DE60207406T2

DE60207406T2 - Heteroaryloxy 3-substituierte propanamine s serotonin und norepinephrin reuptake-inhibitoren

Info

Publication number: DE60207406T2
Application number: DE60207406T
Authority: DE
Inventors: Peter T. Gallagher; E. Richard RATHMELL; Ann Maria FAGAN
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 2001-05-18
Filing date: 2002-05-06
Publication date: 2006-08-03
Anticipated expiration: 2022-05-07
Also published as: WO2002094262A1; ATE309801T1; GB0112122D0; EP1397129B1; JP2004534037A; CA2445010A1; ES2250708T3; PE20030116A1; EP1397129A1; DE60207406D1

Description

Die Erfindung betrifft neue Heteroaryloxy-3-substituierte Propanamine und ihre Verwendung zur Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin und Norepinephrin.
Serotonin war bei der Ätiologie von vielen Erkrankungszuständen verwickelt und ist bei einer mentalen Erkrankung, Depression, Angst, Schizophrenie, Essstörungen, obsessiv kompulsiver Störung (OCD) und Migräne von Bedeutung. Tatsächlich dürften viele der derzeit verwendeten Behandlungen dieser Störungen durch die Modulation der Serotoningrundeinstellung wirken. Während der letzten Dekade wurden mehrere Serotoninrezeptorsubtypen charakterisiert. Dies führte zur Erkenntnis, dass viele Behandlungen über das serotonerge System wirken, wie selektive Serotoninwiederaufnahmeinhibitor (SSRI) Antidepressionsmittel, die die Serotoninübertragung erhöhen, beispielsweise das Hydrochloridsalz von Fluoxetin.
Arzneimittel, die ihre Hauptwirkung auf das norepinephrinerge System ausüben, waren für einige Zeit verfügbar, jedoch machte es das Fehlen der Selektivität schwierig, spezifische klinische Effekte zu bestimmen, die durch eine selektive Wirkung auf die Norepinephrinwiederaufnahme hervorgerufen wurden. Eine sich vermehrende Evidenz deutet an, dass das norepinephrinerge System Antrieb und Energie moduliert, während das serotonerge System die Stimmung moduliert. Daher scheint Norepinephrin eine wichtige Rolle bei den Störungen der vegetativen Funktion zu spielen, die mit affektiven, angstbezogenen und kognitiven Störungen assoziiert sind. Atomoxetinhydrochlorid ist ein selektiver Inhibitor von Norepinephrin und ist derzeit zur Behandlung von Aufmerksamkeitsdefizithyperaktivitätsstörung (ADHD) in Entwicklung.
Norepinephrin- und Serotoninrezeptoren interagieren bekanntermaßen anatomisch und pharmakologisch. Verbindungen, die nur Serotonin betreffen, zeigen modulatorische Effekte auf Norepinephrin, was in Richtung einer wichtigen Beziehung zwischen den zwei Neurotransmittersystemen deutet.
Duloxetin, nämlich (+)-N-Methyl-3-(1-naphthalinyloxy)-2-thiophenpropanaminhydrochlorid, hemmt die Wiederaufnahme sowohl von Norepinephrin als auch Serotonin und ist derzeit in Entwicklung zur Behandlung von Depression und Harninkontinenz. Die Verbindung Duloxetin wird in US 5 023 269 A und US 4 956 388 A beschrieben.
Die US 4 018 895 A beschreibt Aryloxyphenylpropanaminverbindungen einschließlich Verbindungen der folgenden Formel
worin R beispielsweise für Phenyl, substituiertes Phenyl, Tolyl oder Anisyl steht. Die Verbindungen blockieren die Aufnahme von verschiedenen physiologisch aktiven Monoaminen, einschließlich Serotonin, Norepinephrin und Dopamin. Einige der Verbindungen sind für eines der Monoamine selektiv und andere haben eine multiple Aktivität. Die Verbindungen sind als psychotrope Mittel indiziert. Einige sind auch Antagonisten von Apomorphin und/oder Reserpin.
Die EP 0 373 836 A beschreibt neue Propanamine, die an der Position 3 mit einem Thio-, Sulfinyl- oder Sulfonylrest substituiert sind, ihre pharmazeutischen Formulierungen und ihre Verwendung als selektive Serotonin und Norepinephrinaufnahmeinhibitoren.
Die WO 00/02551 A beschreibt Verbindungen, die am NMDA Rezeptor und an der Serotoininwiederaufnahmestelle wirksam sind.
Die WO 97/45115 A beschreibt Verbindungen, die den Glycintransport über die GlyT-1 oder GlyT-2 Transporter hemmen.
Die WO 96/09288 A beschreibt Verbindungen, die am 5-HT Rezeptor aktiv sind.
Die vorliegende Erfindung liefert neue Heteroaryloxypropanamine, die starke Inhibitoren sowohl der Serotonin- als auch Norepinephrinwiederaufnahme sind.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel I bereitgestellt
worin
A ausgewählt ist aus -O- und -S-,
X ausgewählt ist aus Phenyl, das wahlweise mit bis zu 5 Substituenten substituiert ist, die aus Halogen, C₁-C₄ Alkyl und C₁-C₄ Alkoxy ausgewählt sind, und Thienyl, das wahlweise mit bis zu 3 Substituenten substituiert ist, die aus Halogen und C₁-C₄ Alkyl ausgewählt sind,
Y ausgewählt ist aus Benzothienyl, Indolyl und Benzofuranyl, die wahlweise mit bis zu 5 Substituenten substituiert sind, welche aus Halogen, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkoxy, Nitro, Acetyl und Cyano ausgewählt sind, wobei Y im Fall von Indolyl substituiert oder weiter substituiert sein kann durch einen N-Substituenten, der aus C₁-C₄ Alkyl ausgewählt ist,
R₁ und R₂ jeweils unabhängig für H oder C₁-C₄ Alkyl stehen
und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon.
Eine Untergruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen umfasst Verbindungen der Formel I, worin A für -O- steht,
X ausgewählt ist aus Phenyl und Thienyl, das wahlweise mit einem Substituenten substituiert ist, der aus Halogen und C₁-C₄ Alkyl ausgewählt ist,
Y ausgewählt ist aus Benzothienyl, Benzofuranyl und Indolyl, die wahlweise mit einem bis drei Substituenten substituiert sind, welche aus den Gruppen Halogen, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkoxy und Cyano ausgewählt sind,
R₁ und R₂ jeweils unabhängig für H oder C₁-C₃ Alkyl stehen
und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind starke und selektive Inhibitoren der Serotonin- und Norepinephrinwiederaufnahme.
In einer Gruppe an erfindungsgemäßen Verbindungen steht A für -O-.
In einer anderen Gruppe an erfindungsgemäßen Verbindungen steht A für -S-.
Vorzugsweise steht eines von R₁ und R₂ für H.
R₁ und R₂ können beide für H stehen. Alternativ dazu kann eines von R₁ und R₂ für H stehen, während das andere für C₁-C₄ Alkyl, beispielsweise C₁-C₃ Alkyl steht. Wenn eines von R₁ und R₂ für C₁-C₄ Alkyl steht, kann das C₁-C₄ Alkyl beispielsweise mit einer C₃-C₆ Cycloalkylgruppe substituiert sein. Vorzugsweise ist die C₁-C₄ Alkylgruppe unsubstituiert. Vorzugsweise steht eines von R₁ und R₂ für H und das andere für Methyl.
Wenn X oben in Formel I für substituiertes Phenyl steht, ist es vorzugsweise mono-, di- oder trisubstituiert mit Halogen, C₁-C₄ Alkyl und/oder C₁-C₄ Alkoxy. Halogensubstituenten umfassen F, Cl, Br und I, vorzugsweise F oder Cl.
C₁-C₄ Alkylsubstituenten umfassen unsubstituierte gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, die wahlweise beispielsweise mit einem oder mehreren Halogenen substituiert sind, beispielsweise F. Bevorzugte C₁-C₄ Alkylsubstituenten umfassen Methyl und Trifluormethyl. C₁-C₄ Alkoxysubstituenten umfassen unsubstituierte und substituierte Alkoxygruppen mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, die über ein -O- Atom gebunden sind, wobei geeignete Substituenten Halogene umfassen, beispielsweise F, wie in -OCF₃. Eine bevorzugte C₁-C₄ Alkoxygruppe ist Methoxy.
Wenn X in der obigen Formel I für substituiertes Thienyl steht, ist dies mono-, di- oder trisubstituiert. Halogensubstituenten umfassen F, Cl, Br und I, vorzugsweise F oder Cl. C₁-C₄ Alkylsubstituenten umfassen unsubstituierte gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen und entsprechend substituierte Gruppen, wobei geeignete Substituenten Halogene umfassen, beispielsweise F. Bevorzugte C₁-C₄ Alkylsubstituenten umfassen Methyl und Trifluormethyl. Wenn X für Thienyl steht, ist es vorzugsweise Thien-2-yl.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht X für Phenyl oder substituiertes Phenyl.
In einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht Y für Indolyl. In einer bevorzugten Ausführungsform steht Y für Benzofuranyl. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht Y für Benzothienyl. Ein bevorzugter Anbindungspunkt der Gruppe Y an das -O- oder -S-Atom ist die Anbindung an die Position 7. Die Anbindung an die Position 4 ist ferner bevorzugt. Andere Anbindungspunkte, wie beispielsweise an der Position 5 und 6, sind auch möglich.
Wenn Y für N-substituiertes Indolyl steht, ist der Substituent vorzugsweise Me. Wenn Y für substituiertes Benzothienyl, Indolyl (mit oder ohne N-Substitution) oder substituiertes Benzofuranyl steht, können 4 oder 5 Substituenten vorhanden sein, aber eine Mono-, Di- oder Trisubstitution ist bevorzugt, beispielsweise eine Disubstitution oder Monosubstitution. Halogensubstituenten umfassen F, Cl, Br und I, vorzugsweise F oder Cl. C₁-C₄ Alkylsubstituenten umfassen unsubstituierte gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen und entsprechend substituierte Gruppen, wobei geeignete Substituenten Halogene umfassen, wie beispielsweise F. Bevorzugte C₁-C₄ Alkylsubstituenten umfassen Methyl und Trifluormethyl.
Speziell bevorzugte Verbindungen sind die, worin X für Phenyl steht und Y für Benzothienyl, insbesondere Halogen-substituiertes Benzothienyl und vor allem F-substituiertes Benzothienyl steht und speziell, wenn eines von R₁ und R₂ für H steht und das andere für Me steht.
Die vorliegende Erfindung liefert auch Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der obigen Formel I, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel II umfasst
worin A, X und Y wie oben in Formel I definiert sind und W für eine Abgangsgruppe steht, mit einem Alkylamin. Beispiele für geeignete Abgangsgruppen umfassen Halogen, Mesylat und Tosylat, aber die Art der Abgangsgruppe ist nicht entscheidend. Die Umsetzung wird in einem verschlossenen Gefäß mit einem Niederalkylalkohol als Lösemittel ausgeführt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind selektive Inhibitoren der Wiederaufnahme von sowohl Serotonin als auch Norepinephrin und als solche als Pharmazeutika brauchbar. Sie sind insbesondere zur Behandlung von Schmerz brauchbar.
Für klinische Zwecke kann Schmerz in zwei Kategorien eingeteilt werden: Akuter Schmerz und persistenter Schmerz. Akuter Schmerz wird durch eine Schadensstimulierung verursacht, die durch eine Verletzung und/oder Erkrankung der Haut, tiefer somatischer Strukturen oder Eingeweide oder anormaler Funktion von Muskeln oder Eingeweide hervorgerufen wird, die keine tatsächliche Gewebeschädigung bildet. Andererseits kann persistenter Schmerz als Schmerz definiert werden, der über den normalen Verlauf einer akuten Erkrankung oder einer sinnvollen Zeit für eine Verletzung bis zur Heilung bestehen bleibt oder mit einem chronischen pathologischen Prozess assoziiert ist, der kontinuierlichen Schmerz hervorruft oder in Intervallen für Monate oder Jahre immer wieder auftritt. Falls der Schmerz immer noch gegenwärtig ist, wenn eine Heilung erreicht werden sollte, wird dieser als pesistenter Schmerz betrachtet. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung kann persistenter Schmerz chronisch nicht-zurückgehend oder wiederauftretend sein. Der Unterschied in der Definition zwischen akutem und persistentem Schmerz ist nicht nur semantisch, sondern hat eine wichtige klinische Relevanz. Beispielsweise bleibt eine einfache Fraktur des Handgelenks gewöhnlich für 1 Woche bis 10 Tage schmerzhaft. Falls der Schmerz nach dem typischen Behandlungsverlauf bestehen bleibt, ist es wahrscheinlich, dass der Patient eine sympathische Reflexdystrophie entwickelt, ein persistentes Schmerzsyndrom, das eine unmittelbar wirksame Therapie erfordert. Eine frühe und wirksame Intervention verhindert potentiell die unnötige Behinderung und das Leiden und vermeidet die potentielle Entwicklung eines Zustands, der gegenüber einer Therapie refraktär bleibt.
Akuter und chronischer Schmerz unterscheidet sich in der Ätiologie, den Mechanismen, der Pathophysiologie, der Symptomatologie, der Diagnose, der Therapie und der physiologischen Reaktionen. Im Gegensatz zur vorrübergehenden Art des akuten Schmerzes wird ein persistenter Schmerz durch chronische pathologische Prozesse in somatischen Strukturen oder Eingeweiden, durch eine verlängerte und manchmal permanente Dysfunktion des peripheren oder zentralen Nervensystems oder beidem verursacht. Persistenter Schmerz kann auch manchmal psychologischen Mechanismen und/oder Umweltfaktoren zugeordnet werden.
Die derzeitigen Therapien für persistenten Schmerz umfassen Opiate, Barbiturat-ähnliche Arzneimittel, wie Thiopental-Natrium und Operationsverfahren, wie Neurektomie, Rhizotomie, Cordotomie und Cordektomie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Behandlung von persistentem Schmerz indiziert und die hierin angegebenen Hinweise auf Schmerz sollen sich auf persistenten Schmerz beziehen.
Zusätzlich zu den Verbindungen der Formel I und Verfahren zur Herstellung der Verbindungen liefert die vorliegende Erfindung ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.
Ferner liefert die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zur Verwendung als Pharmazeutikum und eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zur Verwendung als selektiver Inhibitor der Wiederaufnahme von sowohl Serotonin als auch Norepinephrin.
Die vorliegenden Verbindungen und Salze können bei der Behandlung von Störungen indiziert sein, die mit einer Serotonin und Norepinephrindysfunktion bei Säugern assoziiert sind, einschließlich Depression, OCD, Angst, Gedächtnisverlust, Harninkontinenz, Verhaltensstörungen, ADHD, Obesität, Alkoholismus, Raucherentwöhnung und Schmerz.
Die vorliegende Erfindung liefert auch die Verwendung einer Verbindung der Formel 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur selektiven Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin und Norepinephrin, die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Störungen, die mit Serotonin und Norepinephrindysfunktion bei Säugern assoziiert sind, die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Störung, die ausgewählt ist aus Depression, OCD, Angst, Gedächtnisverlust, Harninkontinenz, Verhaltensstörungen, ADHD, Obesität, Alkoholismus, Raucherentwöhnung und Schmerz und die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Störung, die ausgewählt ist aus Depression, Harninkontinenz, insbesondere stressbedingte Harninkontinenz und vor allem Schmerz. Die vorliegende Erfindung liefert ferner eine Verbindung der Formel I zur Behandlung von Störungen, die mit Serotonin und Norepinephrindysfunktion bei Säugern assoziiert sind, beispielsweise einer Störung, die ausgewählt ist aus Depression, OCD, Angst, Gedächtnisverlust, Harninkontinenz, Verhaltensstörungen, ADHD, Obesität, Alkoholismus, Raucherentwöhnung und Schmerz, speziell Depression, Harninkontinenz, insbesondere stressbedingte Harninkontinenz und vor allem Schmerz.
Der Ausdruck C₁-C₃ Alkyl steht hierin für eine gerade oder verzweigte Alkylkette, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist. C₁-C₄ Alkyl steht für eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Typische C₁-C₃ Alkylgruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl und Isopropyl. Typische C₁-C₄ Alkylgruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl und t-Butyl. Eine C₁-C₄ Alkoxygruppe ist eine C₁-C₄ Alkylgrupe, die über einen Sauerstoff an den heterocyclischen Kern gebunden ist. Der Ausdruck Halogen steht für eine der Gruppen Fluor, Chlor, Brom und Iod. Wenn X für Thienyl steht, kann es entweder für 2-Thienyl oder 3-Thienyl stehen. Die Ausdrücke Alkyl und Alkoxy können Halogensubstituierte Alkyl- und Alkoxygruppen umfassen, beispielsweise F-substituierte Gruppen.
Die vorliegende Erfindung umfasst die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel I. Geeignete Salze umfassen Säureadditionssalze, einschließlich Salze, die mit anorganischen Säuren, beispielsweise Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel- oder Phosphorsäuren oder mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, beispielsweise Bernstein-, Lactobion-, Glycol-, Oxal-, Malein-, Hydroxymalein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Salicyl-, o-Acetoxybenzoe- oder organische Sulfon-, 2-Hydroxyethansulfon-, Toluol-p-sulfon-, Bisethansulfonsäure oder Methansulfonsäure gebildet werden.
Zusätzlich zu den pharmazeutisch annehmbaren Salzen sind andere Salze in der Erfindung enthalten. Sie können als Zwischenprodukte zur Reinigung der Verbindungen oder zur Herstellung von anderen, beispielsweise pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen verwendet werden oder sind zur Identifizierung, Charakterisierung oder Reinigung brauchbar.
Während alle Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Wiederaufnahme von Serotonin und Norepinephrin bei Säugern hemmen dürften, existieren bestimmte Verbindungen, die für eine solche Verwendung bevorzugt sind. Bevorzugte Bedeutungen für X, Y, R₁ und R₂ und jeweils Substituenten hierzu wurden oben erläutert.
Andere Verbindungen umfassen Verbindungen der Formel I, bei denen A für -O- steht und für die ein oder mehrere Aspekte der folgenden gelten:
Wenn X für substituiertes Thienyl steht, ist es vorzugsweise mit Cl oder Me, am bevorzugtesten an der Position 5 substituiert,
wenn Y für 1-Benzothienyl steht, ist es vorzugsweise 1-Benzothien-7-yl oder 1-Benzothien-4-yl, wenn Y für Indolyl steht, ist dies vorzugsweise Indol-7-yl oder Indol-4-yl,
wenn Y für 1-Benzothien-7-yl oder Indol-7-yl steht, das optional mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, einschließlich Substituenten aus der Gruppen Halogen, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkoxy und Cyano, befinden sich die jeweiligen Gruppen vorzugsweise in den Positionen 2, 3 und/oder 4, wenn Y für 1-Benzothien-4-yl oder Indolyl-4-yl steht, das wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, einschließlich Substituenten aus der Gruppen Halogen, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkoxy und Cyano, befinden sich die jeweiligen Gruppen vorzugsweise an den Positionen 2, 3 und/oder 7,
wenn Y für substituiertes 1-Benzothienyl, 1-Benzofuranyl oder Indolyl steht, ist es vorzugsweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert aus den Gruppen Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy und Cyano, bevorzugter Fluor, Chlor und Methyl, wobei noch bevorzugter sowohl X als auch Y unsubstituiert sind, vorzugsweise eines von R₁ und R₂ für Methyl steht, bevorzugter eines von R₁ und R₂ für Wasserstoff steht und das andere für Methyl steht.
Es ist ersichtlich, dass die Verbindungen der Formel I ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten und dass sie in Form von einzelnen Stereoisomeren wie auch als razemisches Gemisch vorkommen können. Wenn die stereoisomere Form einer Verbindung nicht in diesem Dokument angegeben ist, ist es verständlich, dass beide möglichen isomeren Formen, wie auch das Razemat gemeint sind. Wenn ein einzelnes Stereoisomer angegeben ist, wird die isomere Form als Teil des Namens genannt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch herkömmliche Techniken der organischen Chemie hergestellt werden. Wenn beispielsweise X für Phenyl steht sind die chiralen Alkohole im Handel von Aldrich Chemical Company in enantiomerenreiner Form erhältlich und können ohne weitere Reinigung verwendet werden.
Zusätzlich können die Chlorpropanole, die im Handel von der Aldrich ChemicalCompany erhältlich sind, über eine Finkelsteinreaktion mittels Natriumiodid in Aceton unter Rückflussbedingungen zu den entsprechenden Iodpropanolen umgesetzt werden und diese können als Alternative zu den Chlorpropanolen verwendet werden.
Wenn X für Thienyl steht, können die entsprechenden Thienylpropanole typischerweise folgendermaßen hergestellt werden (W ist wie oben definiert):
Das Aussetzen des Thiophens einer klassischen Friedel-Crafts Acylierung mit einem Säurechlorid, wie Chlorpropionylchlorid in etwa gleichen Mengen mit einer starken Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid in einem nicht-protischen Lösemittel, wie Dichlormethan oder Dichlorethan bei Temperaturen, die von –5°C bis zum Rückfluss reichen, kann zum gewünschten Thienylketon führen. Dieses Keton kann leicht zum gewünschten Alkohol entweder razemisch mittels Standardreduktionsmitteln, wie Natriumborhydrid in einem protischen Lösemittel, wie den Niederalkylalkoholen oder dem Boran-THF Komplex in einem polaren, nicht-protischen Lösemittel, wie Diethylether oder THF reduziert werden. Die chirale Reduktion des Ketons kann mittels eines auf Bor basierenden chiralen Reduktionsmittels ausgeführt werden, wobei ein hoher Enantiomerenüberschuss erhalten werden kann. Weitere Details in Bezug auf dieses Verfahren können in J. Labelled Compd. Rad., 1995, 36 (3), 213 und den Literaturangaben hierin gefunden werden.
Die erfindungsgemäßen Benzothiophene wurden auf unterschiedlichen Wegen hergestellt. Daher ist ein bevorzugter Weg die Alkylierung eines Thiophenolderivats mit Bromacetaldehyddiethylacetal, gefolgt von einer anschließenden durch Säure katalysierten Cyclisierung mit Polyphosphorsäure in Chlorbenzol unter Eliminierung von Ethanol. Eine anschließende Demethylierung liefert das für eine anschließende Etherbildung erforderliche Hydroxybenzothiophen.
Eine analoge Cyclisierung der Phenylthioacetonderivate mit PPA kann zur Synthese von 3-Methylderivaten von Benzothiophenmethylethern verwendet werden
Ein weiterer bevorzugter Weg zu substituierten Benzothiophenen ist eine durch Iod katalysierte Cyclisierung einer Mercaptopropionsäure. So kann ein Benzaldehyd mit Rhodamin kondensiert und anschließend unter basischen Bedingungen zu einer Mercaptopropensäure hydrolysiert werden. Die entstehende Mercaptopropensäure kann mittels Iod cyclisiert und dann mit Diazobicycloundecan in Dimethylacetamid decarboxyliert werden. Schließlich kann Bortribromid in Dichlormethan zur Demethylierung des Methylethers unter Bildung des Hydroxybenzothiophens verwendet werden.
Wenn X für Thienyl oder Phenyl steht, können die entsprechenden Ether typischerweise im allgemeinen folgendermaßen hergestellt werden (W und Y sind wie oben definiert).
Die chiralen Hydroxyzwischenprodukte können dann Alkylierungsreaktionen unterzogen werden. Es können verschiedene Alkylierungsbedingungen verwendet werden, wie die Mitsunobu-Reaktion, worin ungefähr gleiche Mengen des Heteroarylalkohols (Phenol) und Chlorpropanol oder Iodpropanol bei Temperaturen zwischen 0°C und Rückfluss in einem polaren, nicht-protischen Lösemittel, wie THF, mit einem Komplexierungsmittel, wie Diethylazodicarboxylat oder einem anderen Derivat mit einem Phosphinliganden, wie Triphenylphosphin gerührt werden. Alternativ dazu kann 4,4-(Dimethyl-1,1-dioxido-1,2,5-thiadiazolidin-2-yl)triphenylphosphonium in THF anstelle von Gemischen aus Diethylazodicarboxylat und Triphenylphosphin verwendet werden. Dieser Reaktionstyp ist gut bekannt und weitere Kombinationen der Mitsunobu-Reagenzien können in Organic Preparations and Procedures Int., 1996, 28, 2, 165 und den Literaturangaben hierin gefunden werden.
Die entsprechenden Ether können leicht in die Amine durch Erhitzen in einem verschlossenen Gefäß mit dem geeigneten Alkylamin in einem Niederalkylalkohollösemittel bei Temperaturen zwischen 100°C und 150°C zwischen 1 und 6 Stunden umgewandelt werden. Um die Handhabung der entstehenden Amine zu erleichtern, können ihre organischen Säuresalze typischerweise durch die Verwendung von äquimolaren Mengen der Propanolamine mit einer organischen Säure, wie Oxalsäure oder Maleinsäure hergestellt werden. Die Reaktanden werden allgemein in einem gemeinsamen Lösemittel, wie Ethylacetat vereinigt und das Salz fällt normalerweise über die Zeit aus und kann durch Filtration oder durch die Entfernung des Lösemittels im Vakuum, Rücklösen in gereinigtem Wasser und Gefriertrocknung unter Bildung des Salzes isoliert werden.
Verbindungen der Formel I, worin R₁ = Methyl und R₂ = H, können durch Festphasensynthese durch den im folgenden gezeigten Weg hergestellt werden.
Die Sequenz wird vorzugsweise auf einem makroporösen Polystyrolharz beispielsweise so ausgeführt, dass AgroPore-Cl mit Methylamin in Methanol zu einem sekundären Amin umgewandelt wird, das an das Harz gebunden ist. Dann wird eine Reaktion vom Mannich Typ auf dem Harz-gebundenen Amin mit wässrigem Formaldehyd, Chlorwasserstoffsäure, einem substituierten Acetophenon und Isopropanol ausgeführt. Das entstehende Aminoketon wird dann mit Natriumborhydrid in Ethanol/Triethylenglycoldimethylether unter Bildung des Aminoalkohols reduziert. Dies wird dann einer Mitsunobu-Reaktion mittels Di-t-Butylazodicarboxylat, Triphenylphosphin und einem heterocyclischen Phenol unter Bildung eines harzgebundenen Heteroarylaminethers unterzogen. Die Entfernung des Aminoethers vom Harz wird mit 1-Chlorethylchlorformiat und Hunings-Base in THF bewirkt. Schließlich wird die Auftrennung der Enantiomere mittels chiraler Chromatographie erreicht.
Die folgenden Beispiele erläutern weiter die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Verfahren für ihre Synthese.
Im folgenden Abschnitt wird die Synthese der Vorläufer und gemeinsamen Zwischenprodukte für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung beschrieben.
4-Fluor-2-methoxybenzolthiol a) 2-Brom-5-fluoranisol
Zu einer Suspension aus 2-Brom-5-fluorphenol (20,0 g, 104,7 mmol) und Kaliumcarbonat (21,71 g, 157,1 mmol) in Aceton (200 ml) wird Dimethylsulfat (10,90 ml, 115,2 mmol) gegeben Die entstehende Suspension kann bei 60°C für 2 h rühren, ehe sie abkühlen kann und wird dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Ether (200 ml) und Wasser (100 ml) gelöst. Die organische Phase wird mit wässriger Chlorwasserstoffsäure (2 N, 50 ml) und gesättigter Natriumbicarbonatlösung (50 ml) gewaschen, wobei die entstehende organische Phase getrocknet (MgSO₄) wird und das Lösemittel im Vakuum unter Bildung eines blassgelben Öls eingedampft wird (21,46 g, 100%).
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,45 (1H, dd, Ar), 6,70–6,55 (2H, m, Ar), 3,90 (3H, s, OCH₃).
b) 4-Fluor-2-methoxybenzolthiol
Zu einer Suspension aus 2-Brom-5-fluoranisol (2,00 g, 9,755 mmol) und elementarem Schwefel (0,468 g, 14,632 mmol) in trockenem THF (50 ml) wird langsam tert-Butyllithium in Pentan (1,7 M, 12,6 ml, 21,46 mmol) bei –78°C gegeben. Die entstehende Suspension kann bei –78°C für 60 Minuten rühren, ehe sie auf gesättigte Ammoniumchloridlösung (80 ml) gegossen wird und das Produkt wird mit Diethylether (100 ml) extrahiert. Die organische Phase wird mit wässriger Chlorwasserstoffsäure (2 N, 40 ml) gewaschen, wobei die entstehende organische Phase getrocknet wird (MgSO₄) und das Lösemittel im Vakuum unter Bildung eines blassgelben Öls eingedampft wird. Dieses wird auf einem Kissen aus Silicagel unter Elution mit Hexan:Ethylacetat [95:5] unter Bildung eines blassgelben Öls (1,50 g, 68%) behandelt.
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,20 (1H, dd, Ar), 6,65–6,55 (2H, d, Ar), 3,90 (3H, s, OCH₃), 3,68 (1H, s, SH).
Ähnlich hergestellt wird:
3-Methoxy-5-trifluormethylbenzolthiol als blassgelbes Öl (14,473 g, 100%).

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,40–6,90 (3H, m, Ar), 3,87 (1H, s, SH), 3,80 (3H, s, OCH₃).

3-Fluor-2-methoxybenzaldehyd
Zu einer Suspension aus 3-Fluor-2-hydroxybenzaldehyd (5,328 g, 38,02 mmol) und Kaliumcarbonat (7,88 g, 57,03 mmol) in Aceton (60 ml) wird Dimethylsulfat (3,96 ml, 41,83 mmol) gegeben. Die entstehende Suspension wird bei 60°C für 2 h gerührt, ehe sie abkühlen kann und wird dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Dichlormethan (100 ml) und Wasser (50 ml) gelöst. Die organische Phase wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat (50 ml) gewaschen, wobei die entstehende organische Phase getrocknet wird (MgSO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung eines blassgelben Öls eingedampft (6,262 g, 38,02 mmol, 100%).
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 10,40 (1H, s, CHO), 7,60 (1H, d, Ar), 7,30 (1H, m, Ar), 7,10 (1H, m, Ar), 4,10 (3H, s, OCH₃).
5-Methoxy-2-methylbenzaldehyd a) 4-Brom-3-(1,3-dioxolan-2-yl)phenylmethylether
Eine Lösung aus 2-Brom-5-methoxybenzaldehyd (10,00 g, 46,5 mmol) in Toluol (600 ml), Ethandiol (3,88 ml, 69,8 mmol) und para-Toluolsulfonsäure (50 mg) werden unter Dean-Stark Bedingungen für 24 h erhitzt. Danach kann die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen, ehe sie mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (2 × 150 ml) gewaschen wird. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung eines farblosen Öls (12,6 g, 100%) entfernt. R_f = 0,23 in Hexan:Ethylacetat [10:1].
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,42 (1H, d, Ar), 7,25 (1H, d, Ar), 6,75 (1H, dd, Ar), 6,03 (1H, s, CHO), 4,20–4,01 (4H, m, 2 × CH₂), 3,80 (3H, s, OCH₃).
b) 3-(1,3-Dioxolan-2-yl)-4-methylphenylmethylether
n-Butyllithium in Hexan (17,07 ml, 1,42 M, 25,1 mmol) wird tropfenweise bei –78°C zu einer gerührten Lösung aus 4-Brom-3-(1,3-dioxolan-2-yl)phenylmethylether (5,00 g, 19,3 mmol) in trockenem THF (60 ml) gegeben. Die entstehende Lösung kann bei –78°C für 30 min rühren, ehe sie mit Iodmethan (2,40 ml, 38,6 mmol) gestoppt wird. Die entstehende Lösung wird bei –78°C für weitere 20 min gerührt, ehe sie mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (60 ml) gestoppt wird. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Elution auf Silicagel mit Hexan:Ethylacetat [10:1] unter Bildung eines gelben Öls (3,07 g, 82%) gereinigt. R_f = 0,40 in Hexan:Ethylacetat [10:1].
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,20–6,99 (2H, m, Ar), 6,75 (1H, dd, Ar), 5,92 (1H, s, CH), 4,20–4,01 (4H, m, 2 × CH₂), 3,80 (3H, s, OCH₃), 2,32 (3H, s, CH₃).
c) 5-Methoxy-2-methylbenzaldehyd
Eine Lösung aus 2-(2-Methyl-5-methoxyphenyl)-1,3-dioxalon (7,28 g, 37,5 mmol) in THF (1200 ml) und HCl (5%, 50 ml) wird bei Raumtemperatur für 48 h gerührt. Danach wird die Reaktion mit Diethylether (100 ml) verdünnt und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Elution auf Silicagel mit Hexan:Ethylacetat [95:5] unter Bildung eines blassgelben Öls (4,93 g, 88%) gereinigt. R_f = 0,31 in Hexan:Ethylacetat [10:1].
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 10,28 (1H, s, CHO), 7,35–6,99 (3H, m, Ar), 3,82 (3H, s, OCH₃), 2,62 (3H, s, CH₃).
1-[(5-Fluor-2-methoxyphenyl)thio]aceton
tert-Butyllithium in Pentan (6,30 ml, 10,7 mmol) wird tropfenweise bei –78°C über 35 min zu einer gerührten Suspension aus 2-Brom-4-fluoranisol (1,00 g, 4,87 mmol) und elementarem Schwefel (234 mg, 7,31 mmol) in trockenem THF (10 ml) gegeben. Die entstehende gelbe Lösung wird bei –78°C für 15 min gerührt, ehe Chloraceton (894 mg, 9,74 mmol) zugegeben wird. Die entstehende Lösung kann bei –78°C für 1 h rühren, ehe sie mit NH₄Cl (gesättigt, 20 ml) gestoppt wird. Die organische Phase wird extrahiert und getrocknet (MgSO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Elution auf Silicagel mit Hexan:Ethylacetat [4:1] unter Bildung eines farblosen Öls (1,03 g, 98%) gereinigt, das sich während dem Stehen langsam verfestigt. R_f = 0,34 in Hexan:Ethylacetat [4:1]. δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,08–6,98 (1H, dd, Ar), 6,95–6,82 (1H, m, Ar), 6,80–6,71 (1, dd, Ar), 3,91 (3H, s, OCH₃), 3,75 (2H, s, CH₂), 2,30 (3H, s, CH₃).
1-[(2-Fluor-5-methoxyphenyl)thio]aceton
Zu einer Lösung aus 2,2,6,6,Tetramethylpiperidin (8,03 ml, 47,6 mmol) in THF (20 ml) bei –78°C wird eine Lösung aus 2,5 M n-Butyllithium in Hexan (19,04 ml, 47,6 mmol) gegeben. Nach dem Rühren für 30 Minuten bei –78°C wird eine Lösung aus 4-Fluoranisol (5 g, 39,7 mmol) in THF (10 ml) tropfenweise zugegeben. Nach weiteren 30 Minuten wird elementarer Schwefel (1,78 g, 55,5 mmol) zugegeben und gerührt, bis beinahe der gesamte Schwefel verschwunden ist. Chloraceton (3,79 ml, 47,6 mmol) wird dann zugegeben und die Lösung wird über 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktion wird durch Gießen in gesättigtes Ammoniumchlorid (50 ml) und Extraktion mit Diethylether (2 × 50 ml) gestoppt. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (MgSO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung eines braunen Öls entfernt, das durch Blitzchromatographie mit einem Gradienten von 0–5% Diethylether in Hexan unter Bildung der Titelverbindung (1,96 g, 23%) gereinigt wird.
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,02–6,86 (2H, m, ArH), 6,80–6,71 (1H, m, ArH), 3,78 (3H, s, OCH₃), 3,68 (2H, s, CH₂) und 2,29 (3H, s, CH₃).
(S)-(–)-3-Iod-1-phenyl-1-propanol
Zu einer Lösung aus (S)-(–)-3-Chlor-1-phenyl-1-propanol (5 g, 29,3 mmol) in Aceton (50 ml) wird Natriumiodid (4,83 g, 32,2 mmol) gegeben. Die entstehende Lösung wird am Rückfluss für 16 h erhitzt. Die Lösung wird gekühlt, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit Silicagel mit Hexan:Ethylacetat [100:0 bis 3:1] unter Bildung der Iodverbindung (7,44 g, 97%) gereinigt.
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,36 (5H, m, Ar), 4,83 (1H, m, O-CH), 3,34–3,15 (2H, m, CH₂), 2,28–2,15 (2H, m, CH₂).
(R)-(+)-3-Iod-1-phenyl-1-propanol
Zu einer Lösung aus (R)-(+)-3-Chlor-1-phenyl-1-propanol (5 g, 29,3 mmol) in Aceton (50 ml) wird Natriumiodid (4,83 g, 32,2 mmol) gegeben. Die entstehende Lösung wird am Rückfluss für 16 h erhitzt. Die Lösung wird gekühlt, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit Silicagel mit Hexan:Ethylacetat [100:0 bis 3:1] unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff (7,51 g, 98%) gereinigt.
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,36 (5H, m, Ar), 4,83 (1H, m, O-CH), 3,34–3,15 (2H, m, CH₂), 2,28–2,15 (2H, m, CH₂).
1-Benzothien-7-yl-methylether a) 1-[(2,2-Diethoxyethyl)thio]-2-methoxybenzol
Zu einer Suspension aus 2-Methoxybenzolthiol (10 g, 71,4 mmol) und Kaliumcarbonat (20 g, 143 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (100 ml) wird tropfenweise über 20 min eine Lösung aus Bromacetaldehyddiethylacetal (10,3 ml, 71,4 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (50 ml) gegeben. Die entstehende Suspension kann bei Raumtemperatur für 45 min rühren, ehe sie mit Wasser (500 ml) verdünnt und mit Hexan (200 ml) extrahiert wird. Die organische Phase wird weiter mit Kochsalzlösung (4 × 100 ml) extrahiert, die entstehende organische Phase wird getrocknet (MgSO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung eines blassgelben Öls (18,6 g) entfernt, das zu ca 95% rein ist. Dieses Material wird weiter durch Blitzchromatographie unter Elution auf Silicagel mit Hexan:Ether [10:1] unter Bildung eines farblosen Öls (18 g, 98%) gereinigt.
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,34 (1H, d, Ar), 7,2 (1H, m, Ar), 6,92–6,80 (2H, m, Ar), 4,62 (1H, t, J = 7 Hz, CH(OEt)₂), 3,85 (3H, s, OCH₃), 3,70–3,42 (4H, m, OCH₂CH₃), 3,10 (2H, d, J = 7 Hz, SCH₂), 1,12 (6H, t, J = 7 Hz, OCH₂CH₃).
Ähnlich hergestellt werden:
1-[(2,2-Diethoxyethyl)thio]-4-fluor-2-methoxybenzol als farbloses Öl (0,828 g, 3,018 mmol, 46%).

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,38 (1H, dd, Ar), 6,90 (2H, m, Ar), 4,62 (1H, t, J = 7 Hz, CH(OEt)₂), 3,85 (3H, s, OCH₃), 3,70–3,45 (4H, m, OCH₂CH₃), 3,00 (2H, d, J = 7 Hz, SCH₂), 1,18 (6H, t, J = 7 Hz, OCH₂CH₃).

1-[(2,2-Diethoxyethyl)thio]-3-methoxy-5-trifluormethylbenzol als blassoranges Öl (6,87 g, 21,18 mmol, 34%).

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,20 (1H, s, Ar), 7,00 (1H, s, Ar), 6,90 (1H, s, Ar), 4,65 (1H, t, J = 7 Hz, CH(OEt)₂), 3,80 (3H, s, OCH₃), 3,70–3,50 (4H, m, OCH₂CH₃), 3,15 (2H, d, J = 7 Hz, SCH₂), 1,20 (6H, t, J = 7 Hz, OCH₂CH₃).

b) 1-Benzothien-7-yl-methylether
Eine Lösung aus 1-[(2,2-Diethoxyethyl)thio]-2-methoxybenzol (18 g, 70,3 mmol) in trockenem Chlorbenzol (100 ml) wird langsam zu einer gerührten Lösung aus Polyphosphorsäure (50 g) in trockenem Chlorbenzol (300 ml) bei 145°C gegeben. Nachdem die Zugabe vollständig ist, wird die entstehende schwarze Lösung bei 155°C für weitere 18 h gerührt. Nach dieser Zeit kann sich die Reaktion auf Raum temperatur erwärmen, ehe sie durch ein Kissen aus CELITE^TM filtriert wird, der feste Kuchen wird mit Dichlormethan (200 ml) gewaschen und die vereinigten organischen Extrakte werden im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Elution auf Silicagel mit Hexan:Ethylacetat [95:5] unter Bildung eines blassgelben Öls (8,7 g, 75%) gereinigt.
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,45–7,29 (4H, m, Ar), 6,75 (1H, d, Ar), 4,00 (3H, s, OCH₃)
Ähnlich hergestellt werden
5-Fluor-1-benzothien-7-yl-methylether als blassgelbes Öl (0,132 g, 0,724 mmol, 24%).

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,50 (1H, d, Ar), 7,28 (1H, d, Ar), 7,10 (1H, d, Ar), 6,58 (1H, d, Ar), 4,00 (3H, s, OCH₃).

4-Trifluormethyl-1-benzothien-6-yl-methylether als blassgelbes Öl (2,832 g, 12,19 mmol, 58%).

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,50–7,35 (3H, m, Ar), 7,28 (1H, s, Ar), 3,90 (3H, s, OCH₃).

4-Fluor-7-methoxy-1-benzothiophen a) 5-(2-Fluor-5-methoxybenzyliden)-2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-on
Zu einer Suspension aus 2-Fluor-5-methoxybenzaldehyd (5,00 g, 32,46 mmol) und Rhodamin (4,31 g, 32,46 mmol) in trockenem Toluol (1000 ml) werden Ammoniumacetat (50 mg) und Essigsäure (2 ml) gegeben. Die entstehende Suspension kann bei 120°C für 12 h unter der Dean-Stark Apparatur rühren, ehe sie abkühlt und filtriert wird. Der entstehende Feststoff wird mit Hexan gewaschen und kann im Vakuum unter Bildung eines orangen kristallinen Feststoffs (8,00 g, 91%) trocknen.
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,50 (1H, s, CH=C), 7,31 (1H, t, Ar), 7,20–7,11 (1H, m, Ar), 6,95–6,89 (1H, m, Ar), 3,80 (3H, s, OCH₃).
Ähnlich hergestellt werden:
5-(3-Fluor-3-methoxybenzyliden)-2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-on als oranger Feststoff (7,942 g, 78%).

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,82 (1H, s, ArCHCR₂), 7,30–7,10 (3H, m, Ar), 4,05 (3H, s, OCH₃).

5-(2-Methyl-5-methoxybenzyliden)-2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-on als oranger kristalliner Feststoff (8,00 g, 91%).

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,80 (1H, s, Ar), 7,29–7,10 (1H, m, Ar), 6,95–6,84 (2H, m, Ar und CH=C), 3,83 (3H, s, OCH₃), 2,37 (3H, s, CH₃).

b) (2Z)-3-(2-Fluor-5-methoxyphenyl)-2-mercapto-2-propensäure
5-(2-Fluor-5-methoxybenzyliden)-2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-on (8,00 g, 9,7 mmol) wird in einer Portion zu 25% G/V Natriumhydroxidlösung (40 ml) gegeben. Diese wird am Rückfluß für 1 h erhitzt. Danach kann sich die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen und wird auf Wasser (50 ml) gegossen. Dies wird mit Dichlormethan (50 ml) gewaschen und die wässrige Phase wird mit wässriger Chlorwasserstoffsäure (2 N, 50 ml) unter Bildung einer weissen Suspension auf pH 2 angesäuert. Das Produkt wird mit Ether (2 × 60 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung eines weissen Feststoffs (6,71 g, 100%) entfernt.
δ_H (300 MHz, CD₃OD) 7,85 (1H, s, Ar), 7,46–7,35 (1H, m, Ar), 7,11 (1H, t, Ar), 7,01–6,75 (2H, m, CH=, und SH), 3,80 (3H, s, OCH₃).
Ähnlich hergestellt werden:
(2Z)-3-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-mercapto-2-propensäure als Feststoff (1,596 g, 94%).

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 8,12 (1H, s, ArCHCR₂), 7,60 (1H, d, Ar), 7,15–7,00 (2H, m, Ar), 4,55 (1H, s, SH), 3,98 (3H, s, OCH₃).

(2Z)-3-(2-Methyl-5-methoxyphenyl)-2-mercapto-2-propensäure als weißer Feststoff (6,71 g, 100%).

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 8,00 (1H, s, CH=C), 7,30–7,09 (2H, m, Ar), 6,88–6,78 (1H, m, Ar), 3,80 (3H, s, OCH₃), 2,25 (3H, s, CH₃).

c) 4-Fluor-7-methoxy-1-benzothiophen-2-carbonsäure
(2Z)-3-(2-Fluor-5-methoxyphenyl)-2-mercapto-2-propensäure (1,00 g, 4,38 mmol) wird in einer Portion zu einer Lösung aus Iod (1,66 g, 6,56 mmol) in Dimethoxyethan (10 ml) gegeben. Diese wird in der Microwelle mit 300 W bei 160°C für 10 min erhitzt. Danach kann sich die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen und wird auf gesättigtes Natriummetabisulfit (200 ml) und Ether (400 ml) gegossen. Die Etherphase wird abgetrennt und das Produkt wird mit wässrigem Natriumhydroxid (2 N, 2 × 100 ml) extrahiert. Diese wird dann mit wässriger Chlorwasserstoffsäure (2 N, 250 ml) auf pH 2 angesäuert und das Produkt wird mit Ether (2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum unter Bildung eines weißen Feststoffs (580 mg, 30%) konzentriert.
δ_H (300 MHz, CD₃OD), 8,00 (1H, s, Ar), 7,30–7,19 (1H, m, Ar), 7,10–7,00 (1H, m, Ar), 3,95 (3H, s, OCH₃).
Ähnlich hergestellt wird:
4-Methyl-7-methoxy-1-benzothiophen-2-carbonsäure als weißer Feststoff (580 mg, 30%)

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 8,20 (1H, s, Ar), 7,12 (1H, d, Ar), 6,75 (1H, d, Ar), 3,99 (3H, s, OCH₃), 2,59 (3H, s, CH₃).

d) 4-Fluor-7-methoxy-1-benzothiophen
4-Fluor-7-methoxy-1-benzothiophen-2-carbonsäure (2,00 g, 8,84 mmol) wird in einer Portion zu DBU (8 ml) und Dimethylacetamid (10 ml) gegeben. Dies wird in einer Mikrowelle mit 300 W bei 200°C für 1 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch kann sich abkühlen und wird in Wasser (100 ml) gegossen. Das Produkt wird mit Hexan (2 × 100 ml) extrahiert, mit wässriger Chlorwasserstoffsäure (2 N, 50 ml) und wässrigem Natriumhydroxid (2 N, 50 ml) gewaschen und die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Elution von Silicagel mit Hexan:Ethylacetat [94:4] unter Bildung eines Öls (1,12 g, 70%) gereinigt.
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,4 (2H, s, Ar), 6,9 (1H, t, Ar), 6,60 (1H, dd, Ar), 3,91 (3H, s, OCH₃).
Ähnlich hergestellt wird:
4-Methyl-7-methoxy-1-benzothiophen als Öl (1,12 g, 70%).

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,46–7,32 (2H, m, Ar), 7,10 (1H, d, Ar), 6,66 (1H, d, Ar), 3,98 (3H, s, OCH₃), 2,52 (3H, s, CH₃)

5-Fluor-4-methoxy-1-benzothiophen
(2Z)-3-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-mercapto-2-propensäure (4,865 g, 21,315 mmol) wird in einer Portion zu einer Lösung aus Iod (8,255 g, 31,973 mmol) in Dimethoxyethan (30 ml) gegeben. Dies wird in der Mikrowelle mit 300 W bei 120°C für 25 min erhitzt. Danach kann sich die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen und wird auf gesättigtes Natriummetabisulfit (200 ml) und Ether (400 ml) gegossen. Die Etherphase wird abgetrennt und das Produkt wird mit wässrigem Natriumhydroxid (2 N, 2 × 100 ml) extrahiert. Dies wird dann auf pH 2 mit wässriger Chlorwasserstoffsäure (2 N, 250 ml) angesäuert und das Produkt wird mit Ether (2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum unter Bildung eines hellbraunen gefärbten Feststoffs (3,240 g, 14,322 mmol, 67%) konzentriert. Dies wird im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet. 5-Fluor-4-methoxy-1-benzothiophen-2-carbonsäure (0,883 g, 3,903 mmol) wird in einer Portion zu DBU (2,04 ml, 13,661 mmol) und Dimethylacetamid (10 ml) gegeben. Dies wird in der Mikrowelle mit 300 W bei 200°C für 1 h erhitzt. Die Reaktion kann sich abkühlen und wird auf Wasser (100 ml) gegossen. Das Produkt wird mit Hexan (2 × 100 ml) extrahiert, mit wässriger Chlorwasserstoffsäure (2 N, 50 ml) und wässrigem Natriumhydroxid (2 N, 50 ml) gewaschen und die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit Silicagel mit Hexan:Ethylacetat [96:4] unter Bildung eines blassgelben Öls (0,167 g, 23%) gereinigt.
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,60–6,80 (4H, m, Ar), 4,10 (3H, s, OCH₃).
7-Fluor-4-methoxy-1-benzothiophen a) 2-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-N,N-dimethylethanthioamid
Zu einer Lösung aus Lithiumdiisopropylamid, 2 M in THF/n-Heptan (210 ml, 583 mmol) wird THF (100 ml) gegeben und die Lösung wird unter Stickstoff auf –78°C gekühlt. Dies wird dann tropfenweise über 1 h zu einer Lösung aus 5-Fluor-2-methoxybenzaldehyd (50 g, 0,32 mmol) und N,N-Dimethylthioformamid (34,7 g, 389 mmol) in trockenem THF (200 ml) gegeben. Dies wird auf –5°C erwärmt und mit Wasser (400 ml) gestoppt. Die Lösung wird filtriert und mit Diethylether gewaschen und die wässrige Phase wird mit Ether (1 l) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (500 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung einer kristallinen Suspension in Öl entfernt. Dies wird in Ether behandelt und unter Bildung eines kristallinen Feststoffs (21,8 g, 28%) filtriert.
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,16–6,81 (3H, m, ArH), 5,81–5,75 (1H, m, CHOH), 5,31–5,22 (1H, m, OH), 4,89 (3H, s, OCH₃), 3,50 (3H, s, N(CH₃)₂) und 3,08 (3H, s, N(CH₃)₂).
b) N-(7-Fluor-4-methoxy-1-benzothien-2-yl)-N,N-dimethylamin
Eine Lösung aus 2-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-N,N-dimethylethanthioamid (0,5 g, 2,1 mmol) in Eaton's Reagenz (5 ml) wird vereinigt und schnell auf 60°C erhitzt und für 1 h stehen gelassen. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur über 2 Stunden wird das Gemisch tropfenweise in vorgekühltes wässriges Natriumhydroxid (2 N, 16,25 ml) unter konstantem Rühren gegeben. Diese Lösung wird dann mit Methyl-tert-butylether (5 × 20 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (MgSO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung eines gelben Feststoffs entfernt. Dies wird durch Blitzchromatographie mit einem Gradienten von 0–2% Diethylether in Hexan gereinigt und ergibt 0,2 g des gelben Feststoffs, der eine Verunreinigung enthält und dieser wird mit Hexan behandelt, wobei ein farbloser Feststoff (0,155 g, 34%) der Titelverbindung zurückbleibt.
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 6,70–6,52 (2H, m, ArH), 6,12–6,10 (1H, m, ArH), 3,90 (3H, s, OCH₃) und 3,2 (6H, s, N(CH₃)₂, M + H = 226,1.
c) 7-Fluor-4-methoxy-1-benzothiophen-2(3H)-on
Zu einer Lösung aus N-(7-Fluor-4-methoxy-1-benzothien-2-yl)-N,N-dimethylamin (173 g, 7,7 mmol) in THF (25 ml) wird wässriger Chlorwasserstoffsäure (1 N, 25 ml) gegeben und dies wird bei 80°C für 3 h erhitzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird mit Ether (100 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung eines gelben Feststoffs eingedampft. Der Rückstand wird durch Blitzchromatgraphie in 5% Ethylacetat in Hexan unter Bildung der Titelverbindung (1,3 g, 84%) gereinigt.
δ_H (300 MHz, CHCl₃) 6,97–6,87 (1H, m, ArH), 6,62–6,55 (1H, m, ArH), 3,91 (2H, s, CH₂) und 3,85 (3H, s, OCH₃).
d) 7-Fluor-4-methoxy-1-benzothiophen
Zu einer Lösung aus 7-Fluor-4-methoxy-1-benzothiophen-2(3H)on (1,06 g, 5,4 mmol) in Dichlormethan (10 ml) bei 0°C wird langsam eine Lösung aus Diisobutylaluminiumhydrid in Dichlormethan (1 M, 8,04 ml, 8,0 mmol) gegeben. Nach 30 min wird die Reaktion durch die vorsichtige Zugabe von wässriger Chlorwasserstoffsäure (6 N, 25 ml) gestoppt. Das Gemisch wird unter Entfernung des Dichlormethans konzentriert und der wässrige Rückstand wird dann bei 35°C für 2 h gerührt. Die wässrige Lösung wird mit Diethylether (3 × 50 ml) extrahiert, mit wässrigem Natriumhydroxid (2 N, 50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, und dann getrocknet (MgSO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung (0,86 g, 87%) als lilafarbenes Öl eingedampft.
δ_H 7,44–7,38 (1H, m, ArH), 7,36–7,24 (1H, m, ArH), 6,88–6,80 (1H, m, ArH), 6,57–6,49 (1H, m, ArH) und 3,82 (3H, s, OCH₃)
7-Fluor-4-methoxy-1-benzothiophen a) 2,3-Difluor-6-methoxybenzaldehyd
Eine Lösung aus Lithiumdiisopropylamid, 2 M in THF/n-Heptan (171 ml, 341 mmol) wird weiter mit trockenem THF (250 ml) verdünnt und unter Stickstoff auf –75°C gekühlt. 3,4-Difluoranisol (46,8 g, 325 mmol) in trockenem THF (100 ml) wird tropfenweise zugegeben und das Gemisch wird bei –75°C für 1 h gerührt. Trockenes N,N-Dimethylformamid (27,6 ml, 358 mmol) wird tropfenweise zugegeben und das Gemisch wird für 10 min bei –70°C gerührt. Essigsäure (30 ml) und Wasser (400 ml) werden zugegeben und die Temperatur wird auf 10°C erwärmt. Es folgt eine Extraktion in Diethylether (2 × 300 ml). Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser (250 ml), wässriger Chlorwasserstoffsäure (0,2 N, 400 ml) und Kochsalzlösung (2 × 250 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung eines rot/orangen Öls eingedampft, das kristallisiert. Eine Reinigung durch Umkristallisation aus Diethylether/Petrolether 40–60 ergibt den Feststoff (53,0 g, 95%).
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 10,40 (1H, s, CHO), 7,37 (1H, q, ArH), 6,71 (1H, m, ArH) und 3,93 (3H, s, OCH₃).
b) Methyl-7-fluor-4-methoxy-1-benzothiophen-2-carboxylat
Methylthioglycolat (28,8 ml, 320 mmol) wird unter Stickstoff zu einer Lösung aus Triethylamin (86,6 ml) in trockenem N,N-Dimethylformamid (220 ml) bei 80°C gegeben. Es wird bei 100°C für 15 min gerührt. Eine Lösung aus 2,3-Difluor-6-methoxybenzaldehyd (55,1 g, 320 mmol) in N,N-Dimethylformamid (80 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird bei 130°C für 3 h erhitzt. Es kann abkühlen und wird dann in Eiswasser (2 l) gegossen. Der entstehende gelbe Feststoff wird filtriert und mit Wasser (2 × 200 ml) gewaschen. Er wird unter Vakuum über Phosphorpentoxid bei Raumtemperatur über Nacht unter Bildung der Titelverbindung (67,2 g, 87%) getrocknet.
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 8,20 (1H, d, ArH), 7,06 (1H, t, ArH), 6,68 (1H, m, ArH) und 3,99 (6H, s, OCH₃ und CO₂CH₃).
c) 7-Fluor-4-methoxy-1-benzothiophen-2-carbonsäure
Ein Gemisch aus Methyl-7-fluor-4-methoxy-1-benzothiophen-2-carboxylat (67,2 g, 280 mmol), Natriumhydroxid (45 g, 1,12 mol), Methanol (800 ml) und Wasser (400 ml) wird bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Das Methanol wird verdampft und das Gemisch wird auf 0°C gekühlt. Es wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und für 20 min gerührt. Der gelbe Feststoff wird filtriert und mit Wasser (3 × 100 ml) gewaschen. Er wird unter Vakuum bei 45°C über Nacht über Phosphorsäurepentoxid unter Bildung der Titelverbindung getrocknet (61,4 g, 97%).
δ_H (300 MHz, D₆-DMSO) 8,10 (1H, d, ArH), 7,44 (1H, t, ArH), 7,00 (1H, m, ArH) und 4,02 (3H, s, OCH₃).
d) 7-Fluor-4-methoxy-1-benzothiophen
Ein Gemisch aus 7-Fluor-4-methoxy-1-benzothiophen-2-carbonsäure (61,4 g, 271 mmol) und Kupferpulver (22,4 g, 352 mmol) in Chinolin (500 ml) wird bei 190°C für 1 h erhitzt. Es wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und in wässrige Chlorwasserstoffsäure (2 N, 750 ml) gegossen. Es wird mit Ethylacetat (500 ml) für 15 Minuten gerührt. Es wird durch Celite filtriert und mit Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Phase wird in Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit wässriger Chlorwasserstoffsäure (2 N, 500 ml), Wasser (500 ml) und Kochsalzlösung (500 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Eine Reinigung durch Säulenchromatographie unter Elution auf Silicagel mit Isohexan/Diethylether 0–5% ergibt das Produkt als braunes Öl, das unter Bildung der Titelverbindung (41,3 g, 84%) kristallisiert.
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,51 (1H, m, ArH), 7,38 (1H, d, ArH), 6,98 (1H, t, ArH), 6,65 (1H, dd, ArH) und 3,92 (3H, s, OCH₃).
3-Chlor-4-fluor-7-methoxy-1-benzothiophen a) (2E)-3-(2-Fluor-5-methoxyphenyl)-2-propensäure
Eine Lösung aus 2-Fluor-5-methoxybenzaldehyd (10,00 g, 64,9 mmol), Malonsäure (13,4 g, 128,8 mmol), Piperidin (2,00 ml) und Pyridin (100 ml) wird für 2 h auf 110°C erhitzt. Danach wird das Lösemittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und mit wässriger Chlorwasserstoffsäure (2 N, 100 ml) gewaschen. Das organische Lösemittel wird getrocknet (MgSO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum eingedampft. Der Feststoff wird aus heißem Ethanol unter Bildung eines weissen Feststoffs (12,2 g, 95%) umkristallisiert.
δ_H (300 MHz, DMSO) 7,60 (1H, d, J = 7 Hz, CH=C), 7,31–7,28 (1H, m, Ar), 7,20 (1H, t, Ar), 7,07–6,97 (1H, m, Ar), 6,62 (1H, d, J = 8 Hz, CH=CH), 3,80 (3H, s, OCH₃).
b) Methyl-3-chlor-4-fluor-7-methoxy-1-benzothiophen-2-carboxylat
Thionylchlorid (3,7 ml, 50,8 mmol) wird zu einer gerührten Lösung aus (2E)-3-(2-Fluor-5-methoxyphenyl)-2-propensäure (2,5 g, 12,7 mmol) und Pyridin (100 μl) gegeben. Die entstehende gelbe Suspension wird bei 120°C für 2 h gerührt, ehe sie auf Raumtemperatur abkühlen kann. Das Gemisch wird mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt und im Vakuum konzentriert. Der entstehende gelbe Feststoff wird in Methanol (100 ml) aufgenommen und für 1 h auf 70°C erhitzt. Danach wird das Lösemittel im Vakuum unter Bildung eines weißen Feststoffs (984 mg, 28%) entfernt.
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,09–6,98 (1H, m, Ar), 6,80–6,71 (1H, dd, Ar), 3,98 (6H, s, OCH₃ und CO₂CH₃).
c) 3-Chlor-4-fluor-7-methoxy-1-benzothiophen-2-carbonsäure
Methyl-3-chlor-4-fluor-7-methoxy-1-benzothiophen-2-carboxylat (2,00 g, 7,29 mmol) wird in THF H₂O [10:1] suspendiert und Lithiumhydroxid (260 mg) wird zugegeben und die entstehende Suspension wird für 1 h auf 40°C erhitzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch mit Diethylether (50 ml) extrahiert und die wässrige Phase wird auf pH 2 angesäuert und der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und unter Bildung eines weißen Feststoffs (1,09 g, 58%) im Vakuum getrocknet.
δ_H (300 MHz, DMSO) 7,32–7,20 (1H, m, Ar), 7,15–7,05 (1H, dd, Ar), 3,98 (3H, s, OCH₃).
d) 3-Chlor-4-fluor-7-methoxy-1-benzothiophen
Ein Gemisch aus 3-Chlor-4-fluor-7-methoxy-1-benzothiophen-2-carbonsäure (1,09 g, 4,19 mmol) und Diazobicycloundecan (DBU) (2 ml) in Dimethylacetamid (15 ml) wird in einem verschlossenen Gefäß in einer Mikrowelle (300 W, 100%) für 1 Stunde erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch mit Diethylether (100 ml) verdünnt und mit Kochsalzlösung (2 × 100 ml) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Elution auf Silicagel mit Hexan:Diethylether [10:1] unter Bildung eines weissen Feststoffs (520 mg, 57%) gereinigt.
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,24 (1H, s, Ar), 7,05–6,92 (1H, m, Ar), 6,70–6,60 (1H, dd, Ar), 3,96 (3H, s, OCH₃).
4-Fluor-7-methoxy-3-methyl-1-benzothiophen
1-[(5-Fluor-2-methoxyphenyl)thio]aceton (1,00 g, 4,67 mmol) wird zu einer gerührten Lösung aus Polyphosphorsäure (2,00 g) und Chlorbenzol (70 ml) gegeben. Die entstehende Lösung wird bei 160°C für 18 h schnell gerührt. Danach kann sich die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen und wird mit Wasser (50 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan (3 × 30 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (MgSO₄). Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Elution auf Silicagel mit Hexan:Ethylacetat [10:1] unter Bildung eines blassgelben Öls (700 mg, 76%) gereinigt.
R_f = 0,72 in Hexan:Ether [10:1].
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,44–7,20 (1H, m, Ar), 6,99–6,82 (1H, m, Ar), 6,62–6,55 (1H, dd, Ar), 3,95 (3H, s, OCH₃), 2,56 (3H, s, CH₃).
Ähnlich hergestellt wird:
7-Fluor-4-methoxy-3-methyl-benzothiophen als Öl (1,43 g, 91%)

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,22 (1H, s, ArH), 6,89–6,81 (1H, m, ArH), 6,59–6,52 (1H, m, ArH), 3,81 (3H, s, OCH₃) und 2,56 (3H, s, CH₃).

2-Fluor-7-methoxy-1-benzothiophen
Eine Lösung aus 1-Benzothien-7-yl-methylether (230 mg, 1,40 mmol) in trockenem THF (5 ml) wird tropfenweise zu einer frisch hergestellten Lösung aus 2,2,6,6-Tetramethyllithiopiperidin (1,68 mmol) in THF (10 ml) bei –78°C gegeben. Die entstehende Lösung wird bei dieser Temperatur für 30 min gerührt, ehe Perchlorylfluoridgas in die Reaktion kondensiert wird. Nachdem die starke Exothermie aufgehört hat kann das Gemisch bei –78°C für weitere 30 min rühren. Danach wird die Reaktion mit NH₄Cl (gesättigt, 20 ml) gestoppt und mit Diethylether verdünnt. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Elution auf Silicagel mit Hexan unter Bildung eines farblosen Öls (128 mg, 50%) gereinigt.
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,32–7,20 (2H, m, Ar), 6,80–6,62 (2H, m, Ar), 3,95 (3H, s, OCH₃).
Ähnlich hergestellt wird
2-Fluor-4-methoxy-1-benzothiophen als farbloses Öl (420 mg, 48%)

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,32–7,20 (2H, m, Ar), 6,80–6,62 (2H, m, Ar), 3,95 (3H, s, OCH₃).

7-Methoxy-1-benzothiophen-2-carbonitril
Zu einer Lösung aus 1-Benzothien-7-ylmethylether (1 g, 6,1 mmol) in THF (12 ml) bei –78°C wird eine Lösung aus 2,5 M n-Butyllithium in Hexan (2,9 ml, 7,3 mmol) gegeben. Nach dem Rühren für 1,5 h wird diese Lösung tropfenweise zu einer Lösung aus Tosylcyanid (1,66 g, 9,1 mmol) in THF (8 ml) gegeben, diese kann bei –78°C für 0,5 h rühren und wird dann auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 16 h wird diese in Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung eines Öls entfernt. Dies wird durch Blitzchromatographie mit einem Gradienten von 0–30% Ethylacetat in Hexan unter Bildung der Titelverbindung (0,31 g, 27%) gereinigt.
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,79 (1H, s, 3-ArH), 7,46–7,38 (1H, m, 4-ArH), 7,37–7,31 (1H, m, 5-ArH), 6,88–6,82 (1H, m, 6-ArH) und 3,94 (3H, s, OCH₃).
Das Ausgangsmaterial 1-Benzothien-7-yl-methylether wird aus der Reaktion (0,56 g, 56%) erhalten.
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,45–7,29 (4H, m, ArH), 6,75 (1H, m, ArH), 4,00 (3H, s, OCH₃).
7-Methoxy-1-benzothiophen-2-carbonitril a) 2-Iod-7-methoxy-1-benzothiophen
In einem 4 l fassenden mechanisch gerührten Reaktor wird eine Lösung aus 1-Benzothien-7-ylmethylether (105 g, 0,64 mol) in wasserfreiem THF (2 l) auf –74°C heruntergekühlt. n-Butyllithium in Hexan wird innerhalb von 45 min zugegeben (2,5 N, 285 ml, 0,71 mol), wobei die Temperatur unter –70°C gehalten wird. Das Gemisch wird für 30 min bei –78°C gerührt und eine Lösung aus Iod (179 g, 0,70 mol) in wassertreiem THF (1 l) wird innerhalb 1 h zugegeben, wobei die Temperatur unter –70°C gehalten wird. Nach der Zugabe kann das Gemisch sich über 2 h auf Raumtemperatur erwärmen und Kochsalzlösung (500 ml) wird zugegeben. Die Phasen werden grob getrennt und die organische Phase wird teilweise eingedampft. Zusätzliche Kochsalzlösung (200 ml) wird zu der verbleibenden wässrigen Phase (gemischt mit etwas THF) gegeben. Nach dem Dekantieren werden die organischen und die wässrigen Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (500 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden gepoolt, mit wässrigem Natriumthiosulfat gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung des rohen Iodderivats (173,6 g, 93%) eingedampft. Der Feststoff wird aus Isopropanol (150 ml) unter Bildung der reinen Verbindung (145,5 g, 88%) umkristallisiert.
δ_H (600 MHz, CDCl₃) 7,51 (s, 1H), 7,32 (d(br), J = 7,89 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,89 Hz, 1H), 6,72 (d(br), J = 7,89 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H).
b) 7-Methoxy-1-benzothiophen-2-carbonitril
Eine Lösung aus 2-Iod-7-methoxy-1-benzothiophen (10,0 g, 0,35 mol), Kupfer(I)cyanid (6,17 g, 0,68 mol) und wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (40 ml) wird auf 130°C erhitzt. Nach 2,5 h bei 130°C ist kein Ausgangsmaterial mehr detektierbar, wie gemäß HPLC bei 220 nm nachgewiesen wird. Die Reaktion wird auf 40°C gekühlt und eine Lösung aus 25% V/V Ethylendiamin in Wasser (30 ml) und Toluol (20 ml) wird zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzliches Toluol (30 ml) wird zugegeben und das heterogene Gemisch wird filtriert. Die Phasen der Mutterlaugen werden abgetrennt und die wässrige Phase wird mit Toluol (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung (5,78 g, 88%) eingedampft, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,79 (1H, s, 3-ArH), 7,46–7,38 (1H, m, 4-ArH), 7,37–7,31 (1H, m, 5-ArH), 6,88–6,82 (1H, m, 6-ArH) und 3,94 (3H, s, OCH₃).
4-Methoxy-1-benzothiophen-2-carbonitril
(Ref: Cheutin et al., C. R. Hebd. Seances Acad. Sci, 261, 1965, 705). Eine Lösung aus 4-Methoxy-1-benzothiophen-2-carbonsäure (1,19 g, 5,7 mmol) in Pyridin (25 ml) bei 0°C wird mit Methansulfonylchlorid (0,49 ml, 6,3 mmol) behandelt, wobei die Temperatur bei 0°C gehalten wird, und das Rühren für 2 h fortgesetzt wird. Dann wird Ammoniakgas durch das Gemisch für 5 Minuten geblasen, gefolgt von Stickstoff für 10 min. Das Reaktionsgemisch wird dann mit einem großen Überschuss an Mesylchlorid (4,43 ml, 57 mmol) behandelt und für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung eines braunen Rückstands eingedampft, der durch Blitzchromatographie mit 10% Ethylacetat in Hexan unter Bildung eines farblosen Feststoffs (800 mg, 74%) gereinigt wird.
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 8,00 (1H, s, 3-ArH), 7,48–7,35 (2H, m, ArH), 6,80–6,77 (1H, m, ArH) und 3,92 (3H, s, OCH₃).
4-Fluor-7-methoxy-1-benzothiophen-2-carbonitril a) 4-Fluor-7-methoxy-1-benzothiophen-2-carboxamid
Eine Lösung aus 4-Fluor-7-methoxy-1-benzothiophen-2-carbonsäure (1,5 g, 6,6 mmol) in Thionylchlorid (4 ml) wird für 30 Minuten auf 50°C erhitzt und dann wird das Lösemittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Dichlormethan (60 ml) und Methanol (50 ml) aufgenommen und dann zu einer Lösung aus konzentriertem Ammoniumhydroxid (40 ml) und Dichlormethan (40 ml) bei 5°C gegeben. Nach 10 min wird die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt und für 2 h gerührt. Das Dichlormethan wird im Vakuum eingedampft und der Feststoff wird unter Bildung eines blassbraunen Feststoffs (0,75 g, 51%) filtriert.
δ_H (300 MHz, D₄-Methanol) 7,95 (1H, s, 3-ArH), 7,02–6,92 (1H, m, ArH), 6,83–6,77 (1H, m, ArH), 3,89 (3H, s, OCH₃) und 3,23–3,28 (2H, m, CONH₂).
b) 4-Fluor-7-methoxy-1-benzothiophen-2-carbonitril
Eine Lösung aus 4-Fluor-7-methoxy-1-benzothiophen-2-carboxamid (0,756 g, 3,3 mmol) in Phosphoroxychlorid (6,2 ml, 6,6 mmol) wird für 3 h am Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung eingedampft. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie mit einem Gradienten von 0–30% Ethylacetat in Isohexan ergibt einen farblosen Feststoff (0,635 g, 91%).
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,95 (1H, s, 3-ArH), 7,10–7,01 (1H, m, ArH), 6,85–6,77 (1H, m, ArH), und 3,98 (3H, s, OCH₃).
4-Cyano-7-methoxybenzo[b]thiophen
Zu einer gerührten Lösung aus 4-Brom-7-methoxybenzo[b]thiphen (1,05 g, 4,32 mmol, 1 Äquivalent) in trockenem DMF (40 ml) wird Kupfer(I)cyanid (3,885 g, 43,4 mmol, 10 Äquivalente) gegeben und das Reaktionsgemisch wird bei 150°C über Nacht erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf –120°C gekühlt und dann wird festes Eisen(III)chlorid (1,58 g, 9,74 mmol) zugegeben, gefolgt von 1 N HCl (Vorsicht: HCN Entwicklung – Durchführung in einem gut belüfteten Abzug). Das Reaktionsgemisch wird bei ~100°C für 2 h erhitzt, ehe es auf Raumtemperatur gekühlt wird. Wasser, Kochsalzlösung und Ethylacetat werden zugegeben und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung (3 mal) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Der so erhaltene rohe Rückstand wird mittels Mitteldruckflüssigchromatographie unter Elution mit 10% Ethylacetat/90% Hexan unter Bildung der Titelverbindung (564 mg, 69%) als farbloser Feststoff gereinigt.
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 4,06 (3H, s), 6,81 (1H, d, J = 8 Hz), 7,56 (1H, d, J = 6 Hz), 7,65 (1H, d, J = 6 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8 Hz).
Ref: (J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 1983, 2973).
6-Methoxy-1-benzothiophen-2-carbonitril a) O-(2-Formyl-5-methoxyphenyl)dimethylthiocarbamat
Eine Lösung aus N,N-Dimethylcarbamoylchlorid (4,46 g, 35,7 mmol) in THF (20 ml) wird über 15 min zu einer gerührten, gekühlten (0°C) Lösung aus 2-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd (5 g, 32,9 mmol) und Kaliumhydroxid (2 g, 35,7 mmol) in Wasser (25 ml) so gegeben, dass die Temperatur nicht über 10°C ansteigt. Das Gemisch wird für 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Ethylacetat (3 × 50 ml) gut extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit 2 M Natriumhydroxid (100 ml), 2 N Chlorwasserstoffsäure (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung eines gelben Feststoffs (6,8 g, 86%) entfernt, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,88–7,80 (1H, m, ArH), 7,95–7,85 (1H, m, ArH), 6,65–6,60 (1H, m, ArH), 3,88 (3H, s, OCH₃) 3,46 (3H, s, N(CH₃)₂) und 3,40 (3H, s, N(CH₃)₂).
b) S-(2-Formyl-5-methoxyphenyl)dimethylthiocarbamat
Eine vorher erwärmte Lösung aus O-(2-Formyl-5-methoxyphenyl)dimethylthiocarbamat (2 g, 8,3 mmol) in Diphenylether (4 ml) wird zu Diphenylether (36 ml) bei 230°C gegeben. Das Gemisch wird bei 230°C für 1,5 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird pur auf eine Blitzchromatographiesäule gegeben und das Lösemittel wird mit Isohexan eluiert. Das produkt eluiert mit einem Gradienten von 0–30% Ethylacetat in Isohexan. Eine weitere Reinigung durch Blitzchromatographie mit einem Gradienten von 0–20% Ethylacetat in Dichlormethan, gefolgt von einer Behandlung mit Isohexan ergibt einen Feststoff, der aus Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Titelverbindung umkristallisiert wird (1,21 g, 61%).
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 8,04–7,95 (1H, m, ArH), 7,09–6,99 (2H, m, ArH), 3,89 (3H, s, OCH₃), 3,16 (3H, br. s, N(CH₃)₂) und 3,02 (3H, br. s, N(CH₃)₂).
c) 6-Methoxy-1-benzothiophen-2-carbonitril
(Ref: T. Gallagher, D. A. Pardoe, R. A. Porter: Tetrahedron Lett.: 2000, 41 (28), 5415–5418). Zu einer Lösung aus S-(2-Formyl-5-methoxyphenyl)dimethylthiocarbamat (1,08 g, 4,5 mmol) in Wasser (4 ml) und Methanol (8 ml) wird Natriumhydroxid (199 mg, 4,9 mmol) gegeben und diese wird am Rückfluß für 16 Stunden erhitzt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur gekühlt und Chloracetonitril (0,28 ml, 4,5 mmol) wird in einer Portion zugegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Methanol wird im Vakuum entfernt und Wasser (10 ml) wird zugegeben. Die wässrige Phase wird mit Diethylether (3 × 20 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie mit einem Gradienten aus 0–30% Ethylacetat in Isohexan unter Bildung der Titelverbindung als farbloser Feststoff (390 mg, 46%) gereinigt.
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,80–7,70 (1H, m, ArH), 7,29 (2H, m, ArH), 7,11–7,01 (1H, m, ArH) und 3,85 (3H, s, OCH₃). M + 23 = 212,0. v_max/cm^–1 [Film] 2213,50 (m).
1-Benzothiophen-4-ol a) 5-Brom-6,7-dihydro-1-benzothiophen-4(5H)-on
Ref: J. Chem. Res. (S) 1993, 192–193. Brom (6,4 g, 40 mmol) in trockenem Kohlenstofftetrachlorid, das wenige Tropfen an Diethylether (20 ml) enthält, wird tropfenweise zu einer gut gerührten Lösung aus 6,7-Dihydro-1-benzothiophen-4(5H)-on (6,08 g, 40 mmol) in trockenem Diethylether (250 ml) gegeben, wobei die Lösung während der Zugabe entfärbt wird und die Temperatur auf –10°C gehalten wird. Nachdem die Zugabe vollständig ist, kann sich die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen. Wasser (200 ml) wird langsam zugegeben und das Gemisch wird in einen Trenntrichter mit Ether (100 ml) überführt. Die organische Phase wird mit Wasser (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft, das sich während dem Stehen (8,56 g, 88%) verfestigt und dieses Material wird ohne weitere Reinigung verwendet.
δ_H (300 MHz, CD₃OD) 7,36 (1H, d, Ar), 7,30 (1H, d, Ar), 4,63 (1H, t, CH), 3,20 (2H, m, CH₂), 2,56 (2H, m, CH₂).
b) 1-Benzothiophen-4-ol
5-Brom-6,7-dihydro-1-benzothiophen-4(5H)-on (11,4 g, 50 mmol), Lithiumbromid (10 g) und Lithiumcarbonat (7,4 g) werden für 3 h in trockenem N,N-Dimethylformamid (250 ml) unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt. Das Lösemittel wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird mit kalter wässriger Chlorwasserstoffsäure (1 N, 250 ml) behandelt. Dann wird in Diethylether (3 × 200 ml) extrahiert. Die Etherphase wird mit 10% wässriger Natriumhydroxidlösung (2×) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen werden angesäuert und in Ether extrahiert. Dann folgt eine Trocknung über Magnesiumsulfat und Eindampfung zu einem Öl. Eine Reinigung erfolgt durch Chromatographie unter Elution auf Silicagel mit Ethylacetat-Hexan (4–6%). Die vereinigten Fraktionen werden zu einem hellgelben Öl eingedampft, das während dem Stehen kristallisiert und dieses Material wird mit Cyclohexan unter Bildung von weißen Platten (3,6 g, 51%) behandelt.
δ_H (300 MHz, CD₃OD) 7,45 (1H, d, Ar), 7,30–7,40 (2H, m, Ar), 7,12 (1H, m, Ar), 6,70 (1H, m, Ar).
Bortribromiddemethylierung: Allgemeines Verfahren 1-Benzothiophen-7-ol
Eine Lösung aus Bortribromid (115 μl, 1,21 mmol) wird tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung aus 1-Benzothiophen-7-ol (200 mg, 1,21 mmol) in trockenem Dichlormethan (10 ml) gegeben. Die entstehende Lösung kann bei Raumtemperatur für eine weitere Stunde rühren, wonach das Lösemittel im Vakuum entfernt wird und der Rückstand wird in Ethylacetat (20 ml) aufgenommen und mit wässriger Chlorwasserstoffsäure (2 N, 10 ml) extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum entfernt. Das entstehende dunkelgelbe Öl wird durch Blitzchromatographie unter Elution auf Silicagel mit Hexan:Ethylacetat [4:1] unter Bildung eines weißen Feststoffs (68 mg, 38%) gereinigt.
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,50–7,39 (2H, m, Ar) 7,29–7,21 (1H, m, Ar), 7,21–7,15 (1H, m, Ar), 6,70 (1H, d, Ar), 5,15 (1H, bs, OH).
Ähnlich hergestellt werden:
5-Fluor-1-benzothiophen-7-ol als brauner kristalliner Feststoff (393 mg, 42%).

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,50 (1H, d, Ar), 7,28 (1H, d, Ar), 7,10 (1H, dd, Ar), 6,58 (1H, dd, Ar), 5,40 (1H, s, OH).

4-Trifluormethyl-1-benzothiophen-6-ol als brauner kristalliner Feststoff (1,576 g, 62%)

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,50–7,40 (3H, m, Ar), 7,22 (1H, d, Ar), 5,30 (1H, bs, OH).

5-Fluor-1-benzothiophen-4-ol als weißer kristalliner Feststoff (0,074 g, 21%).

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,50 (1H, d, Ar), 7,42 (1H, d, Ar), 7,35 (1H, m, Ar), 7,10 (1H, t, Ar), 5,40 (1H, bs, OH).

4-Methyl-1-benzothiophen-7-ol als Öl (290 mg, 79%).

δ_H 7,44 (1H, d, Ar), 7,32 (1H, d, Ar), 7,00 (1H, d, Ar), 6,61 (1H, d, Ar), 4,92 (1H, s, OH), 2,52 (3H, s, CH₃).

7-Fluor-1-benzothiophen-4-ol als Feststoff (0,68 g, 79%)

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,45 (1H, m, ArH), 7,40 (1H, d, ArH), 6,90 (1H, t, ArH) und 6,74 (1H, m, ArH) und 5,00 (1H, br. s, OH).

3-Chlor-4-fluor-1-benzothiophen-7-ol als weißer Feststoff (145 mg, 97%)

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,25 (1H, s, Ar), 7,05–6,85 (1H, m, Ar), 6,72–6,61 (1H, dd, Ar).

3-Methyl-4-fluor-1-benzothiophen-7-ol als weißer Feststoff (447 mg, 69%)

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,28 (1H, s, Ar), 6,99 (1H, s, OH), 6,90–6,78 (1H, m, Ar), 6,60 (1H, dd, Ar), 2,57 (3H, s, CH₃).

7-Fluor-3-methyl-1-benzothiophen-4-ol als Feststoff (0,77 g, 70%)

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,26 (1H, s, ArH), 6,85–6,77 (1H, m, ArH), 6,58–6,50 (1H, m, ArH), 4,98 (1H, s, OH) und 2,65 (3H, s, CH₃).

2-Fluor-1-benzothiophen-7-ol als farbloses Öl (502 mg, 50%)

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,35–7,12 (3H, m, Ar), 6,72–6,63 (1H, dd, Ar).

2-Fluor-1-benzothiophen-4-ol als farbloses Ö (213 mg, 55%)

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,44 (1H, d, Ar), 7,41–7,12 (2H, m, Ar), 6,72–6,63 (1H, dd, Ar).

7-Hydroxy-1-benzothiophen-2-carbonitril als Feststoff (3,9 g, 74%)

δ_H (250 MHz, DMSO-D₆) 6,98 (dd, J = 7,87, 0,94 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,87 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 7,87, 0,94 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 10,87 (s, 1H). Negative FIA: M – 1 = 174,1

4-Hydroxy-1-benzothiophen-2-carbonitril als Feststoff (0,65 g, 95%)

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 8,05 (1H, s, 3-ArH), 7,43–7,34 (2H, m, ArH), 7,80–7,75 (1H, m, ArH) und 5,68 (1H, br. s, OH). Negative FIA: M – 1 = 174,1.

4-Fluor-7-hydroxy-1-benzothiophen-2-carbonitril als Feststoff (160 mg, 27%)

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,94 (1H, s, 3-ArH), 7,04–6,92 (1H, m, ArH), 6,85–6,76 (1H, m, ArH) und 5,52 (1H, br. s, OH).

6-Hydroxy-1-benzothiophen-2-carbonitril als Feststoff (0,36 g, 64%)

δ_H (300 MHz, D₄-Methanol) 7,85 (1H, s, ArH), 7,73–7,62 (1H, m, ArH), 7,16 (1H, s, ArH) und 6,95–6,83 (1H, m, ArH). M + 1 = 176,1.

1-Benzofuran-7-ol synthetisiert aus 7-Methoxy-1-benzofuran, (Ref: J. H. Musser, U. Chakraborty, K. Bailey, S. Sciortino, C. Whyzmuzis, D. Amin, C. A. Sutherland, J. Med. Chem. (1987), 30 (1), 62–67.) als Feststoff (0,73 g, 82%).

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,61 (1H, d, Ar), 7,16 (2H, m, Ar), 6,82 (2H, m, Ar), 5,37 (1H, bs, -OH).

6-Fluor-1-benzothiophen-7-ol

(Ref: K. Briner, T. P. Burkholder, R. G. Conway, B. E. Cunningham, D. R. Finley, L. J. Heinz, C. D. Jesudason, D. T. Kohlman, S. X. Liang, Y. C. Xu Preparation and use of serotonergic benzothiophenes. WO 0109126 A1. Chem. Abs. 134: 162912).

Zu einer Lösung aus 7-Brom-6-fluor-1-benzothiophen (0,2 g, 0,9 mmol) und Trimethylborat (0,2 ml, 1,8 mmol) bei –78°C wird tert-Butyllithium tropfenweise gegeben. Nach 10 min bei –78°C wird die Reaktion durch Gießen in gesättigtes Ammoniumchlorid gestoppt. Dieses wird mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert und das Lösemittel wird im Vakuum aus den vereinigten organischen Extrakten entfernt. Der Rückstand wird in Ethylacetat (4 ml) aufgenommen und 10% wässrige Chlorwasserstoffsäure (4 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (MgSO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in THF (10 ml) und Wasser (2 ml) aufgenommen und auf 0°C gekühlt, dann werden 10% wässriges Natriumhydroxid (2 ml) und 28% Wasserstoffperoxid (1 ml) dazu gegeben und für 0,5 h bei 0°C gerührt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und für 2 Stunden gerührt, ehe Essigsäure (3 ml) zugegeben wird. Das Gemisch wird mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung eines lilafarbenen Feststoffs entfernt. Dies wird durch Blitzchromatographie mit einem Gradienten aus 0–20% Ethylacetat in Isohexan unter Bildung der Titelverbindung (56 mg, 38%) gereinigt.
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,41 (4H, m, ArH).
4-Cyano-7-hydroxybenzo[b]thiophen
Zu einer Lösung aus 4-Cyano-7-methoxybenzo[b]thiophen (450 mg, 2,38 mmol, 1 Äquivalent) in trockenem DMF (20 ml) wird Natriumethanthiolat (80% technische Reinheit, 1,34 g, ~13 mmol, ~5 Äquivalente) gegeben und das Reaktionsgemisch wird bei 150°C für 2 h erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und Ethylacetat und 1 N HCl werden zugegeben und die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung (3 mal) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Das so erhaltene Material wird mittels Mitteldruckflüssigchromatographie unter Elution mit 30% Ethylacetat/70% Hexan unter Bildung der Titelverbindung (414 mg, 99%) als farbloser Feststoff gereinigt.
δ_H (400 MHz, CD₃OD), 6,80 (1H, d, J = 8 Hz), 7,47 (1H, d, J = 6 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 6 Hz).
1-Methyl-1H-indol-5-ol

(Ref: R. G. Taborsky, P. Delvigs, D. Palaic, F. M. Bumpus, J. Med. Chem. (1967), 10 (3), 403–407).

Zu einer Lösung aus 5-Benzyloxy-1-methyl-1H-indol (2 g, 8,9 mmol) in Ethanol (20 ml) wird Kaliumhydroxid (0,62 g, 11,2 mmol) gegeben. Die entstehende Lösung kann bei Raumtemperatur für 10 min rühren, ehe das Ethanol im Vakuum verdampft wird. Der Rückstand wird in Aceton (75 mg) aufgenommen und Natriumsulfat (6,4 g, 44,8 mmol) wird mittels einer Spritze zugegeben, gefolgt von Dimethylsulfat (0,87 ml, 8,9 mmol). Die Lösung wird für 0,5 h gerührt, dann filtriert und im Vakuum eingedampft. Der entstehende Rückstand wird in Ethanol (50 ml) aufgenommen und Palladium auf Kohle (0,4 g) wird zugegeben. Die Lösung wird unter einer Wasserstoffatmosphäre für 4 h gerührt, dann durch Celite filtriert und das Lösemittel wird im Vakuum eingedampft. Dieses Material wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit Hexan:Ethylacetat (100:0 bis 50:50) unter Bildung des Produkts (0,48 g, 37%) gereinigt.
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,15 (1H, d, Ar), 7,01 (2H, m, Ar); 6,88 (1H, m, Ar), 6,32 (1H, m, Ar), 3,73 (s, NCH₃).
1-Methyl-1H-indol-7-ol a) 7-Benzyloxy-1-methyl-1H-indol
Zu einer Lösung aus 7-Benzyloxy-1H-indol (Ref: D. Dobson, A. Todd, J. Gilmore, Synth. Commun. (1991), 21 (5), 611–617) (1,29 g, 5,78 mmol) in Ethanol (30 ml) werden Kaliumhydroxid (0,41 g, 7,23 mmol) und Dichlormethan (5 ml) zur Unterstützung des Lösens des Ausgangsmaterials gegeben. Die entstehende Lösung kann bei Raumtemperatur für 10 min rühren, ehe das Lösemittel im Vakuum eingedampft wird. Der Rückstand wird in Aceton (75 ml) aufgenommen und Natriumsulfat (4,9 g, 34,7 mmol) wird gefolgt von Dimethylsulfat mittels einer Spritze zugegeben (0,62 ml, 6,3 mmol). Die Lösung wird für 1 h gerührt, dann filtriert und im Vakuum eingedampft. Dieses Material wird mittels Blitzchromatographie unter Elution auf Silicagel mit Hexan:Ethylacetat (100:0 bis 10:1) unter Bildung des Produkts gereinigt (1,12 g, 82%).
Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 238,1 (M + 1).
b) 1-Methyl-1H-indol-7-ol
Zu einer Lösung aus 7-Benzyloxy-1-methyl-1H-indol in 20 ml Ethanol wird 10% Palladium auf Kohle (0,2 g) gegeben. Diese Lösung wird unter Ballondruckwasserstoffatmosphäre für 4 h gerührt, dann durch Celite filtriert und im Vakuum konzentriert. Dieses Material wird durch Blitzchromatographie unter Elution auf Silicagel mit Hexan:Ethylacetat (100:0 bis 50:50) unter Bildung des Produkts (0,58 g, 87%) gereinigt.
Massenspektrum (TOF): m/z = 147,1 (M).
(1R)-3-Chlor-1-(2-thienyl)-1-propanol a) 3-Chlor-1-(2-thienyl)-1-propanon
Chlorpropionylchlorid (12 ml, 130 mmol) in trockenem Dichlormethan (50 ml) wird tropfenweise bei –5°C zu einer gerührten Suspension aus Aluminiumchlorid (18,8 g, 141 mmol) in trockenem Dichlormethan (100 ml) gegeben. Die entstehende Suspension kann bei –5°C für 10 min rühren, ehe Thiophen (10 g, 118 mmol) in trockenem Dichlormethan (50 ml) tropfenweise zugegeben wird. Die entstehende orange Lösung wird bei –5°C für 1 h gerührt, ehe sie vorsichtig auf zerkleinertes Eis (200 g) getropft wird. Die organische Phase wird abgetrennt und getrocknet (MgSO₄) und das Lösemittel wird dann durch ein Kissen aus Celite/Kohle unter Entfernung jeglicher Farbe gegeben. Die Entfernung des Lösemittels im Vakuum ergibt die Titelverbindung als farbloses Öl (20 g, 100%).
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,75 (1H, d, Ar), 7,68 (1H, d, Ar), 7,15 (1H, m, Ar), 3,90 (2H, t, J = 7 Hz, CH₂), 3,38 (2H, t, J = 7 Hz, CH₂).
b) (1R)-3-Chlor-1-(2-thienyl)-1-propanol
Borandimethylsulfidkomplex (2,75 ml, 28,6 mmol) wird bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung aus (S)-2-Methyl-CBS-oxazaborlidin (2,87 ml, 1 M) in trockenem THF (50 ml) gegeben. Die entstehende Lösung wird bei Raumtemperatur für 10 min gerührt, ehe eine Lösung aus 3-Chlor-1-(2-thienyl)-1-propanon (2,5 g, 14,3 mmol) in trockenem THF (100 ml) tropfenweise über 1 h zugegeben wird. Nach der vollständigen Zugabe wird die entstehende Lösung bei Raumtemperatur für eine weitere Stunde gerührt, ehe das Lösemittel im Vakuum entfernt wird. Der Rückstand wird in Ether (200 ml) aufgenommen und mit NH₄Cl (gesättigt, 100 ml) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Elution auf Silicagel mit Hexan:Ether [7:3] unter Bildung eines farblosen Öls (2,1 g, 84%) gereinigt. Eine optische Reinigung durch Kapillarelektrophorese wird mit 83% ee bestimmt.
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,25 (1H, d, Ar), 7,08–6,9 (2H, m, Ar), 5,28–5,20 (1H, m, CHO), 3,80–3,52 (2H, m, CH₂), 2,35–2,12 (2H, m, CH₂).
7-[(1S)-3-Chlor-1-phenylpropyl]oxy-1-benzothiophen
4,4-(Dimethyl-1,1-dioxido-1,2,5-thiadiazolidin-2-yl)triphenylphosphonium (327 mg, 0,80 mmol) wird in einer Portion zu einer gerührten Lösung aus (R)-(+)-3-Chlor-1-phenyl-1-propanol (90 mg, 0,53 mmol) und 1-Benzothiophen-7-ol (80 mg, 0,53 mmol) in trockenem THF (5 ml) unter einer inerten Stickstoffatmosphäre gegeben. Die entstehende Suspension kann für weitere 18 Stunden rühren, ehe das Lösemittel im Vakuum entfernt wird. Der Rückstand wird mit Hexan (ca. 15 ml) behandelt und der Feststoff wird filtriert, das Filtrat wird im Vakuum konzentriert und das entstehende blassgelbe Öl wird durch Blitzchromatographie unter Elution auf Silicagel mit Hexan:Ether [95:5] unter Bildung der Titelverbindung als farbloses Öl (60 mg, 37%) gereinigt. R_f = 0,8 in Hexan:Ether [10:1].
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,66–7,00 (9H, m, Ar), 6,55 (1H, d, Ar), 5,80–5,72 (1H, m, CHO), 3,91–3,60 (2H, m, CH₂), 2,62–2,50 (1H, m, CHH), 2,38–2,22 (1H, m, CHH).
Ähnlich hergestellt werden:
4-[(1S)-3-Chlor-1-phenylpropyl]oxy-1-benzothiophen als farbloses Öl (120 mg, 51%).

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,59–7,01 (9H, m, Ar), 6,55 (1H, d, Ar), 5,60–5,42 (1H, m, CHO), 3,84–3,70 (1H, m, CHH), 3,68–3,52 (1H, m, CHH), 2,62–2,48 (1H, m, CHH), 2,35–2,29 (1H, m, CHH).

5-[(1S)-3-Chlor-1-phenylpropyl]oxy-1-benzothiophen (aus 1-Benzothiophen-5-ol Ref: S. Perez-Silanes, J. Martines-Esparza, A. M. Oficialdegui, H. Villanueva, L. Orus, A. Monge, J. Heterocyclic Chem. 2001, 38 (5), 1025) als farbloses Öl (480 mg, 80%).

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,55 (1H, d, Ar), 7,65–6,81 (9H, m, Ar), 5,37–5,25 (1H, m, CHO), 3,79–3,65 (1H, m, CHH), 3,60–3,50 (1H, m, CHH), 2,48–2,32 (1H, m, CHH), 2,20–2,09 (1H, m, CHH).

6-[(1S)-3-Chlor-1-phenylpropyl]oxy-1-benzothiophen (hergestellt aus 1-Benzothiophen-6-ol Ref: C. Hansch, B. Schmidhalter, J. Org. Chem. 1955, 20,1056) als farbloses Öl (363 mg, 66%).

δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7,62 (1H, d, J = 8,0 Hz, Ar), 7,41–7,17 (8H, m, Ar), 7,0 (1H, dd, J = 4, 8 Hz, Ar), 5,43 (1H, dd, J = 4, 12 Hz, CHO), 3,88–3,81 (1H, m, CHH), 3,67–3,61 (1H, m, CHH), 2,54–2,47 (1H, m, CHH), 2,29–2,22 (1H, m, CHH).

7-{[(1S)-3-Chlor-1-phenylpropyl]oxy}-4-fluor-1-benzothiophen
Ein zu oben identisches Verfahren ergibt ein farbloses Öl (670 mg, 76%).
δ_H (300 MHz, CDCl₃), 7,88–7,00 (8H, m, Ar), 6,55 (1H, d, Ar), 5,80–5,72 (1H, m, CHO), 3,91–3,60 (2H, m, CH₂), 2,62–2,50 (1H, m, CHH), 2,38–2,22 (1H, m, CHH).
7-{[(1S)-3-Chlor-1-phenylpropyl]oxy}-4-fluor-3-methyl-1-benzothiophen als farbloses Öl (240 mg, 60%).

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,42–7,20 (6H, m, Ar), 6,80–6,74 (1H, m, Ar), 7,45 (1H, dd, Ar), 5,58–5,48 (1H, m, CHO), 4,91–4,80 (1H, m, CHH), 4,71–4,59 (1H, m, CHH), 2,62–2,48 (4H, m, CHH und CH₃), 2,42–2,28 (1H, m, CHH).

7-{[(1S)-3-Chlor-1-phenylpropyl]oxy}-4-fluor-3-chlor-1-benzothiophen als farbloses Öl (483 mg, 92%)

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,40–7,12 (6H, m, Ar), 6,85–6,70 (1H, m, Ar), 6,58–6,47 (1H, m, Ar), 5,55–5,45 (1H, m, CHO), 3,90–3,78 (1H, m, CHH), 3,69–3,59 (1H, m, CHH), 2,61–2,48 (1H, m, CHH), 2,32–2,19 (1H, m, CHH).

7-{[(1S)-3-Chlor-1-phenylpropyl]oxy}-4-methyl-1-benzothiophen
Das Verfahren ist identisch zu dem obigen und ergibt ein farbloses Öl (670 mg, 76%).
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,47–7,20 (7H, m, Ar), 6,89 (1H, d, Ar), 6,49 (1H, d, Ar), 5,59–5,50 (1H, m, CHO), 3,95–3,80 (1H, m, CHH), 3,72–3,62 (1H, m, CHH), 2,62–2,41 (4H, m, CHH und CH₃, 2,32–2,20 (1H, m, CHH).
7-{[(1S)-3-Chlor-1-phenylpropyl]oxy}-2-fluor-1-benzothiophen als farbloses Öl (350 mg, 74%).

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,45–7,02 (8H, m, Ar), 6,64–6,52 (1H, dd, Ar), 5,63–5,50 (1H, m, CHO), 3,90–3,75 (1H, m, CHH), 3,69–3,55 (1H, m, CHH), 2,62–2,48 (1H, m, CHH), 2,32–2,18 (1H, m, CHH).

7-{[(1S)-3-Chlor-1-phenylpropyl]oxy}-2-fluor-1-benzothiophen als farbloses Öl (128 mg, 61%).

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,48–6,50 (9H, m, Ar), 5,58–5,48 (1H, m, CHO), 3,90–3,78 (1H, m, CHH), 3,70–3,58 (1H, m, CHH), 2,61–2,45 (1H, m, CHH), 2,37–2,20 (1H, m, CHH).

7-{[(1S)-3-Chlor-1-phenylpropyl]oxy}-5-fluor-1-benzothiophen als farbloses Öl (300 mg, 84%). R_f = 0,5 in Hexan:EtOAc [90:10]

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,48 (1H, d, Ar), 7,40–7,20 (6H, m, Ar), 7,05 (1H, dd, Ar), 6,40 (1H, dd, Ar), 5,52 (1H, m, CHO), 3,91–3,60 (2H, m, CH₂), 2,62–2,20 (2H, m, CH₂).

6-{[(1S)-3-Chlor-1-phenylpropyl]oxy}-4-trifluormethyl-1-benzothiophen als blassgelbes Öl (216 mg, 76%). R_f = 0,4 in Hexan:EtOAc [90:10]

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,40–7,20 (9H, m, Ar), 5,45 (1H, m, CHO), 3,90–3,50 (2H, m, CH₂), 2,58–2,20 (2H, m, CH₂).

4-{[(1S)-3-Chlor-1-phenylpropyl]oxy}-5-fluor-1-benzothiophen als farbloses Öl (36 mg, 47%). R_f = 0,4 in Hexan:Ethylacetat [90:10].

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,40–7,20 (8H, m, Ar), 7,00 (1H, t, Ar), 5,58 (1H, m, CHO), 3,90–3,60 (2H, m, CH₂), 2,80–2,22 (2H, m, CH₂).

4-{[(1S)-3-Chlor-1-phenylpropyl]oxy}-7-fluor-1-benzothiophen als Feststoff (0,30 g, 79%)

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,52–7,50 (1H, m, ArH), 7,35–7,15 (6H, m, ArH), 6,71–6,65 (1H, m, ArH), 6,42–6,39 (1H, m, ArH), 5,42–5,36 (1H, m, CHO), 3,80–3,70 (1H, m, CH₂CHHCl), 3,61–3,51 (1H, m, CH₂CHHCl), 2,52–2,41 (1H, m, CHHCH₂Cl) und 2,28–2,13 (1H, m, CHHCH₂Cl).

4-{[(1S)-3-Chlor-1-phenylpropyl]oxy}-7-fluor-3-methyl-1-benzothiophen als Feststoff (0,25 g, 67%).

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,42–7,22 (5H, m, ArH), 6,97 (1H, s, ArH), 6,70–6,68 (1H, m, ArH), 6,45–6,40 (1H, m, ArH), 5,52–5,43 (1H, m, CHO), 3,83–3,75 (1H, m, CH₂CHHCl), 3,63–3,56 (1H, m, CH₂CHHCl), 2,76 (3H, s, OCH₃), 2,60–2,49 (1H, m, CHHCH₂Cl) und 2,34–2,22 (1H, m, CHHCH₂Cl).

7-{[(1S)-3-Chlor-1-phenylpropyl]oxy}-1-benzothiophen-2-carbonitril als Feststoff (0,22 g, 65%)

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,95 (1H, s, 3-ArH), 7,47–7,20 (7H, m, ArH), 6,79–6,71 (1H, m, ArH), 5,62–5,55 (1H, m, CHO), 3,91–3,78 (1H, m, CH₂CHHCl), 3,69–3,58 (1H, m, CH₂CHHCl), 2,68–2,52 (1H, m, CHHCH₂Cl) und 2,49–2,25 (1H, m, CHHCH₂Cl).

4-{[(1S)-3-Chlor-1-phenylpropyl]oxy}-1-benzothiophen-2-carbonitril als Feststoff (0,15 g, 72%)

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 8,07 (1H, s, 3-ArH), 7,35–7,17 (7H, m, ArH), 6,61–6,58 (1H, m, ArH), 5,53–5,48 (1H, m, CHO), 3,80–3,68 (1H, m, CH₂CHHCl), 3,60–3,49 (1H, m, CH₂CHHCl), 2,60–2,48 (1H, m, CHHCH₂Cl) und 2,28–2,17 (1H, m, CHHCH₂Cl).

4-Cyano-7-{[(1S)-3-chlor-1-phenylpropyl]oxy}-1-benzo[b]thiophen

δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7,60 (1H, d, J = 6 Hz), 7,48 (1H, d, J = 6 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8 Hz), 7,15–7,35 (5H, m), 6,58 (1H, d, J = 8 Hz), 5,60 (1H, dd, J = 8, 4 Hz), 3,73–3,82 (1H, m), 3,53–3,62 (1H, m), 2,49–2,60 (1H, m), 2,20–2,31 (1H, m).

5-[(1S)-3-Chlor-1-phenylpropyl]oxy}-1-methyl-1H-indol als Feststoff (183 mg, 41%). Massenspektrum (TOF): m/z = 299,11 (M).
7-[(1S)-3-Chlor-1-phenylpropyl]oxy-1-indol als farbloses Öl (200 mg, 41%).

(¹H NMR, CDCl₃) 8,42 (1H, s, NH), 7,42–7,05 (8H, m, Ar), 6,82 (1H, t, Ar), 6,56–6,41 (1H, m, Ar), 5,55–5,45 (1H, m, CHO), 3,91–3,80 (1H, m, CHH), 3,72–3,60 (1H, m, CHH), 2,60–2,46 (1H, m, CHH), 2,32–2,20 (1H, m, CHH).

7-[(1S)-3-Chlor-1-phenylpropyl]oxy-1-indol als farbloses Öl (110 mg, 51%).

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 8,15 (1H, s, NH), 7,45 (2H, d, Ar), 7,32 (2H, t, Ar), 7,30–7,22 (1H, m, Ar), 7,15 (1H, t, Ar), 7,00–6,92 (2H, m, Ar), 6,72 (1H, t, Ar), 6,35 (1H, d, Ar), 5,58–5,50 (1H, m, CHO), 3,92–3,82 (1H, m, CHH), 3,72–3,62 (1H, m, CHH), 2,65–2,52 (1H, m, CHH), 2,35–2,25 (1H, m, CHH).

4-{[(1S)-3-Iod-1-phenylpropyl]oxy}-1-benzothiophen-2-carbonitril
Zu einer Lösung aus 7-{[(1S)-3-Chlor-1-phenylpropyl]oxy}-1-benzothiophen-2-carbonitril (218 mg, 0,6 mmol) in Aceton (8 ml) wird Natriumiodid (1,01 g, 6 mmol) gegeben. Dies wird am Rückfluss für 48 h erhitzt und auf Raumtemperatur gekühlt, Wasser (20 ml) wird zugegeben und die wässrige Phase wird mit Diethylether (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung eines Feststoffs (0,22 g, 80%) entfernt.
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,85 (1H, s, 3-ArH), 7,43–7,19 (7H, m, ArH), 6,81–6,78 (1H, m, ArH), 5,52–5,42 (1H, m, CHO), 3,51–3,34 (1H, m, CH₂CHHI), 3,32–3,20 (1H, m, CH₂CHHI), 2,67–2,53 (1H, mm, CHHCH₂I) und 2,42–2,30 (1H, m, CHHCH₂I).
Ähnlich hergestellt wird:
7-{[(1S)-3-Iod-1-phenylpropyl]oxy}-1-benzothiophen-2-carbonitril als Feststoff (0,22 g, 80%).

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,85 (1H, s, 3-ArH), 7,43–7,19 (7H, m, ArH), 6,81–6,78 (1H, m, ArH), 5,52–5,42 (1H, m, CHO), 3,51–3,34 (1H, m, CH₂CHHI), 3,32–3,20 (1H, m, CH₂CHHI), 2,67–2,53 (1H, m, CHHCH₂I) und 2,42–2,30 (1H, m, CHHCH₂I).

4-Fluor-7-{[(1S)-3-iod-1-phenylpropyl]oxy}-1-benzothiophen-2-carbonitril
4,4-(Dimethyl-1,1-dioxido-1,2,5-thiadiazolidin-2-yl)triphenylphosphonium (383 mg, 0,93 mmol) wird in einer Portion zu einer gerührten Lösung aus (R)-3-Iod-1-phenyl-1-propanol) (Ref: Molander, A. Gary, Shakya, R. Sagar, J. Org, Chem, EN, 59 12, 1994, 3445–3452) (182 mg, 0,69 mmol) und 4-Fluor-7-hydroxybenzo[b]thiophen-2-carbonitril (112 mg, 0,58 mmol) in trockenem THF (12 ml) unter einer inerten Atmosphäre auf Stickstoff gegeben. Die entstehende Suspension kann für weitere 18 Stunden rühren, ehe das Lösemittel im Vakuum entfernt wird. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie mit einem Gradienten aus 0–4% Diethylether in Hexan unter Bildung der Titelverbindung als farbloses Öl (0,22 g, 88%) gereinigt.
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,83 (1H, s, 3-ArH), 7,36–7,12 (5H, m, ArH), 6,85–6,75 (1H, m, ArH), 6,65–6,57 (1H, m, ArH), 5,40–5,30 (1H, m, CHO), 3,47–3,28 (1H, m, CH₂CHHI), 3,23–3,12 (1H, m, CH₂CHHI), 2,60–2,42 (1H, m, CHHCH₂I) und 2,34–2,19 (1H, m, CHHCH₂I).
Ähnlich hergestellt wird:
6-{[(1S)-3-Iod-1-phenylpropyl]oxy}-1-benzothiophen-2-carbonitril als Feststoff (0,29 g, 99%).

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,75–7,65 (2H, m, ArH), 7,41–7,02 (7H, m, ArH), 5,39–5,29 (1H, m, CHO), 3,43–3,30 (1H, m, CH₂CHHI), 3,30–3,18 (1H, m, CH₂CHHI), 2,59–2,42 (1H, m, CHHCH₂I) und 2,39–2,22 (1H, m, CHHCH₂I).

7-{[(1S)-3-Iod-1-phenylpropyl]oxy}-6-fluor-1-benzothiophen als Feststoff (0,21 g, 52%).

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,42 (9H, m, ArH), 5,55–5,49 (1H, m, CHO), 3,38–3,21 (1H, m, CH₂CHHI), 3,21–3,10 (1H, m, CH₂CHHI), 2,70–2,65 (1H, m, CHHCH₂I) und 2,40–2,26 (1H, m, CHHCH₂I).

5-{[(1S)-3-Iod-1-phenylpropyl]oxy}-1-methyl-1H-indol als Feststoff (131 mg, 63%). Massenspektrum, (TOF): m/z = 391,04 (M).
7-[(1S)-3-Iod-1-phenylpropoxy)benzofuran

ergibt die Titelverbindung (1,2 g, 85%).
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,64 (1H, d, Ar); 7,44 (2H, m, Ar), 7,29 (3H, m, Ar), 7,13 (1H, m, Ar), 6,99 (1H, m, Ar), 6,75 (1H, m, Ar), 6,66 (1H, m, Ar), 5,50 (1H, m, O-CH), 3,47 (1H, m, CH₂) 3,33 (1H, m, CH₂), 2,64 (1H, m, CH₂), 2,38 (1H, m, CH₂).

7-{[(1S)-3-Chlor-1-(2-thienyl)propyl]oxy}-1-benzothiophen
4,4-(Dimethyl-1,1-dioxido-1,2,5-thiadiazolidin-2-yl)triphenylphosphonium (329 mg, 0,799 mmol) wird in einer Portion zu einer gerührten Lösung aus (1R)-3-Chlor-1-(2-thienyl)-1-propanol (92 mg, 0,533 mmol) und 7-Hydroxybenzo[b]thiophen (80 mg, 0,533 mmol) in trockenem THF (5 ml) unter einer inerten Stickstoffatmosphäre gegeben. Die entstehende Suspension kann für weitere 18 Stunden rühren, ehe das Lösemittel im Vakuum entfernt wird. Der Rückstand wird mit Hexan (ca 15 ml) behandelt und der Feststoff wird filtriert, das Filtrat wird im Vakuum konzentriert und das entstehende blassgelbe Öl wird durch Blitzchromatographie unter Elution auf Silicagel mit Hexan:Ether [95:5] unter Bildung der Titelverbindung als farbloses Öl (35 mg, 21%) gereinigt.
R_f = 0,78 in Hexan:Ether [10:1 J.
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,52–6,80 (9H, m, Ar), 5,95–5,88 (1H, m, CHO), 3,90–3,79 (1H, m, CHH), 3,70–3,58 (1H, m, CHH), 2,80–2,65 (1H, m, CHH), 2,55–2,30 (1H, m, CHH).
7-[(1R)-3-Chlor-1-phenylpropyl]oxy-1-benzothiophen
4,4-(Dimethyl-1,1-dioxido-1,2,5-thiadiazolidin-2-yl)triphenylphosphonium (1,15 g, 2,80 mmol) wird in einer Portion zu einer gerührten Lösung aus (S)-(–)-3-Chlor-1-phenyl-1-propanol (317 mg, 1,86 mmol) und 7-Hydroxybenzo[b]thiophen (280 mg, 1,86 mmol) in trockenem THF (5 ml) unter einer inerten Stickstoffatmosphäre gegeben. Die entstehende Suspension kann für weitere 18 Stunden rühren, ehe das Lösemittel im Vakuum entfernt wird. Der Rückstand wird mit Hexan (ca 15 ml) behandelt und der Feststoff wird filtriert, das Filtrat wird im Vakuum konzentriert und das entstehende blassgelbe Öl wird durch Blitzchromatographie unter Elution auf Silicagel mit Hexan:Ether [95:5] unter Bildung der Titelverbindung als farbloses Öl (240 mg, 43%) gereinigt.
R_f = 0,78 in Hexan:Ether [10:1].
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,66–7,00 (9H, m, Ar), 6,55 (1H, d, Ar), 5,80–5,72 (1H, m, CHO), 3,91–3,60 (2H, m, CH₂), 2,62–2,50 (1H, m, CHH), 2,38–2,22 (1H, m, CHH).
Ähnlich werden hergestellt:
4-[(1R)-3-Chlor-1-phenylpropyl]oxy-1-benzothiophen als farbloses Öl (104 mg, 52%).

5-[(1R)-3-Chlor-1-phenylpropyl]oxy-1-benzothiophen (aus 1-Benzothiophen-5-ol Ref: S. Perez-Silanes, J. Martinez-Esparza, A. M. Oficialdegui, H. Villanueva, L. Orus, A. Monge, J. Heterocyclic Chem. 2001, 38 (5) 1025) als farbloses Öl (540 mg, 89%).

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,55 (1H, d, Ar), 7,65–6,81 (9H, m, Ar), 5,37–5,25 (1H, m, CHO), 3,79–3,65 (1H, m, CHH) 3,60–3,50 (1H, m, CHH) 2,48–2,32 (1H, m, CHH), 2,20–2,09 (1H, m, CHH).

6-[(1R)-3-Chlor-1-phenylpropyl]oxy-1-benzothiophen (hergestellt aus 1-Benzothiophen-6-ol Ref: C. Hansch, B. Schmidhalter, J. Org. Chem.: 1955, 20, 1056) als farbloses Öl (370 mg, 67%).

δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7,53 (1H, d, J = 8,0 Hz, Ar), 7,32–7,08 (8H, m, Ar), 6,90 (1H, d, J = 4, 8 Hz, Ar), 5,34 (1H, dd, J = 4, 12 Hz, CHO), 3,79–3,72 (1H, m, CHH), 3,58–3,52 (1H, m, CHH), 2,46–2,37 (1H, m, CHH), 2,20–2,12 (1H, m, CHH).

7-{[(1R)-3-Chlor-1-phenylpropyl]oxy}-4-fluor-1-benzothiophen als farbloses Öl (824 mg, 93%).

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,88–7,00 (8H, m, Ar), 6,55 (1H, d, Ar), 5,80–5,72 (1H, m, CHO), 3,91–3,60 (2H, m, CH₂), 2,62–2,50 (1H, m, CHH), 2,38–2,22 (1H, m, CHH).

7-{[(1R)-3-Chlor-1-phenylpropyl]oxy}-4-fluor-3-methyl-1-benzothiophen als farbloses Öl (326 mg, 81%).

7-{[(1R)-3-Chlor-1-phenylpropyl]oxy}-4-fluor-3-chlor-1-benzothiophen als farbloses Öl (490 mg, 94%).

7-{[(1R)-3-Chlor-1-phenylpropyl]oxy}-4-methyl-1-benzothiophen als farbloses Öl (824 mg, 93%).

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,47–7,20 (7H, m, Ar), 6,89 (1H, d, Ar), 6,49 (1H, d, Ar), 5,59–5,50 (1H, m, CHO), 3,95–3,80 (1H, m, CHH), 3,72–3,62 (1H, m, CHH), 2,62–2,41 (4 Hz, m, CHH und CH₃), 2,32–2,20 (1H, m, CHH).

7-{[(1R)-3-Chlor-1-phenylpropyl]oxy}-2-fluor-1-benzothiophen als farbloses Öl (370 mg, 78%).

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,45–7,02 (8H, m, Ar), 5,64–5,52 (1H, dd, Ar), 5,63–5,50 (1H, m, CHO), 3,90–3,75 (1H, m, CHH), 3,69–3,55 (1H, m, CHH), 2,62–2,48 (1H, m, CHH), 2,32–2,18 (1H, m, CHH).

4-{[(1R)-3-Chlor-1-phenylpropyl]oxy}-2-fluor-1-benzothiophen als farbloses Öl (150 mg, 72%).

7-{[(1R)-3-Chlor-1-phenylpropyl]oxy}-5-fluor-1-benzothiophen als farbloses Öl (287 mg, 81%).

R_f = 0,5 in Hexan:EtOAc [90:10].
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,48 (1H, d, Ar), 7,40–7,20 (6H, m, Ar), 7,05 (1H, dd, Ar), 6,40 (1H, dd, Ar), 5,52 (1H, m, CHO), 3,91–3,60 (2H, m, CH₂), 2,62–2,20 (2H, m, CH₂).

6-{[(1R)-3-Chlor-1-phenylpropyl]oxy}-4-trifluormethyl-1-benzothiophen als blassgelbes Öl (265 mg, 0,715 mmol, 84%).

R_f = 0,4 in Hexan:EtOAc [90:10]
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,40–7,20 (9H, m, Ar), 5,45 (1H, m, CHO), 3,90–3,55 (2H, m, CH₂), 2,60–2,15 (2H, m, CH₂).

4-{[(1R)-3-Chlor-1-phenylpropyl]oxy}-5-fluor-1-benzothiophen als farbloses Öl (41 mg, 67%).

R_f = 0,4 in Hexan:EtOAc [90:10]
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,40–7,20 (8H, m, Ar), 7,00 (1H, t, Ar), 5,58 (1H, m, CHO), 3,90–3,55 (2H, m, CH₂), 2,80–2,22 (2H, m, CH₂).

4-{[(1R)-3-Chlor-1-phenylpropyl]oxy}-7-fluormethyl-1-benzothiophen als Feststoff (0,37 g, 95%).

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,52–7,50 (1H, m, ArH), 7,35–7,15 (6H, m, ArH), 6,71–6,65 (1H, m, ArH), 6,42–6,39 (1H, m, ArH), 5,42–5,36 (1H, m, CHO), 3,80–3,70 (1H, m, CH₂CHHCl), 3,61–3,51 (1H, m, CH₂CHHCl), 2,52–2,41 (1H, m, CHHCH₂Cl und 2,28–2,13 (1H, m, CHHCH₂Cl).

4-{[(1R)-3-Chlor-1-phenylpropyl]oxy}-7-fluor-3-methyl-1-benzothiophen als Feststoff (0,34 g, 93%).

7-{[(1R)-3-Chlor-1-phenylpropyl]oxy}-1-benzothiophen-2-carbonitril als Feststoff (0,22 g, 71%)

4-{[(1R)-3-Chlor-1-phenylpropyl]oxy}-1-benzothiophen-2-carbonitril als Feststoff (0,17 g, 78%)

4-Cyano-7-[(1R)-3-chlor-1-phenylpropyl]oxy-1-benzothiophen

7-[(1R)-3-Chlor-1-phenylpropyl]oxy-1-indol als farbloses Öl (103 mg, 21%).

(¹H NMR CDCl₃) 8,42 (1H, s, NH), 7,42–7,05 (8H, m, Ar), 6,82 (1H, t, Ar), 6,56–6,41 (1H, m, Ar), 5,55–5,45 (1H, m, CHO), 3,91–3,80 (1H, m, CHH), 3,72–3,60 (1H, m, CHH), 2,60–2,46 (1H, m, CHH), 2,32–2,20 (1H, m, CHH).

4-[(1R)-3-Chlor-1-phenylpropyl]oxy-1-indol als farbloses Öl (100 mg, 47%).

8,15 (1H, s, NH), 7,45 (2H, d, Ar), 7,32 (2H, t, Ar), 7,30–7,22 (1H, m, Ar), 7,15 (1H, t, Ar), 7,00–6,92 (2H, m, Ar), 6,72 (1H, t, Ar), 6,35 (1H, d, Ar), 5,58–5,50 (1H, m, CHO), 3,92–3,82 (1H, m, CHH), 3,72–3,62 (1H, m, CHH), 2,65–2,52 (1H, m, CHH), 2,35–2,25 (1H, m, CHH).

5-[(1R)-3-Chlor-1-phenylpropyl]oxy-1-methyl-1H-indol (138 mg, 31%) Massenspektrum, (TOF): m/z = 299,11 (M).
7-{[(1R)-3-Iod-1-phenylpropyl]oxy}-1-benzothiophen-2-carbonitril
Zu einer Lösung aus 7-{[(1R)-3-Chlor-1-phenylpropyl]oxy}-1-benzothiophen-2-carbonitril (52 mg, 0,16 mmol) in Aceton (2 ml) wird Natriumiodid (240 mg, 1,6 mmol) gegeben. Diese wird am Rückfluss für 48 Stunden erhitzt und auf Raumtemperatur gekühlt, Wasser (5 ml) wird zugegeben und die wässrige Phase wird mit Diethylether (3 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung eines Feststoffs (66 mg, 100%) entfernt, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,85 (1H, s, 3-ArH), 7,43–7,19 (7H, m, ArH), 6,81–6,78 (1H, m, ArH), 5,52–5,42 (1H, m, CHO), 3,51–3,34 (1H, m, CH₂CHHI), 3,32–3,20 (1H, m, CH₂CHHI), 2,67–2,53 (1H, m, CHHCH₂I) und 2,42–2,30 (1H, m, CHHCH₂I).
Ähnlich hergestellt wird:
4-{[(1R)-3-Iod-1-phenylpropyl]oxy}-1-benzothiophen-2-carbonitril als Feststoff (0,19 g, 90%).

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 8,09 (1H, s, 3-ArH), 7,36–7,15 (7H, m, ArH), 6,60–6,55 (1H, m, ArH), 5,42–5,35 (1H, m, CHO), 3,38–3,23 (1H, m, CH₂CHHI), 3,23–3,10 (1H, m, CH₂CHHI), 2,60–2,43 (1H, m, CHHCH₂I) und 2,39–2,22 (1H, m, CHHCH₂I).

5-[(1R)-3-Iod-1-phenylpropyl]oxy-1-methyl-1H-indol (131 mg, 62%). Massenspektrum (TOF): m/z = 391,04 (M).
4-Fluor-7-{[(1R)-3-iod-1-phenylpropyl]oxy}-1-benzothiophen-2-carbonitril
4,4-(Dimethyl-1,1-dioxido-1,2,5-thiadiazolidin-2-yl)triphenylphosphonium (498 mg, 1,12 mmol) wird in einer Portion zu einer gerührten Lösung aus (S)-3-Iod-1-phenyl-1-propanol (Molander, A. Gary, Shykya, R. Sagar, J. Org. Chem. 1994, 59, 12, 1994, 3445–3452) (237 mg, 0,84 mmol) und 4-Fluor-7-hydroxybenzothiophen-2-carbonitril (144 mg, 0,70 mmol) in trockenem THF (12 ml) unter einer inerten Stickstoffatmosphäre gegeben. Die entstehende Suspension kann für weitere 18 Stunden rühren, ehe das Lösemittel im Vakuum entfernt wird. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie mit einem Gradienten aus 0–4% biethylether in Hexan unter Bildung der Titelverbindung als farbloses Öl (284 mg, 72%) gereinigt.
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,83 (1H, s, 3-ArH), 7,36–7,12 (5H, m, ArH), 6,85–6,75 (1H, m, ArH), 6,65–6,57 (1H, m, ArH), 5,40–5,30 (1H, m, CHO), 3,47–3,28 (1H, m, CH₂CHHI), 3,23–3,12 (1H, m, CH₂CHHI), 2,60–2,42 (1H, m, CHHCH₂I) und 2,34–2,19 (1H, m, CHHCH₂I).
Ähnlich werden hergestellt:
6-{[(1R)-3-Iod-1-phenylpropyl]oxy}-1-benzothiophen-2-carbonitril als Feststoff (0,23 g, 80%).

7-{[(1R)-3-Iod-1-phenylpropyl]oxy}-6-fluor-1-benzothiophen als Feststoff (0,18 g, 50%).

7-[(1R)-3-Iod-1-phenylpropoxy)-1-benzofuran

ergibt die Titelverbindung (1,4 g, 100%).
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,64 (1H, d, Ar), 7,44 (2H, m, Ar), 7,29 (3H, m, Ar), 7,13 (1H, m, Ar), 6,99 (1H, m, Ar), 6,75 (1H, m, Ar), 6,66 (1H, m, Ar), 5,50 (1H, m, O-CH), 3,47 (1H, m, CH₂), 3,33 (1H, m, CH₂), 2,64 (1H, m, CH₂), 2,38 (1H, m, CH₂).

1-Benzothiophen-7-thiol
Zu einer gekühlten Lösung (–78°C) aus 7-Brom-1-benzothiophen (10 g, 46,8 mmol) in trockenem THF wird Schwefel (1,5 g, 46,8 mmol) gegeben. Eine Lösung aus tert-Butyllithium in Hexan (1,7 M, 55 ml, 92 mmol) wird dann tropfenweise mittels einer Kanüle über 30 min zugegeben. Die entstehende Suspension kann bei –78°C für weitere 30 min rühren, ehe sie mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid (50 ml) verdünnt wird. Das Reaktionsgemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird mit Diethylether (100 ml) extrahiert. Die organische Phase wird weiter mit wässriger Natriumhydroxidlösung (2 N, 2 × 100 ml) extrahiert, die basischen Waschlösungen werden gesammelt, mit Diethylether (4 × 100 ml) gewaschen und dann auf pH 2–3 mit wässrigem Chlorwasserstoff (5 N) angesäuert. Weitere Diethyletherextrakte werden nacheinander mit Kochsalzlösung (4 × 100 ml) gewaschen, wobei die entstehende organische Phase getrocknet wird (MgSO₄) und das Lösemittel im Vakuum unter Bildung eines blassgelben Öls (2,4 g, 45%) eingedampft wird.
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,7 (1H, d, S-CH=CH), 7,5 (1H, d, S-CH=CH), 7,25–7,4 (3H, m, Ar), 3,61 (1H, s, SH).
3-[Benzyl(methyl)amino]-1-phenyl-1-propanol
Eine Lösung aus 3-Chlor-1-phenylpropan-1-ol (2 g, 11,7 mmol), N-Methylbenzylamin (2,12 g, 17,5 mmol), Kaliumiodid (2,6 g, 22 mmol) und Kaliumcarbonat (3,2 g, 23,4 mmol) in Dimethylformamid (120 ml) wird bei 90°C in einem Reaktionsgefäß für 16 h gerührt. Danach kann die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen. Das Reaktionsgemisch wird durch eine SCX-2 Säule unter Elution mit Methanol gefolgt von einer Ammoniak:Methanollösung (7 N) gereinigt. Die organischen Bestandteile werden dann eingedampft und die Verbindung wird direkt im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet. (M⁺H + 1 [256]).
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,2–7,4 (10H, m, Ar), 4,9 (1H, t, CH-OH), 3,55 (1H, d, CH₂-Ph), 3,45 (1H, d, CH₂-Ph), 2,8–3 (1H, m, CH₂), 2,55–2,65 (1H, m, CH₂), 2,25 (3H, s, CH₃), 1,8–1,9 (2H, m, CH₂), 1,6 (1H, brs, OH).
1-Benzothien-7-yl(thio)-N-benzyl-N-methyl-3-phenylpropanamin
Eine Lösung aus 1-Benzothiophen-7-thiol (0,32 g, 1,96 mmol), 3-[Benzyl(methyl)amino]-1-phenyl-1-propanol (0,5 g, 1,96 mmol), (Cyanomethyl)trimethylphosphoniumiodid (Ref. Tetrahedron, 2001, 57, 5451–5454) (0,714 g, 2,94 mmol), Diisopropylethylamin (0,379 g, 2,94 mmol) in Propionitril (5 ml) wird bei 90°C in einem Reaktionsgefäß für 72 h gerührt. Danach kann die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen. Das Reaktionsgemisch wird durch eine SCX-2 Säule unter Elution mit Methanol gefolgt von Ammoniak Methanollösung (7 N) gereinigt. Die organischen Bestandteile werden dann eingedampft und die Verbindung wird direkt im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet, wobei eine LCMS die erfolgreiche Produktbildung anzeigt (M⁺H + 1 [404]).
3-(1-Benzothienyl-4-yl(thio)-N-benzyl-N-methyl-3-phenyl-1-propanamin
Eine Lösung aus 1-Benzothiophen-4-thiol (0,32 g, 1,96 mmol), 3-[Benzyl(methyl)amino]-1-phenyl-1-propanol (0,5 g, 1,96 mmol), (Cyanomethyl)trimethylphosphoniumiodid (Ref. Tetrahedron, 2001, 57, 5451–5454) (0,714 g 2,94 mmol), Diisopropylethylamin (0,379 g, 2,94 mmol) in Propionitril (5 ml) wird bei 90°C in einem Reaktionsgefäß für 72 h gerührt. Danach kann sich die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen. Das Reaktionsgemisch wird durch eine SCX-2 Säule unter Elution mit Methanol gefolgt von Ammoniak:Methanollösung (7 N) gereinigt. Die organischen Bestandteile werden dann eingedampft und die Verbindung wird direkt im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung aufgenommen. Die Produktbildung wird gemäß LCMS (M⁺H + 1) [404]) bestimmt.
Im folgenden Abschnitt wird die Synthese der Verbindungen der vorliegenden Erfindung beschrieben.
Beispiel 1 (3S)-3-(1-Benzothien-7-yloxy)-N-methyl-3-phenyl-1-propanaminoxalat
Methylamin (40% in Wasser, 3 ml) wird in einer Lösung aus 7-[(1S)-3-Chlor-1-phenylpropyl]oxy-1-benzothiophen (60 mg, 0,19 mmol) in Ethanol (absolut, 3 ml) gelöst und die entstehende Lösung wird in einem verschlossenen Gefäß für 3 h auf 130°C erhitzt. Danach kann sich die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen, ehe das Lösemittel im Vakuum entfernt wird. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit Silicagel mit CHCl₃:Methanol [10:1] unter Bildung eines farblosen Öls gereinigt.
Das entstehende Öl wird in Ethylacetat (5 ml) gelöst und eine Lösung aus Oxalsäure (16 mg, 0,126 mmol) in Ethylacetat (2 ml) wird zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 10 min gerührt und dann wird das Lösemittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Acetonitril (1 ml) und Wasser (5 ml) gelöst, diese Lösung wird dann gemäß Immersion in einem trockenen Eis:Acetonbad gefroren und das entstehende gefrorene Material wird über Nacht unter Bildung der Titelverbindung als flockig weißer Feststoff (72 mg) gefriergetrocknet.
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,50–7,25 (8H, m, Ar), 7,15 (1H, t, Ar), 6,55 (1H, d, Ar), 5,50 (1H, bd, CHO), 3,70 (3H, s, NCH₃), 3,22 (2H, m, CH₂), 2,42 (2H, m, CH₂).
Ähnlich hergestellt werden:
Beispiel 2 (3S)-3-(1-Benzothien-4-yloxy)-N-methyl-3-phenyl-1-propanaminoxalat als Feststoff (124 mg, 82%).

δ_H (300 MHz, CD₃OD) 7,50–7,25 (8H, m, Ar), 7,15 (1H, t, Ar), 6,55 (1H, d, Ar), 5,62–5,44 (1H, m, CHO), 3,70 (3H, s, NCH₃), 3,36–3,21 (2H, m, CH₂), 2,50–2,36 (2H, m, CH₂).

Beispiel 3 (3S)-3-(1-Benzothien-5-yloxy)-N-methyl-3-phenyl-1-propanaminoxalat als Feststoff (200 mg, 82%).

δ_H (300 MHz, CD₃OD) 8,00–7,91 (1H, d, Ar), 7,70–7,22 (9H, m, Ar), 5,70–5,60 (1H, m, CHO), 3,58 (3H, s, NCH₃), 3,56–3,38 (2H, m, CH₂), 2,52–2,36 (2H, m, CH₂).

Beispiel 3A (3S)-3-(1-Benzothien-6-yloxy)-N-methyl-3-phenyl-1-propanaminhydrochlorid als Feststoff (268 mg, 74%)

δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7,61 (1H, d, J = 9,0 Hz, Ar), 7,39–7,16 (8H, m, Ar), 6,99 (1H, dd, J = 2, 8 Hz, Ar), 5,30 (1H, dd, J = 5, 8 Hz, CHO), 2,81–2,78 (2H, m, CH₂), 2,45 (3H, s, NCH₃), 2,26–2,20 (1H, m, CHH), 2,08–2,03 (1H, m, CHH).

Beispiel 4 (3S)-3-(1-Indol-7-yloxy)-N-methyl-3-phenyl-1-propanaminoxalat als Feststoff (89 mg, 40%)

δ_H (300 MHz, CD₃OD), 7,40–6,92 (8H, m, Ar), 6,67–6,59 (1H, t, Ar), 6,35–6,25 (1H, m, Ar), 5,51–5,40 (1H, m, CHO), 3,28–3,11 (5H, m, NCH₃ und CH₂), 2,40–2,12 (2H, m, CH₂).

Beispiel 5 (3S)-3-(1-Indol-4-yloxy)-N-methyl-3-phenyl-1-propanaminoxalat als Feststoff (80 mg, 59%).

δ_H (300 MHz, CD₃OD) 7,45 (2H, d, Ar), 7,40–7,25 (3H, m, Ar), 7,18 (1H, d, Ar), 6,98 (1H, d, Ar), 6,85 (1H, t, Ar), 6,65 (1H, d, Ar), 6,32 (1H, d, Ar), 5,62–5,52 (1H, m, CHO), 3,40–3,20 (2H, m, CH₂), 2,75 (3H, s, NCH₃), 2,50–2,25 (2H, m, CH₂).

Beispiel 6 (3S)-3-(4-Fluor-1-benzothien-7-yloxy)-N-methyl-3-phenyl-1-propanaminoxalat als Feststoff (236 mg, 77%).

δ_H (300 MHz, CD₃OD) 7,68–7,21 (7H, m, Ar), 6,89–6,75 (1H, m, Ar), 6,67–6,55 (1H, m, Ar), 5,60–5,50 (1H, m, CHO), 3,38–3,12 (5H, m, NCH₃ und CH₂), 2,52–2,20 (2H, m, CH₂).

Beispiel 7 (3S)-3-(4-Fluor-3-methyl-1-benzothien-7-yloxy)-N-methyl-3-phenyl-1-propanaminhydrochlorid als Feststoff (300 mg, 92%).

δ_H (300 MHz, CD₃OD) 7,35–7,00 (6H, m, Ar), 6,71–6,61 (1H, m, Ar), 6,52–6,42 (1H, dd, Ar), 5,50–5,40 (1H, m, CHO), 3,26–3,06 (5H, m, NCH₃ und CH₂), 2,45–2,15 (5H, m, CH₃ und CH₂).

Beispiel 8 (3S)-3-(3-Chlor-4-fluor-1-benzothien-7-yloxy)-N-methyl-3-phenyl-1-propanaminhydrochlorid als Feststoff (284 mg, 60%).

δ_H (300 MHz, CD₃OD) 7,40–7,00 (6H, m, Ar), 6,71–6,61 (1H, m, Ar), 6,52–6,42 (1H, dd, Ar), 5,50–5,40 (1H, m, CHO), 3,26–3,06 (5H, m, NCH₃ und CH₂), 2,45–2,15 (2H, m, CH₂).

Beispiel 9 (3S)-3-(4-Methyl-1-benzothien-7-yloxy)-N-methyl-3-phenyl-1-propanaminhydrochlorid als farbloses Öl (670 mg, 76%).

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,45–7,15 (7H, m, Ar), 6,82 (1H, d, Ar), 6,42 (1H, d, Ar), 5,55–5,48 (1H, m, CHO), 3,20–3,12 (2H, m, CH₂), 2,62–2,34 (4H, m, CHH und CH₃ und NCH₃).

Beispiel 10 (3S)-3-(2-Fluor-1-benzothien-7-yloxy)-N-methyl-3-phenyl-1-propanaminhydrochlorid
Das Verfahren ist identisch zu dem obigen und ergibt die Titelverbindung als Feststoff (220 mg, 76%).
δ_H (300 MHz, CD₃OD) 7,38–6,90 (8H, m, Ar), 6,62–6,49 (1H, m, Ar), 5,55–5,40 (1H, m, CHO), 3,29–3,16 (5H, m, NCH₃ und CH₂), 2,40–2,12 (2H, m, CH₂).
Beispiel 11 (3S)-3-(2-Fluor-1-benzothien-4-yloxy)-N-methyl-3-phenyl-1-propanaminhydrochlorid
Das Verfahren ist identisch zu dem obigen und ergibt die Titelverbindung als Feststoff (108 mg, 86%).
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,50–7,08 (8H, m, Ar), 6,78–6,69 (1H, m, Ar), 5,69–5,59 (1H, m, CHO), 3,35–3,15 (5H, m, NCH₃ und CH₂), 2,52–2,24 (2H, m, CH₂).
Beispiel 12 (3S)-3-(5-Fluor-1-benzothien-7-yloxy)-N-methyl-3-phenyl-1-propanaminhydrochlorid als flockig weißer Feststoff (198 mg, 0,563 mmol, 68%)

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 9,70 (2H, bs, NH₂ ⁺Cl^–), 7,48 (1H, d, Ar), 7,40–7,20 (6H, m, Ar), 7,02 (1H, dd, Ar), 6,40 (1H, dd, Ar), 5,50 (1H, bd, CHO), 3,18 (2H, bd, CH₂), 2,60 (3H, bt, NCH₃), 2,50 (2H, bm, CH₂).

Beispiel 13 (3S)-3-(4-Trifluormethyl-1-benzothien-6-yloxy)-N-methyl-3-phenyl-1-propanaminhydrochlorid als flockig weißer Feststoff (179 mg, 0,445 mmol, 70%).

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,40–7,20 (9H, m, Ar), 5,45 (1H, m, CHO), 3,10 (2H, m, CH₂), 2,60 (3H, s, NCH₃), 2,45 (2H, m, CH₂).

Beispiel 14 (3S)-3-(5-Fluor-1-benzothien-4-yloxy)-N-methyl-3-phenyl-1-propanaminhydrochlorid als flockig weißer Feststoff (31 mg, 0,093 mmol, 85%)

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 9,90–9,30 (2H, bs, NH₂ ⁺Cl^–), 7,40–7,15 (8H, m, Ar), 7,02 (1H, t, Ar), 5,50 (1H, m, CHO), 3,25 (2H, bm, CH₂), 2,68 (3H, s, NCH₃), 2,90–2,40 (2H, m, CH₂).

Beispiel 15 (3S)-3-[(7-Fluor-1-benzothien-4-yl)oxy]-N-methyl-3-phenyl-1-propanaminhydrochlorid als Feststoff (0,24 g, 82%)

δ_H (300 MHz, DMSO) 9,00 (2H, br. s, NH₂ ⁺), 7,85–7,80 (1H, m, ArH), 7,75–7,68 (1H, m, ArH), 7,49–7,22 (5H, m, ArH), 7,09–6,97 (1H, m, ArH), 7,72–7,65 (1H, m, ArH), 5,72–5,62 (1H, m, CHO), 3,12–2,98 (2H, m, 1-CH₂), 2,56 (3H, s, NHCH₃), 2,43–2,27 (1H, m, 2-CHH) und 2,26–2,11 (1H, m, 2-CHH).

Beispiel 16 (3S)-3-[(7-Fluor-3-methyl-1-benzothien-4-yl)oxy]-N-methyl-3-phenyl-1-propanaminhydrochlorid als Feststoff (0,14 g, 51%).

δ_H (300 MHz, DMSO) 9,03 (2H, br. s, NH₂ ⁺), 7,50–7,22 (6H, m, ArH), 7,01–6,91 (1H, m, ArH), 7,65–7,56 (1H, m, ArH), 5,71–5,61 (1H, m, CHO), 3,15–2,95 (2H, m, 1-CH₂), 2,74 (3H, s, CH₃), 2,58 (3H, s, NHCH₃), 2,45–2,28 (1H, m, 2-CHH) und 2,27–2,11 (1H, m, 2-CHH).

Beispiel 16 A (3S)-3-(4-Cyano-1-benzo[b]thien-7-yloxy)-N-methyl-3-phenyl-1-propanaminhydrochlorid

δ_H (400 MHz, DMSO-D₆) 8,93 (2H, br s), 8,11 (1H, d, J = 6 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8 Hz), 7,52 (1H, d, J = 6 Hz), 7,27–7,48 (5H, m), 6,93 (1H, d, J = 8 Hz), 5,95 (1H, br m), 2,96–3,10 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,36–2,45 (1H, m), 2,18–2,30 (1H, m).

Beispiel 17 (3S)-3-[(1-Benzothien-2-carbonitril-7-yl)oxy]-N-methyl-3-phenyl-1-propanaminfumarat
Zu einer Lösung aus 7-{[(1S)-3-Iod-1-phenylpropyl]oxy}-1-benzothiophen-2-carbonitril (222 mg, 0,5 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) wird 40% wässriges Methylamin (0,83 ml) gegeben und die Lösung wird bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird durch Blitzchromatographie mit einem Gradienten von 0–15% Methanol in Dichlormethan gereinigt. Zu einer Lösung der freien Base (155 mg, 0,48 mmol) in Methanol (1 ml) wird eine warme Lösung aus Ameisensäure (40 mg, 0,48 mmol) in Methanol (1 ml) gegeben. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt und der feste Rückstand wird mit Diethylether (5 ml) behandelt und dann in einem Vakuumofen bei 40°C für 1 h unter Bildung der Titelverbindung (0,20 g, 85%) getrocknet.
δ_H (300 MHz, DMSO) 8,40 (1H, s, 3-ArH), 7,61–7,52 (1H, m, ArH), 7,49–7,23 (6H, m, ArH), 7,05–6,98 (1H, m, ArH), 6,43 (2H, s, CHCO₂H), 5,85–5,75 (1H, m, CHO), 3,05–2,90 (2H, m, 1-CH₂), 2,52 (3H, s, NHCH₃) und 2,46–2,07 (2H, m, 2-CH₂).
Ähnlich hergestellt wird
Beispiel 18 (3S)-3-[(1-Benzothien-2-carbonitril-4-yl)oxy]-N-methyl-3-phenyl-1-propanaminfumarat als Feststoff (0,15 g, 79%).

δ_H (300 MHz, DMSO) 8,57 (1H, s, 3-ArH), 7,65–7,60 (1H, m, ArH), 7,49–7,23 (6H, m, ArH), 6,82–6,72 (1H, m, ArH), 6,60 (2H, s, CHCO₂H), 5,76–5,66 (1H, m, CHO), 3,18–3,02 (2H, m, 1-CH₂), 2,62 (3H, s, NHCH₃) und 2,39–2,10 (2H, m, 2-CH₂).

Beispiel 19 (3S)-3-[(4-Fluor-1-benzothien-2-carbonitril-7-yl)oxy]-N-methyl-3-phenyl-1-propanamin
4,4-(Dimethyl-1,1-dioxido-1,2,5-thiadiazolidin-2-yl)triphenylphosphonium (383 mg, 0,93 mmol) wird in einer Portion zu einer gerührten Lösung aus (R)-3-Iod-1-phenyl-1-propanol (182 mg, 0,69 mmol) und 4-Fluor-7-hydroxybenzothiophen-2-carbonitril (112 mg, 0,58 mmol) in trockenem THF (12 ml) unter einer inerten Stickstoffatmosphäre gegeben. Die entstehende Suspension kann für weitere 18 Stunden rühren, ehe das Lösemittel im Vakuum entfernt wird. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie mit einem Gradienten von 0–4% Diethylether in Hexan unter Bildung der Titelverbindung als farbloses Öl (0,22 g, 88%) gereinigt.
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,83 (1H, s, 3-ArH), 7,36–7,12 (5H, m, ArH), 6,85–6,75 (1H, m, ArH), 6,65–6,57 (1H, m, ArH), 5,40–5,30 (1H, m, HO), 3,47–3,28 (1H, m, CH₂CHHI), 3,23–3,12 (1H, m, CH₂CHHI), 2,60–2,42 (1H, m, CHHCH₂I) und 2,34–2,19 (1H, m, CHHCH₂I).
Ähnlich hergestellt werden
Beispiel 20 (3S)-3-[(1-Benzothien-2-carbonitril-6-yl)oxy]-N-methyl-3-phenyl-1-propanamindifumarat als Feststoff (0,75 g, 19%).

δ_H (300 MHz, DMSO) 8,25 (1H, s, 3-ArH), 7,92–7,88 (1H, m, ArH), 7,62 (1H, s, 7-ArH), 7,49–7,15 (6H, m, ArH), 6,62 (4H, s, CHCO₂H), 5,67–5,59 (1H, m, CHO), 3,15–2,99 (2H, m, 1-CH₂), 2,61 (3H, s, NHCH₃) und 2,38–2,09 (2H, m, 2-CH₂).

Beispiel 21 (3S)-3-[(6-Fluor-1-benzothien-7-yl)oxy]-N-methyl-3-phenyl-1-propanaminhydrochlorid als Feststoff (0,11 g, 65%).

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 8,98–8,71 (1H, m, NH), 8,62–8,39 (1H, m, NH), 7,48–7,02 (9H, m, ArH), 5,65–5,59 (1H, m, CHO), 3,52–3,38 (2H, m, 1-CH₂), 2,94–2,78 (1H, m, 2-CHH), 2,74 (3H, m, NHCH₃) und 2,62–2,48 (1H, m, 2-CHH).

Beispiel 22 1-Methyl-[3S-(1-methyl-1H-indol-5-yloxy)-3-phenylpropyl]aminhydrochlorid als flockig weißer Feststoff (23 mg, 25%). Schmelzpunkt der Titelverbindung: 161,8°C.
Beispiel 23 N-Methyl-[3S-(1-methyl-1H-indol-7-yloxy)-3-phenylpropyl]aminhydrochlorid als Feststoff (108 mg, 32%). Schmelzpunkt der Titelverbindung: 216,4°C.
Beispiel 24 (3S)-3-(1-Benzothien-7-yloxy)-3-phenyl-1-propanaminoxalat
Es wird Ammoniak (0,88 M, 5 ml) in einer Lösung aus 7-[(1S)-3-Chlor-1-phenylpropyl]oxy-1-benzothiophen (280 mg, 0,927 mmol) in Ethanol (absolut, 4 ml) gelöst und die entstehende Lösung wird in einem verschlossenen Gefäß für 3 h auf 130°C erhitzt. Danach kann die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen, ehe das Lösemittel im Vakuum entfernt wird. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Elution auf Silicagel mit CHCl₃:MeOH [10:1] unter Bildung eines farblosen Öls gereinigt.
Das entstehende Öl wird in Ethylacetat (5 ml) gelöst und eine Lösung aus Oxalsäure (62 mg, 0,695 mmol) in Ethylacetat (5 ml) wird zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 10 min gerührt und dann wird das Lösemittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Acetonitril (1 ml) und Wasser (5 ml) gelöst, diese Lösung wird dann durch Immersion in einem Trockeneis:Acetonbad gefroren, das entstehende gefrorene Material wird über Nacht unter Bildung der Titelverbindung als flockig weißer Feststoff (220 mg) getrocknet.
δ_H (300 MHz, DMSO) 7,60–7,15 (9H, m, Ar), 6,65 (1H, d, Ar), 5,62 (1H, m, CHOH), 3,20 (2H, m, CH₂), 2,38 (2H, m, CH₂).
Ähnlich hergestellt wird
Beispiel 25 (3S)-3-(4-Fluor-1-benzothien-7-yloxy)-3-phenyl-1-propanaminoxalat
Das Verfahren ist identisch zu dem obigen und ergibt die Titelverbindung als Feststoff (218 mg, 66%).
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,71–7,21 (7H, m, Ar), 6,89–6,75 (1H, m, Ar), 6,67–6,55 (1H, m, Ar), 5,63–5,56 (1H, m, CHO), 3,44–3,17 (2H, m, CH₂), 2,55–2,23 (2H, m, CH₂).
Beispiel 26 (3S)-3-(1-Benzothien-7-yloxy)-N-methyl-3-(2-thienyl)-1-propanaminoxalat
Methylamin (40% in Wasser, 4 ml) wird in einer Lösung aus 7-{[(1S)-3-Chlor-1-(2-thienyl)propyl]oxy}-1-benzothiophen (350 mg, 0,113 mmol) in Ethanol (absolut, 4 ml) gelöst und die entstehende Lösung wird in einem verschlossenen Gefäß für 3 Stunden auf 130°C erhitzt. Danach kann sich die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen, ehe das Lösemittel im Vakuum entfernt wird. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Elution auf Silicagel mit CHCl₃:Methanol [10:1] unter Bildung eines farblosen Öls gereinigt.
Das entstehende Öl wird in Ethylacetat (3 ml) gelöst und eine Lösung aus Oxalsäure (6 mg, 0,048 mmol) in Ethylacetat (2 ml) wird zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 10 min gerührt und dann wird das Lösemittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Acetonitril (1 ml) und Wasser (5 ml) gelöst, diese Lösung wird dann durch Immersion in einem Trockeneis:Acetonbad gefroren, das entstehende gefrorene Material wird über Nacht unter Bildung der Titelverbindung als flockig weißer Feststoff (26 mg) gefriergetrocknet.
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,55 (1H, d, Ar), 7,38–6,80 (7H, m, Ar), 5,85–5,60 (1H, m, CHO), 3,02 (2H, m, CH₂), 2,50 (3H, s, CH₃), 2,45–2,28 (2H, m, CH₂).
Beispiel 27 (3R)-3-(1-Benzothien-7-yloxy)-N-methyl-3-phenyl-1-propanaminoxalat
Methylamin (40% in Wasser, 4 ml) wird in einer Lösung aus 7-[(1R)-3-Chlor-1-phenylpropyl]oxy-1-benzothiophen (240 mg, 0,79 mmol) in Ethanol (absolut, 4 ml) gelöst und die entstehende Lösung wird in einem verschlossenen Gefäß für 3 Stunden auf 130°C erhitzt. Danach kann sich die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen, ehe das Lösemittel im Vakuum entfernt wird. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Elution auf Silicagel mit CHCl₃:Methanol [10:1] unter Bildung eines farblosen Öls gereinigt.
Das entstehende Öl wird in Ethylacetat (10 ml) gelöst und eine Lösung aus Oxalsäure (93 mg, 0,75 mmol) in Ethylacetat (5 ml) wird zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 10 min gerührt und dann wird das Lösemittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Acetonitril (3 ml) und Wasser (25 ml) gelöst, diese Lösung wird dann durch Immersion in einem Trockeneis:Acetonbad gefroren, das entstehende gefrorene Material wird über Nacht unter Bildung der Titelverbindung als flockig weißer Feststoff (315 mg) gefriergetrocknet.
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,50–7,25 (8H, m, Ar), 7,15 (1H, t, Ar), 6,55 (1H, d, Ar), 5,50 (1H, bd, CHO), 3,70 (3H, s, NCH₃), 3,22 (2H, m, CH₂), 2,42 (2H, m, CH₂).
Ähnlich hergestellt werden:
Beispiel 28 (3R)-3-(1-Benzothien-4-yloxy)-N-methyl-3-phenyl-1-propanaminoxalat als Feststoff (104 mg, 90%).

Beispiel 29 (3R)-3-(1-Benzothien-5-yloxy)-N-methyl-3-phenyl-1-propanaminoxalat als Feststoff (500 mg, 93%).

Beispiel 29A (3R)-3-(1-Benzothien-6-yloxy)-N-methyl-3-phenyl-1-propanaminhydrochlorid als Feststoff (188 mg, 52%).

δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7,61 (1H, d, J = 8,0 Hz, Ar), 7,39–7,16 (8H, m, Ar), 6,98 (1H, dd, J = 4, 8 Hz, Ar), 5,30 (1H, dd, J = 5, 8 Hz, CHO), 2,81–2,78 (2H, m, CH₂), 2,45 (3H, s, NCH₃), 2,26–2,20 (1H, m, CHH), 2,08–2,03 (1H, m, CHH).

Beispiel 30 (3R)-3-(1-Indol-7-yloxy)-N-methyl-3-phenyl-1-propanaminoxalat als Feststoff (48 mg, 22%).

δ_H (300 MHz, CD₃OD) 7,40–6,92 (8H, m, Ar), 6,67–6,59 (1H, t, Ar), 6,35–6,25 (1H, m, Ar), 5,51–5,40 (1H, m, CHO), 3,29–3,11 (5H, m, NCH₃ und CH₂), 2,40–2,12 (2H, m, CH₂).

Beispiel 31 (3R)-3-(1-Indol-4-yloxy)-N-methyl-3-phenyl-1-propanaminoxalat als Feststoff (50 mg, 39%).

Beispiel 32 (3R)-3-(4-Fluor-1-benzothien-7-yloxy)-N-methyl-3-phenyl-1-propanaminoxalat als Feststoff (419 mg, 96%).

Beispiel 33 (3R)-3-(4-Fluor-3-methyl-1-benzothien-7-yloxy)-N-methyl-3-phenyl-1-propanaminhydrochlorid als Feststoff (200 mg, 80%).

Beispiel 34 (3R)-3-(3-Chlor-4-fluor-1-benzothien-7-yloxy)-N-methyl-3-phenyl-1-propanaminhydrochlorid als Feststoff (340 mg, 71%).

Beispiel 35 (3R)-3-(4-Methyl-1-benzothien-7-yloxy)-N-methyl-3-phenyl-1-propanaminhydrochlorid als farbloses Öl (824 mg, 93%)

Beispiel 36 (3R)-3-(2-Fluor-1-benzothien-7-yloxy)-N-methyl-3-phenyl-1-propanaminhydrochlorid als Feststoff (270 mg, 80%).

δ_H (300 MHz, CD₃OD) 7,38–6,90 (8H, m, Ar), 6,62–6,49 (1H, m, Ar), 5,55–5,40 (1H, m, CHO), 3,29–3,16 (5H, m, NCH₃ und CH₂), 2,40–2,12 (2H, m, CH₂).

Beispiel 37 (3R)-3-(2-Fluor-1-benzothien-4-yloxy)-N-methyl-3-phenyl-1-propanaminhydrochlorid als Feststoff (97 mg, 60%).

δ_H (300 MHz, CD₃OD) 7,50–7,08 (8H, m, Ar), 6,78–6,69 (1H, m, Ar), 5,69–5,59 (1H, m, CHO), 3,35–3,15 (5H, m, NCH₃ und CH₂), 2,52–2,24 (2H, m, CH₂).

Beispiel 38 (3R)-3-(5-Fluor-1-benzothien-7-yloxy)-N-methyl-3-phenyl-1-propanaminhydrochlorid als flockig weißer Feststoff (165 mg, 60%).

Beispiel 39 (3R)-3-(4-Trifluormethyl-1-benzothien-6-yloxy)-N-methyl-3-phenyl-1-propanaminhydrochlorid als flockig weißer Feststoff (184 mg, 62%).

Beispiel 40 (3R)-3-(5-Fluor-1-benzothien-4-yloxy)-N-methyl-3-phenyl-1-propanaminhydrochlorid als flockig weißer Feststoff (37 mg, 89%).

δ_H (300 MHz, CDCl₃) 8,30 (1H, bs, NH), 7,40–7,15 (8H, m, Ar), 7,02 (1H, t, Ar), 5,50 (1H, m, CHO), 3,25 (2H, bm, CH₂), 2,68 (3H, s, NCH₃), 2,80–2,35 (2H, m, CH₂).

Beispiel 41 (3R)-3-[(7-Fluor-1-benzothien-4-yloxy)-N-methyl-3-phenyl-1-propanaminhydrochlorid als Feststoff (0,20 g, 40%).

δ_H (300 MHz, DMSO) 8,95 (2H, br. s, NH₂ ⁺), 7,85–7,80 (1H, m, ArH), 7,75–7,68 (1H, m, ArH), 7,49–7,22 (5H, m, ArH), 7,09–6,97 (1H, m, ArH), 7,72–7,65 (1H, m, ArH), 5,72–5,62 (1H, m, CHO), 3,12–2,98 (2H, m, 1-CH₂), 2,56 (3H, s, NHCH₃), 2,43–2,27 (1H, m, 2-CHH) und 2,26–2,11 (1H, m, 2-CHH).

Beispiel 41A (3R)-3-[(7-Fluor-3-methyl-1-benzothien-4-yloxy)-N-methyl-3-phenyl-1-propanaminhydrochlorid als Feststoff (0,20 g, 55%).

δ_H (300 MHz, DMSO) 8,90 (2H, br. s, NH₂ ⁺), 7,50–7,22 (6H, m, ArH), 7,01–6,91 (1H, m, ArH), 7,65–7,56 (1H, m, ArH), 5,71–5,61 (1H, m, CHO), 3,15–2,95 (2H, m, 1-CH₂), 2,74 (3H, s, CH₃), 2,58 (3H, s, NHCH₃), 2,45–2,28 (1H, m, 2-CHH) und 2,27–2,11 (1H, m, 2-CHH).

Beispiel 41 B (3R)-3-(4-Cyano-1-benzo[b]thien-7-yloxy)-N-methyl-3-phenyl-1-propanaminhydrochlorid

Beispiel 42 (3R)-3-[(1-Benzothien-2-carbonitril-7-yl)oxy]-N-methyl-3-phenyl-1-propanaminfumarat
Zu einer Lösung aus 7-{[(1R)-3-Iod-1-phenylpropyl]oxy}-1-benzothiophen-2-carbonitril (156 mg, 0,37 mmol) in Tetrahydrofuran (1,5 ml) werden 40% wässriges Methylamin (0,5 ml) gegeben und die Lösung wird bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird durch Blitzchromatographie mit einem Gradienten aus 0–15% Methanol in Dichlormethan gereinigt. Zu einer Lösung der freien Base (96 mg, 0,3 mmol) in Methanol (1 ml) wird eine warme Lösung aus Fumarsäure (26 mg, 0,3 mmol) in Methanol (1 ml) gegeben. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt und der feste Rückstand wird mit Ether (5 ml) behandelt, dann für 1 Stunde bei 40°C in einem Vakuumofen unter Bildung der Titelverbindung (120 mg, 74%) getrocknet.
δ_H (300 MHz, DMSO), 8,40 (1H, s, 3-ArH), 7,61–7,52 (1H, m, ArH), 7,49–7,23 (6H, m, ArH), 7,05–6,98 (1H, m, ArH), 6,45 (2H, s, CHCO₂H), 5,85–5,75 (1H, m, CHO), 3,05–2,90 (2H, m, 1-CH₂), 2,52 (3H, s, NHCH₃) und 2,46–2,07 (2H, m, 2-CH₂).
Ähnlich werden hergestellt:
Beispiel 43 (3R)-3-[(1-Benzothien-2-carbonitril-4-yl)oxy]-N-methyl-3-phenyl-1-propanaminfumarat als Feststoff (0,17 g, 85%),

δ_H (300 MHz, DMSO), 8,57 (1H, s, 3-ArH), 7,65–7,60 (1H, m, ArH), 7,49–7,23 (6H, m, ArH), 6,82–6,72 (1H, m, ArH), 6,60 (2H, s, CHCO₂H), 5,76–5,66 (1H, m, CHO), 3,18–3,02 (2H, m, 1-CH₂), 2,62 (3H, s, NHCH₃) und 2,39–2,10 (2H, m, 2-CH₂).

Beispiel 44 (3R)-3-[(4-Fluor-1-benzothien-2-carbonitril-7-yl)oxy]-N-methyl-3-phenyl-1-propanaminfumarat als Feststoff (0,57 g, 22%).

δ_H (300 MHz, DMSO) 8,51–8,42 (1H, m, 3-ArH), 7,49–6,90 (7H, m, ArH), 6,52–6,41 (2H, s, CHCO₂H), 3,10–2,87 (2H, m, 1-CH₂) und 2,62–2,07 (5H, m, NHCH₃ und 2-CH₂).

Beispiel 45 (3R)-3-[(1-Benzothien-2-carbonitril-6-yl)oxy]-N-methyl-3-phenyl-1-propanamindifumarat als Feststoff (0,78 g, 26%).

δ_H (300 MHz, DMSO), 13,12 (8H, br s, CO₂H), 8,24 (1H, s, 3-ArH), 7,92–7,88 (1H, m, ArH), 7,61 (1H, s, 7-ArH), 7,49–7,15 (6H, m, ArH), 6,62 (4H, s, CHCO₂H), 5,66–5,58 (1H, m, CHO), 3,15–2,97 (2H, m, 1-CH₂), 2,60 (3H, s, NHCH₃) und 2,38–2,05 (2H, m, 2-CH₂).

Beispiel 46 (3R)-3-[(6-Fluor-1-benzothien-7-yl)oxy]-N-methyl-3-phenyl-1-propanaminhydrochlorid als Feststoff (0,14 g, 90%).

δ_H (300 MHz, CDCl₃), 9,02–8,73 (1H, m, NH), 8,62–8,35 (1H, m, NH), 7,45–7,00 (9H, m, ArH), 5,62–5,54 (1H, m, CHO), 3,52–3,34 (2H, m, 1-CH₂), 2,94–2,78 (1H, m, 2-CHH), 2,73 (3H, m, NHCH₃) und 2,60–2,45 (1H, m, 2-CHH).

Beispiel 47 1-Methyl-[3R-(1-methyl-1H-indol-5-yloxy)-3-phenylpropyl]aminhydrochlorid als Feststoff (46 mg, 19%). Schmelzpunkt: 95,4°C.
Beispiel 48 [3R-(Benzofuran-4-yloxy)-3-phenylpropyl]-N-methylaminhydrochlorid
4,4-(Dimethyl-1,1-dioxido-1,2,5-thiazolidin-2-yl)triphenylphosphonium (800 mg, 2,03 mmol) wird in einer Portion zu einer gerührten Lösung aus (S)-(–)-3-Iod-1-phenyl-1-propanol (670 mg, 2,5 mmol) und Benzofuran-4-ol (Synth Commun, 16 (13), Seiten 1635–1640, 1986) (228 mg, 1,7 mmol) in trockenem THF (5 ml) unter einer inerten Stickstoffatmosphäre gegeben. Die entstehende Lösung kann für weitere 24 Stunden rühren, während sie auf 40°C erhitzt wird, bevor das Lösemittel im Vakuum entfernt wird. Der Rückstand wird in CH₂Cl₂ aufgenommen und mit 0,5 N NaOH gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit Hexan:Ethylacetat [100:0 bis 3:1] unter Bildung der Iodverbindung (291 mg, 45%) gereinigt, Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 379,1 (M + 1).
Die Iodverbindung wird direkt ohne weitere Reinigung in eine Lösung aus Methylamin (2 M in THF, 15 ml) gegeben. Die entstehende Lösung wird in einem verschlossenen Röhrchen für 4 Stunden erhitzt. Danach kann sich die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen, bevor das Lösemittel im Vakuum entfernt wird. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie gereinigt, wobei das Silicagel mit CH₂Cl₂:MeOH (2 M NH₃) [100:0 bis 5:1] unter Bildung des Hydroiodidsalzes der Titelverbindung reluiert wird. Der weiße Feststoff wird in CH₂Cl₂ gelöst und mit 0,5 N NaOH gewaschen. Die wässrige Phase wird zweimal mit einer Lösung aus 3.1 CHCl₃:IPA extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum unter Bildung der freien Base der Titelverbindung (104,7 mg, 86%) konzentriert. Der Rückstand wird in MeOH (5 ml) gegeben und NH₄Cl (19,9 mg) wird zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 10 Minuten ultrabeschallt und dann wird das Lösemittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in MeCN (0,5 ml) und Wasser (1 ml) gelöst, die Lösung wird dann durch Immersion in einem Trockeneis:Acetonbad eingefroren und das entstehende gefrorene Material wird über Nacht unter Bildung der Zielverbindung als flockig weißer Feststoff (23 mg) gefriergetrocknet, Schmelzpunkt der Titelverbindung 140,5°C.
Ähnlich wird hergestellt
Beispiel 49 [3S-(Benzofuran-4-yloxy)-3-phenylpropyl]-N-methylaminhydrochlorid
Ein Verfahren, das zu Beispiel 3b ähnlich ist, ergibt unter Verwendung von (R)-(+)-3-Iod-1-phenyl-1-propanol die Titelverbindung (111,4 mg, 77,5%), Schmelzpunkt: 138,2°C.
Beispiel 50 [3S-(Benzofuran-7-yloxy)-3-phenylpropylmethylaminhydrochlorid
Methylamin (40% in Wasser) (10 ml) wird zu einer Lösung aus 7-[(1S)-3-Iod-1-phenylpropoxy)benzofuran (1,00 g, 2,6 mmol) in EtOH (8 ml) gegeben und die entstehende Lösung wird in einem verschlossenen Röhrchen für 3 Stunden auf 110°C erhitzt. Nach dieser Zeit kann sich die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen und wird mit CH₂Cl2t verdünnt und mit 0,5 N NaOH gewaschen. Die wässrige Phase wird zweimal mit einer Lösung aus 3:1 CHCl₃:IPA extrahiert. Die vereinigte organische Lösung wird getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit CH₂Cl₂:MeOH (2 M NH₃) [100:0 bis 3:1] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung gereinigt (340 mg, 46%). Der entstehende Rückstand wird in MeOH (5 ml) gelöst und NH₄Cl (64,6 mg) wird zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 10 Minuten ultrabeschallt und dann wird das Lösemittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in MeCN (0,5 ml) und Wasser (1 ml) gelöst, die Lösung wird dann durch Eintauchen in einem Trockeneis:Acetonbad eingefroren und das entstehende gefrorene Material wird über Nacht unter Bildung der Zielverbindung als flockiger weißer Feststoff gefriergetrocknet, Schmelzpunkt der Titelverbindung: 60,1°C.
Beispiel 51 [3R-(Benzofuran-7-yloxy)-3-phenylpropyl]methylaminhydrochlorid als Feststoff (335 mg, 42%), Schmelzpunkt der Titelverbindung: 55,7°C
Beispiel 52 (3R)-3-(1-Benzothien-7-yloxy)-3-phenyl-1-propanaminoxalat
Ammoniak (0,880, 4 ml) wird in einer Lösung aus 7-[(1R)-3-Chlor-1-phenylpropyl]oxy-1-benzothiophen (240 mg, 0,79 mmol) in Ethanol (abs, 4 ml) gelöst, wobei die entstehende Lösung in einem verschlossenen Gefäß für 3 Stunden erhitzt wird. Danach kann sich die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen, bevor das Lösemittel im Vakuum entfernt wird. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie gereinigt, wobei das Silicagel mit CHCl₃:MeOH [10:1] unter Bildung eines farblosen Öls eluiert wird.
Das entstehende Öl wird in Ethylacetat (10 ml) gelöst und eine Lösung aus Oxalsäure (93 mg, 0,75 mmol) in Ethylacetat (5 ml) wird zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt und dann wird das Lösemittel im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Acetonitril (3 ml) und Wasser (25 ml) gelöst, die Lösung wird dann durch Eintauchen in ein Trockeneis:Acetonbad eingefroren und das entstehende gefrorene Material wird über Nacht unter Bildung der Zielverbindung als flockiger weißer Feststoff (315 mg) gefriergetrocknet.
δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,50–7,25 (8H, m, Ar), 7,15 (1H, t, Ar), 6,55 (1H, d, Ar), 5,50 (1H, bd, CHO), 3,30–3,20 (2H, m, CH₂), 2,48–2,40 (2H, m, CH₂).
Ähnlich wird hergestellt
Beispiel 53 (3R)-3-(4-Fluor-1-benzothien-7-yloxy)-3-phenyl-1-propanaminoxalat als Feststoff (296 mg, 60%).

δ_H (300 MHz, CDCl₃), 7,71–7,21 (7H, m, Ar), 6,89–6,75 (1H, m, Ar), 6,67–6,55 (1H, m, Ar), 5,63–5,56 (1H, m, CHO), 3,44–3,17 (2H, m, CH₂), 2,55–2,23 (2H, m, CH₂).

Die Verbindungen der Beispiele 54–60 werden durch Festphasensynthese hergestellt, wie dies hierin beschrieben ist.
ArgoPore^® ist von Argonaut Technologies erhältlich. Das Verfahren kann auf eine kombinatorische Weise so gefahren werden, dass alle möglichen Verbindungen aus Sätzen an Vorläufern X-CO-CH₃ und Y-OH hergestellt werden. Die Sequenz wird ohne Charakterisierung der Harz-gebundenen Zwischenprodukte ausgeführt.

i) Eine Suspension von AgroPore-Cl (5,0 g, 5,8 mmol) in Methylamin in THF (2 M, 50 ml, 100 mmol) wird sanft für 48 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Harz wird mit THF (2 × 50 ml), DMF (3 × 50 ml) und MeOH (3 × 50 ml) gewaschen und im Vakuum bei 45°C getrocknet.
ii) Aliquots (157 mg, 0,182 mmol) des in Schritt i hergestellten Harzes werden in einen Bohdan MiniBlock Synthesizer (Mettler Toledo Ltd) gegeben, der mit 10 ml Reaktionsröhrchen ausgestattet ist. Zu jedem wird eine 1,25 M Lösung eines substituierten Acetophenons in Isopropanol (3,65 ml, 4,56 mmol), eine 37% Formaldehydlösung in Wasser (0,4 ml, 4,93 mmol) und 2 M HCl in Isopropanol (0,2 ml, 1,0 mmol) gegeben. Die Reaktionen werden bei 80°C unter Rundschütteln für 18 Stunden erhitzt und dann auf RT abgekühlt, filtriert und mit MeOH (3 × 5 ml), 20% Diisopropylamin in MeOH (5 ml), MeOH (2 × 5 ml) und EtOH (4 × 5 ml) gewaschen.
iii) Zu jedem Harz wird eine 1 M Lösung an Natriumborhydrid in EtOH/Triethylenglycoldimethylether (1/1) (4 ml, 4 mmol) gegeben. Die Reaktionen werden durch Rundschütteln für 5 Stunden bewegt, dann filtriert und mit EtOH (2 × 5 ml), MeOH (3 × 5 ml) und trockenem THF (4 × 5 ml) gewaschen.
iv) Zu jedem Harz wird eine 1,81 M Lösung an 7-Hydroxybenzo[b]thiophen in 0,72 M Triphenylphosphin/THF (2,0 ml, jeweils 3,62 und 0,74 mmol) und eine 0,97 M Lösung an Di-tert-Butylazidodicarboxylat in THF (1,5 ml, 1,46 mmol) gegeben. Die Reaktionen werden durch Rundschütteln für 41 Stunden bewegt, dann filtriert und mit THF (3 × 5 ml), DMF (3 × 5 ml) und THF (4 × 5 ml) gewaschen.
v) Zu einer Suspension jeden Harzes in trockenem THF (2 ml) wird 1-Chlorethylchlorformiat (0,2 ml, 0,265 g, 1,85 mmol) und Diisopropylethylamin (0,15 ml, 0,11 g, 0,86 mmol) gegeben. Die Reaktionen werden durch Rundschütteln für 4,5 Stunden bewegt, dann filtriert und jedes Harz wird mit THF (2 × 2 ml) gewaschen. Geeignete Filtrate und Waschlösungen werden vereinigt und die volatilen Komponenten werden durch Vakuumverdampfung entfernt. Jeder Rückstand wird in MeOH (4,5 ml) gelöst und unter Rückfluss für 15 Stunden erhitzt. Die Reaktionen werden auf RT abgekühlt und die Lösungen werden auf MeOH-gewaschene SCX-2-Kartuschen (1,0 g/6 ml) (Jones Chromatographie) aufgetragen. Nach dem Einziehen unter Schwerkraft werden die Kartuschen mit MeOH (5 ml) gewaschen und die Produkte werden dann mittels einer 2 M Lösung aus Ammoniak in MeOH (5 ml) eluiert. Die Entfernung der volatilen Komponenten durch Vakuumverdampfung ergibt die gewünschten Produkte als Razemate mit einer Gesamtausbeute von etwa 30%.

Beispiel 54
(3R,3S)-3-(1-Benzothien-7-yloxy)-N-methyl-3-(4-fluorphenyl)-1-propanamin

m/e 316 [M + H], δ_H (300 MHz, CDCl₃), 7,45–6,97 (8H, m, Ar), 6,56 81H, d, Ar), 5,45 (1H, dd, ArCHO), 2,88–2,74 (2H, m, CH₂N), 2,44 (3H, s, NCH₃), 2,33–2,31 (1H, m, CHH), 2,10–1,99 (1H, m, CHH).

Die folgenden Verbindungen werden ebenfalls hergestellt:
Beispiel 55
(3R,3S)-3-(1-benzothien-7-yloxy)-N-methyl-3-(3-methylphenyl)-1-propanamin

m/e 312 [M + H]

Beispiel 56
(3R,3S)-3-(1-Benzothien-7-yloxy)-N-methyl-3-(2-fluorphenyl)-1-propanamin

m/e 316 [M + H]

Beispiel 57
(3R,3S)-3-(1-Benzothien-7-yloxy)-N-methyl-3-(3-fluorphenyl)-1-propanamin

m/e 316 [M + H]

Beispiel 58
(3R,3S)-3-(1-Benzothien-7-yloxy)-N-methyl-3-(3-methoxyphenyl)-1-propanamin

m/e 328 [M + H]

Beispiel 59
(3R,3S)-3-(1-Benzothien-7-yloxy)-N-methyl-3-(3-trifluormethylphenyl)-1-propanamin

m/e 366 [M + H]

Beispiel 60
(3R,3S)-3-(1-Benzothien-7-yloxy)-N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-1-propanamin

m/e 366 [M + H]

Die Razemate werden in ihre zwei Enantiomere durch eine chirale Chromatographie auf einer 25 cm × 4,6 mm ID Chiralcel-OD-Säule (Chiral Separations, Frankreich) mittels Heptan/Ethanol 1:1 als mobile Phase getrennt.
Beispiel 61 (3R + 3S)-3-(1-Benzothienyl-7-yl(thio)-N-methyl-3-phenyl-1-propanamin
Zu einer Lösung aus 1-Benzothien-7-yl(thio)-N-benzyl-N-methyl-3-phenylpropanamin (0,79 g, 1,96 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wird ACE-Cl (2,1 ml, 19,6 mmol) und Polymer-geträgertes Diethylamin (PS-DIEA) (2 g, 11,76 mmol) gegeben. Die Lösung wird dann für 3 Stunden bei RT geschüttelt. Das Harz wird dann abfiltriert, mit Dichlormethan (5 ml) gewaschen und kann trocknen. Das entstehende Harz wird in Methanol (5 ml) gelöst und kann für 72 Stunden bei 60°C rühren. Danach kann sich die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen. Das Reaktionsgemisch wird durch eine SCX-2 Säule unter Elution mit Methanol, gefolgt von einer Ammoniak:Methanol-Lösung (7 N) gereinigt. Die organischen Bestandteile werden dann unter Bildung eines razemischen Gemisches der Titelverbindung verdampft. Eine chirale Reinigung mittels Chiralcel, OJ Säule, 25 cm × 4,6 mm ID (50% Heptan:50% Ethanol:0,2% DMEA) wird dann ausgeführt, um jedes der gewünschten Enantiomere zu erhalten. Die entstehenden Öle werden in Diethylether (10 ml) gelöst und eine wässrige Lösung aus Chlorwasserstoffsäure (2 N) wird zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt und dann wird das Lösemittel im Vakuum unter Bildung der Zielverbindungen als flockig weiße Feststoffe entfernt (E1: 55 mg, E2: 60 mg, Gesamtausbeute über 2 Schritte 10%. (M⁺H + 1 [314]), δ_H (300 MHz, CDCl₃) 7,7 (1H, d, S-C=C), 7,4 (1H, d, S-C=C), 7,3 (1H, d, Ar), 7,1–7,2 (7H, m, Ar), 4,4 (1H, t, S-CH), 2,55 (2H, m, CH₂), 2,3 (3H, s, CH₃), 2,15 (2H, m, CH₂), 1,9 (1H, brs, NH).
Beispiel 62 (3R & 3S)-3-(1-Benzothienyl-4-yl(thio)-N-methyl-3-phenyl-1-propanaminhydrochlorid
Zu einer Lösung aus benzyliertem Material (0,79 g, 1,96 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wird ACE-Cl (2,1 ml, 19,6 mmol) und das Polymer-geträgerte Diethylamin (PS-DIEA) (2 g, 11,76 mmol) gegeben. Die Lösung wird dann bei RT für 3 Stunden geschüttelt. Das Harz wird dann abfiltriert, mit Dichlormethan (2 × 5 ml) gewaschen und kann trocknen. Der entstehende Feststoff wird in Methanol (5 ml) gelöst und kann für 72 Stunden bei 60°C rühren. Danach kann sich die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen. Das Reaktionsgemisch wird durch eine SCX-2 Säule gereinigt, die mit Methanol, gefolgt von einer Ammoniak:Methanollösung (7 N) eluiert wird. Die organischen Bestandteile werden dann unter Bildung eines razemischen Gemisches der Titelverbindung verdampft. Dann wird eine chirale Reinigung mittels einer Chiralcel OJ Säule (40% Heptan:60% IPA:0,2% DMEA) unter Bildung jedes der gewünschten Enantiomere ausgeführt. Die entstehenden Öle werden in Diethylether (10 ml) gelöst und es wird eine Lösung aus wässriger Chlorwasserstoffsäure (2 N) zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt und dann wird das Lösemittel im Vakuum unter Bildung der Zielverbindungen als flockige weiße Feststoffe entfernt (E1: 43 mg, E2: 35 mg), Gesamtausbeute über 2 Schritte 7%, LCMS M⁺H + 1 [314]), δ_H (300 MHz, CDCl₃), 7,7 (1H, s, S-C=C), 7,5 (1H, d, S-C=C), 7,4 (1H, d, Ar), 7,1–7,25 (7H, m, Ar), 4,3 (1H, t, CH), 2,8 (1H, brs, NH), 2,5–2,6 (2H, m, CH₂), 2,3 (1H, s, CH₃), 2,1–2,2 (2H, m, CH₂).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Arzneimittel in der Human- oder Tiermedizin verwendet werden. Die Verbindungen können durch verschiedene Wege verabreicht werden, beispielsweise durch orale oder rektale Wege, topisch oder parenteral, beispielsweise durch Injektion und werden gewöhnlich in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet.
Solche Zusammensetzungen können durch in der pharmazeutischen Technik gut bekannte Verfahren hergestellt werden und umfassen normalerweise zumindest einen Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Träger gemischt oder mit einem Träger verdünnt und/oder in einem Träger eingeschlossen, der beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann dies ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Hilfsstoff oder Medium für den Wirkstoff dient. Daher kann die Zusammensetzung in Form von Tabletten, Longetten, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Salben, die beispielsweise bis zu 10 Gewichtsprozent des Wirkstoffs enthalten, Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, Injektionslösungen und Suspensionen und steril verpackten Pulver vorliegen.
Einige Beispiele für geeignete Träger sind Lactose, Glucose, Pflanzenöle, Benzylalkohole, Alkylenglycole, Polyethylenglycole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlenhydrate, wie Stärke und Rohvaseline, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärkearten, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Traganth, Gelatine, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Talkum, Magnesiumstearat und Mineralöl. Die Verbindungen der Formel (I) können auch lyophilisiert werden und die erhaltenen Lyophilisate können beispielsweise zur Herstellung von Injektionspräparationen verwendet werden. Die angegebenen Präparationen können sterilisiert werden und/oder Zusatzstoffe enthalten, wie Gleitmittel, Konservierungsmittel, Stabilisatoren und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salz zur Beeinflussung des osmotischen Drucks, Puffersubstanzen, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und/oder einen oder mehrere Wirkstoffe, beispielsweise ein oder mehrere Vitamine.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können so formuliert werden, dass sie eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten durch die Verwendung von in der Technik bekannten Verfahren bereitstellen.
Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosierung etwa 5 bis etwa 500 mg, gewöhnlicher etwa 25 bis etwa 300 mg des Wirkstoffs enthält. Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als einmalige Dosen für den Menschen und andere Säuger geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff, die zur Bildung des gewünschten therapeutischen Effekts berechnet ist, zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger enthält.
Scintillationsnäherungstests zur Bestimmung der Affinität von Testliganden an den Norepinephrin- und Serotonintransportern
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Norepinephrin- und Serotoninwiederaufnahmeinhibitoren und besitzen eine ausgezeichnete Aktivität beispielsweise in einem Scintallationsnäherungstest (beispielsweise J. Gobel, D. L. Saussy und A. Goetz, J. Pharmacol. Toxicolo. (1999), 42, 237–244). Daher wird die ³H-Nisoxetinbindung an Norepinephrinwiederaufnahmestellen in einer Zelllinie, die mit einem humanen Norepinephrintransporterbindeprotein transfiziert ist und ähnlich die ³H-Citaloprambindung an die Serotoninwiederaufnahmestellen in einer Zelllinie, die mit einem humanem Serotonintransporterbindeprotein transfiziert ist, zur Bestimmung der Affinität von Liganden jeweils an den Norepinephrin- und Serotonintransportern verwendet.
Formalinpfotentest
Der analgetische Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von persistentem, nociceptivem Schmerz wird mittels des gut bekannten "Formalintests" gezeigt. Der Formalintest ist ein Modell der persistenten nociceptiven Aktivierung, die durch eine Gewebeverletzung induziert wird, welche zu einer zentralen Sensibilisierung führen kann. (M. Shibata, T. Ohkubo, H. Takahashi und R. Inoki, "Modified formalin test: Characteristic biphasic pain response", Pain (1989), 38: 347–352 und A. Tjolsen, O. G. Berge, S. Hunskaar, J. H. Rosland und K. Hole, "The formalin test: an evaluation of the method", Pain (1992) 51: 5–17.) Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf das durch Formalin induzierte Pfotenleckverhalten in der Ratte wird als Index der persistenten, nociceptiven Aktivierung untersucht. In diesem Test verursacht die Injektion von Formalin unter die Haut der dorsal-lateralen Oberfläche der Hinterpfote der Ratten eine unmittelbare und intensive Erhöhung der spontanen Aktivität der afferenten C-Fasern. Diese Aktivierung ruft ein distinkt quantifizierbares Verhalten hervor, das Schmerz anzeigt, wie das Lecken der injizierten Pfote. Die Verhaltensreaktion auf Formalin ist biphasisch mit einer frühen Phase, die kurzlebig ist, gefolgt von einer ausgedehnten tonischen Reaktion oder späten Phase einer persistenten nociceptiven Aktivierung. Die Mechanismen, die die Reaktion in der späten Phase verursachen, wie die zentrale Sensibilisierung von Schmerz-übertragenden Neuronen, dürften derzeit zu verschiedenen Typen an persistenten Schmerzarten beitragen.
Männliche Sprague-Dawley Ratten (200–250 g, Charles River, Portage, MI) werden bei einer konstanten Temperatur und Licht (12 Stunden Licht/12 Stunden Dunkelheit) für 4 bis 7 Tage vor den Untersuchungen gehalten. Die Tiere haben zu allen Zeiten freien Zugang zu Futter und Wasser bis zum Tag des Experiments.
Der Formalintest wird in angefertigten Plexiglas^® Kästen 25 × 25 × 20 cm (Länge × Breite × Höhe) ausgeführt. Ein Spiegel, der an der Rückwand des Kastens angebracht ist, erlaubt die ungehinderte Beobachtung der mit Formalin injizierten Pfote. Die Ratten werden einzeln in den Kästen zumindest 1 Stunde vor dem Experiment akklimatisiert. Die Tests werden zwischen 8:00 und 14:00 h ausgeführt und die Testtemperatur des Raums beträgt 21–23°C. Die Testverbindung wird 30 bis 60 Minuten vor der Formalininjektion verabreicht. Formalin (50 μl einer 5% Lösung in Kochsalzlösung) wird subkutan in die dorsal-laterale Oberfläche der rechten Hinterpfote mit einer 27 Gauge Nadel injiziert. Die Beobachtung beginnt unmittelbar nach der Formalininjektion. Der durch Formalin induzierte Schmerz wird durch die Aufzeichnung der Anzahl der Leckereignisse an der mit Formalin injizierten Pfote in einem Intervall von 5 Minuten und der Anzahl an Sekunden, die jedes Leckereignis dauert, quantifiziert. Diese Aufzeichnungen werden 50 Minuten nach der Formalininjektion ausgeführt. Die Bewertung des Formalintests wird gemäß Coderre et al., 1993b und Abbott et al., 1995 ausgeführt (T. J. Coderre, M. E. Fundytus, J. E. McKenna, S. Dalal und R. Melzack, "The formalin test: a validation of the weighted-scores method of the behavioral pain rating", Pain (1993b), 54: 43–50 und F. V. Abbott, K. B. J. Franklin und R. F. Westbrook, "The formalin test: scoring properties of the first and second phases of the pain response in rats", Pain (1995) 60: 91–102). Die Summe der Zeit, die in Sekunden zum Lecken in der Zeit von 0 bis 5 Minuten verwendet wird, wird als frühe Phase betrachtet, während die späte Phase als Summe der Sekunden genommen wird, die für das Lecken von 15 bis 40 Minuten verwendet wird.
Die Daten werden als Mittelwerte mit der Standardabweichung vom Mittelwert (±SEM) dargestellt. Die Daten werden durch eine Einwegsanalyse der Varianz (ANOVA) und der geeigneten Kontraste evaluiert, die durch den Tukey's Test und den Dunnett "t" Test für zweiseitige Vergleiche analysiert werden.

Claims

Verbindung der Formel I
worin A ausgewählt ist aus -O- und -S-, X ausgewählt ist aus Phenyl, das wahlweise mit bis zu 5 Substituenten substituiert ist, die aus Halogen, C₁-C₄ Alkyl und C₁-C₄ Alkoxy ausgewählt sind, und Thienyl, das wahlweise mit bis zu 3 Substituenten substituiert ist, die aus Halogen und C₁-C₄ Alkyl ausgewählt sind, Y ausgewählt ist aus Benzothienyl, Indolyl und Benzofuranyl, die wahlweise mit bis zu 5 Substituenten substituiert sind, welche aus Halogen, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkoxy, Nitro, Acetyl und Cyano ausgewählt sind, wobei Y im Fall von Indolyl substituiert oder weiter substituiert sein kann durch einen N-Substituenten, der aus C₁-C₄ Alkyl ausgewählt ist, R₁ und R₂ jeweils unabhängig für H oder C₁-C₄ Alkyl stehen und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon, worin jede Alkyl- oder Alkoxygruppe wahlweise mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin A für -O- steht.
Verbindung nach Anspruch 1, worin A für -S- steht.
Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin eines von R₁ und R₂ für H steht.
Verbindungen nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin eines von R₁ und R₂ für H steht und das andere für Methyl steht.
Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin X für unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl steht, das mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Halogen, C₁-C₄ Alkyl und/oder C₁-C₄ Alkoxy.
Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin Y für Indolyl steht.
Verbindung nach Anspruch 7, worin die Indolylgruppe mit einem Methylsubstituenten N-substituiert ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin Y für Benzofuranyl steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin Y für Benzothienyl steht.
Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin die Bindungsstelle der Gruppe Y an das -O- oder -S- Atom eine Bindung an der Position 7 ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin die Bindungsstelle der Gruppe Y an das -O- oder -S- Atom eine Bindung an der Position 4 ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und 10 bis 12, worin X für Phenyl steht und Y für Benzothienyl steht.
Verbindung nach Anspruch 13, worin Y für Halogen-substituiertes Benzothienyl steht.
Verbindung nach Anspruch 14, worin Y für F-substituiertes Benzothienyl steht.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon nach der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 15 mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Verwendung als Pharmazeutikum.
Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon nach der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Verwendung bei der Behandlung einer Störung, die ausgewählt ist aus Depression, OCD, Angst, Gedächtnisverlust, Harninkontinenz, Verhaltensstörungen, ADHD, Obesität, Alkoholismus, Raucherentwöhnung und Schmerz.
Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon nach der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Störung, die ausgewählt ist aus Depression, OCD, Angst, Gedächtnisverlust, Harninkontinenz, Verhaltensstörungen, ADHD, Obesität, Alkoholismus, Raucherentwöhnung und Schmerz.
Verwendung nach Anspruch 19, worin die Störung aus Depression, Harninkontinenz und Schmerz ausgewählt ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 19 bis 20, worin die Störung Schmerz ist.