NO862917L

NO862917L - Fremgangsmaate til fremstilling av dihydrochinolinonderivater, samt av mellomprodukter og deres fremstilling.

Info

Publication number: NO862917L
Application number: NO862917A
Authority: NO
Inventors: Rainer Henning; Ulrich Lerch; Joachim Kaiser
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1985-07-20
Filing date: 1986-07-18
Publication date: 1987-01-21
Also published as: IL79456A0; FI862971A0; JPS6222767A; NO862917D0; US4778793A; KR870001166A; DK343486A; HUT43569A; PT83014A; FI862971A; AU6031086A; ZA865332B; PT83014B; DK162092C; DE3526044A1; EP0212216A1; DK162092B; DK343486D0; ES2001024A6

Description

Det er kjent at forbindelser som hindrer innstrømning av kalsium-ioner i celler kan anvendes som terapeutika til behandling av forskjellige sykdommer, spesielt hjerte-krets-løpssykdommer hos mennesker og andre varmblodsdyr.

1 britisk patent 1 305 278 samt i tysk Offenlegungsschrift

2 007 468 omtales 3,4-dihydro-3-fenyl-l-metyl-chinolin-2-

on som sentralnervesystem-stimulanter.

I nederlandsk søknad 6 516 320 anføres 1-(2-dimetylamino-etyl)-3-fenyl-tetrahydro-chinolin-2-on med antihypertensiv virkning.

Hittil ble det imidlertid ikke omtalt chinolinoner med kal-siumantagonistisk virkning, likeledes ingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.

Oppfinnelsens gjenstand er fremgangsmåte til fremstilling av dihydrochinolinon-derivater med formel I, som har en kalsium-antagonistisk virkning R(4)

og hvori

R(l), R(l)' og R(l)'' er like eller forskjellige, og er uavhengig av hverandre, og betyr hydrogen, (ci_c4)-alkyl, (C1~C3)-alkoksy, F, Cl, CF^, nitro, hydroksy, acetamido eller amino, eller R(l) og R(l)<1>sammen betyr (C^-C^)-alkylendioksy,

R(2) betyr hydrogen, (C-^-C-^)-alkyl, rettlinjet eller forgrenet, (C^-C^q)-alkenyl, rettlinjet eller forgrenet,

R(3) betyr hydrogen, (C]_~C]_q) -alkyl, rettlinjet eller forgrenet, (C^-C-^q )-alkenyl, rettlinjet eller forgrenet, (C4-Cg)-cykloalkyl, (C4~Cg)-cykloalkyl-(C1-C4)-alkyl, fenyl-(C-^_C4)-alkyl, idet fenylresten er usubstituert eller substituert med en, to eller tre substituenter fra gruppen (C-L~C4) -alkyl, (C1~C3) -alkoksy, F, Cl, CF^, (C^-C2)-alkylendioksy eller nitro,

R(4) og R(4)' er like eller forskjellige og avhengig av hverandre betyr hydrogen, (C^-C4 )-alkyl, (C^-C^)-alkok-, sy, F, Cl, CF^, nitro, hydroksy, acetamido eller amino,

R(5) betyr hydrogen, hydroksy eller (C^-C^)-alkyl,

m betyr 1, 2, 3 eller 4,

n betyr 0 eller 1,

p betyr 0, 1, 2, 3 eller 4, og

R(6) betyr en av de følgende grupper

hvori

R(7) og R(8) er like eller forskjellige og uavhengig av hverandre betyr hydrogen (C1-C1Q)-alkyl, (C4-Cg)-cykloalkyl, (C4~Cg)-cykloalkyl-(C1~C4)-alkyl, fenyl-(C-^-Cg)-alkyl, idet fenylresten er usubstituert eller substituert med en to eller tre rester fra gruppen (C-L-C4) -alkylendioksy, F, Cl, CF3 eller hydroksy,

eller betyr pyridyl-(C^-C^)-alkyl,

R(9) betyr hydrogen, (C^-C^q)-alkyl, rettlinjet eller forgrenet fenyl, fenyl-(C^-C^)-alkyl eller difenyl-(C-^Cj.) -alkyl, fenyl-(C-^-C^ ) -alkanoyl, benzoyl, idet fenylresten resp. er usubstituert eller substituert med en,

to eller tre refeter fra gruppen (C^-C^)-alkyl, (C-^-C^)-alkoksy, (C-j^-^)-alkylendioksy, F, Cl, CF^eller hydroksy, eller betyr pyridyl, pyrimidinyl, (C^-C^)-alkanoyl,

R(10)betyr hydrogen, (C-^-C^g)-alkyl, fenyl, fenyl-(C1~C4)-alkyl, idet fenylresten resp. er substituert eller substituert med en, to eller tre rester fra gruppen (C^-C4)-alkyl, (C1-C4)-alkoksy, (C1~C2)-alkylendioksy, F,

Cl, CF3eller hydroksy,

R(11)hydrogen, hydroksy, (C^-C4)-alkoksy eller sammen med

R(12) betyr en binding, og

R(12)betyr hydrogen eller sammen med R(11) en binding,

samt saltene av forbindelsene med formel I med farmasøytiske akseptable syrer.

Det foretrekkes forbindelser med formel I, hvori

R(l) og R(l)<1>er like eller forskjellige og uavhengig av hverandre betyr hydrogen, metyl, etyl, metoksy, etoksy, fluor, klor, CF^, nitro eller acetamido, eller betyr sammen (C]_-C2) -alkylendioksy,

R(l)'' betyr hydrogen,

R(2) betyr hydrogen, (C-, -C,) -alkyl, rettlinjet eller forgrenet,

R(3) betyr hydrogen, (C^-Cg)-alkyl, rettlinjet eller for grenet, allyl, cyklopentyl, cykloheksyl, benzyl, fenyletyl, resp. usubstituert eller substituert med (C-^-C^)-alkyl, (C1-C3)-alkoksy, F, Cl, CF3, (C1-C2)-alkylendioksy eller nitro,

R(4) betyr hydrogen, metyl, metoksy, etoksy, klor, nitro,

hydroksy, acetoamido eller amino,

R(4)' betyr hydrogen,

R(5) betyr hydrogen eller hydroksy,

m betyr 1, 2 eller 3,

n betyr 0 eller 1,

p betyr 1, 2, 3 eller 4, og

R(6) betyr en av følgende grupper

hvori

R(7) betyr hydrogen, metyl, etyl, propyl,>isopropyl,

R(8) betyr hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, cyklo-pentyletyl, cykloheksyletyl, fenyl-(C1~C4)-alkyl, idet fenylresten er usubstituert eller substituert med en, to eller tre rester fra gruppen (c1-c4) -alkyl, (C-^-C^-alkoksy, (C-L-C2)-alkylendioksy, F, Cl, CF3eller hydroksy, eller betyr pyridyl-(C1~C4)-alkyl,

R(9) har overnevnte betydning,

R(10) betyr fenyl-(C-L~C4)-alkyl, idet fenylresten resp. er usubstituert eller substituert med en, to eller tre rester fra gruppen (C1~C4 )-alkyl, (C1~C4)-alkoksy, (C-^-C^-

alkylendioksy, F, Cl, CF^ eller hydroksy,

R(ll) betyr hydrogen og hydroksy, metoksy eller sammen med

R(12) en binding,

R(12) betyr hydrogen, eller sammen med R(ll) en binding samt saltene av disse forbindelser med formel I med farma-søytisk godtagbare syrer.

Spesielt foretrekkes forbindelser med formel I, hvori

R(l) betyr hydrogen, metyl, metoksy, fluor eller klor,

R(l)' og R(l)1' betyr hydrogen,

R(2) betyr hydrogen, metyl, etyl,

R(3) betyr hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl,

sek.-butyl, isobutyl, allyl, cyklopentyl, cykloheksyl, benzyl, fenyletyl, idet fenylringen resp. er usubstituert eller substituert med metyl, metoksy, klor, fluor, metylendioksy, nitro,

R(4) betyr hydrogen, metyl, metoksy, klor, nitro eller

hydroksy,

R(4)' betyr hydrogen,

R(5) har overnevnte betydning,

m betyr 0 eller 1,

n betyr 0 eller 1,

p betyr 1, 2, 3 eller 4, og

R(6) betyr en av de følgende grupper „,-, n\

hvori

R(7) betyr hydrogen eller metyl,

R(8) betyr fenyl-(C^-C^)-alkyl, idet fenylresten er usubstituert eller substituert med en, to eller tre rester fra gruppen metyl, metoksy, klor, metylendioksy eller hydroksy,

R(9) har overnevnte betydning,

R(10) betyr fenyl eller fenyl-(C1-C2)-alkyl, idet fenylresten resp. er usubstituert eller substituert med en, to eller tre rester fra gruppen metyl, metoksy, klor, metylendioksy eller hydroksy,

R(ll) betyr hydrogen, hydroksy, metoksy eller sammen med

R(12) en binding, og

R(12) betyr hydrogen eller sammen med R(11) en binding

samt salter av forbindelsene med formel I med farmasøytiske godtagbare syrer.

Som slike farmasøytisk godtagbare syrer kommer det i be-traktning uorganiske syrer som saltsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre eller salpetersyre eller organiske syrer som vinsyre, eplesyre, melkesyre, maleinsyre, fumarsyre, malonsyre, oksalsyre, glukonsyre, kamfersulfonsyre, benzensulfonsyre, eddiksyre, propionsyre eller p-toluensulfonsyrer.

Spesielt foretrukket er forbindelser med formel I, som defi-nert ovenfor, hvori

R(l) betyr hydrogen, metyl, metoksy, fluor eller klor,

R(l)' og R(l)'' betyr hydrogen,

R(2) betyr hydrogen, metyl,

R(3) betyr metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.-butyl, isobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, benzyl, usubstituert eller substituert med metoksy, metyl, fluor, klor eller nitro,

R(4) betyr hydrogen, metoksy, metyl eller klor,

R(5) betyr hydrogen eller hydroksy,

m betyr 0 eller 1,

n betyr 0 eller 1,

p betyr 1, 2, 3 eller 4,

R(6) betyr en av de følgende grupper

R(7) betyr metyl-, ■

R(8) betyr fenyl-(C^-C^)-alkyl, idet fenylresten er usubstituert eller substituert med en eller to rester fra gruppen metyl, metoksy, klor, metylendioksy eller hydroksy,

R(9) betyr fenyl-(C^-C^)-alkyl, idet fenylresten er usubstituert eller er substituert med en, to eller tre rester fra gruppen (C-^-C^)-alkoksy, (C]_~C2) -alkylendioksy eller hydroksy, eller betyr difenyl-(C-^-C^)-alkyl, idet fenylrestene er usubstituert eller substituert med klor, fluor eller metoksy,

og deres fysiologisk tålbare salter.

Halogen betyr, når intet annet er angitt fluor eller klor.

Forbindelsene med formel I har asymmetriske C-atomer og kan derfor opptre som enantiomere eller diastereomere. Opp finnelsen omfatter såvel de rene isomere som også deres blandinger, blandinger av diastereomere kan etter vanlige metoder eksempelvis ved selektiv krystallisering fra egnet oppløsningsmiddel eller kromatografi på kiselgel eller alu-miniumoksyd oppdeles i komponentene. Racematene kan oppdeles etter vanlige metoder i de enkelte enantiomere, således eksempelvis ved saltdannelse med optisk aktive syrer som kamfersulfonsyre eller dibenzoylsyre og selektiv, krystallisering eller ved derivatisering med egnede optiske aktive reagenser, adskillelse av diastereomere derivater og til-bakesparing.

Fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen til fremstilling av forbindelse med formel I, erkarakterisert vedat

a) en forbindelse med formel II

hvori R(l), R(l)\ R(l)<1>', R(2), R(3), R(4), R(4)', R(5),

m, n og p har samme betydning som angitt ovenfor under formel I, og hvori Y betyr en avspaltbar gruppe som kan fortrenges nukleofilt, spesielt et Cl-, Br- eller J-atom, en sulfonsyrerest, fortrinnsvis en metansulfonylrest, en ben-zensulfonylrest, en toluensulfonylrest, eller en trifluor-metansulfonylrest,

omsettes med en av forbindelsene med formel Illa, Illb, Ille eller Uld

hvori R(7), R(8), R(9), R(10), R(ll) og R(12) har samme betydning som omtalt ovenfor i formel I, under betingelser for en nukleofil substitusjon, fortrinnsvis i et polart organisk oppløsningsmiddel som en alkohol, fortrinnsvis metanol, etanol, propanol eller isopropanol, eller et lavere keton, fortrinnsvis aceton eller metyletylketon eller dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller sulfolan eller et hydrokarbon, fortrinnsvis toluen, med eller uten nærvær av en hjelpebase til oppfanging av syrer som danner seg, fortrinnsvis i nærvær av kaliumkarbonat, natriumkarbonat, tri-etylamin, N-etylmorfolin, eller pyridin, ved en temperatur mellom 0 og 160°C, fortrinnsvis mellom 20 og 120°C, eller at

b) en forbindelse med formel IV

hvori R(l), R(l)', R(l)<11>, R(2), R(3), R(4), R(4)', har

samme betydning som angitt i formel I,

omsettes med en forbindelse med formel V

hvori Z betyr det samme som Y i formel II, og hvori R(5), R(6), m, n og p har samme betydning som angitt i formel I 1 et polart aprotisk oppløsningsmiddel som dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, tetrahydrofuran, sulfolan eller N-metyl-pyrrolidon i nærvær av en sterk base som natriumhydrid, kaliumhydrid, natriumamid, litiumdiisopropylamid, bityllitium eller litiumheksametyldisilazid, ved en temperatur mellom -40 og +60°C, fortrinnsvis mellom -10 og + 30°C, eller i et protisk eller aprotisk polart organisk oppløsningsmiddel, som en laverealkohol, eksempelvis metanol, etanol, isopropanol eller et lavere keton, fortrinnsvis aceton eller metyletylketon eller i dimetylformamid, i nærvær av en svak til middel sterk base, som et alkali- eller jordalkalimetall-hydroksyd eller -karbonat, eller et amin som eksempelvis tri-etylamin, N-etylmorfolin, N-metyldiisopropylamin eller pyridin, ved en temperatur mellom 0 og 160°C, fortrinnsvis mellom 2 0 og 12 0°C.

Forbindelser med formel II får man ved omsetning av 2-nitro-benzaldehyder med formel VI, hvori R(l), R(l)' og R(l)'<1>

har den samme betydning som angitt under formel I,

med fenyleddiksyrer med formel VII

hvori R(4) og R(4)' har samme betydning som angitt under formel I, og R(13) betyr en under milde betingelser avspalt-bare rester som eksempelvis en metyl-, benzyl- eller acetyl-

rest, i eddiksyreanhydrid ved 60 til 130°C med eller uten tilsetning av et tertiært amin som eksempelvis tripropyl-amin, diisopropyletylamin, eller N-metylmorfolin, idet det fåes forbindelser med formel VIII Hydrogenering med en edelmetallkatalysator som eksempelvis palladium på dyrekull eller med Raney-nikkel i et alkoholisk oppløsningsmiddel eller en ester som eksempelvis etanol eller eddiksyreetylester under 1 til 30 bar H2~trykk ved 0 til 60°C gir forbindelser med formel IX

Alkylering av nitrogenet foregår ved omsetning med en base som kaliumkarbonat eller et alkalihydrid og et alkylhalogenid med formel R(2)-Hal, hvori R(2) har samme betydning som angitt under formel I, ogHal betyr Cl, Br eller jod til forbindelser med formel X I forbindelse med formel X kan rester R(3) med alkylering med et alkylhalogenid med formel R(3)-Hal hvori R(3) har den under formel I angitte betydning, og Hal, Cl, Br eller jod i nærvær av sterke baser som natriumhydrid, kaliumhydrid, eller et alkaliamid innføres idet man får forbindelsen med formel XI

Deretter avspaltes beskyttelsesgruppen R(13) under egnede betingelser, således eksempelvis ved katalytisk hydrogenering for benzylgruppen, omsetningen av bortribromid, tri-metyljodsilan eller pyridinhydroklorid eller for metyl-gruppen eller kaliumkarbonat i alkoholisk oppløsning for acetylgruppen. Det oppstår forbindelser med formel IV.

Forbindelsene med formel IV kan deretter omsettes med de for fremgangsmåtevariant b) omtalte betingelser, med en forbindelse med formel XII

hvori R(5), m, n og p har samme betydning som angitt for formel I, Y har den samme betydning som angitt for formel II,

og Z har samme betydning som Y, idet Z og Y er like eller forskjellige til forbindelser med formel II.

Forbindelsene med formel V får man på i og for seg kjent måte fra forbindelsene med formel Illa, Illb, Ille eller Uld ved omsetning med forbindelse med formel XII, uder de ved fremgangsmåtevariant a) omtalte betingelser.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen med formel I

har farmakologiske og biokjemiske virkninger, spesielt kalsiumantagonistiske virkninger, så kan derfor anvendes til behandling av alle sykdomstilstander som beror på en for-styrrelse i et varmblodsdyr kalsiumhusholding.

Deres kalsiumantagonistiske virkning kan vises på den biokjemiske prøvemodell av fortrengning av tritiummarkert nitrendipin.

Herved opplades menbranpreparater som inneholder isolerte kalsiumkanaler med det markerte stoff. Etter inkubasjon med prøvestoffet bestemmes den frigjorte radioaktivitet i den overstående oppløsning. I denne modell har forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen med formel I IC,. Q-verdier på 10~<6>molar til IO<-10>molar.

I ytterligere prøvemodeller hvorved det kan påvises kalsiumantagonistiske virkninger for f. eks. på coronargjennomstrøm-ningen på isolerte marsvinhjerter eller på aksjonspotensialet av isolerte marsvinpapillarmukselen er forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen med formel I likeledes sterkt virksomme.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen med formel I og

deres farmakologisk tålbaresalter minsker innstrømningen av kalsium-ioner i celler og egner seg derfor til behandling av hjerte-kretsløpsystemet ved tilsvarende besvær, f. eks. ved

forskjellige former av angina-pectoris, Tachycardie, hjerte-rytmeforstyrrelser, og høyt blodtrykk. De er virksomme innen

et bredt doseringsområde. Størrelsen av den administrerte dose er avhengig av typen av den ønskede behandling og av administreringsmåte av tilstand, av type og av størrelse av den behandlede pasient. Ved oral dosering oppnås tilfreds-stillende resultater ved doser fra 0,01, fortrinnsvis fra 0,1 spesielt fra 0,5 mg og inntil 100 mg, fortrinnsvis 1 til 20 mg, spesielt inntil 15 mg av en forbindelse med formel I pr. kr. legemsvekt. Ved mennesker varierer den daglige dose fra minst 10, spesielt 20 mg, til maksimalt 800 mg, fortrinnsvis 500 mg, idet enkeltdoser fra 5 til 200 mg, spesielt 5 - 100 mg kan gies fortrinnsvis 1 til tre-ganger daglig.

For intravenøs og intramuskulære anvendelse utgjør dosen minst 1 mg, fortrinnsvis 5 og maksimalt 300 mg, fortrinnsvis 150 mg daglig.

De farmakologisk anvendbare forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen og deres salter kan anvendes til fremstilling av farmasøytiske preparater som inneholder en virksom mengde av det aktive stoff sammen med bærestoffer, og som egner seg til enteral eller parenteral administrering. Fortrinnsvis anvendes tabletter eller gelatinkapsler som inneholder det virksomme stoff sammen med fortynningsmidler, f. eks. lak-tose, dekstrose, rørsukker, mannitol, sorbitol, cellulose, og/ eller glycin, og glidemidler som kiseljord, talkum, stearin-syre eller deres salter, som magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol.Tabletter inneholder likeledes bindemidler som magnesiumaluminiumsilikat, stivelse, gela-tin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, og/eller polyvinylpyrrolidon, og hvis nødvendig farvestoffer, smaksstoffer og søtningsmidler, injiserbare oppløsninger er fortrinnsivs isotoniske vandige oppløsninger eller suspen-sjoner, som kan være sterilisert og inneholder hjelpestoffer som konserverings-, stabiliserings-, fukte- og/eller emulger-ingsmidler, oppløselighetsformidlere, salter til regulering av det osmotiske trykk, og/eller pufferstoffer. De farma-søytiske preparater som hvis ønskelig kan inneholde ytterli gere farmakologiske verdifulle stoffer, fremstilles f. eks. ved hjelp av vanlige blande-, granulerings- og dragerings-fremgangsmåte og inneholder 0,1 % til ca. 75 %, fortrinnsvis ca. 1 % til ca. 50 % av det virksomme stoff.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.

Eksempel 1

1H- 3, 4- dihydro- 3-( 2- metoksyfenyl)- chinolin- 2- on.

a) 2-( 2- metoksyfenyl)- 3-( 2- nitrofenyl)- 2- propensyre.

25 g 2-nitrobenzaldehyd og 28 g 2-metoksyfenyleddiksyre samt

0,16 mol diisopropylamin kokes med 90 ml acetanhydrid i 8 timer under tilbakeløp under nitrogen. Etter avkjøling til 60°C helles på 200 ml varmt vann. Under avkjøling omrøres ennå 2 timer, produktet frasuges og vaskes med kald etanol. Etter omkrystallisering fra etanol får man 38,7 g av tittel-forbindelser av sm.p. 217-219°C.

b) 1H- 3, 4- dihydro- 3-( 2- metoksyfenyl)- chinolin- 2- on.

38 g (0,127 mol) 2-(2-metoksyfenyl)-3-(2-nitrofenyl)-2-propensyre oppløses i 1 liter metanol og hydrogeneres (5 timer) under tilsetning av 3 g palladium på dyrekull (5 %) under 1 bar r^-trykk. Etter frasugning av katalysatoren inndampes og krystalliseres fra isopropyleter. Man får 24,2 g av tittel-forbindelser som farveløse krystaller, av sm.p. 188-190°C.

<1>H-NMR (CDC13): 6 = 8,5 (br. s, 1H), 7,3-6,6(m,8H),

4,4-4,0 (X-del av et ABX-system, 1H),

3,8 (s,3H), 3,6-2,9 (AB-del av et ABX-system, 2H) ppm.

Etter de i eksempel 1 angitte forskrift ble det under anvendelse av tilsvarende utgangsmaterialer fremstillet:

Eksempel 2

1H- 3, 4- dihydro- 3( 3- metoksyfenyl)- chinolin- 2- on.

Farveløse krystaller av sm.p. 138°C.

Eksempel 3

1H- 3, 4- dihydro- 3-( 4- metoksyfenyl)- chinolin- 2- on.

Farveløse krystaller av sm.p. 190°C.

Eksempel 4

1H- 3, 4- dihydroksy- l- metyl- 3-( 2- metoksyfenyl)- chinolin- 2- on.

3,09 g natriumhydrid (50 % i olje) vaskes med n-heksan og suspenderes deretter i 100 ml tørr dimetylformamid. Under isavkjøling tilsettes 13,6 g (53,7 mmol) 1H-3,4-dihydro-3-(2-metoksyfenyl)-chinolin-2-on og omrøres 15 minutter. Etter tilsetning av 9,14 g jodmetan omrøres ytterligere 1 time, heller på isvann og ekstraheres med eddikester, ekstraktet vaskes 5 ganger med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes. Etter utdriving med diisopropyleter får man 12,6 g farveløse krystaller av sm.p. 111-115°C.

Etter den i eksempel 4 angitte forskrift fremstilles likeledes: Eksempel 5

1H- 3, 4- dihydro- l- metyl- 3-( 3- metoksyfenyl)- chinolin- 2- on.

Farveløse krystaller av sm.p. 84-86°C.

Eksempel 6

1H- 3, 4- dihydro- l- metyl- 3-( 4- metoksyfenyl)- chinolin- 2- on.

Farveløse krystaller av sm.p. 98-99QC.

Eksempel 7

1H- 3, 4- dihydro- l, 3- dimetyl- 3( 2- metoksyfenyl)- chinolin- 2- on.

3,6 g kaliumhydrid (50 % i olje) vaseks med n-heksan og suspenderes i 40 ml tørr dimetylformamid. Ved 0°C tilsettes nitrogen 3 g (11,2 mmol) 1H-3,4-dihydro-l-mety1-3-(2-metoksyfenyl)-chinolin-2-on. Etter 15 minutter ved 0°C foregår tilsetning av 3,18 g jodmetan. Etter ytterligere 2,5 timer ved væreIsestemperatur helles på isvann, ekstraheres med eddikester, vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes. Man får 3,3 g av tittelforbindelsen. •"■H-NMR (CDC13) : 6 = 7 , 3-6 , 6 (m, 8H) , 3,85+2,55 (AB-system, 2.H) , 3,69 (s,3H), 3,43(s, 3H), l,53(s, 3H) ppm.

Etter den i eksempel 7 angitte forskrift ble det under anvendelse av egnede utgangsmaterialer likeledes fremstilt: Eksempel 8

1H-3,4-dihydro-3-etyl-l-metyl-3-(2-metoksyfenyl)-chinolin-2- on.

Farveløse krystaller av sm.p. 135-137°C.

Eksempel 9

1H-3,4-dihydro-3-isopropyl-l-metyl-3-(2-metoksyfenyl)-chinolin- 2- on.

Farveløs olje.

<1>H-NMR (CDC13): 6 = 7,1 - 6,5 (m,8H), 3,6+3,05 (AB-system,

2H), 3,72(s, 3H), 3,39 (s, 3H), 2,65(sep-titt, 1H), 1,05 og 1,0 (2d, 6H) ppm.

Eksempel 10

1H-3,4-dihydro-3-n-heksyl-l-metyl-3-(2-metoksyfenyl)-chinolin- 2- on .

Farveløs olje.

Eksempel 11

1H-3,4-dihydro-3-benzyl-l-metyl-3-(2-metoksyfenyl)-chinolin-2- on.

Farveløs olje.

^•H-NMR (CDC13) : 6 = 7,2-6,5 (m, 13H) , 3,73(s, 3H) , 3,36 (s,

3H), 3,77+2,74 (AB-system, 2H), 3,56 (AB-system, 2H) ppm.

Eksempel 12

1H-3,4-dihydro-3-isopropyl-l-metyl-3-(3-metoksyfenyl)-chinolin- 2- on.

Farveløs olje.

Eksempel 13

1H-3,4-dihydro-3-benzyl-l-metyl-3-(3-metoksyfenyl)-chinolin-2- on .

Farveløs olje.

Eksempel 14

1H-3,4-dihydro-3-isopropyl-l-metyl-3-(4-metoksyfenyl)-chinolin- 2- on.

Farveløse krystaller.

Eksempel 15

1H-3,4-dihydro-3-benzyl-l-metyl-3-(4-metoksyfenyl)-chinolin-2- on.

Farveløse krystaller.

Eksempel 16

1H- 3, 4- dihydro- l, 3- dimetyl- 3-( 2- hydroksyfenyl)- chinolin- 2- on.

3,3 g (11,7 mmol) 1H-3,4-dihydro-l,3-dimetyl-3-(2-metoksy-fenyl) -chinolin-2-on oppløses under isavkjøling i 40 ml tørr

diklormetan, blandes dråpvis med 14 ml av en 1 M oppløsning av bortribromid i n-heksan. Etter 3 timer ved værelsestem-peratur helles på isvann, ekstraheres igjen med diklormetan og tørkes ved natriumsulfat. Krystallisering fra isopropan-ol/diisopropyleter gir 2,18 g av tittelforbindelsen som farveløse krystaller av sm.p. 162-164°C.

Analogt den i eksempel 16 angitte forskrift ble det under anvendelse av tilsvarende utgangsforbindelser fremstillet: Eksempel 17

1H-3,4-dihydro-3-isopropyl-l-metyl-3(2-hydroksyfenyl)-chinolin-2- on.

Farveløse krystaller av sm.p. 206-208°C.

Eksempel 18

1H- 3, 4- dihydro- 3- etyl- l- metyl- 3-( 2- hydroksyfenyl)- chinolin- 2- on.

Farveløse krystaller av sm.p. 171-173°C.

Eksempel 19

1H-3,4-dihydro-3-n-heksyl-l-metyl-3-(2-hydroksyfenyl)-chinolin-2- on.

Farveløse krystaller av sm.p. 110-111°C.

Eksempel 2 0

1H-3,4-dihydro-3-benzyl-l-metyl-3-(2-hydroksyfenyl)-chinolin-2- oh.

Farveløse krystaller

<1>H-NMR (CDC13): 6 = 9,35 (s,lH), 7,3-6,5 (m,13H), 3,75+

3,1 (AB-system, 2H),

3,40(s,3H), 3,l(s, 2H) ppm.

Eksempel 21

1H-3,4-dihydro-3-isopropyl-l-metyl-3-(3-hydroksyfenyl)-chinolin-2- on.

Farveløse krystaller.

Eksempel 22

1H- 3, 4- dihydro- 3- benzyl- l- metyl- 3-( 3- hydroksyfenyl)- chinolin- 2- on.

Farveløse krystaller.

Eksempel 2 3

1H-3,4-dihydro-3-isopropyl-l-metyl-3-(4-hydroksyfenyl)-chinolin-2- on.

Farveløse krystaller.

Eksempel 2 4

1H-3,4-dihydro-3-benzyl-l-metyl-3-(4-hydroksyfenyl)-chinolin-2-on.

Farveløse krystaller.

Eksempel 25

1H-3,4-dihydro-l,3-dimetyl-3-/ 2-(4-brombutoksy)-fenyl/-chinolin-2- on.

2,2 g (8,2 mmol) 1H-3,4-dihydro-l,3-dimetyl-3-(2-hydroksyfenyl)-chinolin-2-on, 1,57 g kaliumkarbonat og 5,3 g 1,4-dibrombutan kokes i 30 ml butanon-2 i 6 timer under tilbakeløp. Etter av-kjøling frasuges saltene og filtratet inndampes. Ved utdriv-ning med is og propyleter fåes 2,99 g krystaller av sm.p. 246-249°C.

Analogt den i eksempel 25 angitte forskrift fremstilles de neden-stående forbindelser under anvendelse av de tilsvarende ut-gangsstoffer.

Eksempel 2 6

1H-3,4-dihydro-3-etyl-l-metyl-3-/"2-(4-brombutoksy)-fenyV-chinolin- 2- on.

Farveløs olje.

<1>H-NMR (CDC13): 6 = 7,3-6,6 (m 8H), 4,2-3,8 (m,2H), 3,8+2,7

(AB-system, 2H), 3,55-3,2(m+s,5H), 2,3-1,6 (m,6H), 0,92 (t,3H) ppm.

Eksempel 2 7

1H-3 , 4-dihydro-3-n-heksyl-l-metyl-3-(/ 2- (4-brombutoksy) -fenyl7-chinolin- 2- on.

Farveløs olje.

^■H-NMR (CDC13) : 6 = 7 , 2-6 , 6 (m, 8H) , 4 , 0 (t, 2H) , 3,82+2,73

(AB-system, 2H), 3,6-3,3(s+m,5H), 2,3-1,7 (m,6H), 1,5-1,05' (m,8H), 0,85 (t,3H) ppm.

Eksempel 28

1H-3 , 4-dihydro-3-benzyl-l-metyl-3-</ 2- (4-brombutoksy) -fenyl/- chinolin- 2- ori.

Farveløse krystaller av sm.p. 122-125°C.

Eksempel 2 9

1H-3,4-dihydro-3-isopropyl-l-metyl-3-/ 2-(4-brombutoksy)-f enyl7- chinolin- 2- on.

Farve lø s> olje.

■""H-NMR (CDC13) : 6 = 7 ,1-6 ,5 (m, 8H) , 3,9(m, 2H) , 3,95 + 3,07 (AB-system, 2H), 2,65 (septett, 1H), 2,3-1,8 (m, 4H), 1,05 (d, 6H), ppm.

Eksempel 30

1H-3,4-dihydro-3-isopropyl-l-metyl-3-/ 2-(3-brompropoksy)-f enyl7~ chiriolin- 2- on.

Farveløs olje.

Eksempel 31

1H-3,4-dihydro-3-isopropyl-l-metyl-3-/ 2-(5-brompentoksy)-f enyl/- chiriolin- 2- on.

Farveløse olje.

Eksempel 32

1H-3,4-dihydro-3-isopropyl-l-metyl-3-/ 3-(3-brompropoksy)-fenyl/- chinolin- 2- on.

Farveløs olje.

Eksempel 3 3

1H-3 , 4-dihydro-3-isopropyl-l-metyl-3-)/' 4- ( 3-brompropoksy) - fenyl7- chinolin- 2- on •

Farveløs olje.

Eksempel 34

1H-3,4-dihydro-3-isopropyl-1-mety1-3-/ 3-(4-brombutoksy)-fenyl7~ chinolin- 2- on.

Farveløs olje.

Eksempel 35

1H- 3, 4- dihydro- l- metyl- 3-( 2- hydroksyfenyl)- chinolin- 2- on.

Fremstillet etter det i eksempel 16 angitte forskrift av 1H-3,4-dihydro-l-metyl-3-(2-metoksyfenyl)-chinolin-2-on og bortribromid.

Farveløse krystaller av sm.p. 160-161°C.

Eksempel 36

1H-3 , 4-dihydro-l-metyl-3-/ 2- (4-brombutoksy f enyl )_7~chinolin-2- on.

Fremstilt etter den i eksempel 25 omtalte fremgangsmåte av 2H-3,4-dihydro-l-metyl-3-(2-hydroksyfenyl)-chinolin-2-on.

Farveløs olje.

Eksempel 37

1H-3, 4-dihydro-l-metyl-3-(/~2-(/~4-/~4-</~2 - (3,4 ,5-trimetoksy-fenyl)-etyl7-piperazinyl/-butoksY7-fenyl/-chinolin-2-on. dihydroklorid.

2,7 g (5,6 mmol) 1H-3,4-dihydro-l-metyl-3-/ 2-(4-brombutoksy)-fenyl7-chinolin-2-on, 3,5 g (11,2 mmol) 2-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)-etyl-piperazin og 3,5 g kaliumkarbonat kokes i 50 ml isopropanol i 6 timer under tilbakeløp. Etter filtcering inndampes og kromatograferes på kiselgel med diklormetan/metanol (20:1). Man får 2,2 g farveløs olje.

<1>H-NMR (CDC13): 6 = 7,3-6,7 (m, 8H), 6,43 (s, 2H), 4,3-3,5

(m, 3H), 3,72+3,70 (2s,9H), 3,43 (s,3H), 3,5-3,0 (m,2H), 2,9-2,2(m,14H), 2,0-1,6 (m, 4H) ppm.

Den fri base opptas i aceton og blandes med 2,5 N etanolisk HCL. Etter inndampning opptas i aceton og frasuges. 2,5 g farveløse krystaller av sm.p. 228°C: Analogt den i eksempel 37 omtalte fremgangsmåte fåes følgende forbindelser ved anvendelse av de tilsvarende utgangsmaterialer: Eksempel 38

1H-3, 4-dihydro-l-metyl-3-isopropyl-3-/~2-/~4-</~4-/~2- (3,4,5-trimetoksyfenyl)-etyl/-piperazinyl7-butoksY7-fenyl7-chinolin-2- on. Dihydroklorid.

Farveløse krystaller av sm.p. 236°C.

"""H-NMR (fri base, CDC13) : 6 = 7,2-6,5 (m,8H), 6,41 (s,2H),

4.1- 3,9 (m, 2H), 3,83+3,81

(2s,9H), 3,68 + 3,03 (AB-system, J=15 Hz, 2H), 3,37(s, 3H), 2,9-2,4

(m, 15H), 2,0-1,5 (m, 4H), 1,0 (d, 6 H) ppm.

C38H53C12N3°5 (702'77) Beregnet C 64,9 H 7,5 N 6,0

Funnet C 64,6 H 7,6 N 5,7

Eksempel 39

1H-3 , 4-dihydro-l-metyl-3-benzyl-3-/~2-/~4-(/~4-</~2- ( 3 , 4 , 5-tri-metoksyfenyl) -etyl7-p.iperazinyl7-butoksy7-fenyl7-chinolin-2- on. Dihydroklorid.

Farveløse krystaller av sm.p. 210°C under spaltning.

<1>H-NMR (fri base, CDC13): 6 = 7,2-6,5(m, 13H), 6,40 (s,

2H), 3,71+3,69 (2s, 9H), 4.2- 3,6 (m,3H), 3,80+3,20

(AB-system, J = 14Hz, 2H), 3,4

(s,3H), 3,0-2,2 (m, 15H), 2,0-1,6 (m,4H) ppm.

<C>42<H>51<N>3°5*2HC1"H2° (768'83) Beregnet: C 65,6 H 7,2 N 5,5

Funnet: C 65,8 H 7,1 N 5,4

Eksempel 4 0

lH-3,4-dihYdro-l-metyl-3-etyl-3-/~2-/~4-</~4-/~2- (3,4 ,5-tri-metoksyf enyl) -etyl/"-piperazinyl7-butoksY7-f enyl7-chinolin-2- on. Dihydroklorid.

Farveløse krystaller av sm.p 235-237°C.

<1>H-NMR (fri base, CDC13): 6 = 7,3-6,8 (m, 8H), 6,42 (s,2H),

4,0-3,8(m, 2H), 3,85+3,82 (2s, 9H), 3,8+2,7 (AB-system, J = 15

Hz, 2H), 3,42(s,3H), 2,8-2,3 (m, 14H), 3,04 (2q, 2H), 1,8-1,6 (m, 4H), 0,94 (t, 3H) ppm.

C37H4gN305x 2 HCL (688.74 Beregnet: C 64,5 H 7,4 N 6,1

Funnet : C 64,4 H 7,4 N 6,1

Eksempel 41

1H-3,4-dihydro-l-metyl-3-n-heksyl-3-/~2-/~4-/~4-/"2-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)-etyl/-piperazinyl/-butoksY7-fenyl7-chinolin-2- on. Dihydroklorid

Farveløse krystaller av sm.p. 235-237°C.

<1>H-NMR (fri base) CDC13): 6 = 7,2-6,6 (m, 8H), 6,4 (s, 2H), 4,3-3,6 (m, 3H) 3,82 (2, 9H), 3,40

(s, 3H), 2,9-2,2 (m, 15H), 2,2-1,5 (m, 6H), 1,4-1,0 (m, 8H), 0,83 (t, 3H) ppm.

<C>41<H>57<N>3°5X 2HCL (744'83) Beregnet: C 66,1 H 7,9 N 5,6

Funnet: C 66,5 H 8,0 N 5,5

Eksempel 42

1H-3,4-dihydro-l,3-dimetyl-3-/~2-/~4-/~4-/~2-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)-etyl7-piperazinyl7-butoksY7-fenyl7~chinolin-2-on. Dihydroklorid

Farveløse krystaller av sm.p. 252-254°C.

<1>H-NMR (fri base, CDC13): 6 = 7,3-6,6 (m, 8h), 6,4 (s, 2H),

4,1-3,6 (m, 3H), 3,82 (s, 9H), 3,40 (s,3H), 2,7-2,1 (m, 15H), 2,0-1,5 (m, 4H), 1,50 (s, 3H) ppm.

<C>36H47N305x 2 HCL (674,72) Beregnet: C 64,1 H 7,3 N 6,2

Funnet : C 54,3 H 7,5 N 6,0.

Eksempel 43

1H-3 , 4-dihydro-l, 3-dimetyl-3-/~2-/~4-(/=N-metyl-N- (2- (3,4-dimetoksyfenyl)-etyl)-aming7-butoksy7-fenyl7-chinolin-2-on. Hydroklorid.

Farveløse krystaller av sm.p. 107°C under spaltning.

<1>H-NMR (fri base, CDC13): 6 = 7,3-6,6 (m, 11H), 4,2-3,6 (m, 3H),

'3,76 (s, 6H) , 3,30 (s, 3H) , 2,6-2,2 (m, 6H), 2,13 (s, 3H), 1,8-1,5 (m, 4H), 1,44 (s, 3H), ppm. •C32H40N2°4 X HC1 x 2H2° (589'18) Beregnet: C 65,2 H 7,7 N 4,6 Funnet : C 65,2 H 7,5 N 4,5.

Forbindelsene ifølge eksempler fremstilles analogt den i eksempel 37 omtalte fremgangsmåte, imidlertid oppløses den fri base resp. med aceton og blandes med ekvivalente mengder oksalsyre. Etter inndampning krystalliseres med eddikester/ eter.

Eksempel 4 4

1H-3,4-dihydro-3-etyl-l-metyl-3-/~2-/~4-/~N-metyl-N-/~2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etyl7-amino7-butoksy7-fenyl7_chinolin-2-on.

oksalat

Farveløse krystaller av sm.p. 120°C.

<1>H-NMR (CDC13) fri base): 6 = 7,2-6,6 (m, 11H) , 4,1-3,5 (m, 3H) ,

3,86 (s, 6H), 3,40 (s, 3H), 3,0-2.5 (m, 7H), 2,30 (s, 3H), 2,3-1.6 (m, 6H), 0,93 (t, 3H) ppm.

<C>33<H>42<N>2°4 X C2H2°4(620'75) Beregnet: C 67,7 H 7,1 N 4,5

Funnet: C 67,5 H 7,2 N 4,4

Eksempel 45

1H-3, 4-dihydro-3-n-heksyl-l-metyl-3-/~2-/~4-/~N-metyl-N-(/-2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etyl/-amino7-butoksY7-fenyl/-chinolin-2- on. Oksalat.

Farveløst amorft pulver.

<1>H-NMR (CDC13, fri base): 6 = 7,2-6,6 (m 11H) , 4,0-3,6 (m, 3H) ,

3,82 (s, 6H), 3,40 (s, 3H), 2,8-2.4 (m, 7H), 2,27 (s, 3H), 2,1-1.5 (m, 6H), 1,5-1,0 (m, 6H),

0,83 (t, 3H) ppm.

<C>37<H>5QN204x C2H204x H20 (694,88) Beregnet: C 67,4 H 7,8 N 4,0

Funnet: C 67,4 H 7,7 N 3,9

Eksempel 4 6

1H-3 , 4-dihydro-3-benzyl-l-metyl-3-/'~2-(/~4-/~N-metyl-N-/~2- ( 3,4-dimetoksyfenyl)-etyl7-amino7-butoksy7-fenyl7-chinolin-2-on. Oksalat.

Farveløse krystaller av sm.p. 155°C.

<1>H-NMR (CDC13) fri base: 6 = 7,1-6,6 (m, 16H), 4,l-3,7(m, 3H),

3,82 (s, 6H), 3,53+3,38 (AB-system, 2H) , 3,32 (s, 3H) , 3,0-2,5 (m, 7H) , 2,43 (s, 3H), 2,1-1,6 (m, 4H), ppm.

<C>38<H>44N204x C2H204(682,82) Beregnet: C 70,4 H 6,7 N 4,1

Funnet: D 70,1 H 6,8 N 4,1

Eksempel 4 7

1H-3,4-dihydro-3-isopropyl-metyl-3-/~2-</~4-/~N-metyl-N-/~2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etyl7-amino7_butoksY7-fenyl7-chinolin-2- on - Oksalat.

Farveløst amorft pulver.

<1>H-NMR (DCD13) fri base): 6 = 7,1-6,6 (m, 11H), 4,l-3,6(m, 3H),

3,8 (s, 6H), 3,4(s, 3H), 3,0-2,3 (m, 8H), 2,4 (s, 2H), 2,1-1,6

(m, 4H), 1,1+0,9 (2d, 6H) ppm.

Eksempel 48

1H-3 ,4-dihydro-3-benzyl-l-metyl-3-/~2-/~4-_;~.4-_;~4 ,4-bis- (4-fluorfenyl)-butyl7-piperazinyl7-butoksyy_fenyl7-chinolin-2-

on. Dihydroklorid.

Fremstilt analogt den i eksempel 37 angitte forskrift av ekvivalente mengder 1H-3 ,'4-dihydro-3-benzyl-l-metyl-3-(/' 2-(4-brombutoksy)-f enyl7_chinolin-2-on og 4 , 4-bis-(4-f luorfe-nyl)-butyl7-piperazin.

Farveløse krystaller av sm.p. 155°C, under spaltning.

<1>H-NMR (fri base, CDC13): 6 = 7,3-6,5 (,21H), 4,2-3,9

(m,3H), 3,82+2,77(AB-system, J=14H,2H), 3,63+3,55 (AB-system, J=13H,2H), 2,6-2,2(m, 14H), 2,2-1,2(m, 8H) ppm.

<C>47H51<F>2<N>3°2 X 2HC1XH2°t818'88) Beregnet: C 68,9 H 6,8 N 5,1

Funnet: C 69,2 H 6,9 N 5,2

Forbindelsene i følgende eksempler fremstilles tilsvarende utgangsmaterialer etter den i eksempel 48 angitte fremgangsmåte, imidlertid blandet i fri base i acetonoppløsning med 2,1 ekviva-

lenter maleinsyre.

Eksempel 4 9

1H-3 , 4-dihydro-l, 3-dimetyl-3-(/~2-</~4-/~4-/"4 ,4-bis- (4-f luor-fenyl)-butyl7-piperazinyl7-butoksY/-fenyl/-chinolin-2-on. bis- Maleinat.

Farveløse krystaller av sm.p. 169-171°C under spaltning.

"'"H-NMR (fri base, CDC13) : 6 = 7,3-6,6 (m, 16H) , 4 ,1-3 , 9

(m3H), 3,82+2,57(AB-system, J=10Hz, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,5-2,0 (m,14H), 2,0-1,3(m,8H),

1,50 (s,3H) ppm.

<C>41<H>47<F>2N3°2X 2C4H4°4(884/°°) Beregnet: C 66,6 H 6,3 N 4,8

Funnet: C 66,5 H 6,3 N 4,8

Eksempel 5 0

lH-3,4-dihydro-3-etyl-l-metyl-3-/~2-/~4-/"4-/"4,4-bis-(4-fluorfenyl)-butyl7-piperazinyl7-butoksY7-fenyl7-chinolin-2-on- bis- maleinat.

•Farveløse krystaller av sm.p. 169-171°C.

<1>H-NMR (fri base, CDC13): 6 = 7,3-6,6 (,16H), 4,2-3,6

(m,4H),3,38 (s,3H), 2,85-2,1 (m,15H), 2,05 (q,2H), 2,0-1,4 (m,8H), 0,93 (t, 3H) ppm.

C42<H>49F2N3°2 X 2C4H4°4(898'02) Beregnet: C 66,9 H 6,4 N 4,7

Funnet: C 66,7 H 6,7 N 4,3

Eksempel 51

1H-3 ,4-dihydro-3-n-heksyl-l-metyl-3-/"2-_;~4-_;~4-_;~4 ,4-bis- (4-fluorfenyl)- butyl7~ piperazinyl7- fenyl7~ chinolin- 2- on- bis- maleinat.

Farveløse krystaller av sm.p. 176-178°C.

<1>H-NMR (fri base, CDC13): 6 = 7,4-6,6 £,16H), 4,2-3,6

(m.4H), 3,39(s,3H), 2,85-2,2 (m,14H), 2,1-1,4(m,10H), 1,5-1,15 (m,8H), 0,85 (t, 3H) ppm.

<C>46<H>57F2<N>3°2 x 2C4H4°4(954,13) Beregnet: C 48,0 H 6,8 N 4,4

Funnet: C 67,9 H 6,9 N 4,2

Etter de i foregående eksempler angitte forskrifter, fremstilles i ifølge tabell oppførte forbindelser av de tilsvarende utgangsmaterialer.

Eksempel 82 1H-3,4-dihydro-3-isopropyl-l-metyl-3-/~2-_;<->2-hydroksy-3-_;~4-l 2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-etyl7-piperazinyl7-propoksY7~ fenyl7~ chinolin- 2- on- dihydroklorid. a) l-H-3,4-dihydro-3-isopropyl-l-metyl-3-/ 2-(2,3-epoksy-propoksy-fenyl/-chinolin-2-on.

Fremstillet fra forbindelsen fra eksempel 17 som epiklor-hydrin og kaliumkarbonat analogt den i eksempel 25 angitte forskrifter.

Farveløs olje.

<1>H-NMR (CDC1_): 6 = 7,3-6,6(m,8H), 5,0-4,0 (m,2H), 3,8-3,0

(m, 3H), 3,4 (s,3H), 1,0 (d, 6H), b) 1H-3,4-dihydro-3-isopropyl-l-metyl-3-/ 2-/ 2-hydroksy-3-/ 4-/ 2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-etyl7-pipeEazinyl7-prop-oksy7~fenyl7_chinolin-2-on-dihydroklorid.

Resp. 5 mmol av epoksydet av a) og 2-(3,4,5-trimetoksyfen-yl ) etyl-piperazin oppvarmes i toluen ved 8 0°C. Etter av-kjøling inndampes og kromatograferes på kiselgel med me-tylenklorid/metanol (10:1) som elueringsmiddel.

Farveløs olje.

<1>H-NMR (CDC1-): 6 = 7,3-6,6(m,8H), 6,4 (s,2H), 4,4-4,1

(m, 2H), 4,0-3,0 (m,3H), 3,85 (s, 9H), 3,4(s, 3H), 3,0-2,4 (m, 15H), 1,0 (d, 6H) .

Den fri base overføres med etanolisk HCL til hydrokloridet, farveløse krystaller.

Analogt den i eksempel 82 angitte fremgangsmåte får man under anvendelse av egnede utgangsmaterialer følgende forbindelser : Eksempel 8 3

1H-3,4-dihydro-3-n-heksyl-l-metyl-3-/~2-(/~2-hydroksy-3-/_4-l_ 2- (3 , 4 , 5-trimetoksyfenyl) -etyl7-piperazinyl7-propoksY7~ fenyl7- chinolin- 2- on- dihydroklorid.

Farveløse krystaller.

<1>H-NMR (fribase, CDC13): 6 = 7,2-6,6 (m,8H), 6,4 (s, 2H),

4.0- 3,0 (m,3H), 3,85 (s,9H),

3,4 (s, 3H), 3,1-2,2(m,14H), 2,2-1,5 (m,2H), 1,4-1,0 (m,8H), 0,83 (t, 3H).

Eksempel 84

1H-3 ,4-dihydro-3-benzyl-l-metyl-3-_;-2-_;"2-hydroksy-3-1/~4-/ 2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-etyl7piperazinyl7-propoksY7-fenyl7- chinolin- 2- on- dihydroklorid.

Farveløse krystaller.

<1>H-NMR (fri base CDC13): 6 = 7,2-6,6 (m, 13H), 6,4 (s,2H),

4,4-4,1 (m,2H), 4,0-2,8 (m,

5H), 3,85 (s,9H), 3,4 (s,3H), 3.1- 2,2 (m,15H).

Eksempel 85

1H-3 ,4-dihydro-3-isopropyl-l-metyl-3-(/~2-/~2-hydroksy-3-</~N-metyl-N-/ 2 - ( 3 ,4-dimetoksyf enyl) -etyl7-amino7propoksY7-fenyl7- chinolin- 2- on- hydroklorid.

Farveløse krystaller.

■""H-NMR (fri base, CDC13):6 = 7,3-6,6 (m,HH), 4,4-3,6 (m,3H), 3,8(s,6H),3,3(s,3H), 3,7-3,3 (m, 1H), 2,6-2,2 (m, 7H),2,2(s, 3H), 1,0 (d,6H).

Claims

1. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formel I

hvori R(l), R(l)' og R(l)'' er like eller forskjellige og er uav hengig av hverandre og betyr hydrogen, (C^ -C^ )-alkyl, (C1~ C3 )-alkoksy, F, Cl, CF3 , nitro, hydroksy, acetamido eller amino, eller R(l) og R(l)' betyr sammen ^ 1~^ 2^ ~alkylendioksy r R(2) betyr hydrogen, (C-^-C.^)-alkyl, rettlinjet eller forgrenet, (C3 -C1Q )-alkenyl, rettlinjet eller forgrenet, R(3) betyr hydrogen, (C-^-C^g)-alkyl, rettlinjet eller forgrenet, (C3 -C1Q )-alkenyl, rettlinjet eller forgrenet, (C4 -Cg)-cyk loalkyl, (C^Cg) -cykloalkyl-(C1~C4)-alkyl, fenyl-(C1~ C4 )-alkyl, idet fenylrestene er usubstituert eller substituert.med en og eller tre substituenter fra gruppen (C1~ C4 )-alkyl, (C-^C-J -alkoksy, F, Cl, CF3 (C-^-C2) -alkylendioksy eller nitro, R(4) og R(4)' er like eller forskjellige og uavhengig av hverandre betyr hydrogen, (C1~C4 )-alkyl, (C-^ -C^-alkoksy, F. Cl, CF3 , nitro, hydroksy, acetamido eller, amino, R(5) betyr hydrogen, hydroksy, eller (C^ -C3 )-alkyl, m betyr 1, 2, 3 eller 4, n betyr 0 eller 1, p betyr 0, 1, 2, 3 eller 4, og R(6) betyr en av de følgende grupper:

hvori R(7) og R(8) er like eller forskjellige og uavhengig av hverandre betyr hydrogen, (C^ -C-^ g)-alkyl, (C^-Cg ) -cyklo-alkyl, (C4-Cg) -cykloalkyl-(C1-C4) -alkyl, f enyl-(C]_-C6) - alkyl, idet fenylresten er usubstituert eller substituert med 1,2 eller 3 rester fra gruppene (C-L~ C4 )-alkylendioksy, F. Cl, CF^ eller hydroksy, eller betyr pyridyl-(C1 -C4 )-alkyl, R(9) betyr hydrogen, (C-j^ -C-j^ g)-alkyl, rettlinjet eller forgrenet, fenyl, f enyl-( C-^- C^) -alkyl eller dif enyl-(C1~C5)-alkyl, fenyl-(C^ -C^j )-alkanoyl, benzoyl, idet fenylresten resp. er usubstituert, eller substituert med en, to eller tre rester fra gruppen (C1~ C4 )-alkyl, ^ c\~ c^~ alkoksy, (C^ -C^ )-alkylendioksy, F. Cl, CF3 eller hydroksy, eller betyr pyridyl, pyrimidinyl, (C^ -C^ )-alkanoyl, R(10) betyr hydrogen, ( C1~ C1Q) -alkyl, fenyl, f enyl-(C-^^) - alkyl, idet fenylresten resp. er usubstituert eller substituert med en, to eller tre rester fra gruppen (C-^ -C^-alkyl, (C1 -C4 )-alkoksy, (C1 -C_)-alkylendioksy, F, Cl eller hydroksy, R(ll) betyr hydrogen, hydroksy, (C1~ C4 )-alkoksy eller sammen med R(12) en binding, og R(12) betyr hydrogen eller sammen med R(ll) en binding, samt saltene av forbindelsene med formel I med farmasøy-tisk godtagbare syrer, karakterisert ved ata) en forbindelse med formel II

hvori R(l), R(l)\ R(l)' <1> , R(2), R(3), R(4), R(4)\ R(5), m, n og p har den samme betydning som angitt for formel I og hvori Y betyr en avspaltbar gruppe som kan fortrenges nukleofilt, omsettes med en forbindelse med formel Illa, Illb, Ille eller Uld,

hvori R(7), R(8), R(9),R (10), R(ll) og R(12) har samme betydning som angitt ovenfor for formel I, under betingelsen av en nukleofil substitusjon, eller at b) en forbindelse med formel IV

hvori R(l), R(l) <1> , R(l)' <1> , R(2), R(3), R(4), R(4)' har samme betydning som angitt ovenfor for formel I, omsettes med en forbindelse med formel V

hvori Z har samme betydning som Y i formel II og hvori R(5), R(6), m, n og p har samme betydning som angitt for formel I, enten i et polart aprotisk oppløsningsmiddel i nærvær av en sterk base ved en temperatur mellom -4 0 og +60°C, fortrinnsvis mellom -10 og +30°C, eller i protisk eller aprotisk polart organisk oppløsningsmiddel, i nærvær av en svakt til middels sterk base ved en temperatur mellom 0 og 160°C, fortrinnsvis mellom 20 og 120°C.

2. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved R(l), og R(l)' er like eller forskjellige og uavhengig av hverandre betyr hydrogen, metyl, etyl, metoksy, etoksy, fluor, klor, CF^ , nitro eller acetamido, eller R(l) <1> ' betyr hydrogen. R (2) betyr hydrogen, (c_-cg)-alkyl, rettlinjet eller forgrenet, R(3) betyr hydrogen, (C^ -C^ )-alkyl, rettlinjet eller forgrenet allyl, cyklopentyl, cykloheksyl, benzyl, fenyletyl, resp. usubstituert eller substituert med (C^ -C^ )- alkyl, (C1 -C3 )-alkoksy, F, Cl, CF3 , (C]_-C2) -alkylendioksy eller nitro, R(4) betyr hydrogen, metyl, metoksy, etoksy, klor, nitro, hydroksy, acetamido eller amino, R(4) <1> betyr hydrogen, R(5) betyr hydrogen eller hydroksy, m betyr 1, 2 eller 3, n betyr 0 eller 1, p betyr 1, 2, 3 eller 4, ogR(6) betyr en av de følgende grupper

hvori R(7) betyr hydrogen, metyl, :etyl, propyl, isopropyl, R(8) betyr hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, cyklo-pentyletyl, cykloheksyletyl, fenyl-(C1~ C4 )-alkyl, idet fenylresten er usubstituert eller substituert med en, to eller tre rester fra gruppen (c_-c 4) -alkyl, ^ ci~ c^~ alkoksy, (C;L-C2)-alkylendioksy, F, Cl, CF3 eller hydroksy, eller betyr pyridyl-(C1~ C4 )-alkyl, R(9) betyr hydrogen, (C-^ -C^ q)-alkyl, rettlinjet eller forgrenet, fenyl, f enyl-(C1~C4 )-alkyl eller difenyl-(C-^-C-) - alkyl, fenyl-(C1~ C4 )-alkanoyl, benzoyl, idet fenylresten resp. er usubstituert eller substituert med en, to eller tre rester fra gruppen (C^ -C4 )-alkyl, (C-^-C^) -alkoksy, ( C±~ C2^-alkylendioksy, F, Cl, CF^ eller.hydroksy, eller betyr pyridyl, pyrimidinyl, (C-^-C^ )-alkanoyl, R(10) betyr fenyl, fenyl-(C^ -C4 )-alkyl, idet fenylresten resp. er usubstituert eller substituert med en, to eller tre rester fra gruppen (C^-C4 )-alkyl, (C-^ -C4 )-alkoksy, (C-_-C2 )-alkylendioksy, F, Cl eller hydroksy, R(ll) betyr hydrogen og hydroksy, metoksy eller sammen med R(12) en binding, R(12) betyr hydrogen eller sammen med R(11) en binding.

3. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med formel I ifølge et av kravene 1 og 2, karakterisert v e d at R(l) betyr hydrogen-, - metyl, metoksy, fluor eller klor, R(l) * og R(l)' <1> betyr hydrogen, R(2) betyr hydrogen, metyl, etyl, R(3) betyr hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.-butyl, isobutyl, allyl, cyklopentyl, cykloheksyl, benzyl, fenyletyl, idet fenylringen resp. er usubstituert, eller substituert med metyl, metoksy, CF^ , fluor, klor, metylendioksy, nitro, R(4) betyr hydrogen, metyl, metoksy, klor, nitro eller hydroksy, R(4) <1> betyr hydrogen, R(5) betyr hydrogen, hydroksy eller (C-^ -C^ )-alkyl, m betyr 0 eller 1, n betyr 0 eller 1, p betyr 1, 2, 3 eller 4, ogR(6) betyr en av de følgende grupper

hvori R(7) betyr hydrogen eller metyl, R(8) betyr fenyl-(C^ -C^ )-alkyl, idet fenylresten er usubstituert eller substituert med en, to eller tre rester fra gruppen metyl, metoksy, klor, metylendioksy eller hydroksy, R(9) betyr hydrogen, (C^ -C^ q)-alkyl, rettlinjet eller forgrenet, fenyl, f enyl-(C-^-C^)-alkyl eller difenyl-(C-^ -C<-) -alkyl, fenyl-(C^-C^ )-alkanoyl, benzoyl, idet fenylresten resp. er usubstituert eller substituert med en, to eller tre rester fra gruppen (C-^ -C^ )-alkyl, (C^ -C^ )-alkoksy, (C_- C2)-alkylendioksy, F. Cl, CF3 eller hydroksy, eller betyr pyridyl, pyrimidinyl, (C-^ -C^ )-alkanoyl, R(10) betyr fenyl eller fenyl-(C^ -C2 )-alkyl, idet fenylresten resp. er usubstituert eller substituert med en, to eller tre rester fra gruppen metyl, metoksy, klor, metylendioksy eller hydroksy, R(ll) betyr hydrogen, hydroksy, metoksy eller sammen med R(12) en binding, og R(12) betyr hydrogen eller sammen med R(ll) en binding.

4. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formel I ifølge kravene 1 til 3, karakterisert ved at R(l) betyr hydrogen, metyl, metoksy, fluor eller klor, R(l) <1> og R(l)'' betyr hydrogen, R(2) betyr hydrogen, metyl, R(3) betyr metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.-butyl, isobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, benzyl, usubstituert eller substituert med metoksy, metyl, fluor, klor eller nitro, R(4) betyr hydrogen, metoksy, metyl eller klor, R(5) betyr hydrogen eller hydroksy, m betyr 0 eller 1, n betyr 0 eller 1, p betyr 1, 2 3 eller 4,R(6) betyr en av følgende grupper

R(7) betyr metyl, R(8) betyr fenyl-(C^ -C^ )-alkyl, idet fenylresten er usubstituert eller substituert med en, to eller tre rester fra gruppen metyl, metoksy, klor, metylendioksy eller hydroksy, R(9) betyr f enyl-(C-^-C^) -alkyl, idet fenylresten er usubstituert eller substituert med en, to eller tre rester fra gruppen (C-^-C^ )-alkoksy, (C-^-C^ ) -alkylendioksy eller hydroksy, eller betyr difenyl-(C_-C4 )-alkyl, idet fenylresten er usubstituert eller substituert med klor, fluor eller metoksy.

6. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse II hvori R(l), R(l)', R(l) ", R(2), R(3), R(4), R(4)\ R(5), m, n og p har de i krav 1 angitte betydninger, og Y betyr en avspaltbar gruppe som kan fortrenges nukleofilt, karakterisert ved at 2-nitrobenzaldehyd med formel VI

hvori R (l) , R(l) ' og R(l)'!' har overnevnte betydninger, omsettes med en forbindelse med formel VII

hvori R(4) og R(4)' har overnevnte betydning og R(13) betyr en under milde betingelser avspaltbar rest, i eddiksyreanhydrid til forbindelsen med formel VIII

og denne hydrogeneres til forbindelse med formel IX

forbindelsen med formel IX alkyleres ved nitrogenatomet til forbindelse med formel X

eventuelt til forbindelsen XI

deretter avspaltes beskyttelsesgruppen R(13) fra forbindelsen X eller XI, og således fåes forbindelsen IV og deretter omsettes med en forbindelse med formel XII

hvori R(5), m, n og Y har overnevnte betydning til forbindelsen med formel II.

7. Fremgangsmåte til fremstilling av en midlere behandling av sykdommer av hjerte-kretsløpssystemet, karakterisert ved at det sammenblandes minst en forbindelse med formel I ifølge krav 1 med bærestoffer.