JP2974181B2 - シクロブタノールの新規な製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、例えば抗ウイルス薬等
の医薬品の中間体として期待されるシクロブタノールの
製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】下記式（６）で表される核酸誘導体は抗
ウイルス薬等の医薬品として期待されている。この化合
物は、例えば、以下に示す反応式（１）に従って製造さ
れる(J.Chem.Soc.Chem.Commun.,1919(1989);Tetrahedro
n Lett.,30,6453(1989))。

【０００３】

【化３】

【０００４】［式中、Ｒ’はベンゾイル基またはｔ−ブ
チルジフェニルシリル基を、Ｘはｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ基またはメタンスルホニルオキシ基を、Ｙはベ
ンジルオキシ基または２−メトキシエトキシ基を示す］

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】上記反応式において、
一般式（１’）で表わされる化合物から一般式（２’）
で表わされる化合物への還元反応は、一般式（３’）で
表わされる化合物の副生を極力抑えるために、高価な還
元試薬（例えば、LS-Selectride)を用い、超低温（例え
ば、-78 ℃）で反応を行なわなければならないという問
題がある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（１）

【０００７】

【化４】

【０００８】［式中Ｒは保護基を示す］で表わされる化
合物に、酵母を作用させることを特徴とする、一般式
（２）

【０００９】

【化５】

【００１０】［式中Ｒは保護基を示す］で表わされるシ
クロブタノールの製造法に関する。

【００１１】一般式（１）及び（２）で表わされる化合
物の保護基としては、一般に保護基として使用されるも
のなら特に制限なく、エステル型保護基例えば、アセチ
ル基、ベンゾイル基等のアシル基、ジメチルカルバモイ
ル基、ジフェニルカルバモイル基等のカルバモイル基、
または、エーテル型保護基例えば、ｔ−ブチルジメチル
シリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基等のシリル基
または、メトキシメチル基等の（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキ
シ）Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル基、テトラヒドロピラニル基、
ベンジル基、４−メトキシベンジル基、トリチル基等の
１つ以上の置換または無置換フェニル基で置換されたメ
チル基が挙げられる。

【００１２】本発明で使用する酵母はビール酵母、清酒
酵母、パン酵母等、特に制限なく、例えば市販品のオリ
エンタル酵母社製ドライイーストや生酵母等が挙げられ
る。また、酵母は生きているものでも、死んでいるもの
でもよく、さらに種々の処理を施したものでもよい。処
理としては、例えば加熱処理、アセトン処理、固定化等
が挙げられる。生きた酵母を使用する場合には栄養源と
してグルコース等を添加して反応を行なうことができ
る。死んでいるものや、種々の処理を施したものを使用
する場合には補酵素或いは補酵素再生系を添加して反応
を行なうことができる。補酵素としては、例えばNADPH
が挙げられ、NADPH 再生系としては、例えばグルコース
脱水素酵素等が挙げられる。

【００１３】反応は、水或いは緩衝水溶液中、或いはこ
れに非親水性の有機溶媒を添加した二層系の溶媒中で行
なうことが望ましい。緩衝液としては、例えば0.1Mリン
酸緩衝液(pH7) 等が挙げられ、有機溶媒としては、例え
ば酢酸ブチル等が挙げられる。また、反応温度は、20℃
から35℃くらいが好ましい。

【００１４】

【実施例】次に、実施例を挙げて本発明の製造法につい
て具体的に説明する。 実施例１． （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキ
シメチル）シクロブタノール（化合物２ａ）の製造 ５l のジャーファメンター（Mituwa KMJ-5B)中、蒸留水
（2.5l）、リン酸水素二ナトリウム・12水(59.63g)、リ
ン酸二水素カリウム(11.38g)にて作成したリン酸緩衝液
（約0.1M、pH=7.06)に、Ｄ−グルコース(333g,1.85mol)
及びプロナールST-1(0.25ml)を加え、30.0℃、300rpmに
て撹拌した。これに、ドライイースト(233g)を加え、さ
らに30分撹拌後、（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベン
ゾイルオキシメチル）シクロブタノン（化合物１ａ）
(8.33g,24.6mmol)を加え、さらに2日間撹拌した。この
間、反応液表面付近に二酸化炭素が滞留するのを防ぐた
めに、空気を吹き込み続けた(2l/min)。また、化合物
（１ａ）の結晶が一部反応液表面付近の容器壁面に付着
するため、5 時間後及び13時間後に、蒸留水(0.2l)を加
え液面を上げた。反応終了後、反応混合物を遠心分離機
(3000rpm,10min)にて水層を分離した後、固形物をメタ
ノール(400ml+500ml) 、酢酸エチル(200mlx3) を用いて
抽出した。有機層を合わせて減圧濃縮した後、残渣にト
ルエンを加え、これを蒸留水、飽和重曹水、飽和食塩水
にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより
乾燥した後減圧濃縮し、粗製の化合物（２ａ）(11g) を
得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(8.3
3g, トルエン→トルエン：酢酸エチル=5:1) により精製
した後、得られた粗結晶体(9.5g)をヘキサンにより洗浄
し、白色結晶の（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス
（ベンゾイルオキシメチル）シクロブタノール（化合物
２ａ）(6.71g,80%) を得た。この結晶中の（１Ｒ，２
Ｓ，３Ｓ）体（化合物３ａ）の含量は１％以下であっ
た。

【００１５】 mp 76-77℃ 1H-NMR(200MHz FT，ＣＤＣｌ₃ ) δ： ２．０７−２．２９（２Ｈ，ｍ）， ２．６０−２．８６（２Ｈ，ｍ）， ３．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）， ４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１１．５Ｈ
ｚ）， ４．３２−４．４１（２Ｈ，ｍ）， ４．４３−４．５３（１Ｈ，ｍ）， ４．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１１．５Ｈ
ｚ）， ７．３８−７．６２（６Ｈ，ｍ）， ８．００−８．０７（４Ｈ，ｍ）． IR(KBr,disk)cm^-1: ３２８０，１７１５． ［α］_D ＝−１３．８６゜ （ｃ＝０．９６７，ＣＨＣ
ｌ₃ ）

【００１６】

【効果】本発明によると、安価な試薬、例えばドライイ
ーストを用い、30℃前後という温和な条件で、しかも水
系溶媒で反応が進行し、化合物（２）が高選択的に高収
率で得られる。従って、本発明は例えば化合物（６）等
のシクロブタン骨格を有し、強い抗ウイルス作用を示す
核酸誘導体の製造に有用である。

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 ［式中Ｒは保護基を示す］で表わされる化合物に、酵母
   を作用させることを特徴とする、一般式（２） 【化２】 ［式中Ｒは保護基を示す］で表わされるシクロブタノー
   ルの製造法。