NO174623B - Fremgangsmaate og fremstilling av 7-substituert hept-6-ensyre og heptansyrer og derivater derav - Google Patents
Fremgangsmaate og fremstilling av 7-substituert hept-6-ensyre og heptansyrer og derivater derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO174623B NO174623B NO902598A NO902598A NO174623B NO 174623 B NO174623 B NO 174623B NO 902598 A NO902598 A NO 902598A NO 902598 A NO902598 A NO 902598A NO 174623 B NO174623 B NO 174623B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- stated
- alkyl
- butyl
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid group Chemical group C(CCCCCC)(=O)O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 190
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 22
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 69
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 69
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 59
- -1 cyclic boronate compound Chemical class 0.000 claims description 57
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 57
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 56
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 52
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 51
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 50
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 49
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 42
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 31
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 25
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 16
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- ZDZJOIIBECYKAJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-1-propan-2-ylindole Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZDZJOIIBECYKAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 abstract description 5
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 241000845077 Iare Species 0.000 abstract 1
- 125000000422 delta-lactone group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 21
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 9
- YLMOTKLYENPQLK-VMPITWQZSA-N (e)-3-(n-methylanilino)prop-2-enal Chemical compound O=C/C=C/N(C)C1=CC=CC=C1 YLMOTKLYENPQLK-VMPITWQZSA-N 0.000 description 8
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 8
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 7
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 7
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 1-ethenoxybutane Chemical compound CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N diethyl(methoxy)borane Chemical compound CCB(CC)OC FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylformamide Chemical compound O=CN(C)C1=CC=CC=C1 JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 3
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 3
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JKUYRAMKJLMYLO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OC(C)(C)C JKUYRAMKJLMYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIZSHQYTTBQKOQ-UHFFFAOYSA-N threo-Syringoylglycerol Chemical compound COC1=CC(C(O)C(O)CO)=CC(OC)=C1O GIZSHQYTTBQKOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BUBVLQDEIIUIQG-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-tris(phenylmethoxy)-6-(phenylmethoxymethyl)oxan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1C(OCC=2C=CC=CC=2)C(OCC=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1COCC1=CC=CC=C1 BUBVLQDEIIUIQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLPGQDGLAUEQDH-UHFFFAOYSA-N 3-(n-methylanilino)prop-2-enal;hydrochloride Chemical compound Cl.O=CC=CN(C)C1=CC=CC=C1 XLPGQDGLAUEQDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000854350 Enicospilus group Species 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- LBJNMUFDOHXDFG-UHFFFAOYSA-N copper;hydrate Chemical compound O.[Cu].[Cu] LBJNMUFDOHXDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C223/00—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton
- C07C223/02—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av 7-substituert hept-6-ensyre og heptansyrer og derivater derav.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I)
hvori
X er -CH2CH2- eller CH=CH-
Rx er en estergruppe som er inert overfor reaksjons-be t inge1sene, og
R er et organiske radikal med grupper som er inerte under reduserende betingelser.
Disse og andre trekk ved fremgangsmåten ifølge- oppfinnelsen fremgår av patentkravene.
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av en forbindelse med formel (I) omfatter stereoselektiv reduksjon av en racemisk eller optisk ren forbindelse med formel
(II)
hvori R, Rx og X er som angitt over og en av Zx og Z2 er oksygen og den andre er hydroksy og hydrogen, til å gi en tilsvarende forbindelse med formel (I).
Som det fremgår fra formel (I), har forbindelsene syn, dvs erytro-konfigurasjon.
Symbolet (E)- som fremkommer i begynnelsen av en formel eller i et navn, indikerer at en dobbeltbinding er i trans-konfigurasjon.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles en forbindelse med formel (I) som angitt over, i en optisk ren tilstand slik at forholdet mellom erytro- og treoisomer er 99,1 : 0,9 eller større, foretrukket 99,5 : 0,5 eller større, særlig 99,7 : 0,3 eller større.
Forbindelsene med formel (I), som er estere, og de tilsvarende frie syrer, salter og cykliske estere (8-laktoner) er farma-søytika, særlig HMG-CoA reduktase-inhibitorer, dvs kolesterol-biosynteseinhibitorer, og de er derfor indikert for anvendelse for behandling av hyperkolesterolemi, hyperlipoproteinemi og aterosklerose.
En estergruppe Rx er foretrukket en fysiologisk tålbar og hydrolyserbar estergruppe når det ønskede sluttprodukt er en ester.
Med betegnelsen "fysiologisk tålbar og hydrolyserbar estergruppe" menes en gruppe som, sammen med -COO-radikalet hvortil det er festet, danner en estergruppe som er fysiologisk tålbar og hydrolyserbar under fysiologiske betingelser til å gi den tilsvarende karboksylsyre av forbindelsen med formel (I) (dvs hvori Ri er erstattet med hydrogen) og en alkohol som i seg selv er fysiologisk tålbar, dvs ikke-toksisk ved ønsket dosenivå, særlig en gruppe uten asymmetriske sentre.
Ri er foretrukket R2 hvor R2 er C^-alkyl eller benzyl,
særlig R2' hvor R2' er C^-alkyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl eller benzyl, f. eks etyl, foretrukket isopropyl
eller t-butyl, særlig t-butyl.
X er foretrukket X' hvor X' er -CH=CH-, foretrukket (E)-CH=CH-.
R er foretrukket valgt fra en gruppe A, B, C, D, Ea, Eb,
Ec, F, G, H, J, K, L, M eller N som følger:
A: fenyl substituert med Rla, R2a og R3a hvori
Ria' R2a°9 R3a uavhengig av hverandre er hydrogen, halo, C1.4-alkyl, C^-haloalkyl, fenyl, fenyl substituert med halo, C^-alkoksy, C2.8-alkanoyloksy, C1.4-alkyl eller Cl-4-haloalkyl, eller -0R4a hvori R4a er hydrogen, C2_8-alka-noyl, benzoyl, fenyl, halofenyl, fenyl (C1.3-alkyl) , C^-alkyl, cinnamyl, -haloa 1 kyl, allyl, cykloalkyl-(C^j-alkyl) , adamantyl-(C^-alkyl) eller substituert fenyl-(Ci. 3-alkyl) hvor hver substituent er valgt fra halo, C^-alkoksy, C^-alkyl og C1_4-haloalkyl, hvori halogenatomene
er fluor eller klor og cykloalkyl omfatter cykloheksyl,
B:
hvori Rjb og R2b sammen danner et radikal med formel
hvori
R3b er hydrogen, C1.3-alkyl, C^-alkoksy, trifluormetyl,
fluor, klor, fenoksy eller benzyloksy,
R4b er hydrogen, C1_3-alkyl, n-butyl, i-butyl, C^-alkoksy, n-butoksy, i-butyoksy, trifluormetyl, fluor, klor, fenoksy
eller benzyloksy,
R5b er hydrogen, C1.3-alkyl, C1.3-alkoksy, trif luormetyl,
fluor, klor, fenoksy eller benzyloksy,
med de betingelser at høyst en av R4b og R5b er trifluormetyl, høyst en av R4b og R5b er fenoksy og høyst en av R4b og R5b er benzyloksy,
R6b er hydrogen, C^-alkyl, C^-alkoksy, fluor eller klor, R7b er hydrogen, C1.3-alkyl/ n-butyl, i-butyl, C^-alkoksy, n-butoksy, trifluormetyl, fluor, klor, fenoksy eller
benzyloksy,
R8b er hydrogen, C1.3-alkyl, C^-alkoksy, trif luormetyl,
fluor, klor, fenoksy eller benzyloksy,
med de betingelser at høyst en av R7b og R8b er trif luormetyl, høyst en av R7b og R8b er fenoksy og høyst en av R7b og R8b er benzyloksy,
med den ytterligere betingelse at de frie valenser på ringene Ba og Bb er i orto-stilling til hverandre,
hvori
en av RjC og R2c er fenyl substituert med R5c, R6c og R7c og den andre er C1.3-alkyl, n-butyl eller i-butyl,
R3c er hydrogen, C^-alkyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, C^-alkoksy, n-butoksy, i-butoksy, trifluormetyl, fluor,
klor, fenoksy eller benzyloksy,
R4c er hydrogen, C-^-alkyl, C^-alkoksy, trif luormetyl,
fluor, klor, fenoksy eller benzyloksy,
med de betingelser at høyst en av R3c og R4c er trif luormetyl, høyst en av R3c og R4c er fenoksy og høyst en av R3c og R4c er benzyloksy,
R5c er hydrogen, C1.3-alkyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, C^-alkoksy, n-butoksy, i-butoksy, trifluormetyl, fluor,
klor, fenoksy eller benzyloksy,
R6c er hydrogen, C1.3-alkyl, C^-alkoksy, trif luormetyl,
fluor, klor, fenoksy eller benzyloksy,
med de betingelser at høyst en av R5c og R6c er trif luormetyl, høyst en av R5c og R6c er fenoksy og høyst en av R5c og R6c er benzyloksy, og
R7c er hydrogen, C^-alkyl, C^-alkoksy, fluor eller klor,
hvori
Rjd er hydrogen eller primær eller sekundær C1.6-alkyl uten et
asymmetrisk karbonatom og
R2d er primær eller sekundær C^-alkyl uten et asymmetrisk
karbonatom, eller
Rxd og R2d er sammen -(CH2)m- eller (Z)-CH2-CH=CH-CH2- hvori m er 2, 3, 4, 5 eller 6,
R3d er hydrogen, C^-alkyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, C^-alkoksy, n-butoksy, i-butoksy, trifluormetyl, fluor,
klor, fenoksy eller benzyloksy,
R4d er hydrogen, C^-alkyl, C^-alkoksy, trif luormetyl,
fluor, klor, fenoksy eller benzyloksy,
med de betingelser at høyst en av R2d og R3d er trif luormetyl, høyst en av R2d og R3d er fenoksy og høyst en av R2d og R3d er benzyloksy,
R5d er hydrogen, C1.3-alkyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, C^-alkoksy, n-butoksy, i-butoksy, trifluormetyl, fluor,
klor, fenoksy eller benzyloksy,
R6d er hydrogen, C1.3-alkyl-, C1_3-alkoksy, trif luormetyl,
fluor, klor, fenoksy eller benzyloksy,
med de betingelser at høyst en av R5d og R6d er trif luormetyl, høyst en av R5d og R6d er fenoksy og høyst en av R5d og R6d er benzyloksy,
R7d er hydrogen, C^-alkyl, C1.2-alkoksy, fluor eller klor,
hvori
hver av Rxe, R2e og R3e uavhengig av hverandre er fluor, klor, hydrogen eller C^-alkyl, idet Rxe foretrukket er metyl,
hvori
Rxf er C^-alkyl uten et asymmetrisk karbonatom, hver av R2f og R3f er uavhengig av hverandre hydrogen, C1.3-alkyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, C1.3-alkoksy, n-butoksy, i-butoksy, trifluormetyl, fluor, klor, fenyl, fenoksy eller
benzyloksy,
hver av R3f og R6f er uavhengig av hverandre hydrogen, C^-alkyl, C^-alkoksy, trif luormetyl, fluor, klor, fenoksy
eller benzyloksy, og
hver av R4f og R7f er uavhengig av hverandre hydrogen, C^-alkyl, C^-alkoksy, fluor eller klor,
med de betingelser at høyst en av R2f og R3f er trifluormetyl, høyst en av R2f og R3f er fenoksy, høyst en av R2f og R3f er benzyloksy, høyst en av R5f og R6f er trif luormetyl, høyst en av R5f og R6f er fenoksy og høyst en av R5f og R6f er benzyloksy,
med de betingelser at
(i) den frie valens til pyrazolringen er i 4- eller 5-stillingen, og (ii) R:f-gruppen og den frie valens er i orto-stilling til hverandre,
hvori
Rag er en enkelbinding til X, Rbg er R2g, Reg er R3g, Rdg er
R4g og K er
eller Rag er Rxg, Rbg er en enkelbinding til X, Reg er R2g, Rdg er R3g og K er 0, S eller
Rxg, R2g, R3g og R4g er uavhengig av hverandre C^-alkyl uten et asymmetrisk karbonatom, C3.7-cykloalkyl eller fenyl substituert med R5g, R6g og R7g, eller R3g og R4g er i tillegg hydrogen, eller, når K er 0 eller S og X er X' er
R3g i tillegg Ga, hvori
Ga er -C (R17g) =C (R18g) R19g hvori
R17g er hydrogen eller C^-alkyl og
Ris5 °9 Ri99 er uavhengig av hverandre hydrogen, C^-alkyl
eller fenyl,
hver R5g er uavhengig hydrogen, C1_3-alkyl, n-butyl, i-butyl,
t-butyl, Ci^-alkoksy, n-butoksy, i-butoksy, trifluormetyl, fluor, klor, brom, fenyl, fenoksy eller benzyloksy,
hver R6g er uavhengig hydrogen, C1_3-alkyl, C1.3-alkoksy, trifluormetyl, fluor, klor, brom, fenoksy eller benzyloksy,
og
hver R7g er uavhengig hydrogen, C1_2-alkyl, C1.2-alkoksy, fluor
eller klor,
med den betingelse at det på hver fenylring som er substituert med R5g, R6g og R7g bare er en av hver av trif luormetyl, fenoksy og benzyloksy,
hvori
Rjh er C^-alkyl uten et asymmetrisk karbonatom, C3.7-cykloalkyl, adamantyl-1 eller fenyl substituert med R4h, R5h og R5h,
R2h er C1.6-alkyl uten et asymmetrisk karbonatom, C3_7-cykloalkyl, adamantyl-1 eller fenyl substituert med R7h, R8h
og R9h,
R3h er hydrogen, C^-alkyl uten et asymmetrisk karbonatom,
C3_7-cykloalkyl, adamantyl-1, styryl eller fenyl substituert med Ri0h, Rnh og R12h,
hver av R4h, R7h og R10h er uavhengig av hverandre hydrogen,
C^-alkyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, C1.3-alkoksy, n-butoksy, i-butoksy, trifluormetyl, fluor, klor, brom,
fenyl, fenoksy eller benzyloksy,
hver av R5h, R8h og Rnh er uavhengig av hverandre hydrogen,
C1.3-alkyl, C1.3-alkoksy, trif luormetyl, fluor, klor, brom,
-COOR17h, -N(R19h)2, fenoksy eller benzyloksy, hvori R17h er hydrogen, R18h er M, hvori
R18h er C1_3-alkyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl eller benzyl, og
M er som angitt over, og
hver R19h er uavhengig C-^-alkyl uten et asymmetrisk karbonatom, og
hver R6h, R9h og R12h er uavhengig hydrogen, C1.2-alkyl, C^-alkoksy, fluor eller klor,
med de betingelser at høyst en substituent på hver fenylring uavhengig er trifluormetyl, høyst en substituent på hver fenylring uavhengig er fenoksy, og høyst en substituent for hver fenylring uavhengig er benzyloksy,
hvori
hver av Rxj og R2j er uavhengig av hverandre C^-alkyl uten et asymmetrisk karbonatom, C3.6-alkyl eller fenyl- (CH2)m- hvori m er 0, 1, 2 eller 3 og fenylgruppen er usubstituert eller
substituert med hvilken som helst av R3j , R4j og R5j hvori R3j , R4j og R5j er som angitt i det etterfølgende, eller
R2j er -Yj-benzyl, -N(R8j)2 eller Ja hvori
Yj er -0- eller -S-,
hver R8j er uavhengig C1.4-alkyl uten et asymmetrisk karbonatom eller kan danne en del av en 5-, 6- eller 7-leddet ring Jb, idet ringen Jb er substituert eller usubstituert og inneholder også eventuelt en eller flere heteroatomer, og Ja er Ja' eller Ja" hvori
Ja' er en heterocyklisk gruppe som er usubstituert eller substituert med en eller to C1.2-alkyl eller C^-alkoksygrupper og
Ja" er Ja"a eller Ja"b
hvori
R3j er hydrogen, C1.3-alkyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, C1. i-alkoksy, n-butoksy, i-butoksy, trifluormetyl, fluor,
klor, fenoksy eller benzyloksy,
R4j er hydrogen, C1.3-alkyl, C1.3-alkoksy, trif luormetyl,
fluor, klor, fenoksy eller benzyloksy, og
R5j er hydrogen, C^-alkyl, C^-alkoksy, fluor eller klor, med de betingelser at høyst en av R3j og R4j er trifluormetyl, høyst en av R3j og R4j er fenoksy og høyst en av R3j og R4j er benzyloksy,
hvori
hver av Rjk og R2k er uavhengig av hverandre
(a) fenyl substituert med R5k, R6k og R7k hvori
R5k er hydrogen, C1.3-alkyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, C1.3-alkoksy, n-butoksy, i-butoksy, trifluormetyl, fluor, klor, fenoksy eller benzyloksy, R6k er hydrogen, C1.3-alkyl, C^-alkoksy, fluor eller klor, og
R7k er hydrogen, C^-alkyl, C1.2-alkoksy, fluor eller klor,
(b) hydrogen eller primær eller sekundær Cj.g-alkyl uten
et asymmetrisk karbonatom,
(c) C3.6-cykloalkyl, eller
(d) fenyl-(CH2)m- hvori m er 1, 2 eller 3,
hvori Yl er -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-N=CH-, -CH=N-CH=CH- eller -
N=CH-CH=CH-,
R21 er primært C-^-alkyl uten et asymmetrisk karbonatom
eller isopropyl,
R21 er:
a) fenyl substituert med R51, R61 og R71 hvori
R51 er t-butyl, C1.3-alkoksy, n-butoksy, i-butoksy, trifluormetyl, fluor, klor, fenoksy eller benzyloksy,
R61 er hydrogen, C^-alkyl, C^-alkoksy, trifluormetyl, fluor, klor, fenoksy eller benzyloksy,
med de betingelser at høyst en av R51 og R61 er trifluormetyl, høyst en av R51 og R61 er fenoksy, og høyst en av R51 og R61 er benzyloksy,
R71 er hydrogen, C^-alkyl, C^-alkoksy, fluor eller klor, b) et primært eller sekundært C^-alkyl uten et asymmetrisk karbonatom,
c) C3_6-cykloalkyl eller
d) fenyl-(CH2)m- hvori m er 1, 2 eller 3,
hvori
Rxm er C^-alkyl uten et asymmetrisk karbonatom, C5.7-cykloalkyl, (C5.7-cykloalkyl)-metyl, f enyl-(CH2) m-, pyridyl-2 , pyridyl-3, pyridyl-4, tienyl-2, tienyl-3 eller fenyl
substituert med R5m, R6m og R7m,
R2m er C^-alkyl uten et asymmetrisk karbonatom, C5_7-cykloalkyl, (C5.7-cykloalkyl)-metyl, f enyl-(CH2)m-, pyridyl-2, pyridyl-3, pyridyl-4, tienyl-2, tienyl-3 eller fenyl
substituert med R8m, R9m og R10m,
med den betingelse at høyst en av Rxm og R2m er valgt fra gruppen bestående av pyridyl-2, pyridyl-3, pyridyl-4, tienyl-2, tienyl-3, fenyl substituert med R5m, R6m og R7m og fenyl substituert med R8m, R9m og R10m,
R3m er C^-alkyl uten et asymmetrisk karbonatom, C5.7-cykloalkyl eller fenyl substituert med Rum, R12m og R13m,
R4m er C^-alkyl uten et asymmetrisk karbonatom, C5.7-cykloalkyl eller fenyl substituert med R14m, R15m og R16m, hvori
hver av R5m, R8m, Rum og R14m er uavhengig av hverandre hydrogen, C1.3-alkyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, C^-alkoksy, n-butoksy, i-butoksy, trifluormetyl, fluor, klor, brom, fenyl, fenoksy eller benzyloksy, hver av R6m, R9m, R12m og R15m er uavhengig av hverandre hydrogen, C^-
alkyl, C^j-alkoksy, trifluormetyl, fluor, klor, fenoksy
eller benzyloksy, og
hver av R7m, R10m, R13m og R16m er uavhengig av hverandre hydrogen, C^-alkyl, C^-alkoksy, fluor eller klor, med de betingelser at høyst en substituent på hver fenylring er uavhengig trifluormetyl, høyst en substituent på hver fenylring er uavhengig fenoksy og høyst en substituent på hver fenylring er uavhengig benzyloksy,
hvori
hver av R2n, R2n og R3n er uavhengig av hverandre alkyl med 1-4 karbonatomer, eller fenyl som kan være usubstituert eller substituert med enten en eller to alkyl- eller alkoksy-grupper med fra 1-3 karbonatomer eller klor, eller med en fluor-, brom- eller trifluormetylsubstituent,
R4n er hydrogen eller alkyl med fra 1-3 karbonatomer,
f. eks metyl,
R5n er hydrogen, lavere alkyl eller alkoksy, halo, trifluormetyl, eller fenyl, benzyl eller benzyloksy, hvori den aromatiske del kan være usubstituert eller substituert med opptil to grupper, hvori en kan være fluor, brom eller trifluormetyl, eller en eller to kan være lavere
alkyl eller alkoksy eller klor,
R6n er hydrogen, lavere alkyl eller alkoksy, halo eller
trifluormetyl, og
R7n er hydrogen, lavere alkyl eller alkoksy, halo eller
trifluormetyl, og
hvilken som helst av R4n + R5n, R5n + R6n eller R6n + R7n kan utgjøre enten et -CH=CH-CH=CH- eller et -(CH2) 4-radikal til å gi en ring som er substituert med R8n som er hydrogen, halo eller lavere alkyl eller alkoksy,
med den betingelse at høyst en trifluormetylgruppe eller to brom-substituenter er tilstede på molekylet.
Forbindelsene med formel (I) kan oppdeles i 13 grupper, dvs gruppene IA til IN avhengig av betydningen av R, dvs:
IA når R = A
IB når R = B
IC når R = C
ID når R = D
IE når R = Ea, Eb eller Ec
IF når R = F
IG når R = G
IH når R = H
IJ når R = J
IK når R = K
IL når R = L
IM når R = M og
IN når R = N
Generelt, når en hydroksy-ketoforbindelse med formel (II) reduseres til en dihydroksyforbindelse med formel (I), dannes et ytterligere asymmetrisk sentrum. Følgelig, når en racemisk forbindelse med formel (II) anvendes, dannes fire stereoisomerer (omfattende to par enatiomerer, dvs et par erytro- og et par treoenantiomerer) av den resulterende forbindelse med formel (I). Alternativt, når en optisk ren forbindelse med formel (II) anvendes, dannes to diastereoisomerer (dvs en eryto- og en treoisomer) av forbindelsen med formel (I), f. eks 3R,5S og 3S,5S diastereoisomerene som er et resultat av reduksjonen av 5S hydroksyforbindelsen. Diastereoisomerer kan separeres ved hjelp av vanlige metoder, slik som fraksjonell krystallisasjon, kolonnekromatografi, preparativ tynnsjiktkromatografi eller HPLC. Forholdet mellom eryto- og treoisomer som oppnås ved hjelp av disse metoder varierer vanlig-vis og kan f. eks være opptil omtrent 98:1.
Med den stereoselektive fremgangsmåte i henhold til oppfinnelsen, når en racemisk forbindelse med formel (II) anvendes, dannes nesten utelukkende kun to stereoisomerer (omfattende erytroparet av enantiomerer) av den resulterende forbindelse med formel (I). Alternativt, når en optisk ren forbindelse med formel (II) anvendes, dannes nesten utelukkende bare en enantiomer av forbindelsene med formel (I), og denne enantiomer er den tilsvarende erytro-enatiomer. 3R,5S-enantiomeren er f. eks et resultat av reduksjonen av 5S-hydroksyforbindelsen hvori X er -CH=CH-.
Forholdet mellom erytroisomeren og treoisomeren som er oppnådd ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er omtrent 99,1:0,9 eller større, spesielt omtrent 99,5:0,5 eller større og særlig omtrent 99,7:0,3 eller større.
Betegnelsen "stereoselektiv" som anvendt heri betyr således at forholdet mellom erytroformen og treoformen er 99,1:0,9 eller større.
Stereoisomerene av forbindelsene med formel (I) hvori X er
-CH=CH- er 3R,5S-isomeren og 3S,5R-isomeren og racematet omfattende begge, hvorav 3R,5S-isomeren og racematet er foretrukket. Stereoisomerene av forbindelsene med formel (I) hvori X er -CH2CH2- er 3R,5R-isomeren og 3S,5S-isomeren og racematet omfattende begge, hvorav 3R,5R-isomeren og racematet er foretrukket.
I de vanlige prosesser for reduksjon av ketogruppen til en forbindelse med formel (II) er det anvendt svake reduksjons-midler som natriumborhydrid eller et kompleks av t-butylamin og boran, i et inert organisk løsningsmiddel som en lavere alkanol, til å gi en blanding av diastereoisomere former fra den optisk rene utgangsforbindelse, eller alternativt, de racemiske diastereoisomerer fra det racemiske utgangsmaterial. En tre-trinns, delvis stereoselektiv reduksjonsprosess anvendes for å oppnå hovedsakelig erytro-racematet fra det racemiske utgangsmaterial. (I) det første trinn bringes en forbindelse med formel (II) enten i kontakt med en trialkyl-boranforbindelse eller en forbindelse med formel (III):
hvori R4 er allyl eller lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, foretrukket ikke tertiært, og R3 er et primært eller sekundært alkyl med 2-4 karbonatomer, foretrukket ikke tertiært, i et reaksjonsmedium omfattende en alkohol og tetrahydrofuran (THF). I det andre trinn tilsettes natriumborhydrid (NaBH4) til reaksjonsmediumet og reaksjonen fortsetter med reduksjon av ketogruppen, og i sin tur til dannelse av det cykliske boronat eller et borankompleks av forbindelsen med formel (I). I det tredje trinn atzeotrop-behandles reaksjonsblandingen inneholdende borkomplekset og/eller den cykliske kar-bonatesteren med metanol eller etanol, eller behandles alternativt i et organiske oppløsningsmiddel med en vandig peroksyforbindelse, som et peroksyd, f. eks hydrogenperoksyd, eller et perborat, f. eks natriumperborat, til å gi de resulterende forbindelser med formel (I). Den ovennevnte prosess tilveie-bringer erytro-racematet med f. eks omtrent 98 % selektivitet i forhold til treoisomerene (Chen et al, Tetrahedron Letters 28, 155 [1987]).
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen omfatter en metode for stereoselektiv reduksjon av racemiske og optisk rene forbindelser med formel (II) til å gi nesten utelukkende erytro-isomerene med formel (I). Reduksjonen av ketogruppen i forbindelsen med formel (II) skjer fordelaktig praktisk talt øyeblikkelig. Forbindelsene med formel (I), dvs erytroiso-merene, tilveiebringes i tillegg i en økt grad av kjemisk renhet og kan ytterligere anrikes til over 99 % kjemisk renhet ved enkel rekrystallisering.
I henhold til et første trinn i fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen [trinn (a)], blandes en forbindelse med formel (III) med natriumborhydrid NaBH4 i et reaksjonsmedium omfattende en alkohol og tetrahydrofuran.
I et annet trinn [trinn (b)], behandles en forbindelse med formel (II) med blandingen oppnådd i trinn (a) under passende betingelser til å gi en blanding inneholdende en cyklisk boronatforbindelse med formel [IV(a)]
og/eller et borkompleks med formel [IV(b)]
hvori R, Rx, R3 og X er som angitt over. Den sistnevnte domi-nerer før avkjøling. Avkjøling omdanner imidlertid borkomplekset til boronatester.
I et tredje trinn [trinn (c)], spaltes produktet som er oppnådd i trinn (b) til å gi en tilsvarende forbindelse med formel (I), og om ønsket, omdannes den oppnådde forbindelse med formel (I) ved vanlig anvendte metoder til den frie syre, et salt, en ytterligere esterform eller 8-laktonet; dvs. intern esterform.
Trinn (a) gjennomføres foretrukket under ialt vesentlig vannfrie betingelser, foretrukket i en inert atmosfære, ved fra -100°C til 30°C, foretrukket ved fra -80°C til -60°C, særlig fra -78°C til -70°C. Reaksjonsmediumet som anvendes i trinn (a) omfatter en blanding av alkohol og tetrahydrofuran hvori alkoholen har formelen AlkOH, hvor Alk er alkyl med fra 1-4 karbonatomer, f. eks metyl eller etyl, foretrukket ikke tertiært.
Et av produktene fra trinn (a) kan være R4OH, avledet fra den forbindelse med formel (III) som anvendes. Det er imidlertid ikke nødvendig at alt eller en del av Alk er den samme som R4. Natriumborhydridet bør generelt være tilstede i minst en ekvi-molar mengde i forhold til forbindelsen med formel (II), og mer foretrukket i noe overskudd, som f. eks fra 1,1:1 til 1,5:1 mol NaBH4 pr mol keton. Molforholdet mellom forbindelsen med formel (III) og. forbindelsen med formel (II) er minst 0,5:1, og foretrukket fra 0,7:1 til 1,5:1 mol boranforbindelse pr mol keton.
Trinn (b) gjennomføres også foretrukket ved nedsatte temperaturer, idet den interne temperatur holdes ved -100°C til -40°C, særlig fra -78°C til -70°C. Forbindelsen med formel (II) er foretrukket i et oppløsningsmiddel som alkohol/THF eller THF. Foretrukket velges reaksjonsmediumet i trinn (a) og oppløsningsmidlet for forbindelsen med formel (II) som tilsettes i trinn (b) til å utgjøre et kombinert medium hvori forholdet (v/v) mellom alkohol og tetrahydrofuran er fra 1:3 til 1:6, særlig fra 1:3 til 1:4. Reduksjon av ketogruppen er en eksoterm reduksjon og skjer hurtig, og tilsetning av ketoforbindelsen foregår derfor særlig trinnvis for å opprettholde en intern temperatur i området fra -78°C til -70°C. Reduksjonen er nesten øyeblikkelig og reaksjonsblandingen avkjøles deretter ved tilsetning av f. eks vandig natriumbikarbonat, ammoniumklorid eller eddiksyre, og en blanding av det ønskede cykliske boronat-mellomprodukt oppnåes.
I trinn (c) kan reaksjonsproduktet i trinn (b) azeotrop-behandles med metanol eller etanol, ved f. eks fra 60°C til 80°C, under ialt vesentlig vannfrie betingelser. Alternativt og foretrukket, særlig hvor X er -CH=CH- oppløses produktet som er nøytralisert ved tilsetning av natriumbikarbonat
(NaHC03) i et organisk oppløsningsmiddel, f. eks etylacetat, og behandles med vandig (f. eks 30 %) hydrogenperoksyd eller vandig natriumperborat (NaB03- 4H20), først ved nedsatt temperatur, f. eks omtrent +10°C, og oppvarmes deretter til en moderat temperatur, f. eks 20°C til 30°C, til å gi den tilsvarende forbindelse med formel (I) .
Alternativt kan den cykliske boronatester fra trinn (b) ekstraheres med et organisk oppløsningsmiddel som etylacetat og deretter behandles direkte med en vandig oppløsning av en peroksyforbindelse som en 30 % vandig hydrogenperoksydopp-løsning eller en vandig--perboratoppløsning til å gi den tilsvarende forbindelse med formel (I).
Da reduksjonsbetingelser forekommer ved utførelse av oppfinnelsen, skal det forstås at enhver substituent eller funksjon på radikalet anvendt som R vil være inert, dvs at det vil være uten substituenter eller funksjoner som vil være reaktive eller tilbøyelige til endring under slike betingelser, f. eks ved hjelp av kjente metoder som maskering eller beskyttelse av slike funksjoner eller innføring av disse på et senere trinn.
Forbindelsene med formel (I), de tilsvarende 8-laktoner, frie syrer og salter, fremgangsmåter for omdannelse av en forbindelse med formel (I) hvori Rx har en betydning, til en tilsvarende forbindelse hvori Rx har en annen betydning og/eller til det tilsvarende 8-lakton eller frie syre eller salt er kj ent.
Forbindelser med formel (I) kan om ønsket omdannes ved vanlig anvendte metoder til den tilsvarende frie syre eller salt, dvs hvori Rx erstattes med hydrogen eller et kation, som et alka-limetall-kation eller ammonium, foretrukket natrium eller kalium og særlig natrium, til andre esterformer eller til de tilsvarende 8-laktoner, dvs interne estere.
Som nevnt over er forbindelsene med formel (I) som oppnås i overensstemmelse med fremgangsmåten for oppfinnelsen far-masøytika. I en ytterligere utførelsesform, kan fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen imidlertid også anvendes for fremstillingen av chirale mellomprodukter med formel (lu)
hvori
u er trifenyImetyl (trityl) og
Ru er allyl eller et radikal som danner en ester som er inert under reaksjonsbetingelsene, foretrukket allyl eller C-^^-alkyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl eller benzyl,
særlig t-butyl,
ved stereoselektiv reduksjon av en racemisk eller optisk ren forbindelse med formel (Hu)
hvori u, R„, Zx og Z2 er som angitt over.
Slike chirale mellomprodukter er angitt i f. eks EP 244.364. De er indikert for anvendelse ved fremstilling av farma-søyt ika .
De (primære eller sekundære C1.4-alkoksy eller allyloksy) -di-(primære C2_4-alkyl)boraner med formel (III) som anvendes som utgangsmaterialer ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er kjente [Koster et al, Ann. (1975), 352, Chen et al, Tetrahedron Letters 28, 155 (1987), og Chen et al, Chemistry Letters (1987), 1923 - 1926]. De kan imidlertid være fremstilt in situ fra de tilsvarende tri-(primære eller sekundære C2.4-alkyl)boraner ved reaksjon med en primær eller sekundær C^-alkanol eller allylalkohol, idet konsentrasjonen av den førstnevnte i den sistnevnte foretrukket er fra 0,2 M til 1,2 M, særlig omtrent 0,5 M.
Forbindelsene med formel (II) er kjente forbindelser eller de kan fremstilles analogt med kjente forbindelser med formel (II), f. eks som beskrevet i USP 4.739.073 (f. eks for Z2 = oksygen) eller i EP 216.785 (f. eks for Zx = oksygen).
Således fremstilles normalt forbindelsene med formel (II) hvori Z2 er oksygen ved reaksjon av en forbindelse med formel
(V)
hvori R og X er som angitt over,
med dianionet av en forbindelse med formel (VI)
hvori Rx er som angitt over.
Forbindelsene med formel (V) og (VI) er også kjente forbindelser. I ytterligere utførelsesformer omfatter imidlertid også den foreliggende oppfinnelse anvendelse av en under-gruppe av forbindelser med formel (V), nemlig en forløper-forbindelse med formel (Va) for utgangsmaterialet med formel
(II)
hvori
R5 er hydrogen, Cx_3-alkyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, C3_5-cykloalkyl, C1.3-alkoksy, n-butoksy, i-butoksy, trifluormetyl, fluor, klor, fenoksy eller benzyloksy,
R6 er hydrogen, C^-alkyl, C1.3-alkoksy, trif luormetyl,
fluor, klor, fenoksy eller benzyloksy,
med de betingelser at høyst en av R5 og R6 er trifluormetyl og høyst en av R5 og R6 er fenoksy, og høyst en av R5 og R5 er benzyloksy, en av R7 og R8 er fenyl som er trisubstituert med R9, R10 og Rn og den andre er primær eller sekundær C^-alkyl
uten et asymmetrisk karbonatom, C3_6-cykloalkyl eller fenyl-(C<H>2)n<->,
hvori
R9 er hydrogen, C^-alkyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, C^-alkoksy, n-butoksy, i-butoksy, trifluormetyl, fluor,
klor, fenoksy eller benzyloksy,
R10 er hydrogen, C^-alkyl, -alkoksy, trif luormetyl,
fluor, klor, fenoksy eller benzyloksy,
Rn er hydrogen, C^-alkyl, C^-alkoksy, fluor eller klor, og
m er 1, 2 eller 3,
med de betingelser at høyst en av R9 og R10 er trif luormetyl, høyst en av R9 og R10 er fenoksy, og høyst en av R9 og R10 er benzyloksy, som fremstilles ved:
(i) reaksjon av en forbindelse med formel (Villa)
hvori R12b er fenyl eller fenyl substituert med 1 til 3 substituenter som hver uavhengig er C]_3 alkyl, Cx_3 alkoksy, fluor, klor, brom eller nitro med maksimalt to nitrogrupper, og R13 har uavhengig den betydning som angitt over for R12b eller er Cx.3 alkyl,
med en forbindelse med formel (IX)
hvori Xa er en monovalent utgående gruppe,
eventuelt i et inert vannfritt organisk medium, til å danne den tilsvarende forbindelse med formel (Xc)
hvori Xa, R12b og R13 er som angitt over,
(ii) reaksjon av denne forbindelse med formel (Xc) med en forbindelse med formel (XI)
hvori R14 er en monovalent gruppe som ikke deaktiverer oksygenatomet hvortil det er bundet,
eventuelt i et inert vannfritt organisk medium,
til å gi en tilsvarende forbindelse med formel (XHc)
hvori R12b/ Ri3' Ri4 og Xa er som angitt over, og
(iii) hydrolyse av forbindelsen med formel (XIIc) til å gi en tilsvarende forbindelse mdd formel (VIIc)
hvori R12b og R13 er som angitt over, i form av en fri base eller syreaddisjonssalt og, dersom forbindelsen er i form av syreaddisjonssaltet, nøytraliseres syreaddisjonssaltet med en base,
(iv) reaksjon av forbindelsen med formel (VIIc)
med en forbindelse med formel (XV)
hvori Xb er klor eller brom, eller
med en forbindelse valgt fra oksalylklorid eller bromid, fosgen eller karbonylbromid, fosfortriklorid eller tribromid, fosforpentaklorid eller pentabromid, fosforpentaklorid eller pentabromid, og et alkyl- eller arylsulfonylklorid eller bromid, som p-toluensulfonylklorid eller bromid eller metasulfonylklorid eller bromid,
til å gi en tilsvarende forbindelse med formel (XVI)
(E) - Xb - CH=CH-CH=N<+>(R12b)R13 (XVI)
og det tilsvarende anion, f. eks -P02(Xb)2,
hvori Xb, R12b og R13 er som angitt over,
(v) reaksjon av forbindelsen med formel (XVI) med en forbindelse med formel (XVII)
hvori R5, R6, R, og R8 er som angitt over,
til å gi en tilsvarende forbindelse med formel (XVIII)
og det tilsvarende anion, f. eks -P02(Xb)2/ hvori R5, R6,
R7, R8, R12b, R13 og Xb er som angitt over, og
(vi) hydrolyse av denne forbindelse med formel (XVIII) til å
gi en tilsvarende forbindelse med formel (Va).
I en variant kan en forbindelse med formel (XII) anvendes direkte i stedet for en forbindelse med formel (VIIc).
Trinnene (i) og (ii) kan gjennomføres samtidig eller trinn (ii) kan etterfølge trinn (i), trinn (iii) etterfølger trinn (ii) og trinn (iv) etterfølger trinn (iii) når det anvendes.
Reaksjonsmediumet i trinnene (i) og (ii) kan alternativt og foretrukket bestå av rene reagenser, dvs reagensene i fravær av ethvert løsningsmiddel, dvs for trinn (i) forbindelsene med formel (Villa) og (IX) og for trinn (ii) forbindelsene med formel (X) og (XI). Dette er svært fordelaktig sett ut fra f.eks et økologisk synspunkt, da tilstedeværelse av løsnings-midler som acetonitril i avfallsvann eller avgivelse av gasser til atmosfæren, f. eks metylenklorid, dermed unngås. Forbindelsene med formel (Villa) og (IX) eller henholdsvis (X) og (XI) kan bringes til å reagere i fravær av løsningsmiddel fordi de ikke danner et fast kompleks når de blandes sammen, men danner derimot overraskende en suspensjon.
Forbindelsene med formel (VIIc) anvendt i trinn (iv) kan være i fri baseform eller foretrukket i form av et syreaddisjonssalt, f. eks i form av et hydroklorid-syreaddisjonssalt.
En spesifikk illustrasjon av den generelle oppfinnelsestanke som ligger til grunn for den ovennevnte fremgangsmåte vedrører fremstillingen av erytro-(E)-3,5-dihydroksy-7-[3'-(4"-fluorfenyl)-1'-(1"-metyletyl)-indol-2'-yl]-hept-6-ensyre med formel
i racemisk eller optisk ren form, i form av fri syre, salt, ester eller 5-lakton, dvs intern esterform, og omfattende:
a) omsetning av en forbindelse med formel (Villa)
hvori R12b og R13 er som angitt over,
med en forbindelse med formel (IX), eventuelt i et inert vannfritt organisk medium,
til å danne en tilsvarende forbindelse med formel (Xc)
hvori Xa, R12b og R13 er som angitt over,
b) reaksjon av denne forbindelse med formel (Xc) med en forbindelse med formel (XI), eventuelt i et inert vannfritt organisk medium, til å danne en tilsvarende forbindelse med formel (XIIc)
hvori R12b, R13, R14 og Xa er som angitt over,
c) hydrolyse av denne forbindelse med formel (XIIc) til å gi en tilsvarende forbindelse med formel (VIIc) i form av en
fri base eller et syreaddisjonssalt og nøytralisering av syreaddisjonssaltet med en base dersom forbindelsen er i form av et syreaddisjonssalt,
d) reaksjon av forbindelsen med formel (VIIc) med en forbindelse med formel (XV) eller med en forbindelse valgt fra
oksalylklorid eller bromid, fosgen eller karbonylbromid, fosfortriklorid eller tribromid, fosforpentaklorid eller pentabromid, og et alkyl- eller arylsulfonylklorid eller bromid, som p-toluensulfonylklorid eller bromid eller metansulfonylklorid eller bromid, til å danne en tilsvarende forbindelse med formel (XVI) og det tilsvarende
anion, f. eks -P02(Xb)2
e) reaksjon av forbindelsen med formel (XVI) med 3-(4'-fluorfenyl)-1-(1'-metyletyl)-lH-indol (forbindelsen med
formel (XVII) hvori R5 og R6 er hydrogen, R7 er 1-metyletyl og R8 er p-f luorf enyl) til å gi en tilsvarende forbindelse med formel (XVIIIa)
og det tilsvarende anion, f. eks -P02(Xb)2,
hvori R12b, R13 og Xa er som angitt over,
f) hydrolyse av forbindelsen med formel (XVIIIa) til å gi (E)-3-[3'-(4"-fluorfenyl)-1'-(1"-metyletyl)-lH-indol-2'-yl]-propan-2-enal (forbindelsen med formel (Va) hvori R5
og R6 er hydrogen, R7 er 1-metyletyl og R8 er p-fluorfenyl),
g) reaksjon av forbindelsen med formel (Va) med dianionet av en eddiksyreester med formel Cf^COCH^OORi hvori Rx er som
angitt over,
til å gi en tilsvarende forbindelse med formel (Ila)
hvori Rx er som angitt over, i racemisk eller optisk ren form, h) stereoselektiv reduksjon av den racemiske eller optisk rene forbindelse med formel (Ila) ved,
i et første trinn, blanding av en forbindelse med formel (III) med natriumborhydrid (NaBH4) i et reaksjonsmedium omfattende en alkohol og tetrahydrofuran,
i et annet trinn, behandling av en forbindelse med formel (Ila) i racemisk eller optisk ren form med den oppnådde blanding under passende betingelser til å oppnå en blanding inneholdende en cyklisk boronatforbindelse med formel [IV(a)] og/eller et borkompleks med formel [IV(b)] hvori
R er [3-(4'-fluorfenyl)-1-(1'-metyletyl)-lH-indol]-2-yl X er -CH=CH- og
Ri og R3 er som angitt over, og
i et tredje trinn, spalting av produktene oppnådd i det andre trinn til å gi en forbindelse med formel (Ia) i
esterform, i racemisk eller optisk ren form, og
i) om ønsket, omdannelse av forbindelsene med formel (Ia) i esterform ved hjelp av vanlig anvendte metoder til den
frie syreform, til et salt, en ytterligere ester eller lakton, dvs intern esterform.
Forbindelsen med formel (Ia) kan være i form av fri syre, salt, ester eller 8-lakton, dvs intern esterform. Den er foretrukket i form av en fri syre eller salt, foretrukket et alkalisalt, særlig natriumsalt. Den er foretrukket i racemisk eller, alternativt, optisk ren (3R,5S) enantiomer form, særlig racemisk form. Som det fremgår fra formel (Ia), er denne form erytroformen. I- den- andre del av det ovennevnte stereoselektive reduksjons-trinn h), anvendes foretrukket en forbindelse med formel (Ila) hvori Rx er isopropyl eller, særlig, t-butyl, som forenkler isoleringen av en relativt renere forbindelse med formel (I) enn når Rj^ er metyl. Forbindelsen med formel (I) som oppnås derved er overraskende fullstendig fargeløs, mens den, i tidligere anvendte synteser, alltid er oppnådd som en lysegul forbindelse.
Som nevnt over, kan den stereoselektive reduksjon i henhold til trinn h) gjennomføres en racemisk eller en optisk ren forbindelse med formel (Ila). En optisk ren forbindelse med formel (Ila) er f. eks oppnådd ved kromatografisk oppløsning av en racemisk forbindelse med formel (Ila) som er oppnådd i trinn g) eller, foretrukket, ved en asymmetrisk syntese. Oppløsningen kan alternativt gjennomføres i et etterfølgende trinn, eller på det racemiske sluttprodukt.
Utgangsmaterialene for denne spesifikke utførelsesform i henhold til oppfinnelsen er også kjente og kan fremstilles i overensstemmelse med kjente prosedyrer. Fremstillingen av 3-(4'-fluorfenyl)-1-(1'-metyletyl)-lH-indol [en forbindelse med formel (XVII), se trinn e) over] er omtalt i USP 4.739.073 som eksempel 5, trinn 1-3, spaltene 44 og 45, med utgangspunkt i fluorbenzen.
Eksempler
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Alle temperaturer er i grader celsius. Optisk renhet er uttrykt i prosentandeler og således betyr f. eks "99,9 % ren erytroisomer" at det er høyst 0,9 % treoform i den oppnådde forbindelse.
Eksempler på stereoselektiv reduksjon av en forbindelse med formel (II) for oppnåelse av en forbindelse med formel (I)
EKSEMPEL 1
(±)-erytro-(E)-7-[3'-(4"-fluorfenyl)-1'-(1"-metyletyl)-indol-2 *-.yl] -3, 5-dihydrohept-6-ensyre-tert-butylester
[Formel (I): R = 3-(4'-fluorfenyl)-1-(1'-metyletyl)-indol-2-yl
X = (E)-CH=CH-, Rx = t-butyl, i racemisk form] (a) 47,67 g (1,26 mol) natriumborhydrid tilsettes til et løsningsmiddel omfattende 1,32 1 tørr tetrahydrofuran (THF) og 356 ml metanol under en nitrogenatmosfære ved omtrent -77°C. Til den oppnådde oppløsning tilsettes 102 ml 50 % (4,09 M) dietylmetoksyboran i THF over en periode på 15 minutter, og den oppnådde blanding omrøres ytterligere i 10 minutter. (b) 300,5 g (0,464 mol) 71,88 % ren (±)-(E)-7-[3'-(4"-fluorfenyl)-1'-(1"-metyletyl)-indol-2'-yl]-5-hydroksy-3-okso-hept-6-ensyre-tert-butylester i 104 ml THF og 2 6 ml metanol, ved en temperatur fra -74 til -77°C, tilsettes dråpesvis til blandingen oppnådd i (a) over en periode på 1,5 timer, og den oppnådde blanding omrøres ytterligere 30 minutter. 720 ml av en mettet natriumbikarbonat-oppløsning og 1,75 1 heptan tilsettes for å stanse reaksjonen. 500 ml etylacetat tilsettes deretter og den oppnådde blanding fortynnes med 3,5 1 vann med omrøring i 15 minutter, idet temperaturen i blandingen er omtrent
10°C. Det øvre organiske lag separeres og vaskes flere ganger med totalt 2,4 1 av en mettet natriumklorido-ppløsning, pH 7,5, og det organiske lag konsentreres ved 20 - 30 mm Hg ved en maksimal ytre temperatur på omtrent
45°C. Til den organiske rest tilsettes 375 ml toluen og løsningsmidlet avdestilleres ved 2 0 - 30 mm Hg ved en maksimal ytre temperatur på omtrent 45°C. (c) 3,73 1 etylacetat tilsettes til den oppnådde tykke olje (hovedsakelig cyklisk boronat). 500 ml av en 30 % hydro-genperoksydoppløsning (4,41 mol) tilsettes deretter til etylacetatoppløsning mens den interne temperatur holdes ved fra 25 - 30°C (tilsetningen er først eksoterm), og reaksjonsblandingen omrøres ved 20 - 25°C i omtrent to timer inntil tynnsjiktkromatografi viser at boronat ikke er tilstede. Det øvre organiske lag vaskes to ganger med totalt 2,22 1 av en mettet natriumkloridoppløsning, pH 7,5. Det øvre organiske lag separeres deretter, vaskes tre ganger med totalt 2,61 1 av en 10 % natriumsulfitt-oppløsning (inntil det organiske lag ikke inneholder peroksyd) mens den interne temperatur holdes ved 25°C. Det øvre organiske lag vaskes deretter to ganger med totalt 1,72 1 av en mettet natriumkloridoppløsning, pH 7,5, og oppløsningsmidlet avdestilleres ved 20 - 30 mm Hg og ved en maksimal ytre temperatur på omtrent 45°C. Resten oppløses i 1,17 1 etylacetat ved oppvarming med tilbakeløp, blandingen filtreres i varm tilstand og filtratet omrøres ved 20 - 25°C i 18 timer. Faststoffene samles ved filtrering, tørkes under redusert trykk (omtrent 20 - 30 mm Hg) ved 25°C, vaskes med 550 ml etylacetat /heptan (1:4) oppløses pånytt i 880 ml etylacetat og omrøres ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Faststoffene samles ved filtrering og vaskes med 480 ml etylacetat/heptan (1:2). Faststoffene tørkes under redusert trykk til å gi 114,5 g produkt (smp 135 - 137°C).
Et ytterligere utbytte oppnås fra modervæskene, til å gi et totalt utbytte på 149,5 g. Produktet har en kjemisk renhet på 99,4 % og er 99,67 % ren erytroisomer. Det kan oppløses i to optisk aktive enantiomerer, nemlig 3R,5S og 3S,5R, hvorav den førstnevnte er foretrukket.
Alternativt og foretrukket kan halvparten av den indikerte mengde natriumborhydrid anvendes i trinn (a).
Alternativt kan en vandig natriumperboratoppløsning anvendes istedet for en 30 % hydrogenperoksydoppløsning i trinn (c).
EKSEMPEL 2
(±)-erytro-(E)-7[3'-(4H<->fluorfenyl)-1'-(1"-metyletyl)-indol-2'-yl]-3,5-dihydroksyhept-6-ensyremetylester [Formel (I): R, X = har samme betydning som i eksempel 1,
Rx = metyl, i racemisk form]
(a) Natriumborhydrid behandles på samme måte som i eksempel 1, trinn (a), men med anvendelse av 15 % dietylmetoksyboran i THF. (b) 118,5 g {0,28 mol) (±)-(E)-(3'-(4"-fluorfenyl)-l'-(1"-metyletyl)-indol-2'-yl]-5-hydroksy-3-oksohept-6-ensyre-metylester behandles på samme måte som i eksempel 1, trinn (b), men fortynningen gjennomføres med 1,42 1 vann og 1,185 1 heptan istedet for 3,5 1 vann alene. (c) Til den organiske rest (hovedsakelig cyklisk boronat) tilsettes 2,375 1 etylacetat og blandingen behandles med 264 ml av en 30 % hydrogenperoksydoppløsning (2,328 mol) og behandles som beskrevet i eksempel 1, trinn (c). Resten oppløses deretter i 130 ml isopropanol. Blandingen oppvarmes til tilbakeløpstemperatur. 14 g borsyre tilsettes til den varme blanding og oppvarming med tilbakeløp fortsettes i 15 minutter. Blandingen filtreres deretter og filtratet omrøres ved 20 - 25°C i 18 timer. Faststoffene samles ved filtrering, vaskes med 100 ml isopropanol og tørkes under redusert trykk til å gi 110 g av et produkt (80 % utbytte). Produktet oppløses pånytt i etanol og rekrystalliseres (smp 124 - 126°C). Produktet er 9 9,07 % rent erytroracemat, som kan oppløses i to optiske enantiomerer, nemlig 3R,5S og 3S,5R, hvorav den førstnevnte er foretrukket. EKSEMPEL 3
(+)-erytro-(E)-3/5-dihydroksy-7-[l</->(4"-fluorfenyl)-4'-(1"-metyletyl)-2'-fenyl-lH-imidazol-5'-yl-hept-6-ensyre-tert-butylester
[Formel (I): R= 1-(4'-fluorfenyl)-4-(1'-metyletyl)-2-fenyl-
lH-imidazol-5-yl, X = (E)-CH=CH-, Rx = tert-butyl, i (3R,5S)-enantiomer form] (a) 10,27 g (0,27 mol) natriumborhydrid tilsettes til et oppløsningsmiddel omfattende 1,67 liter tørr THF og 513 ml metanol under en nitrogenatmosfære ved omtrent -76°C. Til den oppnådde oppløsning tilsettes 387 ml 15 % dietylmetoksyboran i THF over en periode på 30 minutter mens den interne temperatur holdes under -77,5°C, og den oppnådde blanding omrøres ytterligere i fem minutter.
(b) 110 g (0,223 mol) (5S)-(E)-7-[1'-(4"-fluorfenyl)-4'-(1"-metyletyl)-2'-fenyl-lH-imidazol-5'-yl]-5-hydroksy-3-oksohept-6-ensyre-tert-butylester i 304 ml THF og 76 ml metanol, ved en temperatur på -74 til -77°C, tilsettes dråpevis til blandingen oppnådd i (a) over en periode på to timer. Den oppnådde gule oppløsning omrøres ved - 76,5°C i seks timer. 425 ml mettet ammoniumklorid tilsettes deretter for å stanse reaksjonen, idet temperaturen holdes ved omtrent 65°C. 950 ml etylacetet, 950 ml heptan og 1,13 1 vann tilsettes, temperaturen i blandingen er omtrent 5°C, og blandingen omrøres i 15 minutter idet den endelige temperatur i blandingen er omtrent 5°C. Det øvre organiske lag separeres og vaskes deretter med totalt 1,4 1 av en mettet natriumkloridoppløsning (pH 7,5), og oppløsningsmidlet avdestilleres ved 20 - 30 mm
Hg og ved en maksimal ytre temperatur på omtrent 45°C.
(c) 3,25 1 etylacetat tilsettes til den oppnådde olje (hovedsakelig cyklisk boronat). 340 ml av en 3 0 % hydrogenper-oksydoppløsning (3 mol) tilsettes deretter sakte for å holde den interne temperatur på fra 20 - 25°C, og reaksjonsblandingen omrøres ved 20 - 25°C i omtrent tre timer
inntil tynnsjiktskromatografi ikke viser tilstedeværelse av boronat. Det øvre organiske lag vaske to ganger med totalt 1,6 1 av en mettet natriumkloridoppløsning, pH 7,5. Det øvre organiske lag separeres, vaskes tre ganger (hver gang i ti minutter) med totalt 1,5 1 av en 10 % natriumsulfittoppløsning (inntil det organiske lag ikke inneholder peroksyd) mens den interne temperatur holdes på 25°C. Det øvre organiske lag vaskes med 600 ml av en mettet natriumkloridoppløsning (pH 7,5). Løsningsmidlet avdestilleres ved 20 - 30 mm Hg og ved en maksimal ytre temperatur på omtrent 45°C. Det oppnås 106 g av et urent materiaL. Rensing av 0,68 g av den urene dihydroksyester gjennomføres ved kolonnekromatografi ved anvendelse av etylacetat/heksan (1:2) som elueringsmiddel, med utbytte 490 mg (smp 143 - 145°C), som ved NMR-analyse er vist til å inneholde erytroisomeren i 98,78 % renhet (ingen treoisomer tilstede), [<X]D<20> = + 6,49° (c = 0,77, CH2C12) .
EKSEMPEL 4
(3R, 5S) -erytrodihydroksy-6-trityloksyheksansyre-tert-butyl-ester
[Formel (lu): u = trityl, R„ = t-butyl, i (-)-enantiomer form]
(a) 5,61 g (148,4 mmol) natriumborhydrid tilsettes til et oppløsningsmiddel omfattende 990 ml tørr THF og 280 ml metanol under en nitrogenatmosfære med omtrent -7 6°C. Temperaturen økes til omtrent -74°C. Til den oppnådde oppløsning tilsettes 129,7 ml 15 % dietylmetoksyboran i THF dråpevis over en periode på 20 minutter, og den oppnådde blanding omrøres ytterligere ti minutter ved fra
-77 til -76°C.
(b) 56 g (0,122 mmol) (S)-5-hydroksy-6-trityloksy-3-okso-heksansyre-t-butylester i 165 ml THF og 41 ml metanol ved en temperatur fra -77 til -75°C tilsettes dråpevis til blandingen dannet i (a) over en periode på 40 minutter, og den oppnådde blanding omrøres ytterligere to timer ved fra -77 til -75°C. 156 ml av en mettet am-
moniumkloridoppløsning tilsettes for-å stanse reaksjonen. 500 ml etylacetat, 500 ml heptan og 600 ml vann tilsettes deretter. Det øvre organiske lag separeres og vaskes deretter med totalt 600 ml av en mettet natriumklorid-oppløsning, pH 7,5, og det organiske lag konsentreres ved 20 - 30 mm Hg ved en maksimal ytre temperatur på omtrent 45°C. (c) 793 ml etylacetat tilsettes til den oppnådde organiske rest (inneholdende hovedsakelig cyklisk boronat). 79 ml av en 30 % hydrogenperoksydoppløsning (0,7 mol) tilsettes deretter sakte . og.i.reaksjonsblandingen omrøres . i- .omtrent tre timer inntil tynnsjiktkromatografi ikke viser tilstedeværelse av boronat. Det øvre organiske lag vaskes to ganger med totalt 400 ml av en mettet natriumklorid-oppløsning, pH 7,5. Det øvre organiske lag separeres deretter, vaskes tre ganger (ti minutter hver gang) med totalt 576 ml av en 10 % natriumsulfittoppløsning (inntil det organiske lag ikke inneholder peroksyd) mens den interne temperatur holdes på 25°C. Det øvre organiske lag vaskes deretter med totalt 200 ml av en mettet natrium-kloridoppløsning, pH 7,5, og oppløsningsmidlet avdestilleres ved 20 - 30 mm Hg og ved en maksimal ytre temperatur på omtrent 45°C. 54,3 g av den urene dihydroksyforbindelse (smp 84 - 86°C) oppnås, og er indikert til å inneholde 99,19 % erytroisomer, [cx]D<20> = -5 , 59° (c = 1,6, CH2C12) .
Fremstilling av mellomprodukter
UNDEREKSEMPEL 1
3-(N-metyl-N-fenylamino)-akrolein
[= (E)-3-(N-metyl-N-fenylamino)-prop-2-enal]
[Formel (VIIc) : R12b<=> fenyl, R13 = metyl]
Trinn (i): Til en 12 1 firehalset rundkolbe utstyrt med en rører, en kjøler fylt med saltvann, termometer, alkalisk gassvasker, tilsetningstrakt og kjølebad tilsettes, under en nitrogenatmosfære, 3,0 1 metylenklorid og 1,0 kg (7,4 mol) N-metylformanilid. Oppløsningen avkjøles til 15°C, og 1,10 kg (8,67 mol) oksalylklorid tilsettes over en periode på 1,5 timer i en tilførselstakt slik at lite eller intet oppløs-ningsmiddel og/eller reagens innføres i bunnen av kjøleren, mens temperaturen holdes ved 15 - 17°C under forsiktig oppvarming med tilbakeløp. Reaksjonsblandingen oppvarmes sakte til 43°C over en periode på en time, oppvarmes med tilbakeløp i en time ved 43 - 45°C til å gi en klar gul oppløsning og avkjøles til 15°C.
Trinn (ii): 648 g (8,99 mol) etylvinyleter tilsettes over en periode på fra 40 - 60 .-minutter mens maksimumtemperaturen holdes ved 28 - 29°C, idet reaksjonen er svært eksoterm. Den oppnådde brunrøde oppløsning oppvarmes ved 38 - 39°C i 30 minutter med tilbakeløp og avkjøles ti 15°C.
Trinn (iii): En oppløsning av 960 g (9,05 mol) vannfri natriumkarbonat i 4,5 1 vann tilsettes over en periode fra 45 - 60 minutter med opprettholdelse av en temperatur fra
22 - 30°C, idet tilsetningen er svært eksoterm. Blandingen omrøres ved 22 - 25°C i 15 minutter og står i 15 minutter for separasjon til to faser. Den organiske fase separeres, og den vandige fase ekstraheres med 1,25 1 metylenklorid. Metylen-kloridekstraktet kombineres med den tidligere organiske fase, og den kombinerte oppløsning ekstraheres med 1 1 vann. Det vandige ekstrakt tilbakeekstraheres med 250 ml metylenklorid og dette metylenkloridekstrakt kombineres med den tidligere organiske fase. Så mye metylenklorid som mulig utvinnes ved
destillasjon ved 20-40 mm Hg og 60°C, og den resterende olje oppvarmes ved 20 - 30 mm Hg og ved 60 - 65°C i fire timer til å gi 83,5 % rent produkt i form av en olje [1,295 kg, utbytte 90,7 %, kokepunkt for rent produkt 244°C (spalting), smeltepunkt for rent produkt 46 - 47°C fra isopropanol/heksan 1:1].
UNDEREKSEMPEL 2
3-(N-metyl-N-fenylamino)-akrolein
[= (E)-3-(N-metyl-N-fenylamino)-prop-2-enal]
[Formel (VIIc) : R12b, R13 = som i undereksempel 1]
Trinn (i): Til en 5 1 firehalset rundkolbe utstyrt med en rører, en kjøler fylt med saltvann, termometer, alkalisk gassvasker, tilførselstrakt og kjølebad tilføres, under en nitrogenatmosfære, 350 ml acetonitril og 425 g (3,8 mol) N-metylformanilid. Oppløsningen avkjøles til -15°C og 440 g (3,46 mol) oksalylklorid tilsettes over en periode på 1,5 timer i en tilførselstakt slik at lite eller intet oppløs-ningsmiddel og/eller reagens innføres i bunnen av kjøleren som holdes ved -25 til -20°C, mens temperaturen holdes ved -15 til -10°C under forsiktig tilbakeløp. Reaksjonsblandingen oppvarmes sakte til 15°C over en periode på 30 minutter og omrøres i 15-minutter ved 15 - 18°C.
Trinn (ii): 339,5 g (3,39 mol) n-butylvinyleter tilsettes over en periode på 45 minutter med opprettholdelse av en maksimumstemperatur på 28 - 30°C, idet reaksjonen er svært eksoterm. Reaksjonsblandingen omrøres ved 30 - 35°C i 30 minutter for å oppnå en rødbrun oppløsning og avkjøles til 0°C.
Trinn (iii): En oppløsning av 395 g (3,73 mol) vannfritt natriumkarbonat i 1,75 1 vann tilsettes over en periode på
40 - 60 minutter med opprettholdelse av en temperatur fra
8 - 10°C, idet tilsetningen er svært eksoterm. 1,75 1 toluen tilsettes og blandingen omrøres ved 2 0 - 22°C i 15 minutter og står deretter i 15 minutter for separasjon til to faser. Den organiske fase separeres og vaskes to ganger med 150 ml porsjoner vann. Så mye toluen som mulig utvinnes ved destillasjon ved 20 - 80 mm Hg og 60 - 90°C, og den resterende olje oppvarmes ved 20 - 30 mm Hg og 89 - 90°C i 30 minutter til å gi 86,6 % rent produkt i form av en olje [492 g, utbytte 85,7 %, kokepunkt for rent produkt 244°C (spalting), smeltepunkt for rent produkt 46 - 47°C fra isopropanol/heksan 1:1].
Dersom reaksjonsblandingen omrøres ved 28 - 30°C i 30 minutter i stedet for ved 30 - 35°C, oppnås et utbytte på 90,7 % av et 92,3 % rent produkt.
UNDEREKSEMPEL 3
3-(N-metyl-N-fenylamino)-akrolein
[= (E)-3-(-N-metyl-N-fenylamino)-prop-2-enal]
[Formel (VIIc) : R12b/ R13 = som i undereksempel 1]
Trinn (i): Til en 2,5 1 firehalset kolbe utstyrt som i undereksempel 2, trinn (i) tilføres, under en nitrogenatmosfære, 223,2 ml (1,81 mol) N-metylformanilid. Oppløsningen avkjøles til 15°C og 177,6 ml (2,07 mol) oksalylklorid tilsettes over en periode på 20 minutter med opprettholdelse av den samme temperatur. En spontan gassutvikling forekommer og det-dannes en orange, homogen oppløsning.
Trinn (ii): 278,4 ml (2,16 mol) N-butylvinyleter tilsettes over en periode på 45 minutter med opprettholdelse av en intern temperatur på 25 - 30°C, idet reaksjonen er eksoterm. Den orange suspensjon omrøres ved 40 - 45°C i 30 minutter og avkjøles til 0°C.
Trinn (iii): Til produktet oppnådd i trinn (ii) tilsettes sakte i løpet av omtrent 90 minutter, 4 N NaOH-oppløsning slik at temperaturen ikke overskrider 5°C. Blandingen oppvarmes til romtemperatur og omrøres i ytterligere 60 minutter. Det organiske lag separeres i en 3 1 trakt og den vandige fase ekstraheres med 100 ml n-butanol. De kombinerte organiske lag vaskes to ganger med 2 00 ml saltvann og oppløsningsmidlet avdestilleres ved 80°C/15 Torr i løpet av to timer til å gi en tykk, brunsvart olje [295 g, utbytte 92 %, kjemisk renhet
> 98 %, kokepunkt av det rene produkt 244°C (spalting), smeltepunkt for det rene produkt 46 - 47°C fra isopropanol/- heksan 1:1].
UNDEREKSEMPEL 4
3-(N-metyl-N-fenylamino)-akrolein
[= (E)-3-(N-metyl-N-fenylamino)-prop-2-enal]
[Formel (VIIc) : R12b/ R13 = som i undereksempel 1]
Trinnene (i) og (ii): Til en 12 1 firehalset rundkolbe utstyrt med en rører, en kjøler fylt med saltvann, termometer, alkalisk gassvasker, tilførselstrakt og kjølebad tilføres, under en nitrogenatmosfære, 1,056 kg (8,15 mol) oksalylklorid og 480 ml acetonitril. Oppløsningen avkjøles til -10°C og en blanding av 1,02 kg (7,395 mol) N-metylformanilid, 816 g (7,98 mol) n-butylvinyleter og 360 ml acetonitril tilsettes over en periode på 2,5 timer og i en tilførselstakt slik at lite eller intet oppløsningsmiddel og/eller reagens innføres i bunnen av kjøleren (holdt ved -25 til -20°C, med opprettholdelse av en temperatur fra -10 til -5°C under forsiktig tilbakeløp. Den oppnådde homogene orange~.reaksjonsblanding oppvarmes—sakte til 20°C over en periode på 30 minutter, en lett varmeutvikling øker temperaturen til 28°C over en periode på 30 minutter. Reaksjonsblandingen omrøres ved 28 - 30°C i en time til å gi en brun homogen blanding og avkjøles til 0°C.
Trinn (iii): En oppløsning av 948 g (8,94 mol) vannfri natriumkarbonat i 4,20 1 vann tilsettes over en periode på 45 - 60 minutter mens temperaturen holdes ved 8 - 10°C idet tilsetningen først er svært eksoterm. 3,60 1 toluen tilsettes og blandingen omrøres ved 20 - 22°C i 15 minutter og står i 15 minutter for separasjon til to faser. Den organiske fase separeres og vaskes to ganger med 3 60 ml porsjoner vann. Så mye toluen som mulig utvinnes ved destillasjon ved 2 0 - 80 mm Hg og 60 - 90 °C, og den resterende olje oppvarmes ved 20 - 30 mm Hg og 89 - 90°C i 30 minutter til å gi 89,1 % rent produkt i form av en olje [1,16 kg, utbytte 86,6 %, kokepunkt for rent produkt 244°C (spalting), smeltepunkt 46 - 47°C fra isopropanol/heksan 1:1].
UNDEREKSEMPEL 5
(E)-3-[3'-(4"-fluorfenyl)-1'-(1" -metyletyl)-1H-indol-2'-yl]-prop-2-enal
[Formel (Va): R5, R6 = H, R7 = 1-metyletyl, Rs = f luorf enyl]
(i) Til en 5 1 firehalset rundkolbe utstyrt med en rører, en kjøler, termometer, tilførselstrakt og kjølebad tilføres,
under en nitrogenatmosfære, 100 ml tørr acetonitril og 174,4 g (1,14 mol) fosforoksyklorid, blandingen avkjøles til -5°C og en oppløsning av 18 g (0,96 mol) 83,5 % ren 3-(N-metyl-N-fenylamino)-akrolein (produkt fra under-eksemplene 1 og 4) i 156 ml tørr acetonitril tilsettes over en periode på 45 minutter mens temperaturen holdes ved - 5 til +5°C. Reaksjonsblandingen omrøres ved 0 - 5°C
i ti minutter.
(ii) 115,2 g (0,45 mol) 3-(4'-fluorfenyl)-1-(1'-metyletyl)-1H-indol (forbindelse med formel XV(I)(I)) tilsettes over en periode på 20 minutter mens temperaturen holdes ved
■ omtrent 5°C. Reaksjonsblandingen oppvarmes med tilbakeløp ved 83°C i ni timer og avkjøles til 10°C.
(iii) En oppløsning av 228 g (5,7 mol) natriumhydroksyd i 2,0 1 vann tilsettes sakte over en periode på 30 minutter mens temperaturen holdes ved 25 - 30°C, idet tilsetningen er svært eksoterm. 1,6 1 toluen tilsettes, blandingen om-røres ved 25°C i 30 minutter og filtreres gjennom en
filterpute. Filterkaken vaskes med 100 ml toluen og vaskevannet kombineres med filtratet.
Det organiske lag separeres, og en blanding av 93,4 g konsentrert saltsyre og 2 1 vann tilsettes etterfulgt av 400 ml av en mettet natriumkloridoppløsning. Blandingen omrøres ved 2 5°C i 30 minutter og den oppnådde slurry filtreres gjennom et filter. Tjæren vaskes med 100 ml toluen og vaskevannet kombineres med filtratet. Det organiske lag separeres, vaskes to ganger med 2 1 porsjoner deionisert vann og filtreres gjennom et filter. Så mye toluen som mulig utvinnes ved destillasjon ved 30 - 50 mm Hg og en ytre temperatur på 60 - 65°C til å gi en tykk omrørbar olje. 100 ml 95 % etanol tilsettes, så mye etanol som mulig utvinnes ved destillasjon ved 30 - 80 mm Hg og 60 - 65°C, og dette gjentas to ganger. 180 ml 95 % etanol tilsettes og blandingen oppvarmes med tilbakeløp ved 78°C i 15 minutter og avkjøles sakte til 20°C over en periode på timer, med begynnende krystallisering ved omtrent 55°C. Slurryen avkjøles sakte til 0 - 5°C over en periode på 30 minutter, holdes ved 0 - 2°C i en time og filtreres. Filterkaken vaskes tre ganger med 50 ml porsjoner kald (0 - 5°C) 95 % etanol og vakuumtørkes ved 60 - 65°C i 16 timer til konstant vekt, til å gi 98,7 % rent produkt (101 g, utbytte 71,3 %, smeltepunkt 127 - 128°C).
I en variant anvendes isopropanol istedet for 95 % etanol.
UNDEREKSEMPEL 6
(E)-3-[3'-(4"-fluorfenyl)-1'-(1"-metyletyl)-1H-indol-2'-yl]-prop-2-enal
[Formel (Va) : R5, R6, R7, R8 = som i undereksempel 5]
i) Til en 5 1 firehalset rundkolbe utstyrt med en rører,
kjøler, termometer, tilførselstrakt og kjølebad tilføres, under et lag av tørr nitrogen, 2 63 ml tørr acetonitril og 454 g (2,96 mol) fosforoksyklorid, blandingen avkjøles til -5°C og en oppløsning av 471,6 g (2,49 mol) 85,5 % ren 3-(N-metyl-N-fenylamino)-akrolein i 460 ml tørr acetonitril tilsettes over en periode på 45 minutter mens temperaturen holdes ved 5 - 7°C. Reaksjonsblandingen omrøres ved 5 - 7°C i ti minutter. (ii) 300 g (1,18 mol) 3-(4'-fluorfenyl)-1-(1'-metyletyl)1H-indol (forbindelse med formel XV(I)(I)) tilsettes over en periode på ti minutter mens temperaturen holdes på omtrent 7°C. Reaksjonsblandingen behandles med tilbakeløp ved 83°C i tre timer og avkjøles til 22°C. (iii) 2,7 1 vann tilsettes sakte over en periode på 15 minutter mens temperaturen holdes ved 22 - 35°C, idet tilsetningen er eksoterm. Reaksjonsblandingen omrøres ved 35 - 50°C i 30 minutter, oppvarmes ved 50 - 55°C i 1,5
timer (en lengre oppvarmingsperiode kan være nødvendig for fullstendig hydrolyse), avkjøles til 22°C og holdes ved 22°C i 15 minutter og filtreres. Filterkaken vaskes tre ganger med 600 ml porsjoner vann og sugetørkes ved et aspiratortrykk i 6 - 16 timer (N-metylanilin kan utvinnes fra det kombinerte vandige lag og vaskevannet). Den våte filterkake overføres til den opprinnelige kolben på 5 1,
2,5 1 toluen og 180 g pulverformet cellulose med størrelse 20 n tilsettes, og blandingen oppvarmes ved 50
-55°C i 1,5 timer, avkjøles til 22°C, holdes ved 22°C i 15 minutter og filtreres eventuelt gjennom en filterpute
omfattende 91 g silikagel med porestørrelse 70 - 230 mesh ASTM dekket med et filterklede. Cellulosen og silika-gelputen vaskes tre ganger med 200 ml porsjoner toluen. Toluenfiltratet og vaskeløsningene kombineres og så mye toluen som mulig utvinnes ved destillasjon ved 30 - 50 mm Hg og ved 50 - 65°C (ekstern). 280 ml 95 % etanol tilsettes til den resterende tykke olje, etanolen avdestilleres ved 20 - 30 mm Hg og ved 60 - 65°C, 280 ml 95 % etanol tilsettes og så mye etanol som mulig avdestilleres ved 30 - 80 mm Hg og ved 60 - 65°C. 700 ml 95 % etanol tilsettes og blandingen kokes med tilbakeløp ved 78°C i 15 minutter og avkjøles sakte til 20°C over en periode på en time, idet krystallisering starter ved omtrent 55°C. Den oppnådde slurry avkjøles til 0 - 5°C over en periode på 30 minutter og holdes ved 0 - 2°C i 30 minutter, og faststoffene samles ved filtrereing, vaskes tre ganger med 120 ml porsjoner kald (0 - 5°C) 95 % etanol og vakuumtørkes ved 60 - 65°C i 16 timer til konstant vekt og til å gi 99,4 % rent produkt (27 6,6 g, utbytte 75,5 %, smp 129 - 130°C).
I en variant anvendes isopropanol istedet for 95 % etanol.
Silikagel-puten utelates foretrukket, dvs væsken som inneholder pulverformet cellulose underkastes en enkel filtrering, og det er resten derfra som vaskes tre ganger med 200 ml porsjoner toluen.
UNDEREKSEMPEL 7
(E)-3-[3#-(4"-fluorfenyl)-1'-(1" -metyletyl)-1H-indol-2'-yl]-prop-2-enal
[Formel (Va) : R5, R6, R6, R7 = som i undereksempel 5]
(i) Til en 1,5 1 kolbe utstyrt som beskrevet i eksempel 10, trinn (i), tilføres, under tørr nitrogen, 17 0 ml tørr acetonitril 105,3 g 3-(N-metyl-N-fenylamino)-acrolein-hydrokloridsalt ved romtemperatur. 96,6 g fosforoksy klorid tilsettes til blandingen i løpet av fem minutter. Det oppnås en mørk oppløsning. (ii) 90 g 3-(4'-fluofenyl)-1-(1'-metyletyl)-lH-indol (forbindelse med formel XV(I)(I)) tilsettes ved 30°C. Blandingen oppvarmes til tilbakeløp i 4,5 timer ved 70 - 83°C og avkjøles deretter til 22°C. (iii) 250 ml vann tilsettes ved 5°C, etterfulgt av 500 ml vann ved romtemperatur over en periode på 15 minutter. Blandingen omrøres ved 35 - 50°C i 30 minutter og oppvarmes deretter ved 50 - 55°C i 1,5 timer. Det oppnås en mørk slurry. Blandingen avkjøles til 30°C, holdes ved 30°C i 15 minutter og den brune slurry filtreres. Filterkaken
vaskes tre ganger med totalt 540 ml vann. Filterkaken sugetørkes under vakuum i omtrent fire timer. Faststoffene overføres til den opprinnelige kolben på 1,5 1, 750 ml toluen og 54 g pulverformet cellulose (20 n) tilsettes, og den etterfølgende behandling gjennomføres som beskrevet i eksempel 10, trinn (iii) til å gi produktet (89 g, utbytte 81 %, smp 123 - 129°C).
Eksempler på en spesifikk utførelsesform
EKSEMPEL 5
(±)-erytro-(E) - 3,5-dihydroksy-7-[3'-(4"-fluorfenyl)-1'-(1"-metyletyl)-indol-2'-yl]-hept-6-ensyrenatriumsalt
[Formel (Ia): i racemisk form, natriumsalt]
Trinnene ( a), ( b) og ( c) : N-metylanilid omsettes med oksalylklorid og etyl eller n-butylvinyleter til å gi 3-(N-metyl-N-fenylamino)-akrolein som beskrevet i undereksempel 1, 2, 3 eller 4 [trinnene (i), (ii) og (iii)].
Trinn ( d) : Det ovennevnte produkt, 3-(N-metyl-N-fenyl-amino) -akrolein, omsettes med fosforoksyklorid som beskrevet i undereksempel 5, 6 eller 7, trinn (i) til å gi forbindelsen med formel (XVI) hvori Xa er klor, R12b er fenyl og R13 er metyl.
Trinn ( e) : Den ovennevnte forbindelse med formel XV(I) omsettes med 3-(4'-fluorfenyl)-1-(1'-metyletyl)-lH-indol som beskrevet i undereksempel 5, 6 eller 7, trinn (ii) til å gi forbindelsen med formel (XVIIIa) hvori Xa er klor, R12b er fenyl og R13 er metyl.
Trinn ( f) : Ovennevnte forbindelse med formel (XVIIIa) hydrolyseres som beskrevet i undereksempel 5, 6 eller 7, trinn (iii) til å gi (E)-3-[3'-(4"-fluorfenyl)-1'-(1"-metyletyl)-1H-indol-2'-yl]-prop-2-enal.
Trinn ( g) : Under en nitrogenatmosfære tilføres 0,5 1 tetrahydrofuran til en reaktor, oppløsningen avkjøles til - 10°C, og 60 g natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje) tilsettes forsiktig. Deretter tilsettes 237,3 g t-butylacetoacetat i 250 ml THF forsiktig i løpet av 45 minutter mens temperaturen holdes under 2°C. Den oppnådde oppløsning omrøres ved -10 - 20°C i en time. Blandingen avkjøles til -10°C og 938 ml av 1,6 M oppløsning av n-butyllitium i heksan tilsettes i en tilførselstakt slik at temperaturen ikke overskrider 0°C (over omtrent 60 minutter). Blandingen omrøres i ti minutter ved denne temperatur, avkjøles deretter til -10°C og en oppløsning av 230 g av produktet i trinn f) i 650 ml THF tilsettes i en takt slik at temperaturen ikke overskrider 0°C (over omtrent 70 minutter). Reaksjonsblandingen omrøres ved 0°C i 15 minutter og helles over i en blanding av 248 ml konsentrert saltsyre og 2,5 kg is under kraftig omrøring iløpet av en periode på 5 - 10 minutter. Blandingen omrøres kraftig i ytterligere 15 minutter, den organiske fase separeres, vaskes to ganger med 500 ml porsjoner av en mettet NaCl-oppløsning og konsentreres under redusert trykk (omtrent 25 mm Hg). 200 ml toluen tilsettes til resten og oppløsningen konsentreres på nytt. Den oppnådde urene (±)-(E)-7-[3'-(4"-fluorfenyl)-1'-(1"-metyletyl)-indol-2'-yl]-5-hydroksy-3-oksohept-6-ensyre-t-butylester (forbindelse med formel (Ila) hvori Rx er t-butyl, i racemisk form) (503,6 g, 70,04 % ren) anvendes i det neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn ( h) : Det overnevnte urene produkt reduseres stereoselektivt som beskrevet i eksempel 1, trinnene (a), (b) og (c) til å gi (±)-erytro-(E)-7-[3'-(4"-fluorfenyl)-l'-(l,,-metyletyl)-indol-2'-yl]-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre-t-butylester.
Trinn ( i) : Til 42,5 g av esteren oppnådd i trinn (h) i 275 ml THF tilsettes, i løpet av fem minutter, 90 ml IN natriumhydroksyd mens temperaturen holdes under 10°C. Oppløsningen omrøres i en time ved romtemperatur, 275 ml metanol tilsettes, blandingen konsentreres ved 25 mm Hg og 45°C hvorpå 300 ml deionisert vann tilsettes og destillasjonen fortsettes til det oppnås et volum på 140 ml, hvorpå 380 ml deionisert vann på nytt tilsettes og oppløsningen vaskes med totalt 640 ml t-butylmetyleter i tre porsjoner. Det vandige lag konsentreres ved 25 mm Hg og 45°C til et volum på omtrent 300 ml, 220 ml deionsert vann tilsettes og den klare vandige oppløsning frysetørkes i tre døgn. Tittelforbindelsen oppnås (35,9 g, 91 % utbytte, kjemisk renhet 98,9 %, 99,9 % ren erytroisomer, borkonsentrasjon under påviselig grense).
Alternativ prosedyre for trinn ( i) : Til 35,0 g av esteren oppnådd i trinn (h) i 175 ml metanol tilsettes, i løpet av fem minutter og under omrøring, 74 ml av en 1 N natriumhydroksyd-oppløsning mens temperaturen holdes under 12°C. Oppløsningen omrøres i en time, konsentreres ved 25 mm Hg og 45°C hvorpå
250 ml deionsert vann tilsettes, destillasjonen fortsettes til et restvolum på 115 ml hvorpå 315 ml deionsert vann tilsettes og oppløsningen vaskes med totalt 525 ml tert-butylmetyleter i tre porsjoner. Det vandige lag konsentreres ved 2 5 mm Hg og 45°C til et volum på omtrent 245 ml, 185 ml deionsert vann tilsettes og den klare vandige oppløsningen frysetørkes i tre døgn. Tittelforbindelsen oppnås (29,75 g, ren hvit farge, 91 % utbytte, smeltepunkt 204 - 207°C (spalting), kjemisk renhet 100 %, 99,61 % ren erytroisomer, borkonsentrasjon 3,96 ppm).
EKSEMPEL 6
(±)-erytro-(E)-3,5-dihydroksy-7-[3'-(4"-fluorfenyl) -1' - (1" - metyletyl) -indol-2'-yl] -hept-6-ensyrenatriumsalt.
[Formel (Ia): i racemisk form, natriumsalt]
Tittelforbindelsen oppnås på en måte som er analog med
eksempel 5, unntatt at
metylesteren dannes ved reaksjon med dianionet av metylacetoacetat i stedet for med t-butylacetoacetat i
trinn (g),
trinn (h) gjennomføres som beskrevet i eksempel 2,
trinnene (a) , (b) og (c) ,
trinn (i) gjennomføres ved hydrolysering av metylesteren oppnådd i trinn (h), som beskrevet i USP 4.739.073, eksempel 6(b) spalte 50.
Claims (13)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I)
hvori X er -CH2CH2- eller -CH=CH-, Rx er en estergruppe som er inert overfor reaksjonsbetingel
sene, og R er et organisk radikal som har grupper som er inerte
under reduserende betingelser,karakterisert ved at det gjennomføres stereoselektiv reduksjon av en racemisk eller optisk ren forbindelse med formel (II)
hvori
R, Rj og X er som angitt over og en av Zx og Z2 er oksygen og den andre er hydroksy og hydrogen, omfattende, i henhold til et første trinn [trinn (a)], blanding av en forbindelse med formel (III)
hvori R4 er allyl eller lavere alkyl med fra 1-4 karbonatomer og R3 er et primært eller sekundært alkyl med fra 2-4 karbonatomer,
med natriumborhydrid, NaBH4, i et reaksjonsmedium som omfatter en alkohol og tetrahydrofuran,
i et andre trinn [trinn (b)], behandles en forbindelse med formel (II) med blandingen oppnådd i trinn (a) under betingelser som er egnet å oppnå en blanding som inneholder en syklisk boronatforbindelse med formel [IV(a)]
og/eller et borkompleks med formel [IV(b)] hvori R, R1# R3 og X er som angitt over, og i et tredje trinn [trinn (c)], spaltes produktet oppnådd i trinn (b) for å oppnå en tilsvarende forbindelse med formel (I) , og om ønsket, omdannes den oppnådde forbindelse med formel (I) ved vanlig anvendte metoder til den frie syre, et salt, en ytterligere esterform eller 6-laktonet, dvs intern esterform.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert ved at det for fremstilling av en forbindelse med formel (lu) hvori u er trifenylmetyl (trityl) og Ru er allyl eller et radikal som danner en ester som er
inert under reaksjonsbetingelsene, foretrukket allyl eller C^alkyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl eller benzyl, særlig t-butyl, gjennomføres stereoselektiv reduksjon av en racemisk eller optisk ren forbindelse med formel (Hu) hvori u, Ru, Zx og Z2 er som angitt over.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert ved at det for fremstilling av en forbindelse med formel (Ia)
i racemisk eller optisk ren form, i form av fri syre, salt, esterform eller 6-lakton, dvs intern esterform, gjennomføres stereoselektiv reduksjon av en racemisk eller optisk ren forbindelse med formel (Ha)
hvor Rx er som angitt over, og om ønsket omdannes den oppnådde forbindelse med formel (Ia) i esterform, ved hjelp av vanlige metoder til den frie syre, et salt, en ytterligere esterform eller 8-laktonet, dvs intern esterform.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,
karakterisert ved at en forløperforbindelse med formel (Va)
hvori
R5 er hydrogen, C^alkyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl,
C3_6cykloalkyl, C^alkoksy, n-butoksy, i-butoksy, trifluormetyl, fluor, klor, fenoksy eller benzyloksy,
R6 er hydrogen, C1.3alkyl, C^alkoksy, trif luormetyl, fluor,
klor, fenoksy eller benzyloksy,
med de betingelser at høyst en av R5 og R6 er trifluormetyl, høyst en av R5 og R6 er fenoksy og høyst en av R5 og R6 er benzyloksy,
en av R7 og R8 er fenyl som er trisubstituert med R9, R10 og R1X og den andre er av primær eller sekundær C^alkyl uten et asymmetrisk karbonatom, C3_6cykloalkyl eller fenyl-(CH2)m-, hvori
R9 er hydrogen, C1_3alkyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl,
C1.3alkoksy, n-butoksy, i-butoksy, trif luormetyl, fluor, klor, fenoksy eller benzyloksy,
R10 er hydrogen, C1_3alkyl, C1.3alkoksy, trif luormetyl, fluor, klor, fenoksy eller benzyloksy, = R1X er hydrogen, C1.2alkyl, C1.2alkoksy, fluor eller klor, og m er 1, 2 eller 3,
med de betingelser at høyst en av R9 og R10 er trif luormetyl, høyst en av R9 og R10 er fenoksy og høyst en av R9 og R10 er benzyloksy,
for utgangsmaterialet med formel (II) fremstilles som følger: (i) en forbindelse med formel (VIIIa)
hvori
R12b er fenyl eller fenyl som er substituert med 1 til 3
substituenter som hver uavhengig av hverandre er C^alkyl, C1.3alkoksy, fluor, klor, brom eller nitro med maksimalt to nitrogrupper, og
R13 har uavhengig den betydningen som er angitt over for R12b
eller er C^alkyl,
reageres med en forbindelse med formel (IX)
hvori Xa er en monovalent utgående gruppe,
eventuelt i et inert vannfritt organisk medium, til å danne den tilsvarende forbindelse med formel (Xc) hvori Xa, R12b og R13 er som angitt over, (ii) forbindelsen med formel (Xc) reageres med en forbindelse
med formel (XI)
hvori R14 er en monovalent gruppe som ikke deaktiverer oksygenatomet hvortil det er bundet,
eventuelt i et inert vannfritt organisk medium,
til å danne en tilsvarende forbindelse med formel (XIIc)
hvori R12b, R13, R14 og Xa er som angitt i det foreliggende krav, og (iii) forbindelsen med formel (XIIc) hydrolyseres for å oppnå
en tilsvarende forbindelse med formel (VIIc)
hvori R12b og R13 er som angitt i det foreliggende krav, i form av en fri base eller et syreaddisjonssalt, og dersom forbindelsen er i form av et syreaddisjonssalt nøytraliseres saltet med en base, (iv) forbindelsen med formel (VIIc) reageres med en for
bindelse med formel (XV)
hvori Xb er klor eller brom, eller
med en forbindelse valgt fra oksalylklorid eller -bromid, fosgen- eller karbonylbromid, fosfortriklorid eller -tribromid, fosforpentaklorid eller pentabromid, og et alkyl-eller arylsulfonylklorid eller -bromid, som p-toluensufonyl-klorid eller -bromid eller metansulfonylklorid eller -bromid, til å danne den tilsvarende forbindelse med formel (XVI)
og det tilsvarende anion, f eks ~P02(Xb)2,
hvori Xb, R12b og R13 er som angitt i det foreliggende krav, (v) forbindelsen med formel (XVI) reageres med en forbindelse
med formel (XVII)
hvori R5, R6, R7 og R8 er som angitt i det foreliggende krav, til å danne en tilsvarende forbindelse med formel (XVIII)
og det tilsvarende anion, for eksempel ~P02(Xb)2,
hvori R5, R5, R7, R8, R12b, R13 og Xb er som angitt i det foreliggende krav, og (vi) forbindelsen med formel (XVIII) hydrolyseres for å oppnå en tilsvarende forbindelse med formel (Va), som deretter reageres med dianionet av en acetoeddiksyreester med formel CHjCOC^COORi hvor Rx er som angitt i krav 1, hvorpå den oppnådde forbindelse med formel (II) reduseres stereoselektivt som angitt i krav 1.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert ved at trinn (iii) utelates og forbindelsen med formel (XII) anvendes direkte i stedet for en forbindelse med formel (VIIc) for ytterligere bearbeiding.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert ved at trinnene (i) og (ii) gjennomføres samtidig.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert ved at reagensene som anvendes i trinn (i) og/eller (ii) er rene.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert ved at forbindelsen med formel (XII) er i form av et syreaddisjonssalt.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (Ia) som angitt i krav 3,
karakterisert ved at utgangsmaterialet med formel (II) har formelen (Ila)
hvori Rx er som angitt i krav 1, i racemisk eller optisk ren form,
og fremstilles som følger: a) en forbindelse med formel (Villa) reageres med en forbindelse med formel (IX) som angitt i krav 4, eventuelt i et inert vannfritt organisk medium, til å danne en tilsvarende forbindelse med formel (Xc) som angitt i krav 4, b) forbindelsen med formel (Xc) reageres med en forbindelse med formel (XI) som angitt i krav 4, eventuelt i et inert vannfritt organisk medium, til å danne en tilsvarende forbindelse med formel (XIIc) som angitt i krav 4, c) forbindelsen med formel (XIIc) hydrolyseres til å oppnå en tilsvarende forbindelse med formel (VIIc) som angitt i krav 4 i form av fri base eller syreaddisjonssalt og, dersom forbindelsen er i form av syreaddisjonssalt, nøytraliseres dette saltet med en base, d) forbindelsen med formel (VIIc) reageres med en forbindelse med formel (XV) som angitt i krav 4 eller med en forbindelse valgt fra oksalylklorid eller -bromid, fosgen- eller karbonylbromid, fosfortriklorid eller -tribromid,:fosforpentaklorid eller -pentabromid, og et alkyl- eller arylsulfonylklorid eller -bromid, slik som p-toluensulfonylklorid eller -bromid eller metansulfonylklorid eller -bromid,
til å danne en tilsvarende forbindelse med formel (XVI) som angitt i krav 4 og det tilsvarende anion, for eksempel ~P02 (Xb) 2, e) forbindelsen med formel (XVI) reageres med 3-(4'-fluorfenyl ) -1- (1 ' -metyletyl) -lH-indol (forbindelsen med formel (XVII) hvori R5 og R6 er hydrogen, R7 er 1-metyletyl og R8 er p-fluorfenyl)
til å danne en tilsvarende forbindelse med formel (XVIIIa)
og det tilsvarende anion, f eks "P02(Xb)2, hvori R12b, R13 og Xa er som angitt i krav 4, f) forbindelsen med formel (XVIIIa) hydrolyseres til å oppnå (E)-3-[3'-(4"-fluorfenyl)-1'-(1"-metyletyl)-lH-indol-2'-yl]-prop-2-enal (forbindelsen med formel (Va) hvori R5 og R6 er hydrogen, R7 er 1-metyletyl og R8 er p-f luorf enyl) , og g) forbindelsen med formel (Va) reageres med dianionet av en eddiksyreester med formel CHjCOCHjCOORi hvori Rx er som angitt i krav 1, hvoretter den oppnådde forbindelse med formel (Ila) reduseres stereoselektivt som angitt i krav 1.
10. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at forbindelsen med formel (Ia) fremstilles i racemisk form fra en tilsvarende forbindelse ned formel (Ila) i racemisk form.
11. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at forbindelsene med formel (Ia) fremstilles i (3R,5S)-enantiomer form fra en tilsvarende forbindelse med formel (lic) i optisk aktiv form.
12. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at forbindelsen med formel (Ia) fremstilles i form av et natriumsalt.
13. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at forbindelsen med formel (Ia) fremstilles i form av t-butylesteren fra en tilsvarende forbindelse med formel (Ila) hvor Rx er t-butyl.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25747588A | 1988-10-13 | 1988-10-13 | |
| US35553189A | 1989-05-22 | 1989-05-22 | |
| PCT/EP1989/001201 WO1990003962A1 (en) | 1988-10-13 | 1989-10-11 | Process for the preparation of 7-substituted-hept-6-enoic and -heptanoic acids and derivatives and intermediates thereof |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO902598D0 NO902598D0 (no) | 1990-06-12 |
| NO902598L NO902598L (no) | 1990-08-07 |
| NO174623B true NO174623B (no) | 1994-02-28 |
| NO174623C NO174623C (no) | 1994-06-08 |
Family
ID=26945992
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO902598A NO174623C (no) | 1988-10-13 | 1990-06-12 | Fremgangsmåte og fremstilling av 7-substituert hept-6-ensyre og heptansyrer og derivater derav |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0363934B1 (no) |
| JP (1) | JP2853227B2 (no) |
| KR (1) | KR0162656B1 (no) |
| AT (1) | ATE99281T1 (no) |
| AU (1) | AU636122B2 (no) |
| BG (1) | BG60555B1 (no) |
| CA (1) | CA2000553C (no) |
| CZ (1) | CZ283316B6 (no) |
| DE (1) | DE68911834T2 (no) |
| DK (1) | DK175073B1 (no) |
| ES (1) | ES2060712T3 (no) |
| FI (1) | FI98063C (no) |
| HK (1) | HK49496A (no) |
| HU (1) | HU207993B (no) |
| IE (2) | IE940109L (no) |
| IL (1) | IL91941A (no) |
| MY (1) | MY105067A (no) |
| NO (1) | NO174623C (no) |
| NZ (1) | NZ230973A (no) |
| RO (1) | RO109732B1 (no) |
| SG (1) | SG139553A1 (no) |
| SK (1) | SK579789A3 (no) |
| WO (1) | WO1990003962A1 (no) |
| YU (1) | YU48466B (no) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5118853A (en) * | 1988-10-13 | 1992-06-02 | Sandoz Ltd. | Processes for the synthesis of 3-disubstituted aminoacroleins |
| US5290946A (en) * | 1988-10-13 | 1994-03-01 | Sandoz Ltd. | Processes for the synthesis of 3-(substituted indolyl-2-yl)propenaldehydes |
| CA2027179A1 (en) * | 1989-10-10 | 1991-04-11 | Barry C. Ross | Chemical compounds |
| DE4424525A1 (de) * | 1994-07-12 | 1995-01-26 | Elmar Meyer | Dauermagnet-Kolbenmotor |
| GT199800127A (es) | 1997-08-29 | 2000-02-01 | Combinaciones terapeuticas. | |
| IL148127A0 (en) | 1999-08-30 | 2002-09-12 | Aventis Pharma Gmbh | Use of inhibitors of the renin-angiotensin system in the prevention of cardiovascular events |
| JP2003535077A (ja) | 2000-05-26 | 2003-11-25 | チバ スペシャルティ ケミカルズ ホールディング インコーポレーテッド | インドール誘導体を製造する方法、および該方法の中間体 |
| US7777006B2 (en) | 2002-12-31 | 2010-08-17 | Csl Behring L.L.C. | Method for purification of alpha-1-antitrypsin |
| WO2004094377A1 (ja) * | 2003-04-24 | 2004-11-04 | Daicel Chemical Industries Ltd. | 光学活性なジヒドロキシヘプテン酸エステルの分離方法 |
| ATE417827T1 (de) | 2003-06-18 | 2009-01-15 | Teva Pharma | Fluvastatin-natrium in der kristallform xiv, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende zusammensetzungen und enstprechende anwendungsverfahren |
| US7368581B2 (en) | 2003-06-18 | 2008-05-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation of fluvastatin sodium crystal from XIV |
| US7368468B2 (en) | 2003-06-18 | 2008-05-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Fluvastatin sodium crystal forms XIV, LXXIII, LXXIX, LXXX and LXXXVII, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them |
| US8415364B2 (en) | 2003-11-26 | 2013-04-09 | Duke University | Method of preventing or treating glaucoma |
| US7851624B2 (en) | 2003-12-24 | 2010-12-14 | Teva Pharamaceutical Industries Ltd. | Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin |
| US20060211752A1 (en) | 2004-03-16 | 2006-09-21 | Kohn Leonard D | Use of phenylmethimazoles, methimazole derivatives, and tautomeric cyclic thiones for the treatment of autoimmune/inflammatory diseases associated with toll-like receptor overexpression |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| EP1847529B1 (en) | 2006-04-20 | 2009-05-20 | F.I.S. Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A. | Process for the preparation of Fluvastatin Sodium salt |
| EP2327682A1 (en) | 2009-10-29 | 2011-06-01 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates |
| WO2010069593A1 (en) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Krka, D. D., Novo Mesto | Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates |
| AU2013214693B2 (en) | 2012-02-02 | 2017-02-23 | Kenneth Gek-Jin OOI | Improvements in tear film stability |
| RU2618628C1 (ru) | 2013-04-17 | 2017-05-05 | Пфайзер Инк. | Производные N-пиперидин-3-илбензамида для лечения сердечно-сосудистых заболеваний |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| CA3125765A1 (en) | 2019-01-18 | 2020-07-23 | Astrazeneca Ab | Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB945536A (en) * | 1961-09-08 | 1964-01-02 | Istituto Chemioterapico | Method of preparing ª -amino-acroleins |
| US4739073A (en) * | 1983-11-04 | 1988-04-19 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
| HU204253B (en) * | 1982-11-22 | 1991-12-30 | Sandoz Ag | Process for producing mevalonolactone analogues and derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US4571428A (en) * | 1983-07-08 | 1986-02-18 | Sandoz, Inc. | 6-Substituted-4-hydroxy-tetrahydropyran-2-ones |
| US4650890A (en) * | 1984-04-03 | 1987-03-17 | Sandoz Corp. | Preparation of olefinic compounds and intermediates thereof |
| DE3582674D1 (de) * | 1984-06-22 | 1991-05-29 | Sandoz Ag | Pyrazolanaloge von mevalonolakton und abkoemmlinge davon, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung. |
| ATE60571T1 (de) * | 1984-12-04 | 1991-02-15 | Sandoz Ag | Inden-analoga von mevalonolakton und ihre derivate. |
| US4668794A (en) * | 1985-05-22 | 1987-05-26 | Sandoz Pharm. Corp. | Intermediate imidazole acrolein analogs |
| JPS6322056A (ja) * | 1986-04-30 | 1988-01-29 | サンド・アクチエンゲゼルシヤフト | オレフイン性化合物の製造法 |
| PT85662B (pt) * | 1986-09-10 | 1990-06-29 | Sandoz Sa | Processo para a preparacao de derivados de aza-indol e de indolizina e de composicoes farmaceuticas que os contem |
-
1989
- 1989-10-11 SG SG200602066-3A patent/SG139553A1/en unknown
- 1989-10-11 NZ NZ230973A patent/NZ230973A/xx unknown
- 1989-10-11 AU AU43448/89A patent/AU636122B2/en not_active Expired
- 1989-10-11 RO RO145326A patent/RO109732B1/ro unknown
- 1989-10-11 EP EP89118906A patent/EP0363934B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-11 HU HU896048A patent/HU207993B/hu unknown
- 1989-10-11 WO PCT/EP1989/001201 patent/WO1990003962A1/en active IP Right Grant
- 1989-10-11 JP JP1510605A patent/JP2853227B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-11 DE DE68911834T patent/DE68911834T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-11 EP EP19930106005 patent/EP0562643A3/en not_active Ceased
- 1989-10-11 IE IE940109A patent/IE940109L/xx unknown
- 1989-10-11 ES ES89118906T patent/ES2060712T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-11 MY MYPI89001403A patent/MY105067A/en unknown
- 1989-10-11 IL IL9194189A patent/IL91941A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-10-11 AT AT89118906T patent/ATE99281T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-10-11 KR KR1019900701243A patent/KR0162656B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-10-11 IE IE327789A patent/IE63477B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-10-11 YU YU197389A patent/YU48466B/sh unknown
- 1989-10-12 SK SK5797-89A patent/SK579789A3/sk unknown
- 1989-10-12 CA CA002000553A patent/CA2000553C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-12 CZ CS895797A patent/CZ283316B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-06-07 BG BG92179A patent/BG60555B1/bg unknown
- 1990-06-12 FI FI902935A patent/FI98063C/fi active IP Right Grant
- 1990-06-12 NO NO902598A patent/NO174623C/no unknown
- 1990-06-13 DK DK199001446A patent/DK175073B1/da not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-21 HK HK49496A patent/HK49496A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO174623B (no) | Fremgangsmaate og fremstilling av 7-substituert hept-6-ensyre og heptansyrer og derivater derav | |
| RU2095360C1 (ru) | Производные индола, их оптические изомеры и фармацевтически приемлемые соли | |
| US5434154A (en) | Antimigraine 4-pyrimidinyl and pyridinyl derivatives of indol-3yl-alkylpiperazines | |
| US20200237760A1 (en) | Spirocyclic compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors | |
| US5300506A (en) | Indolylalkyl derivatives of pyrimidinylpiperazine for treating vascular headache | |
| WO2010150837A1 (ja) | インドリン誘導体 | |
| Pérard-Viret et al. | A simple and efficient asymmetric synthesis of 3-alkyl-isoindolin-1-ones | |
| KR20130014643A (ko) | 퀴놀린 화합물의 결정형 및 그의 제조 방법 | |
| HU180873B (en) | Process for preparing indolyl-alkyl-amine derivatives and pharmaceutical preparations containing such compounds as active substances | |
| JP7615257B2 (ja) | ２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１ｓ，３ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１ｈ）－イル］エテノンの調製のための方法および中間体 | |
| DK169127B1 (da) | 3-Desmethyl-mevalonsyrederivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutisk præparat indeholdende disse forbindelser | |
| KR100850850B1 (ko) | 아토르바스타틴의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 | |
| JPWO2002085851A1 (ja) | ピロール誘導体 | |
| CN101115713A (zh) | 人类免疫缺陷性病毒蛋白酶抑制剂 | |
| HRP940993A2 (en) | Process for the preparation of 7-substituted hept-6-enoic and -heptanoic acids and derivatives and intermediates thereof | |
| JP2015137266A (ja) | インドール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩 | |
| RU2051907C1 (ru) | Способ получения 7-замещенной гептен-6-овой кислоты | |
| NO862917L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av dihydrochinolinonderivater, samt av mellomprodukter og deres fremstilling. | |
| CA2659471A1 (en) | Novel crystals of substituted phenylalkanoic acid and method of producing the same | |
| US7193083B2 (en) | Preparation of triazoles by organometallic addition to ketones and intermediates therefor | |
| WO2011065519A1 (ja) | 置換オキソピペラジン化合物 | |
| JP2012246246A (ja) | 置換オキソピペラジン化合物を含有する医薬組成物 |