NO178526B - Fremgangsmåte for fremstilling av en ny, fast og porös enhetsform omfattende mikropartikler og/eller nanopartikler - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av en ny, fast og porøs enhetsform omfattende mikropartikler og/eller nanopartikler.

Fremstillingen av mikropartikler og nanopartikler er hoved-sakelig benyttet for å retardere oppløsningen av aktive stoffer og har derfor en rekke anvendelser på området angående regulert frigjøring av legemidler samt på området angående maskering av smaken på legemidler beregnet for oral administrasjon. Det har ikke desto mindre alltid vært vanskelig å tilveiebringe et preparat inneholdende mikropartikler eller nanopartikler i form av enhetsdoser, og spesielt et preparat egnet for oral administrasjon.

Således nødvendiggjør den industrielle fremstilling av tabletter og gelatinøse piller risle- og/eller kohesjons-egenskaper hos granuler for oppdeling som mikropartiklene og/eller nanopartiklene nødvendigvis ikke har. Tabletten har problemer med integritet for mikropartikler og/eller nanopartikler under innvirkning av sammenpressing; dens langsomme nedbrytningshastighet tillater ikke alltid administrasjon etter nedbrytning og suspensjon i et glass vann.

Den gelatinøse pillen tillater ikke alltid dispergering av partikler i mave-tarmkanalen.

Desuten gir den gelatinøse pillen og tabletten problemer med svelging, hvilket er spesielt markert hos barn og gamle.

Sluttlig er sachet en kostbar farmasøytisk forjn, ambulla-torisk anvendelse og den tørre sirupformen er ikke ofte opp-nåelig p.g.a. tidlig frigjøring av det aktive stoff fra mikropartiklene og/eller nanopartiklene eller preparatets fysikalske og/eller kjemiske stabilitet.

FR-patentene 2.036.890 og 2.366.835 beskriver farmasøytiske former som har den egenskap at de oppløser seg eller dis-integrerer hurtig i vandig miljø eller i spytt.

I WO 86 06 626 beskrives en fremgangsmåte for fremstilling av sacheter hvis innhold kan tømmes i vann i anvendelses-øyeblikket. Formuleringen i sachetene omfatter et for-tykningsmiddel eller et suspensjonsmiddel og andre eksipienter. Dette gir en hurtig oppløsning uten dannelse av klumper eller fnokker. Problemet som løses i WO-referansen er suspendering av mikrokapsler hvis polymere membran som har hydrofob karakter har tilbøyelighet til å bevirke agglutina-sjoner eller adhesjon til kantene på det benyttede glasset. Ifølge WO-referansen suspenderes det mikroniserte for-tykningsmidlet i en oppløsning av bindemidlet for dannelse etter tørking av det første granulat som deretter blandes med andre eksipienter, og deretter med en forutbestemt mengde av det aktive stoff i form av mikrokapsler. Eksempel 1 i W0-referansen beskriver fremgangsmåten i detalj.. WO-ref eransen viser ikke lyofilisering av oppnådde formuleringer, men bare tørketrinnet under vanlige betingelser og separat blanding av de tørkede partiklene. All den tid man ikke har noen gjenoppløsning (eller -suspensjon) av eksipiensgranulene og mikrokapslene, og heller ikke lyofilisering, kan strukturen ikke i noe tilfelle være lik den faste og porøse strukturen som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse hvor sfærene av aktivt materiale er "fanget" i et fast nettverk dannet av eksipiensene.

I US-PS 4.305.502 beskrives pakninger av på forhånd doserte, porøse farmasøytiske former som kan disintegrere hurtig i vann og eventuelt omfatter visse eksipienser som benyttes i foreliggende oppfinnelse. De farmasøytiske formene som det er tale om utgjøres av et åpent matrisenettverk, og de er lyofiliserte. US-patentet omtaler imidlertid intet preparat som omfatter mikropartikler, og heller ikke farmasøytiske former som omfatter en primær og en sekundær form. Kun den lett disintegrerbare formen er tilstede. Det dreier seg ikke om en form med forsinkelse og dessuten beskrives ingen kombinasjon av en lett oppløselig form og en form for reulert avgivelse. På den annen side, i den grad formålet med oppfinnelsen i US-patentet angår forpakning av farmasøytiske former som ikke inneholder partikler, så antydes det intet om hvordan man skal unngå sedimentering av partikler i bunnen av de der angitte fordypninger i løpet av lyofiliserings-operasjonen som nødvendigvis er en langvarig operasjon. Det vil derfor ikke være mulig å oppnå en homogen farmasøytisk form. Videre, ifølge eksemplene i US-patentet introduseres en meget stor mengde vann (370-990 % vann i forhold til tørrstoff sammenlignet med 61-6456 i eksemplene i foreliggende oppfinnelse). .Man har nå funnet at teknikker som har helt motsatte forhold, slik som retardering av oppløsningen av et aktivt stoff på den ene side og det faktum at den farmasøytiske form ned-brytes eller oppløses hurtig, på den annen side, kan forenes for oppnåelse av en enhetlig lyofilisert form, som på lett og hurtig måte er disintegrerbar i vann og inneholder mikropartikler og/eller nanopartikler, og i hvilken skyllingen og/eller oppstigningen til overflaten av partikler i løpet av lyofiliseringen har blitt unngått. Ifølge foreliggende oppfinnelse er det således tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av en ny, fast og porøs enhetsform, og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved 1) fremstilling en blanding av mikro- (og/eller nano-) kapsler inneholdende en bestemt mengde av en eller flere aktive bestanddeler, 2) inkorporering av den oppnådde blanding i en masse beregnet for lyofilisering og inneholdende

a) minst en substans valgt blant fortyknings- og struktureringsmidler som

tjener som bærermateriale, og

fyllstoffer,

b) ett eller flere stabiliseringsmidler som hindrer dekantering og/eller oppstiging til overflaten

av mikro- (og/eller nano-) kapslene i blandingen, og som er faste, partikkelformige stoffer av mikronstørrelse hvis sedimenteringshastighet er av samme størrelsesorden som den til nevnte kapsler,

c) eventuelt en eller flere andre aktive bestanddeler eller blandinger av mikro- (og/eller

nano—) kaplser inneholdende en aktiv bestanddel ,

d) 10-90 vekt-56 vann for å justere massens viskositet på en slik måte at den blir tilstrekkelig flytende til å gi en regelmessig oppdeling, og tilstrekkelig viskøs til å unngå sedimentering av kapslene, 3) lyofilisering av den oppnådde masse, etter å ha fordelt dem i fordypninger av bestemt form og dimensjon, 4) oppdeling av lyofilisatet i enhetsdoser av bestemt form og volum.

Det oppnådde lyofiliserte produkt kan oppdeles på mekanisk måte i enhetsdoser med en godt definert form og volum, men det er foretrukket å fordele massen i fordypninger av bestemt form og dimensjon forut for lyofiliseringsopera-sjonen. Dosen av den eller de aktive bestanddeler i massen og formen og dimensjonene på fordypningene er beregnet for oppnåelse av en nøyaktig definert mengde av den eller de aktive bestanddeler i hver enhetsdose.

I foreliggende sammenheng menes med "aktiv bestanddel" all substans som inneholder i det minste et terapeutisk aktivt stoff, et næringsmiddel, et diagnostisk middel eller et kosmetisk middel, idet dette kan foreligge i forbindelse med ett eller flere andre stoffer av samme type eller i forbindelse med andre mikro- (eller nano-) partikler som selv inneholder andre stoffer som angitt i det ovenstående.

I foreliggende oppfinnelse betegnes mikropartikler alle partikler som har en diameter mellom lp og 2 mm. Disse mikropartiklene kan være mikrosfærer, ekstrudater, mikrokapsler eller mikrogranulater som tillater retensjon av en aktiv bestanddel, og som således unngår fullstendig og umiddelbar tilgjengelighet ved enkel kontakt med vandige væskemiljøer. nanopartikler betegnet alle partikler med en diameter under 1 Disse nanopartiklene kan være nanosfærer elelr nano-kapsler og har de egenskaper at de holder tilbake en aktiv bestanddel på samme måte som mikropartiklene, idet det skal forstås, tatt i betraktning de små dimensjonene, at de er mottagelige for transepitelisk passasje av tarmslimhinnen og bør derfor fortrinnsvis utgjøres av bioresorberbare polymerer .

Blandingen av mikro- (eller nano-) partikler fremstilles ved hjelp av hvilken som helst kjent metode og benytter en polymer eller et makromolekylært stoff. Mer spesielt kan det anvendes mikroinnkapslingsteknikker ved inndampning av oppløsningsmiddel, mikroinnkapsling ved koaservering, mikroinnkapsling ved filmdannelse i sentrifuge, enkel ekstrudering, ekstrudering-sfæredannelse, ekstrudering-sfæredannelse og omhylling eller omhylling i hvirvelsjikt.

Utførelse av disse metodene er omtalt mer detaljert i de nedenfor angitte eksempelvise referanser:

- FR-patentsøknad 2.484.281,

- T. M. SERAJUDDIN et coil., J. Pharm. Sei., 73, (9), 1203

(1984), L. LUZZI et coil., Biochemical Applications of Micro-encapsulation, CRC Press, Franklin Lim Editor (1984),

kapittel 1, sidene 1-19,

- A.-C. VIAL-BERNASCONI et coll.,,S. T. P. Pharma, 4 (5), 397 (1988),

- EP-patentsøknad 204.596,

- F. BRIQUET et coil., S. T. P. Pharma, 2 (22), 986 (1986), N. SARISUTA et coil., Drug development and industrial

pharmacy, 15 (5), 683 (1988),

- EP-patentsøknad 193.208,

- FR-patentsøknad 2.608.988,

Encyclopedia of Polymer Science and Engineering, vol. 9, 2. utgave, John Wiley and Sons, Inc. (1987), sidene 724-745 ,

Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 2. utgave., L.

LACHMAN, H. A. LIEBERMAN og J. L. KANIG, Ed. Lea et

Febiger, Philadelphie (1976), sidene 420-465,

Formes Pharmaceutiques nouvelles - Aspects Technologique,

biopharmaceutique et Médical, LAVOISIER Tech. et Doc. , P. BURI, F. PUISIEUX, E. D0ELKER og J. P. BENOIT, kapittel XV, side 613 (1985).

Det skal forstås at de makromolekylære polymerene eller stoffene som kan benyttes, ikke er begrenset til dem som er angitt i de ovennevnte metoder. Andre makromolekylære polymerer eller stoffer, som er farmasøytisk akseptable, kan likeledes anvendes. Eksempelvis kan det spesielt anvendes celluloseforbindelser (f.eks. cellulose, karboksymetylcellulose, celluloseacetoftalat, metylcellulose, etyl-cellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksymetylcelluloseftalat), akrylforbindelser (f.eks. polymetakrylat, polyakrylamid, polyakryldekstran, polyalkylcyanoakrylat), alginsyre, dekstran, gelatin, polyetylenglykol, polyvinylalkohol, propylen-glykolalginat, stivelse, gluten, sakkarose, polyacetal, poly-glykolpolymelkesyre, polyhydroksysmørsyre, polyamid, poly-anhydrid, poly-c-kaprolakton, polydimetylsiloksan, poly-organofosfasen, polyortoestere, polyaminosyrer, polyvinylpyrrolidon, kitinforbindelser, kollagen, polyglutaraldehyd, polypropylen, polytetrafluoretylen, polyetylen, polyvinylklorid, polyuretaner.

Med fortyknings- og struktureringsmiddel som tjener som bærermateriale forstår alt materiale som er oppløselig eller dispergerbart i vann, som sikrer kohesjon i massen, og som fortrinnsvis er akseptable ut fra et farmasøytisk og inert synspunkt i forhold til den aktive bestanddel. Disse materialene velges spesielt blant polypeptider, slik som gelatin eller delvis hydrolysert gelatin, kolloider, polysakkarider med høy molekylvekt, høypolymerer som kan gi kolloidale oppløsninger, f.eks. naturgummier (gummi arabikum, tragantgummi), syntetiske eller halvsyntetiske gummier (glykosylglykaner, xantangummi), dekstran, dekstrin, alginater (natriumalginat), pektinater, celluloseforbindelser (mikrokrystallinsk cellulose, karboksymetylcellulose), vann-dispergerbare stivelsesforbindelser, kolloidale kiselforbin-delser, bentonitter, eller også andre bærermaterialer slik som polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykoler (spesielt PEG 20 000, PEG 6 000), akrylpolymerer eller —kopolymerer, eller også blandinger av de ovenfor nevnte materialer.

Det anvendes fortrinnsvis et vannoppløselig materiale.

Med betegnelsen "fyllstoffer" menes fortrinnsvis materialer som er oppløselige og krystalliserbare og fortrinnsvis farma-søytisk akseptable som forbedrer de "fysikalske egenskapene til den nye enhetsformen. Disse stoffene kan spesielt velges blant laktose, glycin, sorbitol, mannitol, glukose, malto-dekstriner eller også eventuelt blant oksydene (magnesiumoksyd), karbonatene (kalsiumkarbonat), fosfatene (trikalsiumfosfat) eller mikrokrystallinsk cellulose, eller blandinger av disse stoffer.

Det skal forstås at massen som er beregnet for lyofilisering, nødvendigvis ineholder minst ett stoff valgt blant de ovennevnte fortykningsmidler og fyllstoffer, men det er likeledes fordelaktig samtidig å benytte ett eller flere fortykningsmidler og ett eller flere fyllstoffer.

Fortyknings- og struktureringsmidlene og fyllstoffene velges for å gi massen som skal lyofiliseeres en reologisk opptreden og en viskositet som er tilpasset til å gi en god produkt-oppdeling og suspensjonsevne for de forskjellige bestanddelene (risleevne, homogenitet, regelmessighet av volum-deler, stabilitet for suspensjonen under oppdelingen). Disse stoffene velges likeledes for å sikre strukturen til det lyofiliserte sluttproduktet (f.eks. tilstrekkelig holdbarhet til å tillate ekstrudering gjennom en "blister".

Massen som er beregnet for lyofilisering, bør dessuten inneholde ett eller flere suspenderingsmidler som er beregnet for å hindre sedimentering av mikro- (eller nano-) partiklene under lyofiliseringen. Disse stabiliseringsmidlene er partikkelformige, faste stoffer av mikronstørrelse, som er inerte overfor blandingen. De kan være enten uoppløselig eller oppløselige og i overskudd med henblikk på den opp-løseliggjørende evnen til massen som skal lyofiliseres. De velges på en slik måte at deres sedimenteringshastighet blir av samme størrelsesorden som den til mikro- (eller nano-) partiklene. Det stabiliseringsmiddel som velges, er således tilpasset som funksjon av densiteten og dimensjonen til mikro- (eller nano-) partiklene, samt pH-betingelsene i oppløsningen i hvilken det innføres. Blant de egnede stabiliseringsmidlene kan angis oksyder (f.eks. titanoksyd, magnesiumoksyd, jernoksyd, silisiumdioksyd), salter slik som karbonater (f.eks. kalsiumkarbonat, magnesiumkarbonat), silikater (f.eks. kaolin), fosfater (f.eks. trikalsiumfosfat), sukkere (f. eks. laktose, glykose, mannitol, levulose, maltodekstrin).

I tilfelle for nanopartikler med densitet nær den til den vandige fasen til massen som skal lyofiliseres, kan det vise seg at dette additivet ikke er uunnværlig.

I foreliggende fremgangsmåte skal det forstås at innførings-rekkefølgen av de forskjellige stoffene avhenger av selve stoffene, idet enkelte av dem kan være blandet på forhånd.

Generelt utgjør fortyknings- og struktureringsmidlene 0,01-99 vekt-# med henblikk på den tørre lyofilisatmassen. Det er likeledes mulig bare å innføre fyllstoffene og ikke anvende fortykningsmiddelet.

Fyllstoffene foreligger generelt i overskudd i forhold til den oppløseliggjørende evnen til massen som skal lyofiliseres. De utgjør 1-99 vekt-# i forhold til den totale tørre lyofilisatmassen. Det er imidlertid mulig bare å innføre fortykningsmiddelet uten å anvende fyllstoff.

Stabiliseringsmiddelet er en funksjon av artiklene som utgjør massen som skal lyofiliseres og representerer 1-70 vekt-# m.h.t. den tørre lyofiliserte massen.

Mengden vann som innføres, bestemmes på en slik måte at massen som skal lyofiliseres, får en reologisk konsistens og en tilpasset viskositet. Det er således ønskelig å justere viskositeten til massen som skal lyofiliseres på en slik måte at den blir tilstrekkelig flytende til å tillate en regelmessig oppdeling, og tilstrekkelig viskøs til å ,unngå sedimentering ava mikro- (og/eller nano-) partiklene.

Mengden av vann som innføres i blandingens sammensetning representerer 10-90 vekt-# i forhold til den fuktige massen som skal lyofiliseres, som en funksjon av beskaffenheten til stoffene som velges til å utgjøre blandingen.

Sluttlig blir blandingen av partikler inneholdende den eller de aktive bestanddelene fremstilt på en slik måte at polyme-ren eller det makromolekylære stoffet som innføres, representerer 0,1-80 vekt-# i forhold til den tørre lyofilisatmassen.

Dessuten kan preparatet som skal lyofiliseres eventuelt inneholde andre additiver som f.eks. overflateaktive midler, eller andre stoffer som er kompatible, og fortrinnsvis farma-søytisk akseptable slik som fargestoffer, søtningsmidler eller smaksmodifiserende midler, konserveringsmidler, eller annet stoff som er forenlig med resten av blandingen.

De overflateaktive midlene kan f.eks. velges blant ikke-ioniske midler [polyoksyetylenpolysorbater (Tween), sorbitan-estere (Span), etylenoksyd- og propylenoksydkopolymerer, polyoksyetylenglykoletere og fettalkoholer], anioniske midler [sulforavsyreesterer:dialkylsulfosuksinater, f.eks. natrium-dioktylsulfosuksinat], kationiske midler (kvaternære ammoniumsalter).

Søtningsstoffene eller de smaksmodifiserende midlene kan spesielt være sakkarose, glukose, xylose, sorbitol, sakkarin, sakkarinater, cyklamater, aspartam, ammoniuiriglycyrrhizinat, eller også sitronsyre, askorbinsyre elle vinsyre, eller alle andre stoffer som vanligvis benyttes for modifisering av smak i næringsmiddel- eller den farmasøytiske industri og som er forenlige med de tilstedeværende produkter.

Alle disse stoffene kan tilsettes enten i begynnelsen, i løpet av eller ved slutten av sammensetningen av massen som skal lyofiliseres.

Det skal forstås at denne nye faste enhetsform kan anvendes for administrasjon av alle typer stoffer og mer spesielt farmasøytisk aktive bestanddeler som kan benyttes oralt og er beregnet for human- og veterinærmedisin. Den kan også benyttes for næringsmidler, diagnostiske midler og kosmetiske midler.

Blant de farmasøytisk aktive stoffer som kan administreres i denne formen, kan som eksempel nevnes antiinfeksjonsmidler (spiramycin, pristinamyciner, tetracykliner, metronidazol, perfloksazin og forbindelser i kinolonfamilien, cefiksim, josamycin), antiinflammatoriske midler og antireumatiske midler (ketoprofen), analgetiske midler (aspirin, paracetamol, klometacin), beroligende midler (lorazepam, oksazepam, zopiklon og andre forbindelser i cyklopyrolonfamilien, forbindelser i fenotiazinfamilien), kardiovaskulære midler og hjernevasodilatorer (isosorbididedinitrat, trinitrin, dihydroergotoksin, digoksin, kinacainol, propranolol, oksprenolol, vincamin, nicergolin), hjernebeskyttende midler (f.eks. gangliosider), antikrampemidler og antisekretoriske midler, antiastmatiske midler, terapeutiske midler for sykdommer i mage-tarmkanalen, hepatittbeskyttende midler, hormoner, kontraceptiver, legemidler beregnet for behandling av allergier, vitamier eller også peptider, polypeptider eller proteiner.

Blant næringsmidlene kan spesielt angis aminosyrer, f.eks. metionin, lysin, karnitinlysinat.

Den fremstilte nye, faste enhetsformen kan også anvendes til diagnostiske midler in vitro, f.eks. akridinoransje (phago-cytosemarkør), eller til diagnostiske midler in vivo.

Når den fremstilte nye, faste enhetsformen anvendes til kosmetiske midler, velges den aktive bestanddel spesielt blant duftmodifiserende stoffer slik som f.eks. mentol og mynte- og eukalyptusessens.

Mengden av aktiv bestanddel som innføres, varierer som funksjon av dens type, men det skal forstås at den fremstilte nye, faste formen tillater tilberedelse av enhetsdoser med betydelig innhold av aktiv bestanddel, hvilket således tillater en minsking av antall administrasjoner tatt i betraktning den regulerte frigjøring av den aktive bestanddel. Generelt kan mengden av aktiv bestanddel være opptil 95 vekt-$ basert på tørrmateriale.

Den ifølge oppfinnelsen fremstilte nye, faste formen fremviser således den fordel at den forbinder en primær-enhetsform som har umiddelbar disintegrering i vandig miljø med en sekundær form som har regulert oppløsning, og som utgjøres av et partikkelformig mikrosystem (og/eller nanosystem).

Den primære formen tillater lettere anvendelse, unngår spesielt aglomerering av partiklene og har særlig den fordel at den inneholder en bestemt mengde aktiv bestanddel.

Den sekundære formen regulerer frigjøringen av den aktive bestanddel ved kontakt med vandige miljøer. Den egner seg spesielt for stoffer som er ustabile i oppløsning. F.eks., når den aktive bestanddel er beregnet for administrasjon ad oral vei, så tillater mikro- (og/eller nano-) partikkelformen regulering av tilveiebringelsen av den aktive bestanddel; stoffet befinner seg beskyttet helt til den ønskede sone eller helt til det ønskede øyeblikk. Frigjøringen av aktivt materiale er således forbundet med faktorer som pH-verdi, ionestyrke, tilstedeværelse av et enzym, tilstedeværelse av en spesiell bakterieflora eller ikke. Valget av dimensjonen på mikro- (og/eller nano-) partiklene tillater bestemmelse av frigjøringshastiogheten for den aktive bestanddel; f.eks. frigjøringshastigheten i mage-tarmkanalen når den aktive bestanddel administreres oralt. Denne sekundære formen kan naturligvis inneholde flere serier av mikro- (eller nano-) partikler enten blandet med hverandre og i hvilke de aktive materialene vil bli frigjort samtidig eller suksessivt, eller den ene type partikler inneholdende den andre type partikler og i hvilke de aktive materialene vil bli frigjort suksessivt. Den sekundære formen tillater likeledes maskering av smaken på aktive materialer, f.eks. bitre produkter.

De fremstilte nye, faste enhetsformene når den benyttes i forbindelse med farmasøytiske preparater p.g.a. dette faktum spesielt indikert for oral administrasjon, men den kan likeledes anvendes for rektal eller vaginal administrasjon.

Tatt i betraktning de fordeler som den gir, er den fremstilte nye, faste enhetsformen spesielt indikert for orale farmasøy-tiske preparater beregnet for pediatri eller geriatri, for preparater med bukal bioadhesjon slik som f.eks. pust-forfriskende systemer, for preparater med kolon-vektorise-ring, eller også veterinærmedisin, i tilfelle for nærings-hjelpemidler eller i tilfelle for diagnostiske legemidler.

Følgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 1

Fremstilling av et lyofilisat inneholdende spiramycinmikrosfærer med en diameter på 50-400 jj : a) 33 g spiramycin basismateriale og 27 g Eudragit E 100 oppløses i 100 cm<3> diklormetan. Den oppnådde oppløsning-betegnes oppløsning A. b) 14 g polyvinylalkohol (Mowiol '8,88 fra Eoechst), 3 g spiramycinbasismateriale og 70 g natriumklorid oppløses i 700

cm<3> vann. Den oppnådde oppløsning betegnes oppløsning B.

c) Oppløsning A dispergeres i oppløsning B under mekanisk omrøring. Omrøringen fortsettes helt til det organiske

oppløsningsmiddelet er fjernet, slik som 10 timer ved omgivelsestemperatur.

d) De oppnådde mikrosfaerer filtreres, vaskes og tørkes (50 g tørrmateriale). Det oppnås således et "blekgult pulver

uten smak. Mikrroskopisk undersøkelse viser individuelle og sfæriske mikropartikler med en diameter på 50-400 pm. Deres spiramycininnhold er omkring 5596.

e) Spiramycinmikrosfærene som oppnådd ovenfor blandes i tørr tilstand med 46 g mannitol og 17 g titanoksyd. f) En flytende gel fremstilles ved oppløsning av 85 mg xantangummi, 5 g dekstran 70 og 250 mg natriumdioksylsulfo-suksinat i 76 cm<3> vann. g) Denne flytende gelen tilsettes til poilverblandingen fremstilt i e), og blandingen omrøres under redusert trykk

(ca. 0,1 bar). Det oppnås en masse med en viskositet på ca. 685 mPa.s i forhold til forskyvningsgradienten 44 s_<1 >(koaksialviskometer).

h) Massen fordeles i 1,2 cm<3> fordypninger eller celler av transparent polyvinylkloridi på grunnlag av 1150 ± 57,5

mg.

i) I en lyofiliseringsanordning fryses massen ved —25°C og lyofiliseres deretter i 5 timer; produktets temperatur passerer fra—25 til +40°C. Cellene varmeforsegles med et arkmateriale av komplekse aluminium-polyvinylklorid-polyvinyldiklorid.

Det oppnådde lyofilisat inneholder 750.000 Ul spiramycin. Det har ingen ssmak. Dets mekaniske motstandsevne tillater uttagning fra den termoformede platen og manupulering helt til administrasjonsøyeblikket.

Disintegreringstidene for lyofilisatet i vann varierer fra 1 til 3 minutter. Mikrosfærene frigjør ikke spiramycinen i et glass vann etter 15 min.; de frigjør spiramycinen i pH-miljøer med verdier under 5, slik som f.eks. magesaft.

Eksempel 2

Man går frem som i eksempel 1 fra a) til d) for fremstilling av mikrosfærene med spiramycin.

e) Spiramycinmikrosfærene som oppnådd ovenfor, blandes i tør tilstand med 46 g mannitol, 8,5g titanoksyd og 8,5 g

kalsiumkarbonat.

En flytende gel fremstilles som beskrevet i eksempel l,f) og tilsettes til pulverblandingen fremstilt i e). Den oppnådde massen fordeles i celler og lyofiliseres som beskrevet i eksempel 1.

Eksempel 3

Man går frem som i eksempel 1 fra a) til d) for fremstilling av mikrosfærene av spiramycin.

e) Mikrosfærene av spiramycin oppnådd som angitt ovenfor blandes i tørr tilstand med 46 g mannitol, 8,5 g titanoksyd

og 8,5 g trikalsiumfosfat.

En flytende gel fremstilles som beskrevet i eksempel l,f) og tilsettes til pulverblandingen fremstilt i e). Den oppnådde masse fordeles i celler og lyofiliseres som beskrevet tidligere i eksempel 1.

Eksempel 4

Man går frem som i eksempel 1 fra a) til d) for fremstilling av spiramycinmikrosfærer.

e) Spiramycinmikrosfærene som tidligere oppnådd blandes i tørr tilstand med 46 g mannitol, 8,5 g titanoksyd og 8,5 g

kaolin.

En flytende gel fremstilles som beskrevet i eksempel l,f) og tilsettes til pulverblandingen fremstilt i e). Den oppnådde massen fordeles i celler og lyofilisseres som beskrevet tidligere i eksempel 1.

Eksempel 5

Man går frem som i eksempel 1 fra a) til d) for fremstilling av spiramycinmikrosfærer. e) Spiramycinmikrosfærene oppnådd som angitt ovenfor, blandes i tørr tilstand med 46 g mannitol og 17 g trikalsiumfosfat.

En flytende gel fremstilles som beskrevet i eksempel l,f) og tilsettes til pulverblandingen fremstilt i e). Den oppnådde masse fordeles i celler og lyofiliseres som beskrevet tidligere i eksempel 1.

Eksempel 6

Man går frem som i eksempel 1 fra a) til d) for fremstilling av spiramycinmikrosfærer. e) Mikrosfærene av spiramycin som oppnådd tidligere blandes i tørr tilstand med 46 g mannitol og 17 g kaolin.

En flytende gel fremstilles som beskrevet i eksempel l,f) og tilsettes til pulverblandingen fremstilt i e). Den oppnådde massen fordeles i celler og lyofiliseres som beskrevet tidligere i eksempel 1.

Eksempel 7

Fremstilling av et lyofilisat inneholdende spiramycinmikrosfærer med en diameter på 50-150 p.

a) 66,6 g spiramycinbasismateriale og 33,4 g etyl-cellulose (kvalitet N 100 fra Hercules) oppløses i 700 cm<3>

diklormetan. Den oppnådde oppløsning betegnes oppløsning a).

b) 45 g polyvinylalkohol (Mowiol 8,88 g fra Hoechst), 9,5 g spiramycinbasismateriale og 225 g natriumklorid opp-løses i 2100 cm<3> vann. Den oppnådde oppløsning betegnes oppløsning B. c) Oppløsning A dispergeres i oppløsning B under konstant mekanisk omrøring (350 omdr./min.), og omrøringen opprettholdes helt til det organiske oppløsningsmiddelet er eliminert, dvs. 18 timer ved omgivelsestemperatur. e) Fraksjonene med en størrelse over 150 p og under 50 p fjernes ved våtsikting. Fraksjonen 50-1150 p vaskes og tørkes. Dette gir 72,5 gav et blekgult pulver som utgjøres av individuelle og kuleformede mikrosfærer med en diameter på 50-150 p. De har ingen smak. Mengden av spiramycin er omkring 66,7$. e) Mikrosfærene av spiramycin som oppnådd ovenfor, blandes i tørr tilstand med 130 g mannitol og 15 g titanoksyd . f) En flytende gel fremstilles ved oppløsning av 40 mg xantangummi, 2,9 dekstran 70 og 73 mg natriumdioktylsulfo-suksinat i 135 cm<3> vann. g) Denne flytende gelen tilsettes til pulverblandingen fremstilt i e), og blandingen omrøres under redusert trykk

(ca. 0,1 bar).

h) Massen fordeles i 1,2 cm<3> celler av transparent polyvinylklorid i et omfang av 1200 mg.

i) Massen blir frosset ved -25°C i en lyofiliseringsanordning og deretter lyofilisert i løpet av 5 timer; temperaturen på produktet passerer fra —25°C til +40°C. Cellene varmeforsegles med et arkmateriale av komplekse aluminium-polyvinylklorid-polyvinyldiklorid.

Det oppnådde lyofilisatet inneholder 750 ui spiramycin. Det har ingen smak. Dets mekaniske motstandsevne tillater uttagning av cellene i den termoformede platen og manipulering helt til administrasjonsøyeblikket.

Disintegreringsatidene for lyofilisatet i vann varierer fra 15 til 30 sek. Mikrosfærene frigjør ikke spiramycinen i et glass vann etter 15 min; de frigjør spiramycinen i miljøer med pH-verdi lavere enn 5, slik som f.eks. mageaft.

Eksempel 8

Fremstilling av et lyofilisat inneholdende nanosfærer av akridinoransje med en diameter på 100-200 nm. Akridinoransje anvendes i dette eksempelet for in vitro-diagnostikk av makrofagers phagocytose av nanopartikler.

a) 0,001 g akridinoransje og 0,5 g poly(melkesyre D.L)

(PLA 50 med en molekylmasse på 49.000 fra Rh6ne-Poulenc)

oppløses i 100 cm<3> aceton. Den oppnådde oppløsning betegnes oppløsning A.

b) 0,5 g blandet polymer av etylenoksyd og propylen-glykol (Pluronic F 68® eller Polaxamer 188®) oppløses i 200

cm^ destillert vann. Den oppnådde oppløsning betegnes opp-løsning B. c) Oppløsning A emulegeres i oppløsning B under omrøring med en magnetstav i en hastighet på 100 omdr. pr. min. d) Omrøringen opprettholdes i 24 timer ved omgivelsestemperatur og atmosfæretrykk for å eliminere aceton ved

fordampning.

e) Den oppnådde suspensjon filtreres på et filter med en porøsitet på 0,8 p. f) For å eliminere 155 cm<3> supernatant foretas sentrifugering ved 10.000 omdr./min. i 1 time. Dette gir et sediment av nanosfærer av akridinoransje (ca. 0,5 g) som er redispergerbart i de resterende 45 cm3 av vandig fase. Mikro-skopisk undersøkelse viser inividuelle og sfæriskenanopartik-ler med en diameter på 100-300nm. Innholdet av akridinoransje er ca. 0,256. g) Sedimentet av nanosfærer som oppnådd ovenfor, blir på nytt dispergert i de resterende 45 cm<3> vandig fase. Det tilsettes 12,5 mg xantangummi (Rhodigel 23 fra Rhone-Poulenc) og 1 g dekstran 70 og omrøring foretas til oppnåelse av en flytende gel. h) 10 g titanoksyd blandes i tørr tilstand med 62 g mannitol.

i) Den flytende gelen fremstilt i g) tilsettes til-pulverblaningen fremstilt i h) og blandingen omrøres under redusert trykk (ca. 0,1 bar).

j) Massen fordeles i 1,2 cm<3> celler av transparentpoly-vinylklorid på grunnlag av 1200 mg.

k) Massen fryses ved —25°C i en lyofiliseringsanordning og lyofiliseres i 5 timer; temperaturen på produktet passerer fra —25 til +40°C. Cellene varmef orsegles med et arkmateriale av aluminium-polyvinylklorid-polyvinyldiklorid.

Det oppnådde lyofilisat inneholder ca. 0,01 mg akridinoransje. Dets mekaniske motstandsevne tillater uttagning fra cellene i den termoformede platen og manipulering helt til administrasjonsøyeblikket.

Lyofilisatets disintegreringstid i vann er under 1 min.

Eksempel 9

Fremstilling åv et lyofilisat inneholdende mikrogranuler av paracetamol med en diameter på 0,8-1,6 mm.

a) 182 g paracetamol (pulverkvalitet Rhone-Poulenc) blandes i tørr tilstand med 728 g mikrokrystallinsk cellulose

(kvalitet Avicel PH 101 fra FMC Corp.).

b) Den oppnådde blanding fuktes med 6 liter vandig opp-løsning av 1,556 natriumkarboksymetylcellulose. c) Den fuktige massen ekstruderes gjennom en 1 mm hull-plate og underkastes sferonisering i løpet av ca. 5 min.

d) Tørking foretas i en ovn ved 35°C.

e) Fraksjonen med en diameter mellom 1 og 1,5 mm ut-velges ved sikting. Dette gir ca. 900 g av ikke-belagte

sfæriske paracetamolmikrogranuler av en størrele mellom 1 og 1,5 mm (utbytte ca. 90%).

f) I et hvirvelsjiktapparat blir 1800 g av den nedenfor angitte oppløsning forstøvet på 900 g mikrogranuler oppnådd

i e):

Dette gir ca. 1 kg mikrogranuler med forlenget paracetamol-frigivning og av en diameter mellom 0,8 og 1,6 mm og med kastanjebrun farge. Innholdet av paracetamol er ca. 15,256. g) 110 g belagteparacetamolmikrogranuler som oppnådd i f) blandes i tørr tilstand med 96 g mannitol og 33 g titanoksyd. h) En flytende gel fremstilles ved oppløsning av 500 mg xantangummi (Rhodigel 23 fra Rh6ne-Poulenc), 500 mg natrium-dioktylsulfosuksinat og 10 g dekstran 70i 150 cm<3> vann.

i) Denne flytende gelen tilsettes til pulverblandingen fremstilt i g), og blandingen omrøres under redusert trykk (ca. 0,1 bar ).

j) Massen fordeles i 1,2 cm<3> celler av transparent polyvinylklorid, på grunnlag av 1200 mg.

k) Massen fryses ved —25°C i en lyofiliseringsanordning og lyofiliseres deretter i 5 timer; temperaturen på produktet passerer fra —25 til +40°C. Cellene varmeforsegles med et arkmateriale av komplekse aluminium-polyvinylklorid-polyvinyldiklorid.

Det oppnådde lyofilisat inneholder 5 0 mg paracetanol. Dets mekaniske motstandsevne tillater uttagning fra den termoformede platen og manipulering helt til administrrasjons-øyeblikket.

Lyofilisatets disintegreringstid i vann varierer fra 1 til 3 min. Mikrogranulene med forlenget frigjøringseffekt frigjør praktisk talt ikke paracetamol ved disintegrering av lyofilisatet i vandige miljøer.

Frigjøringen av paracetamol, fra mikrogranulene, reguleres av polymermembranen.

Oppløsningskinetikken in vitro for paracetamol, regulert av metode nr. 2 i anvisningen beskrevet i USP XXI, representeres av resultatene angitt i nedenstående tabell.

Oppløsningskinetikk in vitro for paracetamol fra belagte mikrogranuler med forlenget frig. iøringseffekt

(Metode fra USP XXI anvisning nr. 2 - 37°C - 120 omdr./min-miljø pH 1 = HC1 0,1 N- miljø pH 7,4 = bufferoppløsning di-natriumfosfat/sitronsyre - spektrofotometrisk UV-avlesning ved 242 nm)

Eksempel 10

Fremstilling av et oralt lyofilisat inneholdende ketoprofen-mikrosfaerer.

a) 60 g ketoprofen og 240 g av en etylcellulose/Eudragit RS 100-blanding (9:1) oppløses i 1,5 liter diklormetan ved

hjelp av en propellomrøringsanordning (Heidolph) ved 500 omdr./min.,

b) til den ovenfor oppnådde oppløsning tilsettes 1,5 liter av en vandig oppløsning av 0,27$ (vekt/vol) Metocel K4M

for oppnåelse av en emulsjon,

c) etter inndampning av diklormetanen under redusert trykk separeres mikrosfærene ved sentrifugering og vaskes med

3 liter vann.

Mikrosfærene tørkes ved omgivelsestemperatur i løpet 2-3 timer i et hvirvelsjiktapparat, d) 500 mg mikrosfærer oppnådd som beskrevet ovenfor (doser på 20,256 av aktiv bestanddel) blandes i tørr tilstand

med:

deretter tilsatt 500 mg vann,

e) Massen fordeles i celler av polyvinylklorid og lyofiliseres deretter under de betingelser som er beskrevet i

eksemplene ovenfor.

Det oppnådde lyofilisat inneholder 100 mg ketoprofen.

Disintegreringstiden for lyofilisatet er 1 mn 20 s.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en ny, fast og porøs enhetsform, karakterisert ved1) fremstilling av en blanding av mikro- (og/eller nano-) kapsler inneholdende en bestemt mengde av en eller flere aktive bestanddeler, 2) inkorporering av den oppnådde blanding i en masse beregnet for lyofilisering og inneholdende a) minst en substans valgt blant

   fortyknings- og struktureringsmidler som

   tjener som baerermateriale, og fyllstoffer, b) ett eller flere stabiliseringsmidler som hindrer dekantering og/eller oppstiging til overflaten av mikro- (og/eller nano-) kapslene i blandingen, og som er faste, partikkelformige stoffer av mikronstørrelse hvis sedimenteringshastighet er av samme størrelsesorden som den til nevnte kapsler, c) eventuelt en eller flere andre aktive bestanddeler eller blandinger av mikro- (og/eller nano—) kaplser inneholdende en aktiv bestanddel , d) 10-90 vekt-# vann for å juste.re massens viskositet på en slik mate at den blir tilstrekkelig flytende til å gi en regelmessig oppdeling, og tilstrekkelig viskøs til å unngå sedimentering av kapslene,3) lyofilisering av den oppnådde masse, etter å ha fordelt dem i fordypninger av bestemt form og dimensjon, 4) oppdeling av lyofilisatet i enhetsdoser av bestemt form og volum.