NO171948B - Oralt preparat - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører orale preparater som inneholder

et middel mot tannsten.

Tannsten er en hard, mineralisert dannelse som oppstår

på tennene. Regelmessig tannpussing hjelper til å forhindre en hurtig oppbygning av disse avsetninger, men selv regelmessig pussing er ikke tilstrekkelig til å fjerne alle tann-stenavsetningene som fester seg til tennene. Tannsten dannes på tennene når krystaller av kalsiumfosfater begynner å av-sette seg i tannplakkens hinne og ekstracellulære matriks,

og blir tilstrekkelig tett pakket sammen til at aggregatene blir motstandsdyktige mot deformering. Det er ingen fullstendig enighet vedrørende den vei som fører til at kalsium og orthofosfat til sist blir til det krystallinske materiale som kalles hydroxyapatitt (HAP). Det er imidlertid generell enighet om at ved høyere metninger, dvs. over den kritiske met-ningsgrense, er forløperen til krystallinsk HAP et amorft eller mikrokrystallinsk kalsiumfosfat. Selv om "amorft kalsium-fosf at" er beslektet med hydroxyapatitt, adskiller det seg fra dette med hensyn til atomstruktur, partikkelmorfologi og støkiometri. Røntgendiffraksjonsmønsteret for amorft kalsiumfosfat viser brede topper som er typiske for amorfe materialer som mangler den utstrakte atomorden som er karak-teristisk for alle krystallinske materialer, deriblant også

HAP. Det er derfor åpenbart at midler som effektivt virker

inn på krystallveksten til HAP, vil være virksomme som midler mot tannsten. En antatt mekanisme hvorved preparatet

ifølge oppfinnelsen hindrer tannstendannelse omfatter sannsynligvis en økning i aktiveringsenergigrensen og hindrer således omdannelsen av amorft kalsiumfosfat som er forløperen til HAP.

Undersøkelser har vist at det er god korrelasjon

mellom en forbindelses evne til å forhindre HAP-krystall-

vekst in vitro og dens evne til å forhindre forkalkning in vivo, selvfølgelig forutsatt at forbindelsen er stabil i og inert overfor spytt og dets bestanddeler.

Innen teknikken er det velkjent at vannoppløselige hexametafosfater, tripolyfosfater og pyrofosfater og lignende er effektive kalsium- og magnesiumionsuppresorer, -inhibitorer, -sekvestreringsmidler og/eller gelateringsmidler, og er effektive inhibitorer for HAP-dannelse in vitro. US patentskrift nr. 4 515 772 beskriver orale preparater mot tannsten som inneholder en fluoridionkilde og oppløselige dialkali-metallpyrofosfater alene eller i blanding med tetraalkali-metallpyrofosfater. Selv om dette patentskriftet ikke beskriver eksperimentelle bevis på effektive og akseptable resultater mot tannstendannelse in vivo, henviser det til tidligere kjent teknikk og angir at "pyrofosfat ville bli in-hibert av pyrofosfatase in vivo", dvs. av dette enzymet i spytt. Den store mengde erkjent tidligere kjent teknikk og "litteraturhenvisninger" i dette patentet viser de mange an-vendelser og funksjoner av disse polyfosfater som hittil har vært foreslått i orale preparater.

Som delvis vedgått i den ovenfor nevnte patentbskrivelse, og som vist nedenunder, hydrolyseres imidlertid disse rettkjedede, molekylært dehydratiserte polyfosfater (dvs. hexametafosfater, tripolyfosfater, pyrofosfater, etc.) i betydelig grad når de innføres i munnhulen og/eller i spyttet, av spyttenzymer (fosfataser) til orthofosfater som er ineffektive som inhibitorer for HAP-dannelse.

Det er et formål ved oppfinnelsen å tilveiebringe et forbedret oralt preparat mot tannsten som ikke vil være gjen-stand for ett eller flere av de ovenfor nevnte problemer og ulemper.

Et ytterligere formål ved oppfinnelsen er å tilveiebringe et oralt preparat som hemmer omdannelsen av amorft kalsiumfosfat til HAP-krystallstruktur som vanligvis er for-bundet med tannsten.

Andre formål og fordeler vil fremgå av beskrivelsen nedenunder.

I henhold til foreliggende oppfinnelse er det således tilveiebrakt et oralt preparat som er kjennetegnet ved at det inneholder i en oralt akseptabel bærer 0,1-7 vekt% av ett eller en blanding av rettkjedede molekylært dehydratiserte polyfosfatsalter, og som blandingsinhibitor mot enzymatisk hydrolyse av midlet i spytt, en mengde av en fluoridionkilde som er tilstrekkelig til å tilføre 25 - 2000 ppm fluoridioner, og 0,05 - 3 % av et syntetisk anionisk rettkjedet polymert polycarboxylat med en molekylvekt på 1000 til 1.000.000.

Forbindelser som utgjør en kilde for fluoridion er blitt utstrakt beskrevet i den tidligere kjente teknikk som midler mot tannråte. Syntetiske anioniske rettkjedede polymere polycarboxylater og komplekser av disse med forskjellige kationiske germicider, sink og magnesium er tidligere blitt beskrevet som midler mot tannsten per se i f.eks. US patentskrifter nr. 3 429 963, 4 152 420, 3 956 480, 4 138 477 og 4 183 914. Ingen av disse patentskriftene eller noen annen litteratur beskriver imidlertid bruken av slike polycarboxylater alene for inhibering av spytthydrolyse av de rettkjedede polyfosfater, og langt mindre i kombinasjon med en forbindelse som utgjør en kilde for fluoridion. Det skal for-ståes at de syntetiske anioniske rettkjedede polymere polycarboxylater som er beskrevet i disse patentskriftene, er virksomme i preparatene ifølge oppfinnelsen.

De rettkjedede molekylært dehydratiserte polyfosfatsalter som er virksomme som midler mot tannsten, er velkjente idet de generelt anvendes i form av de fullstendige eller delvis nøytraliserte vannoppløselige alkalimetallsalter (f.eks. kalium- og fortrinnsvis natriumsaltene) eller ammo-niumsaltene, og eventuelle blandinger derav. Representative eksempler omfatter natriumhexametafosfat, natriumtripoly-f osf at, dinatriumdihydrogen-, trinatriummonohydrogen-, tetra-natriumpyrofosfat, og lignende. Rettkjedede polyfosfater svarer til (NaPO 3 -,) n hvor n er ca. 2 til ca. 125. De anvendes generelt i foreliggende orale preparater som nevnt i vekt-mengder på 0,1 - 7%, fortrinnsvis 0,1 - 6%, helst 2-6%.

Når n er minst 3 i (NaPO^)^ er polyfosfåtene glassaktige.

De syntetiske anioniske rettkjedede polymere polycarboxylater som her kan brukes, er likeledes velkjente, og anvendes fortrinnsvis i form av de delvis eller fortrinnsvis fullstendig nøytraliserte vannoppløselige alkalimetallsaltene (f.eks. kalium- og fortrinnsvis natriumsaltet) eller ammonium-saltene. Foretrukne er 1:4-4:1 copolymerer av maleinsyreanhydrid eller maleinsyre og en annen polymeriserbar ethy-lenisk umettet monomer, fortrinnsvis methylvinylether (methoxyethylen) med en molekylvekt (m.v.) på 30.000 til 1.000.000. Disse copolymerer er tilgjengelige f.eks. som "Gantrez AN 139" (m.v. 500.000), "AN 119" (m.v. 250.000) og fortrinnsvis "S-97" farmasøytisk kvalitet (m.v. 70.000), fra GAF Corporation. Uttrykkene "syntetisk" og "rettkjedet" er

ment å utelukke kjente fortyknings- eller geldanningsmidler som omfatter carboxymethylcellulose og andre derivater av cellulose og naturlige gummier, samt Carbopolene®med redu-

sert oppløselig på grunn av kryssbindinger.

Andre virksomme polymere polycarboxylater omfatter de som er beskrevet i det ovenfor nevnte US patentskrift nr. 3 956 180, slik som 1:1 copolymerene av maleinsyreanhydrid og ethylacrylat, hydroxyethylmethacrylat, N-vinyl-2-pyrroli-don eller ethylen, hvor den sistnevnte er tilgjengelig f.eks. som Monsanto EMA nr. 1103 m.v. 10.000 og EMA kvalitet 61, og 1:1 copolymerer av acrylsyre og methyl- eller hydroxyethylmethacrylat, methyl- eller ethylacrylat, isobutylvinylether eller N-vinyl-2-pyrrolidon.

Andre virksomme polymere polycarboxylater som er beskrevet i de ovenfor nevnte US patentskrifter nr. 4 138 477

og 4 183 914, omfatter copolymerer av maleinsyreanhydrid med styren, isobutylen eller ethylvinylether, polyacrylsyre, poly-itaconsyre og polymaleinsyre, og sulfoacryloligomerer med så lav molekylvekt som 1000, tilgjengelig som Uniroyal<®> ND-2.

Generelt egnet er polymeriserte olefin- eller ethylen-umettede carboxylsyrer som inneholder en aktivert carbon-til-carbon olefindobbeltbinding og minst én carboxylgruppe,

dvs. en syre som inneholder en olefindobbeltbinding som lett virker i polymerisering på grunn av dens nærvær av i monomer-molekylet enten i a-(3-stillingen i forhold til en carboxylgruppe, eller som en del av en éndemethylengfuppe. Eksempler på slike syrer er acryl-, methacryl-, ethacryl-, a-kloracryl-, croton-, p-acryloxypropion-, sorbin-, cx-klorsorbin-, kanel-, |3-styrylacryl-, mucon-, itacon-, citracon-, mesacon-, gluta-con-, aconitin-, a-fenylacryl-, 2-benzylacryl-, 2-cyklohexyl-acryl-, angelin-, umbellin-, fumar- og maleinsyre, og anhydrider av disse. Andre forskjellige olefinmonomerer som lar seg co-polymerisere med slike carboxylmonomerer, omfatter vinylace-tat, vinylklorid, dimethylmaleat og lignende. Copolymerer inneholder tilstrekkelig med carboxylsyresaltgrupper til å

være vannoppløselige.

Den syntetiske anioniske rettkjedede polymere polycar-boxylatbestanddel er hovedsakelig et hydrocarbon med eventuelle halogen- og O-holdige substituenter og bindinger som er tilstede f.eks. i ester-, ether- og OH-grupper, og anvendes generelt i foreliggende preparater som nevnt i vekt-mengder på 0,05 til 3%, fortrinnsvis 0,05 - 2%, helst 0,1 -

2%. Mengder i de øvre deler av disse områder anvendes vanligvis i tannpleiemidler, dvs. orale preparater som generelt inneholder et tannslipemiddel og som brukes i forbindelse med pussing av tennene, f.eks. tannpastaer, -geler, -kremer og -pulvere. Mengder utover disse områder kan anvendes for fortyknings- eller geldanningsformål.

Kilden for fluoridioner, eller fluorgivende forbindelser, som ifølge oppfinnelsen er påkrevet som en vesentlig bestanddel i den beskrevne inhibitorblanding, er velkjent innen teknikken som midler mot tannråte, og virker også som slike midler ved anvendelse "av oppfinnelsen. Disse forbindel-sene kan være svakt oppløselige i vann eller kan være fullstendig vannoppløselige. De er karakterisert ved sin evne til å frigjøre fluoridioner i vann og ved fravær av uønsket reaksjon med andre forbindelser i det orale preparat. Blant disse materialene er uorganiske fluoridsalter, slik som opp-løselige alkalimetall-, jordalkalimetallsalter, f.eks. natriumfluorid, kaliumfluorid, ammoniumfluorid, kalsiumfluorid, et kobberfluorid, slik som kobber(I)fluorid, sinkfluorid, barium-fluorid, natriumfluorsilikat, ammoniumfluorsilikat, natrium-fluorzirkonat, natriummonofluorfosfat, aluminiummono- og alu-miniumdi-fluorfosfat, og fluorert natriumkalsiumpyrofosfat. Alkalimetall- og tinnfluorider, slik natrium- og tinn(II)-fluorider, natriummonofluorfosfat (MFP) og blandinger derav, er foretrukket.

Mengden av fluorgivende forbindelse er avhengig i en viss grad av typen forbindelse, dens oppTøsélighet og typen

oralt preparat, men den må være en ikke-giftig mengde, vanligvis 0,005 til 3,0% i preparatet. I et tannpleiemiddel, f.eks. gel, krem, tannpasta eller tannpulver, ansees en mengde av en slik forbindelse som avgir opp til 20 0 0 ppm F-ion basert på vekten av preparatet, som tilfredsstillende. Enhver egnet minimal mengde av slik forbindelse kan brukes, men det

er foretrukket å anvende tilstrekkelig forbindelse til å avgi

300 til 2000 ppm, helst 800 til 1500 ppm, fluoridion. I tilfellene med alkalimetallfluorider og tinn(II)-fluorid er det vanlig at denne forbindelse er tilstede i en mengde opp til 2 vekt%, basert på vekten av preparatet,

og fortrinnsvis i området 0,05 til 1%. I tilfellet med natriummonofluorfosfat kan forbindelsen være tilstede i en mengde på 0,1-3%, helst 0,76%.

I orale preparater, slik som munnvann, pastiller og tyggegummi, er den fluorholdige forbindelse vanligvis tilstede i en mengde som er tilstrekkelig til å avgi opp til 500

ppm fluoridion, fortrinnsvis 25 - ca. 300 ppm fluoridion på vektbasis. Generelt er 0,005 til 1,0 vekt% av en slik forbindelse tilstede.

I visse svært foretrukne former av oppfinnelsen kan

det orale preparat være hovedsakelig flytende, slik som et munnvann eller skyllevann. I et slikt preparat er bæreren vanligvis en blanding av vann og alkohol som fortrinnsvis omfatter et fuktemiddel som beskrevet nedenunder. Generelt er vektforholdet mellom vann og alkohol i området fra ca.

1:1 til 20:1, fortrinnsvis 3:1 til 10:1, og helst

4:1 til 6:1. Den totale mengde vann/alkohol-blanding

i denne type preparat er vanligvis i området fra 70 til

99,9 vekt% av preparatet. pH i slike flytende og andre preparater ifølge oppfinnelsen er generelt i området fra 4,5 til 9, og vanligvis fra 5,5 til 8. pH er fortrinnsvis i området fra 6 til 8,0. Det er verd å

merke seg at preparatene ifølge oppfinnelsen kan tilføres oralt ved en pH som er under 5 uten noen vesentlig avkalking eller annen skade på tannemalje. pH kan reguleres med syre (f.eks. sitronsyre eller benzosyre) eller base (f.eks. natriumhydroxyd) eller bufres (som med natriumcitrat , -benzoat, -carbonat eller -bicarbonat, dinatriumhydrogenfosfat, natrium-dihydrogenf osf at, etc).

I visse andre ønskelige former av oppfinnelsen kan

det orale preparat være praktisk talt fast eller deigaktig,

som f.eks. tannpulver, en tanntablett, en tannpasta, -gel eller tannkrem. Bæreren i slike faste eller deigaktige orale preparater inneholder generelt poleringsmateriale. Eksempler

på poleringsmaterialer er vannuoppløselig natriummetafosfat, kaliummetafosfat, trikalsiumfosfat, dihydratisert kalsiumfosfat, vannfritt dikalsiumfosfat, kalsiumpyrofosfat, magne-siumorthofosfat, trimagnesiumfosfat, kalsiumcarbonat, alumi-niumsilikat, zirkoniumsilikat, silika, bentonitt og blandinger derav. Andre egnede poleringsmaterialer omfatter de partikkel-formede varmeherdbare harpikser beskrevet i US patentskrift nr. 3 07 0 510, slik som melamin-, fenol og urinstofformaldehyder, og kryssbundne polyepoxyder og polyestere. Foretrukne poleringsmaterialer omfatter krystallinsk silika med partikkel-størrelser opp til 5 um, en gjennomsnittlig partikkel-størrelse på opp til 1,1 um, og et overflateareal på

opp til 50.000 cm 2/g, silikagel eller kolloidal silxka, og komplekst amorft alkalimetallaluminiumsilikat.

Når det anvendes visuelt klare geler, er et polerings-• middel av kolloidalt silika, slik som de som selges under vareærket Syloid<®> 72 og Syloid<®> 74 eller under varemerket Santocel<®> som Santocel<®> 100, eller komplekser av alkalimetallaluminiumsilikat særlig anvendbare ettersom de har brytnings-indekser nært opp til brytningsindeksene for blandinger av geldanningsmiddel og væske (inkludert vann og/eller fuktemiddel) som vanligvis brukes i tannpleiemidler.

Mange av de såkalte "vannuoppløselige" poleringsmaterialer er anioniske av natur og omfatter også små mengder oppløselig materiale. Således kan uoppløselig natriummetafosfat dannes på hvilken som helst egnet måte som illustrert av Thorpe's Dictionary of Applied Chemistry, volum 9, 4. utgave, s. 510-511. Formene av uoppløselig natriummetafosfat som er kjent som Madrell's salt og Kurrol's salt er ytterligere eksempler på egnede materialer. Disse metafosfat-saltene oppviser bare en ubetydelig oppløselighet i vann og henvises derfor vanligvis til som uoppløselige metafosfater (IMP). I disse er det tilstede en liten mengde oppløselig fosfatmateriale som urenheter, vanligvis noen få prosent, slik som opp til 4 vekt%. Mengden av oppløselig fosfatmateriale som antas å omfatte et oppløselig natriumtrimetafosfat i tilfellet med uoppløselig metafosfat, kan reduseres eller fjernes ved å skylle med vann om ønsket. Det uoppløselige alkali-metallmetafosfat anvendes vanligvis i pulverform med en par-tikkelstørrelse som er slik at ikke mer enn 1% av materi-alet er større enn 37 um.

Poleringsmaterialet er generelt tilstede i de faste eller deigaktige blandinger i vektkonsentrasjoner på 10 til 99%. Fortrinnsvis er det tilstede i mengder som varierer fra _ 10 til 75% i tannpasta, og fra 70

til 99% i tannpulver.

I en tannpasta kan den flytende bærer omfatte vann og fuktemiddel vanligvis i en mengde som varierer fra 10

til 90 vekt% av preparatet. Glycerol, propylenglycol, sorbitol, polypropylenglycol og/eller polyethylenglycol (f.eks. 400 - 600) er eksempler på egnede fuktemidler/bærere. Også fordelaktige er flytende blandinger av vann, glycerol og sorbitol. I klare geler hvor brytningsindeksen er et viktig hensyn, anvendes det fortrinnsvis 3-30 vekt% vann, 0 - 80 vekt% glycerol og 20 - 80 vekt% sorbitol.

Tannpastaer, - kremer og -geler inneholder vanligvis

et naturlig eller syntetisk fortyknings- eller geldanningsmiddel i mengder på 0,1 til 10, fortrinnsvis 0,5 til

5, vekt%. Et egnet fortykningsmiddel er syntetisk hekto-ritt, en syntetisk kolloidal leire av magnesiumalkalimetall-silikatkompleks som er tilgjengelig f.eks. som Laponite<®>

(f.eks. CP, SP 2002, D) markedsført av Laporte Industries Limited. Analyser av Laponite<®> D viser omtrentlige vektinn-hold på 50,00% Si02, 25,04% MgO, 3,05% Na20 og 0,98% Li20

og noe vann og spormetaller. Dens egentlige spesifikke vekt er 2,53 og den har en tilsynelatende massetetthet (g/ml ved 8% vanninnhold) på 1,0.

Andre egnede fortykningsmidler omfatter irsk mose, tragantgummi, stivelse, polyvinylpyrrolidon, hydroxyethyl-propylcellulose, hydroxybutylmethylcellulose, hydroxypropyl-methylcellulose, hydroxyethylcellulose (f.eks. tilgjengelig som Natrosol<®>), natriumcarboxymethylcellulose og kolloidal silika slik som finmalt Syloid<®> (f.eks. 244).

Det er meningen at de orale preparater på vanlig måte skal selges eller distribueres på annen måte i passende merkede pakninger. Således vil et glass med munnskyllemiddel ha en merkelapp som beskriver det som et munnskyllemiddel eller et munnvann og ha retningslinjer for anvendelsen, og en tannpasta, -krem eller -gel vil på vanlig måte foreligge i en sammenklembar tube, vanligvis av aluminium, foret bly eller plast, eller annen dispenser for utklemming eller ut-pumping, eller dispenser som står under trykk, for utmåling av innholdet, med en merkelapp som beskriver den som en tannpasta, -gel eller tannkrem.

Organiske overflateaktive midler brukes i preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse for å oppnå økt profylaktisk virkning, hjelpe til i å oppnå grundig og fullstendig dis-persjon av midlet mot tannsten i munnhulen, og gjøre preparatene kosmetisk mer akseptable. Det organiske overflateaktive materiale er fortrinnsvis anionisk, ikke-ionisk eller amfolytisk av natur, og det er foretrukket å anvende et rensende materiale som det overflateaktive middel, som til-fører preparatet rensende og skummende egenskaper. Passende eksempler på anioniske overflateaktive midler er vannoppløse-lige salter av høyere fettsyremonoglyceridmonosulfater, slik som natriumsaltet av det monosulfaterte monoglycerid av hydro-generte fettsyrer fra kokosnøttolje, høyere alkylsulfater, slik som natriumlaurylsulfat, alkylarylsulfonater, slik som natriumdodecylbenzensulfonat, høyerealkylsulfoacetater,

høyere fettsyreestere av 1,2-dihydroxypropansulfonat, og de i det vesentlige mettede høyere alifatiske acylamider av lavere alifatiske aminocarboxylsyreforbindelser, slik som de som har 12 - 16 carbonatomer i fettsyre-, alkyl- eller acyl-radikalet, og lignende. Eksempler på de sistnevnte amider er N-lauroylsarcosin, og natrium-, kalium- og ethanolaminsaltene av N-lauroyl-, N-myristoyl- eller N-palmitoylsarcosin som bør være i det vesentlige fri for såpe eller lignende høyere fettsyremateriale. Bruken av disse sarcosinatforbindelsene i de orale preparater ifølge foreliggende oppfinnelse er særlig fordelaktige ettersom disse materialene oppviser en langvarig og markert virkning når det gjelder inhiberingen av syredannelse i munnhulen på grunn av carbohydratnedbrytning, i tillegg til at de oppviser en viss reduksjon med hensyn til oppløseligheten av tannemalje i sure oppløsninger.

Eksempler på vannoppløselige ikke-ioniske overflateaktive midler er kondensasjonsprodukter av ethylenoxyd og forskjellige reaktive hydrogenholdige forbindelser som reagerer med disse og som har lange hydrofobe kjeder (f.eks. alifatiske kjeder på 12 - 20 carbonatomer), idet disse kondensasjons-produktene ("ethoxamerer") inneholder hydrofile polyoxy-ethylenrester, slik som kondensasjonsprodukter av poly(ethylenoxyd) med fettsyrer, fettalkoholer, fettamider, fler-basiske alkoholer (f.eks. sorbitanmonostearat) og polypropy-lenoxyd (f.eks. Pluronic<®->materialer).

Forskjellige andre materialer kan være innlemmet i de orale preparater ifølge oppfinnelsen, slik som hvitemidler, preserveringsmidler, silikoner, klorofyllforbindelser, andre midler mot tannsten og/eller ammoniumholdig materiale slik som urinstoff, diammoniumfosfat og blandinger derav. Disse hjelpestoffene innlemmes, når de er tilstede, i preparatene

.i mengder som ikke i noen vesentlig grad' på-

virker de ønskede egenskaper og karakteristika.

Ethvert egnet smaks- eller søtningsstoff kan også an-

v vendes. Eksempler på egnede smaksgivende bestanddeler er smaks-oljer, f.eks. olje av grønnmynte, peppermynte, vintergrønn, sassafras, kryddernellik, salvie, eukalyptus, meriam, kanel, sitron og appelsin, og methylsalicylat. Egnede søtningsmidler omfatter sukrose, laktose, maltose, sorbitol, xylitol, natriumcyklamat, perillartin, APM (methylester av aspartyl-fenylalanin), saccharin og lignende. Smaks- og søtningsmidler kan tilsammen passende omfatte fra 0,1 til 5% eller mer av preparatet.

Ved den foretrukne anvendelse av preparatene tilføres et oralt preparat ifølge oppfinnelsen, slik som et munnvann eller en tannkrem som inneholder den beskrevne kombinasjon av polyfosfat og inhibitor i en mengde som er virksom når det gjelder å hemme dannelse av tannsten på tannoverflater, fortrinnsvis regelmessig til tannemalje, som hver andre eller tredje dag, eller fortrinnsvis fra 1 til 3 ganger daglig, ved en pH på 4,5 til 9, generelt 5,5 til 8, fortrinnsvis 6 til 8, i minst 2 uker og opp til 8

uker, eller helt opp til hele levetiden.

Preparatene ifølge oppfinnelsen kan innlemmes i pastiller eller i tyggegummi eller andre produkter, f.eks. ved innrøring i en varm gummibase eller ved belegning av den ytre overflate av en gummibase, hvor det eksempelvis kan nevnes jelutone,gummilateks, vinylittharpikser, etc, fortrinnsvis sammen med konvensjonelle plastiseringsmidler eller myknings-midler, sukker eller andre søtningsstoffer eller carbohydrater, slik som glukose, sorbitol og lignende.

Følgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse ytterligere. Alle mengder og andeler er basert på vekt og temperaturer er i °C med mindre annet er angitt.

Eksempel A

Virkning av spyttenzymer på inhibering av HAP- dannelse med HMB<*> og TSPP<**>

Den in vitro dannelse av HAP måles titrimetrisk via en pH-stat-fremgangsmåte. Forrådsoppløsninger av 0,1M CaCl2 og og 0,1M NaH2PO^ fremstilles i carbonatfritt, avionisert destillert vann umiddelbart før anvendelse. Til 23 ml C02~fritt, avionisert destillert vann ble 1,0 ml av fosfatoppløsningen

-4

og 1,0 ml av en vandig oppløsning av 1 x 10 M av midlet mot tannsten som testes, tilsatt etterfulgt av 1,0 ml av kalsiumkloridoppløsningen som initierer reaksjonen. Reaksjonen ble gjennomført ved pH 7,4 under en nitrogenatmosfære. For-bruk av 0,1N NaOH måles automatisk, og ut fra dette bestemmes det tidsrom som trengs til krystalldannelse. Tabell A viser resultatene fra denne fremgangsmåte.

Tabell A viser at begge midlene forsinker HAP-dannelse i betydelig grad i vann. Effektiviteten av disse midlene reduseres imidlertid kraftig når de inkuberes med spytt, noe som bevises av den kortere forsinkelsestid. Denne reduksjon i effektivitet skyldes den enzymatiske hydrolyse av P-O-P-bindinger. Inkubasjon av disse midlene med pyrofosfatase og alkalisk fosfatase reduserer forsinkelsesperioden kraftig og viser P-O-P-bindingens følsomhet overfor hydrolyse ved fosfataser.

Eksempel 1

Stabilisering av TSPP, STPP<*> og HMP mot enzymatisk hydrolyse

i nærvær av inhibitorer

Enzymatisk hydrolyse ble gjennomført i 100 millimolar morfolinopropansulfonsyre NaOH-bufferoppløsning (pH 7,0) som inneholdt 1,3 mg/ml av vedkommende polyfosfat. Inhibitorer ifølge oppfinnelsen ble tilsatt (bortsett fra kontrollen) til en sluttkonsentrasjon på 1000 ppm fluoridion (fra NaF) og 0,5% av natriumsaltet av hydrolysert methoxyethylen-maleinsyreanhydrid (1:1) copolymer, molekylvekt 70.000 ("Gantrez S-97" farmasøytisk kvalitet). Mengder med like stor aktivitet

av sur, alkalisk og uorganisk pyrofosfatase ble deretter tilsatt hvorved man fikk en total fosfataseaktivitet på 0,3 enheter/ ml. Prøver av hver testoppløsning ble tatt ut og total orthofosfat tilgjengelig i hver prøve ble målt etter 3 timer med hydrolyse i 4N HC1 ved 100°C. Reaksjonsblandingene ble inku-bert ved 37°C med rysting og aliquoter tatt ut på passende tidspunkter i løpet av minst 90 minutter for orthofosfatbe-stemmelse. Tabell 1 viser resultatene uttrykt som prosent orthofosfat frigjort på grunn av hydrolyse av polyfosfatet.

Tabell 1 viser at etter 90 minutters inkubasjon i nærvær av enzym ble mer enn 95% av det tilgjengelige orthofosfat frigjort fra polyfosfåtene i fravær av inhibitorene. Med inhibitorer ble hydrolyse av P-O-P-bindinger i pyrofosfat, tripolyfosfat og hexametafosfat redusert med henholdsvis 41, 39 og 57%. Det bør legges merke til at enzymaktivitetene som ble brukt ved denne undersøkelse, er minst 2-3 ganger større enn de som normalt finnes i spytt. Disse data indikerer at kombinasjonen av inhibitorer ifølge oppfinnelsen i betydelig grad reduserer enzymatisk hydrolyse av de rettkjedede polyfosfater.

Eksempel 2

Tannpaståblanding

B. Sammensetning som i A ovenfor, men med TSPP i stedet for

HMP.

C. Sammensetning som i A ovenfor, men med 5 deler STPP i stedet for 6 deler HMP. Eksempel 3 Munnvann Eksempel 4 Pastiller

Eksempel 5 Tyggegummi

Claims (11)

1. Oralt preparat, karakterisert ved at det inneholder i en oralt akseptabel bærer 0,1-7 vekt% av ett eller en blanding av rettkjedede molekylært dehydratiserte polyfosfatsalter, og som blandingsinhibitor mot enzymatisk hydrolyse av midlet i spytt, en mengde av en fluoridionkilde som er tilstrekkelig til å tilføre 25 - 2000 ppm fluoridioner, og 0,05 - 3% av et syntetisk anionisk rettkjedet polymert polycarboxylat med en molekylvekt på 1000 til 1.000.000.

2. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at det inneholder ett av eller en blanding av vannoppløselige alkalimetallpyrofosfater, -tripolyfosfater eller -hexametafosfater.

3. Preparat ifølge et av kravene 1 - 2, karakterisert ved at det inneholder ett av eller en blanding av dialkalimetalldihydrogenpyrofosfat, tri-alkalimetallhydrogenpyrofosfat eller tetraalkalimetallpyro-fosfat.

4. Preparat ifølge et av kravene 2 og 3, karakterisert ved at alkalimetallene uavhengig av hverandre er natrium eller kalium.

5. Preparat ifølge et av kravene 1-4, karakterisert ved at det inneholder tetra-natriumpyrofosfat.

6. Preparat ifølge et av kravene 1-5, karakterisert ved at fluoridionkilden omfatter natriumfluorid.

7. Preparat ifølge et av kravene 1 - 6 , karakterisert ved at det rettkjedede polymere polycarboxylat omfatter en copolymer av vinylmethylether og maleinsyre eller maleinsyreanhydrid.

8. Preparat ifølge krav 7, karakterisert ved at copolymeren har en molekylvekt på 30.000 - 500.000.

9. Preparat ifølge krav 7, karakterisert ved at copolymeren har en molekylvekt på ca. 70.000.

10. Preparat ifølge et av kravene 1-9, karakterisert ved at polycarboxylatet er et vannoppløselig alkalimetallsalt eller ammoniumsalt.

11. Preparat ifølge et av kravene 1-10, karakterisert ved at det inneholder 2-6 vekt% av polyfosfatsaltet eller polyfosfatsaltene, en mengde av fluoridionkilde som er tilstrekkelig til å tilføre 800 - 150 0 ppm fluoridioner, og 0,1 - 2% av polycarboxylatet.