NO180618B

NO180618B - Fremgangsmåte for fremstilling av preparater som in situ danner filmer på kroppsvev

Info

Publication number: NO180618B
Application number: NO901346A
Authority: NO
Inventors: Edwin Pomerantz
Original assignee: Zila Pharm Inc
Priority date: 1988-05-02
Filing date: 1990-03-23
Publication date: 1997-02-10
Also published as: BR9002342A; AU614179B2; CA1337396C; ES2020655A6; JPH03503052A; CN1038227C; JP3000104B2; NZ232625A; MX21686A; NO901346L; EP0380647A1; WO1989010745A1; KR900701251A; CN1048979A; AU2252388A; NO180618C; WO1990001046A1; AU4053689A; IE902096A1; NO901346D0

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av in situ filmdannende preparater for topisk behandling av skader av kroppsvev, bakterielle og fungale infeksjoner.

De nevnte filmdannende preparater er effektive bærere for forlenget frigivning av medisinske og kosmetiske komponenter, slik at slike medikamenter kan holdes på og ved et behandlingspunkt på kroppsvev.

I topisk behandling av kroppsvev påtreffes problemer med hensyn til å holde behandlingspreparater i kontakt med behandlingspunktet. Problemet oppstår fordi normal bevegelse av behandlingspunktet og omgivende vev, såvel som slitasje eller irritasjon av behandlingspunktet forårsaker at topiske preparater blir forskjøvet.

Når det gjelder slimhinnevev anses det praktisk umulig å holde et behandlingspreparat på behandlingsstedet i mer enn noen få minutter. Slimhinnevevet er hårløst og innledningsvis vått, hvilket interfererer med forsøk på vedhengende å sikre et behandlingspreparat mot slike vev.

Anvendelse av topiske anestetika for å redusere smerte er kjent. F.eks. anvendes kommersielt tilgjengelige preparater som inneholder benzokain, i stor grad. Imidlertid danner ikke disse koherente filmer i munnen, og de forskyves lett fra sårstedet på grunn av spytt og fysisk bevegelse av de omgivende vev. En intra-oral salvebasis for anvendelse i munnhulen er blitt foreslått, og denne består i det vesentlige av natriumkarboksymetylcellulose og pektin. Imidlertid anses slike salver ikke å være tilstrekkelig vedvarende med hensyn til å løse det grunnleggende problem å opprettholde et topisk analgetisk middel i kontakt med et sår i opp til flere timer.

Topiske klebemiddeldoseringer for slimhinnesår er også blitt foreslått i form av en tofase-tablett som har et klebende perifert sjikt av hydroksypropylcellulose med medikamentet båret i en oleaginøs kjerne av kakaosmør. Denne innretning fester seg til slimhinnen hos hunder i fra 30 min. til 6 timer.

Blandinger av hydroksypropylcellulose (HPC) og polyvinyl-acetat er blitt foreslått som filmdannende bærere for medikamenter, men ingen anvendelse av slike systemer for intra-oral anvendelse av topiske medisiner har resultert.

Forhåndsstøpte filmer av hydroksypropylcellulose som inneholder analgetiske midler og antibiotika er blitt rapportert anekdotisk for behandling av smerte fra leukoplaki.

Alkylcellulose og/eller celluloseeterforbindelser er blitt anvendt som fortykningsmidler eller salvebasiser for et stort utvalg av medikamenter. F.eks. ble en alkylcellulose, antatt å være metylcellulose, anvendt som bærer og salvebasis for det topiske medisinske preparat som er beskrevet i US-patentskrift nr. 4.381.296. Hydroksyetylcellulose og/eller hydroksypropylcellulose ble anvendt for å danne en gel for påføring med de topiske akne-medikamenter i henhold til US-patent nr. 4.244.948. Endelig ble en vannløselig film dannet av hydroksypropylcellulose anvendt som bærer for et baktericid i et spene-dyppe-preparat i henhold til US-patent nr. 4.434.181.

Hittil innså man at det å lindre smerte som var assosiert med tilbakevendende aftøs (blæret) stomatitt (RAS)-sår temporært kunne dempes ved det medisinske preparat i henhold til US-patent nr. 4.381.296 i en alkohol/metylcellulosebærer. Imidlertid er det i senere tid blitt vist at en analgetisk hovedeffekt skyldes en beskyttende film som danner seg, som virker som en barriere for ytterligere påvirkning på såret av matvarer, spytt o.s.v. Videre er det nå innsett at barriere-filmdannelsen skyldes kjemisk reaksjon fra de medisinske preparater i henhold til ovennevnte US-patent nr. 4.381.296 og cellulosefortykningsmidlet snarere enn ved enkel deponering av cellulosematerialet som sådant, etter fordampning av det alkoholiske løsningsmiddel. Videre er det nå oppdaget at cellulosekomponenten i de kommersielt tilgjengelige geler som inneholder medikamentene i henhold til US-patent nr. 4.381.296 faktisk er hydroksypropylcellulose snarere enn metylcellulose som man tidligere antok. Endelig har vi fastslått at mekanismen ved filmdannelse er spesifikk for hydroksypropylcellulose. Nær beslektet alkyl- eller hydroksyalkyl-substituert cellulose, f.eks. metylcellulose, hydroksyetylcellulose og hydroksybutylcellulose, er ikke egnede substitutter for HPC.

Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er karakterisert ved at følgende innholdsstoffer blandes: (a) hydroksypropylcellulose; (b) et forestringsmiddel valgt blant svake organiske syrer som reagerer med hydroksypropylcellulosen for å danne et reaksjonsprodukt som er løselig i løsningsmidlet i henhold til avsnitt (c), men uløselig i kroppsfluider ved kroppstemperaturer, samt at forestringsmidlet eventuelt også

inneholder borsyre;

(c) et ikke-toksisk flyktig løsningsmiddel for nevnte hydrokspropylcellulose og nevnte reaksjonsprodukt, samt

eventuelt

(d) en separat medisinsk komponent.

Barrierevirkningen hos filmen som stammer fra HPC tilveiebringer praktisk talt øyeblikkelig og langvarig vesentlig nedsettelse av den smerte som assosieres med aftøse og andre sår og skader. Denne smertelindring og forhindrende aktivitet hos barrierevirkningen av filmen er svært overraskende på bakgrunn av den tidligere antagelse at det var nødvendig å tilveiebringe et analgetisk middel, f.eks. benzokain, på sårstedet.

Vi har videre oppdaget at preparatene for å danne de HPC-avledede filmer in situ på kroppsvev også kan tjene som stabile bærere for et stort utvalg av medisinske komponenter. Når slike preparater påføres som behandling på kroppsvev, blir de medisinske komponenter inkorporert i de resulterende in situ-dannede filmer, fra hvilke de frigjøres for å tilveiebringe varig forråd av medisinen på behandlingsstedet.

Kort sagt anvendes, i henhold til foreliggende oppfinnelse, HPC ved produksjon av et filmdannede preparat for topisk behandling av menneskevev. Preparatet omfatter hydroksypropylcellulose, et forestringsmiddel og et passende, flyktig løsnings-middel som tjener som medium for reaksjon av HPC og syren og også for å opprettholde forestringsreaksjonsproduktet i form av en gel eller lotion for bekvem påføring. Slike preparater er spesielt tilpasset behandling av skader på huden og slimvev fra eksterne årsaker, f.eks. kutt, skrubbsår, rift og forbrenninger, såvel som bakterielle og soppinfeksjoner og sår av ukjent etiologi.

Fordelaktig er løsningsmidlet alkoholisk, f.eks. etyl-, isopropyl- eller metyl-alkohol. Det spesifikke løsningsmiddel velges etter sin evne til å oppløse HPC og forestringsmidlet og til å holde forestringsproduktet i løsning eller suspensjon inntil påføring av preparatet på behandlingsstedet. Det er innlysende at løsningsmidlet ikke må være toksisk i forhold til legemet i de anvendte mengder.

Forestringsmidlet kan med fordel være en svak karboksylsyre som er i alt vesentlig ikke-toksisk. Den eller de spesifikke syrer velges etter sin evne til å reagere med HPC for å danne et forestringsprodukt (se nedenunder) som er løselig i reaksjons-blandingen ved lagringstemperaturer, f.eks. 4,4 - 27°C, men som er uløselig i kroppsfluider ved eller nær kroppstemperatur og høyere. Egnede svake organiske syrer inkluderer salicylsyre og garvesyre og blandinger derav. Andre egnede forestringsmidler kan identifiseres av fagmannen på området under hensyntagen til denne åpenbarelse.

De filmdannende preparater som er blitt beskrevet ovenfor, kan inneholde en biologisk aktiv topisk behandlingskomponent, kosmetika eller medikamenter. Den biologisk aktive komponent blir fysisk inkorporert i de filmdannende komponenter og i de filmer som dannes derav, for å tilveiebringe medisinsk effektive mengder av det topiske middel på behandligsstedet på kroppsvev. De inkorporerte biologisk aktive komponenter blir således holdt i kontakt med vevet i en tid som er effektiv for å behandle den medisinske tilstand som de er ment for, snarere enn å bli forskjøvet ved fysisk bevegelse av vevet, skrubbing eller ved irritasjon av kroppsfluider. Det er. indikasjoner på at filmene tilveiebringer en mekanisme med vedvarende frigivelse som øker effektiviteten av behandlingen. De HPC-avledede filmer er inerte og interfererer ikke med den normale virkning av det topiske behandlingsmiddel.

I henhold til vår nåværende forståelse forestrer forestrings-komponenten i preparatene minst en del av HPC. Denne forestring finner øyensynlig sted primært etter tørking av løsningsmiddel-bæreren. HPC og syrekomponentene i preparatet, såvel som ethvert ester-derivat som kan danne seg i løsning før påføring av preparatet på kroppsvevet, er løselig i løsningsmiddelbæreren ved romtemperatur under normale forhåndspåførings- og lagrings-betingelser. Imidlertid dannes, etter påføring av preparatene og lufttørking av løsningsmidlet, ved ytterligere forestring, en film in situ som er uløselig i kroppsfluider ved og over normal kroppstemperatur på ca. 37°C.

I en for tiden foretrukken utførelsesform av oppfinnelsen inkorporeres også et ikke-toksisk, svakt tverrbindingsmiddel i preparatene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen. Den resulterende in situ-dannede film er noe seigere og mer elastisk og har bedre adhesjon til kroppsvev enn slike filmer som dannes av preparater uten et slikt tverrbindingsmiddel. Når det gjelder celluloseforbindelser, så velges det spesifikke middel for å forhindre for tidlig dannelse av en uløselig masse før påføring av preparatet. I henhold til hva vi for tiden vet, er borsyre et passende effektivt tverrbindingsmiddel for anvendelse ved utførelse av foreliggende oppfinnelse. Selv om vi ikke ønsker å være bundet av denne mekanisme, ser det ut som om tverrbindingsmidlet effektivt binder noen av de uforestrede hydroksylgrupper inn i filmen som er dannet ved tørking av preparatet etter påføring på kroppsvevet. Denne antagelse er basert på den observasjon at uten et tverrbindingsmiddel i preparatet kan to filmsjikt faktisk danne seg etter tørking av løsningsmidlet, hvorav ett menes å være en film av den forestrede HPC og det annet er en mindre gjenstridig film av uforestret HPC. Nærvær av tverrbindingsmidlet binder øyensynlig disse to filmsjikt som resulterer i en mer hårdnakket, seig og varig film dannet in situ på kroppsvevet.

De HPC-avledede filmer er løselige i etylalkohol og lignende ikke-toksiske, flyktige løsningsmidler, f.eks. isopropylalkohol og lignende, men er uløselige i vann og vannholdige kroppsfluider, f.eks. spytt ved normal menneskekroppstemperatur. Filmer som dannes ved fordampning av løsningene er seige, elastiske og kleber seg til kroppsvev og danner en beskyttende barriere mot luft, andre kroppsfluider og fremmede substanser.

Celluloseforbindelsen, HPC,som omsettes med svake karboksylsyrer og danner en film, er valgt p.g.a. sin evne til å reagere med karboksylsyrekomponenten og danne en film som er uløselig i vann og vandige kroppsfluider ved en temperatur som er lik eller større enn kroppstemperatur. En type HPC som er kommersielt til-gjengelig, er f.eks. produktet som selges under navnet "Klucel",

et registrert varemerke tilhørende Aqualon Company. Produktet av type "MF" Klucel er spesielt egnet.

Løsningsmidlet for å danne løsningene av HPC velges med hensyn til evne til å oppløse HPC og HPC-esterne, og de ikke-toksiske karakteristikker når preparatet påføres i den mengde som er nødvendig for å danne en beskyttende film. F.eks. foretrekkes etylalkohol når filmen skal avsettes i munnhulen, mens isopropylalkohol er egnet for anvendelse ved deponering av filmer på huden. Andre egnede løsningsmidler vil lett kunne identifiseres av fagmannen på området under hensyntagen til det som her er beskrevet, f.eks. flyktige polare løsningsmidler som er medisinsk forlikelige med kroppsvev.

Den spesifikke forestringsmiddelkomponent i preparatene velges med hensyn til evne til å reagere med HPC for, etter luft-tørking av preparatet, å danne en seig, elastisk film som fester seg til kroppsvev. Sterke karboksylsyrer, f.eks. eddiksyre, sitronsyre og lignende gir ikke dette resultat. Imidlertid funksjonerer svake karboksylsyrer, spesielt salicylsyre, garvesyre og lignende og blandinger derav, effektivt. Evnen til å danne film in situ synes å være beslektet med løseligheten til HPC-derivatet i vann og vandige kroppsfluider ved kroppstemperatur. Derfor kan enhver slik svak karboksylsyre som er ikke-toksisk og har evne til å danne slike uløselige filmer, anvendes effektivt, idet utvelgelse av en slik svak syre er innen kapabiliteten til fagmannen på området, under hensyntagen til hva som her er beskrevet. Salicylsyre og garvesyre er identifisert som spesielt effektive ved utførelse av foreliggende oppfinnelse. Faktisk viser det seg nå at en blanding av disse to syrer i de filmdannende preparater som fremstilles i henhold til oppfinnelsen produserer en overlegen film hva angår adhesjon og mekanisk integritet, selv om enhver av disse syrer alene gir en effektiv in situ-deponert film.

Filmen av HPC som dannes ved fordampning av preparatene,

er tilsynelatende en "fysikalsk film", d.v.s. at cellulose-forbindelsene ikke polymeriserer. Bevis på de fysikalske karakteristikker hos disse filmer tilveiebringes av det faktum at en slik film, når den engang er dannet, simpelthen gjenoppløses ved ytterligere påføring av preparatene på samme sted.

Det filmdannende preparat kan påføres kroppsvevet ved enhver bekvem teknikk, f.eks. ved sprøyting, dypping eller enkel direkte påføring med en svaber.

I henhold til de for tiden foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen er HPC-komponenten til stede i løsningen i en mengde av ca. 0,1-20 vekt% regnet på det endelige preparat. Andelen av HPC i preparatet påvirker den tid som kreves for at preparatet skal lufttørke og danne den seige, klebende film. Ved lavere innhold av HPC-forbindelsen tørker preparatet langsommere, men den resulterende film er mer koherent og slitasje-resistent. Ved høyere innhold dannes filmen hurtigere ved lufttørking, men den resulterende film er mindre koherent og klebende på grunn av det faktum at delene av filmen ved overflaten av det påførte preparat og ved kroppsvev-overflaten tørker med forskjellig hastighet.

For tiden foretrekker vi å anvende 0,1-10 vekt% HPC i sluttpreparatet, hvilket tilveiebringer en lett påført gel, til forskjell fra en rennende væske. De beste resultater oppnås med ca. 2,5 vekt% HPC i gelpreparatet. Karboksylsyrekomponenten i preparatet kan være en enkelt syre, alene eller i kombinasjon med andre svake karboksylsyrer. Hva enten den er til stede alene eller i kombinasjon kan imidlertid andelen av karboksylsyren variere fra ca. 1 til ca. 10% i vekt av preparatet, hvor den optimale konsentrasjon er nærmere den øvre del av dette område. Faktisk er det indikasjoner på at høyere andeler av karboksyl-syrene ikke interfererer betydelig med filmdannelsen. I det lavere område danner filmen seg langsommere og er mindre koherent.

Preparatene påføres typisk på lokaliserte områder, på kroppsvevet, og lufttørkes slik at filmen dannes in situ, adhesivt sikret til vevet. For de beste resultater, når det er påført på vått eller fuktig vev, bør det tas forholdsregler for å fjerne så meget som mulig av vannet, fuktigheten eller andre kroppsfluider fra overflaten av kroppsvevet før påføring av preparatet. F.eks. ved påføring inne i munnen anvendes normale dental-metoder for i alt vesentlig å tørke slimhinnen, og luft trekkes eller blåses over overflaten av det påførte preparat for å påskynde fordampning av løsningsmidlet og dannelse av filmen.

Preparatene har vist seg spesielt nyttige ved behandling av aftøse sår på slimhinnen, inklusive tilbakevendende aftøs stomatitt (RAS)-sår. Denne behandling tilveiebringer vesentlig umiddelbar og langvarig lindring av den heftige smerte som er forbundet med slike sår i dannelses- og prelokaliserings-trinnene. Det spesielle preparat som har vist seg å være mest effektivt med hensyn til å lindre slik smerte, inkluderer HPC, etylalkohol-løsningsmiddel, en blanding av garve- og salicylsyre som den svake karboksylsyrekomponent og borsyre som tverrbindingsmiddel. Preparatet påføres direkte på overflaten av såret og omgivende slimhinner med en svaber og lufttørkes ved ganske enkelt å sikre at pasienten puster normalt gjennom munnen. Filmen bevares adhesivt på sårstedet og omgivende slimhinnevev i lange tidsrom, opp til flere timer. Videre fortsetter den første smertelindring, oppnådd ved utelukkelse av luft, spytt o.s.v., fra såret under denne utstrakte retensjonsperiode og forhindrer til og med at smerten kommer tilbake til tross for gjentatte forsøk på å forårsake smerteutbrudd ved med hensikt å irritere såret med irriterende matvarer som f.eks. appelsinjuice.

Eksempel 1

Det fremstilles et preparat ved å blande følgende komponenter i de antydede andeler:

Eksempel 2

Preparatet fra eks. 1 testes med hensyn på smertereduksjons-evne i sammenligning med det kommersielt tilgjengelige medikament som selges under navnet "Orabase", et preparat som inneholder benzokain i en natriumkarboksymetylcellulose- og pektin-basis. 20 ellers friske personer som lider av gjentagende aftøs stomatitt holdes adskilt i test- og kontrol1-grupper, 10 medlemmer i hver gruppe.

Sammenlignbare teststeder som består av et aftøst sår og omgivende friskt slimhinnevev utvelges i munnen til hver av personene. Disse steder blir preparert ved overrisling med destillert vann og deretter omhyggelig tørking med bomullsgas-puter.

Det preparat som ble tillaget i henhold til dette eksempel påføres som et tynt belegg på de preparerte aftøse sår-steder i munnen til personene i testgruppen, og et lignende tynt belegg av Orbase-kontrollmedikamentet blir påført på aftøse sår-steder i munnen til personene i kontrollgruppen.

Pasientene fra både testgruppen og kontrollgruppen må så puste normalt gjennom munnen i et tidsrom av 2 minutter, hvoretter det bemerkes at preparatet i henhold til eks. 1 har tørket i munnen til pasientene i testgruppen og dannet en film over det aftøse sår-stedet.

Observasjon av test- og kontrol1-pasientene viser at filmene av testpreparatet fremdeles er på plass i 80% av testpersonenes munn 2 timer etter påføring, mens kontroll-medikamentet fullstendig forsvinner fra sår-stedene hos alle personer i kontrollgruppen.

Eksempel 3

Fremgangsmåten fra eks. 2 gjentas med unntagelse av at like før preparering av sår-stedene blir de aftøse sår i munnen til pasientene både i test- og kontroll-gruppen påvirket ved påføring av appelsinjuice. Forekomst av smerte observeres klinisk i et tidsrom av 1 time, ved hvilket tidspunkt de behandlede sår-steder igjen utsettes for appelsinjuice. Smerte-observasjonen fortsetter i 3 timer til.

I både test- og kontroll-gruppene erfarer alle pasientene stor økning i smerte etter første påvirkning, fulgt av en mild til signifikant nedsettelse av smerte etter øyeblikkelig påføring av både test- og kontroll-preparatene.

Ved påvirkning nr. 2 erfarer pasientene i den testgruppe som er behandlet med preparatet i henhold til foreliggende oppfinnelse ingen økning i smerte og fortsetter å erfare mild til vesentlig smertereduksjon i de påfølgende 3 timer. Imidlertid opplever pasientene i kontrollgruppen stor økning i smerte ved annen påvirkning, som avtar bare litt i de påfølgende 3 timer.

Eksempel 4

Metodene fra eks. 1 og 2 gjentas med unntagelse av at preparatene henholdsvis inneholder 10% garvesyre, 10% salicylsyre og 7% borsyre. Begge disse preparater gir sammenlignbare resultater med dem som er angitt i eks. 2 og 3.

Eksempel 5

Borsyre-tverrbindingsmidlet utelates fra preparatene i henhold til de foregående eksempler. De in situ-deponerte filmer som er dannet av disse preparater omfatter faktisk to sjikt som kan separeres mekanisk. Selv om disse to-sjikts-filmer er effektive ved smertebehandling, er de mindre vedvarende.

Eksempel 6

Terapeutisk effektive mengder av diverse topiske medisiner inkorporeres i preparatene i henhold til eks. 1. De resulterende blandinger er lagringsstabile og blir topisk påført på kroppsvev og lufttørket, hvorved de danner elastiske vedheftende filmer som inneholder medikamentene, som migrerer til behandlingsstedet slik at den ønskede behandling effektivt kan foretas.

Anestetika

Benzokain Dycloninhydroklorid Heksylkainhydroklorid Pramoxinhydroklorid Butambenpikrat Tetrakainhydrojodid Anti- inflammatoriske midler Hydrokortison Betametasonvalerat Triamcinolonacetonid Fluocinonid Dexametason Metylprednisonacetat Antibiotika

Clindamycin Erytromycin Meclocyklinsulfosalicylat Tetracyklin Cholohexidin

Neomycin

Polymixin B sulfat Bacitracin

Sulfadizin Anti- soppmidler

Clotrimazol

Miconazol

Nystatin

Acyclovis

Interferon

Vidasabin

Betadin Diverse topiske midler Salicylsyre Isotretinoin

Aloe Vera Alclometazondipropionat Kaprylsyre

Lindan

P.A.B.A.

Interferon Aluminiumklorhydrat

Eksempel 7

Fremgangsmåten for å måle perkutan absorpsjon av topiske medikamenter, beskrevet av McKenzie & Stoughton i Arch. Dermatol, 1962; 86: 608-610 og senere i Arch. Dermatol, 1985; 121: 63-67, ble brukt for å fastslå den kliniske effektivitet av diverse topiske medikamenter inkorporert i de filmdannende preparater i henhold til eks. 1.

I henhold til denne metode blir bøye-aspektet til en persons underarmer renset, og tilnærmet 10 mg av testmaterialet blir påført på et tydelig merket 8 cm2 areal. 4 blandinger blir vurdert på 4 forskjellige 8 cm2 arealer på hver arm, slik at det blir i alt 8 blandinger pr. person. Blandingene påføres klokken 16.00 og tillates å forbli på stedet natten over. Klokken 8.00 blir testpunktene vasket forsiktig med såpe og vann, og de blir avlest 2 timer etter vasking. Intensiteten av blanchering blir bestemt på en 4-punkts skala. 20 personer ble benyttet for å vurdere i alt 8 blandinger, med en ventilert skjerm anbragt over teststedene, og 10 personer ble brukt for å vurdere blandingene uten noen skjerm anbragt over teststedene. Blandingene som ble testet var:

Blanding fra

Eksempel 1, pluss:

1. 1% hydrokortison

2. 0,5% hydrokortison

3. 0,05% betametasondipropionat

4. 0,1% triamainolonacetonid

Kommersielle kremblandincrer

Den benyttede 4-punkts skala er:

Ingen blanchering =0

Mild blanchering = 1

Moderat blanchering = 2

Intens blanchering = 3

Personens testkarakterer for hver blanding ble oppsummert for å gi total karakter for nevnte blanding.

En sammenligning mellom karakterene for hver blanding viste at i alle tilfeller ga blandingene 1, 2, 3 og 4 i det vesentlige samme hudpenetrering av det aktive medikament, med og uten skjermen. Videre, med hensyn til blandingene 5 og 6 var de totale karakterer mindre enn halvparten hos personer uten skjermer enn hos dem med skjermer. For blandingene 7 og 8 var de totale karakterer med og uten skjermer tilnærmet like, men også tilnærmet like for blandingene 1 og 2 uten skjerm.

Disse resultater viste at in situ-filmene som inneholdt de aktive ingredienser (eks. 1-4) var vedvarende og motsto forskyv-ning ved skrubbing, gnidning, o.s.v. natten over, og at de aktive medikamenter deri ble effektivt overført til det underliggende vev.

Eksempel 8

Evnen hos de filmdannende preparater i henhold til eks. 1 til å bære og effektivt frigi antibiotika ble vist ved inkorporering av 1% neomycin i dem. Denne blanding ble sammenlignet med en kommersiell 1% neomycinkrem ved å påføre blandingene på hårløs musehud (10 gjentagelser) og agarplater (4 gjentagelser) inokulert med staph. aureus. Forholdet mellom inhiberinger (mm) for hvert replikat ble oppsummert slik at man fikk en total karakter for hver blanding. Resultatene var:

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av in situ filmdannende preparater for topisk behandling av skader av kroppsvev, bakterielle og fungale infeksjoner, karakterisert ved å blande følgende innholdsstoffer: (a) hydroksypropylcellulose; (b) et forestringsmiddel valgt blant svake organiske syrer som reagerer med hydroksypropylcellulosen for å danne et reaksjonsprodukt som er løselig i løsningsmidlet i henhold til avsnitt (c), men uløselig i kroppsfluider ved kroppstemperaturer, samt at forestringsmidlet eventuelt også inneholder borsyre; (c) et ikke-toksisk flyktig løsningsmiddel for nevnte hydrokspropylcellulose og nevnte reaksjonsprodukt, samt eventuelt (d) en separat medisinsk komponent.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det som forestringsmiddel anvendes salicylsyre, garvesyre eller en blanding av disse syrer.