JP3050104B2

JP3050104B2 - １−ブチン−３，４−ジオールの新規な製造法

Info

Publication number: JP3050104B2
Application number: JP27135595A
Authority: JP
Inventors: 国郎小笠原; 修山田
Original assignee: Daiso Co Ltd
Current assignee: Osaka Soda Co Ltd
Priority date: 1995-10-19
Filing date: 1995-10-19
Publication date: 2000-06-12
Anticipated expiration: 2015-10-19
Also published as: JPH09110748A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は１−ブチン−３，４
−ジオールの新規な製造法に関する。１−ブチン−３，
４−ジオールは医薬、農薬の原料になる有用な化合物で
ある。

【０００２】

【従来の技術と発明が解決しようとする課題】１−ブチ
ン−３，４−ジオールの合成法としては、Ｌ−（＋）−
酒石酸をβ−アルコキシクロライドに誘導し、ＬｉＮＨ
2（６当量）でアルキン化する方法（Ｊ．Ｓ．Ｙａｄａ
ｖ，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，２７３
７−２７４０，１９８８）、Ｄ−マンニトールを２ステ
ップで２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリセルア
ルデヒドに変換し、さらに２ステップで目的物質を得る
方法（Ｏ．Ｗ．Ｇｏｏｄｉｎｇ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，１０８３−１０８８，１９９１）などが報告され
ている。いずれの反応も天然物を原料とするため一原料
より一エナンチオマーしか得られず、一原料より両エナ
ンチオマーが得られる製法の開発が望まれていた。ま
た、中間体であるｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−フ
ェニルチオテトラヒドロフランは新規化合物であり、物
性及び製造法については、今日まで知られていなかっ
た。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは１−ブチン
−３，４−ジオールのより優れた合成法について鋭意研
究の結果、新規化合物であるｔｒａｎｓ−３−ヒドロキ
シ−４−フェニルチオテトラヒドロフランを中間体とし
て、合成する方法を見いだし本発明を完成するに至っ
た。本発明は次の通りである。１．式（１）で表されるｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−
４−フェニルチオテトラヒドロフランをアルキルリチウ
ムと反応させることを特徴とする式（２）で表される１
−ブチン−３，４−ジオールの製造法。

【０００４】

【化３】

【０００５】

【化４】

【０００６】２．上記１の場合において、ｔｒａｎｓ−
３−ヒドロキシ−４−フェニルチオテトラヒドロフラン
が光学活性体であることを特徴とする光学活性１−ブチ
ン−３，４−ジオール製造法。

【０００７】次に本発明について詳細に説明する。（１）ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−フェニルチオ
テトラヒドロフランの製造法ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−フェニルチオテトラ
ヒドロフランの工業的に有利な製造法を見いだすべく鋭
意検討を行った結果、２，５−ジヒドロフランを過酸化
物を用いてエポキシ化し、アリカリ金属フェニルチオレ
ートと反応させることにより、ラセミ体の式（１）に示
すｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−フェニルチオテト
ラヒドロフランが得られることを見いだした。過酸化物
としては、好ましくはｍ−クロロ過安息香酸や過酸化水
素が挙げられるが、ここに示したものに限定されるもの
ではない。アルカリ金属フェニルチオレートはチオフェ
ノールとアルカリ金属ハライドや水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムなどと混合することで反応器内で得られる
方法が操作上、最も有利であるが、本法に限定されるの
もではない。

【０００８】（２）光学活性なｔｒａｎｓ−３−ヒドロ
キシ−４−フェニルチオテトラヒドロフランの製造法ラセミ体のｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−フェニル
チオテトラヒドロフランにエステル化剤存在下、酵素を
作用させ、立体選択的にエステル交換反応を行わせるこ
とにより、互いに立体配置が異なる光学活性を有するア
ルコール体及びエステル体が得られる。エステル体は加
水分解により光学活性なアルコール体に変換できる。本
発明で用いられる酵素は、リパーゼ、リポプロテインリ
パーゼ、あるいはエステラーゼと呼ばれるものが好まし
く、精製品でも粗成品でもかまわない。形態は粉末状又
は顆粒状の物が使用される。又酵素の他、該酵素を生成
する菌体の乾燥品を使用できる。菌体には処理菌、休止
あるいは静止菌体が含まれる。更に、固定化担体、例え
ば、ポリスチレン、ポリプロピレン、デンプン、などの
高分子や、活性炭、多孔性ガラス、セライト、ゼオライ
ト、などの無機材料等に固定化した酵素を利用すること
も可能である。エステル化剤としては酢酸ビニル、酢酸
イソプロペニル、プロピオン酸ビニルなどのビニル及び
イソプロペニルエステル類が挙げられるが、ここに示し
たものに限定されるものではない。溶媒はｎ−ヘキサ
ン、トルエン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、ｔ−ブチルメチルエーテル、クロロホルム、ジク
ロロメタンなどの有機溶媒が挙げられ、中でもジイソプ
ロピルエーテルの使用が好ましい。

【０００９】（３）１−ブチン−３，４−ジオールの合
成ｔｒａｎｓ−３ーヒドロキシー４ーフェニルチオテトラ
ヒドロフランをアルキルリチウムでＣ４位水素を脱プロ
トンした後、開環脱チオフェノールを経て一挙に式
（２）で示される１−ブチン−３，４−ジオールが製造
される。この際アニオンの生成促進剤としてヘキサメチ
ルフォスフォリックトリアミド（以下ＨＭＰＡと略す）
を添加すると反応は容易に進行する。本脱離反応はラセ
ミ体、光学活性体いずれの場合にも有効であり、光学活
性体を用いる場合は、原料に対応する光学活性なアルキ
ンジオールが光学純度を損ねることなく生成される。以
上の一連の発見により、ｔｒａｎｓ３ーヒドロキシー
４ーフェニルチオテトラヒドロフランを中間体とする光
学活性体な１−ブチン−３，４−ジオールの製造法が
確立した。

【００１０】

【発明の実施の形態】ｔｒａｎｓ３−ヒドロキシ−４−
フェニルチオテトラヒドロフランをヘキサメチルフォス
フォリックトリアミド存在下、アルキルリチウムと反応
させ脱プロトン化、開環脱チオフェノールを経て、１−
ブチン−３．４−ジオールを製造する。

【００１１】

【実施例】以下に本発明の実施例及び合成例を示すが、
ここに示すものに限定されるものではない。

【００１２】合成例１ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−フェニルチオテトラ
ヒドロフランの合成２，５−ジヒドロフラン（１．０８ｍｌ，１４．２ｍｍ
ｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（４０ｍｌ）溶液に０℃撹拌下ｍ−
クロロ過安息香酸（２．９３ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）の
ＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍｌ）溶液を滴下した。１時間後室温
まで昇温し、同温度下でさらに１２時間攪拌した。反応
液をセライトろ過し、ろ液を飽和ＮａＨＳＯ₃水溶液、
飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗
浄後、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥した。減圧下溶媒を留去し
無水油状の粗エポキシドを１．０９ｇ得た。精製するこ
となく次の反応に用いた。ＮａＨ（３４１ｍｇ，１４．
２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）懸濁液に、０℃撹拌
下、ＰｈＳＨ（１．４６ｍｌ，１４．２ｍｍｏｌ）を滴
下した。３０分後上記の粗エポキシド（１．０ｇ）のＴ
ＨＦ（２０ｍｌ）溶液を滴下し、室温まで昇温した後、
１時間加熱還流した。０℃撹拌下飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液
を加えた後室温まで昇温した。ジエチルエーテルを用い
て希釈した後、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｍｇ
ＳＯ₄で乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残留物を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ）に付し
た。酢酸エチルーｎ−ヘキサン（３：７ｖ／ｖ）溶出部
より無色油状のｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−フェ
ニルチオテトラヒドロフランのラセミ体が得られた。収
量は１．９６ｇ、収率７０．４％。

【００１３】ＩＲ（ｎｅａｔ）：３１００−３７００，
３０５８，２９４４，２８７２，１５８３ｃｍ^-1 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．３６−７．４４
（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３４（ｍ，３Ｈ），４．
２６−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝９．９，４．４Ｈｚ），３．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝９．９，１．５Ｈｚ），３．６２−３．７２（ｍ，２
Ｈ），２．５０−２．６５（ｂｒｓ，１Ｈ，ｅｘｃｈａ
ｎｇａｂｌｅｗｉｔｈＤ₂Ｏ）ＭＳｍ／ｚ；１９６（Ｍ＋），１３６（１００％），
１１０（Ｃ₆Ｈ₆Ｓ）ＨＲＭＳＣａｌｃｄＣ₁₀Ｈ₁₂Ｏ₂Ｓ：１９６．０５
５８，Ｆｏｕｎｄ：１９６．０５５０ＡｎａｌＣａｌｃｄ：Ｃ₁₀Ｈ₁₂Ｏ₂Ｓ；Ｃ：６１．２
０，Ｈ：６．１６，Ｓ：１６．３４，Ｆｏｕｎｄ：Ｃ：
６１．１７，Ｈ：６．１５，Ｓ：１６．２８

【００１４】合成例２ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−フェニルチオテトラ
ヒドロフランの光学分割ラセミ体のｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−フェニル
チオテトラヒドロフラン８６５ｍｇ（４．４１ｍｍｏ
ｌ）のジイソプロピルエーテル（２２ｍｌ）溶液に酢酸
ビニル（０．４１ｍｌ，４．４１ｍｍｏｌ）、リパーゼ
ＰＳ（天野製薬株式会社製）２２０ｍｇを加え、３０℃
で２１時間振とうした。反応液をセライトに付し、ろ液
を減圧下留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル５０ｇ）に付し、酢酸エチルーｎ−ヘキサ
ン（３：１７ｖ／ｖ）溶出部より無色油状の（３Ｒ，４
Ｒ）−ｔｒａｎｓ−３−アセトキシ−４−フェニルチオ
テトラヒドロフランを５２３ｍｇ（４９．７％）得た。
［α］_D ²⁴＋１．２^o （ｃ１．４，ＣＨＣｌ₃）。ま
た、酢酸エチルーｎ−ヘキサン（３：７ｖ／ｖ）溶出部
より無色油状の（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｒａｎｓ−３−ヒド
ロキシ−４−フェニルチオテトラヒドロフランを４２７
ｍｇ（４９．３％）得た。［α］_D ²⁴−３．５^o（ｃ１．
１，ＣＨＣｌ₃）。

【００１５】立体配置の同定は得られたアルコール体を
既知の物質に変換することで行った。反応式を式（３）
に示す。

【００１６】

【化５】

【００１７】得られた光学活性なｔｒａｎｓ−３−ヒド
ロキシ−４−フェニルチオテトラヒドロフラン６０７ｍ
ｇとラネーニッケル２ｇを２０ｍｌのエタノール中に加
え、２０分間室温で撹拌した。反応液をセライトろ過
し、ろ液を減圧下で留去した後、得られた残留物を蒸留
した結果、無色油状の光学活性なテトラヒドロー３ーフ
ラノール（２２６ｍｇ）を得た。テトラヒドロー３ーフ
ラノールの旋光度は、Ｖ．Ｋ．Ｔｒａｄｏｎらにより、
Ｒ体は［α］_D ²⁰−１４．３６^o（ｃ３．１９４Ｍｅ
ＯＨ）、Ｓ体は［α］_D ²²＋１６．２３^o（ｃ２．４２
７ＭｅＯＨ）と報告されている（Ｊ．Ｏｒｇ，Ｃｈｅ
ｍ．，１９９３，４８１，２７６７）。また、Ｈ．Ｃ．
Ｂｒｏｗｎらは、Ｒ体［α］_D ²³−１７．３^o （ｃ
２．４ＭｅＯＨ）、Ｓ体［α］_D ²³＋１７．３^o（ｃ
２．４ＭｅＯＨ）と報告している（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌｅｓ，１９８９，２８，２８３）。今回得られたテト
ラヒドロ−３−フラノールの旋光度は［α］_D ²⁶−１
６．９９^o （ｃ３．４４ＭｅＯＨ）であったた
め、Ｒ体と判断でき、その反応機構からアルコール体の
立体配置は（３Ｓ，４Ｓ）であると判定できる。そのた
め、得られたｔｒａｎｓ−３−アセトキシ−４−フェニ
ルチオテトラヒドロフランの立体配置は（３Ｒ，４Ｒ）
と判定できる。光学純度はＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅ
ｌＯＤ，溶離液１０（Ｖ／Ｖ）％ｉ−ＰｒＯＨーｎ
−ｈｅｘａｎｅ）より決定し、９９％ｅ．ｅ．以上であ
った。

【００１８】合成例３（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−フ
ェニルチオテトラヒドロフランの合成合成例２で得られた（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｒａｎｓ−３−
アセトキシ−４−フェニルチオテトラヒドロフラン１４
５ｍｇ（０．６０９ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）
に溶かし、さらにＫ₂ＣＯ₃を５４．７ｍｇ（０．３９６
ｍｍｏｌ）加えた。室温で１２時間撹拌した後、メタノ
ールを減圧下留去し、Ｈ₂Ｏを加え、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出
した。有機層を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥した後、減圧下で
溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル１０ｇ）に付した。酢酸エチルーｎ−ヘキサン
（３：７ｖ／ｖ）溶出部より無色油状の（３Ｒ，４Ｒ）
−アルコール体を１１１ｍｇ（９２．９％）で得た。
［α］_D ²⁴3 ．８^o（ｃ１．０，ＣＨＣｌ₃）。光学純度
は９９％ｅ．ｅ．以上であった。

【００１９】実施例Ｒ−１−ブチン−３，４−ジオールの合成（３Ｓ，４Ｓ）−（−）−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ
−４−フェニルチオテトラヒドロフラン５１６ｍｇとＨ
ＭＰＡ４．５７ｍｌを２６ｍｌのテトラヒドロフランに
加え、撹拌下−７８℃でＢｕＬｉ（１．５６Ｍ−ヘキサ
ン溶液）を１６．８ｍｌ滴下した。滴下により反応液が
−２０ ℃まで上昇した。同温度下でさらに１８時間撹
拌する。飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液を０℃で加えた後、室温
まで昇温し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水Ｍｇ
ＳＯ₄で乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残存物をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル３０ｇ）に付し、酢
酸エチル／ｎ−ヘキサン（２：３Ｖ／Ｖ）溶出部より
無色油状のＲ−１−ブチン−３，４−ジオールを得た。
収率８３．９％。これをジエチルエーテル／ｎ−ヘキサ
ンより再結晶した。ｍｐ３６−３８℃、［α］_D ²⁴−３
７．８^o（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ₃）

【００２０】

【発明の効果】医薬、農薬の原料として有用な１−ブチ
ン−３，４−ジオールのラセミ体及び光学活性体を簡便
な方法で高収率に得ることができる。また本発明によれ
ば一原料より１−ブチン−３，４−ジオールの両エナン
チオマーを任意に得ることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07C 33/044 C07C 33/042 C07C 29/10 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式（１）で表されるｔｒａｎｓ−３−ヒ
ドロキシ−４−フェニルチオテトラヒドロフランをアル
キルリチウムと反応させることを特徴とする式（２）で
表される１−ブチン−３，４−ジオールの製造法。【化１】【化２】
【請求項２】ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−フェ
ニルチオテトラヒドロフランが光学活性体であることを
特徴とする請求項１に記載の光学活性１−ブチン−３，
４−ジオール製造法。