b] syklopentan-6-oni-oksiimi-O- (2- {N, N, N-trimetyyliamino} etyyli) eetteribromidi: kaava Ia: Ä - tiofeeni; Q = CH2CH2; Rx = R2 =RS = CH3; R3 = 5 H; R4 = 2-kloorifenyyli)

Suspendoi 0,4 g 4-(2-kloorifenyyli)tieno[2,3-b]syk-lopentan-6-oni-oksiimi-0-(2-bromietyyli )eetterin Z-tai E-stereoisomeeriä (valmistettu esimerkin 4a mukaisesti) 10 ml:aan asetonitriiliä ja lisää tipoittain 0,0065 moolia 10 trimetyyliamiinia 25-%:isena vesiliuoksena ja sitten 15 ml dimetyyliformamidia. Kolmen päivän kuluttua huoneenlämpö-tilassa poista haihtuvat tuotteet tislaamalla ja ota jäännös talteen dikloorimetaaniin. Pese vedellä, kuivaa ja väkevöi orgaaninen faasi kuiviin. Puhdista saatu öljy-15 mäinen jäännös kromatografisesti silikageelipylväässä (eluentti: metanoli). Saadaan kvaternaarinen ammoniumyh-diste saannolla, joka on suurempi kuin 90 %.

- Z-steroisomeeri: öljymäinen amorfinen tuote; saanto = 92 % 20 - E-stereoisomeeri: sp. = 201 °C; saanto 91 %.

. > · *

Claims (6)

52 106458 Patenttivaat imukset

1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten tienosyklopentanonioksiimieettereiden 5 valmistamiseksi, "i'\

10 Nm0-Q.-NR,R, jossa A, joka on syklopentaanin kanssa kondensoitu rengas, on tiofeenirengas, joka on substituoimaton tai substituoi-tu yhdellä tai useammalla ryhmällä valittuna (Cj-C4)alkyy-15 listä ja halogeenista, - Q on (C2-C4) alkyleeni, - Rx ja R2, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, ovat H, (Ci-C4) alkyyli, pyridyylietyyli tai syklopropyyli tai ne muodostavat typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, 20 piperidinon tai morfolinon - R3 ja R4, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, ovat H, alkyyli, (C4-C8) sykloalkyyli, tienyyli tai fenyyli, valinnaisesti sisältäen yhden tai useampia substituentteja valittuna ryhmästä (C1-C4) alkyyli, (C1-C4) alkoksi, halogee- 25 ni, hydroksyyli ja trifluorimetyyli, tai R3 ja R4 muodostavat yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, (C5-C8) sykloalkyylin, ja niiden happoadditiosuolojen ja kvaternaaristen ammoniumjohdannaisten valmistamiseksi, mukaan lukien kaa-30 van I oksiimiryhmän kaikki geometriset isomeerit, kaikki asymmetrisistä hiiliatomeista johtuvat enantiomeerit ja niiden seokset missä tahansa suhteessa, tunnettu siitä, että menetelmä käsittää vaiheet, joissa ketoni, jolla on kaava 35 • * 0^· 53 106458 D--% Rj '> O jossa A, R3 ja R4 ovat yllä määritetyt, saatetaan reagoimaan kaavan NH2OR:n mukaisen hydroksyyliamiinin kanssa, 10 jossa: - R on -Q-NRjI^, jossa R-l ja R2 ovat yllä määritetyt, antamaan suoraan kaavan I mukainen yhdiste, - R on -Q-X-, jossa X on halogeeni, kvaternaarinen ammo-niumryhmä tai sulfaattiryhmä, antamaan yhdiste, jolla on 15 kaava: Rf'\ C7!—v' NmO-Q-X joka saatetaan reagoimaan HNR1R2:n tai NR^R^n kanssa, joissa Rx ja R2 ovat yllä määritetyt ja R5 on alkyy- . 25 li, antamaan kaavan I yhdiste, - R on H, jotta saadaan oksiimi, joka on substituoitu hap-peen, joko saattamalla se reagoimaan Y-Q-NR^m kanssa, jotta saadaan kaavan I mukainen yhdiste, tai saattamalla se reagoimaan Y-Q-X:n kanssa, jolloin saadaan yhdiste V, 3. joka saatetaan reagoimaan lOiR^in kanssa, jossa Y ja X ovat halogeeneja, näiden reaktioiden jälkeen suoritetaan haluttaessa reaktio hapon kanssa antamaan suola, tai 54 106458 menetelmä käsittää vaiheet, joissa yllämainittu ketoni, jolla on kaava II, saatetaan reagoimaan oksiimi-eetterin kanssa, jolla on kaava:

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- 15. e t t u siitä, että kaavassa I A on tiofeeni, Q on CH2CH2 ja R3 ja R2 ovat riippumattomasti H tai alkyyli.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavassa I A on tiofeeni, Q on CH2CH2, R-l ja R2 ovat riippumattomasti H tai CH3 ja R3 ja R4 20 ovat riippumattomasti H, (C^-C*) alkyyli tai (C4-C8) sykloal-kyyli.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavassa I A on tiofeeni, Q on CH2CH2, Rx ja R2 ovat riippumattomasti H tai CH3, R3 on H tai . 25 CH3 ja R4 on fenyyli, joka on valinnaisesti substituoitu ryhmällä Cl, Br, F, OH, OCH3 tai CH3.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavassa I Q on CH2CH2, R3 ja R2 ovat riippumattomasti H tai CH3 ja R3 ja R4 muodostavat yhdessä 30 hiiliatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, (C5-C8)syk-loalkyyliryhmän ja A on tiofeeni.

5 R C = N-O-Q-NRjRj VII 10 jossa Ra ja Rb ovat (C^CJ alkyylejä ja Rx ja R2 ovat yllä määritetyt, transoksimointiolosuhteissa, minkä jälkeen suoritetaan haluttaessa reaktio hapon kanssa antamaan suola .

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukaisten yhdisteiden Z-isomeerejä. • m 55 106458