NO180338B - Glycosfingolipider, fremgangsmåte til fremstilling av slike, antitumormiddel og immunostimulator - Google Patents
Glycosfingolipider, fremgangsmåte til fremstilling av slike, antitumormiddel og immunostimulator Download PDFInfo
- Publication number
- NO180338B NO180338B NO940598A NO940598A NO180338B NO 180338 B NO180338 B NO 180338B NO 940598 A NO940598 A NO 940598A NO 940598 A NO940598 A NO 940598A NO 180338 B NO180338 B NO 180338B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- integer
- galactopyranosyloxy
- glycosphingolipid
- accordance
- compound
- Prior art date
Links
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 150000002339 glycosphingolipids Chemical class 0.000 title claims description 111
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 75
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 255
- 241001251200 Agelas Species 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- -1 (2S,3R)-1-(α-D-galactopyranosyloxy)-2-icosanoyl-amino-3-octadecanol Chemical compound 0.000 claims description 36
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 13
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- KCSXMXLAHKDOPE-JQYBNWNESA-N n-[(2s,3r)-3-hydroxy-1-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyhexadecan-2-yl]tetradecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)CCCCCCCCCCCCC)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O KCSXMXLAHKDOPE-JQYBNWNESA-N 0.000 claims description 7
- BOUZCHMSDNAECU-KHJAYABLSA-N (2r)-n-[(2s,3s,4r)-3,4-dihydroxy-1-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyheptadecan-2-yl]-2-hydroxytetracosanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)C(=O)N[C@H]([C@H](O)[C@H](O)CCCCCCCCCCCCC)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BOUZCHMSDNAECU-KHJAYABLSA-N 0.000 claims description 6
- SCUZCUUKWLRMKB-NQEFSKNTSA-N (2r)-n-[(2s,3s,4r)-3,4-dihydroxy-1-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyhexadecan-2-yl]-2-hydroxytetracosanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)C(=O)N[C@H]([C@H](O)[C@H](O)CCCCCCCCCCCC)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SCUZCUUKWLRMKB-NQEFSKNTSA-N 0.000 claims description 5
- SCUZCUUKWLRMKB-UHFFFAOYSA-N Acanthacerebroside A Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(C(O)C(O)CCCCCCCCCCCC)COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O SCUZCUUKWLRMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BOUZCHMSDNAECU-UHFFFAOYSA-N PNC-1-7b Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(C(O)C(O)CCCCCCCCCCCCC)COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O BOUZCHMSDNAECU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- SRGDKFREHYYODN-XIPABXNFSA-N (2r)-n-[(2s,3s,4r)-3,4-dihydroxy-16-methyl-1-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoctadecan-2-yl]-2-hydroxypentacosanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)C(=O)N[C@H]([C@H](O)[C@H](O)CCCCCCCCCCCC(C)CC)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SRGDKFREHYYODN-XIPABXNFSA-N 0.000 claims description 4
- SRGDKFREHYYODN-UHFFFAOYSA-N Agelasphin-13 Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(C(O)C(O)CCCCCCCCCCCC(C)CC)COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O SRGDKFREHYYODN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- CTAVRVWGGQYQTL-FQFRDZQLSA-N n-[(2s,3r)-3-hydroxy-1-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoctadecan-2-yl]decanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H](NC(=O)CCCCCCCCC)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O CTAVRVWGGQYQTL-FQFRDZQLSA-N 0.000 claims description 4
- BCRCIDJHDMYLDJ-CGPYAZRLSA-N n-[(2s,3r)-3-hydroxy-1-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoctadecan-2-yl]docosanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)CCCCCCCCCCCCCCC)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BCRCIDJHDMYLDJ-CGPYAZRLSA-N 0.000 claims description 4
- KCSXMXLAHKDOPE-YVHTYDFNSA-N n-[(2s,3s)-3-hydroxy-1-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyhexadecan-2-yl]tetradecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCCCCC)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O KCSXMXLAHKDOPE-YVHTYDFNSA-N 0.000 claims description 4
- NJEKZVBGTWDZOP-PWLLEWTBSA-N (2r)-2-hydroxy-n-[(2s,3r)-3-hydroxy-1-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoctadecan-2-yl]tetracosanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)C(=O)N[C@H]([C@H](O)CCCCCCCCCCCCCCC)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NJEKZVBGTWDZOP-PWLLEWTBSA-N 0.000 claims description 3
- WGQXRMKTAWSVBY-NCRDZBEHSA-N (2r)-n-[(2s,3s,4r)-3,4-dihydroxy-1-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyicosan-2-yl]-2-hydroxyhexacosanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)C(=O)N[C@H]([C@H](O)[C@H](O)CCCCCCCCCCCCCCCC)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WGQXRMKTAWSVBY-NCRDZBEHSA-N 0.000 claims description 3
- ZGKBCGCAFUYYJK-IXEUIQPBSA-N (2r)-n-[(2s,3s,4r)-3,4-dihydroxy-1-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxynonadecan-2-yl]-2-hydroxyhexacosanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)C(=O)N[C@H]([C@H](O)[C@H](O)CCCCCCCCCCCCCCC)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O ZGKBCGCAFUYYJK-IXEUIQPBSA-N 0.000 claims description 3
- OQWCPVPEQZLKKC-CHNMJTNYSA-N (2r)-n-[(2s,3s,4r)-3,4-dihydroxy-1-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoctadecan-2-yl]-2-hydroxyhexacosanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)C(=O)N[C@H]([C@H](O)[C@H](O)CCCCCCCCCCCCCC)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O OQWCPVPEQZLKKC-CHNMJTNYSA-N 0.000 claims description 3
- JCVCQCCIXVNUAX-UGGVOXJJSA-N (2r)-n-[(2s,3s,4r)-3,4-dihydroxy-1-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxypentadecan-2-yl]-2-hydroxytetracosanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)C(=O)N[C@H]([C@H](O)[C@H](O)CCCCCCCCCCC)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JCVCQCCIXVNUAX-UGGVOXJJSA-N 0.000 claims description 3
- BRVCGWAQBRPXOQ-VCXGKXDNSA-N (2r)-n-[(2s,3s,4r)-3,4-dihydroxy-1-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyundecan-2-yl]-2-hydroxytetracosanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)C(=O)N[C@H]([C@H](O)[C@H](O)CCCCCCC)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BRVCGWAQBRPXOQ-VCXGKXDNSA-N 0.000 claims description 3
- BOUZCHMSDNAECU-ANYALEHTSA-N (2s)-n-[(2s,3s,4r)-3,4-dihydroxy-1-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyheptadecan-2-yl]-2-hydroxytetracosanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC[C@H](O)C(=O)N[C@H]([C@H](O)[C@H](O)CCCCCCCCCCCCC)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BOUZCHMSDNAECU-ANYALEHTSA-N 0.000 claims description 3
- ZFKNVPCSUNCEDZ-WMKKVJJUSA-N (2s)-n-[(2s,3s,4r)-3,4-dihydroxy-16-methyl-1-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyheptadecan-2-yl]-2-hydroxytetracosanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC[C@H](O)C(=O)N[C@H]([C@H](O)[C@H](O)CCCCCCCCCCCC(C)C)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O ZFKNVPCSUNCEDZ-WMKKVJJUSA-N 0.000 claims description 3
- ZYLKWFDDNNHLLH-AAXKNPILSA-N (z)-n-[(2s,3r)-3-hydroxy-1-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoctadecan-2-yl]octadec-9-enamide Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)CCCCCCCCCCCCCCC)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O ZYLKWFDDNNHLLH-AAXKNPILSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 3
- UPQULTOBTPXAQE-PRNAPTTNSA-N n-[(2s,3r)-3-hydroxy-1-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoctadecan-2-yl]acetamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H](NC(C)=O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UPQULTOBTPXAQE-PRNAPTTNSA-N 0.000 claims description 3
- QBJPYEAYFBSSDR-VFUVZCRHSA-N n-[(2s,3s,4r)-3,4-dihydroxy-16-methyl-1-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyheptadecan-2-yl]tetracosanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)[C@H](O)CCCCCCCCCCCC(C)C)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QBJPYEAYFBSSDR-VFUVZCRHSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- SCBSLJVBXYHZPZ-MJXXBSABSA-N alpha-D-galactosyl-N-tetradecanoylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCC)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SCBSLJVBXYHZPZ-MJXXBSABSA-N 0.000 claims 4
- ZUBIZOZZURIRPF-KHJAYABLSA-N (2r)-n-[(2s,3s,4r)-3,4-dihydroxy-16-methyl-1-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyheptadecan-2-yl]-2-hydroxytricosanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)C(=O)N[C@H]([C@H](O)[C@H](O)CCCCCCCCCCCC(C)C)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O ZUBIZOZZURIRPF-KHJAYABLSA-N 0.000 claims 3
- ODTUNRBWGNXHMQ-LXKABXHDSA-N (2r)-n-[(2s,3s,4r)-3,4-dihydroxy-1-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoctadecan-2-yl]-2-hydroxytetracosanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)C(=O)N[C@H]([C@H](O)[C@H](O)CCCCCCCCCCCCCC)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O ODTUNRBWGNXHMQ-LXKABXHDSA-N 0.000 claims 2
- SVKIKDPVCOLEMV-ADFRUTDKSA-N n-[(2s,3r)-3-hydroxy-1-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxytetradecan-2-yl]tetracosanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)CCCCCCCCCCC)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SVKIKDPVCOLEMV-ADFRUTDKSA-N 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 230000000091 immunopotentiator Effects 0.000 abstract 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 126
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 116
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 72
- 238000000434 field desorption mass spectrometry Methods 0.000 description 66
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 63
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 42
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 42
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 42
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 34
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 33
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 27
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 24
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 24
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 23
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N pyridine-d5 Chemical compound [2H]C1=NC([2H])=C([2H])C([2H])=C1[2H] JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N 0.000 description 19
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- USHLGTXWTJINJU-RUZDIDTESA-N (2r)-2-acetyloxytetracosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC[C@H](C(O)=O)OC(C)=O USHLGTXWTJINJU-RUZDIDTESA-N 0.000 description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 15
- WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N (-)-D-erythro-Sphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCC=CC(O)C(N)CO WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 12
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 12
- 241000243142 Porifera Species 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 10
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 10
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 9
- GGIDEJQGAZSTES-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GGIDEJQGAZSTES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 8
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 235000021353 Lignoceric acid Nutrition 0.000 description 7
- CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N Lignoceric acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCC1=CC=C(O)C=C1 CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 7
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- QZZGJDVWLFXDLK-UHFFFAOYSA-N tetracosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QZZGJDVWLFXDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-3h-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidine-4-thione Chemical compound N1=CNC(=S)C2=C1SC1=C2CCC(C)C1 RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 6
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 6
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 6
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 6
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- KOFLVDBWRHFSAB-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrahydro-1-(phenylmethyl)-5,9b(1',2')-benzeno-9bh-benz(g)indol-3(3ah)-one Chemical compound C1C(C=2C3=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C23C1C(=O)CN2CC1=CC=CC=C1 KOFLVDBWRHFSAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HTFNVAVTYILUCF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carbonyl]anilino]-5-methyl-11-methylsulfonylpyrimido[4,5-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound CCOc1cc(ccc1Nc1ncc2N(C)C(=O)c3ccccc3N(c2n1)S(C)(=O)=O)C(=O)N1CCC(CC1)N1CCN(C)CC1 HTFNVAVTYILUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UOXJNGFFPMOZDM-UHFFFAOYSA-N 2-[di(propan-2-yl)amino]ethylsulfanyl-methylphosphinic acid Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCSP(C)(O)=O UOXJNGFFPMOZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 4
- FJXJAAFKONAPKR-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-nitrobenzo[e][1]benzofuran Chemical compound COC1=CC2=CC=CC=C2C2=C1OC([N+]([O-])=O)=C2 FJXJAAFKONAPKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QDDQSSZZYNCVHC-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-tert-butylphenoxy)carbonylamino]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1OC(=O)NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 QDDQSSZZYNCVHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 6-amino-2-[[(e)-(3-formylphenyl)methylideneamino]carbamoylamino]-1,3-dioxobenzo[de]isoquinoline-5,8-disulfonic acid Chemical compound O=C1C(C2=3)=CC(S(O)(=O)=O)=CC=3C(N)=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(=O)N1NC(=O)N\N=C\C1=CC=CC(C=O)=C1 SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 0.000 description 4
- YBGOLOJQJWLUQP-UHFFFAOYSA-O 7-(dimethylamino)-4-hydroxy-3-oxophenoxazin-10-ium-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)C(O)=C2OC3=CC(N(C)C)=CC=C3[NH+]=C21 YBGOLOJQJWLUQP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OUSFTKFNBAZUKL-UHFFFAOYSA-N N-(5-{[(5-tert-butyl-1,3-oxazol-2-yl)methyl]sulfanyl}-1,3-thiazol-2-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound O1C(C(C)(C)C)=CN=C1CSC(S1)=CN=C1NC(=O)C1CCNCC1 OUSFTKFNBAZUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NSGDYZCDUPSTQT-UHFFFAOYSA-N N-[5-bromo-1-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-methyl-2-oxopyridin-3-yl]cycloheptanecarboxamide Chemical compound Cc1c(Br)cn(Cc2ccc(F)cc2)c(=O)c1NC(=O)C1CCCCCC1 NSGDYZCDUPSTQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 4
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 4
- 150000002254 galactosylceramides Chemical class 0.000 description 4
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 4
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 3
- BBFKDHWHSVOZOZ-HHHXNRCGSA-N (2r)-2-acetyloxyhexacosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC[C@H](C(O)=O)OC(C)=O BBFKDHWHSVOZOZ-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 3
- ZBBNFJIVAHGZKA-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZBBNFJIVAHGZKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N (R)-N-[(4S)-8-[6-amino-5-[(3,3-difluoro-2-oxo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)sulfanyl]pyrazin-2-yl]-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](=O)N[C@@H]1COCC11CCN(CC1)c1cnc(Sc2ccnc3NC(=O)C(F)(F)c23)c(N)n1 UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N 0.000 description 3
- VQFKFAKEUMHBLV-BYSUZVQFSA-N 1-O-(alpha-D-galactosyl)-N-hexacosanoylphytosphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)[C@H](O)CCCCCCCCCCCCCC)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQFKFAKEUMHBLV-BYSUZVQFSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- OPNPQXLQERQBBV-UHFFFAOYSA-N carbromal Chemical compound CCC(Br)(CC)C(=O)NC(N)=O OPNPQXLQERQBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 3
- OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.ClC(Cl)Cl OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 3
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 3
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- JSPNNZKWADNWHI-PNANGNLXSA-N (2r)-2-hydroxy-n-[(2s,3r,4e,8e)-3-hydroxy-9-methyl-1-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoctadeca-4,8-dien-2-yl]heptadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)C(=O)N[C@H]([C@H](O)\C=C\CC\C=C(/C)CCCCCCCCC)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JSPNNZKWADNWHI-PNANGNLXSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- RRNKCSIEGPOIKI-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RRNKCSIEGPOIKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYFUBJSZJXROBI-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NYFUBJSZJXROBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMUWPEDLXNSDFU-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) tetracosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WMUWPEDLXNSDFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- IPJLVGCWSJHFKZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminooctadecane-1,3,4-triol;2-hydroxyhexacosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(N)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)=O IPJLVGCWSJHFKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLTIMEXKPRJOIS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-methyl-2H-pyridine hydroiodide Chemical compound I.CN1C=CC=CC1Cl KLTIMEXKPRJOIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 2
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 2
- ZFUXWVVVWGWGPQ-UHFFFAOYSA-N Cerebrin Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C(O)CCCCCCCCCCCCCC ZFUXWVVVWGWGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CC[C@@H](C=1C=NC=CC=1)NC(=O)C1CCCC1)C NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- LDCVGWWSLRJKSV-UHFFFAOYSA-N [Br-].C1(=CC=CC=C1)[PH+](C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)[PH+](C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)[PH+](C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)[PH+](C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)[PH+](C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)[PH+](C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.[Br-].[Br-].[Br-].[Br-].[Br-] Chemical compound [Br-].C1(=CC=CC=C1)[PH+](C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)[PH+](C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)[PH+](C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)[PH+](C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)[PH+](C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)[PH+](C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.[Br-].[Br-].[Br-].[Br-].[Br-] LDCVGWWSLRJKSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 229930183167 cerebroside Natural products 0.000 description 2
- RIZIAUKTHDLMQX-UHFFFAOYSA-N cerebroside D Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC)COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O RIZIAUKTHDLMQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 150000008195 galaktosides Chemical class 0.000 description 2
- XMHIUKTWLZUKEX-UHFFFAOYSA-N hexacosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XMHIUKTWLZUKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- RMMHVXHCUALYOR-UHFFFAOYSA-N tridecane;triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCC.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RMMHVXHCUALYOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- BBFKDHWHSVOZOZ-MHZLTWQESA-N (2s)-2-acetyloxyhexacosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](C(O)=O)OC(C)=O BBFKDHWHSVOZOZ-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- USHLGTXWTJINJU-VWLOTQADSA-N (2s)-2-acetyloxytetracosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](C(O)=O)OC(C)=O USHLGTXWTJINJU-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FDEQQCOTLPPCAO-UHFFFAOYSA-N Cl.OC(O)=O Chemical class Cl.OC(O)=O FDEQQCOTLPPCAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 102100037815 Fas apoptotic inhibitory molecule 3 Human genes 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 101000878510 Homo sapiens Fas apoptotic inhibitory molecule 3 Proteins 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100456322 Mus musculus Nr3c2 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001549 ceramide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.ClC(Cl)Cl SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- BHBKJSBTRATHKT-UHFFFAOYSA-N hexane;methyl acetate Chemical compound COC(C)=O.CCCCCC BHBKJSBTRATHKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- JMHGBISEAGEKAI-ADFRUTDKSA-N n-[(2s,3r)-3-hydroxy-1-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoctadecan-2-yl]icosanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)CCCCCCCCCCCCCCC)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JMHGBISEAGEKAI-ADFRUTDKSA-N 0.000 description 1
- OEEDULINXDPWPU-UJFAHUMZSA-N n-[(2s,3r)-3-hydroxy-1-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoctadecan-2-yl]octanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H](NC(=O)CCCCCCC)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O OEEDULINXDPWPU-UJFAHUMZSA-N 0.000 description 1
- DDOVBCWVTOHGCU-QMXMISKISA-N n-[(e,2s,3r)-3-hydroxy-1-[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxynonadec-4-en-2-yl]octadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCCC)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O DDOVBCWVTOHGCU-QMXMISKISA-N 0.000 description 1
- BDGGMKFFYWPIFU-XCJWQARBSA-N n-[(e,2s,3r)-3-hydroxy-1-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoctadec-4-en-2-yl]tetradecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCC)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BDGGMKFFYWPIFU-XCJWQARBSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- QFDBXPKKSDSURA-UHFFFAOYSA-N oxolane;propan-1-ol Chemical compound CCCO.C1CCOC1 QFDBXPKKSDSURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N phosphanium;bromide Chemical compound [PH4+].[Br-] PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 150000003410 sphingosines Chemical class 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- NKGQKEDEWMDQTO-UHFFFAOYSA-N tetradecane;triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCC.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NKGQKEDEWMDQTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
- C07H15/10—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical containing unsaturated carbon-to-carbon bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører glycosfingolipider med effektiv antitumor-aktivitet og immunostimulerende aktivitet, en fremgangsmåte til fremstilling av slike, samt et antitumormiddel samt en immunostimulator.
Når det gjelder a-galaktosylceramid, har en studie over en masseanalyse blitt rapport i Analytical Chemistry, 59, 1652 (1987) , hvor strukturen til a-galaktosylceramid er beskrevet. Forbindelsen som tilsvarer a-galaktosylceramid har blitt isolert fra et cestod av B.N. Singh og rapportert i Molecular and Biochemical Parasitology, 26, 99 (1987). Suk-kerets stereokjemiske konfigurasjon er imidlertid ikke beskrevet i dette studium, og således er ikke a-galaktosyl-strukturen bekreftet. Ifølge andre rapporter har kun to a-galaktosylceramider blitt ekstrahert og isolert fra den marine svamp Agelas mauritianus av oppfinnerne (JP-patentsøk-nader 303.314/1990 og 244.385/1991).
På den andre side er det, så langt en kjenner, kun de tilfeller som er beskrevet i JP-utlegningsskrift nr. 93562/ 198 9 i tillegg til oppfinnelsen som er gjort av de foreliggende oppfinnere, hvor antitumor-aktivitet er funnet for galaktosylceramider. Videre er alle de galaktosylceramider hvor antitumor-aktivitet er påvist ifølge eksemplene i den ovennevnte publikasjon, IJ-galaktosylceramider, og dosen er så høy som 0,5-2 mg pr. mus. Videre finnes det intet eksempel på at et galaktosylceramid har blitt anvendt i praksis som et antitumor-middel eller som en immuno-stimulator.
Galaktosylceramidene avledet fra marine svamper er beskrevet i JP-utlegningsskrift nr. 57594/1986 og Pure & Applied Chemistry, 58(3), 387-394 (1980). Imidlertid er alle disse galaktosylceramider fi-galaktosylceramider, og antitumor-aktiviteten til disse har ikke blitt rapport.
Generelt avhenger de fysiologiske aktiviteter til kjemiske substanser for en stor del av deres kjemiske struk-turer, og det er alltid ønskelig å frembringe nye forbindelser som oppviser antitumor-aktivitet og immuno-stimulerende aktivitet.
Formålet med den foreliggende oppfinnelse er å opp-fylle de forannevnte formål.
Oppfinnerne har ekstrahert spesifikke a-galaktosylceramider fra en marin svamp Agelas mauritianus, og funnet at forbindelsene oppviser antitumor-aktivitet og immuno-stimulerende aktivitet. Oppfinnerne har videre frembrakt en fremgangsmåte til syntetisering av de relaterte forbindelser og funnet at disse relaterte forbindelser også oppviser tilsvarende aktiviteter. Den foreliggende oppfinnelse har blitt oppnådd på basis av disse informasjoner.
Glycosfingolipidene ifølge den foreliggende oppfinnelse er kjennetegnet ved formelen (A):
H eller OH og X er et heltall 0-26, eller
-(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3 og
Ri er én av substituentene angitt i de etterfølgende (a)-(e):
(a) -CH2(CH2)YCH3,
(b) -CH(OH) (CH2)YCH3,
(C) -CH(OH) (CH2)yCH(CH3)2/
(d) -CH=CH(CH2)YCH3/ og
(e) -CH(OH) (CH2) YCH(CH3)CH2CH3,
hvor Y er et heltall 5-17.
I den forannevnte formel (A) er (1) forbindelsen
representert ved formelen (I): og (2) forbindelsen hvor R er -(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3, er representert ved formelen (XXI):
Fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen til fremstilling av forbindelser representert ved formelen (I) kjennetegnes ved at den marine svamp Agelas mauritianus innhostes og underkastes en ekstraksjonsoperasjon med et organisk løsnings-middel hvor det fra ekstraktet isoleres minst ett av de følgende glycosfingolipider representért ved formelen (I) og angitt nedenfor: (1) (2S,3S,4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-[(R)-2-hydroksytetracosanoylamino]-3,4-heptadekandiol, (2) (2S,3S,4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy) -2-[(R)-2-hydroksytetracosanoylamino]-3,4-heksadekandiol, (3) (2S,3S,4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-[(R)-2-
hydroksytricosanoylamino]-16-metyl-3,4-heptadekandiol, og (4) (2S,3S,4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-[(R)-2-hydroksypentacosanoylamino]-16-metyl-3, 4-oktadekan-diol.
Forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse representert ved formelen (A) [dvs. formlene (I) og (XXI)] kan også syntetiseres ifølge de prosess-skjerna og reaksjons-trinnsskjerna som er beskrevet nedenfor.
Antitumor-midlet og immuno-stimulatoren ifølge den foreliggende oppfinnelse kjennetegnes ved at hver omfatter én eller flere glycosfingolipider angitt med formelen (A)
[formlene (I) og (XXI)] som effektive bestanddeler eller inneholder en effektiv mengde derav og en farmasøytisk akseptabel bærer eller et fortynningsmiddel.
Kort beskrivelse av tegningene
Fig. l (a og b) viser reaksjonsskjemaet (synteserute A) for syntetisering av forbindelsene med formelen (A) fra en aldehydforbindelse som et startmateriale. Fig. 2 viser også reaksjonsskjemaet (synteserute B) som er en rute for syntetisering av forbindelsene med formelen (A) fra en aldehydforbindelse som et startmateriale som på fig. 1, og som har færre trinn enn reaksjonsrute A. Fig. 3 viser reaksjonsskjemaet (synteserute C) for av-ledning av forbindelsene vist med formelen (A) ved å gjennom-føre en rekke kjemiske modifiseringer på sfingosin. Fig. 4 (a-c) viser reaksjonsskjemaet (synteserute D) for syntetisering av et derivat av forbindelsen vist med formelen (A) fra en aldehydforbindelse som et startmateriale, som har en hydroksylgruppe på C-4 i hovedkjeden. Fig. 5 (a og b) viser reaks jonssk jemaet som illustrerer en foretrukket fremgangsmåte for syntetisering av forbindelse 9 [(2S,3R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-tetracosanoylamino]-3-tetradekanol. Fig. 6 viser reaksjonsskjemaet som illustrerer en foretrukket fremgangsmåte for syntetisering av forbindelse 7 [(2S,3R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-oktanoylamino]-3-oktadekanol. Fig. 7 viser reaksjonsskjemaet som illustrerer en foretrukket fremgangsmåte for syntetisering av forbindelse 5 [(2S, 3R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-tetradekanoylamino-3-oktadekanol]. Fig. 8 viser reaksjonsskjemaet som illustrerer en foretrukket fremgangsmåte for syntetisering av forbindelse 1 [(2S,3R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-tetracosanoylamino-3-oktadekanol]. Fig. 9 viser reaksjonsskjemaet som illustrerer en annen foretrukket fremgangsmåte for syntetisering av forbindelse 5. Fig. 10 (a-c) viser reaksjonsskjemaet som illustrerer en foretrukket fremgangsmåte for syntetisering av forbindelse 22 [ (2S,3S, 4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-[(R)-2-hydroksyltetracosanoylamino]-3,4-heptadekandiol.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen Glycosfingolipider
Glycosfingolipidene ifølge den foreliggende oppfinnelse er som beskrevet ovenfor, vist med formelen (A) [dvs. formlene (I) og (XXI)], og R^ i formelen (I) er fortrinnsvis representert ved de følgende (a)-(e):
(a) -C<H>2(CH2)<y>ch3/
hvor R2 er H, idet det foretrekkes at X er et heltall 0-24 og Y er et heltall 7-15; når R2 er OH, foretrekkes det at X er et heltall 20-24 og Y er et heltall 11-15; når R2 er lik H, er det særlig foretrukket at X er et heltall 8-22 og Y er et heltall 9-13; og når R2 er OH, er det særlig foretrukket at X er et heltall 21-23 og Y er et heltall 12-14;
(b) -CH(OH) (CH2)YCH3,
hvor, når R2 er H, foretrekkes det at X er et heltall 18-26 og Y er et heltall 5-15; når R2 er OH, foretrekkes det at X er et heltall 18-26 og Y et heltall 5-17; når R2 er H, er det særlig foretrukket at X er et heltall 21-25 og Y er et heltall 6-14; og når R2 er OH, er det særlig foretrukket at X er et heltall 21-25 og Y betegner et heltall 6-16;
(C) -CH(OH) (CH2)yCH(CH3)2,
idet, når R2 er H, er det foretrukket at X er et heltall 20-24 og Y er et heltall 9-13; når R2 er OH, er det foretrukket at X er et heltall 18-24 og Y er et heltall 9-13; videre, når R2 er H, er det særlig foretrukket at X er et heltall 21-23 og Y et heltall 10-12; og når R2 er OH, er det særlig foretrukket at X er et heltall 20-23 og Y er et heltall 10-12;
(d) -CH=CH(CH2) YCH3,
hvor R2 er lik H og det foretrekkes at X er et heltall 10-18 og Y er et heltall 10-14; og det er særlig foretrukket at X er et heltall 11-17 og Y er et heltall 11-13; og
(e) -CH(OH)(CH2)Y<C>H(CH3)CH2CH3,
hvor R2 er OH og det foretrekkes at X er et heltall 21-25 og Y et heltall 9-13; og det er særlig foretrukket at X er et heltall 22-24 og Y et heltall 10-12.
På den andre side er Ri i formelen (XXI) fortrinnsvis -CH2 (CH2) ych3 0<3 y fortrinnsvis er et heltall 11-15, særlig 12-14.
En forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse som har konfigurasjonene i 2- og 3-posisjonene, som vist i den etterfølgende formel (II), er særlig foretrukket.
Når synteseruten som er beskrevet nedenfor anvendes, er glycosfingolipidet representert ved formelen (IV) i det etterfølgende hvor X er et heltall 8-22 og hvor Y er et heltall 9-13, dessuten mest foretrukket med utgangspunkt i hvor lett tilgjengelig råmaterialet er.
Den mere konkrete og foretrukne form av forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse vist med formel (A)
[formlene (I) og (XXI) ] kan angis med de etterfølgende defi-nisjoner (1) - (4) :
(1) glycosfingolipidene med formelen (I) vist med formelen (II) :
hvor R-j_ representerer én av substituentene definert av de etterfølgende (a)-(e), R2 er H eller OH og X er definert ved de følgende (a)-(e):
(a) -CH2(CH2)YCH3,
hvor, når R2 er H, X er et heltall 0-24 og Y er et heltall 7-15; og når R2 er H, er X et heltall 20-24 og Y et heltall 11-15;
(b) -CH(OH) (CH2)YCH3,
hvor, når R2 er H, X er et heltall 18-26 og Y et heltall 5-15; og når R2 er OH, betegner X et heltall 18-2 6 og Y et heltall 5-17;
(C) -CH(OH) (CH2) YCH(CH3)2,
hvor, når R2 er H, X er et heltall 20-24 og Y er et heltall
9-13; og når R2 er OH, er X et heltall 18-24 og Y er et heltall 9-13;
(d) -CH=CH(CH2)YCH3,
når R2 er lik H, er X et heltall 10-18 og Y er et heltall 10-14; og
(e) -CH(OH) (CH2) YCH(CH3)CH2CH3,
hvor R2 er lik OH, X er et heltall 21-25 og Y er et heltall 9-13;
(2) glycosfingolipidene med formelen (I) vist med formelen (III) :
hvor X er et heltall 0-24 og Y er et heltall 7-15; (3) glycosfingolipidene beskrevet ovenfor i (2), hvor mere foretrukket X er et heltall 8-22 og Y er et heltall 9-13; (4) glycosfingolipidene beskrevet i ovennevnte punkt (2), som mere foretrukket er representert ved formelen
(IV) :
hvor X er et heltall 0-24 og Y er et heltall 7-15; (5) glycosfingolipidene beskrevet i ovennevnte punkt (4), hvor mest foretrukket X er et heltall 8-28 og Y er et heltall 9-13; (6) glycosf ingolipidene med formelen (I), vist med formelen (V):
hvor X er et heltall 20-24 og y er et heltall 11-15,
(7) glycosf ingolipidene beskrevet i det ovennevnte punkt (6), hvor mere foretrukket X er et heltall 21-23 og Y er et heltall 12-14; (8) glycosf ingolipidene beskrevet i det ovennevnte punkt (6), mere foretrukket representert ved formelen (VI):
hvor X er et heltall 20-24 og Y er et heltall 11-15; (9) glycosf ingolipidene beskrevet i det ovennevnte punkt (8), hvor mere foretrukket X er et heltall 21-23 og Y er et heltall 12-14; (10) glycosfingolipidene med formelen (I) representert ved formelen (VII) :
hvor X er et heltall 18-26 og Y er et heltall 5-15; (11) glycosf ingolipidene beskrevet i det ovennevnte punkt (10), hvor mere foretrukket X er et heltall 21-25 og Y er et heltall 6-14; (12) glycosf ingolipidene beskrevet i det ovennevnte punkt (10), som mere foretrukket er representert ved formel
(VIII):
hvor X er et heltall 18-26 og Y er et heltall 5-15; (13) glycosf ingolipidene beskrevet i det ovennevnte punkt (12), hvor mest foretrukket X er et heltall 21-25 og Y er et heltall 6-14; (14) glycosfingolipidene med formelen (I) representert ved formelen (IX):
hvor X er et heltall 18-26 og Y er et heltall 5-17; (15) glycosf ingolipidene beskrevet i det ovennevnte punkt (14), hvor mere foretrukket X er et heltall 21-25 og Y er et heltall 6-16; (16) glycosf ingolipidene beskrevet i det ovennevnte punkt (14), mere foretrukket representert ved formelen (X):
hvor X er et heltall 18-26 og Y er et heltall 5-17; (17) glycosf ingolipidene beskrevet i det ovennevnte punkt (14), mere foretrukket representert ved formelen (X'):
hvor X er et heltall 20-24 og Y er et heltall 10-14; (18) glycosf ingolipidene beskrevet i det ovennevnte punkt (16), hvor mest foretrukket X er et heltall 21-25 og Y er et heltall 6-16; (19) glycosf ingolipidene beskrevet i det ovennevnte punkt (17), hvor mest foretrukket X er et heltall 21-23 og Y er et heltall 11-13; (20) glycosfingolipidene ifølge formelen (I) representert ved formelen (XI):
hvor X er et heltall 20-24 og Y er et heltall 9-13; (21) glycosf ingolipidene beskrevet i det ovennevnte punkt (20), hvor mere foretrukket X er et heltall 21-23 og Y er et heltall 10-12; (22) glycosf ingolipidene beskrevet i det ovennevnte punkt (20) mere foretrukket representert ved formelen (XII):
hvor X er et heltall 20-24 og Y er et heltall 9-13; (23) glycosfingolipidene beskrevet i det ovennevnte punkt (22), hvor mere foretrukket X er et heltall 21-23 og Y er et heltall 10-12; (24) glycosfingolipidene ifølge formelen (I) representert ved formelen (XIII) :
hvor X er et heltall 18-24 og Y er et heltall 9-13; (25) glycosf ingolipidene beskrevet i det ovennevnte punkt (24), hvor mere foretrukket X er et heltall 20-23 og Y er et heltall 10-12; (26) glycosf ingolipidene beskrevet i det ovennevnte punkt (24), mere foretrukket representert ved formelen (XIV):
hvor X er et heltall 19-23 og Y er et heltall 9-13;
(27) glycosf ingolipidene beskrevet i det ovennevnte punkt (24), mere foretrukket representert ved formelen
(XIV ) :
hvor X er et heltall 20-24 og Y er et heltall 9-13; (28) glycosf ingolipidene beskrevet i det ovennevnte punkt (26), hvor X fortrinnsvis er et heltall 20-22 og Y er et heltall 10-12: (29) glycosf ingolipidene beskrevet i det ovennevnte punkt (27), hvor X mest foretrukket er et heltall 21-23 og Y er et heltall 10-12; (30) glycosfingolipidene med formelen (I) representert ved formelen (XV):
hvor X er et heltall 10-18 og Y et heltall 10-14; (31) glycosfingolipidene beskrevet i det ovennevnte punkt (30), hvor X mere foretrukket er et heltall 11-17 og Y er et heltall 11-13; (32) glycosf ingolipidene beskrevet i det ovennevnte punkt (30), mere foretrukket representert ved formelen (XVI):
hvor X er et heltall 10-18 og y er et heltall 10-14; (33) glycosf ingolipidene beskrevet i det ovennevnte punkt (32), hvor X mest foretrukket er et heltall 11-17 og Y er et heltall 11-13: (34) glycosfingolipidene med formelen (I) representert ved formelen (XVII):
hvor X er et heltall 21-25 og Y er et heltall 9-13; (35) glycosf ingolipidene beskrevet i det ovennevnte punkt (34), hvor X mere foretrukket er et heltall 22-24 og Y er et heltall 10-12; (36) glycosf ingolipidene beskrevet i det ovennevnte punkt (34), mere foretrukket representert ved formelen
(XVIII):
hvor X er et heltall 21-25 og Y er et heltall 9-13; (37) glycosf ingolipidene beskrevet i det ovennevnte punkt (36), hvor X fortrinnsvis er et heltall 22-24 og Y er et heltall 10-12; (38) glycosfingolipidene med formelen (XXI) representert ved formelen (XIX):
hvor Y er et heltall 11-15; (39) glycosf ingolipidene beskrevet i det ovennevnte punkt (38), hvor X mest foretrukket er et heltall 12-14; (4 0) glycosfingolipidet beskrevet i det ovennevnte punkt (38), mere foretrukket representert ved formelen (XX):
hvor Y er et heltall 11-15/ og
(41) glycosf ingolipidene beskrevet i det ovennevnte punkt (40), hvor Y mest foretrukket er et heltall 12-14.
Konkrete foretrukne eksempler på forbindelser som om-fattes av den foreliggende oppfinnelse og som representeres ved formelen (A) [formlene (I) og (XXI)], er vist nedenfor. I de respektive formler er X og Y definert som angitt ovenfor. (I) Forbindelsene representert ved de følgende formler
(IV) og (VI)
Forbindelse 1: (2S,3R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-tetracosa-noylamino-3-oktadekanol,
Forbindelse 2: (2S,3R)-2-docosanoylamino-l-(a-D-galaktopyranosyl-oksy) 3-oktadekanol,
Forbindelse 3: (2S,3R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-icosanoylamino-3-oktadekanol,
Forbindelse 4: (2S,3R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-oktadekanoyl-amino-3-oktadekanol,
Forbindelse 5: (2S,3R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-tetradeka-noylamino-3-oktadekanol,
Forbindelse 6: (2S,3R)-2-dekanoylamino-l-(a-D-galaktopyranosyloksy)-3-oktadekanol,
Forbindelse 7: (2S,3R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-oktanoylamino-3-oktadekanol,
Forbindelse 8: (2S,3R)-2-acetamino-l-(a-D-galaktopyranosyloksy)-3-oktadekanol,
Forbindelse 9: (2S,3R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-tetracosa-noylamino-3-tetradekanol,
Forbindelse 10: (2S,3R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-tetradeka-noylamino-3-heksadekanol,
Forbindelse 11: (2S,3S)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-tetradeka-noylamino-3-heksadekanol,
Forbindelse 12: (2S,3S)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-tetradeka-noylamino-3-heksadekanol,
Forbindelse 13: (2S,3R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-tetradeka-noylamino-3-heksadekanol,
Forbindelse 14: (2S, 3R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-[(R)-2-hyd-roksytetracosanoylamino]-3-oktadekanol.
Blant disse forbindelser foretrekkes forbindelsene 1-10 og 14 i betraktning av konfigurasjonen i 2- og 3-posisjonene.
(2) Forbindelsene representert ved den etterfølgende formel (XVI)
Forbindelse 15: (2S,3R,4E)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-oktadeka-noylamino-4-oktadeken-3-ol,
Forbindelse 35: (2S,3R,4E)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-tetradeka-noylamino-4-oktadeken-3-ol. (3) Forbindelsene representert ved den etterfølgende formel (VIII)
Forbindelse 16: (2S,3S,4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-tetracosa-noylamino-3,4-oktadekandiol,
Forbindelse 17: (2S,3S,4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-tetracosa-noylamino-3,4-heptadekandiol,
Forbindelse 18: (2S, 3S, 4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-tetracosa-noylamino-3,4-pentadekandiol,
Forbindelse 19: (2S,3S,4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-tetracosa-noylamino-3,4-undekandiol,
Forbindelse 20: (2S,3S,4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-heksacosa-noylamino-3,4-heptadekandiol. (4) Forbindelsene representert ved de følgende formler (X) og (X')
Forbindelse 21: (25,33,4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-[(R)-2-hydroksytetracosanoylamino]-3,4-oktadekandiol, Forbindelse 22: (2S,3S,4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-[(R)-2-hydroksytetracosanoylamino]-3,4-heptadekandiol, Forbindelse 23: (2S,3S,4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-[(R) -2-hydroksytetracosanoylamino]-3,4-pentadekandiol, Forbindelse 24: (2S,3S,4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-[(R)-2-hydroksytetracosanoylamino]-3,4-undekandiol, Forbindelse 25: (2S, 3S, 4R) -1- (a-D-galaktopyranosyloks_y) -2- [ (R) -2-hydroksyheksacosanoylamino]-3,4-oktadekandiol, Forbindelse 26: (2S,3S,4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-[(R)-2-hydroksyheksacosanoylamino]-3,4-nonadekandiol, Forbindelse 27: (2S,3S,4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-[(R)-2-hydroksyheksacosanoylamino]-3,4-icosandiol, Forbindelse 28: (2S,3S,4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-[(S)-2-hydroksytetracosanoylamino]-3,4-heptadekandiol, Forbindelse 32: (2S,3S,4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-[(R)-2-hydroksytetracosanoylamino]-3,4-heksadekandiol. (4) Forbindelsene representert ved de følgende formler (XII), (XIV) og (XIV)
Forbindelse 30: (2S,3S, 4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-[(S) -2-hydroksytetracosanoylamino]-16-metyl-3,4-heptadekan-diol,
Forbindelse 31: (2S,3S,4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-16-metyl-2-tetracosanoylamino-3,4-heptadekandiol, Forbindelse 33: (2S,3S,4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-[(R)-2-hydroksytricosanoylamino] -16-metyl-3,4-heptadekandiol.
(5) Forbindelsen representert ved den følgende formel
(XVIII)
Forbindelse 34: (2S,3S,4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-[(R)-2-hydroksypentacosanoylamino]-16-metyl-3,4-oktadekan-diol .
(6) Forbindelsen representert ved den følgende formel
(XIX)
Forbindelse 29: (2S,3R) -1- (a-D-galaktopyranosyloksy)-2-oleoylamino-3-oktadekanol. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse (i) Fremgangsmåte for frembringelse av forbindelsene fra en marin svamp.
Blant forbindelsene representert ved formelen (I) kan glycosf ingolipidene så som forbindelse 22, 32, 33 og 34 frembringes ved ekstraksjon fra enkelte svamper med et organisk løsningsmiddel.
Rent grunnleggende omfatter fremgangsmåten for frembringelse av forbindelsene fra marine svamper A: Et trinn for innsamling av svamper, B: Et ekstraksjonstrinn hvor svampene kontaktes med minst ett egnet organisk løsningsmiddel for å frembringe et råekstrakt omfattende forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse, og C: Et trinn for å isolere forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse fra råekstraktet oppnådd under trinn B.
(Trinn A)
Ved dette trinn innsamles det marine svamper.
Et foretrukket eksempel på en art av marine svamper er Agelas mauritianus, som kan høstes fra Kumeshima-sjøen i Okinawa-prefekturet i Japan.
(Trinn B)
Ved dette trinn ekstraheres forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse som et råekstrakt fra svampen ved hjelp av minst ett egnet organisk løsningsmiddel eller vann.
Som ekstraherende løsningsmiddel foretrekkes det å anvende et organisk løsningsmiddel. Det er tilstrekkelig at et egnet organisk løsningsmiddel for ekstraksjon omfatter et løsningsmiddel som kan ekstrahere forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse fra svampen. Foretrukne eksempler på løsningsmidlet omfatter estere så som etylacetat og butyl-acetat osv., alkoholer så som metanol, etanol og isopropyl-alkohol osv., alifatiske hydrokarboner så som heptan, heksan og iso-oktan osv., ketoner så som aceton og metyletylketon osv., aromatiske forbindelser så som benzen og toluen osv., etere så som dietyleter og t-butylmetyleter osv., og substi-tuerte lavere alifatiske hydrokarbonforbindelser så som metylenklorid, kloroform og 1,2-dikloretan osv. I den foreliggende oppfinnelse kan disse løsningsmidler anvendes respektive alene eller i kombinasjon av to eller flere av disse.
Blant de ovennevnte organiske løsningsmidler omfatter mere foretrukne eksempler etanol, aceton, etylacetat og lignende, og de foretrukne eksempler på kombinasjoner av et antall av løsningsmidlene omfatter metanol og kloroform, metanol og metylenklorid, aceton og toluen og lignende.
Som ekstraksjonsfremgangsmåte kan det anvendes velkjente fremgangsmåter i relasjon til ekstraksjon av fysio-logisk aktive substanser, særlig et glycosfingolipid, fra et levende materiale så som f.eks. et dyr, eller en plante eller en mikroorganisme, hvilke fremgangsmåter er beskrevet i Liebigs Annalen der Chemie, 51, (1990); Tetrahedron, 45 (12), 3897, (1989); eller Zeitschrift ftir Naturforschung, del B, 42 (11), 1476, (1987). Disse ekstraksjonsmetoder kan anvendes respektive alene eller i kombinasjon av to eller flere derav.
Nærmere bestemt anvendes f.eks. en marin svamp som den er eller etter innledende behandlinger så som homogenisering og lyofilisering, og ekstraksjonsoperasjonen gjennomføres fortrinnsvis under omrøring ved en temperatur på 0-80°C, fortrinnsvis ved romtemperatur i en ekstraksjonsperiode på 1-72 timer, fortrinnsvis 12-36 timer. Om nødvendig kan den forannevnte ekstraks jonsoperas jon gjentas ved ønskede tidspunkter.
(Trinn C)
Ved dette trinn isoleres forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse fra råekstraktet som frembringes under trinn B og inneholder forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Som isoleringsmetode kan det anvendes velkjente fremgangsmåter i relasjon til fraksjonering og isolering av fy-siologisk aktive substanser, særlig glycosfingolipider, fra en rekke levende materialer som beskrevet ovenfor. Den generelle beskrivelse vedrørende en slik metode er f.eks. angitt i Liebigs Annalen der Chemie, 51, (1990) .
Nærmere bestemt omfatter eksemplene, som fraksjone-ringsmetode, den hvor det anvendes forskjeller i løseligheter (f.eks. ved kombinering av vann og metanol), fordelingsmeto-den (innbefattende motstrøms-fordelingsmetoden, f.eks. ved kombinering av etylacetat og vann), hvor en utnytter forskjeller i fordelingsgrader, og lignende. Det forannevnte råekstrakt kan behandles ved hjelp av disse fraksjoneringsme-toder for å gjenvinne den ønskede fraksjon, og på denne måte kan de forannevnte fire forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse oppnås som råprodukter.
For ytterligere å rense de resulterende råprodukter av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan kombi-nasjonen av de forannevnte f raks joneringsmetoder gjennomføres med de isoleringsmetoder som er beskrevet ovenfor, ved ønskede tidspunkter. Om nødvendig kan det rensede produkt av forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse også oppnås ved at råekstraktet oppnådd under trinn B underkastes en egnet behandling med en isoleringsfremgangsmåte ved nødvendige tidspunkter.
Eksempler på slike isoleringsmetoder omfatter fremgangsmåtene for eluering av det aktuelle produkt ved kromatografi så som adsorpsjonskromatografi, distribusjonskro-matografi, tynnsjiktskromatografi, HPLC-kromatografi eller gelfiltrering og lignende. Et konkret eksempel på kromatografi gjelder kolonnekromatografi hvor en stasjonær fase så som silikagel, ODS, TOYOPEARL HW-40 (TOSO, Japan) eller Sephadex LH-20 (Pharmacia) anvendes, og som en mobil fase anvendes det et organisk løsningsmiddel som beskrevet ovenfor i avsnittet for trinn B eller vann anvendes alene eller i kombinasjon av de to eller flere derav. Som foretrukne konkrete eksempler på elueringsmiddel skal nevnes metanol, kloroform og lignende som enkelt-elueringsmiddel, og metanol og kloroform, metanol og vann og lignende som blandingen.
(ii) Prosess ved hjelp av kjemisk syntese.
Selv om forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse, dvs. glycosfingolipidene representert ved formelen (A)
[formlene (I) og (XXI)], kan avledes fra en rekke av de kjemiske modifiseringer av sfingosinene, kan de også fremstilles ved totalsyntesene med de kjemiske syntesemetoder som er en kombinasjon av en rekke generelle kjemiske reaksjoner som er nødvendig for syntesene av glycosfingolipidene. Totalsynte-sens rute er ikke den eneste, og glycosfingolipidet kan frem-
stilles via en alternativ rute fra et annet startmateriale. Det kan også syntetiseres f.eks. ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Agricultural and Biological Chemistry, 54 (3), 663, 1990, som utgjør et eksempel på kjemiske syntesemetoder. Det kan også syntetiseres f.eks. ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Liebigs Annalen der Chemie, 663, 1988, som er et eksempel på anvendelse av et antall sukkere som startmate-rialer. Selv om en beskyttelsesgruppe fjernes etter et sukker er bundet til et ceramid i disse syntesemetoder, er det også mulig å anvende fremgangsmåten for syntetisering av et cerebrosid, hvor et sukker først bindes til en lang kjedebase hvoretter en aminogruppe introduseres til dannelse av et amid, slik det beskrives i Liebigs Annalen der Chemie, 663, 1988.
( Synteserute A)
Som et eksempel på syntesene beskrevet foran, kan forbindelsene representert ved formlene (III), (V) og (XIX) også syntetiseres via de følgende trinn (se figurene la og lb).
I fig. 1 anvendes de følgende forkortelser:
Bn: benzyl,
R4 : en hydroksylgruppe eller en formyloksygruppe, Ms: metansulfonyl,
R5: et hydrogenatom eller en acyloksygruppe,
Tr: trifenylmetyl, og
Bz: benzoyl.
Et aldehyd som et råmateriale har ett eller to asymmetriske sentere. En aminosyre eller et sukker kan også anvendes som de asymmetriske kilder. Selv om en benzylgruppe anvendes som beskyttelsesgruppen av en hydroksylgruppe ifølge dette eksempel, kan enhver egnet gruppe så som en isopropyli-dengruppe også anvendes.
I dette reaksjonsskjema er det kjent særlig mange reaksjonsmetoder for amidisering. Et syreklorid eller et syreanhydrid kan også anvendes i stedet for en karboksylsyre.
Reaksjonen med en karboksylsyre er en kondensasjons-reaksjon i nærvær av et egnet kondensasjonsmiddel. Et egnet kondensasjonsmiddel som kan anvendes, her omfatter dicyklo-heksylkarbodiimid (DCC) , 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-l,2-di-hydrokinolin (EEDQ), l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)-karbodi-imid (WSC), klorkarbonater, oniumsalter og lignende. For å få reaksjonen til å gå hurtigere tilsettes det en organisk base så som trietylamin, pyridin, N-metylmorfolin, dimetylanilin, 4-dimetylaminopyridin, N-metylpiperidin eller N-metylpyrrolidin. Ethvert inert løsningsmiddel som ikke deltar i reaksjonen kan anvendes som løsningsmiddel.
Reaksjonen med et syreklorid skjer generelt tilfreds-stillende i nærvær av et løsningsmiddel. Selv om reaksjonen generelt gjennomføres under anvendes av et egnet løsningsmid-del, kan reaksjonen, når den går langsomt, fremskyndes i fra-vær av løsningsmiddel. Ethvert inert løsningsmiddel som ikke deltar i reaksjonen kan anvendes som løsningsmiddel. Dersom reaksjonen går langsomt, kan den fremskyndes ved tilsats av et organisk løsningsmiddel så som trietylamin, pyridin, N-metylmorfolin, dimetylanilin eller 4-dimetylaminopyridin.
Reaksjonen med et syreanhydrid gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av en egnet base. Basen som anvendes her i form av trietylamin, pyrridin eller lignende, anvendes vanligvis samtidig med løsningsmidlet.
Det er også kjent mange reaksjonsfremgangsmåter for glycosylering som beskrevet i de følgende publikasjoner: (1) YUKI GOSEI KAGAKU, 38 (5), 473, 1980; (2) YUKI GOSEI KAGAKU, 41, (8), 701, 1983; (3) Pure and Applied Chemistry, 61, (7), 1257, 1989; (4) Pharmacia, 27 (1), 50, 1991.
Enhver av reaksjonene beskrevet ovenfor kan anvendes, men en fremgangsmåte for frembringelse av fortrinnsvis et a-galaktosid så som det som er beskrevet i Chemistry Letters, 431-432, 1981, er foretrukket. Dersom ikke a-isomeren oppnås alene, separeres den fra 15-isomeren. Når en slik separering er komplisert, kan a-isomeren og fi-isomeren separeres ved å introdusere hydroksylgruppen i et acylderivat (f.eks. et acetylderivat).
S<y>nteserute B)
Det er også mulig å vise det etterfølgende reaksjonsskjerna som en kortere prosess med utgangspunkt i det samme råmateriale som i synteserute A. Forbindelsene representert ved formlene (III), (V) og (XIX) kan også syntetiseres ved hjelp av denne fremgangsmåte (se fig. 2) . I fig. 2 anvendes de samme forkortelser som beskrevet ovenfor. Denne rute er kjennetegnet ved at trinnene med gunstige resultat reduseres ved samtidig å gjennomføre reduksjonen av azidgruppen, fjerningen av benzylgruppen og reduksjonen av dobbeltbindingen. De fire isomerer av 2-amino-l,3-alkandi-olen, som utgjør mellomprodukter frembrakt ved reduksjonen kan oppnås alene, respektive ved seleksjon av de asymmetriske kilder av aldehydet som startmaterialet, avhengig av formålet. Isomerene underkastes individuelt den etterfølgende amiddannelse. Et stort antall fremgangsmåter, som beskrevet i rute A, kan anvendes i dette trinn. Deretter kan glycosylering og debeskyttelse gjennomføres på tilsvarende måte som under rute A for å frembringe det ønskede produkt.
( Synteserute C)
Som et eksempel på syntesene introdusert ved et antall kjemiske modifiseringer på sfingosin, kan forbindelsene representert ved formlene (IV), (VI), (XVI) og (XX), hvor den lange basiskjede-del har 18 karbonatomer, også syntetiseres via den følgende prosess (se fig. 3). På fig. 3 anvendes de samme forkortelser som beskrevet ovenfor. Selv om sfingosin kan frembringes ved ekstraksjon fra naturlige materialer, er det kommersielt tilgjengelig fra Sigma Chemical Company eller Funakoshi Corporation, Japan. Det kan også syntetiseres ved hjelp av et antall syntesemetoder som er beskrevet i Pharmacia, 27, 1164, 1991, eller Journal of Chemical Society Perkin Transaction 1, 2279, 1991. Isomerene som har steriske konfi-gurasjoner som er forskjellige fra konfigurasjonene til de naturlige materialer, kan også syntetiseres ved anvendelse av fremgangsmåten som er beskrevet i Helvetica Chimica Acta, 40, 1145, 1957, eller Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, 820, 1991. I den sistnevnte referanse rapporteres det mange eksempler på synteser. Ved denne fremgangsmåte kan dobbeltbindingen bevares også etter glykosyle-ringen. Dette betyr at dersom det anvendes katalytisk reduksjon, oppnås det en forbindelse uten dobbeltbinding, og dersom metallisk natrium omsettes i flytende ammoniakk, dannes det en forbindelse med en dobbeltbinding. Således er det mulig å fremstille produktene som egner seg for formålet.
( Synteserute D)
Forbindelsene som er representert med formlene (VII), (IX), (XI), (XIII) og (XVII) blant forbindelsene representert med formelen (A), hvor den lange basiskjede har en hydroksylgruppe i C-4, kan videre syntetiseres via den følgende fremgangsmåte (se figurene 4a-4c). På fig. 4 anvendes de samme forkortelser som beskrevet ovenfor.
Startaldehydet kan oppnås alene som enhver isomer ved et egnet valg av asymmetrisk kilde av et råmateriale. Isomerene underkastes separat den etterfølgende Wittig-reaksjon. Terminalen til Wittigs salter kan lettvint dannes til iso-typen, anteisotypen eller den rettkjedede type. Generelt gir Wittig-reaksjonen med slike ustabile utbytter en forbindelse som har en cis-dobbeltbinding som hovedprodukt, som imidlertid er forurenset med transisomeren. Dobbeltbindingen i blandingen reduseres imidlertid til en enkeltbinding under trinnet med katalytisk reduksjon, og således vil ikke blandingen medføre noen problemer. Ved etterfølgende mesylering og azid-inversjon reduseres produktet til et aminderivat som amideres i det etterfølgende trinn til dannelse av et ceramid. Mellom-produktet ceramid, som omfatter beskyttelsesgrupper, oppnås også ved beskyttelse av et kommersielt tilgjengelig Cerebrine E (Alfred Bader Chemicals eller K&K Laboratories Inc.) som råmaterialet med en egnet beskyttelsesgruppe. For å diskri-minere hydroksylgruppen hvortil sukkeret er bundet, kan beskyttelse og selektiv debeskyttelse etterfulgt av glykosy-lering og debeskyttelse gjennomføres for å oppnå det ønskede produkt (se figurene 4b-4c).
Anvendelse av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse representert med formelen (A) [formlene (I) og (XXI)] oppviser de følgende fysiologiske aktiviteter, dvs. en antitumor-aktivitet og en immuno-stimulerende aktivitet, og kan således anvendes som et antitumor-middel og en immuno-stimulator.
(1) Antitumor-aktivitet
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse oppviste antitumor-aktiviteter mot muse-B16 melanomaceller som var inokulert s.c. i mus, som vist i det eksperimentelle eksempel 2 nedenfor.
(2) Immuno-stimulerende aktivitet
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse oppviste stimulerende virkning på lymfocyttreaks jon i blandet kultur (MLR) i testen med muse-MLR, som beskrevet i det eksperimentelle eksempel 3 nedenfor.
(3) Antitumor-middel og immuno-stimulerende middel
Som beskrevet ovenfor, oppviser forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse antitumor-aktivitet og immuno-stimulerende aktivitet, og kan anvendes som et antitumor-middel og en immuno-stimulator.
Selv om forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan anvendes alene, kan disse forbindelser også anvendes i kombinasjon under kjemoterapi eller radioterapi. Anven-delsen av disse er gjennomgått i Pharmaceutical Society of Japan, Pharmacia Review, nr. 23, Chemistry for Controlling Cancer, andre serie, 105-113, 1987; Medicalview Co., Ltd., Illustrative Clinic, "Cancer" serie nr. 19, GAN TO MENEKI, 159-169, 1987; IGAKU NO AYUMI, 150 (14), 1018-1021, 1989.
Siden forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse oppviser slike immuno-stimulerende aktiviteter som beskrevet ovenfor, kan de også anvendes som en immuno-stimulator mot andre forstyrrelser enn kreft, såsom forskjellige infeksjonslidelser, AIDS (acquired immunodeficiency syndrome) eller lignende. Disse anvendelser er beskrevet i Medicalview Co., Ltd., Illustrative Clinic, "Cancer" serie nr. 19, GAN TO MENEKI, 45-50, 1987, og RINSHO KAGAKU, 23 (10), 1299-1305, 1987.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan, som et antitumor-middel og immuno-stimulatoren, administreres via enhver egnet doseringsplan i medikamentform, avhengig av den valgte doseringsplan. Som et medikament gis det generelt en form som er fortynnet og tilformet med et farmasøytisk akseptabelt additiv (bærer eller fortynningsmiddel) . Når forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse anvendes som antitumor-middel eller immuno-stimulator, kan de administreres oralt eller parenteralt til mennesker eller pattedyr. For eksempel kan forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse administreres ved at den løses opp, suspenderes eller emulgeres i et egnet løsningsmiddel for injeksjon (f.eks. destillert vann for injeksjon), og det kan injiseres intravenøst, intramuskulært eller subkutant. Forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse kan administreres oralt ved å tilsette et egnet tilsetningsstoff [f.eks. en forbindelse som vanligvis anvendes for dette formål, så som sti-velse, laktose, krystallinsk cellulose, hydrqksypropylcel-lulose (HPC), kalsiumkarboksymetylcellulose (CMC-Ca), magne-siumstearat og lignende], hvoretter blandingen tilformes til et pulver, tabletter, granuler, kapsler, droger, tørr sirup eller lignende.
Dosen av forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse bestemmes slik at en sikrer at dosen som administreres kontinuerlig eller med mellomrom, ikke vil overskride en gitt mengde, vurdert utfra resultat fra forsøksdyr og en pasients individuelle tilstand. En spesifikk dose vil naturligvis variere, avhengig av doseringsprosedyren, tilstanden til en pasient eller et forsøksdyr så som alder, kroppsvekt, kjønn, sensitivitet, mat/for, doseringsperiode, medikamenter som anvendes samtidig, hvor alvorlig pasienten lider av lidelsen, og den egnede dose og doseringstidene må, av en medisinsk spesialist, under gitte betingelser bestemmes på basis av forsøk på å bestemme den egnede dose basert på de ovennevnte faktorer. I denne forbindelse vil minimumdoseringen som er nødvendig for å utvikle aktiviteten til forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse generelt være innenfor området 0,0001 mg - 100 mg pr. kg kroppsvekt til en vert.
Eksempler
Den foreliggende oppfinnelse skal nå beskrives i detalj under henvisning til eksperimentelle eksempler, men oppfinnelsen skal ikke begrenses til disse eksempler. Eksempel 1- A: Fremstilling av et naturlig materiale Fremstilling av forbindelsene 22, 32, 33 og 34: Svampen Agelas mauritianus, innsamlet fra Kumeshima-sjøen i Okinawa-prefekturet i Japan, ble underkastet homogenisering og lyofilisering til dannelse av et produkt (1.077,6
g). Dette ble ekstrahert med metanol-kloroform (1:1) som det første løsningsmiddel til dannelse av ekstrakt, som deretter
ble konsentrert under nedsatt trykk til dannelse av en rest (178,53 g). Denne rest ble fordelt mellom etylacetat, som det første fordelings-løsningsmiddel, og vann. Det øvre etylacetat-sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og det nedre vandige sjikt ble ekstrahert med 1-butanol. De etylacetat-løselige fraksjoner og 1-butanol-løselige fraksjoner inneholdende forbindelsene 32, 33, 22 og 34 ble blandet sammen og konsentrert under nedsatt trykk til dannelse av en rest (125,22 g), som ble vasket med 30% vandig metanol og ekstrahert med metanol. Ekstrakten ble anriket under nedsatt trykk til dannelse av et brunt, fast produkt med et utbytte på 37,50 g. Det faste produkt ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi (Wako Gel C-200), og separarert ved en første eluering med kloroform og deretter med kloroform-metanol med en gradvis økende mengde metanol. Eluenten med kloroform inneholdende 5-8% gav en aktiv fraksjon (20,05 g), som ytterligere ble ekstrahert med metanol og anriket under nedsatt trykk til dannelse av et brunt, fast produkt. Det faste produkt ble underkastet en ODS-kolonne (YMC-ODS-A) og vasket med 30% vandig metanol og deretter eluert med metanol til dannelse av en aktiv fraksjon (1,2127 g), som ble underkastet HPLC-kromatografi med reversert fase (Rp-HPLC) på en
YMC-D-ODS-5 (fremstilt fra K.K. YMC) detektert med en RI-detektor, eluert med 100% metanol med en strømningshastighet på 11 ml/min. til dannelse av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse 32 (24, 0 mg), 33 (29,5 mg), 22 (20, 9 mg) og 34 (9,8 mg) ved tilbakeholdesestidsrom på 39, 41, 46 og 74 minutter respektive.
Forbindelsene 32, 33, 22 og 34 har de følgende spek-traldata:
Forbindelse 32
[a]<28>D = +61,6° (1-PrOH), c = 1,0)
MS: negativ FABMS 816.
IR: (cm<-1>, KBr)
3400, 2950, 2870, 1645, 1535, 1475, 1080.
Smp: 193,5 - 195,0°C
NMR: <3->H (500 MHz, C5D5N; 27°C)
(ppm)
8,49 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,53 (1H, bs) , 7,04 (1H, bs), 6,71 (1H, d, J = 6,7 Hz), 6,68 (1H, bs), 6,52
(1H, bs), 6,32 (1H, bs), 6,09 (1H, d, J = 6,1 Hz), 5,58 (1H, d, J = 3,7 Hz), 5,26 (1H, m) , 4,62 (2H, m) , 4,57 (1H, m) , 4,52 (1H, bs) , 4,48 (2H, m) , .4,37 (1H, m) , 4,34 (2H, m) , 4,32 (1H, m) , 4,26 (1H, m) , 2,28
(1H, m) , 2,18 (1H, m) , 1,98 (1H, m) , 1,87 (2H, m) , 1,73 (1H, m), 1,66 (2H, m) , 1,10-1,46 (56H, m) , 0,85
(6H, t, J = 7,3 Hz).
<13>C (125 MHz, C5<D>5<N>; 27°C)
(ppm)
175,0 (s), 101,2 (d) , 76,5 (d) , 73,0 (d) , 72,4 (d) , 72,3 (d) , 71,6 (d) , 70,9 (d) , 70,1 (d) , 68,1 (t) , 62,6 (t), 50,4 (d), 35,5 (t), 34,4 (t) , 32,1 (t) , 30,3 (t) , 30,1 (t), 30,0 (t), 29,9 (t), 29,5 (t) , 26,4 (t) , 26,8
(t) , 22,9 (t) , 14,2 (q) .
Forbindelse 33
[<X]<28>D = +65,4° (1-PrOH), c = 1,0)
MS: negativ FABMS 830.
IR: (cm<-1>, KBr)
3400, 2950, 2870, 1645, 1535, 1475, 1080.
Smp: 203,0 - 205,0°C
NMR: <1>H (500 MHz, C5D5<N>; 27°C)
8 ( ppm)
8,49 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,53 (1H, bs) , 7,04 (1H, bs), 6,71 (1H, d, J = 6,7 Hz), 6,68 (1H, bs) , 6,52 (1H, bs), 6,32 (1H, bs), 6,09 (1H, d, J = 6,1 Hz), 5,58 (1H, d, J = 3,7 Hz), 5,26 (1H, m) , 4,62 (2H, m) , 4,57 (1H, m), 4,51 (1H, bs) , 4,48 (2H, m), 4,36 (1H, m) , 4,33 (3H, m) , 4,25 (1H, m) , 2,29 (1H, m) , 2,18 (1H, m) , 1,99 (1H, m) , 1,88 (2H, m) , 1,73 (1H, m) , 1,66 (2H, m) , 1,46 (2H, m) , 1, 10-1, 42 (53H, m) , 0,84
(9H, m) .
<13>C (125 MHz, C5D5<N>; 27°C)
8 ( ppm)
175,0 (s), 101,2 (d), 76,5 (d) , 73,1 (d) , 72,4 (d) , 72,4 (d), 71,6 (d), 70,9 (d) , 70,2 (d) , 68,2 (t) , 62,6 (t), 50,6 (d), 39,2 (t), 35,5 (t) , 34,4 (t) , 32,1 (t) , 30,3 (t), 30,1 (t), 30,0 (t), 29,8 (t) , 29,7 (t) , 29,5 (t), 28,2 (d), 27,8 (t), 27,4 (t) , 26,4 (t) , 25,8 (t) , 23,0 (t) , 22,8 (q) , 14,2 (q) .
Forbindelse 22 [0C]<28>D = +69,2° (1-PrOH), c = 1,0)
MS: negativ FABMS 830.
IR: (cm<-1>, KBr)
3400, 2950, 2870, 1645, 1535, 1475, 1080.
Smp: 201,0 - 203,5°C
NMR: <1>H (500 MHz, C5D5N; 27°C)
5 ( ppm)
8,48 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,53 (1H, bs) , 7,03 (1H, bs) , 6,71 (1H, d, J = 6,7 Hz), 6,67 (1H, bs) , 6,53
(1H, bs), 6,32 (1H, bs), 6,09 (1H, bs), 5,59 (1H, d, J = 3,7 Hz), 5,27 (1H, m), 4,63 (2H, m), 4,58 (1H, m), 4,52 (1H, bs), 4,47 (2H, m) , 4,38 (1H, m) , 4,32 (3H, m) 4,26 (1H, m) , 2,27 (1H, m) , 2,18 (1H, m) , 1,98 (1H, m) , 1,88 (2H, m) , 1,73 (1H, m) , 1,65 (2H, m) , 1,10-1, 46 (58H, m) , 0,85 (6H, t, J = 7,3 Hz).
<13>C (125 MHz, C5D5<N>; 27°C)
8 (ppm)
175,0 (s), 101,2 (d) , 76,5 (d) , 73,0 (d) , 72,4 (d) , 72,3 (d) , 71,6 (d) , 70,9 (d) , 70,2 (d) , 68,3 (t) , 62,6 (t), 50,4 (d), 35,5 (t), 34,4 (t) , 32,1 (t) , 30,3 (t) , 30,1 (t), 29,9 <t), 29,6 (t) , 29,5 (t) , 26,4 (t) , 25,9
(t) , 22,9 (t) , 14,2 (q) .
Forbindelse 34
[a]<28>D = +59,4° (1-PrOH), c = 1,0)
MS: negativ FABMS 872.
IR: (cm<-1>, KBr)
3400, 2950, 2870, 1645, 1535, 1475, 1080.
Smp: 215,5 - 218,0°C
NMR: <1>H (500 MHz, C5<D>5<N>; 27°C)
8 (PPm)
8,50 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,53 (1H, bs) , 7,02 (1H, bs), 6,71 (1H, d, J = 6,7 Hz), 6,66 (1H, bs) , 6,52 (1H, bs), 6,31 (1H, bs), 6,09 (1H, d, J = 3,9 Hz), 5,59 (1H, d, J = 3,7 Hz), 5,27 (1H, m) , 4,62 (2H, m), 4,58 (1H, m) , 4,52 (1H, bs) , 4,47 (2H, m) , 4,38 (1H, m), 4,33 (3H, m) , 4,26 (1H, m) , 2,28 (1H, m) , 2,18 (1H, m) , 1,99 (1H, m) , 1,87 (2H, m), 1,73 (1H, m) ,
1,66 (2H, m) , 1,10-1,42 (61H, m) , 0,85 (9H, m) .
<13>C (125 MHz, C5D5<N>; 27°C)
8 (<pp>m)
175,0 (s), 101,2 (d) , 76,5 (d) , 73,0 (d) , 72,4 (d) , 72,3 (d), 71,6 (d), 70,9 (d), 70,1 (d) , 68,2 (t) , 62,6 (t), 50,5 (d), 36,8 (t), 35,5 (t), 34,5 (d) , 34,4 (t), 32,0 (t), 30,3 (t), 30,3 (t) , 30,1 (t) , 30,0 (t) , 29,8 (t), 29,7 (t), 29,5 (t), 27,3 (t) , 26,4 (t) , 25,8 (t),
22,9 (t), 19,3 (q), 14,2 (q) . 11,5 (q) .
Eksempel 1- B: Fremstilling ved syntetiske metoder
Fremgangsmåtene for syntetisering av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse, samt de fysiko-kjemiske egenskaper til disse forbindelser, er vist nedenfor (se reaksjonsskjerna 1-10) .
( 1) S<y>nteserute A
Selv om reaks jonssk jemaet er vist spesifikt med hensyn på den forannevnte forbindelse 9, kan forbindelsene 1-8 og 10-14 ifølge den foreliggende oppfinnelse også syntetiseres ved anvendelse av denne metode (se figurene 5a og 5b) .
I det ovennevnte skjema anvendes følgende forkortelser .
DMAP: 4-dimetylaminopyridin,
TsOH: p-toluensulfonsyre,
MS-4A: molekylsikt-4A (dehydreringsmiddel).
De andre forkortelser har de samme betydninger som i de tidligere reaksjonsskjemaer.
Videre kan forbindelse 29, hvori det blir tilbake en uomsatt dobbeltbinding, syntetiseres ved anvendelse av en fettsyre som har en dobbeltbinding, som et startmateriale og ved debeskyttelse av slutt-trinnet med flytende ammoniakk og metallisk natrium.
r( Syntese av forbindelse nr. 9 ( figurene 5a og 5b) 1
Forbindelsen Al kan syntetiseres i overensstemmelse med fremgangsmåten som er beskrevet i Synthesis, 961-963, 1984.
( i) Syntese av forbindelse A2
Til en løsning av forbindelse Al (2,89 g) i 2-metyl-2-propanol (25 ml) ble det tilsatt en 5% vandig svovelsyre-løsning (25 ml) , og blandingen ble omrørt ved 45°C i 15 timer. Etter en nøytralisering med pulverformig natriumhydrogenkarbonat under isavkjøling ble reaksjonsblandingen anriket. Resten, hvortil 30 ml vann var tilsatt, ble ekstrahert med etylacetat (tre ganger) og det organiske sjikt ble anriket. Rensing på en silikagelkolonne (Wako Gel C-200, 100 g) under anvendelse av heksan-aceton (2:1) som et elueringsmiddel gav en diol i en mengde på 2,28 g (utbytte: 88,5%).
MS: FDMS 330.
Blandingen av diolen (2,25 g) med etanol (50 ml), vann (12 ml) og natriummetaperiodat (2,33 g) ble omrørt ved romtemperatur i 10 timer. En utfelling ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble anriket. Resten ble fortynnet med kloroform og vasket med mettet saltløsning. Det organiske sjikt ble anriket til dannelse av en aldehyd (forbindelse A2) i en mengde på 1,31 g. Aldehydet ble anvendt direkte under den neste reaksjon uten rensing.
( ii) Syntese av forbindelse A3
Til dekantrifenylfosfoniumbromid (8,0 g) ble det tilsatt tetrahydrofuran (20 ml) under en argonatmosfære. Etter tilsats av en 2,8N løsning av n-butyllitium i heksan (6,2 ml) til blandingen ved -10°C, fortsatte omrøringen i 30 minutter. Etter tilsats av aldehydet (forbindelse A2, 1,31 g) oppløst i tetrahydrofuran (5 ml), ble blandingen oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 15 timer og anriket. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med mettet saltløsning, og ekstrahert to ganger med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltløsning og anriket. Rensing av resten på en silikagelkolonne (Wako Gel C-200, 100 g) ved eluering med heksan-etylacetat (5:1) gav alkohol (forbindelse A3) i en mengde på 1,47 g (utbytte: 51,0%).
Data for forbindelse A3
MS: FDMS 426.
NMR: <1>H (500 MHz, CDC13; 27°C)
( ppm)
7,25-7,35 (10H, m), 5,69-5,79 [1H, (5,75, dt, J=7,3, 11,0 Hz, (5,72, dt, J = 6,7, 15,2 Hz)], 5,31-5,38 [1H, (5,36, bt, J = 8,5 Hz), (5,33, bt, J = 9,8 Hz)], 4,34-4,62 [2H (4,61 & 4,35, ABq, J = 11,6 Hz), (4,56 & 4,50, ABq, J = 12,2 Hz), (4,55 & 4,52, ABq, J = 11,6 Hz)], 4,28 (0,7H, dd, J = 6,7, 9,7 Hz), 3,85 (0,3H, bt, J = 7,9 Hz), 3,74-3,78 (1H, m) , 3,56-3, 60 [1H (3,59, dd, J=3,l, 9,8 Hz), (3,58, overlappet)], 3,47 (1H, dd, J = 5,5, 9,8 Hz), 1,96-2,11 (1H, m) , 1,25-1,57 (14H, m), 0,88 (3H, t, J = 6,7 Hz).
( iii) Syntese av forbindelse A4
Alkohol (forbindelse A3, 0,83 g) ble oppløst i 10 ml tetrahydrofuran. 10% palladium på kull (1,0 g) ble tilsatt, og reaksjonsbeholderen ble spylt med hydrogen. Etterat blandingen var omrørt ved romtemperatur i 12 timer, ble den filtrert gjennom celitt og filtratet ble konsentrert. Rensing på en silikagelkolonne (Wako Gel C-200, 30 g), eluering med heksan-etylacetat (5:1) gav et reduksjonsprodukt (forbindelse A4) i en mengde på 0,81 g (utbytte: 97,1%).
Data for forbindelse A4
MS: FDMS 428.
NMR: <1>H (500 MHz, CDC13; 27°C)
8 ( ppm)
7,25-7, 46 (10H, m) , 4,50 & 4,62 (2H, ABq, J = 11,0 Hz), 4,54 (2H, s), 3, 79-3, 83 (1H, m) , 3,48-3,56 (3H, m) , 2,42 (1H, d, J = 6,1 Hz), 1,26-2, 04 (20H, m) , 0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz).
( iv) Syntese av forbindelse A5
Etter tilsats av metansulfonylklorid (0,29 ml) til reaksjonsproduktet (forbindelse A4, 0,80 g) i pyridin (15 ml) ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble anriket og destillert azeotropisk med toluen. Resten ble oppløst i dietyleter og vasket med mettet saltløsning og anriket. Rensing på en silikagelkolonne (Wako Gel, C-200, 30 g) , eluering med heksan-aceton (6:1) gav et mesylert produkt (forbindelse A5) i en mengde på 0,87 g (utbytte: 91,9%) .
Data for forbindelse A5
MS: FDMS 504.
NMR: <3->H (500 MHz, CDCI3; 27°C)
8 ( ppm)
7,27-7,38 (10H, m), 4,81-4,84 (1H, m), 4,59 (2H, s), 4,55 & 4,50 (2H, ABq, J = 11,6 Hz), 3,75 (1H, dd, J = 3,1, 11,0 Hz), 3,71 (1H, dd, J = 6,7, 11,0 Hz), 3,67 (1H, dt, J = 4,3, 8,5 Hz), 2,99 (3H, s) , 1,24-1,64 (20H, m), 0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz).
( v) Syntese av forbindelse A6
Til det mesylerte produkt (forbindelse A5, 0,86 g) ble det tilsatt dimetylformamid (10 ml) og natriumazid (885 mg) og blandingen ble omrørt ved 120°C i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med mettet saltløsning, ekstrahert med etylacetat (tre ganger) og deretter anriket. Rensing på en silikagelkolonne (Wako Gel, C-200, 30 g) , eluering med heksan-etylacetat (40:1) gav et azid (forbindelse A6) i en mengde på 0,73 g (utbytte: 94,3%).
Data for forbindelse A6
MS: FDMS 453.
NMR: <1>H (500 MHz, CDC13; 27°C)
8 (PPm)
7,27-7,44 (10H, m), 4,54-4,58 (2H, ABq, J = 12,2 Hz), 4,52 & 4,57 (2H, ABq, J = 11,0 Hz), 3, 68-3,70 (2H, m) , 3,63 (1H, dd, J = 8,5, 11,0 Hz), 3,53 (1H, dt, J = 4,3, 8,6 Hz), 1,25-1, 64 (20H, m) , 0,88 (3H, t, J = 6,7
Hz) .
( vi) Syntese av forbindelse A7
Til azidet (forbindelse A6, 0,72 g) ble det tilsatt tetrahydrofuran (7 ml) og 10% palladium på kull (70 mg), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur etter at reaks jonsbeholderen var spylt med hydrogen. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt, og filtratet ble anriket. Rensing på en silikagelkolonne (Wako Gel C-200, 15 g), eluering med heksan-aceton (6:1) gav et amin (forbindelse A7) i en mengde på 0,62 g (utbytte: 91,5%).
Data for forbindelse A7
MS: FDMS 427.
NMR: <1>H (500 MHz, CDCI3; 27°C)
S ( ppm)
7,27-7,36 (10H, m) , 4,51 & 4,54 (2H, ABq, J = 11,6 Hz), 4,52 (2H, s) , 3,58 (1H, dd, J= 3,7, 9,2 Hz), 3,41-3,45 (2H, m) , 3,20 (1H, dt, J = 4,3, 7,3 Hz), 1,26-1, 63 (20H, m), 0,88 (3H, t, J = 6,7 Hz).
( vii) Syntese av forbindelse A8
Til aminet (forbindelse A7, 0,61 g) ble det tilsatt metylenklorid (20 ml), 2-klor-l-metylpyridinjodid (483 mg) og n-tributylamin (0,45 ml). Videre ble det tilsatt tetra-kosansyre (597 mg), og blandingen ble oppvarmet under til-bakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, vasket sekvensielt med 5% vandig natriumtiosul-fat-løsning, 5% vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning og mettet saltløsning, og deretter anriket. Rensing på silikagelkolonne (Wako Gel C-200, 20 g) , eluering med heksan-aceton (20:1) gav et amid (forbindelse A8) i en mengde på 0,56 g (utbytte: 51,2%).
Data for forbindelse A8
MS: FDMS 777.
NMR: ^-H (500 MHz, CDC13; 27°C)
8 (PPm)
7,28-7, 35 (10H, m) , 5,66 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,45 & 4,58 (2H, ABq, J = 11,6 Hz), 4,48 (2H, s) , 4,25-4,30 (1H, m) , 3,73 (1H, dd, J = 4,9, 9,8 Hz), 3,57 (1H, dt, J = 5,5, 6,7 Hz), 3,52 (1H, dd, J = 4,3, 9,8 Hz), 2,08 (2H, dt, J = 3,1, 10,4 Hz), 1,26-1,58 (64H, m), 0,88
(6H, t, J = 6,7 Hz) .
( vii) Syntese av forbindelse A9
Til amidet (forbindelse A8, 0,55 g) ble det tilsatt tetrahydrofuran (15 ml) og palladium sort (55 mg) . Reaksjonsbeholderen ble spylt med hydrogen og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt, og filtratet ble anriket. Rensing på en silikagelkolonne (Wako Gel C-200, 20 g), eluering med kloroform-metanol (20:1) gav en diol (forbindelse A9) i en mengde på 302 mg (utbytte: 71,6%).
Data for forbindelse A9
MS: FDMS 597.
NMR: ^-H (500 MHz, C5D5<N>; 27°C)
8 (PPm)
8,34 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4, 62-4, 67 (1H, m) , 4,46 (1H, dd, J = 4,9, 11,0 Hz), 4,30 (1H, dd, J = 5,8, 11,6 Hz), 4,25-4,32 (1H, m), 2,48 (2H, dt, J= 2,4, 7,3 Hz,
1,23-1, 97 (62H, m) , 0,88 (6H, t, J = 6,7 Hz).
( ix) Syntese av forbindelse A10
Til diolen (forbindelse A9, 0,70 mg) ble det tilsatt pyridin (5 ml), trifenylmetylklorid (261 mg) og 4-dimetylaminopyridin (5 mg), og blandingen ble omrørt ved 60°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med kloroform, vasket med mettet saltløsning og anriket. Rensing på en silikagelkolonne (Wako Gel C-200, 10 g), eluering med kloroform-aceton (100:1) gav et trietylert derivat (forbindelse A10) i en mengde på 90,2 mg (utbytte: 91,6%).
Data for forbindelse A10
MS: FDMS 837.
NMR: <X>R (500 MHz, CDCI3; 27°C)
5 ( ppm)
7,25-7,47 (15H, m) , 6,28 (1H, d, J = 7,9 Hz), 3,93-3,96 (1H, m) , 3,58-3,61 (1H, m) , 3,52 (1H, dd, J = 3,1, 9,8 Hz), 3,26 (1H, dd, J = 3,7, 9,8 Hz), 2,95 (1H, d, J = 9,2 Hz), 2,24 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,25-1,70 (62H, m), 0,88 (6H, t, J = 7,3 Hz).
( x) Syntese av forbindelse All
Til trietylderivatet (forbindelse A10, 87 mg) i pyridin (3,0 ml) ble det tilsatt benzoylklorid (24 og 4-dimetylaminopyridin (3 mg), og blandingen ble omrørt i 4 timer. Etterat blandingen, hvortil isvann var tilsatt, var omrørt i 30 minutter, ble den fortynnet med kloroform, vasket med vann og anriket. Rensing på en silikagelkolonne (Wako Gel, C-200, 10 g), eluering med heksan-etylacetat (10:1) gav et benzoylderivat (forbindelse All) i en mengde på 83,4 mg)
(utbytte: 85,3%).
Data for forbindelse All
MS: FDMS 941.
NMR: <1->H (500 MHz, CDCI3; 27°C)
S (Ppnt)
7, 16-7, 93 (20H, m) , 5,74 (1H, d, J = 7, 9 Hz), 5,34-5,37 (1H, m) , 4,39-4, 48 (1H, m) , 3,40 (1H, dd, J = 3,7, 9,8 Hz), 3,19 (1H, dd, J = 3,7, 9,8 Hz), 2,09 (2H, dt, J = 2,5, 9,8 Hz), 1,25-1,74 (64H, m) , 0,88 &
0,87 (hver 3H, t, J = 7,3 Hz).
( xi) Syntese av forbindelse A12
Til benzoylderivatet (forbindelse All, 80 mg) ble det tilsatt metylenklorid (1,0 ml) og metanol (0,5 ml). Det ble tilsatt p-toluensulfonsyremonohydrat (20 mg), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med 5% vandig natriumhydrogenkarbonat og mettet saltløsning og deretter anriket. Rensing på en silikagelkolonne (Wako Gel C-200, 5 g), eluering med heksan-etylacetat (2:1) gav en alkohol (forbindelse A12) i en mengde på 58 mg (utbytte: 93,6%).
Data for forbindelse A12
MS: FDMS 701.
NMR: <1>H (500 MHz, CDC13; 27°C)
8 ( ppm)
7, 46-8, 06 (5H, m) , 6,25 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,06-5,09 (1H, m) , 4,15-4,19 (1H, m) , 3,58-3, 68 (2H, m) , 2,23 (2H, t, J = 6,7 Hz), 1,22-1,77 (62H, m), 0,88 & 0,87
(hver 3H, t, J = 7,3 Hz).
( xii) Syntese av forbindelse A14
En løsning av alkohol (forbindelse A12, 58 mg) i tetrahydrofuran (3,0 ml) ble omrørt med tinnklorid (37 mg), sølvperklorat (41 mg) og molekylsikt-4A-pulver (300 mg) . Etter omrøring i 30 minutter ble blandingen avkjølt til -10°C, og en løsning av benzylgalaktosylfluorid (forbindelse A13, 68 mg) i tetrahydrofuran (1,5 ml) ble tilsatt. Blandingen ble gradvis oppvarmet til romtemperatur, omrørt i 2 timer og filtrert gjennom celitt. Filtratet ble anriket. Rensing på en silikagelkolonne (Wako Gel C-200, 5 g), eluering med heksan-etylacetat (5:1) gav et a-galaktosid (forbindelse A14) i en mengde på 62,6 mg (utbytte: 61,8%).
Data for forbindelse A14
MS: FDMS 1224.
NMR: <1>H (500 MHz, CDCI3; 27°C)
8 ( ppm)
8,02 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,56 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,43 (2H, t, J = 7,9 Hz), 7,23-7,39 (20H, m) , 6,58 (1H, d, J = 9,2 Hz), 5,30 (1H, dt, J = 3,7, 7,9 Hz), 4,90 & 4,55 (2H, ABq, J = 11,6 Hz), 4,77 & 4,69 (2H, ABq, J = 11,6 Hz), 4,75 (1H, d, J = 3,7 Hz), 4,73 & 4,65 (2H, ABq, J = 12,2 Hz), 4,47 & 4,38 (2H, ABq, J = 12,2 Hz), 4,30-4,34 (1H, m), 4,10-4,12 (1H, m), 4,01 (1H, dd, J = 3,7, 9,8 Hz), 3,97 (1H, dd, J = 3,7, 12,2 Hz), 3, 84-3, 93 (2H, m) , 3,57 (1H, dd, J = 3,1, 12,2 Hz), 3,52 (1H, dd, J = 7,3, 9,2 Hz), 3,29 (1H, dd, J
= 4,3, 9,8 Hz), 1, 98-2, 09 (2H, m) , 1, 18-1, 68 (62H, m) ,
0,88 (3H, t, J = 6,7 Hz), 0,86 (3H, t, 7,3 Hz).
( xiii) Syntese av forbindelse A15
Til a-galaktosidet (forbindelse A14, 56 mg) ble det tilsatt tetrahydrofuran (4,0 ml) og palladium sort (15 mg), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer etterat reaks jonsbeholderen var spylt med hydrogen. Reaks jonsblandin-gen ble filtrert gjennom celitt, konsentrert og renset på en silikagelkolonne (Wako Gel C-200, 2 g), eluert med kloroform-metanol (20:1) til dannelse av en tetraol (forbindelse A15) i en mengde på 37,4 mg (utbytte: 94,7%).
Data for forbindelse A15
MS: FDMS 863.
NMR: <1>H (500 MHz, CDC13; 27°C)
8 (PPm)
8,04 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,48 (2H, t, 7,3 Hz), 6,16 (1H, d, J = 9,2 Hz), 5,21-5,24 (1H, m) , 4,81 (1H, d, J = 2,4 Hz), 4,45 & 4,46 (1H, m) , 4,08 (1H, bs) , 3,91-3,94 (1H, m) , 3,87 (1H, dd, J = 2,4, 10,4 Hz), 3,75 & 3,85 (4H, m) , 3,57 (1H, dd, J = 5,5, 11,6 Hz), 2,22 (2H, dt, J= l,8, 7,3 Hz), 1,22-1,79 (62H, m) , 0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,87
(3H, t, J = 6,7 Hz) .
( xiv) Syntese av forbindelse 9
Til tetraolet (forbindelse A15, 36,0 mg) ble det tilsatt metanol (3 ml) og en IN metanolisk natriummetoksid-løsning (0,3 ml), og blandingen ble omrørt i 2 timer. Blandingen ble nøytralisert med harpikser (Dowex 50W, X8; fremstilt av The Dow Chemical Company), og deretter filtrert. Tørrstoffet som ble fjernet, ble vasket tilstrekkelig med kloroform-metanol (1:1), og ekstrakten ble kombinert med filtratet og deretter anriket. Rensing på en silikagelkolonne (Wako Gel C-200, 2 g) , eluering med kloroform-metanol (10:1) gav forbindelse 9 i en mengde på 29,7 mg (utbytte: 94,0%). Data for forbindelse 9
[<X]<23>D = +49,0° (pyridin, c = 1,31)
MS: FDMS 759.
IR: (cm-l/ KBr)
3200, 2870, 2800, 1630, 1530, 1450, 1080.
Smp: 151-155°C
NMR: <X>H (500 MHz, C5<D>5<N>; 27°C)
8 (PPm)
8,49 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,11-6,52 (5H, m) , 5,45 (1H, d, J = 3,7 Hz), 4,73 (1H, m) , 4,65 (1H, dd, J = 3,8, 10,4 Hz), 4,53 & 4,57 (2H, m) , 4, 43-4,49 (4H, m) , 4,36 (1H, dd, J = 5,5, 10,4 Hz), 4,27 (1H, m), 2,47 (2H, t, J = 6,7 Hz), 1,83-1,91 (4H, m) , 1,23-1,56 (58H, m) ,
a, 88 (6H, t, J = 7,3 Hz) .
<13>C (125 MHz, C5D5<N>; 27°C)
8 (PPm)
173,4 (s), 102,1 (d), 73,1 (d) , 71,9 (d) , 71,7 (d), 71,0 (d), 70,5 (d), 69,7 (t) , 62,7 (t) , 54,9 (d), 36,8 (t), 35,1 (t), 32,1 (t), 30,2 (t), 30,1 (t) , 30,0 (t), 29,9 (t), 29,8 (t), 29,7 (t) , 29,6 (t) , 26,6 (t) , 26,4
(t), 22,9 (t), 14,3 (q) .
( 2) S<y>nteserute B
Selv om reaksjonsskjemaet spesifikt illustrerer synteseruten for de forannevnte forbindelser 7 og 5, kan forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse (1-4, 6, 8-14) også syntetiseres ved å anvende denne fremgangsmåte.
fSyntese av forbindelse 7 ( fig. 6) 1
Forkortelser i det forannevnte skjema er de samme som de forkortelser som er anvendt i det tidligere beskrevne skjema.
( i) Syntese av forbindelse Bl
Til tetradekantrifenylfosfoniumbromid (213,7 g) ble det tilsatt tetrahydrofuran (630 ml), og reaksjonsbeholderen ble spylt med argon. En 2,3N løsning av n-butyllitium i heksan (173 ml) ble tilsatt ved -30°C, og blandingen ble omrørt i 3,5 timer. Et (2R,3R)-aldehyd (forbindelse A2, 31,73 g) oppløst i tetrahydrofuran (630 ml) ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt i 2 timer, og deretter anriket. Resten ble fortynnet med etylacetat, vasket med vann og mettet salt-løsning, og deretter anriket. Rensing på en silikagelkolonne
(Wako Gel C-200, 850 g) , eluering med heksan-etylacetat (9:1) gav en alkohol (forbindelse Bl) i en mengde på 36,31 g (utbytte: 79, 0%) .
Data for forbindelse Bl
MS: FDMS 481.
NMR: <1>H (500 MHz, CDCI3; 27°C)
8 (PPm)
7,26-7,46 (10H, m), 5,69-5,78 (1H, m), 5,31-5,38 (1H, m) , 4,34-4, 63 (5H, m), 4,28 (0,7H, dd, J = 6,7, 9,2 Hz), 3,85 (0,3H, t, J = 7,3 Hz), 3,75-3,78 (1H, m) , 3,56-3, 60 (1H, m) , 3,47 (1H, dd, J = 5,5, 10,4 Hz), 1.98- 2,11 (2H, m) , 1,26-1,34 (22H, m) , 0,88 (3H, t, J
= 6,7 Hz) .
( ii) Syntese av forbindelse B2
Til en løsning av alkohol (forbindelse Bl, 5,03 g) i pyridin (50 ml) ble det tilsatt metansulfonylklorid (1,62 ml), og blandingen ble omrørt i romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble anriket og en rest av syreklorid ble destillert azeotropisk sammen med toluen. Resten ble fortynnet med dietyleter, vasket med mettet saltløsning og deretter anriket. Rensing på en silikagelkolonne (Wako Gel C-200, 200 g), eluering med heksan-aceton (10:1) gav et mesylderivat (forbindelse B2) i en mengde på 5,20 g (utbytte: 88,9%).
Data for forbindelse B2
MS: FDMS 558.
NMR: <1>H (500 MHz, CDCI3; 27°C)
8 (PPm)
7,23-7,35 (10H, m), 5,77-5,83 (1H, m), 5,26-5,35 (1H, m) , 4,71-4,77 (1H, m) , 4, 33-4, 62 (5H, m) , 4,06 (0,3H, t, J = 8,1 Hz), 3,74 (0,7H, dd, J = 3,1, 11,0 Hz), 3, 65-3,70 (1H, m) , 2, 964 (0, 9H, s) , 2, 956 (2, 1H, s) , 1.99- 2,17 (2H, m) , 1,26-1, 37 (22H, m), 0,88 (3H, t, J = 6,8 Hz) .
( iii) Syntese av forbindelse B3
Til mesylderivatet (forbindelsen B2, 1,52 g) ble det tilsatt dimetylformamid (20 ml) og natriumazid (1,42 g) . Etter omrøring ved 120°C i 12 timer ble blandingen fortynnet med mettet saltløsning, ekstrahert med etylacetat (tre ganger), og deretter anriket. Rensing på en silikagelkolonne (Wako Gel C-200, 50 g) , eluering med heksan-aceton (40:1) gav et azidderivat (forbindelse B3) i en mengde på 1,07 g (utbytte: 77,7%).
IR: (cm<-1>, KBr)
2870, 2810, 2050, 1490, 1440.
NMR: <1>H (500 MHz, CDC13; 27°C)
8 (PPm)
7,25-7,35 (10H, m), 5,69-5,82 (1H, m), 5,35-5,43 (1H, m), 4, 30-4, 74 (4H, m) , 3,89 (0,3H, dd, J = 5,5, 8,5 Hz), 3,55-3,70 (3,7H, m), 1,97-2,10 (2H, m), 1,25-1,36 (22H, m) , 0,88 (3H, t, J = 6,8 Hz) .
( iv) Syntese av forbindelse B5
Til en løsning av azidet (forbindelse B3, 0,45 g) i tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt en 10% metanolisk hydrokloridsyre-løsning (2 ml) og palladium sort (0,25 g) . Etterat reaks jonsbeholderen var spylt med hydrogen, ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 12 timer, og deretter filtrert gjennom celitt. Filtratet ble anriket til dannelse av et hvitt pulverformig amin (forbindelse B4, 301 mg). Tetrahydrofuran (10 ml), p-nitrofenyloktanoat (260 mg) og trietylamin (0,15 ml) ble tilsatt til aminet, og blandingen ble omrørt ved 60°C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble anriket til dannelse av en sirup. Rensing av sirupen på en silikagelkolonne (Wako Gel C-200, 50 g), eluering med kloroform-metanol (20:1) gav et amidderivat (forbindelse B5) i en mengde på 166 mg (utbytte basert på forbindelse B3: 43,6%).
Data for forbindelse B5
MS: FDMS 429.
NMR: <1>H (500 MHz, C5<D>5<N>; 27°C)
8 (PPm)
8,37 (1H, d, J=7,9hz), 4, 63-4, 69 (1H, m) , 4,44-4,49 (1H, m) , 4,25-4,35 (2H, m) , 2,46 (2H, dt, J= 3,1, 7,9 Hz), 1,78-1, 95 (4H, m) , 1, 16-1,59 (34H, m) , 0,87 & 0,82 (hver 3H, t, J = 6,7 Hz).
( v) Syntese av forbindelse B6
Til en løsning av amidet (forbindelse B5, 48 mg) i tetrahydrofuran (1,0 ml) ble det tilsatt tinnklorid (75 ml), sølvperklorat (82 mg) og pulverformige molekylsikter 4A (200 mg), og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt til -10°C, og en løsning av benzylgalaktosylklorid (forbindelse A13, 67 mg) i tetrahydrofuran (2,0 ml) ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble gradvis oppvarmet til romtemperatur, omrørt i 2 timer og deretter filtrert gjennom celitt. Tørrstoffene som ble fjernet, ble vasket med en liten mengde aceton og kombinert med filtratet, og deretter anriket. Rensing på en silikagelkolonne (Wako Gel C-200, 5 g) , eluering med heksan-etylacetat (3:1) gav et rå-a-galaktosid (forbindelse B6) , som ble underkastet den etterfølgende reaksjon.
( vi) Syntese av forbindelse 7
Til en løsning av a-galaktosid (forbindelse B6, 47 mg) i etylacetat (1,5 ml) ble det tilsatt palladium sort (15 mg) . Etterat reaks jonsbeholderen var spylt med hydrogen, ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble filtrert gjennom celitt, og filtratet ble konsentrert. Rensing på en silikagelkolonne (Wako Gel C-200, 2 g), eluering med kloroform-metanol (10:1) gav forbindelse 7 i en mengde på 25,1 mg (utbytte basert på forbindelse B5: 37,9%).
Data for forbindelse 7
[CC]<23>D = +58,2° (pyridin, c = 0,56)
MS: FDMS 591.
IR: (cm<-1>, KBr)
3300, 2870, 2810, 1640, 1535, 1460, 1060.
Smp: 155-157°C
NMR: <1>H (500 MHz, C5<D>5<N>; 27°C)
S ( ppm)
8,49 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,52 (2H, m) , 6,42 (1H, m) , 6,33 (1H, bs), 6,12 (1H, bd, J = 6,7 Hz), 5,46 (1H, d, J = 3,7 Hz), 4,73 (1H, m) , 4,65 (1H, m) , 4,53-4,57 (2H, m) , 4, 40-4,49 (5H, m) , 4,36 (1H, dd, J = 5,5,
10,4 Hz), 4,27 (1H, m) , 2,45 (2H, dt, J = 5,5, 7,9 Hz), 1, 80-1, 92 (4H, m) , 1, 18-1,58 (34H, m) , 0,87 &
0,81 (hver 3H, t, J = 6,7 Hz).
<13>C (125 MHz, C5D5<N>; 27°C)
8 ( ppm)
173,4 (s), 102,2 (d), 73,1 (d) , 72,0 (d) , 71,7 (d) , 71.0 (d), 70,8 (d) , 70,5 (d) , 69,7 (t) , 62,7 (t) , 54,9 (d)f 36,8 (t), 35,1 (t), 32,1 (t) , 31,9 (t) , 30,2 (t) , 30.1 (t), 30,0 (t), 29,9 (t), 29, 64 (t) , 29,61 (t) , 29,4 (t), 26,6 (t), 26,4 (t) , 22, 93 (t) , 22, 86 (t) ,
14,3 (q) , 14,2 (q) .
rSvntese av forbindelse 5 ( fig. 7) 1
Forkortelsene i det ovennevnte skjema er de samme forkortelsene som anvendt i det tidligere beskrevne skjema.
( i) Syntese av forbindelse B7
Til en løsning av azidet (forbindelse B3, 3,9 g) i etylacetat (50 ml) ble det tilsatt 10% palladium på kull (1,2
g). Etterat reaksjonsbeholderen var spylt med hydrogen, ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Katalysatoren
ble frafiltrert, og filtratet ble anriket og renset på en silikagelkolonne [Wako Gel C-200, 300 g, heksan-aceton (6:1)] til dannelse av et amin (forbindelse B7) i en mengde på 3,22 g (utbytte: 86,7%) .
MS: FDMS 480.
NMR: <1>H (500 MHz, CDCI3; 27°C)
8 ( ppm)
7,24-7, 35 (10H, m) , 5,79 (0,7H, dt, J=7,3, 11,6 Hz), 5.71 (0,3H, dt, J = 6,7, 15,3 Hz), 5,34-5,41 (1H, m), 4, 30-4,58 (4H, m) , 4,17 (0,7H, dd, J = 6,7, 9,8 Hz), 3.72 (0,3H, dd, J = 6,7, 8,5 Hz), 3,42-3, 66 (2H, m) , 3,06-3,10 (1H, m) , 2,01-2,14 (2H, m) , 1,26-1,50 (22H,
m), 0,88 (3H, t, J = 6,7 Hz) .
( ii) Syntese av forbindelse B8
Til en løsning av aminet (forbindelse B7, 2,22 g) i metylenklorid (50 ml), 2-klor-l-metylpyridinjodid (1,88 g) ble det tilsatt en n-tributylamin (1,75 ml) og myristinsyre (1,47 g) , og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp og omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket sekvensielt med 5% vandig natriumtiosulfatløsning og mettet saltløsning, og deretter anriket. Rensing på en silikagelkolonne (Wako Gel C-200, 100 g), eluering med kloroform-aceton (200:1) gav et amid (forbindelse B8) i en mengde på 2,41 g (utbytte; 75,6%) . MS: FDMS 691.
NMR: <1>H (500 MHz, CDC13; 27°C)
(PPm)
7,26-7,32 (10H, m), 5,64-5,73 (2H, m), 5,33-5,41 (1H, m), 4,19-4,59 (6H, m), 3, 79-3, 89 (1H, m) , 3,51-3,58 (1H, m) , 1,98-2,13 (2H, m) , 1,26-1,58 (46H, m), 0,88
(6H, t, J = 6,7 Hz) .
( iii) Syntese av forbindelse B9
Til amidet (forbindelse B8, 3,50 g) ble det tilsatt 1-propanol (15 ml), tetrahydrofuran (15 ml), 10% palladium på kull (1,2 g) og maursyre (3,0 ml). Blandingen ble omrørt ved 45°C i 16 timer under nitrogenatmosfære. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet ble anriket. Krystallise-ring av resten fra kloroform-aceton gav et ceramid (forbindelse B9) i en mengde på 2,08 g (utbytte: 80,4%).
[cc]<24>D = +3,5° (pyridin, c = 1,87)
MS: FDMS 513.
Smp: 104-105°C
NMR: <1>H (500 MHz, C5D5N; 27°C)
8 ( ppm)
8,35 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,36 (1H, t, J = 4,9 Hz), 6,24 (1H, d, J = 6,1 Hz), 4, 62-4, 67 (1H, m) , 4,46 (1H, dt, J = 4,9, 11,0 Hz), 4,25-4,33 (2H, m) , 2,47 (2H, dt, J = 1,8, 7,3 Hz), 1,25-1,95 (50H, m) , 0,88 (6H, t,
J = 6,7 Hz) .
( iv) Syntese av forbindelse B10
Til en løsning av ceramidet (forbindelse B9, 1,0 g) i tetrahydrofuran (30 ml) ble det tilsatt tinnklorid (1,29 g), sølvperklorat (1,41 g) og pulverformige molekylsikter 4A (1,5
g), og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt til -10°C, og en løsning av benzylgalaktosylfluorid
(forbindelse A13, 1,11 g) i tetrahydrofuran (10 ml) ble til-
satt. Den resulterende blanding ble varmet gradvis opp til romtemperatur, omrørt i 2 timer, og deretter filtrert gjennom celitt. Tørrstoffene som ble fjernet, ble vasket med en mindre mengde aceton og ekstrakten ble kombinert med filtratet, og deretter anriket og renset på en silikagelkolonne [Wako Gel C-200, 150 g, heksan-etylacetat, (3:1)] til dannelse av et a-galaktosid (forbindelse B2) i en mengde på 64 6 mg (utbytte: 32, 0%) .
MS: FDMS 1035.
NMR: <13>C (125 MHz, CDC13; 27°C)
S ( ppm) .
7,23-7,37 (20H, m) , 6,49 (1H, dJ=7,9Hz), 4,92 (1H, d, J = 11,3 Hz), 4,84 (1H, d, J = 12,2 Hz), 4,73-4,78 (3H, m) , 4,67 (1H, d, J = 11,6 Hz), 4,46 (1H, d, J = 11,6 Hz), 4,37 (1H, d, J = 11,6 Hz), 4,03 (1H, dd, J = 3,7, 9,8 Hz), 3,96 (1H, bs), 3, 83-3, 92 (4H, m), 3,70 (1H, dd, J = 3,1, 10,4 Hz), 3,47-3,58 (3H, m) , 3,40 (1H, d, J = 9,8 Hz), 2,12 (2H, dt, J = 1,8, 7,9 Hz),
1,25-1,61 (51H, m) , 0,88 (6H, t, J = 6,7 Hz).
( v) Syntese av forbindelse 5
Til en løsning av galaktosidet (forbindelse B10, 1,59 g) i tetrahydrofuran (30 ml) ble det tilsatt palladium sort (290 mg) . Etterat reaks jonsbeholderen var spylt med hydrogen, ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble anriket. Rensing på en silikagelkolonne (Wako Gel C-200, 100 g), eluering med kloroform-metanol (5:1) gav forbindelse 5 i en mengde på 984 mg (utbytte: 95,0%).
Data for forbindelse 5
[CC]<24>D <=><+>57,8° (pyridin, c = 1,69)
MS: FDMS 674.
IR: (cm<-1>, KBr)
3400, 3270, 2920, 2850, 1640, 1550, 1465, 1135, 1075,
1045.
Smp: 159,0-161,0°C
NMR: <1>H (500 MHz, C5<D>5<N>; 27°C)
8 (PPm)
8,52 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,51 (1H, m) , 6,44 (1H, m) , 6,33 (1H, m) , 6,15 (1H, m) , 5,45 (1H, d, J = 3,7 Hz), 4,73 (1H, m) , 4,65 (1H, m) , 4, 40-4,58 (6H, m) , 4,36 (1H, dd, J = 5,5, 10,0 Hz), 4,28 (1H, m), 2,48 (2H, t, J = 7,0 Hz), 1, 80-1, 95 (4H, m) , 1,57 (1H, m) , 1,18-1,43 (49H, m) , 0,88 (6H, t, J = 6,7 Hz) .
<13>C (125 MHz, C5<D>5<N>; 27°C)
8 ( ppm)
173,4 (s), 102,2 (d), 73,1 (d), 71,9 (d), 71,7 (d), 71,0 (d), 70,5 (d), 69,7 (t) , 62,7 (t) , 54,9 (d) , 36,8 (t), 35,1 (t), 32,1 (t), 30,2 (t), 30,1 (t) , 30,02 (t), 29, 97 (t), 29,91 (t) , 29, 87 (t) , 29,8 (t) , 29,7
(t), 29,6 (t), 26,6 (t), 26,4 (t) , 22,9 (t) , 14,3 (q) .
( 3) S<y>nteserute C
En spesifikk synteserute hvor det anvendes et sfingosin, kan illustreres ved det følgende reaksjonsskjerna. Selv om reaksjonsskjemaet er illustrert særlig med hensyn på de forannevnte forbindelser 1 og 5, kan forbindelsene (2-4, 6-8, 14) ifølge den foreliggende oppfinnelse også syntetiseres ved å anvende denne fremgangsmåte. Dessuten kan forbindelsene 15 og 35 med en dobbeltbinding syntetiseres ved å gjennomføre debeskyttelsen under anvendelse av flytende ammoniakk og metallisk natrium.
TSyntese av forbindelse 1 ( fig. 8) 1
Forkortelsene i det ovennevnte reaksjonsskjerna er de samme som forkortelsene anvendt i de tidligere beskrevne reaks j ons skj emaer.
( i) Syntese av forbindelse C2
Til en løsning av sfingosin (25 mg) i tetrahydrofuran (1 ml) ble det tilsatt p-nitrofenyltetracosanat (81,8 mg) og 4-dimetylaminopyridin (2,5 mg), og blandingen ble omrørt ved 40°C i 12 timer og anriket direkte. Rensing på en slikagelkolonne (Wako Gel C-200, 10 g), eluering med kloroform-metanol (4:1) gav et amid (forbindelse C2) i en mengde på 23,2 mg (utbytte: 42,7%) .
Data for forbindelse C2
[CC]<23>D = -11,3° (pyridin, c = 1,03)
MS: FDMS 651.
IR: (cm<-1>, KBr)
3280, 2910, 2840, 1635, 1540, 1465.
Smp: 87,5-89,5°C
NMR: <1>H [500 MHz, CDCI3+CD3OD (1 dråpe); 27°C]
8 (PPm)
5,76 (1H, dt, J = 6,7, 15,3 Hz), 5,49 (1H, dd, J = 6,7, 15,3 Hz), 4,24 (1H, bs) , 3,82-3,91 (2H, m) , 3,67 (1H, m) , 2,21 (2H, t, J = 7,6 Hz), 1,9-2,1 (2H, m) , 1,62 (2H, m) , 1,2-1,4 (62H, m) , 0,88 (6H, t, J = 6,7
Hz) .
( ii) Syntese av forbindelse C3
Til en løsning av amidet (forbindelse C2, 33,8 mg) i tetrahydrofuran (1,5 ml) ble det tilsatt tinnklorid (33 mg), sølvperklorat (36 mg) og pulverformige molekylsikter 4A (140 mg), og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Blandingen ble deretter avkjølt til -10°C, og en løsning av benzylgalaktosylfluorid (forbindelse A13, 28 mg) i tetrahydrofuran (0,5 ml) ble tilsatt til denne. Den resulterende løsning ble gradvis oppvarmet til romtemperatur. Etter omrøring i 3 timer ble blandingen fortynnet med aceton, filtrert gjennom celitt, og filtratet ble anriket. Rensing på en silikagelkolonne (Wako Gel C-200, 10 g), eluering med heksan-etylacetat (3:1) gav et a-galaktosid (forbindelse C3) i en mengde på 19,7 mg (utbytte: 32,4%) .
Data for forbindelse C3
[a]23D=+25,1° (CHCI3, c = 0,47
MS: FDMS 1173.
IR: (cm<-1>, KBr)
3210, 2920, 2850, 1640, 1590, 1545, 1495, 1465, 1450,
1335, 1290, 1110.
Smp: 63,0-64,5°C
NMR: <1>H (500 MHz, CDCI3; 27°C)
8 (ppm)
7, 23-7, 37 (20H, m) , 6,40 (1H, d, J = 7, 9 Hz), 5,65 (1H, m), 5,42 (1H, dd, J= 6,1, 15,3 Hz), 4,91, 4,85, 4,70, 4,55, 4,47 & 4,38 (hver 1H, d, J = 11,6 Hz), 4,75 (2H, bs), 4,12 (1H, m) , 3, 95-4, 06 (3H, m), 3,79-3,92 (3H, m), 3,4-3,71 (3H, m) , 2,12 (2H, dt, J= 3,4, 7,6 Hz), 1,90-2,01 (3H, m) , 1,1-1,6 (63H, m) , 0,88
(6H, t, J = 6,7 Hz).
( iii) Syntese av forbindelse 1
Til en løsning av a-galaktosidet (forbindelse C3, 9,7 mg) i tetrahydrofuran (1,0 ml) ble det tilsatt 5% palladium på bariumsulfat (5 mg) . Etterat reaksjonsbeholderen var spylt med hydrogen, ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer, og deretter filtrert gjennom celitt. Filtratet ble konsentrert og renset på en slikagelkolonne [Wako Gel C-200, 10 g, kloroform-metanol (10:1)] til dannelse av forbindelse
1 i en mengde på 3,0 mg (utbytte: 44,5 mg).
Data for forbindelse 1
[0C]<23>D = +50,0 (pyridin, c = 0,26)
MS: FDMS 814.
IR: (cm-<1>, KBr)
3260, 2910, 2850, 1645, 1545, 1470, 1350, 1125, 1065.
Smp: 184,5-186,5°C
NMR: <1>H (500 MHz, C5D5<N>; 27°C)
8 (PPm)
8,52 (1H, d, J = 8,6 Hz), 5,46 (1H, d, J = 3,7 Hz), 4,74, (1H, m) , 4,66 (1H, dd, J = 3,6, 9,8 Hz), 4,54-4,60 (2H, m) , 4,40-4,52 (4H, m) , 4,37 (1H, dd, J = 5,5, 10,4 Hz), 4,29 (1H, m) , 2,48 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,8-2,0 (4H, m) , 1,58 (1H, m) , 1,20-1,45 (65H, m) ,
0,881 & 0,887 (hver 3H, t, J = 7,3 Hz).
<13>C (125 MHz), C5D5<N>; 27°C)
8 ( ppm)
173,4 (s), 102,2 (d), 73,1 (d), 71,9 (d) , 71,7 (d), 71,0 (d), 70,5 (d), 69,7 (t) , 62,7 (t), 54,9 (d) , 36,8 (t), 35,1 (t), 32,1 (t), 30,2 (t), 30,1 (t) , 30,0 (t) ,
29,9 (t), 29, 83 (t) , 29, 76 (t) , 29,6 (t) , 26,6 (t) ,
26,4 (t) , 22, 9 (t) , 14,3 (q) .
[ Syntese av forbindelse 5 ( fig. 9) 1
Forkortelsene i det ovennevnte reaksjonsskjerna er de samme som forkortelsene i de tidligere beskrevne reaksjonsskjemaer.
( i) Syntese av forbindelse C4
Til en løsning av sfingosin (75 mg) i tetrahydrofuran (1,5 ml) ble det tilsatt p-nitrofenylmyristat (175 mg) og 4-dimetylaminopyridin (7,6 mg), og blandingen ble omrørt ved 4 6°C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble anriket direkte og renset på en slikagelkolonne [Wako Gel C-200, 10 g, heksan-aceton (3:1)] til dannelse av et amid (forbindelse C4) i en mengde på 112,6 mg (utbytte: 88,3%).
Data for forbindelse C4
[a]<23>D = -11,4° (pyridin, c = 0,58)
MS: FDMS 510.
IR: (cm<-1>, KBr)
3300, 2910, 2850, 1640, 1620, 1550, 1470, 1380, 1265,
1240, 1040.
Smp: 96,5-98,0°C
NMR: <1>H (500 MHz, C5<D>5<N>; 27°C)
5 ( ppm)
8,33 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,7 (1H, m) , 6,05 (1H, dd, J = 6,4, 15,9 Hz), 5,96 (1H, dt, J = 6,4, 15,9 Hz), 4,85 (1H, t, J = 6,7 Hz), 4,75 (1H, m), 4,47 (1H, dd, J = 4,9, 11,0 Hz), 4,30 (1H, dd, J = 4,0, 10,7 Hz), 2,47 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,10 (2H, m) , 1,85 (2H, m) , 1,39 (4H, m) , 1,20-1,33 (38H, m) , 0,88 (6H, t, J = 6,7
Hz) .
<13>C (125 MHz, C5D5<N>; 27°C)
S (PPm)
173,5 (s), 132,4 (d), 132,3 (d) , 73,3 (d) , 62,2 (t) , 56,9 (d), 36,9 (t) , 32,7 (t) , 32,1 (t) , 29, 99 (t) , 29, 96 (t), 29, 93 (t) , 29, 87 (t) , 29,8 (t) , 29,7 (t) , 29,61 (t), 29,55 (d) , 26,4 (t) , 22,9 (t) , 14,3 (q) .
( ii) Syntese av forbindelse C5
Til en løsning av amidet (forbindelse C4, 106,8 mg) i tetrahydrofuran (4,5 ml) ble det tilsatt pulverformige mole-kylarsikter 4A (400 mg) , og blandingen ble omrørt i 10 minutter. Tinnklorid (133 mg) og sølvperklorat (146 mg) ble tilsatt, og blandingen ble ytterligere omrørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -10°C, og en løsning av benzylgalaktosylfluorid (forbindelse A13, 113 mg) i tetrahydrofuran (1,5 ml) ble tilsatt til denne. Etter 30 minutter ble den avkjølt til romtemperatur, omrørt i 30 minutter, og deretter fortynnet med klorof orm-metanol (1:1), filtrert gjennom celitt, og filtratet ble konsentrert. Rensing av resten på en silikagelkolonne (Wako Gel C-200, 15 g), eluering med heksan-metylacetat (5:2) gav et a-galaktosid (forbindelse C5) i en mengde på 76,0 mg (utbytte: 35,2%).
Data for forbindelse C5
[CC]24D=+32,7° (CHC13, c = 2,26)
MS: FDMS 1033.
IR: (cm<-1>, KBr)
3320, 2920, 2850, 1640, 1615, 1545, 1465, 1450, 1350,
1105, 1045.
Smp: 66,0-68,0°C
NMR: <1>H (500 MHz, CDC13; 27°C)
8 (PPm)
7,25-7,37 (20H, m) , 6,40 (1H, d, J = 7,9 Hz), 5,66 (1H, dt, J = 7,9, 15,3 Hz), 5,42 (1H, dd, J = 5,5, 15,3 Hz), 4, 91, 4, 85, 4, 70, 4,55, 4, 47 & 4,38 (hver 1H, d, J = 11,6 Hz), 4,752 (2H, s), 4,747 (1H, d, J = 4,9 Hz), 4,13 (1H, m), 4,03 (1H, dd, J = 3,7, 10,4 Hz), 3,95-4,01 (2H, m) , 3,79-3, 89 (4H, m) , 3,69 (1H, dd, J = 3,7, 10,3 Hz), 3,45-3,55 (2H, m) , 2,12 (2H, dt, J = 3,7, 7,9 Hz), 1,99 (2H, m) , 1,58 (2H, m) , 1,2-1,4 (42H, m) , 0,88 (6H, t, J = 7,0 Hz).
<13>C (125 MHz, CDCI3; 27°C)
(ppm)
173,3 (s), 138,5 (s), 138,4 (s) , 138,0 (s) , 137,6 (s) , 133,0 (d) , 129,2 (d), 128,44 (d) , 128,41 (d) , 128,3 (d), 128,13 (d), 128,10 (d) , 127, 90 (d) , 127, 86 (d) , 127,6 (d), 127,4 (d), 126,1 (d) , 99,1 (d) , 79,2 (d) , 75,9 (d), 74,8 (t) , 74,4 (d) , 74,2 (t) , 74,0 (d) , 73,6 (t), 72,7 (t), 69,8 (d), 69,0 (t) , 68,7 (t) , 52,8 (d) , 36.7 (t) , 32,3 (t), 31,9 (t) , 29, 68 (t) , 29, 65 (t) , 29,5 (t), 29,41 (t), 29, 36 (t) , 29,32 (t) , 29,26 (t) ,
25.8 (t) , 22,7 (t) , 14,1 (q) .
( iii) Syntese av forbindelse 5
Til en løsning av galaktosidet (forbindelse C5, 7,3 mg) i tetrahydrofuran (2,0 ml) ble det tilsatt palladium sort (1,5 mg) . Etterat reaks jonsbeholderen var spylt med hydrogen, ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer, og deretter filtrert gjennom celitt. Filtratet ble konsentrert. Rensing på en silikagelkolonne (Wako Gel C-200, 2 g), eluering med kloroform-metanol (8:1) gav forbindelse i en mengde på 4,4 mg (utbytte: 90,9%).
Data for forbindelse 5 var de samme som de data som er angitt ovenfor.
Forbindelser som er forskjellige fra de som er beskrevet ovenfor (1-14) ble syntetisert ved å anvende egnede karboksylsyrer eller å kombinere Wittigs salter med alkylgrupper med varierte lengder i samsvar med syntesemetodene for forbindelsene (9, 7, 5, 1) (synteserute A-C). Forbindelsene 15, 35 og 29 omfattet ureduserte dobbeltbindinger ved å gjennom-føre reduksjonen i slutt-trinnet med flytende ammoniakk og med metallisk natrium. Eksempler på syntesene av disse forbindelser er illustrert nedenfor.
Forbindelse 2
Forbindelsen 2 ble opnådd ved å omsette sfingosinet Cl med p-nitrofenyldocosanoat istedenfor p-nitrofenyltetracosanoat under syntetiseringen av forbindelse 1, og hvor syntesen ble gjennomført ved å anvende rute C.
Som en alternativ fremgangsmåte ble forbindelse 2 oppnådd ved å omsette aminet B4 med p-nitrofenyldocosanoat istedenfor p-nitrofenyloktanoat under syntesen av forbindelse 7, og syntesen ble gjennomført ved anvendelse av rute B.
Data
[0C]<25>D = +50,7° (pyridin, c = 0,82)
MS: FDMS 787.
IR: (cm-<1>, KBr)
3390, 3220, 2870, 2810, 1635, 1535, 1455, 1080, 1055. Smp: 147,0-149,5°C.
NMR: <3->H (500 MHz, C5<D>5<N>; 27°C)
8 ( ppm)
8,53 (1H, d, J = 8,6 Hz), 5,46 (1H, d, J = 3,1 Hz), 4,74 (1H, m), 4,66 (1H, m) , 4,4-4,6 (6H, m) , 4,37 (1H, dd, J = 5,8, 10,1 Hz), 4,29 (1H, m), 2,48 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1, 80-1, 97 (4H, m) , 1,58 (1H, m) , 1,20-1,45
(61H, m) , 0, 880 & 0, 876 (hver 3H, t, J = 7,3 Hz).
<13>C (125 MHz, C5D5N; 27°C)
S (PPm)
173,4 (s), 102,2 (d), 73,1 (d) , 72,0 (d) , 71,7 (d) , 71,0 (d), 70,6 (d), 69,7 (t), 62,7 (t), 54,9 (d) , 36,8 (t), 35,1 (t), 32,1 (t), 30,2 (t), 30,1 (t) , 30,0 (t) , 29, 95 (t), 29, 92 (t) , 29, 83 (t) , 29,76 (t) , 29, 62 (t) ,
29,61 (t), 26,6 (t), 26,4 (t) , 22,9 (t) , 14,3 (q) .
Forbindelse 3
Forbindelsen 3 ble oppnådd ved å omsette sfingosinet Cl med p-nitrofenylicosanoat istedenfor p-nitrofenyltetracosanoat under syntesen av forbindelse 1, og hvor syntesen ble gjennomført ved anvendelse av rute C.
Som en alternativ fremgangsmåte ble forbindelse 3 oppnådd ved å omsette aminet B4 med p-nitrofenylicosanoat istedenfor p-nitrof enyloktanoat under syntesen av forbindelse 7, og hvor syntesen videre ble gjennomført ved å anvende rute
B.
Data
[a]<25>D = +47,3° (pyridin, c = 1,76)
MS: FDMS 759.
IR: (cm-<1>, KBr)
3390, 3220, 2880, 2810, 1635, 1530, 1455, 1080, 1055.
Smp: 151,5-153,0°C
NMR: 1-H (500 MHz, C5D5N; 27°C)
5 ( ppm)
8,52 (1H, d, J = 8,6 Hz), 5,46 (1H, d, J = 4,3 Hz), 4,73 (1H, m) , 4,66 (1H, dd, J = 4,5, 10,1 Hz), 4,4-4,6 (6H, m) , 4,37 (1H, dd, J = 5,5, 10,4 Hz), 4,29 (1H,
m) , 2,48 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1, 80-1, 97 (4H, m) , 1,58
(1H, m) , 1,20-1,42 (57H, m), 0, 879 & 0, 876 (hver 3H, t, J = 7, 3 Hz) .
<13>C (125 MHz, C5D5<N>; 27°C)
5 ( ppm)
173,4 (s), 102,1 (d), 73,1 (d) , 71,9 (d), 71,6 (d), 71,0 (d), 70,5 (d), 69,7 (t) , 62,7 (t), 54,9 (d) , 36,8 (t), 35,1 (t), 32,1 (t), 30,2 (t), 30,1 (t), 30,0 (t), 29,9 (t), 29,8 (t), 29,7 (t) , 29,6 (t) , 26,6 (t) , 26,4 (t) , 22, 9 (t) , 14,3 (q) .
Forbindelse 4
Forbindelsen 4 ble oppnådd ved å omsette sfingosinet Cl med p-nitrofenylstearat istedenfor p-nitrofenyltetracosanoat under syntesen av forbindelse 1, og hvor den videre syntese ble gjennomført ved å anvende rute C.
Som en alternativ fremgangsmåte ble forbindelse 4 oppnådd ved å omsette aminet B4 med p-nitrofenylstearat istedenfor p-nitrofenyloktanoat under syntesen av forbindelse 7, og hvor den videre syntese ble gjennomført ved å anvende rute B.
Data
[a]<25>D = +55,5° (pyridin, c = 0,84)
MS: FDMS 731.
IR: (cm<-1>, KBr)
3230, 2940, 2830, 1640, 1540, 1465, 1345, 1120, 1090,
1060.
Smp: 157,5-159,5°C
NMR: <1>H (500 MHz, C5D5N; 27°C)
8 (PPm)
8,52 (1H, d, J = 8,6 Hz), 5,46 (1H, d, J = 3,7 Hz), 4,73 (1H, m) , 4,66 (1H, dd, J = 3,7, 9,8 Hz), 4,57 (1H, d, J = 2,5 Hz), 4,55 (1H, t, J = 6,1 Hz), 4,40-4,51 (4H, m) , 4,37 (1H, dd, J = 5,8, 10,7 Hz), 4,29 (1H, m), 2,48 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,80-1,96 (4H, m), 1,59 (1H, m), 1,2-1,44 (53H, m) , 0,88 (6H, t, J = 6,7
Hz) .
<13>C (125 MHz, C5D5<N>; 27°C)
8 (PPm)
173,4 (s), 102,1 (d), 73,1 (d) , 71,9 (d) , 71,7 (d), 71,0 (d), 70,5 (d), 69,7 (t) , 62,7 (t) , 54,9 (d) , 36,8 (t), 35,1 (t), 32,1 (t), 30,2 (t), 30,1 (t) , 30,0 (t) , 29,9 (t), 29,8 (t), 29,7 (t), 29,6 (t), 26,6 (t) , 26,4 (t), 22,9 (t), 22,8 (t), 14,3 (q) .
Forbindelse 6
Forbindelsen 6 ble oppnådd ved å omsette sfingosinet Cl med p-nitrofenyldekanoat istedenfor p-nitrofenyltetracosanoat under syntesen av forbindelse 1, og hvor den videre syntese ble gjennomført ved å anvende rute C.
Som en alternativ fremgangsmåte ble forbindelse 6 oppnådd ved å omsette aminet B4 med p-nitrofenyldekanoat istedenfor p-nitrofenyloktanoat under syntesen av forbindelse 7, og hvor den videre syntese ble gjennomført ved å anvende rute B.
Data
[a]<25>D = +54,8° (pyridin, c = 0,93)
MS: FDMS 619.
IR: (cm-lf KBr)
3245, 2900, 2840, 1635, 1540, 1460, 1345, 1120, 1090,
1060 .
Smp: 151,0-154,0°C
NMR: 1-H (500 MHz, C5D5<N>; 27°C)
8 ( ppm)
8,52 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,14 (1H, m) , 5,45 (1H, d, J = 3,7 Hz), 4,74 (1H, m) , 4,65 (1H, dd, J = 4,0, 10,1 Hz), 4,57 (1H, d, J = 3,4 Hz), 4,54 (1H, t, J = 5,8 Hz), 4, 40-4,50 (4H, m), 4,36 (1H, dd, J = 5,5, 11,0 Hz), 4,28 (1H, m) , 2,47 (2H, dt, J = 1,5, 7,6 Hz), 1, 80-1, 95 (4H, m) , 1,57 (1H, m), 1, 15-1, 40 (37H, m) ,
0,87 & 0,85 (hver 3H, t, J = 6,7 Hz).
<13>C (125 MHz, C5D5N; 27°C)
5 ( ppm)
173,4 (s), 102,1 (d), 73,1 (d) , 71,9 (d) , 71,6 (d) , 71,0 (d) , 70,5 (d) , 69,7 (t) , 62,7 (t) , 54,9 (d) , 36,8 (t), 35,1 (t), 32,12 (t), 32, 05 (t) , 30,2 (t) , 30,1 (t), 30,0 (t), 29,9 (t), 29,8 (t) , 29,7 (t) , 29,61 (t), 29,55 (t), 26,6 (t) , 26,4 (t) , 22, 93 (t) , 22,90
(t), 14,3 (q) .
Forbindelse 8
Forbindelsen 8 ble oppnådd ved å omsette sfingosinet Cl med eddiksyreanhydrid istedenfor p-nitrofenyltetracosanoat under syntesen av forbindelse 1, og hvor den videre syntese gjennomføres ved å anvende rute C.
Som en alternativ fremgangsmåte ble forbindelse 8 oppnådd ved å omsette aminet B4 med eddik(syre)anhydrid istedenfor p-nitrofenyloktanoat under syntesen av forbindelse 7, og hvor den videre syntese gjennomføres ved å anvende rute
B.
Data
[a]<25>D = +74,3° (pyridin, c = 1,36)
MS: FDMS 507.
IR: (cm<-1>, KBr)
3230, 2890, 2830, 1630, 1540, 1465, 1370, 1140.
Smp: 171,0-172,0°C
NMR: <1>H (500 MHz, C5D5N; 27°C)
8 (PPm)
8,63 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,1 (2H, m) , 5,43 (1H, d, J = 3,7 Hz), 4,70 (1H, m) , 4,64 (1H, dd, J = 4,0, 10,1 Hz), 4,55 (1H, d, J = 2,4 Hz), 4,52 (1H, t, J = 6,1 Hz), 4,46 (1H, dd, J = 3,7, 10,4 Hz), 4, 38-4,44 (3H, m) , 4,31 (1H, dd, J = 6,1, 10,4 Hz), 4,26 (1H, m), 2,13 (3H, s), 1,77-1, 90 (3H, m) , 1,55 (1H, m) , 1,20-1,40 (24H, m), 0,87 (3H, t, J = 7,0 Hz).
<13>C (125 MHz, C5D5N; 27°C)
8 ( ppm)
170,3 (s), 102,0 (d), 73,0 (d) , 71,9 (d) , 71,6 (d) , 70,9 (d) , 70,5 (d) , 69,4 (t) , 62,6 (t) , 55,0 (d) , 35,0 (t), 32,1 (t), 30,1 (t), 30, 04 (t), 29, 97 (t) , 29,9
(t), 29,6 (t), 29,6 (t), 23,3 (q) , 22,9 (t) , 14,3 (q) .
Forbindelse 10
Under syntesen av forbindelse 7 ble aldehydet A2 omsatt med dodekantrifenylfosfoniumbromid istendenfor tetradekantrifenylfosfoniumbromid. Deretter ble det oppnådde amin under reduksjonen omsatt med p-nitrofenylmyristat istedenfor p-nitrofenyloktanoat, og syntesen ble videre gjennomført ved å anvende rute B til dannelse av forbindelse 10.
Data
[a]<24>D = +74,3° (pyridin, c = 0,35)
MS: FDMS 64 6.
IR: (cm-<1>, KBr)
3250, 2900, 2830, 1640, 1540, 1460, 1120, 1085, 1060.
Smp: 153,5-156,0°C
NMR: <1->H (500 MHz, C5D5<N>; 27°C)
8 ( ppm)
8,52 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,1 (1H, m) , 5,47 (1H, d, J = 3,7 Hz), 4,75 (1H, m) , 4,67 (1H, dd, J = 3,7, 9,8 Hz), 4, 34-4, 60 (7H, m) , 4,29 (1H, m) , 2,48 (2H, dt, J = 1,2, 7,3 Hz), 1, 80-1, 95 (4H, m) , 1,58 (1H, m) , 1,20-1,42 (41H, m) , 0,87 (6H, t, J = 6,8 Hz).
<13>C (125 MHz, C5<D>5<N>; 27°C)
5 ( ppm)
173,4 (s), 102,1 (d), 73,1 (d), 72,0 (d) , 71,7 (d) , 71,0 (d) , 70,6 (d), 69,7 (t) , 62,7 (t) , 54,9 (d) , 36,8 (t), 35,1 (t), 32,1 (t), 30,2 (t), 30,1 (t) , 30,00 (t), 29, 97 (t), 29,9 (t) , 29,8 (t) , 29,7 (t) , 29,6
(t), 26,6 (t), 26,4 (t), 22,9 (t) , 14,3 (q) .
Forbindelse 11
Under syntesen av forbindelse 10 ble (2S,3S)-aldehydet anvendt istedenfor aldehydet A2, og syntesen ble gjennomført ved å anvende rute B til dannelse av forbindelse 11.
Data
[a]<24>D = +62,0° (pyridin, c = 0,50)
MS: FDMS 64 6.
IR: (cm<-1>, KBr)
3290, 2910, 2840, 1640, 1615, 1540, 1465, 1140, 1050.
Smp: 145, 0-147, 0°C
NMR: <X>H (500 MHz, C5D5N; 27°C)
S (PPm)
8,40 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,28 (1H, m) , 5,47 (1H, d, J = 3,7 Hz), 4, 66-4,76 (3H, m) , 4,10-4,62 (7H, m) , 2,48 (2H, dt, J = 1,8, 7,3 Hz), 1, 80-2, 00 (3H, m) , 1,70 (1H, m), 1,57 (1H, m), 1,20-1,42 (41H, m) , 0,88
(6H, t, J = 6,7 Hz) .
Forbindelse 12
Under syntesen av forbindelse 10 ble (2S,3R)-aldehydet anvendt istedenfor aldehydet A2, og syntesen ble gjennomført ved å anvende rute B til dannelse av forbindelse 12.
Data
[a]<23>D = +52,5° (pyridin, c = 0,75)
MS: FDMS 646.
IR: (cm<-1>, KBr)
3480, 3240, 2910, 2840, 1630, 1560, 1460, 1070, 1005.
Smp: 148,5-152,5°C
NMR: <1>H (500 MHz, C5D5N; 27°C)
8 ( ppm)
8,10 (1H, d, J = 8,6 Hz), 5,46 (1H, d, J = 3,7 Hz), 4,79 (1H, m) , 4,66 (1H, dd, J = 3,7, 9,8 Hz), 4,34-
4,56 (7H, m) , 4,12 (1H, t, J = 6,1 Hz), 4,07 (1H, dd, J = 6,1, 9,8 Hz), 2,49 (2H, t, J = 6,5 Hz), 1,75-1,92 (3H, m) , 1,69 (1H, m) , 1,55 (1H, m) , 1,20-1,42 (41H, m) , 0,88 (6H, t, J = 6,7 Hz) .
<13>C (125 MHz, C5<D>5<N>; 27°C)
8 ( ppm)
173,6 (s), 101,4 (d), 73,0 (d) , 71,8 (d) , 71,1 (d), 70,6 (d) , 70,4 (d), 69,8 (t) , 62,8 (t) , 53,1 (d) , 36,8 (t), 35,3 (t), 32,1 (t), 30,2 (t) , 30,0 (t) , 29,93 (t), 29, 89 (t), 29,8 (t) , 29,7 (t) , 29,6 (t) , 26,6
(t) , 26,5 (t) , 22, 9 (t) , 14,3 (q) .
Forbindelse 13
Under syntesen av forbindelse 10 ble (2R,3S)-aldehydet anvendt istedenfor aldehydet A2, og syntesen ble gjennomført ved å anvende rute B til dannelse av forbindelse 13.
Data
[a]<24>D = +80,7° (pyridin, c = 0,27)
MS: FDMS 64 6.
IR: (cm<-1>, KBr)
3300, 2900, 2820, 1635, 1520, 1460, 1065, 1005.
Smp: 149,0-150,5°C
NMR: <3->H (500 MHz, C5D5<N>; 27°C)
8 (PPm)
8,04 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,4 (1H, m) , 5,49 (1H, d, J = 3,7 Hz), 4,80 (1H, m) , 4,68 (1H, dd, J = 3,7, 9,8 Hz), 4,65 (1H, bd, J = 2,4 Hz), 4, 36-4,58 (6H, m) , 4,16 (1H, dd, J = 6,7, 10,4 Hz), 2,50 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,75-1, 92 (3H, m) , 1,69 (1H, m) , 1,53 (1H, m) ,
1,20-1,42 (41H, m), 0,88 (6H, t, J = 7,0 Hz).
Forbindelse 14
Forbindelsen 14 ble oppnådd ved å omsette sfingosinet Cl med p-nitrofenyl-(R)-2-acetoksytetracosanoat istedenfor p-nitrofenyltetracosanoat under syntesen av forbindelse 1, og hvor den videre syntese ble gjennomført ved å anvende rute
C.
Som en alternativ fremgangsmåte ble forbindelse 14 oppnådd ved å omsette aminet B4 med p-nitrofenyl-(R)-2-ace-toksytetracosanoat istedenfor p-nitrofenyloktanoat under syntesen av forbindelse 7, og hvor den videre syntese ble gjennomført ved å anvende rute B.
Data
MS: FDMS 831.
NMR: <1>H (500 MHz, C5D5N; 27°C)
5 ( ppm)
8,45 (1H, d, J = 9,2 Hz), 5,44 (1H, d, J = 3,7 Hz), 4,71 (1H, m) , 4,64 (2H, m) , 4,53 (3H, m) , 4,40 (3H, m) , 4,25 (1H, m) , 2,22 (1H, m), 2,09 (1H, m) , 1,70-1,95 (4H, m) , 1,54 (1H, m) , 1,2-1,45 (63H, m) , 0,884
& 0, 876 (hver 3M, t, J = 6,7 Hz).
<13>C (125 MHz, C5D5<N>; 27°C)
5 ( ppm)
175,1 (s), 101,9 (d), 73,2 (d) , 72,4 (d) , 71,7 (d) , 71,0 (d), 70,5 (d), 69,4 (t) , 62,7 (t) , 54,1 (d) , 35,6 (t), 35,2 (t), 32,1 (t), 30,3 (t) , 30, 04 (t) , 29,97 (t), 29,9 (t), 29, 64 (t) , 29,61 (t) , 26,5 (t) , 25,8
(t) , 22, 9 (t) , 14,3 (q) .
Forbindelse 15
Forbindelsen 15 ble oppnådd ved å omsette sfingosinet Cl med p-nitrofenylstearat istedenfor p-nitrofenyltetracosanoat under syntesen av forbindelse 1, og hvor den videre syntese gjennomføres ved å anvende rute C. forbindelse 15 som det debeskyttende derivat ble oppnådd ved å gjennomføre debeskyttelsen i det ferdige trinn ved å fukte råmaterialet med en mindre mengde tetrahydrofuran og tilsette flytende ammoniakk og deretter metallisk natrium.
Data
[a]<25>D = +41,4° (pyridin, c = 0,14)
MS: FDMS 729.
IR: (cm<-1>, KBr)
3230, 2880, 2810, 1630, 1535, 1460, 1375, 1065, 1040.
Smp: 169,0-172,0°C
NMR: <1>H (500 MHz, C5D5<N>; 27°C)
8 ( ppm)
8,50 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,01 (2H, bs), 5,47 (1H, d, J = 3,7 Hz), 4,86 (2H, m) , 4,67 (1H, dd, J = 4,0, 10,1 Hz), 4,59 (1H, d, J = 2,4 Hz), 4,54 (1H, t, J = 5,8 Hz), 4,40-4,50 (5H, m), 4,37 (1H, m), 2,46 (2H, dt, J = 3,1, 7,6 Hz), 2,09 (2H, bs) , 1,84 (2H, m) , 1,15-1,45 (50H, m), 0,88 (2H, m), 1,15-1,45 (50H, m), 0,88 (6H, t, J = 6,4 Hz).
Forbindelse 29
Syntesen ble gjennomført ved å omsette aminet A7 med oljesyre istendenfor tetracosansyre under syntesen av forbindelse 9 og ved å fullføre syntesen ved å anvende rute C. forbindelse 29 som det debeskyttede derivat ble oppnådd ved å gjennomføre debeskyttelsen under det ferdige trinn ved å fukte råmaterialet med en liten mengde tetrahydrofuran og deretter tilsette flytende ammoniakk og metallisk natrium.
Data
[a]<24>D = +46,6° (pyridin, c = 0,17)
MS: FDMS 728.
IR: (cm<-1>, KBr)
3400, 2900, 2820, 1640, 1540, 1460, 1060.
Smp: 134-136°C
NMR: <1>H (500 MHz, C5<D>5<N>; 27°C)
8 ( ppm)
8,52 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,54 (1H, bs) , 6,45 (1H, bs), 6,35 (1H, bs), 6,15 (1H, bs) , 5,44 (3H, m), 4,73 (1H, m) , 4,66 (1H, dd, J = 3,7, 9,8 Hz), 4,33-4,58 (7H, m) , 4,27 (1H, m), 2,45 (2H, m) , 2,06 (3H, m) , 1,75-1, 92 (2H, m) , 1,55 (1H, m) , 1, 14-1, 42 (48H, m)
0, 84 (6H, m) .
<13>C (125 MHz, C5D5<N>; 27°C)
8 ( ppm)
173,3 (s), 130,1 (d), 130,1 (d), 102,0 (d) , 73,0 (d) , 71,8 (d) , 71,6 (d), 70,9 (d) , 70,4 (d) , 69,6 (t) , 62,6 (t), 54,9 (d) , 36,7 (t) , 35,0 (t) , 32,0 (t) , 32,0 (t) , 30,1 (t), 30,0 (t), 29,9 (t), 29,8 (t) , 29,7 (t), 26,6
(t), 29,6 <t), 29,5 (t), 29,5 (t) , 29,4 (t) , 27,4 (t) ,
26,5 (t), 26,3 (t), 22,9 (t) , 14,2 (q) .
Forbindelse 35
Syntesen ble gjennomført ved å omsette sfingosinet Cl med p-nitrofenylmyristat istendenfor istedenfor p-nitrofenyltetracosanoat under syntesen av forbindelse 1, og videre ved å anvende rute C. forbindelse 29 som det debeskyttede derivat ble oppnådd ved å gjennomføre debeskyttelsen under det ferdige trinn ved å fukte råmaterialet med en liten mengde tetrahydrofuran og deretter tilsette flytende ammoniakk og metallisk natrium.
Data
[<X]<24>D = +48,9° (pyridin, c = 0,45)
MS: FDMS 673.
IR: (cm<-1>, KBr)
3320, 2920, 2855, 1640, 1545, 1470, 1345, 1150.
Smp: 158, 0-160, 0°C
NMR: <1>H (500 MHz, C5D5<N>; 27°C)
8 (PPm)
8,46 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,59 (1H, m) , 6,41 (1H, m) , 6,33 (1H, m) , 6,00 (2H, bs) , 5,46 (1H, d, J = 3,7 Hz), 4,85 (2H, m) , 4,65 (1H, dd, J = 3,7, 9,8 Hz), 4,58 (1H, m), 4,53 (1H, t, J = 6,1 Hz), 4,40-4,50 (4H, m), 4,35 (1H, dd, J = 5,2, 10,1 Hz), 2,45 (2H, dt, J = 3,1, 7,3 Hz), 2,08 (2H, m) , 1,84 (2H, m) , 1,37 (4H,
m), 1,20-1,32 (38H, m), 0,88 (6H, t, J = 6,7 Hz).
<13>C (125 MHz, C5D5<N>; 27°C)
8 ( ppm)
173,5 (s) , 132,4 (d), 132,0 (d) , 102,1 (d) , 73,0 (d) , 71,7 (d), 70,9 (d), 70,6 (d) , 69,4 (t) , 62,7 (t) , 55,1 (d) , 36,8 (t), 32,7 (t) , 32,1 (t) , 30,01 (t) , 29,99 (t), 29, 96 (t), 29, 63 (t) , 29, 87 (t) , 29, 83 (t) , 29,76 (t), 29,73 (t), 29,6 (t) , 26,4 (t) , 22,9 (t) , 14,3
(q) •
( 4) S<y>nteserute D
Den særlige fremgangsmåte for syntetisering av en forbindelse med en hydroksylgruppe på C-4 i den langkjedede base med formel A kan illustreres ved følgende reaksjonsskjerna. Selv om reaksjonsskjemaet særlig illustrerer fremgangsmåten med referanse til forbindelse 22, kan forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse, innbefattende 16-34 med unntak av 22 og 29, også syntetiseres ved å anvende fremgangsmåten [syntese av forbindelse 22 (fig. 10a-10c)].
I det forannevnte reaksjonsskjerna anvendes de følgende forkortelser:
EEDQ: 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-l,2-dihydrokinolin.
De andre forkortelser er de samme som de forkortelser som er anvendt i de tidligere reaksjonsskjemaer.
( i) Syntese av forbindelse Dl
Forbindelsen Dl kan syntetiseres ved å anvende fremgangsmåten som er beskrevet i Agricultural and Biological Chemistry, 54 (3), 663-667, 1990.
( ii) Syntese av forbindelse D3
Til Wittigs salt (forbindelse D2, 32, 07 g) ble det tilsatt tetrahydrofuran (40 ml), og reaksjonsbeholderen ble spylt med argon. En 2N løsning av n-butyllitium i heksan (30 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 15 minutter. En løsning av aldehydet (forbindelse Dl, 13,18 g) i tetrahydrofuran (20 ml) ble tilsatt dråpevis til blandingen, som deretter ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 15 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt metanol (3 ml), etterfulgt av 20% vandig metanol (300 ml), og blandingen ble ekstrahert tre ganger med n-heksan. Ekstraktene ble vasket med mettet saltløsning og anriket. Rensing på en silikagelkolonne (Wako Gel C-200, 400 g), eluering med heksan-etylacetat (9:1) gav en alkohol (forbindelse D3) i en mengde på 9,31 g (utbytte: 51,9%).
Data for forbindelse D3
[cc]<24>D = -38,2° (CHC13, c <=> 1,0)
MS: FDMS 301.
NMR: <1>H (500 MHz, CDCI3; 27°C)
8 (PPm)
7,20-7,35 (15H, m) , 5,72 (1H, m) , 5,46 (1H, bt, J = 9,2 Hz), 4,68 (1H, d, J = 11,2 Hz), 4,60 (1H, d, J =
11,7 Hz), 4,47-4,52 (3H, m) , 4,44 (1H, dd, J = 5,5, 9,8 Hz), 4,33 <1H, d, J = 11,7 Hz), 4,08 (1H, m) , 3,56 (1H, dd, J = 2,4, 5,5 Hz), 3,51 (2H, d, J = 6,1 Hz), 3,01 (1H, d, J = 5,5 Hz), 1,85-2,01 (2H, m), 1,17-1,36
(18H, m) , 0,88 (3H, t, J = 6,7 Hz).
( iii) Syntese av forbindelse D4
Til en løsning av alkohol (forbindelse D3, 9,31 g) i tetrahydrofuran (30 ml) ble det tilsatt 10% palladium på kull (0,53 g) . Etterat reaks jonsbeholderen var spylt med hydrogen, ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 15 timer, og deretter filtrert gjennom celitt. Filtratet ble konsentrert til dannelse av et redusert produkt (forbindelse D4) i en mengde på 9,34 g (utbytte kvantitativt)
Data for forbindelse D4
[a]24D= -35,1° (CHC13, c = 0,5)
MS: FDMS 575.
NMR: <1->H (500 MHz, CDC13; 27°C) )
§ (ppm)
7,22-7,34 (15H, m) , 4,69 (1H, d, J = 11,6 Hz), 4,65 (1H, d, J = 11,6 Hz), 4,55 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,52 (1H, d, J = 11,6 Hz), 4,50 (1H, d, J= 11,0 Hz), 4,48 (1H, d, J = 12,2 Hz), 4,04 (1H, m), 3,68 (1H, m), 3,61 (1H, m), 3,54 (2H, m), 3,17 (1H, d, J = 4,9 Hz), 1,85 (3H, m) , 1,65 (2H, m) , 1,56 (1H, m) , 1,41 (1H, m) ,
1,16-1,35 (17H, m), 0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz).
( iv) Syntese av forbindelse D5
Til en løsning av det reduserte produkt (forbindelse D4, 9,34 g) i pyridin (70 ml) ble det tilsatt metansulfonylklorid (2,5 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, og deretter konsentrert. Etterat rest-syrekloridet var destillert azeotropisk med toluen, ble resten tilsatt til dietyleter og vasket med mettet saltløsning. Det organiske sjikt ble konsentrert og renset på en silikagelkolonne (Wako Gel C-200, 500 g), heksan-etylacetat (9:1) til dannelse av et mesylderivat (forbindelse D5) i en mengde på 9,74 g (utbytte: 91,8%) .
Data for forbindelse D5
[a]<24>D = +6,5° (CHC13, c = 1,0)
MS: FDMS 653.
NMR: ^-H (500 MHz, CDC13; 27°C)
7,25-7,38 (15H, m) , 4,91 (1H, dt, J = 3, 9, 5,6 Hz), 4,76 (1H, d, J = 11,2 Hz), 4,62 (1H, d, J = 11,2 Hz), 4,58 (1H, d, J = 11,5 Hz), 4,55 (1H, d, J= 11,7 Hz), 4,48 (1H, d, J = 11,2 Hz), 4,48 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,89 (1H, t, J = 4,9 Hz), 3, 67-3,76 (2H, m), 3,61 (1H, m), 2,91 (3H, s), 1,72 (1H, m) , 1,54 (1H, m) , 1,41 (1H, m) , 1,16-1,35 (21H, m), 0,88 (3H, t, J = 7, 3 Hz) .
( v) Syntese av forbindelse D6
Til en løsning av mesylderivatet (forbindelse D5, 9,74 g) i dimetylformamid (100 ml) ble det tilsatt natriumazid (9,70 g), og blandingen ble omrørt ved 120°C i 16 timer, deretter anriket og tilsatt til etylacetat og vasket med vann og mettet saltløsning. Det organiske sjikt ble anriket og renset på en silikagelkolonne [Wako Gel C-200, 200 g, heksan-etylacetat (98:2)] til dannelse av et azidderivat (forbindelse D6) i en mengde på 6,75 g (utbytte: 75,4%).
Data for forbindelse D6
[a]24D=+8,2° (CHCI3, c = 1,0)
MS: FDMS 600, 573, 450.
NMR: <1>H (500 MHz, CDCI3; 27°C)
8 (Ppm)
7,25-7,40 (15H, m) , 4,69 (1H, d, J = 11,2 Hz), 4,60 (1H, d, J = 11,2 Hz), 4,55 (1H, d, J = 11,2 Hz), 4,48-4,53 (3H, m) , 3,75-3,81 (2H, m), 3, 65-3,72 (2H, m) , 3,60 (1H, dt, J = 3,7, 7,3 Hz), 1,66 (1H, m), 1,56 (1H, m) , 1,41 (1H, m) , 1,19-1,36 (21H, m), 0,88 (3H, t, J = 6,7 Hz) .
( vi) Syntese av forbindelse D7
Til en løsning av azidderivatet (forbindelse D6, 605,5 mg) i tetrahydrofuran (6 ml) ble det tilsatt 10% palladium på kull (60 mg). Etterat reaksjonsbeholderen var spylt med hydrogen, ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 15 timer, filtrert gjennom celitt, og filtratet ble anriket og renset på en silikagelkolonne [(Wako Gel C-200, 30 g), heksan-etylacetat (7:3)] til dannelse av et amid (forbindelse D7) i en mengde på 459, 9 mg (utbytte: 79,4%).
Data for forbindelse D7
[a]24D= -7,0° (CHC13, c = 0,5)
MS: FDMS 574.
NMR: <1>H (500 MHz, CDCI3; 27°C)
5 ( ppm)
7,23-7, 36 (15H, m), 4,74 (1H, d, J = 11,2 Hz), 4,63 (1H, d, J = 11,5 Hz), 4,53 (1H, d, J = 11,5 Hz), 4,52 (1H, d, J = 11,5 Hz), 4,49 (2H, d, J = 1,8 Hz), 3,71 (2H, m) , 3,57 (1H, dd, J= 3,7, 6,7 Hz), 3,49 (1H, m) , 3,16 (1H, m), 1,82 (1H, m) , 1,69 (1H, m) , 1,58 (1H, m), 1,49 (1H, m) , 1,20-1,35 (20H, bs) , 0,88 (3H, t, J
= 7,3 Hz).
( vii) Svmtese av forbindelse D8
(R)-2-Acetoksytetracosansyre (forbindelse D8) frembringes f.eks. ved å omsette (R)-2-a-hydroksytetracosansyre, som syntetiseres ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Agricultural and Biological Chemistry, 54, (12), 3337-3338, 1990, med eddiksyreanhydrid.
Data for forbindelse D8
[a]<20>D = +8,5° (CHCI3, c = 1,0)
( viii) Syntese av forbindelse D9
Aminet (forbindelse D7, 153,3 mg) og (R)-2-acetoksy-tetracosansyre (forbindelse D8, 113,8 mg) ble oppløst i tetrahydrofuran (4 ml) og 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-l,2-dihydrokinolin (EEDQ, 99,0 mg) ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 60 timer, og deretter konsentrert og renset på en silikagelkolonne [Wako Gel C-200, 10 g, heksan-etylacetat (9:1)] til dannelse av et benzylceramid (forbindelse D9) i en mengde på 205,6 mg (utbytte: 78,3%).
Data for forbindelse D9
[cc]23D=+2,1° (CHCI3, c = 0,6)
MS: FDMS 983.
NMR: <1>E (500 MHz, CDCI3; 27°C)
S (PPm)
7,22-7,36 (15H, m) , 6,50 (1H, d, J = 9,2 Hz), 5,05 (1H, dd, J = 4,9, 7,3 Hz), 4,82 (1H, d, J = 11,6 Hz), 4.62 (1H, d, J = 11,6 Hz), 4,55 (1H, d, J = 11,6 Hz), 4,52 (1H, d, J = 11,6 Hz), 4,42 (2H, s) , 4,23 (1H, m) , 3,84 (2H, m) , 3,51 (1H, m) , 3,48 (1H, dd, J= 3,7, 9,8 Hz), 1,98 (3H, s), 1, 60-1, 82 (2H, m) , 1,50 (1H, m) ,
1,20-1,35 (63H, m), 0,88 (6H, t, J = 7,3 Hz).
( ix) Syntese av forbindelse D10
Til løsningen av benzylceramidet (forbindelse D9, 317,7 mg) i tetrahydrofuran-n-propanol (1:1) (6 ml) ble det tilsatt 10% palladium på kull (167,4 mg) og maursyre (0,6 ml) . Etterat reaksjonsbeholderen var spylt med hydrogen, ble blandingen omrørt ved 40°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med kloroform (10 ml) , filtrert gjennom celitt, og filtratet ble konsentrert. Rensingen på en silikagelkolonne (Wako Gel C-200, 15 g), eluering med klorof orm-metanol (98:2) gav et ceramid (forbindelse D10) i en mengde på 191,6 mg (utbytte: 83,2%).
Data for forbindelse D10
[cc]23D=+6,0° (CHCI3, c = 0,1)
MS: FDMS 713.
NMR: ^-H (500 MHz, C5D5N; 27°C)
8 ( ppm)
8.63 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,56 (2H, m) , 6,13 (1H, bd, J = 5,7 Hz), 5,54 (1H, dd, J = 5,5, 7,3 Hz), 5,07 (1H, m) , 4,47 (1H, m) , 4,43 (1H, m) , 4,38 (1H, m), 4,28
(1H, m) , 2,20 (1H, m), 2,07 (2H, m) , 2,04 (3H, s) , 1,90 (2H, m), 1,68 (1H, m) , 1, 15-1, 60 (60H, m) , 0,85
(6H, t, J = 6,7 Hz).
( x) Syntese av forbindelse Pil
Til løsningen av ceramidet (forbindelse D10, 99,7 mg) i pyridin (3 ml) ble det tilsatt trifenylmetylklorid (390,3 mg) og 4-dimetylaminopyridin (5,0 mg), blandingen ble omrørt ved 60°C i 3 timer. Etter fortynning med kloroform (30 ml), ble blandingen vasket med mettet saltløsning og konsentrert. Rensing på en silikagelkolonne (Wako Gel C-200, 5 g), eluering med kloroform gav et tritylderivat (forbindelse Dll) i en mengde på 111,7 mg (utbytte: 83,6%) .
Data for forbindelse Dll
[a]23D= -13,3° (CHC13, c = 0,1)
NMR: <1>H (500 MHz, CDCI3; 27°C)
8 ( ppm)
7,21-7,40 (15H, m) , 6,89 (1H, d, J = 8,6 Hz), 5,21 (1H, dd, J = 5,1, 6,6 Hz), 4,27 (1H, m) , 3,60 (1H, m) , 3,43 (1H, dd, J = 3,2, 7,1 Hz), 3,36 (1H, dd, J = 4,2, 7,1 Hz), 3,34 (1H, m) , 3,01 (1H, m) , 2,08 (1H, m) , 2,05 (3H, s), 1,85 (1H, m) , 1,75 (1H, m) , 1,68 (1H,
m) , 1, 10-1,50 (62H, m) , 0,88 (6H, t, J = 7,3 Hz).
( xi) Syntese av forbindelse D12
Til løsningen av tritylderivatet (forbindelse Dll, 166,5 mg) i pyridin (3 ml) ble det tilsatt benzoylklorid (0,18 ml) og 4-dimetylaminopyridin (5,0 mg). Etter omrøring ved romtemperatur i 36 timer ble blandingen fortynnet med mettet saltløsning, ekstrahert med kloroform og konsentrert. Rensing på en silikagelkolonne (Wako Gel C-200, 15 g), eluering med heksan-etylacetat (95:5) gav et benzoylderivat (forbindelse D12) i en mengde på 193,9 mg (utbytte: 95,6%).
Data for forbindelse D12
[a]23D=+7,3° (CHCI3, c = 0,5)
MS: FDMS 1162, 920.
NMR: ^-H (500 MHz, CDCI3; 27°C)
8 (PPm)
7, 04-8, 16 (25H, m), 5,91 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 5,45 (1H, dt, J = 2,9, 9,8 Hz), 5,37 (1H, t, J = 7,3 Hz), 4,68 (1H, m), 3,34 (1H, dd, J = 3,7, 9,8 Hz), 3,26 (1H, dd, J = 2,9, 9,8 Hz), 2,02 (3H, s) , 1,12-2, 02 (66H, m) , 0,87 (6H, m) .
( xii) Syntese av forbindelse D13
Til løsningen av benzoylderivatet (forbindelse D12, 193,9 mg) i en løsning av metylenklorid-metanol (2:1) (3 ml) ble det tilsatt p-toluensulfonsyremonohydrat (63,4 mg) . Etter omrøring ved romtemperatur i 1,5 timer ble blandingen konsentrert . Resten ble oppløst i etylacetat og vasket med vandig natriumhydrogenkarbonat og mettet saltløsning, og deretter konsentrert. Rensing på en silikagelkolonne (Wako Gel C-200, 15 g), eluering med heksan-etylacetat (8:2) gav en alkohol (forbindelse D13) i en mengde på 113,1 mg (utbytte: 73,7%). Data for forbindelse D13
[a]23D=+27,3° (CHC13, c = 0,1)
MS: FDMS 921.
NMR: <1>H (500 MHz, CDCI3; 27°C)
S (PPm)
8,06 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,96 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,64 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,54 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,50 (2H, t, J = 7,9 Hz), 7,39 (2H, t, J = 7,9 Hz), 7,06 (1H, d, J = 9,2 Hz), 5,48 (1H, dd, J = 2,4, 9,1 Hz), 5,38 (1H, dt, J = 3,1, 9,8 Hz), 5,19 (1H, t, J = 6,1 Hz), 4,37 (1H, m) , 3,57-3, 68 (2H, m) , 2,20 (3H, s), 2,02 (2H, m), 1,92 (2H, m), 1,16-1,50 (62H, m) ,
0,88 (6H, m) .
( xiii) Syntese av forbindelse D14
Til løsningen av alkoholen (forbindelse D13, 113,1 mg) i tetrahydrofuran (2 ml) ble det tilsatt tinnklorid (54,8 mg), sølvperklorat (59,9 mg) og pulveraktige molekylsikter 4A (500 mg), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Etterat blandingen var avkjølt til -10°C ble en løsning av benzylgalaktosylfluorid (forbindelse A13, 313,4 mg) i tetrahydrofuran (2 ml) tilsatt. Den resulterende blanding ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 2 timer, og deretter fortynnet med aceton og filtrert gjennom celitt. Filtratet ble inndampet under nedsatt trykk, og resten ble suspendert i etylacetat, vasket med mettet saltløsning og konsentrert. Rensing på en silikagelkolonne (Wako Gel C-200, 10 g), eluering med heksan-etylacetat (19:1) gav et a-galaktosid (forbindelse D14) i en mengde på 148,0 mg (utbytte: 83,5%).
Data for forbindelse D14
[a]23D=+21,0° (CHCI3, c = 0,1)
MS: FDMS 1443.
NMR: <1>H (500 MHz, CDCI3; 27°C)
5 (PPm)
8,03 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,90 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,59 (1H, t, J = 6,4 Hz), 7,50 (1H, t, J = 6,4 Hz), 7,45 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,15-7,40 (22H, m) , 5,78 (1H, dd, J = 2, 6, 9,8 Hz), 5,40 (1H, m), 5,10 (1H, dd, J = 5,2, 7,6 Hz), 4,88 (1H, d, J = 11,3 Hz), 4,53-4,76 (7H, m) , 4,48 (1H, d, J = 11,8 Hz), 4,40 (1H, d, J = 11,8 Hz), 4,09 (1H, t, J = 7,2 Hz), 3,99 (1H, dd, J = 3,3, 10,4 Hz), 3,93 (1H, m), 3,90 (1H, m) , 3,82 (1H, dd, J = 2,4, 9,8 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 2,3, 12,1 Hz), 3,53 (1H, dd, J = 6,4, 8,9 Hz), 3,45 (1H, dd, J = 6,7, 9,2 Hz), 2,44 (1H, bs), 2,02 (3H, s), 1,89 (3H, m) , 1,40 (2H, m) ,
1,10-1,35 (61H, m) 0,88 (6H, m).
( xiv) Syntese av forbindelse D15
Til løsningen av a-galaktosidet (forbindelse D14, 147,1 mg) i etylacetat (3 ml) ble det tilsatt palladium sort (15 mg). Etterat reaksjonsbeholderen var spylt med hydrogen, ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 4 timer, filtrert gjennom celitt, og filtratet ble konsentrert til dannelse av et tetraol (forbindelse D15) i en mengde på 106,6 mg (utbytte: 96,6%) .
Data for forbindelse D15
[a]<23>D = +26,0° (CHCI3, c <=> 0,1)
MS: FDMS 1083, 921.
NMR: <1>H (500 MHz, CDCI3; 27°C)
5 ( ppm)
7,99 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,90 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,60 (1H, t, J = 6,4 Hz), 7,53 (1H, t, J = 6,4 Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,38 (2H, t, J = 7,6 Hz), 5,78 (1H, dd, J = 2,4, 9,8 Hz), 5,26 (1H, m), 5,07 (1H, t, J = 6,7 Hz), 4,70 (1H, d, J = 3,7 Hz), 4,57 (1H, m) , 3,98 (1H, bs) , 3,90 (1H, m), 3, 80-3, 90 (3H, m) , 3,78 (1H, m), 3,70 (1H, m) , 3,65 (1H, bd, J = 10,4 Hz), 3,46 (2H, m) , 3,13 (1H,
bs) , 2,78 (1H, m) , 2,18 (3H, s) , 1,81-1,95 (4H, m) ,
1,41 (2H, m) , 1, 16-1,35 (60H, m) , 0,88 (6H, m) .
( xv) Syntese av forbindelse D22
Til løsningen av tetraolet (forbindelse D15, 105,5 mg) i metanol (5 ml) ble det langsomt tilsatt IN metanolisk nat-riummetoksidløsning (2 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. En kationbytterharpiks (Dowex 50W, X8, fremstilt av The Dow Chemical Company) ble tilsatt for å nøytralisere blandingen, og den resulterende blanding ble filtrert. Tørrstoffene ble vasket tilstrekkelig med en (Is-løsning av klorof orm-metanol. Ekstrakten ble blandet med filtratet og konsentrert. Rensing på en silikagelkolonne (Wako Gel C-200, 5 g), eluering med kloroform-metanol-vann (90:10:1) gav et cerebrosid (forbindelse 22) i en mengde på 66,7 mg (utbytte: 82,2%).
Data for forbindelse 22
De ulike data for forbindelse 22 samsvarte med data for produktet frembrakt fra det naturlige materiale (eksempel 1-A) .
Forbindelsene (16-21, 23-28, 30-33) ble syntetisert ved anvendelse av ulike karboksylsyrer eller ved å kombinere forskjellige Wittigssalter ved å anvende fremgangsmåten for syntetisering av forbindelse 22 (reaksjonsrute D) . Eksempler på synteser av disse forbindelser er illustrert her.
Forbindelse 16
Aldehydet Dl ble omsatt med tridekantrifenylfosfonium-bromid istedenfor Wittigssaltet under syntesen av forbindelse 22. Syntesen ble videre gjennomført ved å anvende rute D. Aminet oppnådd ved reduksjon av en azidgruppe, ble omsatt med tetracosansyre istedenfor (R)-2-acetoksytetracosansyre D8, og syntesefremgangsmåten ble fulgt ved å anvende rute D til dannelse av forbindelse 16.
Data
[a]<24>D = +28,2° (pyridin, c = 0,27)
MS: FDMS 831.
IR: (cm<-1>, KBr)
3350, 2920, 2850, 1640, 1540, 1465.
Smp: 146-147°C
NMR: <X>H (500 MHz, C5D5N; 27°C)
8 ( ppm)
8,45 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,55 (1H, d, J = 3,7 Hz), 5,24 (1H, m) , 4,64 (2H, m) , 4,52 (1H, m) , 4,48 (1H, m), 4,38 (4H, m) , 4,28 (2H, bs) , 2,41 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,24 (1H, m) , 1,88 (2H, m) , 1,78 (2H, m) , 1,64 (1H, m) , 1, 10-1,45 (62H, m) , 0,85 (6H, t, J = 6,7 Hz). <13>C (125 MHz, C5D5<N>; 27°C)
8 ( ppm)
173,2 (s) , 101,5 (d) , 76,7 (d) , 73,0 (d) , 72,5 (d) , 71,6 (d), 71,0 (d), 70,3 (d) , 68,7 (t) , 62,7 (t) , 51,5 (d), 36,8 (t), 34,3 (t) , 31,1 (t) , 30,4 (t) , 30,1 (t) , 30,0 (t), 29,9 (t), 29,9 (t) , 29,8 (t) , 29,7 (t) , 29,6 (t), 26,5 (t), 26,4 (t), 22,9 (t) , 14,3 (q) .
Forbindelse 17
Aminet som ble oppnådd ved å redusere en azidgruppe ved anvendelse av rute D under syntesen av forbindelse 22 ble omsatt ved tetracosansyre istedenfor (R)-2-acetoksytetra-cosansyre D8, og syntesefremgangsmåten ble fulgt ved å anvende rute D for å oppnå forbindelse 17.
Data
[a]<23>D = +42,4° (pyridin, c = 0,8)
MS: FDMS 817.
IR: (cm<-1>, KBr)
3400, 2950, 2870, 1645, 1535, 1475, 1080.
Smp: 166-168°C
NMR: <1>H (500 MHz, C5D5<N>; 27°C)
8 (PPm)
8,43 (1H, d, J = 8,6 Hz), 5,55 (1H, d, J = 3,7 Hz), 5,23 (1H, m) , 4,64 (1H, dd, J = 5,5, 10,4 Hz), 4,62 (1H, dd, J = 4,3, 10,4 Hz), 4,52 (1H, m) , 4,49 (1H, bt, J = 6,1 Hz), 4,33-4,42 (4H, m) , 4,30 (2H, m) , 2,42 (2H, dd, J = 6,7, 7,3 Hz), 2,26 (1H, m) , 1,86 (2H, m) , 1,78 (2H, m), 1,65 (1H, m), 1,16-1,46 (60H, m), 0,85
(6H, t, J = 6,7 Hz) .
NMR: <i>H (125 MHz, C5D5<N>; 27°C)
8 ( ppm)
173.2 (s), 101,5 (d) , 76,7 (d) , 73,0 (d) , 72,4 (d) , 71.5 (d) , 70,9 (d) , 70,2 (d) , 68,6 (t) , 62,6 (t) , 51,4 (d), 36,7 (t), 34,3 (t), 32,1 (t) , 30,3 (t) , 30,1 (t) , 30,0 (t), 29,9 (t), 29,8 (t) , 29,8 (t) , 29,7 (t) , 29,7
(t), 29,5 (t), 26,4 (t), 26,3 (t) , 22,9 (t) , 14,3 (q) .
Forbindelse 18
Aldehydet Dl ble omsatt med dekantrifenylfosfoniumbromid istedenfor Wittigssaltet D2 under syntesen av forbindelse 22. Den etterfølgende syntesefremgangsmåte ble fulgt ved å anvende rute D. Aminet oppnådd ved å redusere azidgruppen ble omsatt med tetracosansyre istendenfor (R)-2-acetoksytet-racosansyre D8, og de etterfølgende trinn ble fulgt ved å anvende rute D for å oppnå forbindelse 18.
Data
[a]<24>D = +30,0° (pyridin, c = 0,2)
MS: FDMS 789.
IR: (cm<-1>, KBr)
3350, 2950, 2840, 1640, 1540, 1465.
Smp: 154-155°C
NMR: <3->H (500 MHz, C5D5<N>; 27°C)
8 ( ppm)
8,45 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,55 (1H, d, J = 3,7 Hz), 5,24 (1H, m) , 4,64 (2H, m) , 4,53 (1H, m) , 4,49 (1H, m) , 4,39 (4H, m) , 4,30 (2H, bs) , 2,42 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,25 (1H, m) , 1,88 (2H, m) , 1,78 (2H, m) , 1,64 (1H, m), 1,15-1,45 (56H, m), 0,85 & 0,84 (hver 3H, t, J = 7,3 Hz).
<13>C (125 MHz, C5D5<N>; 27°C)
8 ( ppm)
173.3 (s), 101,5 (d), 76,7 (d) , 73,0 (d) , 72,5 (d) , 71.6 (d) , 71,0 (d) , 70,3 (d) , 68,7 (t) , 62,7 (t) , 51,5 (d), 36,8 (t), 34,3 (t) , 32,1 (t) , 30,3 (t) , 29,6-30,1, 26,5 (t), 26,4 (t) , 22,9 (t) , 14,3 (q) .
Forbindelse 19
Aldehydet Dl ble omsatt med heksantrifenylfosfonium-bromid istedenfor Wittigssaltet D2 under syntesen av forbin-deise 22. Den etterfølgende syntesefremgangsmåte ble fulgt ved å anvende rute D. Aminet som ble oppnådd ved å redusere azidgruppen, ble omsatt med tetracosansyre istendenfor (R)-2-acetoksytetracosansyre D8, og de etterfølgende trinn ble fulgt ved å anvende rute D for å oppnå forbindelse 19.
Data
MS: FDMS 732.
NMR: <3->H (500 MHz, C5<D>5<N>; 27°C)
8 (PPm)
8.45 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,97 (1H, bs) , 6,62 (1H, bs), 6,52 (1H, m) , 6,43 (1H, bs) , 6,29 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,06 (1H, bs), 5,58 (1H, d, J = 3,7 Hz), 5,26 (1H, m) , 4, 66-4, 68 (2H, m) , 4,55 (1H, bs) , 4,51 (1H, m), 4,38-4,42 (4H, m), 4,30 (1H, bs), 2,44 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1, 80-1, 88 (4H, m) , 1, 19-1,59 (50H, m) , 0,88
& 0,81 (hver 3H, t, J = 6,7 Hz).
Forbindelse 20
Syntesen ble gjennomført ved å anvende rute D under syntesen av forbindelse 22. Aminet som ble oppnådd ved å redusere azidgruppen ble omsatt med heksacosansyre istendenfor (R)-2-acetoksytetracosansyre D8, og de etterfølgende trinn ble fulgt ved å anvende rute D for å oppnå forbindelse 20.
Data
[a]<25>D = +37,7° (pyridin, c = 0,97)
MS: FDMS 845.
IR: (cm<-1>, KBr)
3380, 2920, 2840, 1635, 1545, 1465, 1065.
Smp: 156-158°C
NMR: <1>H (500 MHz, C5D5<N>; 27°C)
8 (PPm)
8.46 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,42 (1H, m) , 6,09 (1H, m) , 5,57 (1H, d, J = 3,7 Hz), 5,26 (1H, m) , 4,66 (2H, m) , 4,55 (1H, m) , 4,51 (1H, d, J = 5,8 Hz), 4,41 (4H, m) , 4,32 (2H, m), 2,44 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,28 (1H, m), 1,90 (2H, m), 1,81 (2H, m) , 1, 68 1, 15-1, 45 (64H, m) , 0,88 (6H, t, J = 6,7 Hz) .
<13>C (125 MHz, C5D5<N>; 27°C)
5 ( ppm)
173,2 (s), 101,5 (d) , 76,7 (d) , 73,0 (d) , 72,5 (d) , 71,6 (d) , 71,0 (d) , 70,3 (d) , 68,7 (t) , 62,7 (t) , 51,5 (d), 36,8 (t), 34,4 (t), 32,1 (t) , 30,4 (t) , 30,1 (t) , 30,03 (t), 29, 99 (t) , 29, 93 (t) , 29, 87 (t) , 29,81 (t) , 29,76 (t), 29,6 (t) , 26,5 (t) , 26,4 (t) , 22,9 (t) ,
14,3 (q) .
Forbindelse 21
Aldehydet Dl ble omsatt med dekantrifenylfosfoniumbromid istedenfor Wittigssaltet Dl under syntesen av forbindelse 22. Den etterfølgende syntesefremgangsmåte ble fulgt ved å anvende rute D for å oppnå forbindelse 21.
Data
MS: FDMS 847.
IR: (cm<-1>, KBr)
3400, 2950, 2870, 1645, 1535, 1475, 1080.
NMR: <X>H (500 MHz, C5<D>5<N>; 27°C)
5 ( ppm)
8,50 (1H, d, J = 9,2 Hz), 5,59 (1H, d, J = 3,7 Hz), 5,27 (1H, m) , 4,64 (2H, m) , 4,58 (1H, m) , 4,53 (1H, m) , 4,48 (2H, m) , 4,30-4,42 (4H, m), 4,27 (1H, m) , 2,29 (1H, m) , 2,18 (1H, m) , 1,98 (1H, m) , 1,87 (2H, m) , 1,74 (1H, m) , 1,67 (2H, m) , 1,15-1,46 (60H, m) ,
0,84 (6H, t, J = 6,7 Hz) .
<13>C (125 MHz, C5<D>5<N>; 27°C)
5 ( ppm)
174,9 (s), 101,2 (d), 76,5 (d), 73,0 (d), 72,4 (d), 72,3 (d), 71,6 (d) , 70,9 (d) , 70,1 (d) , 68,1 (t) , 62,6 (t), 50,4 (d), 35,5 (t), 34,4 (t) , 32,1 (t) , 30,3 (t), 30,1 (t), 30,0 (t), 29,9 (t), 29,5 (t), 26,4 (t), 25,8 (t) , 22,9 (t) , 14,2 (q) .
Forbindelse 23
Aldehydet Dl ble omsatt med dekantrifenylfosfoniumbromid istedenfor Wittigssaltet D2 under syntesen av forbindelse 22. Den etterfølgende syntesefremgangsmåte ble fulgt ved å anvende rute D for å oppnå forbindelse 23.
Data
[a]<24>D = +59,2° (pyridin, c = 0,1)
MS: FDMS 805.
IR: (cm<-1>, KBr)
3400, 2950, 2870, 1645, 1535, 1475, 1080.
Smp: 193-194°C
NMR: <1>H (500 MHz, C5<D>5<N>; 27°C)
S (Ppm)
8,50 (1H, d, J = 9,2 Hz), 5,59 (1H, d, J = 3,7 Hz), 5.28 (1H, m) , 4,64 (2H, m) , 4,58 (1H, m) , 4,53 (1H, m) , 4,48 (2H, m) , 4,30-4,42 (4H, m) , 4,27 (1H, m) , 2.29 (1H, m) , 2,18 (1H, m) , 1,98 (1H, m), 1,87 (2H, m) , 1,74 (1H, m) , 1,66 (2H, m) , 1,15-1,46 (54H, m) ,
0, 84 (6H, t, J = 6,7 MHz) .
<13>C (125 MHZ, C5D5N; 27°C)
5 ( ppm)
174,9 (s), 101,2 (d), 76,5 (d) , 73,0 (d) , 72,4 (d) , 72,3 (d), 71,6 (d), 70,9 (d), 70,1 (d) , 68,1 (t) , 62,6 (t), 50,4 (d), 35,5 (t), 34,4 (t) , 32,1 (t) , 30,3 (t) , 30,1 (t), 30,0 (t), 29,9 (t), 29,5 (t) , 26,4 (t) , 25,8
(t), 22,9 (t), 14,2 (q) .
Forbindelse 24
Aldehydet Dl ble omsatt med heksantrifenylfosfonium-bromid istedenfor Wittigssaltet D2 under syntesen av forbindelse 22. Den etterfølgende syntesefremgangsmåte ble fulgt ved å anvende rute D for å oppnå forbindelse 24.
Data
[a]<23>D = +67,1° (pyridin, c = 1,32)
MS: FDMS 749.
IR: (cm<-1>, KBr)
3300, 2870, 2800, 1630, 1605, 1515, 1455, 1060.
Smp: 145-147°C
NMR: <1>H (500 MHz, C5<D>5<N>; 27°C)
S (PPm)
8,50 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,70 (2H, bd, J = 6,1 Hz), 6,53 (1H, bs) , 6,31 (1H, bs), 6,08 (1H, bs) , 5,61 (1H, d, J = 3,7 Hz), 5,29 (1H, m), 4,64-4,67 (2H, m) , 4,59
(1H, m) , 4,54 (1H, m) , 4,47-4,51 (2H, m) , 4,32-4,43 (4H, m) , 4,26 (1H, m) , 1, 64-2,27 (4H, m) , 1,20-1,40
(50H, m) , 0,87 & 0,82 (hver 3H, t, J = 6,7 Hz).
<13>C (125 MHz, C5D5<N>; 27°C)
8 ( ppm)
175,0 (s), 101,2 (d) , 76,5 (d) , 73,0 (d) , 72,4 (d) , 72,3 (d), 71,6 (d), 70,9 (d) , 70,1 (d) , 68,1 (t) , 62,6 (t), 50,4 (d), 35,5 (t), 34,4 (t) , 32,0 (t) , 30,2 (t) , 29,9 (t), 29,8 (t), 29,7 (t) , 29,5 (t) , 26,3 (t) , 25,8 (t) 22,9 (t), 22,8 (t), 14,21 (q) .
Forbindelse 25
Aldehydet Dl ble omsatt med tridekantrifenylfosfonium-bromid istedenfor Wittigssaltet D2 under syntesen av forbindelse 22. Den etterfølgende syntesefremgangsmåte ble fulgt ved å anvende rute D, og aminet som ble oppnådd ved å redusere azidgruppen, ble omsatt med (R)-2-acetoksyheksacosansyre istendenfor (R)-2-acetoksytetracosansyre D8, idet den etter-følgende syntesefremgangsmåte ble gjennomført ved å anvende rute D til dannelse av forbindelse 25.
Data
[<X]<23>D = +45,2° (pyridin, c = 1,0)
MS: FDMS 875.
IR: (cm<-1>, KBr)
3400, 2950, 2870, 1645, 1535, 1475, 1080.
Smp: 198-199°C
NMR: <1>H (500 MHz, C5<D>5<N>; 27°C)
8 (PPm)
8,49 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,53 (1H, bs) , 7,02 (1H, bs), 6,70 (1H, d, J = 6,1 Hz), 6,65 (1H, bs) , 6,53
(1H, bs), 6,30 (1H, bs), 6,08 (1H, d, J = 5,5 Hz), 5,57 (1H, d, J = 3,7 Hz), 5,26 (1H, m), 4,62 (2H, dd, J = 4,9, 10,4 Hz), 4,58 (1H, m) , 4,51 (1H, bs) , 4,46 (2H, m), 4,28-4,41 (4H, m) , 4,26 (1H, m) , 2,27 (1H, m) , 2,17 (1H, m) , 1,98 (1H, m) , 1,87 (2H, m) , 1,74 (1H, m), 1,66 (2H, m) , 1, 16-1,46 (64H) , m) , 0,85 (6H, t, J = 6,1 Hz).
<13>C (125 MHz, C5<D>5<N>; 27°C)
S ( ppm)
175,0 (s), 101,2 (d), 76,5 (d) , 73,0 (d) , 72,4 (d) , 72,3 (d) , 71,6 (d), 70,9 (d) , 70,1 (d) , 68,2 (t) , 62,6 (t), 50,5 (d), 35,5 (t), 34,4 (t) , 32,1 (t) , 30,3 (t) , 30,1 (t), 29,9 (t), 29,9 (t) , 29,6 (t) , 29,4 (t) , 25,8
(t), 22,9 (t) , 14,2 (q) .
Forbindelse 26
Aldehydet Dl ble omsatt med tetradekantrifenylfosfoniumbromid istedenfor Wittigssaltet D2 under syntesen av forbindelse 22. Den etterfølgende syntesefremgangsmåte ble fulgt ved å anvende rute D, og aminet som ble oppnådd ved å redusere azidgruppen, ble omsatt med (R)-2-acetoksyheksaco-sansyre istendenfor (R)-2-acetoksytetracosansyre D8 med den etterfølgende syntesefremgangsmåte ved å anvende rute D til dannelse av forbindelse 26.
Data
[a]<23>D = +46,5° (pyridin, c = 0,7)
MS: FDMS 889.
IR: (cm<-1>, KBr)
3400, 2950, 2870, 1645, 1535, 1475, 1080.
Smp: 205-206°C
NMR: ^-H (500 MHz, C5D5N; 27°C)
8 ( ppm)
8,50 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,56 (1H, bs) , 7,04 (1H, bs), 6,71 (1H, d, J = 6,7 Hz), 6,66 (1H, bs) , 6,54 (1H, bs) , 6,32 (1H, bs) , 6,10 (1H, d, J = 5,5 Hz), 5,58 (1H, d, J = 3,7 Hz), 5,27 (1H, m) , 4,63 (2H m) , 4,58 (1H, m) , 4,52 (1H, bs) , 4,47 (2H, m) , 4,28-4,41 (4H, m) , 4,27 (1H, m) , 2,27 (1H, m), 2,18 (1H, m) , 1,99 (1H, m), 1,88 (2H, m), 1,74 (1H, m), 1,66 (2H,
m), 1,16-1,46 (66H, m), 0,85 (6H, t, J = 6,7 Hz).
<13>C (125 MHz, C5D5<N>; 27°C)
8 ( ppm)
175,0 (s), 101,2 (d), 76,5 (d) , 73,0 (d) , 72,4 (d) , 72,3 (d), 71,6 (d), 70,9 (d) , 70,1 (d), 68,1 (t) , 62,6 (t), 50,4 (d), 35,5 (t), 34,4 (t) , 32,1 (t) , 30,3 (t) ,
30,1 (t), 29,9 (t), 29,9 (t) , 29,5 (t) , 26,4 (t) , 25,8 (t) , 22, 9 (t) , 14,2 (q) .
Forbindelse 27
Aldehydet Dl ble omsatt med heptadekantrifenylfosfo-niumbromid istedenfor Wittigssaltet D2 under syntesen av forbindelse 22. Den etterfølgende syntesefremgangsmåte ble fulgt ved å anvende rute D, og aminet som ble oppnådd ved å redusere azidgruppen, ble omsatt med (R)-2-acetoksyheksaco-sansyre istendenfor (R)-2-acetoksytetracosansyre D8 med den etterfølgende syntesefremgangsmåte hvor rute D ble anvendt til dannelse av forbindelse 27.
Data
[a]<23>D = +46,0° (pyridin, c = 0,8)
MS: FDMS 903.
IR: (cm<-1>, KBr)
3400, 2950, 2870, 1645, 1535, 1475, 1080.
Smp: 200-201°C
NMR: <1>H (500 MHz, C5D5<N>; 27°C)
8 ( ppm)
8,49 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,54 (1H, bs) , 7,02 (1H, bs), 6,69 (1H, d, J = 6,7 Hz), 6,66 (1H, bs) , 6,53 (1H, bs), 6,30 (1H, bs), 6,08 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,57 (1H, d, J = 3,7 Hz), 5,25 (1H, m) , 4,62 (2H, dd, J = 4,9, 10,4 Hz), 4,57 (1H, m) , 4,51 (1H, bs) , 4,46 (2H, m), 4,28-4, 40 (4H, m) , 4,26 (1H, m) , 2,26 (1H, m), 2,17 (1H, m) , 1,98 (1H, m), 1,98 (1H, m) , 1,87 (2H, m), 1,73 (1H, m), 1,65 (2H, m) , 1, 16-1,46 (68H, m), 0,86 (6H, t, J = 6,7 Hz).
<13>C (125 MHz, C5D5<N>; 27°C)
S (PPm)
175,0 (s), 101,2 (d), 76,4 (d) , 73,0 (d) , 72,4 (d) , 72,3 (d), 71,5 (d), 70,9 (d) , 70,1 (d) , 68,1 (t) , 62,6 (t), 50,5 (d), 35,5 (t), 34,3 (t) , 32,1 (t) , 30,3 (t) , 30,1 (t), 29,9 (t), 29,6 (t) , 26,4 (t) , 25,8 (t) , 22,9 (t), 14,2 (q).
Som alternativ fremgangsmåte til syntetisering av forbindelsene 25, 26 og 27 ble Cerebrin E anvendt. Cerebrin E, som er et tetraol og kommersielt tilgjengelig fra Alfred Baker Chemicals eller K&K Laboratories, Inc., ble anvendt istedenfor triolet D10 under syntesen av forbindelse 22. Syntesen ble videre gjennomført ved å anvende rute D til oppnåelse av forbindelsene 25, 26 og 27. Disse forbindelser ble separert ved HPLC-kromatografi (D-ODS-5, fremstilt av K.K. YMC, elueringsmiddel, 100% metanol, 45°C).
Forbindelse 28
Under syntesen av forbindelse 22 ble rute D fulgt. Aminet som ble oppnådd ved reduksjon av azidgruppen, ble omsatt med (S)-2-acetoksytetracosansyre istedenfor (R)-2-acetoksytetracosansyre D8 idet den etterfølgende syntesefremgangsmåte ble gjennomført ved anvendelse av rute D til dannelse av forbindelse 28.
Data
[a]<23>D = +36,8° (pyridin, c = 2,0)
MS: FDMS 833.
IR: (cm-<1>, KBr)
3400, 2950, 2870, 1645, 1535, 1475, 1080.
Smp: 174-176°C
NMR: <1>H (500 MHz, C5D5<N>; 27°C)
8 (PPm)
8,55 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,61 (1H, d, J = 4,3 Hz), 5,26 (1H, m) , 4,68 (1H, dd, J = 5,5, 10,4 Hz), 4,63 (1H, dd, J = 3,7, 9,8 Hz), 4,56 (2H, bs) , 4,49 (1H, t, J = 5,5 Hz), 4,46 (1H, dd, J = 3,7, 9,8 Hz), 4,38 (2H, m), 4,34 (1H, dd, J = 4,3, 11,0 Hz), 4,31 (1H, bd, J = 8,6 Hz), 4,20 (1H, dd, J = 3,7, 7,9 Hz), 2,26 (1H, m) , 2,19 (1H, m) , 1,99 (1H, m) , 1,84 (2H, m) , 1,74 (1H, m) , 1,58-1, 70 (2H, m) , 1, 16-1, 46 (58H, m) , 085
(6H, t, J = 6,7 Hz) .
<13>C (125 MHz, C5D5N; 27°C)
8 ( ppm)
175,0 (s), 101,2 (d), 76,7 (d) , 73,0 (d) , 72,5 (d) , 72,4 (d), 71,6 (d) , 70,9 (d) , 70,1 (d) , 68,0 (t) , 62,6
(t), 50,5 (d), 35,6 (t), 34,6 (t) , 32,1 (t) , 30,3 (t) , 30,1 (t), 29,9 (t), 29,9 (t) , 26,6 (t) , 26,3 (t) , 25,8
(t) , 22, 9 (t) , 14,2 (q) .
Forbindelse 30
Aldehydet Dl ble omsatt med ll-metyl-9-dodecentrife-nylfosfoniumbromid istedenfor Wittigssaltet D2 under syntese av forbindelse 22. Den etterfølgende syntesef remgangsmåte ble fulgt ved å anvende rute D, og aminet som ble oppnådd ved reduksjon av azidgruppen, ble omsatt med (S)-2-acetoksyheksa-cosansyre istedenfor (R)-2-acetoksytetracosansyre D8 idet den etterfølgende syntesefremgangsmåte ble gjennomført ved å anvende rute D til dannelse av forbindelse 30.
Data
[a]<25>D = +46,2° (pyridin, c = 1,0)
MS: FDMS 847.
IR: (cm<-1>, KBr)
3400, 3250, 2870, 2810, 1640, 1525, 1455, 1355, 1320,
1275, 1145, 1060.
Smp: 169,0-171,0°C
NMR: <1->H (500 MHz, C5<D>5<N>; 27°C)
5 ( ppm)
8,57 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,64 (2H, m) , 6,45 (1H, m) , 6,30 (1H, m) , 6,11 (2H, m) , 5,65 (1H, d, J = 3,7 Hz), 5,29 (2H, m) , 4, 65-4,75 (2H, m) , 4,59 (2H, m) , 4,51 (2H, m) , 4,30-4,45 (4H, m), 4,22 (1H, m) , 2,30 (1H, m) , 2,21 (1H, m) , 2,02 (1H, m), 1,6-2,0 (5H, m), 1,49 (1H, m) , 1,15-1,35 (56H, m) , 0,89 (3H, t, J= 6,1 Hz),
0,87 (6H, d, J = 6,1 Hz) .
<13>C (125 MHz, C5<D>5<N>; 27°C)
§ (PPm)
175,0 (s), 101,3 (d), 76,7 (d) , 73,0 (d) , 72,4 (d) , 72,3 (d) , 71,6 (d) , 70,9 (d) , 70,1 (d) , 68,0 (t) , 62,6 (t), 50,6 (d), 39,2 (t), 35,6 (t) , 34,6 (t) , 32,1 (t) , 30,3 (t), 30,2 (t), 30,1 (t), 30,0 (t) , 29,9 (t), 29,6 (t), 28,1 (d), 27,7 (t) , 26,3 (t) , 25,8 (t) , 22,9 (t) , 22,7 (t) , 14,2 (q) .
Forbindelse 31
Aldehydet Dl ble omsatt med ll-metyl-9-dodecentrife-nylf osf oniumbromid istedenfor Wittigssaltet D2 under syntesen av forbindelse 22. Den etterfølgende syntesef remgangsmåte ble fulgt ved å anvende rute D, og aminet som ble oppnådd ved reduksjon av azidgruppen, ble omsatt med tetracosansyre istendenfor (R)-2-acetoksytetracosansyre D8 idet den etter-følgende syntesefremgangsmåte ble gjennomført ved å anvende rute D til dannelse av forbindelse 31.
Data
[a]<25>D = +43,6° (pyridin, c = 0,44)
MS: FDMS 831.
IR: (cm-<1>, KBr)
3300, 2880, 2810, 1630, 1535, 1455, 1055.
Smp: 197,0-198,5°C
NMR: <1>H (500 MHz, C5D5N; 27°C)
8 ( ppm)
8,44 (1H, d, J = 8,6 Hz), 5,57 (1H, d, J = 3,7 Hz), 5,25 (1H, m) , 4, 63-4, 70 (2H, m) , 4,54 (1H, d, J = 3,1 Hz), 4,50 (1H, t, J = 6,1 Hz), 4,35-4,45 (4H, m) , 4,31 (2H, m) , 2,44 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,28 (1H, m) , 1,90 (2H, m) , 1,81 (2H, m) , 1,68 (1H, m) , 1,49 (1H, m) , 1,2-1,45 (56H, m), 1,15 (2H, m), 0,88 (3H, t, J = 6,7
Hz), 0,87 (6H, d, J = 6,7 Hz).
<13>C (125 MHz, C5D5N; 27°C)
8 ( ppm)
173,2 (s), 101,5 (d), 76,7 (d), 73,0 (d), 72,5 (d), 71.6 (d), 71,0 (d), 70,3 (d) , 68,7 (t) , 62,7 (t) , 51,4 (d), 39,3 (t), 36,8 (t), 34,4 (t) , 32,1 (t) , 30,4 (t), 30,23 (t), 30,15 (t), 30,03 (t) , 30,00 (t), 29,91 (t) , 29, 87 (t), 29,81 (t) , 29,75 (t) , 29,6 (d) , 28,2 (d) , 27.7 (t), 26,5 (t), 26,4 (t) , 22,9 (t) , 22,8 (q) , 14,2 (q) .
Eksempel 2
Antitumor-aktivitet for forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse
Antitumor-aktivitet mot B16-musemelanoma inokulert subkutant.
Det ble gjennomført eksperimenter med grupper på 6 hunnmus BDF^ (6 uker gamle), anskaffet fra Japan SLC Inc., og B16-musemelanomaceller (1 x IO<6> celler/mus) ble inokulert subkutant i musens bakparti, og prøven preparert i en konsentrasjon på 0,1 mg/kg ble administrert intravenøst med en dose på 0,2 ml/20 g/mus etter 1, 5 og 9 dager fra inokuleringen (inokuleringsdagen settes som dag 0). Tumorens volum i hypodermis i bakpartiet [(lengre diameter x kortere diameter x høyde)/2] ble målt på dag 8, 12, 16 og 20 etter inokuleringen, og inhiberingsgraden for tumorveksten (TGIR) for hver prøve ble bestemt. TGIR ble beregnet utfra følgende ligning:
TGIR (%) = (1 - T/C) x 100
hvor C er tumorvolumet til kontrollgruppen og T representerer et tumorvolum i den gruppe hvor prøven var administrert.
Tabell 1 viser maksimum TGIR i løpet av testperioden på 20 dager. I denne forbindelse er de respektive testgjen-nomkjøringer inndelt ved hjelp av brutte linjer.
Som det fremgår av tabell 1, inhiberte samtlige forbindelser tumorveksten.
Eksempel 3:
Immuno-stimulerende virkning til forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse
Lvmfocvttreaksion i blandet kultur.
Det ble gjennomført forsøk med miltceller fra C57BL/6-mus som var behandlet med mitomycin C (50 |ig/ml, 30 minutter) som stimulator og med de pankreatiske celler fra BALB/c-mus som responder. Disse pankreatiske celler ble suspendert til en konsentrasjon på 2 x 10^ celler/ml med et dyrkningsmedium av 10% FCS RPMI 1640, respektive. Disse celler (50 |i.l/brønn) og en prøve (10 ul/brønn) t>le platert på en plate med 96 rundbunnede brønner og dyrket i 42 timer<*> under betingelsene 37°C og 5% CO2. <3>H-tymidin (<3>H-TdR) ble tilsatt i en dose på 0,5 ^Ci/brønn. Etter 8 timer ble cellene høstet og underkastet måling for opptak av <3>H-TdR ved hjelp av en væskescintillasjonsteller. ;<*>Prøvene av forbindelsene 32, 33 og 34 ble dyrket i 4 dager.
Som vist i tabell 2, oppviser samtlige av disse prøver stimulerende aktiviteter på lymfocyttreaksjoner i blandete kulturer.
Eksempel 4: Cvtotoksisitet
B16-melanomaceller som var preparert i en konsentrasjon på 1 x 10^ celler/ml og forbindelsene 1-35 som var preparert i ulike konsentrasjoner, ble tilsatt til en mikroplate med 96 flatbunnede brønner i en mengde på 100 H-l/brønn, hhv. 10 |i.l/brønn. Etter dyrkning under betingelsene 37°C og 5% C02 i 42 timer ble <3>H-TdR tilsatt i en dose på 0,5 |a.Ci/brønn. Etter ytterligere 8 timer ble cellene høstet og 3H_TdR_opptaket ble måit. Ingen av forbindelsene, selv ikke i sluttkonsentrasjonen på 10 Jig/ml, in-fluerte proliferasjonen av cellene.
Eksempel 5: Akutt toksisitet
Forbindelse 5 ble administrert én gang intravenøst i doser på 0,1, 1,0 og 10 mg/kg til grupper av 6 hannrotter av typen CrjrCD (5 uker gamle), og toksisitetstester ble gjennomført over 7 dager etter administrering av forbindelsen .
Resultatet var at selv ikke en dose på 10 mg/kg var dødelig-for dyrene, og det ble ikke observert abnormalite-ter ved autopsi, og LD^Q-verdien for forbindelsen antas derfor å være på minst 10 mg/kg.
Claims (59)
1. Glycosfingolipid, karakterisert ved ved formelen (A):
H eller OH og X er et heltall 0-26, eller -(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3 og Ri er én av substituentene angitt i de etterfølgende pkt. (a)-(e): (a) -CH2(CH2)YCH3, (b) -CH(OH) (CH2)YCH3, (C) -CH(OH) (CH2) YCH(CH3) 2, (d) -CH=CH(CH2)YCH3, og (e) -CH(OH) (CH2) YCH(CH3) CH2CH3,
hvor Y er et heltall 5-17.
2. Glycosfingolipid i samsvar med krav 1, karakterisert ved formelen (I):
hvor R]_ er én av substituentene angitt i de etterfølgende pkt. (a)-(e) nedenfor og R2 er H eller OH (X er definert i de etterfølgende (a)-(e): (a) -CH2(CH2)YCH3,
hvor, når R2 er H, X er et heltall 0-24 og Y er et heltall 7-15/ når R2 er OH, er X et heltall 20-24 og Y er et heltall 11-15, (b) -CH(OH)(CH2)YCH3,
hvor, når R2 er H, X et heltall 18-26 og Y er et heltall 5-15/ når R2 er OH, er X et heltall 18-26 og Y et heltall 5-17, (c) -CH(OH) (CH2) YCH(CH3)2,
hvor, når R2 er H, er X et heltall 20-24 og Y er et heltall 9-13/ når R2 er OH, er X et heltall 18-24 og Y er et heltall 9-13, (d) -CH=CH(CH2)YCH3,
hvor R2 er H, X er et heltall 10-18 og Y er et heltall 10-14, (e) -CH(OH)(CH2)Y<C>H(CH3)CH2CH3,
hvor R2 er OH og X er et heltall 21-25 og Y et heltall 9-13.
3. Glycosfingolipid i samsvar med krav 2, karakterisert ved formelen (II):
hvor R]_ er én av substituentene angitt i de etterfølgende pkt. (a)-(e) nedenfor og R2 er H eller OH (X er definert i de etterfølgende (a)-(e): (a) -CH2(CH2)YCH3,
hvor, når R2 er H, X er et heltall 0-24 og Y er et heltall 7-15; når R2 er OH, er X et heltall 20-24 og Y er et heltall 11-15, (b) -CH(OH) (CH2)YCH3, hvor, når R2 er H, er X et heltall 18-26 og Y er et heltall 5-15; når R2 er OH, er X et heltall 18-26 og Y et heltall 5-17, (c) -CH(OH) (CH2)YCH(CH3)2, hvor, når R2 er H, er X et heltall 20-24 og Y er et heltall 9-13; når R2 er OH, er X et heltall 18-24 og Y er et heltall 9-13, (d) -CH=CH(CH2)YCH3,
hvor R2 er H, X er et heltall 10-18 og Y er et heltall 10-14, (e) -CH(OH) (CH2) yCH(CH3)CH2CH3,
hvor R2 er OH og X er et heltall 21-25 og Y et heltall 9-13.
4. Glycosfingolipid i samsvar med krav 2, karakterisert ved formelen (III):
hvor
X er et heltall 0-24 og Y er et heltall 7-15.
5. Glycosfingolipid i samsvar med krav 4, karakterisert ved at X er et heltall 8-22 og Y er et heltall 9-13.
6. Glycosfingolipid i samsvar med krav 4, karakterisert ved formelen (IV):
hvor X er et heltall 0-24 og Y er et heltall 7-15.
7. Glycosfingolipid i samsvar med krav 6, karakterisert ved at X er et heltall 8-22 og Y er et heltall 9-13.
8. Glycosfingolipid i samsvar med krav 2, karakterisert ved formelen (V):
hvor X er et heltall 0-24 og Y er et heltall 11-15.
9. Glycosfingolipid i samsvar med krav 8, karakterisert ved at X er et heltall 21-23 og Y er et heltall 12-14.
10. Glycosfingolipid i samsvar med krav 8, karakterisert ved formelen (VI):
hvor X er et heltall 0-24 og Y er et heltall 11-15.
11. Glycosfingolipid i samsvar med krav 10, karakterisert ved at X er et heltall 21-23 og Y er et heltall 12-14.
12. Glycosfingolipid i samsvar med krav 2, karakterisert ved formelen (VII):
hvor X er et heltall 18-26 og Y er et heltall 5-15.
13. Glycosfingolipid i samsvar med krav 12, karakterisert ved at X er et heltall 21-25 og Y er et heltall 6-14.
14. Glycosfingolipid i samsvar med krav 12, karakterisert ved formelen (VIII):
hvor X er et heltall 18-26 og Y er et heltall 5-15.
15. Glycosfingolipid i samsvar med krav 14, karakterisert ved at X er et heltall 21-25 og Y er et heltall 6-14.
16. Glycosfingolipid i samsvar med krav 2, karakterisert ved formelen (IX):
hvor X er et heltall 18-26 og Y er et heltall 5-17.
17. Glycosfingolipid i samsvar med krav 16, karakterisert ved at X er et heltall 21-25 og Y er et heltall 6-16.
18. Glycosfingolipid i samsvar med krav 16, karakterisert ved formelen (X):
hvor X er et heltall 18-26 og Y er et heltall 5-17.
19. Glycosfingolipid i samsvar med krav 16, karakterisert ved formelen (X'):
hvor X er et heltall 20-24 og Y er et heltall 10-14.
20. Glycosfingolipid i samsvar med krav 18, karakterisert ved at X er et heltall 21-25 og Y er et heltall 6-16.
21. Glycosfingolipid i samsvar med krav 19, karakterisert ved at X er et heltall 21-23 og Y er et heltall 11-13.
22. Glycosfingolipid i samsvar med krav 2, karakterisert ved formelen (XI):
hvor X er et heltall 20-24 og Y er et heltall 9-13.
23. Glycosfingolipid i samsvar med krav 22, karakterisert ved at X er et heltall 21-23 og Y er et heltall 10-12.
24. Glycosfingolipid i samsvar med krav 22, karakterisert ved formelen (XII):
hvor X er et heltall 20-24 og Y er et heltall 9-13.
25. Glycosfingolipid i samsvar med krav 24, karakterisert ved at X er .et heltall 21-23 og Y er et heltall 10-12.
26. Glycosfingolipid i samsvar med krav 2, karakterisert ved formelen (XIII):
hvor X er et heltall 20-24 og Y er et heltall 9-13.
27. Glycosfingolipid i samsvar med krav 26, karakterisert ved at X er et heltall 20-23 og Y er et heltall 10-12.
28. Glycosfingolipid i samsvar med krav 26, karakterisert ved formelen (XIV):
hvor X er et heltall 19-23 og Y er et heltall 9-13.
29. Glycosfingolipid i samsvar med krav 26, karakterisert ved formelen (XIV):
hvor X er et heltall 20-24 og Y er et heltall 9-13.
30. Glycosfingolipid i samsvar med krav 28, karakterisert ved at X er et heltall 20-22 og Y er et heltall 10-12.
31. Glycosfingolipid i samsvar med krav 29, karakterisert ved at X er et heltall 21-23 og Y er et heltall 10-12.
32. Glycosfingolipid i samsvar med krav 2, karakterisert ved formelen (XV) :
hvor X er et heltall 10-18 og Y er et heltall 10-14.
33. Glycosfingolipid i samsvar med krav 32, karakterisert ved at X er et heltall li-ll og Y er et heltall 11-13.
34. Glycosfingolipid i samsvar med krav 32, karakterisert ved formelen (XVI):
hvor X er et heltall 10-18 og Y er et heltall 10-14.
35. Glycosfingolipid i samsvar med krav 34, karakterisert ved at X er et heltall 11-17 og Y er et heltall 11-13.
36. Glycosfingolipid i samsvar med krav 2, karakterisert ved formelen (XVII):
hvor X er et heltall 21-25 og Y er et heltall 9-13.
37. Glycosfingolipid i samsvar med krav 36, karakterisert ved at X er et heltall 22-24 og Y er et heltall 10-12.
38. Glycosfingolipid i samsvar med krav 36, karakterisert ved formelen- (XVIII) *.
hvor X er et heltall 21-25 og Y er et heltall 9-13.
39. Glycosfingolipid i samsvar med krav 38, karakterisert ved at X er et heltall 22-24 og Y er et heltall 10-12.
40. Glycosfingolipid i samsvar med krav 1, karakterisert ved formelen (XIX):
hvor Y er et heltall 11-15.
41. Glycosfingolipid i samsvar med krav 40, karakterisert ved at Y er et heltall 12-14 .
42. Glycosfingolipid i samsvar med krav 40, karakterisert ved formelen- (XX) :
hvor Y er et heltall 11-15.
43. Glycosfingolipid i samsvar med krav 42, karakterisert ved at Y er et heltall 12-14 . 108
44. Glycosfingolipid i samsvar med krav 1, karakterisert ved at det velges fra gruppen bestående av
1) (2S,3R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-tetracosa-noylamino-3-oktadekanol,
2) (2S,3R)-2-docosanoylamino-l-(a-D-galaktopyranosyl-oksy) -3-oktadekanol,
3) (2S,3R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-icosanoyl-amino-3-oktadekanol,
4) (2S,3R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-oktadekanoyl-amino-3-oktadekanol,
5) (2S,3R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-tetradeka-noylamino-3-oktadekanol,
6) (2S,3R)-2-dekanoylamino-l-(a-D-galaktopyranosyl-oksy) -3-oktadekanol,
7) (2S,3R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-oktanoyl-amino-3-oktadekanol,
(8) (2S,3R)-2-acetamino-l-(a-D-galaktopyranosyloksy)-3-oktadekanol,
9) (2S,3R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-tetracosa-noylamino-3-tetradekanol,
10) (2S,3R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-tetradeka-noylamino-3-heksadekanol,
11) (2S, 3S)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-tetradeka-noylamino-3-heksadekanol,
12) (2S,3S)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-tetradeka-noylamino-3-heksadekanol,
13) (2S,3R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-tetradeka-noylamino-3-heksadekanol,
14) (2S,3R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-[(R)-2-hyd-roksytetracosanoylamino]-3-oktadekanol,
15) (2S,3R, 4E)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-oktadeka-noylamino-4-oktadeken-3-ol,
16) (2S,3S,4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-tetradekanoylamino-4-oktadeken-3-ol,
17) (2S,3S,4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-tetracosa-noylamino-3,4-oktadekandiol,
18) (2S,3S,4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-tetracosa-noylamino-3,4-heptadekandiol,
19) (2S,3S,4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-tetracosa-noylamino-3,4-pentadekandiol,
20) (2S,3S,4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-heksacosa-noylamino-3,4-undekandiol,
21) (2S,3S,4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-heksacosa-_ noylamino-3,4-heptadekandiol,
22) (2S,3S,4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-[(R) -2-hydroksytetracosanoylamino]-3,4-oktadekandiol,
23) (2S,3S,4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-[(R)-2-hydroksytetracosanoylamino]-3,4-heptadekandiol,
24) (2S,3S,4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-[(R)-2-hydroksytetracosanoylamino]-3,4-pentadekandiol,
25) (2S,3S,4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-[(R)-2-hydroksytetracosanoylamino]-3,4-undekandiol,
26) (2S,3S,4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-[(R)-2-hydroksyheksacosanoylamino]-3,4-oktadekandiol,
27) (2S, 3S,4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-[(R)-2-hydroksyheksacosanoylamino]-3,4-nonadekandiol,
28) (2S,3S,4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-[(R)-2-hydroksyheksacosanoylamino]-3,4-icosandiol,
29) (2S,3S,4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-[(S)-2-hydroksytetracosanoylamino]-3,4-heptadekandiol,
30) (2S, 3S,4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-[(R)-2-hydroksytetracosanoylamino]-3,4-heksadekandiol,
31) (2S,3S,4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-[(S) -2-hydroksytetracosanoylamino]-16-metyl-3,4-heptadekan-diol,
32) (2S,3S,4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-16-metyl-2-tetracosanoylamino-3,4-heptadekandiol,
33) (2S,3S,4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-[(R)-2-hydroksytricosanoylamino]-16-metyl-3,4-heptadekan-diol,
34) (2S,3S,4R) -1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-[(R)-2-hydroksypentacosanoylamino]-16-metyl-3,4-oktadekan-diol,
35) (2S,3R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-oleoylamino-3-oktadekanol.
45. Glycosfingolipid i samsvar med krav 44, karakterisert ved at det velges fra gruppen bestående av
1) (2S,3R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-tetracosa-noylamino-3-oktadekanol,
2) (2S, 3R)-2-docosanoylamino-l-(a-D-galaktopyranosyl-oksy) -3-oktadekanol,
3) (2S,3R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-icosanoyl-amino-3-oktadekanol,
4) (2S,3R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-oktadekanoyl-amino-3-oktadekanol,
5) (2S,3R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-tetradeka-noylamino-3-oktadekanol,
6) (2S,3R)-2-dekanoylamino-l-(a-D-galaktopyranosyl-oksy) -3-oktadekanol,
7) (2S,3R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-oktanoyl-amino-3-oktadekanol,
8) (2S,3R)-2-acetamino-l-(a-D-galaktopyranosyloksy)-3-oktadekanol,
9) (2S,3R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-tetracosa-noylamino-3-tetradekanol, og
10) (2S,3R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-tetradeka-noylamino-3-heksadekanol,
46. Glycosfingolipid i samsvar med krav 45,
karakterisert ved at det velges fra gruppen bestående av
1) (2S,3R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-tetracosa-noylamino-3-oktadekanol,
2) (2S,3R)-2-docosanoylamino-l-(a-D-galaktopyranosyl-oksy) -3-oktadekanol,
3) (2S,3R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-icosanoyl-amino-3-oktadekanol,
4) (2S,3R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-oktadekanoyl-amino-3-oktadekanol,
5) (2S,3R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-tetradeka-noylamino-3-oktadekanol,
6) (2S,3R)-2-dekanoylamino-l-(a-D-galaktopyranosyl-oksy) -3-oktadekanol,
7) (2S,3R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-tetracosanoylamino-3-tetradekanol, og
8) (2S,3R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-tetradeka-noylamino-3-heksadekanol.
47. Glycosfingolipid i samsvar med krav 46, karakterisert ved at det velges fra gruppen bestående av
1) (2S,3R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-oktadekanoyl-amino-3-oktadekanol,
2) (2S,3R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-tetradeka-noylamino-3-oktadekanol, og
3) (2S,3R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-tetradeka-noylamino-3-heksadekanol.
48. Glycosfingolipid i samsvar med krav 44, karakterisert ved at det er (2S,3R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-[(R)-2-hydroksytetracosanoyl-amino]-3-oktadekanol.
49. Glycosfingolipid i samsvar med krav 44, karakterisert ved at det velges fra gruppen bestående av
1) (2S,3R,4E)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-oktadeka-noylamino-4-oktadeken-3-ol, og
2) (2S,3S,4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-tetradekanoylamino-4-oktadeken-3-ol,
50. Glycosfingolipid i samsvar med krav 44, karakterisert ved at det velges fra gruppen bestående av
1) (2S,3R,4E)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-tetracosanoylamino-3,4-oktadekandiol,
2) (2S,3R,4E)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-tetracosanoylamino-3,4-heptadekandiol,
3) .(2S,3R,4E)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-tetracosanoylamino-3,4-pentadekandiol,
4) (2S,3R,4E)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-tetracosanoylamino-3,4-undekandiol, og
5) (2S,3R,4E)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-heksacosanoylamino-3,4-heptadekandiol,
51. Glycosfingolipid i samsvar med krav 44, karakterisert ved at det velges fra gruppen bestående av
1) (2S,3S,4R) -1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-[(R)-2-hydroksytetracosanoylamino]-3,4-oktadekandiol,
2) (2S,3S,4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-[(R)-2-hydroksytetracosanoylamino]-3,4-heptadekandiol,
3) (2S,3S,4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-[(R)-2-hydroksytetracosanoylamino]-3,4-pentadekandiol,
4) (2S,3S,4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-[(R)-2-hydroksytetracosanoylamino]-3,4-undekandiol,
5) (2S,3S,4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-[(R)-2-hydroksyheksacosanoylamino]-3,4-oktadekandiol,
6) (2S,3S,4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-[(R)-2-hydroksyheksacosanoylamino]-3,4-nonadekandiol,
7) (2S,3S,4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-[(R)-2-hydroksyheksacosanoylamino]-3,4-icosandiol,
8) (2S,3S,4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-[(S)-2-hydroksytetracosanoylamino]-3,4-heptadekandiol, og
9) (2S,3S,4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-[(R)-2-hydroksytetracosanoylamino]-3,4-heksadekandiol.
52. Glycosfingolipid i samsvar med krav 44, karakterisert ved at det velges fra gruppen bestående av
1) (2S,3S,4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy) -2-[(S) -2-
hydroksytetracosanoylamino]-16-metyl-3,4-heptadekan-diol,
2) (2S,3S,4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-16-metyl-2-tetracosanoylamino-3,4-heptadekandiol, og
3) (2S,3S,4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-[(R)-2-hydroksytricosanoylamino]-16-metyl-3,4-heptadekan-diol.
53. Glycosfingolipid i samsvar med krav 44, karakterisert ved at det er (2S,3S,4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-[(R)-2-hydroksy-pentacosanoylamino]-16-metyl-3,4-oktadekandiol.
54. Glycosfingolipid i samsvar med krav 44, karakterisert ved at det er (2S,3R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-oleoylamino-3-oktadekanol.
55. Fremgangsmåte til fremstilling av glykosfingolipid, karakterisert ved at den marine svamp Agelas mauritianus innhøstes og underkastes en ekstraksjonsoperasjon med et organisk løsningsmiddelog hvor det fra ekstraktet isoleres minst et av de følgende glykos-fingolipider ifølge formel (I) i krav 2: 1) (2S,3S,4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-[(R)-2-hydroksytetracosanoylamino]-3,4-heptadekandiol, 2) (2S,3S,4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-[(R)-2-hydroksytetracosanoylamino]-3,4-heksadekandiol, og 3) (2S,3S, 4R)-1-(a-D-galaktopyranosyloksy)-2-[(R)-2-hydroksytricosanoylamino]-16-metyl-3,4-heptadekan-diol .
56. Antitumormiddel, karakterisert ved at det omfatter én eller flere av forbindelsene ifølge krav 1 som effektiv bestanddel.
57. Immunostimulator, karakterisert ved at det omfatter én eller flere av forbindelsene ifølge krav 1 som effektiv bestanddel.
58. Antitumormiddel, karakterisert ved at det omfatter en effektiv mengde av én eller flere av forbindelsene ifølge krav 1 og en bærer eller et fortynningsmiddel.
59. Immunostimulator, karakterisert ved at det omfatter en effektiv mengde av én eller flere av forbindelsene ifølge krav 1 og en bærer eller et fortynningsmiddel.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3244384A JPH0559081A (ja) | 1991-08-29 | 1991-08-29 | 新規スフインゴ糖脂質、その製造法および使用 |
| PCT/JP1992/000561 WO1993005055A1 (en) | 1991-08-29 | 1992-04-28 | Novel sphingoglycolipid and use thereof |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO940598D0 NO940598D0 (no) | 1994-02-22 |
| NO940598L NO940598L (no) | 1994-04-27 |
| NO180338B true NO180338B (no) | 1996-12-23 |
| NO180338C NO180338C (no) | 1997-04-02 |
Family
ID=17117885
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO940598A NO180338C (no) | 1991-08-29 | 1994-02-22 | Glycosfingolipider, fremgangsmåte til fremstilling av slike, antitumormiddel og immunostimulator |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0609437B1 (no) |
| JP (2) | JPH0559081A (no) |
| KR (1) | KR100220793B1 (no) |
| AT (1) | ATE181922T1 (no) |
| AU (1) | AU665536B2 (no) |
| CA (1) | CA2116442C (no) |
| DE (1) | DE69229557T2 (no) |
| DK (1) | DK0609437T3 (no) |
| ES (1) | ES2134213T3 (no) |
| FI (1) | FI105189B (no) |
| GR (1) | GR3030723T3 (no) |
| HK (1) | HK1009967A1 (no) |
| HU (1) | HU223839B1 (no) |
| NO (1) | NO180338C (no) |
| PT (1) | PT100736B (no) |
| SG (1) | SG44031A1 (no) |
| TW (1) | TW197446B (no) |
| WO (1) | WO1993005055A1 (no) |
| ZA (1) | ZA923239B (no) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5936076A (en) * | 1991-08-29 | 1999-08-10 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | αgalactosylceramide derivatives |
| TW261533B (no) * | 1992-07-16 | 1995-11-01 | Kirin Brewery | |
| AU683026B2 (en) * | 1992-10-22 | 1997-10-30 | Kirin Pharma Kabushiki Kaisha | Novel shingoglycolipid and use thereof |
| DE69416306T2 (de) * | 1993-04-15 | 1999-06-17 | Kirin Beer K.K., Tokio/Tokyo | Sphingoglycolipid und verwendung davon |
| TW555562B (en) * | 1996-12-27 | 2003-10-01 | Kirin Brewery | Method for activation of human antigen-presenting cells, activated human antigen-presenting cells and use thereof |
| TW575420B (en) * | 1997-09-22 | 2004-02-11 | Kirin Brewery | Composition for enhancing cellular immunogenicity comprising alpha-glycosylceramides |
| NZ519957A (en) * | 2000-01-14 | 2003-08-29 | Meiji Dairies Corp | Antigen-specific IgE antibody production inhibitors |
| JP2002030093A (ja) * | 2000-03-13 | 2002-01-29 | Nof Corp | グリコシルセラミドの精製方法 |
| CA2459482C (en) * | 2001-08-16 | 2010-09-28 | Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. | Novel glycolipid and medicine for autoimmune disease containing the same as active ingredient |
| KR20050062551A (ko) * | 2002-09-20 | 2005-06-23 | 기린 비루 가부시키가이샤 | α-글리코실세라미드를 유효 성분으로 하는 Ｃ형 간염 바이러스 억제제 |
| JP4585172B2 (ja) * | 2003-01-31 | 2010-11-24 | 森永乳業株式会社 | 骨形成促進剤 |
| AU2004210784A1 (en) * | 2003-02-14 | 2004-08-26 | Asubio Pharma Co., Ltd. | Glycolipid derivatives, process for production of the same, intermediates for synthesis thereof, and process for production of the intermediates |
| WO2006068041A1 (ja) * | 2004-12-20 | 2006-06-29 | Okayasu Shoten Co., Ltd. | 体内脂肪の分解促進作用を有する組成物及びそれを含有する食品又は食品配合剤 |
| JP2007070311A (ja) * | 2005-09-09 | 2007-03-22 | Gunma Univ | α−ガラクトシルセラミドからなる感染症予防剤及び感染症治療剤 |
| EP1776963A1 (en) | 2005-10-19 | 2007-04-25 | Gbf-Gesellschaft Für Biotechnologische Forschung Mbh | Hexosylceramides as adjuvants and their uses in pharmaceutical compositions |
| WO2008047174A1 (en) * | 2006-10-18 | 2008-04-24 | Centre National De La Recherche Scientifique | Alpha-galactosylceramide analogs, their methods of manufacture, intermediate compounds useful in these methods, and pharmaceutical compositions containing them |
| KR100868959B1 (ko) * | 2006-12-30 | 2008-11-17 | 재단법인서울대학교산학협력재단 | 알파-갈락토실세라마이드 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는면역보조용 약학적 조성물 |
| WO2008101951A1 (en) | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Vib Vzw | Combination therapy using tnf and alfa-galactosyl ceramide |
| JP4995172B2 (ja) * | 2008-10-10 | 2012-08-08 | 壽製薬株式会社 | 糖脂質誘導体、その製造方法並びにそれを有効成分とする医薬 |
| PT2939683T (pt) | 2009-02-16 | 2017-04-07 | Cerenis Therapeutics Holding Sa | Miméticos da apolipoproteína a-i |
| JP5095683B2 (ja) * | 2009-07-06 | 2012-12-12 | 壽製薬株式会社 | 新規糖脂質誘導体及びこれを有効成分とする製剤 |
| JP5025692B2 (ja) * | 2009-07-06 | 2012-09-12 | 壽製薬株式会社 | 糖脂質誘導体の製造方法 |
| JP2010254718A (ja) * | 2010-08-13 | 2010-11-11 | Morinaga Milk Ind Co Ltd | 骨形成促進剤 |
| NO2629776T3 (no) | 2010-10-18 | 2018-01-13 | ||
| WO2012074116A1 (ja) | 2010-12-02 | 2012-06-07 | 独立行政法人理化学研究所 | アロNKT細胞を用いた免疫療法およびそのためのT細胞抗原受容体（TCR）遺伝子のα鎖領域が均一なVα-Jαに再構成されている細胞および該細胞由来NKT細胞のバンキング |
| EP2881400A4 (en) * | 2012-08-03 | 2016-02-24 | Riken | HYDROXYLATED KRN7000 ANALOGON AND USE THEREOF |
| JP2015531384A (ja) | 2012-10-03 | 2015-11-02 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | インバリアントｎｋｔ細胞アゴニストを用いたインフルエンザ後の細菌重複感染の予防的処置のための方法及び薬学的組成物 |
| AU2013349706B2 (en) | 2012-11-21 | 2019-08-22 | Assistance Publique - Hopitaux De Paris | Methods for determining the risk of acute graft versus host disease |
| WO2017207040A1 (en) | 2016-06-01 | 2017-12-07 | Vib Vzw | ANTI-CANCER THERAPY USING A LEPTIN ANTAGONIST AND AN iNKT-CELL ACTIVATOR |
| KR102328367B1 (ko) * | 2019-11-05 | 2021-11-18 | 한국해양과학기술원 | 아젤록심 d를 유효성분으로 함유하는 방사선 민감성 증진용 조성물 |
| AU2021392472A1 (en) | 2020-12-04 | 2023-07-06 | Osaka University | Cd1d-ligand-compound-containing liposome preparation having improved pharmacokinetics |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6157594A (ja) * | 1984-08-30 | 1986-03-24 | Suntory Ltd | ガラクトスフインゴ脂質及びその製造法 |
| JP2588729B2 (ja) * | 1987-10-05 | 1997-03-12 | 塩野義製薬株式会社 | スフィンゴシン誘導体 |
| DE3840044A1 (de) * | 1988-11-27 | 1990-06-07 | Behringwerke Ag | Glykosphingolipide mit kopplungsfaehiger gruppe im sphingoidanteil, ihre herstellung und verwendung |
-
1991
- 1991-08-29 JP JP3244384A patent/JPH0559081A/ja active Pending
-
1992
- 1992-04-28 AT AT92909489T patent/ATE181922T1/de active
- 1992-04-28 HU HU9400596A patent/HU223839B1/hu active IP Right Grant
- 1992-04-28 KR KR1019940700662A patent/KR100220793B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-04-28 CA CA002116442A patent/CA2116442C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-28 DE DE69229557T patent/DE69229557T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-28 ES ES92909489T patent/ES2134213T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-28 AU AU16664/92A patent/AU665536B2/en not_active Expired
- 1992-04-28 EP EP92909489A patent/EP0609437B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-28 DK DK92909489T patent/DK0609437T3/da active
- 1992-04-28 WO PCT/JP1992/000561 patent/WO1993005055A1/ja active IP Right Grant
- 1992-04-28 JP JP4508706A patent/JP2774194B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-28 SG SG1996009529A patent/SG44031A1/en unknown
- 1992-05-05 ZA ZA923239A patent/ZA923239B/xx unknown
- 1992-05-06 TW TW081103536A patent/TW197446B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-07-28 PT PT100736A patent/PT100736B/pt not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-02-22 NO NO940598A patent/NO180338C/no not_active IP Right Cessation
- 1994-02-23 FI FI940851A patent/FI105189B/fi not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-09-21 HK HK98110772A patent/HK1009967A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-08 GR GR990400800T patent/GR3030723T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0609437B1 (en) | 1999-07-07 |
| SG44031A1 (en) | 1997-11-14 |
| FI940851A0 (fi) | 1994-02-23 |
| ATE181922T1 (de) | 1999-07-15 |
| KR100220793B1 (ko) | 1999-10-01 |
| AU1666492A (en) | 1993-04-05 |
| HK1009967A1 (en) | 1999-09-17 |
| FI105189B (fi) | 2000-06-30 |
| WO1993005055A1 (en) | 1993-03-18 |
| TW197446B (no) | 1993-01-01 |
| JPH0559081A (ja) | 1993-03-09 |
| PT100736A (pt) | 1993-09-30 |
| FI940851A (fi) | 1994-02-23 |
| JP2774194B2 (ja) | 1998-07-09 |
| EP0609437A1 (en) | 1994-08-10 |
| CA2116442C (en) | 2000-09-05 |
| DE69229557T2 (de) | 1999-11-25 |
| ES2134213T3 (es) | 1999-10-01 |
| PT100736B (pt) | 1999-04-30 |
| HUT70435A (en) | 1995-10-30 |
| HU9400596D0 (en) | 1994-05-30 |
| NO180338C (no) | 1997-04-02 |
| EP0609437A4 (en) | 1994-08-24 |
| GR3030723T3 (en) | 1999-11-30 |
| AU665536B2 (en) | 1996-01-11 |
| CA2116442A1 (en) | 1993-03-18 |
| DE69229557D1 (de) | 1999-08-12 |
| NO940598L (no) | 1994-04-27 |
| NO940598D0 (no) | 1994-02-22 |
| HU223839B1 (hu) | 2005-02-28 |
| DK0609437T3 (da) | 2000-01-31 |
| ZA923239B (en) | 1993-05-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO180338B (no) | Glycosfingolipider, fremgangsmåte til fremstilling av slike, antitumormiddel og immunostimulator | |
| US5936076A (en) | αgalactosylceramide derivatives | |
| EP0666268B1 (en) | Novel sphingoglycolipid and use thereof | |
| US6017892A (en) | Method for accelerating marrow cell proliferation | |
| EP2661440B1 (en) | Method for the preparation of glycosphingolipids | |
| US9309276B2 (en) | Synthetic lipid A derivative | |
| NO180491B (no) | Anti-endotoksinforbindelser, mellomprodukter for disse, et farmasöytisk preparat som inneholder dem, fremgangsmåte til kobling av en alkylsidekjede til et azidosakkarid som har en fri hydroksyl, og anvendelse av nevnte forbindelser | |
| JP2009513646A (ja) | α‐ガラクトシルセラミドのアナログ及びその使用 | |
| EP0512865A2 (en) | Novel cholesterol lowering compounds | |
| Zhang et al. | Synthetic tetra-acylated derivatives of lipid A from Porphyromonas gingivalis are antagonists of human TLR4 | |
| NO173239B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av et terapeutisk aktivt etopodofyllotoksinglukosidacylderivat | |
| JP3068910B2 (ja) | 新規スフィンゴ糖脂質、その製造法および使用 | |
| JP3566990B2 (ja) | エノピラノース誘導体又はその塩、それらを含有するα−グルコシダーゼ阻害剤 | |
| Kim et al. | 5-demethoxyfumagillol, a potent angiogenesis inhibitor isolated from Aspergillus fumigatus | |
| CN114805454A (zh) | α-半乳糖神经酰胺类化合物及其制备方法和用途 | |
| Caldwell | Synthesis of Alpha-GalCer Analogues as iNKT-Cell Agonists and Reactions of 2-Methyleneoxetanes | |
| Al Bujuq et al. | Synthesis of N-substituted Five and Six-membered Iminocyclitols-bearing Sugar Moiety: Strategy Toward the Synthesis of Pseudodisaccharide | |
| Blizzard | Chemistry and Biology of Semisynthetic Avermectins |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |