HU207993B - Process for producing 7-substituted hept-6-enic acid derivatives - Google Patents
Process for producing 7-substituted hept-6-enic acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU207993B HU207993B HU896048A HU604889A HU207993B HU 207993 B HU207993 B HU 207993B HU 896048 A HU896048 A HU 896048A HU 604889 A HU604889 A HU 604889A HU 207993 B HU207993 B HU 207993B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- ester
- alkyl
- racemic
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- -1 7-substituted hept-6-enic acid Chemical class 0.000 title claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 133
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 125000000422 delta-lactone group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 19
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 14
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 10
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 9
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 claims description 8
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 claims description 7
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- MIDIFHQIPVKTIO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-1-propan-2-ylindole Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C=1N(C2=CC=CC=C2C=1)C(C)C MIDIFHQIPVKTIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YLMOTKLYENPQLK-VMPITWQZSA-N (e)-3-(n-methylanilino)prop-2-enal Chemical compound O=C/C=C/N(C)C1=CC=CC=C1 YLMOTKLYENPQLK-VMPITWQZSA-N 0.000 description 7
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 7
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 7
- ZDZJOIIBECYKAJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-1-propan-2-ylindole Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZDZJOIIBECYKAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylformamide Chemical compound O=CN(C)C1=CC=CC=C1 JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 1-ethenoxybutane Chemical compound CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical compound CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 2
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 230000020169 heat generation Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 0 CC(C)[n]1c2ccccc2c(-c(cc2)ccc2F)c1C=C[C@](**(CC(O)=O)O)O Chemical compound CC(C)[n]1c2ccccc2c(-c(cc2)ccc2F)c1C=C[C@](**(CC(O)=O)O)O 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020961 Hypocholesterolaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYVXNLLUYHCIIH-ZCFIWIBFSA-N R-mevalonolactone, (-)- Chemical class C[C@@]1(O)CCOC(=O)C1 JYVXNLLUYHCIIH-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N diethyl(methoxy)borane Chemical compound CCB(CC)OC FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I manganese(3+) 5,10,15-tris(1-methylpyridin-1-ium-4-yl)-20-(1-methylpyridin-4-ylidene)porphyrin-22-ide pentachloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Mn+3].C1=CN(C)C=CC1=C1C(C=C2)=NC2=C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)C([N-]2)=CC=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C(C=C2)N=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C2N=C1C=C2 OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000002912 oxalic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- UFTUCHDKTCPTFX-UHFFFAOYSA-M sodium hept-6-enoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CCCCC=C UFTUCHDKTCPTFX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKUYRAMKJLMYLO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OC(C)(C)C JKUYRAMKJLMYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- GIZSHQYTTBQKOQ-UHFFFAOYSA-N threo-Syringoylglycerol Chemical compound COC1=CC(C(O)C(O)CO)=CC(OC)=C1O GIZSHQYTTBQKOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C223/00—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton
- C07C223/02—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
A leírás terjedelme: 16 oldal (ezen belül 6 lap ábra)
HU 207 993 Β sával, majd a kapott vegyületnek szabad sav, sója, észtere vagy δ-laktonja alakjában való elkülönítésével oly módon, hogy (i) egy (III) általános képletű vegyiiletet - a képletben R4 allilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R3 2-4 szénatomos primer vagy szekunder alkilcsoportnátrium-bórhidriddel alkoholt és tetrahidrofuránt tartalmazó reakcióközegben összekevernek és (ii) a (Ila) általános képletű vegyületet az (i) műveletben kapott eleggyel alacsony hőmérsékleten oldószerben, előnyösen tetrahidrofurán és alkohol elegyében vagy tetrahidrofuránban kezelik, és így (IVa) általános képletű gyűrűs boronát-vegyületet és/vagy (IVb) általános képletű bórkomplexet - a képletekben R jelentése [3-(4’-fluor- fenil)-1 -(l’-metil-etil)-l H-indol]2-il-csoport, X jelentése -CH = CH- csoport, R, és R3 a fenti jelentésűek - kapják, majd (iii) az (ii) műveletben kapott terméket lényegében vízmentes körülmények között végzett azeotróp desztillációval vagy vizes hidrogén-peroxiddal vagy vizes nátrium-perborát oldattal hasítják, és így az (la) képletű vegyület alkilészterét racém vagy optikailag aktív formában kapják, kívánt esetben az észter formában kapott (la) képletű vegyületet ismert módon szabad savvá vagy sójává vagy más alkilészterévé vagy δ-laktonjává, azaz belső észterévé átalakítják.
A találmány tárgya új eljárás egy 7-helyettesített-hept6-énsav, azaz az (la) képletű vegyület előállítására a racém vagy optikailag aktív formában szabad sav, só, 1-7 szénatomos alkilészter vagy δ-lakton, azaz belső észter alakjában.
Az (la) képletű vegyület a koleszterin bioszintézist gátolja és kémiai neve eritro-(E)-3,5-dihidroxi-7-[3’(4”-fluor-fenil)-l’-(l”-metil-etil)-índol-2’-il]-hept-6énsav.
Az (la) képletű vegyület előállítására alkalmas, találmány szerinti eljárás abban áll, hogy egy racém vagy optikailag tiszta (Ha) általános képletű vegyületet a képletben
R] a reakció körülményei között közömbös csoport, így 1-4 szénatomos alkil-, benzil- vagy allilcsoport sztereoszelektíven redukálunk.
Általában amikor egy (Ha) általános képletű hidroxiketont (la) képletű dihidroxi-vegyiiletté redukálunk, egy további aszimmetriacentrum alakul ki. Következésképpen, ha egy racém (Ila) általános képletű vegyületből indulunk ki, az (la) képletű vegyület négy sztereoizomerje képződik, amelyek két enantiomer párt alkotnak, azaz egy pár eritro- és egy pár treo-enantiomert. Abban az esetben, ha optikailag tiszta (Ila) általános képletű vegyületet alkalmazunk, az (la) képletű vegyületnek két diasztereoizomerje, azaz egy eritro- és egy treo-izonierje keletkezik, például az 5S-hidroxi-vegyület redukciójakor a 3R,5S- és a 3S,5S-diasztereoizomerek képződnek. A diasztereoizomereket a szokásos módon, például frakcionált kristályosítással, oszlopkromatográfiás, preparatív vékonyréteg-kromatográfiás vagy HPLC módszerrel választhatjuk szét. Az említett módszerekkel kapott eritroés treo-izomerek aránya általában változó, és például akár 98:1 is lehet.
A találmány szerinti sztereoszelektív eljárással, ha racém (Ila) általános képletű vegyületből indulunk ki, az (la) képletű vegyületnek szinte kizárólag két sztereoizomerje, az eritro-enantiomer-párja keletkezik. Más esetben, ha optikailag tiszta (Ila) általános képletű vegyületet alkalmazunk kiindulási anyagként, az (la) képletű vegyületnek szinte kizárólag csak egy enantiomerje, a megfelelő eritro-enantiomerje képződik. Például az 5S-hidroxi-származékból. a 3R,5S-enantiomer keletkezik a redukció során.
A találmány szerinti eljárással kapott termékben az eritro és treo-izomerek aránya kb. 99,1:0,9 vagy nagyobb, leginkább kb. 99,7:0,3 vagy nagyobb.
A „sztereoszelektív” kifejezés azt jelenti, hogy az eritro- és treo-izomerek aránya 99,1:0,9 vagy nagyobb.
Az (la) képletű vegyület sztereoizomerjei a 3R,5S- és a 3S,5R-izomer, és a racemát mindkettőt tartalmazza, amelyek közül a 3R,5S-izomer és a racemát előnyös.
A (Ila) általános képletű vegyületek ketocsoportjának redukciójához a hagyományos eljárások enyhe redukálószereket, például nátrium-bór-hidridet vagy terc-butil-amin és borán komplexét használják közömbös szerves oldószerekben, például kevés szénatomos alkanolban, így az optikailag tiszta kiindulási vegyületből diasztereomerek elegyét vagy más esetben racém kiindulási anyag alkalmazásakor a diasztereomerek racém elegyét kapják.
A racém kiindulási anyagból lényegében eritro-racemátot eredményező eljárás egy háromlépéses, részben sztereoszelektív redukció. Az első lépésben a (Ila) általános képletű vegyületet vagy egy (III) általános képletű trialkil-boránnal - a képletben R4 allilcsoport vagy 1-4 szénátomos alkilcsoport, előnyösen nem tercier csoport, és R3 primer vagy szekunder 2-4 szénatomos, előnyösen nem tercier alkilcsoport - egy alkoholból és tetrahidrofuránból álló reakcióközegben reagáltatnak. A második lépésben nátrium-bór-hidridet adnak a reakcióközeghez, és a ketocsoport redukciója végbemegy, eközben gyűrűs boronát vagy az (la) képletű vegyület borán-komplexe képződik. A harmadik lépésben a bórkomplexet és/vagy gyűrűs boronát-észtert tartalmazó reakcióelegyet metanollal vagy etanollal azeotróp desztillálják, vagy egy szerves oldószerben vizes peroxi-vegyülettel, például valamely peroxiddal, így hidrogén-peroxiddal vagy perboráttal, például nátriumperboráttal kezelik, így (la) képletű vegyülethez jutnak. A fentebb említett eljárásról azt mondják, hogy az eritro-racemátot például kb. 98%-os szelektivitással eredményezi treo-izomerhez viszonyítva [Chen és munkatársai, Tetrahedron Letters 28, 155 (1987)].
A jelen találmány szerinti eljárás racém vagy optikailag tiszta (Ha) általános képletű vegyületek sztereoszelektív redukcióját valósítja meg, és az (la) képletű vegyületnek szinte csak az eritro-izomerjét eredménye1
HU 207 993 Β zi. Előnyösen a (Ila) általános képletű vegyület ketocsoportjának redukciója valójában azonnal végbemegy. Az (la) képletű vegyület, azaz az eritro-izomer emellett megnövekedett kémiai tisztaságú, és ezt a tisztaságot még egyszerű kristályosítással kb. 99%-os kémiai tisztaságig lehet növelni.
A találmány szerinti eljárás első lépésében [(i) lépés] egy (III) általános képletű vegyületet nátrium-bórhidriddel elegyítünk egy alkoholból és tetrahidrofuránból álló reakcióközegben.
A második lépésben [(ii) lépés] egy (Ila) általános képletű vegyületet az (i) lépésben kapott eleggyel kezeljük olyan körülmények között, amelyek alkalmasak olyan elegy előállítására, amely (IVa) általános képletű gyűrűs boronátból és/vagy (IVb) általános képletű bórkomplexből áll, Rj és R3 a fenti, R [3-(4’-fluor-fenil)l-(l’-metil-etil)-lH-indol]-2-il-csoport, X -CH = CH-. A reakció leállítását megelőzően az utóbbi van túlsúlyban, azonban a leállításkor a bórkomplex boronát-észterré alakul.
A harmadik [(iii) lépésben] a (ii) lépésben kapott terméket az (la) képletű vegyületté hasítjuk.
Az (i) lépést előnyösen lényegében vízmentes közegben, előnyösen közömbös gázatmoszférában, kb. -100 és kb. +30, előnyösen -80 és kb. -60, különösen kb. -78 és -70 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Az alkalmazott reakcióközeg alkohol és tetrahidrofurán elegyéből áll, amelyben az alkohol AlkOH általános képletű, és az Alk csoport 1-4 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen metil- vagy etilcsoportot, előnyösen nem tercier csoportot jelent.
Az (i) lépésben képződő termékek egyike lehet az R4OH általános képletű vegyület, amely az alkalmazott (III) általános képletű vegyületből keletkezik. Azonban nem feltétlenül szükséges, hogy minden Alk csoport azonos legyen R4-gyel. A nátrium-bórhidridnek általában legalább egy ekvimoláris mennyiségben kell jelen lennie a (III) általános képletű vegyületre számítva, és még előnyösebben a kis felesleg, például az 1,1:1 és kb. 1,5:1 közötti nátrium-bórhidrid-keton mólarány. A (III) általános képletű vegyület és a (Ila) általános képletű vegyület mólaránya legalább 0,5:1, és még előnyösebben 0,7:1 és 1,5:1 közötti.
A (ii) lépést is előnyösen csökkentett hőmérsékleten végezzük, amikor is a reakcióelegy belső hőmérséklete -100 és kb. -40, különösen -78 és -70 °C közötti. A (Ila) általános képletű vegyületet előnyösen valamely alkohol és tetrahidrofurán elegyében vagy tetrahidrofuránban oldjuk. Az (i) lépés reakcióközegét és a (Ila) általános képletű vegyület oldószerét előnyösen úgy választjuk meg, hogy az egyesített elegyben az alkohol és tetrahidrofurán térfogataránya kb. 1:3 és kb. 1:6, különösen kb. 1:3 és kb. 1:4 között legyen. A ketocsoport redukciója exoterm, és gyorsan végbemegy, ezért a ketovegyületet olyan ütemben kívánatos adagolni, hogy a reakcióelegy belső hőmérséklete -78 és kb. -70 °C között maradjon. A redukció szinte pillanatszerűen végbemegy, aztán a reakciót például vizes nátrium-hidrogén-karbonát, ammónium-klorid vagy ecetsav hozzáadásával leállítjuk, és így a kívánt gyűrűs boronát közbenső terméket kapjuk.
A (iii) lépésben a (ii) lépésben kapott terméket metanollal vagy etanollal azeotróp desztilláljuk, például kb. 60 és kb. 80 °C közötti hőmérsékleten, lényegében vízmentes körülmények között. Más esetben és előnyösen a terméket nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával semlegesítjük, majd szerves oldószerben, például etil-acetátban oldjuk, vizes, például 30%-os hidrogén-peroxiddal vagy vizes nátrium-perborát (NaBO3x 4H2O) kezeljük, kezdetben csökkentett hőmérsékleten, például kb. +10 °C-on, majd hagyjuk lassan melegedni, például kb. 20 és kb. 30 °C közötti hőmérsékletre, és így az (la) képletű vegyületet kapjuk.
Úgy is eljárhatunk, hogy a (ii) lépésben képződött gyűrűs boronát-észtert szerves oldószerrel, például etilacetáttal extraháljuk, és aztán közvetlenül valamely peroxi-vegyület vizes oldatával, például 30%-os vizes hidrogén-peroxiddal vagy vizes nátrium-perborát-oldattal kezeljük, és az (la) képletű vegyületet kapjuk.
Az (la) képletű vegyület szabad sav, só, 1-7 szénatomos alkilészter vagy δ-lakton formában, az (la) képletű vegyület átalakítása 1-7 szénatomos alkilészterré, delta-laktonná vagy szabad savvá vagy sókká ismertek
Az (la) képletű vegyület alkilészter formáját kívánt esetben, szokásos módszerekkel a megfelelő szabad savvá vagy sóvá alakíthatjuk, azaz az észterképző csoportot hidrogénatommal vagy egy kationnal, például alkálifémkationnal vagy ammóniumionnal, előnyösen nátrium- vagy kálium-, és különösen nátriumionnal helyettesíthetjük, másik alkilészterré vagy a megfelelő delta-laktonná, azaz belső észterré alakítjuk.
Mint az előzőekben említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható (la) képletű vegyület gyógyszerhatású vegyület.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt, (III) általános képletű (primer vagy szekunder 1-4 szénatomos alkoxi- vagy allil-oxi)-di(primer 2-4 szénatomos alkil)-boránok ismertek [Koster és munkatársai, Ann. (1975), 352; Chen és munkatársai, Tetrahedron Letters 28,155 (1987); és Chen és munkatársai, Chemistry Letters (1987), 1923-1926]. Azonban a megfelelő tri(primer vagy szekunder 2-4 szénatomos alkil)-boránokból primer vagy szekunder 1-4 szénatomos alkanolokkal vagy allil-alkohollal in situ is előállíthatok, az előbbinek az utóbbiban a koncentrációja előnyösen kb. 0,2 mól és kb. 1,2 mól közötti, különösen kb. 0,5 mól.
A (Ila) általános képletű vegyületek ismertek, vagy az ismert (Ila) általános képletű vegyületekhez hasonlóan, például a 4739 073 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatók elő, vagy a következőkben ismertetett új eljárással.
így a (Ila) általános képletű vegyületeket általában úgy állítjuk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben R és X jelentése a fenti - egy (VI) általános képletű vegyület dianionjával - a képletben R] jelentése a fenti reagáltatunk.
Az (V) és (VI) általános képletű vegyületek szintén ismertek. Az (V) általános képletű vegyületek a (VIIc) általános képletű vegyületből - R126 fenilcsoport és R13 metilcsoport - állíthatók elő.
HU 207 993 Β
A következőkben a (VIIc) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárást A) eljárásnak, az (V) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárást pedig B) eljárásnak nevezzük.
Az (V) és (VIIc) általános képletű vegyületek és a 3-(4’-fluor-fenil)-I-(l ’-metil-etil)-lH-indol többek között a 4739073 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertek, amelyben olyan (VIIc) általános képletű vegyületek szerepelnek, amelyeket mevalonolakton indol-analógjainak és származékainak szintézisére alkalmazzák, amely vegyületeket HMGCoA reduktáz gátló hatóanyagként ajánlják alkalmazni. Mivel ezek a vegyületek gátolják a koleszterinszintézist, csökkentik a vér koleszterinszintjét, ezért hipokoleszterinémia, hiperlipoproteinémia és ateroszklerózis kezelésére használhatók.
A (VIIc) általános képletű vegyületet és szintézisét a 945 536 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás és a 90045 számú csehszlovák szabadalmi leírás ismerteti. Azonban az említett helyeken leírt szintézisek például abban térnek el, hogy foszgént vagy foszfor-trikloridot, pentakloridot vagy -oxi-kloridot használnak oxálsavszármazék helyett.
Az (la) képletű eritro-(E)-3,5-dihidroxi-7-[3’-(4”fluor-fenil)-1 ’-(l ”-metil-etil)-indol-2’-il]-hept-6-énsav racém vagy optikailag tiszta formában, szabad sav, só, 1-7 szénatomos alkilészter vagy delta-lakton, azaz belső észter formájában a (Ha) általános képletű vegyület sztereoszelektív redukcióját magába foglaló többlépéses eljárással való előállítását ismertetjük, amely a következő lépésekből áll:
(a) egy (Villa) általános képletű vegyületet, amelyben R)2b fenilcsoport és R!3 jelentése metilcsoport, egy (IX) általános képletű vegyülettel - Xa egyértékű lehasadó csoport - adott esetben közömbös szerves közegben reagáltatunk (Xc) általános képletű termék képződése közben, amely képletben Xa, RI2b és R,3 jelentése a fenti;
(b) ezt a (Xc) általános képletű vegyületet egy (XI) általános képletű vegyülettel - R)4 egyenértékű csoport, amely nem dezaktiválja az oxigénatomot - adott esetben közömbös, vízmentes szerves közegben a megfelelő, (XIIc) általános képletű vegyületté alakítjuk, a képletben R)25, R13, R14és X„ jelentése a fenti;
(c) a kapott (XIIc) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk, így a megfelelő, (VIIc) általános képletű vegyülethez jutunk, amely szabad bázis vagy savaddíciós só formájában van, ha a savaddíciós só képződik, a savaddíciós sót bázissal semlegesítjük;
(d) a (VIIc) általános képletű vegyületet egy (XV) általános képletű vegyülettel - Xb klór- vagy brómatom vagy oxalil-kloriddal vagy -bromiddal; foszgénnel vagy karbonil-bromiddal; foszfor-trikloriddal vagy -tribromiddal; foszfor-pentakloriddal vagy -pentabromiddal; vagy alkil- vagy aril-szulfonil-kloriddal vagy -bromiddal, például p-toluolszulfonil-kloriddal vagy -bromiddal vagy metánszulfonil-kloriddal vagy -bromiddal reagáltatjuk, így a megfelelő, (XVI) általános képletű vegyületet - R126, R13 és Xb a fenti jelentésű - és a megfelelő, például (XVIa) általános képletű aniont kapjuk;
(e) ezt a (XVI) általános képletű vegyületet 3-(4’fluor-fenil)-l-(l’-metil-etil)-lH-indollal visszük reakcióba, így a megfelelő (XVIIIa) általános képletű vegyület és a megfelelő (XVIa) általános képletű anion képződik, a képletben R12b, R13 és Xa jelentése a fenti;
(f) a kapott (XVIIIa) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk, és így [E-(-3-)3’-(4”-fluor-fenil)-l’-(l”metil-etil)-lH-indol-2’-il]-prop-2-enálhoz jutunk, (g) a kapott vegyületet egy CH3COCH2COOR, általános képletű acetecetészter dianionjával reagáltatjuk, a képletben Rj jelentése a fenti, és így (Ha) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben Rj jelentése a fenti, és amely racém vagy optikailag tiszta formában van;
(h) egy racém vagy optikailag tiszta (Ila) általános képletű vegyületet sztereoszelektíven redukálunk oly módon, hogy (i) az első lépésben egy (III) általános képletű vegyületet nátrium-bór-hidriddel keverünk össze egy alkoholból és tetrahidrofuránból álló reakcióközegben;
(ii) a második lépésben egy racém vagy optikailag tiszta (Ila) általános képletű vegyületet az előző lépésben kapott keverékkel kezelünk olyan körülmények között, amely alkalmas (IVa) általános képletű gyűrűs boronátot és/vagy (IVb) általános képletű bór-komplexet tartalmazó elegy előállítására, a képletekben
R [3-(4’-fluor-fenil)-l-(l’-metil-etil)-lH-indol]-2-ilcsoport,
X -CH = CH-csoport és
Rj és R3 jelentése a fenti; és (iii) a harmadik lépésben a második lépésben kapott terméket hasítjuk, így alkilészter formában lévő racém vagy optikailag tiszta (la) képletű vegyülethez jutunk és kívánt esetben az (la) képletű vegyület észterét szokásos módon szabad savvá, sóvá, másik alkil észterré vagy delta-laktonná, azaz belső észterré alakítjuk.
Az (la) képletű vegyület lehet szabad sav, só, alkilészter vagy delta-lakton, azaz belső észter formában. Előnyös, ha szabadsav vagy só, előnyösen alkálisó, különösen nátriumsó formában van. A vegyület előnyösen racém vagy más esetben optikailag tiszta (3R,5S)-enantiomer, különösen racém alakban van jelen. Az (la) képletből nyilvánvaló, hogy az utóbbi az eritro-forma.
A fentebb ismertetett eljárást vagy a jelen bejelentésben leírt módon, vagy néhány lépés esetében a szakirodalomban leírtak szerint valósítjuk meg.
A fenti (h) sztereoszelektív redukciós lépés második részében előnyösen olyan (Ila) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben Rj izopropilcsoport, vagy különösen terc-butil-csoport, amely csoportok elősegítik az aránylag tisztább (la) képletű vegyület elkülönítését az Rj helyén lévő metilcsoporthoz viszonyítva. Meglepő módon azt találtuk, hogy az ily módon kapott (la) képletű vegyület teljesen színtelen, míg a korábbi szintézisek terméke mindig halványsárga volt.
Mint azt már említettük, a (h) sztereoszelektív redukciós lépést racém vagy optikailag tiszta (Ila) általános képletű vegyülettel is elvégezhetjük. Optikailag
HU 207 993 Β tiszta (Ila) általános képletű vegyületet például a (g) lépésben kapott racém (Ila) általános képletű vegyület kromatográfiás elválasztásával, vagy előnyösen aszimmetriás szintézissel állítunk elő. Más esetben a rezolválást egy következő lépésben vagy a racém végtermék esetében is elvégezhetjük.
A találmány e jellemző kiviteli módjának kiindulási anyagai szintén ismertek vagy ismert módon előállíthatók. A 3-(4’-fluor-fenil)-l-(l’-metil-etil)-lH-indo] fluor-benzolból kiindulva, a 4739073 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 44. és 45. oszlopában található 5. példa 1-3. lépése ismerteti.
A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak. A hőmérsékleti értékeket Celsius-fokokban adjuk meg. Az optikai tisztaságot százalékos értékben fejezzük ki, például a „99,9%-os tisztaságú eritro-izomer” azt jelenti, hogy legfeljebb 0,9% treo-formát tartalmaz a vegyület.
A (Ila) általános képletű vegyületek sztereoszelektív redukciója (la) képletű vegyület előállítására.
I. példa (±)-eritro-(E)-7-[3-(4”-Fluor-fenil)-l’-(l”-metiletil)-indol-2’-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-énsav-tercbutil-észter
a) 47,67 g (1,26 mól) nátrium-bór-hidridet 1,32 liter száraz tetrahidrofurán és 356 ml metanol elegyéhez adunk nitrogén, kb. -77°-on. A kapott oldathoz 15 perc alatt 102 ml 50%-os (4,09 mólos) tetrahidrofurános dietil-metoxi-borén-oldatot adagolunk, és a képződött elegyet még további 10 percig keverjük.
b) 300,5 g (0,464 mól) 71,88%-os tisztaságú (±)-(E)7-[3’-(4”-fluor-fenil)-l’-(2”-metil-etil)-indol-2’-il]-5hidroxi-3-oxo-hepténsav-terc-butil-észtert 104 ml tetrahidrofuránban és 26 ml metanolban oldva kb. -7477°-on az a) lépésben készült elegyhez csepegtetünk
1,5 óra alatt, és a kapott elegyet még további 30 percig keverjük. A reakciót 720 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldat és 1,75 liter heptán hozzáadásával leállítjuk. Ezután 500 ml etil-acetáttal és 3,5 liter vízzel hígítjuk az elegyet, miközben 15 percen át keverjük, az elegy hőmérséklete kb. 10°. A felső, szerves réteget elválasztjuk, és néhány alkalommal, összesen 2,4 liter telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, a pH-ja 7,5, és a szerves réteget 2,7-4 kPa nyomáson kb. 45’ maximális belső hőmérsékleten bepároljuk. A szerves maradékhoz 375 ml toluolt adunk, és az oldószert 20-30 Hgmm nyomáson, kb. 45° maximális belső hőmérsékleten lepároljuk.
c) A sűrű olajhoz, ami főként gyűrűs boronát, 3,73 liter etil-acetátot adunk, majd 500 ml 30%-os (4,41 mól) hidrogén-peroxid oldattal elegyítjük és etil-acetátos oldatot, miközben a belső hőmérsékletet 25 és 30° között tartjuk (az adagolás kezdetben hőfejlődéssel jár), és a reakcióelegyet 20-25’-on keverjük kb. 2 órán át, addig, amíg vékonyréteg-kromatográfiásan boronát már nem mutatható ki benne. A felső, szerves réteget két alkalommal, összesen 2,22 liter telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, amelynek pH-ja 7,5. A felső, szerves réteget ezután elválasztjuk, három alkalommal, összesen 2,61 liter 10%-os nátrium-szulfit-oldattal mossuk, amíg a szerves réteg már peroxidmentessé válik, eközben a belső hőmérsékletet 25’-on tartjuk. A szerves réteget ezután két alkalommal, összesen 1,72 liter telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, amelynek a pH-ja 7,5, és az oldószert 2,7-4 kPa nyomáson és maximálisan 45’ belső hőmérsékleten lepároljuk. A maradékot 1,17 liter forró etil-acetátban oldjuk, az elegyet forrón szűrjük, és a szűrletet 20-25’-on keverjük 18 órán át. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, kb. 2,7-4 kPa nyomáson és 25°-on szárítjuk, majd 550 ml etil-acetát: heptán = 1:4 eleggyel mossuk, 880 ml etil-acetátban ismét oldjuk, és környezeti hőmérsékleten 18 órán át keverjük. A szilárd anyagot szűréssel öszszegyűjtjük, és 480 ml etil-acetát: heptán = 1:2 eleggyel mossuk. A szilárd anyagot csökkentett nyomáson szárítjuk, így 114,5 g, 135-137°-on olvadó, cím szerinti terméket kapunk.
Az anyalúgból még további, cím szerinti terméket különítünk el, így az összhozam 149,5 g. A tennék kémiai tisztasága 99,44% és 99,67%-os tisztaságú eritro-izomer. Ezt az anyagot két optikailag aktív enantiomerre, a 3R,5S- és a 3S,5R-izomerekre választhatjuk szét, amelyek közül az előző az előnyösebb.
Eljárhatunk más módon és előnyösen úgy is, hogy az a) lépésben a megadott mennyiségű nátrium-bórhidridnek csak a felét használjuk.
A c) lépésben a 30%-os hidrogén-peroxid-oldat helyett vizes nátrium-perborát-oldatot is alkalmazhatunk.
2. példa (±)-eritro-(E)-7-[3-(4”-Fluor-fenil)-l’-(l”-metiletil)-indol-2’il]-3,5-dihidroxi-hept-6-énsav-metilészter
a) Nátrium-bór-hidridet az 1. példa a) lépésében leírthoz hasonló módon kezelünk, de 15%-os tetrahidrofurános dietil-metoxi-borán-oldatot használunk.
b) 118,5 g (0,28 mól) (±)-(E)-7-[3’-(4”-fluor-fenil)-l ’-(l ”-metil-etil)-indol-2’-il]-5-hidroxi-3-oxo-hept6-énsav-metil-észtert az 1. példa b) lépésében leírtak szerint reagáltatunk, de a hígításhoz a 3,5 liter víz helyett 1,42 liter vizet és 1,185 liter heptént használunk.
c) A főként gyűrűs boronátból álló szerves maradékhoz 2,375 liter etil-acetátot adunk, és az elegyet 264 ml 30%-os (2,328 mól) hidrogén-peroxid-oldattal kezeljük, majd az 1. példa c) lépésében leírt módon feldolgozzuk. A maradékot aztán 130 ml izopropanolban oldjuk, és forrásig melegítjük. Még forrón 14 g bórsavat adunk az oldathoz, és 15 percig tovább forraljuk, majd szűrjük és 2O-25°-on 18 órán át keverjük az elegyet. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, 100 ml izopropanollal mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk, így 110 g (80%) terméket kapunk. Ezt az anyagot metanolban ismét oldjuk és átkristályosítjuk, így 124-126° olvadáspontú, cím szerinti termékhez jutunk, amely 99,07%-os tisztaságú eritro-racemát, és amely két optikai enantiomerre, a 3R,5S- és 3S,5Rizomerre szétválasztható, ezek közül az előbbi az előnyösebb.
HU 207 993 Β
3. példa
3-(N-Metil-N-fenil-amino)-akrolein [ = (E)-3-(NMetil-N-fenil-amino)-prop-2-enál)
i) lépés: Egy 12 literes, négynyakú, keverővei, telített nátrium-klorid-oldattal töltött hűtővel, hőmérővel, lúgos gázmosóval, adagolótölcsérrel, és hűtófürdővel ellátott gömblombikba nitrogén alatt 3,0 liter metilénkloridot és 1,02 kg (7,4 mól) N-metil- formanilidet mérünk. Az oldatot 15°-ra hűtjük, és 1,5 óra alatt 1,10 kg (8,67 mól) oxalil-kloridot adagolunk hozzá, olyan sebességgel, hogy oldószer és/vagy reagens egyáltalán ne, vagy csak kis mennyiségben kerüljön a telített nátrium-klorid-oldattal töltött hűtő aljára, eközben a hőmérsékletet 15-17°-on tartjuk, enyhe forrás közben. A reakcióelegyet lassan 1 óra alatt 43°-ra melegítjük, és 1 órán át 43-45°-on forraljuk, így tiszta, sárga oldatot kapunk, amelyet 15°-ra hűtünk, ii) lépés: A fenti elegyhez 648 g (8,99 mól) etil-vinil-étert adunk 40-60 perc alatt, eközben a hőmérsékletet maximum 28-29°-ra hagyjuk emelkedni; a reakció nagy hőfejlődéssel jár. A kapott barnás-vörös oldatot 38-39°-ra melegítjük 30 percen át, amely eközben forrni kezd, majd 15°-ra hűtjük.
iii) lépés: A fenti elegyhez 960 g (9,05 mól) vízmentes nátrium-karbonát 4,5 liter vízzel készült oldatát adjuk 45-60 perc alatt, miközben a hőmérsékletet 22-30°-on tartjuk; a reakció nagy hőfejlődéssel jár. Az elegyet 2235°-on 15 percen át keverjük és 15 percig állni hagyjuk, ezalatt két fázisra válik szét. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 1,25 liter metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos extraktumot az előző szerves fázissal egyesítjük, és az egyesített szerves oldatot 1 liter vízzel extraháljuk. A vizes extraktumot 250 ml metilén-kloriddal extraháljuk, és ezt a metilén-kloridos kivonatot az előző szeges fázissal egyesítjük. 2,7-5,2 kPa nyomáson és 60°-on a lehető legtöbb metilén-kloridot lepároljuk, és a maradék olajat 2,7-4 kPa nyomáson és 60-65°-on 4 órán át melegítjük, így 83,5%-os tisztaságú 1,295 kg (90,7%) terméket kapunk olaj alakjában, a cím szerinti tiszta termék 244°-on bomlás közben forr, izopropanol és hexán 1: 1 térfogatarányú elegyéből kristályosítva 46-47°-on olvad.
4. példa
3-(N-Metil-N-fenil-amino)-akrolein [ = (E)-3-(NMetil-N-fenil-amino)-prop-2-enál)
i) lépés: Egy 5 literes, keverővei, telített nátriumklorid-oldattal töltött hűtővel, hőmérővel, lúgos mosóval, adagolótölcsérrel és hűtőfürdővel ellátott gömblombikba nitrogén alatt 350 ml acetonitrilt és 425 g (3,8 mól) N-metil- formanilidet mérünk. Az oldatot -15°-ra hűtjük és 440 g (3,46 mól) oxalil-kloridot adagolunk hozzá 1,5 óra alatt, olyan sebességgel, hogy oldószer és/vagy reagens egyáltalán ne, vagy csak kis mennyiségben kerüljön a -25 és -20° közötti hűtő aljába, eközben a hőmérsékletet -15° és -10° között tartjuk, enyhe forrás közben. A reakcióelegyet lassan 30 perc alatt 15°-ra melegítjük és 15 percig 15-18°-on keverjük.
ii) lépés: A fenti elegyhez 339,5 g (3,39 mól) n-butil-vinil-étert adunk 45 perc alatt, miközben az elegyet maximum 28-30°-ra engedjük melegedni; a reakció nagy hőfejlődéssel jár. A reakcióelegyet 30-35°-on 30 percig melegítjük, és a kapott vörös-barna oldatot 0°-ra hűtjük.
iii) lépés: Az előző lépésben készített oldathoz 395 g (3,73 mól) vízmentes nátrium-karbonát, 1,75 liter vízzel készült oldatát adjuk 40-60 perc alatt, miközben a hőmérsékletet 8-10°-on tartjuk; a reakció nagy hőfejlődéssel jár. Az elegyet ezután 1,75 liter toluollal hígítjuk, és 15 percig 20-22°-on keverjük, majd 15 percig állni hagyjuk, hogy a két fázis elkülönüljön. A szerves fázist elválasztjuk, és két alkalommal 150— 150 ml vízzel mossuk. 2,7-10,7 kPa nyomáson és 6090° hőmérsékleten a lehető legtöbb toluolt desztilláljuk ki az elegyből, majd a maradék olajat 2,7-4 kPa-on és 89-90°-on melegítve 492 g (85,7%) olajat kapunk, amely 86,6%-os tisztaságú. A cím szerinti tiszta anyag 244°-on bomlás közben forr és izopropanol és hexán 1: 1 térfogatarányú elegyéből kristályosítva 46-47°-on olvad.
Ha a reakcióelegyet 30-35° helyett 28-30°-on 30 percig keverjük 91,7%-os hozamban 92,3%-os tisztaságú, cím szerinti terméket kapunk.
a példa
3-(N-Metil-N-fenil-amino)-akrolein [ = (E)-3-(Nmetil-N-fenil-amino)-prop-2-enál]
i) lépés: Egy 2,5 literes, négynyakú, 4. példa i) lépésében leírt módon felszerelt lombikba nitrogén alatt 223,2 ml (1,81 mól) N-metil-formanilidet helyezünk, majd 15°-ra hűtjük, és 177,6 ml (2,07 mól) oxalil-kloridot adagolunk hozzá 20 perc alatt, a hőmérsékletet azonos értéken tartva. Spontán gázfejlődés játszódik le, és narancs színű homogén oldat keletkezik.
ii) lépés: A fenti oldathoz 278,4 ml (2,16 mól) n-butil-vinil-étert adunk 45 perc alatt, eközben a belső hőmérsékletet 25-30°-on tartjuk; a reakció hőfejlődéssel jár. A narancs színű szuszpenziót 40-45°-on 30 percig keverjük, majd 0 °C-ra hűtjük.
iii) lépés: Az előző lépésben kapott termékhez kb. 90 perc alatt, lassan 4 n nátrium-hidroxidot adunk, olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 5° fölé. Az elegyet ezután környezeti hőmérsékletre melegítjük, és további 60 percig keverjük. A szerves réteget egy 3 literes tölcsérben elválasztjuk és a vizes fázist 100 ml nbutanollal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket két alkalommal 200 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és az oldószert 80°-on és 2,0 kPa nyomáson 2 óra alatt ledesztilláljuk, így sűrű, 295 g (92%) barnás fekete olajat kapunk, amelynek kémiai tisztasága >98%. A cím szerinti tiszta termék bomlás közben 244°-on forr; izopropanol és hexán 1:1 térfogatarányú elegyéből kristályosítva 46-47°-on olvad.
5. példa
3-(N-Metil-N-fenil-amino)-akrolein [ = (E)-3-(Nmetil-N-fenil-amino)-prop-2-enál]
i) és ii) lépés: Egy 12 literes, négynyakú, keverővei, telített vizes nátrium-klorid-oldattal töltött hűtővel, hő6
HU 207 993 Β mérővel, lúgos gázmosóval, adagolótölcsérnél és hűtőfürdővel ellátott gömblombikba nitrogén alatt 1,056 kg (8,15 mól) oxalil-kloridot és 480 ml acetonitrilt mérünk. Az oldatot-10°-ra hűtjük, és 1,02 kg (7,395 mól) N-metil-formanilid, 816 g (7,98 mól) n-butil-vinil-éter és 360 ml acetonitril elegyét adjuk hozzá 2,5 óra alatt olyan sebességgel, hogy a telített vizes nátrium-kloridoldattal töltött, és -25° és -20° közötti hőmérsékleten tartott hűtő aljába oldószer és/vagy reagens egyáltalán ne, vagy csak kis mennyiségben kerüljön, eközben a hőmérsékletet -10° és -5° között tartjuk, enyhe forrás közben. A kapott homogén, narancs színű reakcióelegyet lassan, 30 perc alatt 20°-ra melegítjük; az enyhe hőfejlődés a hőmérsékletet 30 perc alatt 28°-ra emeli. A reakcióelegyet 28-30°-on 1 órán át keverjük, így barna homogén keveréket kapunk, amelyet 0°-ra hűtünk.
iii) lépés: A fenti keverékhez 948 g (8,94 mól) vízmentes nátrium-karbonát 4,20 liter vízzel készült oldatát adjuk 45-60 perc alatt, miközben a hőmérsékletet
8-10°-on tartjuk; az adagolás kezdetben nagy hőfejlődéssel jár. Az elegyet ezután 3,60 liter toluollal hígítjuk, és 15 percig 20-22°-on keverjük, majd 15 percig állni hagyjuk, hogy a két fázis elkülönüljön. A szerves fázist elválasztjuk, és két alkalommal, 360-360 ml vízzel mossuk. Amennyi toluolt csak lehet, 2,7-10,7 kPa nyomáson és 60-90°-on desztillációval eltávolítunk, és a maradék olajat 2,7-4,0 kPa-on és 89-90°-on melegítjük 30 percen át, így 1,16 kg (86,6%) 89,1%-os tisztaságú terméket kapunk. A cím szerinti tiszta termék 244°-on bomlás közben forr, és izopropanol és hexán 1:1 térfogatarányú elegyéből kristályosítva 46-47°-on olvad.
6. példa (E)-3-[3’-(4”-Fluor-fenil)-l’-(l”-metil-etil)-lH-indol-2’-il)-prop-2-enál
i) Egy 5 literes, négynyakú, keverővei, hűtővel, hőmérővel, adagolótölcsérrel és hűtőfürdővel ellátott gömblombikba száraz nitrogén alatt 100 ml száraz acetonitrilt és 174,4 g (1,14 mól) foszfor-oxi-kloridot mérünk, az elegyet -5°-ra hűtjük, és 184 g (0,95 mól), a 6-8. példa szerint előállított, 83,5%-os tisztaságú 3-(Nmetil-N-fenil-amino)-akrolain 156 ml száraz acetonitrillel készült oldatát adjuk hozzá 45 perc alatt, miközben a hőmérsékletet -5° és +5° között tartjuk. A reakcióelegyet 0 és 5° közötti hőmérsékleten 10 percig keverjük.
ii) 115,2 g (0,45 mól) 3-(4’-fluor-fenil)-l-(l’-metiletil)-lH-indolt adunk az előző lépésben kapott elegyhez 20 perc alatt, eközben a hőmérsékletet 5°-on tartjuk. A reakcióelegyet 83°-on 9 órán át forraljuk, majd 10°-ra hűtjük.
iii) 228 g (5,7 mól) nátrium-hidroxid 2,0 liter vízzel készült oldatát 30 perc alatt adjuk a fenti elegyhez, miközben a hőmérsékletet 25 és 30° között tartjuk; a reakció nagy hőfejlődéssel jár. 1,6 liter toluol hozzáadása után a reakcióelegyet 25°-on 30 percig keverjük, majd egy szűrőágyon átszűrjük. A szüredéket 100 ml toluollal mossuk, és a mosófolyadékot az előző szűrlettel egyesítjük. A szerves réteget elválasztjuk és 93,5 g tömény sósavat és 2 liter vizet, majd ezt követően 400 ml telített nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 25°-on 30 percig keverjük, a kapott szuszpenziót szűrőágyon szűrjük. A kátrányos részt 100 ml toluollal mossuk, és a mosófolyadékot a szűrlettel egyesítjük. A szerves réteget elválasztjuk, két alkalommal
2-2 liter ionmentes vízzel mossuk, és szűrőágyon átszűrjük. 30-50 Hgmm nyomáson és 60-65° belső hőmérsékleten a toluolt, amennyire lehet, eltávolítjuk, így sűrű, keverhető olaj marad vissza. Ezt 100 ml 95%-os etanollal elegyítjük, és 4-10,7 kPa nyomáson és 6065° belső hőmérsékleten az etanolt, amennyire lehet, desztillációval eltávolítjuk. Ezt a folyamatot kétszer ismételjük. Ezután 180 ml 95%-os etanolt adunk a maradékhoz, és az elegyet 78°-on 15 percig forraljuk, majd lassan, 2 óra alatt 20°-ra hűtjük. A kristályosodás kb. 55°-on indul meg. A szuszpenziót lassan 30 perc alatt 0-5°-ra hűtjük, és 0-2°-on tartjuk 1 órán át, majd szűrjük. A szüredéket három alkalommal 0-5° hőmérsékletű 95%-os etanollal mossuk és 60-65°-on 16 órán át tömegállandóságig szárítjuk vákuumban, így 101 g (71,3%) 98,7%-os tisztaságú, cím szerinti tennéket kapunk, amely 127-128°-on olvad.
Egy másik változatban a 95%-os etanol helyett izopropanolt használunk.
7. példa (E)-3-[3’-(4”-Fluor-fenil)-l’-(l”-metil-etil)-lH-indol -2 ’ -il)-prop-2-enál
i) Egy 5 literes, keverővei, hűtővel, hőmérővel, adagolótölcsérrel és hűtőfürdővel ellátott négynyakú gömblombikba száraz nitrogén alatt 263 ml száraz acetonitrilt és 454 g (2,96 mól) foszfor-oxi-kloridot mérünk, az elegyet -5°-ra hűtjük, és 471,6 g (2,49 mól) 85,5%-os tisztaságú 3-(N-metil-N-fenil-amino)-akrolein 406 ml száraz acetonitrillel készült oldatát adjuk hozzá 45 perc alatt, miközben a hőmérsékletet 5-7°-on tartjuk. A reakcióelegyet 5-7°-on 10 percig keverjük.
ii) 300 g (1,18 mól) 3-(4’-fluor-fenil)-l-(l’-metiletil)-lH-indolt adunk 10 perc alatt az előző lépésben kapott elegyhez, eközben a hőmérsékletet 7°-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet 83°-on 3 órán át forraljuk, majd 22“-on hűtjük.
iii) 15 perc alatt 2,7 liter vizet adunk lassan hozzá, és a hőmérsékletet 22-35°-on tartjuk; az adagoláskor hő szabadul fel. A reakcióelegyet 35-50°-on 30 percig keverjük, majd 1,5 órán át 50-55°-on melegítjük, a teljes hidrolízishez esetleg még ennél is hosszabb melegítés lehet szükséges, ezután 22°-ra hűtjük, 15 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd szűrjük. A szüredéket három alkalommal 600-600 ml vízzel mossuk, és vízsugárszivattyúval létesített vákuumban szárítjuk 6-16 órán át (az N-metil-anilint az egyesített vizes rétegekből és mosófolyadékokból visszanyerhetjük). A nedves szüredéket az eredeti 5 literes lombikba tesszük, és 2,5 liter toluollal és 180 g 20 mikron szemcseméretű porított cellulózzal
1,5 órán át 50-55 °-on melegítjük, majd 22°-ra hűtjük, ezen a hőmérsékleten tartjuk 15 percig, és adott esetben 91 g 70-230 mesh szemcseméretű A. S. T. M. kovasav7
HU 207 993 Β gélből készült és szűrőruhával fedett szűrőágyon átszűrjük. A cellulózból és kovasavgélből álló szűrőágyat három alkalommal 200-200 ml toluollal mossuk. A toluolos szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, és 46,6 kPa nyomáson és 50-65° belső hőmérsékleten a toluolt, amennyire lehet, desztillációval eltávolítjuk. A maradékként kapott sűrű olajhoz 280 ml 95%-os etanolt adunk, az etanolt 20-30 Hgmm nyomáson és 60-65°-on lepároljuk, ismét 280 ml 95%-os etanolt adunk a maradékhoz, és aztán 4-10,7 kPa nyomáson és 60-65°-on amennyire csak lehet, desztillációval eltávolítjuk. A maradékhoz 700 ml 95%-os etanolt adunk, és az elegyet 78°-on 15 percig forraljuk, majd 1 óra alatt, lassan 20°-ra hűtjük. A kristályosodás kb. 55°-on indul meg. A kapott szuszpenziót 0-5°-ra hűtjük 30 perc alatt, 30 percig 0-2°on tartjuk, majd a szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, három alkalommal 120-120 ml hideg, 0-5°-os 95%os etanollal mossuk, és végül 60-65°-on 16 órán át vákuumban, tömegállandóságig szárítjuk. így 276,6 g (75,5%) 99,4%-os tisztaságú, cím szerinti terméket kapunk, amely 129-130’-on olvad.
Egy másik változatban a 95%-os etanol helyett izopropanolt alkalmazunk.
Előnyös elkerülni a kovasavgél szűrőágy alkalmazását, azaz a porított cellulózt tartalmazó folyadékot csak egyszerűen megszűrni, és az így kapott maradékot mosni három alkalommal 200-200 ml toluollal.
7a példa (E)-3-[3 ’-(4”-Fluor-fenil)-1 ’-(1 ”-metil-etil)-1 H-indol-2’-il]-prop-2-enáI
i) Egy 1,5 literes, a 7. példa i) lépésében leírt módon felszerelt lombikba, nitrogén alatt 170 ml száraz acetonitrilt és 105,3 g 3-(N-metiI-l-N-fenil-arnin)-akrolein-hidroklorid-sót mérünk környezeti hőmérsékleten. Az elegyhez 5 perc alatt 96,6 g foszfor-oxi-kloridot adunk. Sötét oldat keletkezik.
ii) Az előző lépésben kapott oldathoz 90 g 3-(4’-fluorfenil)-l-(l’-metil-etil)-lH-indoll adunk 30°-on. Az elegyet 75-83 ’-on forraljuk 4,5 órán át, majd 22°-ra hűtjük.
iii) Először 250 ml vizet adunk hozzá 5°-on, majd 500 ml-t környezeti hőmérsékleten. Az elegyet ezután 35-50°-on melegítjük 30 percig, majd 50-55°-on 1,5 órán át. Sötét szuszpenziót kapunk, amelyet 30°-ra hűtünk, 15 percig ezen a hőmérsékleten tartunk, majd szűrünk. A szüredéket három alkalommal, összesen 540 ml vízzel mossuk, és kb. 4 órán át szívatással, vákuumban szárítjuk. A szilárd anyagot visszahelyezzük az eredeti, 1,5 literes lombikba, 750 ml tolóit és 54 g 20 mikron szemcseméretű porított cellulózt adunk hozzá, és a további feldolgozást a 7. példa iii) lépésében leírt módon végezzük. így 89 g (81%) cím szerinti terméket kapunk, amely 123-129°-on olvad.
8. példa (±)-eritro-(E)-3,5-Dihidroxi-7-[3’-(4”-fluor-fenil)1 ’-(l ”-metil-etil)-indol-2’-il)-hept-6-énsav-nátriumsó
a), b) és c) lépések: Az N-metil-formanilidet oxalilkloriddal és etil- vagy n-butil-vinil-éterrel reagáltatjuk, így 3-(N-metil-N-fenil-amíno)-akroleint kapunk, mint ahogy azt a 3., 4., 4a vagy 5. példa i), ii) és iii) lépésében leírtuk.
d) lépés: A fenti terméket, a 3-(N-metil-N-fenilamino)-akroleint a 6., 7. vagy 7a példa i) lépésében leírt módon foszfor-oxi-kloriddal reagáltatjuk, így olyan (XVI) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben Xa klóratom, R12b fenilcsoport és R13 metilcsoport.
e) lépés: A fenti, (XVI) általános képletű vegyületet
3-(4’-fluor-fenil)-l-(l’-metil-etil)-lH-indollal reagáltatjuk a 6., 7. vagy 7a példa ii) lépésében leírt módon, így (XVIIIa) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben Xb klóratom, R12b fenilcsoport és R13 metilcsoport.
f) lépés: A fenti (XVIIIa) általános képletű vegyületet a 6., 7. vagy 7a példa iii) lépésében leírt módon hidrolizáljuk, így (E)-3-[3’-(4”-fluor-fenil)-l’-(l”-metil-etil)- lH-indol-2’-il]-prop-2-enált kapunk.
g) lépés: Nitrogénatmoszférában a reaktorba 0,5 liter tetrahidrofuránt mérünk, -10°-ra hűtjük, majd óvatosan 60 g 60%-os ásványi olajos nátrium-hidrid diszperziót adunk hozzá. Ezután 237,3 g terc-butil-acetoacetát 250 ml tetrahidrofuránnal készült elegyét adagoljuk óvatosan, 45 perc alatt tartjuk. A kapott oldatot -10 és 20° közötti hőmérsékleten keverjük 1 órán át. Az elegyet -10°-ra hűtjük és 938 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adagolunk hozzá olyan sebességgel, kb. 60 perc alatt, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 0° fölé. Az elegyet 10 percig ezen a hőmérsékleten keverjük, majd -10°-ra hűtjük és 230 g, az f) lépésben előállított termék 650 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá olyan sebességgel, kb. 70 perc alatt, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 0° fölé. A reakcióelegyet 15 percig 0°-on keverjük, majd 248 ml tömény kénsav és 2,5 kg jég elegyére öntjük erőteljes keverés közben, 5-10 perc alatt. Az elegyet még további 15 percig élénken keverjük, a szerves fázist elválasztjuk, két alkalommal 500-500 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és kb. 3 kPa vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 ml toluolban felvesszük, és az oldatot ismét bepároljuk. így 503,6 g (70,042) racém nyers, (±)-(E)-7-[3’-(4”-fluor-fenil)1 ’-(1 ”-metil-etil)-indol-2’-il]-5-hidroxi-3-oxo-hept-6én-sav-terc-butil-észtert, azaz olyan (Ila) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben Rj terc-butil-csoport, és ezt a terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
h) lépés: A fenti nyers terméket az 1. példa a), b) és c) lépésében leírt módon sztereoszelektíven redukáljuk, így (±)-eritro-(E)-7-[3’-(4”-fluor-fenil)-l’-(l”metil-etil)-indol-2’-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-énsav-tercbutil-észtert kapunk.
i) lépés: A h) lépés szerint előállított 42,5 g észter 275 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 5 perc alatt 90 ml 1 n nátrium-hidroxidot adunk, miközben a hőmérsékletet 10° alatt tartjuk. Az oldatot 1 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük, 275 ml metanollal hígítjuk, majd 3 kPa nyomásön és 45’-onbepároljuk. A maradékhoz 300 ml ionmentes vizet adunk, a desztillá1
HU 207 993 Β ciót 140 mi végtérfogatig végezzük. Ekkor 380 ml ionmentes vizet adunk ismét a maradékhoz, és az oldatot összesen 640 ml terc-butil-metil-éterrel mossuk három részletben. A vizes réteget 3 kPa nyomáson és 45°-on kb. 300 ml térfogatra bepároljuk, 220 ml ionmentes vizet adunk a maradékhoz, és a tiszta vizes oldatot 3 napon át liofilizáljuk. így 35,9 g (91%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 98,9%-os kémiai tisztaságú és 99,9% eritro-izomert tartalmaz. A bórkoncentráció a kimutatási határ alatt van.
Az i) lépés szerinti eljárás egy másik változata: 35,0 g h) lépés szerint előállított észtert 175 ml etanolban oldunk és 5 perc alatt, keverés közben 74 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk a fenti oldathoz, miközben a hőmérsékletet 12° alatt tartjuk. Az oldatot 1 órán át keverjük, majd 3 kPa nyomáson és 45°-on bepároljuk, ezután 250 ml ionmentes vizet adunk hozzá, a desztillációt 115 ml végtérfogatig folytatjuk, és ekkor 315 ml ionmentes vizet adunk a maradékhoz, az oldatot három alkalommal, összesen 525 ml terc-butilmetil-éterrel mossuk. A vizes réteget 4,6 kPa nyomáson és 45°-on 245 ml-re bepároljuk, 185 ml ionmentes vizet adunk a maradékhoz, és a tiszta vizes oldatot 3 napon át liofilizáljuk. 29,75 g (91%) fehér, cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek kémiai tisztasága 100%, 99,61%-ban tiszta eritro-izomer, 204-205°-on bomlás közben olvad, a bórkoncentráció 3,96 ppm.
9. példa (±)-eritro-(E)-3,5-Dihidroxi-7-[3’-(4”-fluor-fenil)l-(l”-metil-etil)-indol-2’-il)-hept-6-énsav-nátriumsó [(la) képletű vegyűlet, racém forma, nátriumsó]
A fenti vegyületet a 8. példában leírthoz hasonló módon kapjuk, azzal az eltéréssel, hogy
- a g) lépésben a metilésztert állítjuk elő a tere-butil-ecetsavészter dianionja helyett a metil-acetecetészter dianionját alkalmazva;
- a h) lépést a 2. példa a), b) és c) lépésében leírt módon végezzük;
- az i) lépésben a h) lépésben kapott metilésztert a 4739073 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 50. oszlopában, a 6b példában leírt módon hidrolizáljuk.
Claims (11)
1. Eljárás az (la) képletű eritro-(E)-7-[3’-(4”-fluorfenil)-1 ’-(l ”-metil-etil)-indol-2’-il]-6-hepténsav előállítására racém vagy optikailag aktív formában szabad sav, sója, 1-7 szénatomos alkilésztere vagy δ-laktonja, azaz belső észtere alakjában egy racém vagy optikailag aktív (Ila) általános képletű vegyűlet - a képletben Rj a reakciókörülmények között közömbös észtercsoport, előnyösen 1-4 szénatomos alkil-, benzil- vagy allilcsoport - sztereoszelektív redukálásával, majd a kapott vegyületnek szabad sav, sója, 1-7 szénatomos alkilésztere vagy δ-Iaktonja alakjában való elkülönítésével, azzal jellemezve, hogy (i) egy (III) általános képletű vegyületet - a képletben
R4 allilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R3 2-4 szénatomos primer vagy szekunder alkilcsoportnátrium-bórhidriddel alkoholt és tetrahidrofuránt tartalmazó reakcióközegben összekeverünk és (ii) a (Ha) általános képletű vegyületet az (i) műveletben kapott eleggyel alacsony hőmérsékleten oldószerben, előnyösen tetrahidrofurán és alkohol elegyében vagy tetrahidrofuránban kezeljük, és így (IVa) általános képletű gyűrűs boronát-vegyületet és/vagy (IVb) általános képletű bórkomplexet - a képletekben R jelentése [3-(4’-fluor-fenil)-1 -(1 ’-metil-etil)-lH-indol]2-il-csoport, X jelentése -CH = CH- csoport, R, és R3 a fenti jelentésűek - kapunk, majd (iii) az (ii) műveletben kapott terméket lényegében vízmentes körülmények között végzett azeotróp desztillációval vagy vizes hidrogén-peroxiddal vagy vizes nátrium-perborát oldattal hasítjuk, és így az (la) képletű vegyűlet 1-7 szénatomos alkilészterét racém vagy optikailag aktív formában kapjuk, kívánt esetben az 1-7 szénatomos alkilészter formában kapott (la) képletű vegyületet ismert módon szabad savvá vagy sójává vagy más 1-7 szénatomos alkilészterévé vagy δ-laktonjává, azaz belső észterévé átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1989.05.22.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás racém (la) képletű vegyűlet előállítására, azzal jellemezve, hogy racém kiindulási vegyületet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1989. 05.22.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (la) képletű vegyűlet (3R,5S) enantiomerje előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő enantiomer kiindulási vegyületet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1989.05.22.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapott (la) képletű vegyűlet nátriumsóját képezzük. (Elsőbbsége: 1989.05.22.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (la) képletű vegyületet állítunk optikailag tiszta formában, amelyben az eritro és treo izomerek aránya legalább 99,1:0,9. (Elsőbbsége: 1989.05. 22.)
6. Eljárás az (la) képletű eritro-(E)-7-[3’-(4”-fluorfenil)-1 ’-(1 ”-metil-etil)-indol-2’-il]-6-hepténsav előállítására racém vagy optikailag aktív formában szabad sav, sója, 1-7 szénatomos alkilésztere vagy δ-laktonja, azaz belső észtere alakjában egy racém vagy optikailag aktív (Ila) általános képletű vegyűlet - a képletben Rj a reakciókörülmények között közömbös észtercsoport, előnyösen 1-4 szénatomos alkil-, benzil- vagy allilcsoport - sztereoszelektív redukálásával, majd a kapott vegyületnek szabad sav, sója, 1-7 szénatomos alkilésztere vagy δ-laktonja alakjában való elkülönítésével, azzal jellemezve, hogy (a) egy (Villa) általános képletű vegyületet - a képletben
R12b fenilcsoport és
R13 metilcsoport egy (IX) általános képletű vegyülettel - a képletben Xa egyértékű lehasadó csoport - adott esetben közömbös vízmentes közegben reagáltatunk, (b) a kapott (Xc) általános képletű vegyületet - Xa>
HU 207 993 Β
Rl2b és R13 a fenti jelentésűek - egy (XI) általános képletű vegyülettel - R)4 olyan egyértékű csoport, amely nem dezaktiválja az oxigénatomot, amelyhez kapcsolódik - adott esetben közömbös vízmentes közegben reagáltatjuk, (c) a kapott (XIIc) általános képletű vegyületet - a képletben R12b, R13, R14 és Xa a fenti jelentésűek (VIIc) általános képletű vegyületté - a képletben RI2b és R13 a fenti jelentésűek - szabad bázis vagy savaddíciós só formájává hidrolizáljuk, és a kapott savaddíciós sót bázissal semlegesítjük, (d) a (VIIc) általános képletű vegyületet egy (XV) általános képletű vegyülettel - Xb klór- vagy brómatom vagy oxalil-kloriddal vagy -bromiddal, foszgénnel vagy karbonil-bromiddal, foszfor-trikloriddal vagy -bromiddal, alkil- vagy aril-szulfonil-bromiddal vagy -kloriddal, előnyösen p-toluolszulfonil-kloriddal vagy -bromiddal vagy metánszulfonil-kloriddal vagy -bromiddal reagáltatva (XVI) általános képletű vegyületet - a képletben RI2b, R)3 és Xb a fenti jelentésűek - és a megfelelő ~PO2(Xb)2 általános képletű aniont kapjuk, (e) a kapott (XVI) általános képletű vegyületet 3(4’-fluor-fenil)-l-(l ’-metil-etil)-1 H-indollal reagáltatva egy (XVIIIa) általános képletű vegyületet és a megfelelő ”PO2(Xb)2 általános képletű aniont - a képletben Rl2b, R,3 és Xb a fenti jelentésűek (f) a (XVIIIa) általános képletű vegyületet (E)-3[3 ’-(4”-fluor-fen il)-1 ’-(1 ” -metil-etil)-1 H-indol-2’-il]prop-enallá hidrolizáljuk, (g) a kapott vegyületet egy CH3COCH2COOR| általános képletű acetoecetsav-észter - R, a fenti jelentésű - dianionjával reagáltatjuk, és (h) a kapott racém vagy optikailag aktív (Ila) általános képletű vegyületet - R, a fenti jelentésű - sztereoszelektíven redukáljuk oly módon, hogy (i) egy (III) általános képletű vegyületet - a képletben R4 allilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R3 2-4 szénatomos primer vagy szekunder alkilcsoport NaBH4 nátrium-bórhidriddel alkoholt és tetrahidrofuránt tartalmazó reakcióközegben összekeverünk és (ii) a (Ila) általános képletű vegyületet az (i) műveletben kapott eleggyel alacsony hőmérsékleten oldószerben, előnyösen tetrahidrofurán és alkohol elegyében vagy tetrahidrofuránban kezeljük, és így (IVa) általános képletű gyűrűs boronát-vegyületet és/vagy (IVb) általános képletű bórkomplexet - a képletekben R jelentése [3-(4’-fluor-fenil)-1-( 1 ’-metil-etil)- lH-indol]2-il-csoport, X jelentése -CH = CH- csoport, R, és R3 a fenti jelentésűek - kapunk, majd (iii) az (ii) műveletben kapott terméket lényegében vízmentes körülmények között végzett azeotróp desztillációval vagy vizes hidrogén-peroxiddal vagy vizes nátrium-perborát oldattal hasítjuk, és így az (la) képletű vegyület 1-7 szénatomos alkil észterét racém vagy optikailag aktív formában kapjuk, kívánt esetben az alkilészter formában kapott (la) képletű vegyületet ismert módon szabad savvá vagy sójává vagy más 1-7 szénatomos alkilészterévé vagy δ-laktonjává, azaz belső észterévé átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1989. 10. 11.)
7. A 6. igénypont szerinti eljrás racém (la) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy racém kiindulási vegyületet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1989.
10. 11.)
8. A 6. igénypont szerinti eljárás az (la) képletű vegyület (3R,5S) enantiomerje előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő enantiomer kiindulási vegyületet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1989. 10. 11.)
9. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapott (la) képletű vegyület nátriumsóját képezzük. (Elsőbbsége: 1989. 10. 11.)
10. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (la) képletű vegyületet állítunk optikailag tiszta formában, amelyben az eritro és treo izomerek aránya legalább 99,1:0,9. (Elsőbbsége: 1989. 10.
11.)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25747588A | 1988-10-13 | 1988-10-13 | |
| US35553189A | 1989-05-22 | 1989-05-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU896048D0 HU896048D0 (en) | 1990-11-28 |
| HUT53860A HUT53860A (en) | 1990-12-28 |
| HU207993B true HU207993B (en) | 1993-07-28 |
Family
ID=26945992
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU896048A HU207993B (en) | 1988-10-13 | 1989-10-11 | Process for producing 7-substituted hept-6-enic acid derivatives |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0363934B1 (hu) |
| JP (1) | JP2853227B2 (hu) |
| KR (1) | KR0162656B1 (hu) |
| AT (1) | ATE99281T1 (hu) |
| AU (1) | AU636122B2 (hu) |
| BG (1) | BG60555B1 (hu) |
| CA (1) | CA2000553C (hu) |
| CZ (1) | CZ283316B6 (hu) |
| DE (1) | DE68911834T2 (hu) |
| DK (1) | DK175073B1 (hu) |
| ES (1) | ES2060712T3 (hu) |
| FI (1) | FI98063C (hu) |
| HK (1) | HK49496A (hu) |
| HU (1) | HU207993B (hu) |
| IE (2) | IE940109L (hu) |
| IL (1) | IL91941A (hu) |
| MY (1) | MY105067A (hu) |
| NO (1) | NO174623C (hu) |
| NZ (1) | NZ230973A (hu) |
| RO (1) | RO109732B1 (hu) |
| SG (1) | SG139553A1 (hu) |
| SK (1) | SK579789A3 (hu) |
| WO (1) | WO1990003962A1 (hu) |
| YU (1) | YU48466B (hu) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5118853A (en) * | 1988-10-13 | 1992-06-02 | Sandoz Ltd. | Processes for the synthesis of 3-disubstituted aminoacroleins |
| US5290946A (en) * | 1988-10-13 | 1994-03-01 | Sandoz Ltd. | Processes for the synthesis of 3-(substituted indolyl-2-yl)propenaldehydes |
| CA2027179A1 (en) * | 1989-10-10 | 1991-04-11 | Barry C. Ross | Chemical compounds |
| DE4424525A1 (de) * | 1994-07-12 | 1995-01-26 | Elmar Meyer | Dauermagnet-Kolbenmotor |
| GT199800127A (es) | 1997-08-29 | 2000-02-01 | Combinaciones terapeuticas. | |
| IL148127A0 (en) | 1999-08-30 | 2002-09-12 | Aventis Pharma Gmbh | Use of inhibitors of the renin-angiotensin system in the prevention of cardiovascular events |
| JP2003535077A (ja) | 2000-05-26 | 2003-11-25 | チバ スペシャルティ ケミカルズ ホールディング インコーポレーテッド | インドール誘導体を製造する方法、および該方法の中間体 |
| US7777006B2 (en) | 2002-12-31 | 2010-08-17 | Csl Behring L.L.C. | Method for purification of alpha-1-antitrypsin |
| WO2004094377A1 (ja) * | 2003-04-24 | 2004-11-04 | Daicel Chemical Industries Ltd. | 光学活性なジヒドロキシヘプテン酸エステルの分離方法 |
| ATE417827T1 (de) | 2003-06-18 | 2009-01-15 | Teva Pharma | Fluvastatin-natrium in der kristallform xiv, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende zusammensetzungen und enstprechende anwendungsverfahren |
| US7368581B2 (en) | 2003-06-18 | 2008-05-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation of fluvastatin sodium crystal from XIV |
| US7368468B2 (en) | 2003-06-18 | 2008-05-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Fluvastatin sodium crystal forms XIV, LXXIII, LXXIX, LXXX and LXXXVII, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them |
| US8415364B2 (en) | 2003-11-26 | 2013-04-09 | Duke University | Method of preventing or treating glaucoma |
| US7851624B2 (en) | 2003-12-24 | 2010-12-14 | Teva Pharamaceutical Industries Ltd. | Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin |
| US20060211752A1 (en) | 2004-03-16 | 2006-09-21 | Kohn Leonard D | Use of phenylmethimazoles, methimazole derivatives, and tautomeric cyclic thiones for the treatment of autoimmune/inflammatory diseases associated with toll-like receptor overexpression |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| EP1847529B1 (en) | 2006-04-20 | 2009-05-20 | F.I.S. Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A. | Process for the preparation of Fluvastatin Sodium salt |
| EP2327682A1 (en) | 2009-10-29 | 2011-06-01 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates |
| WO2010069593A1 (en) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Krka, D. D., Novo Mesto | Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates |
| AU2013214693B2 (en) | 2012-02-02 | 2017-02-23 | Kenneth Gek-Jin OOI | Improvements in tear film stability |
| RU2618628C1 (ru) | 2013-04-17 | 2017-05-05 | Пфайзер Инк. | Производные N-пиперидин-3-илбензамида для лечения сердечно-сосудистых заболеваний |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| CA3125765A1 (en) | 2019-01-18 | 2020-07-23 | Astrazeneca Ab | Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB945536A (en) * | 1961-09-08 | 1964-01-02 | Istituto Chemioterapico | Method of preparing ª -amino-acroleins |
| US4739073A (en) * | 1983-11-04 | 1988-04-19 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
| HU204253B (en) * | 1982-11-22 | 1991-12-30 | Sandoz Ag | Process for producing mevalonolactone analogues and derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US4571428A (en) * | 1983-07-08 | 1986-02-18 | Sandoz, Inc. | 6-Substituted-4-hydroxy-tetrahydropyran-2-ones |
| US4650890A (en) * | 1984-04-03 | 1987-03-17 | Sandoz Corp. | Preparation of olefinic compounds and intermediates thereof |
| DE3582674D1 (de) * | 1984-06-22 | 1991-05-29 | Sandoz Ag | Pyrazolanaloge von mevalonolakton und abkoemmlinge davon, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung. |
| ATE60571T1 (de) * | 1984-12-04 | 1991-02-15 | Sandoz Ag | Inden-analoga von mevalonolakton und ihre derivate. |
| US4668794A (en) * | 1985-05-22 | 1987-05-26 | Sandoz Pharm. Corp. | Intermediate imidazole acrolein analogs |
| JPS6322056A (ja) * | 1986-04-30 | 1988-01-29 | サンド・アクチエンゲゼルシヤフト | オレフイン性化合物の製造法 |
| PT85662B (pt) * | 1986-09-10 | 1990-06-29 | Sandoz Sa | Processo para a preparacao de derivados de aza-indol e de indolizina e de composicoes farmaceuticas que os contem |
-
1989
- 1989-10-11 SG SG200602066-3A patent/SG139553A1/en unknown
- 1989-10-11 NZ NZ230973A patent/NZ230973A/xx unknown
- 1989-10-11 AU AU43448/89A patent/AU636122B2/en not_active Expired
- 1989-10-11 RO RO145326A patent/RO109732B1/ro unknown
- 1989-10-11 EP EP89118906A patent/EP0363934B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-11 HU HU896048A patent/HU207993B/hu unknown
- 1989-10-11 WO PCT/EP1989/001201 patent/WO1990003962A1/en active IP Right Grant
- 1989-10-11 JP JP1510605A patent/JP2853227B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-11 DE DE68911834T patent/DE68911834T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-11 EP EP19930106005 patent/EP0562643A3/en not_active Ceased
- 1989-10-11 IE IE940109A patent/IE940109L/xx unknown
- 1989-10-11 ES ES89118906T patent/ES2060712T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-11 MY MYPI89001403A patent/MY105067A/en unknown
- 1989-10-11 IL IL9194189A patent/IL91941A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-10-11 AT AT89118906T patent/ATE99281T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-10-11 KR KR1019900701243A patent/KR0162656B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-10-11 IE IE327789A patent/IE63477B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-10-11 YU YU197389A patent/YU48466B/sh unknown
- 1989-10-12 SK SK5797-89A patent/SK579789A3/sk unknown
- 1989-10-12 CA CA002000553A patent/CA2000553C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-12 CZ CS895797A patent/CZ283316B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-06-07 BG BG92179A patent/BG60555B1/bg unknown
- 1990-06-12 FI FI902935A patent/FI98063C/fi active IP Right Grant
- 1990-06-12 NO NO902598A patent/NO174623C/no unknown
- 1990-06-13 DK DK199001446A patent/DK175073B1/da not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-21 HK HK49496A patent/HK49496A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU207993B (en) | Process for producing 7-substituted hept-6-enic acid derivatives | |
| US5189164A (en) | Processes for the synthesis of syn-(E)-3,5-dihydroxy-7-substituted hept-6-enoic and heptanoic acids and derivatives and intermediates thereof | |
| KR900001212B1 (ko) | 메바로노락톤 및 그것의 유도체의 헤테로사이클릭 유사체 및 그것의 생산방법 및 약학적인 그것의 용도 | |
| KR960009434B1 (ko) | 3-데메틸메발론산 유도체, 이의 제조방법 및 중간체 | |
| EP0235164B1 (en) | Imidazole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof | |
| NZ332640A (en) | Optionally fused phenyl methyl substituted indole derivatives useful as endothelin receptor antagonists | |
| DK157543B (da) | Pyrazolanaloge af mevalonolacton og derivater deraf samt deres anvendelse | |
| KR20100091267A (ko) | 유기 화합물의 제조 방법 | |
| PL163178B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 1,3-dioksanoalkenowego PL PL PL | |
| EP0244364A2 (en) | Preparation of olefinic compounds | |
| JP2005520814A (ja) | ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の製造法 | |
| HUT71118A (en) | 7-oxabicycloheptane-carboxylic-acid prostaglandin analog intermediates and method for preparing them | |
| US6706890B2 (en) | Method for producing oxindoles | |
| JPS61129178A (ja) | ＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びそれに使用する中間体化合物の製造方法 | |
| JPH0592963A (ja) | Ｐａｆ拮抗剤として有用な２，５−ジアリールテトラヒドロフラン類及びその類縁体の製造方法 | |
| JP2004534040A (ja) | ２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エステルの立体選択的合成 | |
| RU2051907C1 (ru) | Способ получения 7-замещенной гептен-6-овой кислоты | |
| JP4457211B2 (ja) | ナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩、並びに、それらを有効成分として含有するＣｄｃ２５ホスファターゼ阻害剤及び抗腫瘍剤 | |
| JPH07242642A (ja) | 抗高コレステロール血症テトラゾール化合物のアミノ酸塩および製造法 | |
| CN100352821C (zh) | 一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 | |
| JP2974181B2 (ja) | シクロブタノールの新規な製造法 | |
| JP2008510761A (ja) | ジアリールシクロアルキル誘導体の製造方法 | |
| SI8911973A (sl) | Postopek za pripravo 7-substituiranih-hept-6-enojskih in heptanojskih kislin ter njihovih derivatov in intermediatov | |
| PT91980B (pt) | Processo para a preparacao de acidos hept-6-enoicos e heptanoicos substituidos na posicao 7 e seus derivados e produtos intermediarios | |
| JP2002114749A (ja) | 光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオニトリル誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: NOVARTIS AG, CH |