NL8601961A

NL8601961A - Granulaire vorm van farmaceutisch werkzame stoffen met vertraagde afgifte.

Info

Publication number: NL8601961A
Application number: NL8601961A
Authority: NL
Original assignee: Zyma Sa
Priority date: 1985-07-31
Filing date: 1986-07-30
Publication date: 1987-02-16
Also published as: IT1195985B; HUT41630A; PT83093A; GB2178313B; FI863074A; FR2585570A1; DK361786D0; IL79537A0; US4728513A; JPS6229514A; AU596804B2; FI863074A0; HU196304B; AT392901B; GR862017B; IL79537A; NZ217028A; GB8618153D0; ZA865691B; GB8519310D0

Description

N.0. 34.000 *- ' ' 1 GRAMULAIRE VORM VAN FARMACEUTISCH WERKZAME STOFFEN MET VERTRAAGDE AFGIFTE.

De uitvinding heeft betrekking op een verbeterde granulaire vorm van farmaceutisch werkzame stoffen met vertraagde afgifte.

Het is bekend dat een farmaceutisch werkzame stof of een mengsel van dergelijke stoffen - hetzij in de vorm van kristallen hetzij in de 5 vorm van korrels - kan worden bekleed met dekkende stoffen die de afgifte van de werkzame stof(fen) vertragen. De aldus verkregen granulaire vormen met vertraagde afgifte kunnen rechtstreeks worden toegediend dan wel worden toegediend na te zijn omhuld in capsules of na verder te zijn verwerkt tot een tablet. De rechtstreekse toediening van granulai-10 re vormen met vertraagde afgifte van farmaceutisch actieve stoffen biedt in het bijzonder voordeel wanneer een betrekkelijk hoge eenmalige dosis moet worden toegediend, aangezien een tablet of een andere eenheid zoals een capsule dan te volumineus voor orale inname zou zijn. Bovendien is het voor kinderen en oudere mensen vaak bezwaarlijk om ta-15 blettenvof andere gevormde preparaten in te slikken.

De tot nu toe bekende granulaire vormen met vertraagde afgifte van farmaceutisch werkzame stoffen hebben verschillende nadelen. Om te beginnen zijn er problemen in verband met de produktie: de produktiewijze is ingewikkeld bijvoorbeeld omdat soms het gébruik van organische op-20 losmiddelen nodig is, of de gebruikte hulpstoffen niet ideaal zijn voor het gewenste effect d.w.z. de op de juiste wijze vertraagde afgifte van werkzame stoffen. Ook doen zich problemen voor ten aanzien van de externe eigenschappen van deze korrels, bijvoorbeeld onvoldoende vrije bewegelijkheid of gevoeligheid voor vocht, nadelen die hinderlijk dui-25 delijk worden bij de rechtstreekse toediening, d.w.z. met de dosering en eventueel met de gelijktijdige inname van bijvoorbeeld voedsel en bij het vullen van capsules en het vervaardigen van tabletten.

Een granulaire vorm met vertraagde afgifte van farmaceutisch werkzame stoffen waarin deze nadelen zijn verholpen is bekend uit 30 EP-A-52.075; de daarin geopenbaarde vorm bevat een gegranuleerde of kristal!ijne farmaceutisch werkzame stof die is bekleed met dekkende materialen die de afgifte van de werkzame stoffen vertragen. Deze dekkende materialen bestaan in wezen uit een homogeen mengsel van een po-lyacrylaat dat onoplosbaar maar dispergeerbaar in water is en een cel-35 lulose-ether die ook onoplosbaar maar dispergeerbaar in water is.

Verrassenderwijs is nu gevonden dat aansluitend verwannen van tiSO1961 <4 '2 \ • ' 2 soortgelijke beklede korrels als geopenbaard in EP-A-52.075 de eigenschappen van de korrels in vele opzichten verbetert. Zij zijn bijvoorbeeld stabieler bij opslag en de afgifte is duidelijk verder vertraagd en verschoven naar nulde orde in vergelijking met de niet verwarmde 5 korrels.

De werkwijze volgens de uitvinding voor de vervaardiging van een granulaire vorm met vertraagde afgifte van een farmaceutisch werkzame stof of een mengsel van dergelijke stoffen, waarin een gegranuleerde of kristal Tijne farmaceutisch werkzame stof of een mengsel van dergelijke 10 stoffen wordt bekleed met een mengsel van dekkende materialen dat hoofdzakelijk bestaat uit een homogeen mengsel van polyacryl/metha-crylzuur-methyl/ethylester dat onoplosbaar maar dispergeerbaar is in water en ethyl cellulose dat onoplosbaar maar dispergeerbaar is in water in een gew.verhouding van 20:1 tot 1:5, wordt dus gekenmerkt doordat de 15 beklede korrels gedurende ten minste 5 min. worden verwarmd bij temperaturen tussen 50 en 120°C.

De beklede korrels worden bijvoorbeeld in een wervelbedgranulator verwarmd tot temperaturen bij voorkeur tussen 50 en 100°C, in het bijzonder tussen 60 en 90°C en meer in het bijzonder tussen 65 en 80°C. De 20 duur van de verwarming is bij voorkeur ten minste 15 min. en met meer voorkeur ten minste 15 min. tot 72 min. of langer. De duur van de verwarming is afhankelijk van de toegepaste temperatuur: hoe lager de temperatuur hoe langer de verwarmingsduur die nodig is om het gewenste effect te verkrijgen. Voor het voorkeurstemperatuurgebied van 65-80°C is 25 een duur van 15-60 min., in het bijzonder 30-60 min. voldoende om het gewenste effect te sorteren. Uiteraard kan men, indien gewenst, ook veel langer, bijvoorbeeld 24 of 48 uur op 50°C verwarmen zonder dat de korrels volgens de uitvinding daar noemenswaardig slechter van worden.

Geschikte werkzame bestanddelen voor de granulaire vorm van farma-30 ceutisch werkzame stoffen die vertraagd moeten worden afgegeven volgens de uitvinding zijn in het bijzonder granulaire of kristallijne stoffen die stabiel zijn en ongevoelig zijn voor de toegepaste verhoogde temperaturen. Bijzonder geschikt zijn vaste korrels of eenkristall en binnen het afmetingengebied van 0,05-2 mm (diameter), bij voorkeur van 0,1-2 mm, 35 met meer voorkeur van 0,3-2 mm, in het bijzonder van 0,3-1,2 mm en meer in het bijzonder van 0,3-0,5 mm.

Alle farmaceutisch werkzame stoffen die kunnen worden gebruikt voor orale toediening en waarvoor een vertraagde afgifte in het maagdarmka-naal gewenst is zijn, in de vorm van korrels of kristallen van de juis-40 te afmetingen, in principe geschikt om volgens de uiitvinding te worden 880 1161 * i 3 verwerkt. De voorkeur hebben in water oplosbare stoffen van dit soort.

De uitvinding biedt in het bijzonder voordeel bij het gebruik van werkzame stoffen die bij gebruik in enigszins hoge concentratie plaatselijke irritatie van het slijmvlies van het maagdarmkanaal veroorzaken 5 en/of die in hoge eenmalige dosis worden toegediend. Dit geldt bijvoorbeeld voor kaliumchloride dat o.a. bij de behandeling van hypopotasae-mie wordt toegediend, voor lithiumzouten die bij psychotherapie worden toegediend, voor niet-steroidachtige anti-inflammatoire geneesmiddelen zoals ibuprofen en pirprofen, voor calciumzouten bijvoorbeeld bij de 10 behandeling van hypocalcemische toestanden of voor calciumsuppletie, voor natriumfluoride, bijvoorbeeld bij behandeling van osteoporose, voor pridinol of zouten daarvan bijvoorbeeld als spierontspanningsmid-del, voor dimethindeen of zouten daarvan, bijvoorbeeld als antihistamini cum, voor methylxanthinen zoals proxyfylline, diprofylline en/of 15 theofylline, bijvoorbeeld als bronchodilatoren, of voor een mengsel van Ö-g-gehydroxyethyleerde rutinen (Venoruton^), bijvoorbeeld bij behandeling van aderaandoeningen. Alle bovengenoemde zouten moeten uiteraard farmaceutisch aanvaardbaar zijn om volgens de uitvinding te kunnen worden verwerkt.

20 De bekleding bestaat enerzijds uit bijzondere polyacrylaten met de formule

R R

I t 25 ...» CH£ - C - CH2 - C - enz.

I I

c=o c=o

i I

0R' 0R* 30 waarin R waterstof of methyl is en R' methyl of ethyl is.

Stoffen van dit type kunnen bijvoorbeeld worden bereid door emul-siepolymerisatie. De verkregen homo- of copolymeren hebben de vorm van latexdeeltjes met een diameter van ongeveer 1 /urn of minder. Een 35 overeenkomstig produkt dat bijzonder geschikt is wordt verkocht door Röhm Pharma GmbH, Darmstadt (Bondsrepubliek Duitsland) onder de naam Eudragit^)-E30D; dit heeft de vorm van een dispersie in water en is een 70:30 polymeer van ethyl acrylaat en methylmethacrylaat met een molecuulgewicht van ongeveer 800.000.

40 Anderzijds bestaat de bekleding uit ethyl cel 1ulose. Een bijzonder S € c 1 si s 1 » f 4 geschikt produkt wordt bijvoorbeeld verkocht door FMC Corporation, Philadelphia (Pennsylvania, V.S.) onder de naam Aquacoat^-ECD-30, dat de vorm heeft van een 30%1s polymere dispersie in water met een kleine deeltjesgrootte (latexvorm) en een smalle grootte-verdeling van 5 deeltjes,

De bovengenoemde twee dekmaterialen polyacryl/methacrylzuur-methyl/ethyl ester en ethyl cellulose worden bijvoorbeeld gebruikt in een gew.verhouding van 9:1 tot 1:5. De voorkeur gaat uit naar een gew.verhouding van 20:1 tot 1:1, in het bijzonder 14:1 tot 2:1 en meer in het 10 bijzonder 9:1 tot 4:1, bijvoorbeeld 5:1.

Het kan voordelig zijn het dekmateriaalmengsel volgens de uitvinding bijvoorbeeld te mengen met kleine hoeveelheden antistatische stoffen, bijvoorbeeld 0.5 tot 1% col!oidaal siliciumdioxide, zoals Aerosil^), dat verkrijgbaar is bij Degussa, Frankfurt (Bondsrepu-15 bliek Duitsland) om de vrije bewegelijkheid van de korrels te verhogen. Bij voorkeur kan talk (bijvoorbeeld 0,5-2%) voor dit doel worden gebruikt. Aan het dekmateriaalmengsel kunnen ook andere hulpstoffen in kleine hoeveelheden, bijvoorbeeld kleurstoffen worden toegevoegd.

De afgifte van een farmaceutisch werkzame stof of van een mengsel 20 van dergelijke stoffen uit de granulaire vorm met vertraagde afgifte volgens de uitvinding kan verder worden beïnvloed, d.w.z. ingesteld op een gewenste snelheid, door toevoeging van in water oplosbare stoffen zoals suiker, lactose, mannitol, natriumchloride, sorbitol, polyvinyl-pyrrolidon, polyvinylacetaat of polyethyleenglycol, en/of zwelmiddelen 25 zoals hydroxypropylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose, polyvinyl-alcohol, hydroxyethylcellulose of natriumalginaten, en/of in water onoplosbare verbindingen zoals talk of magnesiumstearaat aan het dekmate-riaalmengsel (zie voorbeeld IX en fig. 5b)

De bekleding kan worden uitgevoerd op een op zichzelf bekende wij-30 ze, bijvoorbeeld in een wervelbed-sproeiapparatuur dat voor dit doel bekend is. Het dekmateriaalmengsel wordt toegevoerd als een dispersie in water bij kamertemperatuur en de versproeiing geschiedt het beste met lucht bij temperaturen van 25-45°C. Er kan hetzij volgens het meestroom- hetzij volgens het tegenstroomprincipe worden gewerkt; het eer-35 ste heeft echter de voorkeur. Op deze wijze worden vlot de afzonderlijke korrels verkregen, zonder ongewenste samenklontering.

De voordelen van de verwarmde korrels volgens de uitvinding boven soortgelijke, in de techniek bekende niet verwarmde korrels kunnen als volgt worden samengevat: 8 δ 0 1 9 61 i * 5 (a) De met warmte behandelde korrels zijn bij opslag aanzienlijk stabieler dan de niet verwarmde. Als gevolg daarvan zijn de afgiftekrommen (% afgifte tegen de tijd) veel minder afhankelijk van de opslagduur en temperatuur. Daardoor is de reprodu-5 ceerbaarheid van de afgiftekrommen in het geval van met warmte behandelde korrels veel beter. Dit is bijvoorbeeld te zien bij vergelijking van de fig. 1 en la, bij vergelijking van de fig.

3a en 3b en uit de gegevens van tabel B en C.

10 (b) De met warmte behandelde korrels vertonen een duidelijk trage re afgifte van de werkzame stof(fen) dan identieke, niet met warmte behandelde korrels. Dit wordt aangetoond bijvoorbeeld in de fig. 3c, 4, 5a, 5 en 7a, ook met de gegevens van tabel A en door vergelijking van de fig. 1 en la.

15 (c) De afgiftesnelheid van de werkzame stof(fen) uit de met warmte behandelde korrels is naar nulde orde verschoven en is daardoor lange tijd na toediening zeer constant, in tegenstelling tot de afgifte uit niet met warmte behandelde korrels. Dit is 20 bijvoorbeeld te zien in fig. 3c en bij vergelijking van de fig. 1 en la.

(d) Doordat de afgifte van werkzame stof(fen) in het algemeen door de verwarmingswerkwijze volgens de uitvinding wordt vertraagd 25 kan bij met warmte behandelde korrels een kleinere hoeveelheid dekmaterialen worden gebruikt om een gewenste afgiftesnelheid te geven dan bij niet met warmte behandelde korrels. Hieruit vloeien twee voordelen voort: (1) korrels met een bepaald af-giftepatroon kunnen economischer (goedkoper) worden bereid; 30 (2) het wordt mogelijk zeer kleine beklede deeltjes te berei den, bijvoorbeeld met een diameter van 0,1-0,5 mm of zelfs van 0,05-0,1 mm.

De nieuwe granulaire vorm net vertraagde afgifte van een farmaceu- 35 tisch werkzame stof of van mengsels van dergelijke stoffen die volgens dit bovenbeschreven verwarmingsproces kan worden verkregen vormt een ander doel van de uitvinding. De korrels volgens de uitvinding vertonen een geheel verschillend afgiftegedrag van dat van de in de techniek bekende niet-verwarmde korrels en moeten daarom - fysisch en misschien 40 ook chemisch - daarvan verschillend zijn. Waarschijnlijk veroorzaakt 8 δ ö 1 ü ? 1 i 6 het verwannen volgens de uitvinding - in een ideaal geval - een versmelting of in ieder geval een toenadering van de bol vormige latexdeel-tjes van de bekleding. Met andere woorden, de pakking van de bolletjes wordt dichter, er treedt coalescentie van de bolletjes op. Dit is het 5 gevolg van zacht worden van de bolletjes en ook van het feit dat de op het oppervlak van de latexbolletjes gelegen tenside- en cotenside moleculen tijdens het verwarmingsproces in de bolletjes diffunderen. De genoemde tenside en cotenside moleculen zijn afkomstig van de uitgangs-dispersie van polyacrylaat en ethyl cellulose, zoals Eudragit^R^-E30D 10 en Aquacoat(R)-ECD-30. Derhalve bevinden zich na de verwarming minder hydrofiele tenside/cotenside moleculen op het oppervlak van de latexbolletjes en verder in de kanalen tussen de bolletjes. De gevolgen zijn dat de bekledingsfilm niet zo sterk zwelt als voor verwarming, dat de doordringing van de opgeloste werkzame stof geringer is en derhalve 15 de afgifte daarvan verder wordt vertraagd.

De volgens de uitvinding vervaardigde korrels van een farmaceutisch werkzame stof kunnen als zodanig worden toegepast, wanneer ze worden gebruikt voor afzonderlijke dosering, of voor opneming in vloeistoffen (bijvoorbeeld gesuspendeerd in een geneeskrachtige siropen) of in voe-20 dingsmiddelen of dranken. Het handelspreparaat zal dan worden verpakt in de gebruikelijke verpakkingen voor vaste stoffen, met of zonder doseervoorziening of sachets. Capsules zijn ook geschikt voor de vooraf afgemeten toediening van de korrels met farmaceutisch werkzame stof die volgens de uitvinding zijn bereid.

25 De volgens de uitvinding vervaardigde korrels van een farmaceutisch werkzame stof kunnen ook worden gecomprimeerd, met voordeel tezamen met een middel dat goede desintegrerende en bindende eigenschappen heeft en met de ook anders gebruikte hulpmiddelen voor tablettering. Aldus worden geperste vormen, bijvoorbeeld tabletten, of in de vorm van capsules 30 of staafjes geperste produkten, bijvoorbeeld zoals geïllustreerd in EP-A-52.075, verkregen waarmee dosering van farmaceutisch werkzame stoffen over een groot gebied mogelijk is. Deze gevormde eenheden hebben de eigenschap in het maagdarmkanaal snel uiteen te vallen in afzonderlijke korrels en daardoor goed gedispergeerd te raken. Een plaatse-35 lijke overconcentratie van werkzame stof in het spijsverteringskanaal wordt daardoor voorkomen en een uniforme, traag verlopende afgifte van de over een groot resorptiegebied gedispergeerde werkzame stof is verzekerd. Door microscopisch onderzoek is vastgesteld dat de afzonderlijke korrels door het persen slechts zelden beschadigd worden, zodat bij 40 de afgifte van de werkzame stof uit de korrels de oorspronkelijke voor- 8801961 ί * 7 delige eigenschappen vrijwel volledig tot uiting kunnen komen. Wanneer een gevormd voorwerp van twee of meer werkzame stoffen dient te worden vervaardigd, is het mogelijk de korrels van elke gebruikte farmaceutisch werkzame stof afzonderlijk te bereiden en afzonderlijk te kleuren 5 waardoor de herkenbaarheid wordt verbeterd en de gebruiker er opmerkzaam wordt gemaakt dat het preparaat twee of meer werkzame stoffen bevat.

Geschikt als desintegratiemiddelen met bindende eigenschappen voor de volgens de uitvinding beschikbare gevormde eenheden zijn in het 10 bijzonder verknoopt polyvinylpolypyrrolidon (PVPP), bijvoorbeeld Polypiasdone^) XL, verkrijgbaar bij GAF Corporation, New York, NY (USA), of Kollidon^ CL (BASF, Ludwigshafen/Rijn, Bondsrepubliek Duitsland), of natriumcarboxymethylzetmeel, bijvoorbeeld Primojel^ verkrijgbaar bij W.A. Scholten's Chemische Fabrieken N.V. Foxhol (NL) 15 of Explotab^ verkrijgbaar bij E. Mendel 1 Co. Inc., New York (USA).

Hulpstoffen die doorgaans worden gebruikt voor het tabletteren zijn bijvoorbeeld bindmiddelen, glijmiddelen en antikleefmiddelen.

De gebruikelijke tablettenpersmachines kunnen voor de vervaardiging 20 van de preparaatvormen volgens de uitvinding worden gebruikt.

Aangezien de mechanische sterkte van de uit de korrels volgens de uitvinding vervaardigde preparaatvormen verrassend goed is, is het mogelijk alle gewenste gebruikelijke vormen, bijvoorbeeld'tabletten, capsules of staafvormige produkten, met of zonder breekgroeven te vervaar-25 digen. Deze geperste produkten kunnen, indien gewenst worden voorzien van een voor dat doel bekende beschermende laklaag.

De volgende voorbeelden dienen ter illustratie van de uitvinding en mogen niet als beperkingen daarvan worden beschouwd.

Voorbeeld I

30 337,5 g proxyfylline, 337,5 g diprofylline, 225 g theofylline, 45 g

Prejel^)-PA-5 (voorgegelatineerd licht geoxideerd aardappelzetmeel) en 146,25 g Avicel^^-PH-101 (microkristallijne cellulose) worden in een planeetmenger (Erweka) gedurende 10 min. gemengd. Dit mengsel wordt bevochtigd met een oplossing van 34 g glycerol in 100 g 35 water. De gevormde massa wordt 10 min. gekneed en vervolgens door een rooster met gaten van 0,8 mm doorsnede (Fuji Paudal-apparaat) geëx-trudeerd. De geëxtrudeerde massa wordt 60 sec. met een marumerizer met een snelheid van 1100 tpm gesferoniseerd. De verkregen microdeel-tjes worden dan 40 min. bij 40°C in een wervelbed (Aeromatic Strea-1) 40 gedroogd. Vervolgens wordt 300 g van deze microdeeltjes in hetzelfde ΐ Λ- -ί ·-» 4 Λ C Ο V ί 4 ΰϊ ώ i • 8 apparaat met een meestroomtechniek bekleed met een dispersiemengsel van 214 g Eudragit^^-E30D en 36 g Aquacoat^-ECD-30. De sproei-snelheid van het bekledingsmengsel is 5 g per min. en de ingangslucht-temperatuur 40°C. Aan het eind wordt een oplossing van 15 g Aquacoat in 5 17 g water opgesproeid. De verkregen pellets worden 30 min. bij 40oC gedroogd en vervolgens met lucht van 22°C gekoeld.

De afgiftesnelheid van 474 mg van deze pellets die 300 mg van de bovengenoemde methylxanthinen bevatten wordt in kunstmatig maagsap overeenkomstig Pharm. Helv. VI bij 37°C met het oplosapparaat nr. 2 van 10 USP XX bij 50 tpm beproefd. De percentages van de drie xanthinen (totaal) die vlak na bereiding en na vier weken bewaren bij 23°C, 35°C en 50°C worden afgegeven zijn weergegeven in fig. 1.

Een ander gedeelte van dezelfde pellets wordt in een wervelbed (Aeromatic Strea-1) gedurende 2 uren bij 74°C behandeld en dan met 15 lucht van 22°C afgekoeld. Weer wordt de afgiftesnelheid als bovenbeschreven gemeten en weergegeven in fig. la.

Voorbeeld II

aj Beklede micropellets 333 g proxyfylline, 333 g diprofylline, 220 g theofylline, 30 g 20 Prejel(R)-PA-5 en 50 g Avicel(R)-PH-105 worden in een pla- neetmenger (Erweka) gedurende 10 min. gemengd. Het mengsel wordt bevochtigd met een oplossing van 10 g siliconenemulsie, 40 g Eudragit(R)-E30D, 60 g Aquacoat(R)-ECD-30 en 20 g water. Deze massa wordt ongev. 5 min. gekneed en vervolgens door een rooster met 25 gaten van 0,5 mm doorsnede (Fuji Paudal-apparaat) geëxtrudeerd. De geëxtrudeerde massa wordt 30 sec. met een marumerizer met een snelheid van 900 tpm gesferoniseerd. De verkregen microdeeltjes worden ongev. 20 min. bij 50°C gedroogd. 300 g van deze microdeeltjes worden in een wervelbed (Aeromatic Strea-1) in een meestroomproces bekleed met 30 een dispersiemengsel van 214 g Eudragit^-E30D en 36 g

Aquacoat(R)-ECD-30. De sproei snel heid van het bekledingsmengsel is 5 g per min. en de ingangsluchttemperatuur 30°C. Aan het eind wordt ook een oplossing van 15 g Aquacoat-ECD-30 in 7 g water opgesproeid. De beklede micropellets worden dan 2 uren bij 70°C behandeld in een wervel-35 bed.

b) Tabletten bereid uit de onder a) beschreven micropellets

De beklede micropellets van a) worden als volgt tot tabletten geperst: 46,5 g van de verkregen micropellets, 5,3 g Avicel(R)-PH-101, 40 31,1 g Elcema(R)-C-250 (cellulosepoeder), 12,6 g 8 o C 1 9 31 * > 9

Polyplasdone^-XL, 3,9 g talk, 0,2 g Aerosil(^-200 en 0,4 g magnesiumstearaat worden in een poedermenger (Turbula) gemengd. Met behulp van een hydraulische tab!etpers (SPECAC) met een stempel van 20 mm doorsnede met afgeschuinde randen wordt dit mengsel omgezet in tab! et -5 ten met een dikte van 9 mm en een gewicht van 2803,4 mg.

De hardheid van deze tabletten is ongeveer 170 Newton. Het uiteen-vallen en dispergeren in een glas water bij kamertemperatuur duurt minder dan 1 min. Een van zulke tabletten bevat 900 mg van het mengsel van methylxantinen, waarvan de totale afgifte wordt beproefd als beschreven 10 in voorbeeld I.

De afgifteprofielen van de micropellets en de tabletten van dit voorbeeld zijn weergegeven in fig. 2.

Voorbeeld III

15 Bereiding van een mengsel met daarin de micropellets van voorbeeld Ila, dat geschikt is voor rechtstreekse toediening als een granulaire vorm met vertraagde afgifte, bijvoorbeeld als toevoeging aan voedingsmiddelen na dispersie 46,4 g van de micropellets van voorbeeld Ila worden in een poeder-20 menger (Turbula) gedurende 20 min. gemengd met 5,3 g Avicel^-PH-101, 31,1 g Elcema(R^-G-250, 12,6 g Polypiasdone^-XL, 0. 2 g Aerosil^-200, 1,8 g bananenaroma in poedervorm en 17,8 g Primojel^. Een hoeveelheid van 3,231 g van dit mengsel bevat ongeveer 900 mg xanthinen in de bovenbeschreven verhoudingen. Dit mengsel 25 kan bijvoorbeeld worden gebruikt als suspensie in water, dranken of voedingsmiddelen, bijvoorbeeld jam of appelmoes.

Voorbeeld IV i i

Samenstelling: 30 kaliumchloride met een deeltjesgrootte van 0,3-0,8 mm 750,0 mg

Eudragit(R)-E30D vast 157,5 mg

Aquacoat-ECD-30 34,0 mg

Aquacoat^)-ECD-30 17,5 mg 35 talk (Pharmacopoe Helvetica) 15,0 mg 974,0 mg

Produktie: 1. Uitgangsmateriaal is kaliumchloride (KC1).

40 2. Eudragit(R)-E30D en Aquacoat^R)-ECD-30 worden onder matig 01 931 »r L· 10 roeren gemengd.

3. Kaliumchloride (1) wordt besproeid met mengsel (2) in een wervel-bedgranulator, bijvoorbeeld een wervelbedgranulator Aeromatik AEST 7 of Aeromatik AES 1.30); 5 - besproeiing geschiedt volgens het meestroomprincipe het mengsel van de twee dispersies wordt tijdens de besproei -ingsbehandeling geroerd de besproeiingsbehandeling wordt daarna met alleen Aquaeoat^-ECD-30 (tweede portie daarvan) herhaald.

10 4. Nadat de totale hoeveelheid dispersiemengsel opgesproeid is wordt het beklede KC1 ongeveer 10 min. in de wervelbeddroger als bovengenoemd gedroogd.

5. De beklede en gedroogde KCl korrels worden dan 10 min. met talk gemengd.

15 6. Daarna worden de beklede korrels in een wervelbed bij 70°C gedurende ten hoogste 1 uur zoals aangegeven in tabel A verwarmd.

Tabel A

20 Afgifte-eigenschappen voor kaliumchloride [gemodificeerde Vanderkamp desinteqratietester (USP)] in water bij 37°C

(¾ afgegeven kaliumchloride als functie van de duur van de verwarming en van de tijd na de aanvang van de in vitro desintegratietest) 25 ___ aantal uren duur van verwarming bij 70°C (min) voor bepaling _____ 0 5 10 20 30 60 30 1. 19,5 15,0 9,0 6,0 5,5 4,0 2 45,5 39,5 33,0 30,0 28,0 27,0 6 97,0 94,5 90,5 87,0 87,0 87,5

35 De resultaten in tabel A geven aan dat de afgifte van kaliumchloride duidelijk is verminderd wanneer langer dan 15 min. is verwarmd. Voorbeeld V

Twee porties pellets van 0,4-1,0 mm doorsnede met dimethindeenmale-aat worden in de volgende samenstelling en volgens de aangegeven werk- 40 wijze bereid: 3601961

i V

11 165 g poedervormig dimethindeenmaleaat, 1674· g lactosepoeder, 620 g Avicel^)-PH-105, 145 g Prejel^)-PA-5 en 1322 g glutamine* zuurpoeder worden 5 min. in een Diosna-mixer P-25 gemengd. Dit mengsel wordt bevochtigd met een oplossing van 207 g siliconenemulsie in 992 g 5 water. De vochtige massa wordt 3 min. in de Diosna-mixer gekneed en dan door een rooster met gaten van 0,7 mm diameter (Fuji Paudal-apparaat ECDS-60) geëxtrudeerd. De geëxtrudeerde massa wordt in een sferoni-sator (Spheromat-400) met een snelheid van 610 tpm gedurende 60 sec. gesferoniseerd. De verkregen microdeeltjes worden dan 20 min. bij 50°C 10 gedroogd. 6 kg van deze microdeeltjes worden in een wervelbed (Aeroma-tic S-2, 10 bar) in een meestroomproces bekleed met een dispersiemeng-sel dat 135 g Pharmacoat^-603, 81 g talk, 54 g titaandioxide en 2190 g water bevat. De sproeisnel heid van de bekledingsoplossing is 40 g per min. en de ingangsluchttemperatuur is 45°C. Daarna worden 5635 g 15 van deze beklede micropellets, afmeting 0,4-1,0 mm doorsnede, verder in hetzelfde apparaat bekleed met een mengsel van 2002 g Eudragit^)-E3QD en 408 g Aquacoat^R^-ECD-30. De sproeisnelheid van het bekle-dingsmengsel is 40 g per min. en de ingangsluchttemperatuur is 40°C.

Aan het eind wordt ook een oplossing van 556 g Aquacoat^-ECD-30 20 in 280 ml water opgesproeid. De beklede microdeeltjes worden 10 min. bij 40°C gedroogd. Een kleine hoeveelheid van deze pellets wordt uit het wervelbed genomen en opgeslagen voor een stabiliteitsproef. Het grootste gedeelte van deze pellets wordt 2 uur bij 70°C in het wervelbed behandeld en dan opgeslagen voor de stabiliteitsproef.

25 De resultaten van "in vitro" afgifte van dimethindeenmaleaat uit deze pellets direct na bereiding en na een maand opslag zonder warmtebehandeling zijn weergegeven in fig. 3a.

De resultaten van "in vitro" afgifte van dimethindeenmaleaat uit deze pellets direct na bereiding en na een maand opslag met warmtebe-30 handeling zijn weergegeven in fig. 3b.

Deze resultaten (fig. 3a en 3b) illustreren duidelijk de gunstige invloed van de warmtebehandeling op de stabiliteit van de "in vitro"-afgifte van dimethindeenmaleaat .uit de beklede micropellets.

In fig. 3c zijn voor een gemakkelijker vergelijking de "start"krom-35 men van fig. 3a en 3b (verkregen direct na bereiding zonder en met warmtebehandeling) bij elkaar uitgezet. Fig. 3c toont duidelijk aan dat de afgifte van de werkzame stof uit de beklede micropellets als gevolg van de warmtebehandeling volgens de uitvinding aanmerkelijk is vertraagd en is verschoven naar een eerste ordesnelheid.

-30 19 31 - c 12

Voorbeeld VI

Ongeveer 2 kg pellets, afmeting 0,315-0,8 mm van dimethindeenma-leaat worden als volgt bereid: 80 g poedervormig dimethindeenmaleaat, 300 g Avicel(R)-PH-105, 5 60 g Prejel^)-PA-5, 900 g lactosepoeder en 640 g glutaminezuur-poeder worden 5 min. in een Erweka SW-1 menger gemengd. Dit mengsel wordt bevochtigd met een oplossing van 20 g siliconenemulsie in 500 g water. Deze massa wordt ongev. 5 min. in de Erweka menger gekneed en dan door een rooster met gaten van 0,5 mm diameter (Fuji Paudal-appa-10 raat EXKS-1) geöxtrudeerd. De geëxtrudeerde massa wordt met een marumeriser Q-230 met een snelheid van 1100 tpm gedurende 60 sec. gesferoniseerd. De verkregen microdeeltjes worden ongev. 15 min. bij 40°C gedroogd in een Aeromatic Strea-7 wervelbed gedroogd. 400 g van deze micropellets worden in een wervelbed (Aeromatic Strea-1) in een 15 meestroomproces bekleed met een dispersiemengsel dat 12 g Pharma-coat^)-603, 7,2 g talk en 4,8 g titaandioxide in 144 g water bevat. De sproei snel heid van de bek!edingsoplossing is 5 g per min. en de ingangsluchttemperatuur is 35°C. Na drogen worden 413 g van deze beklede pellets nogmaals in hetzelfde apparaat bekleed met een mengsel van 20 223 g Eudragit^}-E30D en 44 g Aquacoat^R^-ECD-30. De sproei- snelheïd van het bekledingsmengsel is 7 g per min. en de ingangsluchttemperatuur is 35°C. Aan het eind wordt ook een oplossing van 40 g Aquacoat(R)-ECD-30 in 20 g water opgesproeid. De beklede microdeeltjes worden vervolgens 2 uren in een wervelbed bij 70°C behandeld. 25 Het percentage dimethindeenmaleaat dat direct na de bereiding en na 6 maanden opslag bij 23 en 35°C wordt afgegeven is weergegeven in tabel B.

«301981 13

Tabel B

Percentage dimethindeenmaleaat dat wordt afgegeven direct na bereiding 5 en na opslag tot 6 maanden bij 23 en 35°C

Opslag omstandigheden tijd Percentage dimethindeenmaleaat °C RV (maanden) afgegeven na 10 2 uren 4 uren 8 uren 12 uren 23° 50% start 18,9 32,2 70,1 93,2 1,5 16,8 30,1 69,6 93,2 3.0 20,1 33,6 73,6 94,8 15 6,0 18,2 32,5 73,1 93,6 35° 30% 1,5 17,9 30,0 68,2 92,7 3.0 19,7 34,1 74,0 94,4 6.0 20,6 37,9 78,4 95,2 20 _____ RV relatieve vochtigheid

Voorbeeld VII

Micropellets van dimethindeenmaleaat worden bereid en bekleed met 25 dezelfde samenstelling en in dezelfde hoeveelheid suspensie van Pharma-coat^)-603 als beschreven in voorbeeld V, maar de aansluitende bekleding met het mengsel Eudragit^-30D : Aquacoat^^-ECD-30 geschiedt in een verhouding van 14:1 (2250 g : 161 g) in plaats van de in voorbeeld V beschreven verhouding van ongeveer 5:1.

30 De invloed van de warmtebehandeling op de "in vitro" afgifte van dimethindeenmaleaat uit deze beklede micropellets is weergegeven in fig. 4.

Voorbeeld VIII

35 Ongeveer 8 kg pellets, afmeting 0,5-1,2 mm, van natriumfluoride worden als volgt bereid: 3200 g poedervormig natriumfluorde, 3120 g lactosepoeder, 1200 g Avicel ^)-PH-lQ5 en 400 g Prejel ^-PA-5 worden 5 min. in een Disna P-25 menger gemengd. Dit mengsel wordt bevochtigd met een oplos-40 sing van 80 g siliconenemulsie in 1987 g water. Deze massa wordt 3 min.

8601901 Φ w- 14 in de Diosna-menger gekneed en dan door een rooster met gaten van 1,0 mm diameter (Fuji Paudal-apparaat ECDS-60) geëxtrudeerd. De geëx-trudeerde massa wordt in de Diosna-menger gedurende 1 min. gesferoni-seerd. De verkregen microdeeltjes worden ongev. 20 min. in een Aeroma-5 tic Strea-7 wervelbed gedroogd en de deeltjes met afmetingen tussen 0,5-1,2 mm worden verzameld door zeven met een Engelsman apparaat model "various 400/800". 2 kg van deze pellets worden in een wervelbed (Aero-matic Strea-1) in een meestroomproces bekleed met een dispersiemengsel van 267 g Aquacoat^R^-ECD-30 en 267 g Eudragit^-E30D. De 10 sproeisnelheid van het bekledingsmengsel is 5 tot 7 g per min. en de ingangsluchttemperatuur is 40°C. Aan het eind wordt ook een oplossing van 100 g Aquacoat^R^-ECD-30 in 50 g water opgesproeid.

De verkregen beklede microdeeltjes worden 2 uren in een wervelbed (Aeromatic Strea-1) bij 70°C behandeld en dan met lucht van 32°C afge-15 koeld. Teneinde een maagresistent (voor inwendig gebruik bekleed) pro-dukt te verkrijgen worden 2120 g van deze beklede pellets verder bekleed met een suspensiemengsel van 942 g Eudragit^R^-L30D, 85 g propyleenglycol en 141 g talk in 1093 g water in een wervelbed (Aeromatic Strea-1) in een meestroomproces. De sproeisnelheid van de bekle-20 dingssuspensie is 7 tot 10 g per min. en de ingangsluchttemperatuur is 40°C. Aan het eind wordt nog een suspensie van 123 g Aquacoat^-ECD-30, 12,5 g Pharmacoat^R^-603, 25 g talk en 123 g water opgesproeid. De pellets worden verder ingekleed in gelatinecapsules maat nr 2 met een Zanasi LZ-64 peilets-vulapparaat en voor stabiliteitsmeting 25 opgeslagen.

De percentages natriumfluoride dat "in vitro" direct na bereiding en na 3 maanden opslag bij 23 en 35°C worden afgegeven zijn weergegeven in tabel C.

860 1 ' : t ^ 15

Tabel C

Percentage natrfumfluoride "in vitro" dat wordt afgegeven direct na 5 bereiding en na opslag tot 3 maanden bij 23 en 35°C

Opslagomstandig-

heden J 2 urenJ2 uren SMV| 2 uren SMV| 2 uren SMVJ 2 uren SMV

T [ RV| } SMV f+1 uur SDV[+2 uren $DV|+3 uren $DV|+4 uren SDV

10 °C I [ tijd I pH=l,2| pH=6,8 ( pH=6,8 | pH=6,8 [ pH=6,8 start- waarden 2,4 27 50 70 89 23° 50¾ 3 mnd. 3,1 33 60 82 95 15 35° 30¾ 3 mnd. 2,2 28 53 74 87 RV = relatieve vochtigheid SMV - gesimuleerde maagvloeistof SDV = gesimuleerde darmvloeistof 20

Voorbeeld IX

Er worden 500 g pellets van dezelfde samenstelling als beschreven in voorbeeld VIII bereid en een portie van deze pellets wordt in een wervelbed (Aeromatic Strea-1) in een meestroomproces bekleed met een 25 dispersiemengsel van 111,5 g Eudragit^R)-30D en 22,9 g

Aquacoat(R)-ECD-3Q« De sproeisnel heid van het bekledingsmengsel is 5 g per min. en de ingangsluchttemperatuur is 40°C. Aan het eind wordt nog een oplossing van 25 g Aquacoat^-ECD-30 in 12,5 g water opgesproeid. Deze beklede pellets worden 2 uren bij 70°C behandeld en dan 30 met lucht van 22°C afgekoeld (pellets A).

Een ander deel van de pellets van voorbeeld VIII wordt bekleed met een dispersie van 111,5 g Eudragit^R^-30D, 22,9 g Aquacoat^-ECD-30 en 40,1 g van een 20 gew^ oplossing van Pharmacoat^R^-603 in water. Ook wordt nog een keer besproeid met 25 g Aquacoat^-35 ÊCD-30 in 12,5 g water. Tenslotte worden de beklede micropellets gedurende resp. 1,2 (pellets B) en 4 uren met warmte behandeld (70°C).

De "in vitro" afgiftesnelheid van natriumfluoride is afhankelijk van de duur van de warmtebehandeling zoals te zien is in fig. 5a.

In fig. 5b wordt het afgiftegedrag van pellets A en B vergeleken.

40 Door toevoeging van een kleine hoeveelheid van in geringe mate gesub- §501 §-51 V.

16 stitueerd hydroxypropylcellulose (bijvoorbeeld Pharmacoat^-603) wordt de afgiftesnelheid van natriumfluoride aanzienlijk verhoogd.

Dit is een goed voorbeeld van de mogelijkheden om de afgifte van een bepaalde farmaceutisch werkzame stof (in dit geval natriumfluoride) 5 in te stellen op een gewenste snelheid door toevoeging van de hulpstoffen, bijvoorbeeld in water oplosbare of zwelbare of in water onoplosbare stoffen aan het bek!edingsmateriaalmengsel. Opgemerkt moet echter worden dat de warmtebehandeling van de bekleding essentieel is om hoe dan ook enige reproduceerbare vertraagde afgifte te verkrijgen.

10 Voorbeeld X

Ongeveer 1,5 kg pellets, afmeting 0,4-1,0 mm van l,l-difenyl-3-pi-peridino-l-propanol (pridinol)-methaansulfonaat wordt als volgt bereid: 60 g poedervormig l,l-difenyl-3-piperidino-l-propanol-methaansulfo-naat, 225 g Avicel^)-PH-105, 607,5 g lactosepoeder, 52,5 g 15 Prejel^)-PA-5 en 480 g glutaminezuurpoeder worden 5 min. in een

Erweka SW-1 menger geroerd. Dit mengsel wordt bevochtigd met een oplossing van 75 g siliconenemulsie in 360 g water. Deze massa wordt 3 min. in de menger gekneed en dan door een rooster met gaten van 0,7 mm diameter (Fuji Paudal-apparaat EXKS-1) geëxtrudeerd. De geëxtrudeerde 20 massa wordt met een marumerizer Q-230 met een snelheid van 1100 tpm gedurende 60 sec. gesféroniseerd. De verkregen microdeeltjes worden 50 min. bij 50°C gedroogd. 400 g van deze micropellets met afmetingen van 0,4-1,0 mm worden in'een wervelbed (Aeromatic Strea-1) in een mee-stroomproces bekleed met een dispersiemengsel van 144 g Eudragit^)-25 30D en 29 g Aquacoat^^-ECD-30. De sproei snel heid van de bekle- dingsoplossing is 5 g per min. en de ingangsluchttemperatuur is 40°G. Aan het eind wordt ook nog een oplossing van 40 g Aquacoat^-ECD-30 in 20 ml water opgesproeid. De verkregen beklede microdeeltjes worden ongeveer 10 min. bij 40°C gedroogd en dan met lucht van 22°C af-30 gekoeld. De grootste hoeveelheid van de verkregen beklede deeltjes wordt verder behandeling in een wervelbed (Aeromatic Strea-1) gedurende 2 uren bij 70°C en dan met lucht van 22°C afgekoeld.

De "in vitro" afgiftesnelheid van deze twee preparaten - de ene met en de andere zonder warmtebehandeling - van 421 mg beklede micropellets 35 met daarin 15 mg van het bovengenoemde werkzame bestanddeel wordt beproefd. Het oplosmedium is kunstmatig maagsap met pH = 1,2 van 37°C met het oplosapparaat nr 2 blad van USP XX bij 50 tpm. Het percentage uit deze beklede micropellets afgegeven 1,1-difenyl-3-piperidino-l-propa-nol-methaansulfonaat, met en zonder warmtebehandeling wordt weergegeven 40 in fig. 6.

ö * {% i ft 4 17

Voorbeeld XI

Microgranules van Q-0-gehydroxyethyleerde rutinen (Venoruton^) worden bereid door nat granuleren in een wervelbed (Aeromatic S-2, 10 bar). Ongeveer 8 kg korrels worden verkregen door nat granuleren van 6 5 kg O-g-gehydroxyethyleerde rutinen en 1,116 kg Prejel(R)-PA~5 met een oplossing van 0,753 kg O-g-gehydroxyethyleerde rutinen in 2,8 kg water in een wervelbed in een tegenstroomproces. De sproei snel heid van de oplossing is 40 g per min., de ingangsluchttemperatuur is 40°C en de luchtinlaatsnelheid is 280 nrfyuur. Aan het eind worden deze korrels in 10 het wervelbed gedroogd.

Microkorrels van 0,2-0,5 mm diameter worden verzameld door middel van zeven en 400 g van deze deeltjes wordt in een wervelbed (Aeromatic Strea-1) in een meestroomproces bekleed met dispersiemengsel van 228 g Eudragit^)-30D en 39 g Aquacoat^-ECD-30. De sproeisnel-15 heid van de bekledingsvloeistof is 5 g per min. en de ingangsluchttemperatuur is 40°C. Tenslotte wordt ook nog een maal met een oplossing van 40 g Aquacoat^-ECD-30 in 20 g water besproeid. De beklede microdeeltjes worden dan 10 min. bij 40°C gedroogd en een kleine hoeveelheid van dit materiaal wordt uit het wervelbed genomen voor een "in 20 vitro" afgiftecontrole.

Het grootste deel van deze beklede microdeeltjes wordt vervolgens 2 uren in een wervelbed bij 70°C behandeld en dan met lucht van 22°C afgekoeld.

Het percentage afgegeven Ο-β-gehydroxyethyleerde rutinen 25 (Venoruton^)) uit deze beklede microdeeltjes met en zonder warmtebehandeling is weergegeven in fig. 7.

?3S1 3 o 1

Claims

1. Werkwijze voor de vervaardiging van een granulaire vorm met vertraagde afgifte van een farmaceutisch werkzame stof of van mengsels van 5 dergelijke stoffen, waarbij een gegranuleerde of kristallijne farmaceutisch werkzame stof of een mengsel van dergelijke stoffen wordt bekleed met een dekmateriaal mengsel dat hoofdzakelijk bestaat uit een homogeen mengsel van een polyacryl/methacrylzuur-methyl/ethylester die onoplosbaar maar dispergeerbaar is in water en een ethyl cellulose die onoplos- 10 baar maar dispergeerbaar is in water in een gew.verhouding van 20:1 tot 1:5, met het kenmerk, dat de beklede korrels ten minste 5 min. aan ver hoogde temperaturen die liggen tussen 50 en 120°C worden onderworpen.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de gew.verhouding van de bekledingsmaterialen polyacryl/methacrylzuurester en 15 ethyl cel 1ulose 9:1 tot 1:5 is en dat de beklede korrels ten minste 15 min. aan verhoogde temperaturen tussen 50 en 100°C worden onderworpen.

3. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de beklede korrels ten minste 15 min. aan verhoogde temperaturen van 60 tot 90°C worden onderworpen.

4. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de beklede korrels ten minste 30 min. aan verhoogde temperaturen van 65 tot 80°C worden onderworpen.

5. Werkwijze volgens een van de conclusies 1, 3 en 4, met het kenmerk , dat de gew.verhouding van de bekledingsmaterialen polyacryl/me- 25 thacrylzuurester en ethyl cel l uiose 20:1 tot 1:1 is.

6. Werkwijze volgens een van de conclusies 1, 3 en 4, met het kenmerk, dat de gew.verhouding van de bekledingsmaterialen polyacryl/methacrylzuurester en ethyl cellulose 14:1 tot 2:1 is.

7. Werkwijze volgens een van de conclusies 1-4, met het kenmerk, 30 dat de gew.verhouding van de bekledingsmaterialen polyacryl/methacrylzuurester en ethyl cel luiose 9:1 tot 4:5 is.

8. Werkwijze volgens een van de conclusies 1-7, met het kenmerk, dat het bekledingsmateriaal mengsel bovendien is gemengd met ten minste een anti statische stof.

9. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat de anti sta tische stof talk is.

10. Werkwijze volgens een van de conclusies 1-9, met het kenmerk, dat het bek!edingsmateriaal mengsel bovendien is gemengd met ten minste een grondstof waarmee de afgifte van de gebruikte farmaceutisch werkza- 40 me stof(fen) op de gewenste snelheid kan worden ingesteld. 8ts0 1 9 6 Γ

11. Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat de hulpstof een in geringe mate gesubstitueerde hydroxypropyl cellulose is.

12. Werkwijze volgens een van de conclusies 1-11, met het kenmerk, dat de deeltjesgrootte van de gegranuleerde of kristallijne farmaceu- 5 tisch werkzame stof(fen) 0,05-2 mm diameter is.

13. Werkwijze volgens een van de conclusies 1-11, met het kenmerk, dat de deeltjesgrootte van de gegranuleerde of kristaTlijne farmaceutisch werkzame stof(fen) 0,1-2 mm diameter is.

14. Werkwijze volgens een van de conclusies 1-11, met het kenmerk, 10 dat de deeltjesgrootte van de gegranuleerde of kristallijne farmaceutisch werkzame stof(fen) 0,3-1,2 mm diameter is.

15. Granulaire vorm met vertraagde afgifte van een farmaceutisch werkzame stof of van mengsels van dergelijke stoffen, te verkrijgen door het bekleden van een gegranuleerde of kristallijne farmaceutisch 15 werkzame stof of mengsels van dergelijke stoffen, met een bekledings-materiaalmengsel dat hoofdzakelijk bestaat uit een homogeen mengsel van een polyacryl/methacrylzuur-methyl/ethylester die onoplosbaar maar dis-pergeerbaar is in water en een ethylcellulose die onoplosbaar maar dis-pergeerbaar is in water in een gew.verhouding van 20:1 tot 1:5, met het 20 kenmerk, dat de beklede korrels ten minste 5 min. aan verhoogde temperaturen van 50 "en 120°C zijn onderworpen.

16. Granulaire vorm met vertraagde afgifte van farmaceutisch werkzame stoffen, bereid door toepassing van een werkwijze volgens een van de conclusies 2-14.

17. Granulaire vorm met vertraagde afgifte van farmaceutisch werk zame stoffen volgens een van de conclusies 15 en 16, met het kenmerk, dat de werkzame stof kaliumchloride is.

18. Granulaire vorm met vertraagde afgifte van farmaceutisch werkzame stoffen volgens een van de conclusies 15 en 16, met het kenmerk, 30 dat de werkzame stof een lithiumzout is.

19. Granulaire vorm net vertraagde afgifte van farmaceutisch werkzame stoffen volgens een van de conclusies 15 en 16, met het kenmerk, dat de werkzame stof een niet steroidaal anti-inflammatoir geneesmiddel is.

20. Granulaire vorm met vertraagde afgifte van farmaceutisch werk zame stoffen volgens een van de conclusies 15 en 16, met het kenmerk, dat de werkzame stof ibuprofen is.

21. Granulaire vorm met vertraagde afgifte van farmaceutisch werkzame stoffen volgens een van de conclusies 15 en 16, met het kenmerk, 40 dat de werkzame stof pirprofen is. 3oÖ 1931

/ 22» Granulaire vorm met vertraagde afgifte van farmaceutisch werkzame stoffen volgens een van de conclusies 15 en 16, met het kenmerk, dat de werkzame stof een calciumzout is.

23. Granulaire vorm met vertraagde afgifte van farmaceutisch werk-5 zame stoffen volgens een van de conclusies 15 en 16, met het kenmerk, dat de werkzame stof(fen) proxyfylline en/of diprofylline en/of theo-fylline is (zijn).

24. Granulaire vorm met vertraagde afgifte van farmaceutisch werkzame stoffen volgens een van de conclusies 15 en 16, met het kenmerk, 10 dat de werkzame stof dimethindeen of een farmaceutisch aanvaardbare zout daarvan is.

25. Granulaire vorm met vertraagde afgifte van farmaceutisch werkzame stoffen volgens een van de conclusies 15 en 16, met het kenmerk, dat de werkzame stof natriumfluoride is. 15

26; Granulaire vorm met vertraagde afgifte van farmaceutisch werk zame stoffen volgens een van de conclusies 15 en 16, met het kenmerk, dat de werkzame stof pridinol of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan is.

27. Granulaire vorm met vertraagde afgifte van farmaceutisch werk- 20 zame stoffen volgens een van de conclusies 15 en 16, met het kenmerk, dat de werkzame stof een mengsel van O-s-gehydroxyethyleerde rutine is.

28. Granulaire vorm met vertraagde afgifte van farmaceutisch werkzame stoffen volgens een van de conclusies 15 en 16, hoofdzakelijk overeenkomend met de in een van de voorbeelden I-IV gegeven beschrij- 25 ving.

29. Werkwijze volgens conclusie 1, hoofdzakelijk zoals beschreven in een van de voorbeelden I-IV.

30. Granulaire vorm met vertraagde afgifte van farmaceutisch werkzame stoffen volgens een van de conclusies 15 en 16, hoofdzakelijk zo- 30 als beschreven in een van de voorbeelden I-XI.

31. Werkwijze volgens conclusie 1, hoofdzakelijk zoals beschreven in een van de voorbeelden I-XI.

32. Gevormde voorwerpen, zoals tabletten, vervaardigd onder toepassing van de granulaire vorm volgens een of meer der conclusies 15-28 en 35 30 of van de volgens de werkwijze van een of meer der conclusies 1-14, 29 en 31 te verkrijgen granulaire vorm. 360 1 9 31