SE469710B - Tandstenshaemmande oral komposition - Google Patents

Description

Q469 710 ning in vivo, givetvis under förutsättning att denna före- ning är stabil i och inert gentemot saliv och dess bestånds- ' delar.

Det är välkänt inom tekniken att vattenlösliga hexametafos- fater, tripolyfosfater och pyrofosfater och liknande är ef- fektiva kalcium- och magnesiumjondämpare, inhibitorer, sek- vestreringsmedel och/eller kelatbildande medel och är effek- tiva inhibitorer gentemot HAP-bildning in vitro. US patent nr. 4,5l5,772 skyddar orala tandstenshämmande kompositioner innehållande en fluoridjonkälla och lösliga dialkalimetall- pyrofosfater enbart eller blandade med tetraalkalimetallpy- rofosfater. Även om detta patent underlàter att ge experi- mentella bevis för effektiva och accepterbara tandstenshäm- mande resultat in vivo hänvisar det till tidigare känd tek- nik som indikerar att "pyrofosfat skulle inhiberas av pyro- fosfatas in vivo", d.v.s. av detta enzym i saliv. Det stora antalet publikationer och "anförda hänvisningar" i detta patent indikerar de många användningarna och funktionerna för dessa polyfosfater som hittills föreslagits i orala kompositioner.

Dock, vilket delvis medges i ovannämnda patents beskrivning och såsom visas nedan, hydrolyseras dessa linjära molekylärt dehydratiserade polyfosfater (d.v.s. hexametafosfater, tri- polyfosfater, pyrofosfater etc.) generellt i hög grad när de införes i den orala kaviteten och/eller i saliv av saliv- enzymer (fosfataser) till ortofosfater, vilka är ineffektiva som inhibitorer gentemot HAP-bildning.

Ett ändamål med föreliggande uppfinning är att tillhanda- hålla en förbättrad tandstenshämmande oral komposition, som ej uppvisar någon av ovannämnda nackdelar eller problem.

Ett annat ändamål med uppfinningen är att tillhandahålla en oral komposition, som inhiberar transformeringen av amorft 469 710 kalciumfosfat till HAP-kristallstruktur som normalt för- knippas med tandsten.

Ytterligare ett annat ändamål med uppfinningen är att till- handhàlla en förbättrad metod för inhibering av tandstens- bildning.

Andra ändamål och fördelar kommer att framgå av den följande beskrivningen.

Enligt vissa aspekter avser föreliggande uppfinning en oral komposition innehållande i en oralt fördragbar vehikel en effektiv tandstenshämmande mängd av ett eller en blandning av linjära molekylärt dehydratiserade polyfosfatsalter som huvudsakligt tandstenshämmande medel, och som en kombinerad inhibitor gentemot enzymatisk hydrolys av nämnda medel i saliv, en mängd av en fluoridjonkälla som är tillräcklig för att tillhandahålla ca. 25 - 2.000 ppm fluoridjoner och ca. 0,05 ~ 3% av ett syntetiskt anjoniskt linjärt polymert polykarboxylat med en molekylvikt av ca. 1.000 - 1.000.000, företrädesvis ca. 30.000 - 500.000.

Föreningar som utgör en källa för fluoridjon har uttömmande beskrivits i litteraturen som antikariesmedel. Syntetiska anjoniska linjära polymera polykarboxylater och deras komp- lex med olika katjoniska germisider, zink och magnesium har tidigare beskrivits som tandstenshämmande medel i sig i t.ex.

US patent nr. 3,429,963, US 4,152,420, US 3,956,480 och US 4,138,477 samt US 4,l83,9l4. Inget av dessa patent och inte håller någon annan känd teknik beskriver dock använd- ningen av sådana polykarboxylater enbart för inhibering av salivhydrolys av nämnda linjära polyfosfater, och än mindre i kombination med en förening som tillhandahåller en källa för fluoridjon. Det skall beaktas att de synte- tiska anjoniska linjära polymera polykarboxylaterna som beskrives i ovannämnda patent är operativa i kompositioner- .469 710 na och metoderna enligt föreliggande uppfinning och i den bemärkelsen införlivas dessa beskrivnignar häri genom re- ferens därtill.

De linjära molekylärt dehydratiserade polyfosfatsalterna som häri fungerar som tandstenshämmande medel är välkända, och utnyttjas vanligen i form av sina helt eller delvis neutraliserade vattenlösliga alkalimetall- (t.ex. kalium och företrädesvis natrium) eller ammoniumsalter och even- tuella blandningar därav. Representativa exempel innefattar natriumhexametafosfat, natriumtripolyfosfat, dinatriumdi- syra-, trinatriummonosyra- och tetranatriumpyrofosfater och liknande. Linjära polyfosfater motsvarar (NaPO3)n, där n är ca. 2 - ca. 125. De användes vanligen i de före- varande orala kompositionerna i approximativa viktbaserade mängder av 0,1 - 7%, företrädesvis 0,1 - 6% och mer före- draget 2 - 6%. När n är åtminstone 3 i (NaPO3)n, har nämnda polyfosfater en glasliknande karaktär.

De syntetiska anjoniska linjära polymera polykarboxylaterna som fungerar häri är likaledes välkända, och användes före- trädesvis i form av sina partiellt eller företrädesvis helt neutraliserade vattenlösliga alkalimetall- (t.ex. kalium och företrädesvis natrium) eller ammoniumsalter. Härvid föredra- ges 1:4 - 4:1-sampolymerer av maleinsyraanhydrid eller ma- leinsyra med en annan polymeriserbar etyleniskt omättad monomer, företrädesvis metylvinyleter (metoxietylen) med en molekylvikt av ca. 30.000 - ca. 1.000.000. Dessa sam- polymerer är tillgängliga t.ex. i form av Gantrez AN 139 (molekylvikt 500.000), AN 119 (molekylvikt 250.000) och företrädesvis S-97 farmaceutisk kvalité (molekylvikt 70.000), från GAF Corporation. Uttrycken "syntetiska" och "linjära" är avsedda att exkludera kända förtjock- nings- eller gelningsmedel innefattande karboximetyl- cellulosa och andra derivat av cellulosa och naturgum- min, liksom Carbopol-serien, med reducerad löslighet 46.9 710 beroende på tvärbindningar.

Andra fungerande polymera polykarboxylater innefattar de som beskrives i US patent nr. 3,956,l80 som hänvisas till ovan, såsom 1:1-sampolymererna av maleinsyraanhydrid med etylakrylat, hydroxietylmetakrylat, N-vinyl-2-pyrrolidon, eller etylen varvid den senare kan erhållas t.ex. som Monsanto EMA nr. 1103, molekylvikt 10.000 och EMA Grade 61, och 1:1-sampolymerer av akrylsyra med metyl- eller hydroxi- etylmetakrylat, metyl eller etylakrylat, isobutylvinyleter eller N-vinyl-2-pyrrolidon.

Andra verksamma polymera polykarboxylater beskrives i ovan- nämnda US patent nr. 4,l38,477 och 4,l83,9l4, och innefat- tar sampolymerer av maleinsyraanhydrid med styren, isobu- tylen eller etylvinyleter, polyakrylsyra, polyitakonsyra och polymaleinsyra och sulfoakryloligomerer med molekyl- vikt så låg som 1.000, tillgänglig som Uniroyal ND-2.

Generellt är polymeriserade olefiniskt eller etyleniskt omättade karboxylsyror innehållande en aktiverad kol-till- kol-olefindubbelbindning och åtminstone en karboxylgrupp lämpliga, d.v.s. en syra innehållande en olefindubbelbind- ning som är reaktiv vid polymerisering genom sin närvaro i monomermolekylen antingen i alfa-betaställning i för- hållande till en karboxylgrupp eller som en del av en änd- metylengruppering. Exempel på sådana syror är akrylsyra, metakrylsyra, etakrylsyra, alfa-klorakrylsyra, kronton- syra, beta-akryloxisyra, propionsyra, sorbinsyra, alfa- klorsorbinsyra, kanelsyra, beta-styrilakrylsyra, mukon- syra, itakonsyra, citrakonsyra, mesakonsyra, glutakon- syra, akonitsyra, alfa-fenylakrylsyra, 2-bensy1akryl- syra, 2-cyklohexylakrylsyra, angelikasyra, umbellinsyra, fumarsyra, maleinsyra och respektive anhydrider. Andra olika olefinmonomerer som kan sampolymeriseras med sådana karboxylmonomerer innefattar vinylacetat, vinylklorid, 469 710 dimetylmaleat och liknande. Sampolymerer innehåller till- räcklig mängd karboxylsaltgrupper för vattenlöslighet.

Den syntetiska anjoniska linjära polymera polykarboxylat- komponenten är huvudsakligen ett kolväte med eventuella halogen- och syreinnehållande substituenter och bindningar som är närvarande i t.ex. ester-, eter- och OH-grupper, och användes vanligen i föreliggande kompositioner i appro- ximativa viktmängder av 0,05 - 3%, företrädesvis 0,05 - 2% och mer föredraget 0,1 - 2%. Mängder inom de övre områdena av nämnda intervall användes typiskt i tandvårdsmedelkompo- sitioner och därmed avses orala kompositioner innehållande ett dentalt slipmedel och vilket användes i samband med tandborstning, t.ex. tandpastor, geler, krämer och pulver.

Mängder utöver dessa intervall kan användas för förtjockan- de eller gelande ändamål.

Källan för fluoridjoner eller fluoravgivande föreningar som erfordras i enlighet med föreliggande uppfinning som en essentiell komponent i den beskrivna inhibitorkombina- tionen är välkända inom tekniken som antikariesmedel och kan också fungera som sådana medel vid utövandet av före- liggande uppfinning. Dessa föreningar kan vara något vat- tenlösliga eller helt vattenlösliga. De karakteriseras ge- nom sin förmåga att frigöra fluoridjoner i vatten och genom frånvaron av oönskad reaktion med andra föreningar i den orala beredningen. Bland dessa material ingår oorganiska fluoridsalter såsom lösliga alkalimetall- och alkaliska jordartsmetallsalter, t.ex. natriumfluorid, kaliumfluorid, ammoniumfluorid, kalciumfluorid, en kopparfluorid såsom kuprofluorid, zinkfluorid, bariumfluorid, natriumfluor- silikat, ammoniumfluorsilikat, natriumfluorzirkonat, nat- riummonofluorfosfat, aluminiummono- och -difluorfosfat och fluorerad natriumkalciumpyrofosfat. Alkalimetall- och tennfluorider såsom natrium- och stannofluorider, natrium- monofluorfosfat (MFP) och blandningar därav föredrages. 469 710 Mängden fluoravgivande förening är i viss utsträckning be- roende på typ av förening, dess löslighet och typen av oral beredning, men det måste vara en non-toxisk mängd, och i allmänhet ca. 0,005 - ca. 3,0% i beredningen. I en tandvårdsmedelberedning, t.ex. gel, kräm, tandpasta eller tandpulver, anses en mängd av en sådan förening som frigör upp till ca. 2.000 ppm F--jon, uttryckt som vikt, av be- redningen tillfredsställande. Varje lämplig minimimängd av föreningen kan användas, men företrädesvis användes till- räcklig mängd av föreningen för att frigöra ca. 300 till ca. 2.000 ppm, och mer föredraget ca. 800 - ca. 1.500 ppm fluoridjon. Typiskt är i fallen alkalimetallfluorider och stannofluorid denna komponent närvarande i en mängd av upp till ca. 2 vikt-%, baserat på beredningens vikt, och före- trädesvis inom intervallet ca. 0,05 - 1%. I fallet natrium- monofluorfosfat kan föreningen vara närvarande i en mängd av ca. 0,1 - 3%, mer typiskt ca. 0,76%.

I orala beredningar såsom munsköljmedel, pastiller och tuggummi, är den fluoravgivande föreningen typiskt när- varande i en mängd som är tillräcklig för att frigöra upp till ca. 500 ppm, företrädesvis ca. 25 - ca. 300 ppm, räknat som vikt, fluoridjon. Vanligen är ca. 0,005 - ca. 1,0 vikt-% av nämnda förening närvarande.

I vissa mycket föredragna former av uppfinningen kan den orala kompositionen vara väsentligen flytande till karak- tären, såsom ett munsköljmedel. I en sådan beredning är vehikeln typiskt en vatten-alkoholblandning lämpligen innefattande en humektant såsom beskrives nedan. I all- mänhet ligger viktförhàllandet vatten till alkohol inom intervallet ca. 1:1 - 20:1, företrädesvis ca. 3:1 - l0:1 och mer föredraget ca. 4:1 - 6:1. Den totala mängden vat- ten-alkoholblandning i denna typ av beredning ligger typiskt inom intervallet ca. 70 - 99 vikt-% av bered- ningen. 469 710 pH-värdet för nämnda vätska och andra beredningar enligt uppfinningen ligger vanligen inom intervallet ca. 4,5 - 9 och typiskt inom intervallet ca. 5,5 - 8. pH-värdet lig- ger företrädesvis inom intervallet ca. 6 - 8,0. Det är an- märkningsvärt att kompositionerna enligt uppfinningen kan appliceras oralt vid ett pH under 5 utan att väsentligt av- kalka eller på annat sätt skada tandemalj. pH-värdet kan kontrolleras med syra (t.ex. citronsyra eller bensoesyra) eller bas (t.eX. natriumhydroxid) eller buffras (såsom med natriumcitrat, -bensoat, -karbonat eller -bikarbonat, di- natriumvätefosfat, natriumdivätefosfat, etc.).

I vissa andra önskvärda utföringsformer av föreliggande upp- finning kan de orala kompositionerna vara väsentligen fasta eller pastaformiga till karaktären, såsom tandpulver, den- taltablett, tandpasta, tandgel eller dentalkräm. Vehikeln i sådana fasta eller pastaformiga orala beredningar inne- 'håller vanligen polermedel. Exempel på polermedel är vat- tenolösligt natriummetafosfat, kaliummetafosfat, trikal- ciumfosfat, dihydratiserat kalciumfosfat, vattenfritt di- kalciumfosfat, kalciumpyrofosfat, magnesiumortofosfat, tri- magnesiumfosfat, kalciumkarbonat, aluminiumsilikat, zirko- niumsilikat, kiseldioxid, bentonit och blandningar därav.

Andra lämpliga polermedel innefattar de partikelformiga termohärdande hartserna som beskrives i US patent nr. 3,070,5l0, såsom melamin-, fenol- och urea-formaldehyder, och tvärbundna polyepoxider och polyestrar. Föredragna polermedel innefattar kristallin kiseldioxid med parti- kelstorlekar av upp till ca. Slpm, en genomsnittlig par- tikelstorlek av upp till ca. l,l_pm och en ytarea av upp till ca. 50.000 cm2/gram, kiseldioxidgel eller kolloidal kiseldioxid och komplex amorf alkalimetallaluminosilikat.

När visuellt klara geler användes är ett polermedel av kolloidal kiseldioxid såsom de som säljes under varumär- ket Syloid som Syloid 72 och Syloid 74 eller under varu- f» 469 710 märket Santocel såsom Santocel 100 och alkalimetallalumino- silikatkomplex, särskilt användbara, eftersom de har bryt- ningsindex som nära överensstämmer med brytningsindexen för gelmedel-vätskesystemen (inkl. vatten och/eller humektant) som vanligen användes i tandvårdsmedel.

Många av de så kallade "vattenolösliga" polermedlen är an- joniska till karaktären och innefattar också små mängder lösligt material. Sålunda kan olösligt natriummetafosfat vara format på varje lämpligt sätt såsom illustreras genom Thorpe's Dictionary of Applied Chemistry, volym 9, 4:e upp- lagan, sidorna 510 - 511. Formerna av olösligt natriummeta- fosfat som är kända som Madrel1's salt och Kurrol's salt är ytterligare exempel på lämpliga material. Dessa meta- fosfatsalter uppvisar endast en liten löslighet i vatten och refereras därför vanligen såsom varande olösliga meta- fosfater (IMP). Däri ingår en mindre mängd lösligt fosfat- material som föroreningar, vanligen några procent såsom upp till 4 vikt-%. Mängden lösligt fosfatmaterial, som an- tas innefatta ett lösligt natriumtrimetafosfat i fallet olösligt metafosfat, kan reduceras eller elimineras genom tvättning med vatten om så önskas. Det olösliga alkali- metallmetafosfatet användes typiskt i pulverform i en par- tikelstorlek sådan att ej mer än ca. 1% av materialet är större än ca. 37_flm.

Polermedlet är vanligen närvarande i de fasta eller pasta- formiga kompositionerna i viktkoncentrationer av ca. 10 - 99%. Företrädesvis ingår det i mängder inom intervallet ca. 10 - 75% i tandpasta och ca. 70 - 99% i tandpulver.

I en tandpasta kan den flytande vehikeln innefatta vatten och humektant typiskt i en mängd som ligger inom inter- vallet ca. 10 - 90 vikt-% av beredningen. Glycerin, pro- pylenglykol, sorbitol, polypropylenglykol och/eller poly- etylenglykol (t.ex. 400 - 600) är exempel på lämpliga 0469 710 * humektanter/bärare. Flytande blandningar av vatten, glyce- rin och sorbitol är också lämpliga. I klara geler där brytningsindex är en viktig faktor användes företrädesvis ca. 3 - 30 vikt-% vatten, 0 - ca. 80 vikt-% glycerin och ca. 20 - 80 vikt-% sorbitol.

Tandpastor, krämer och geler innehåller typiskt ett natur- ligt eller syntetiskt förtjocknings- eller gelningsmedel i andelar av ca. 0,1 - 10, företrädesvis ca. 0,5 - 5 vikt-%.

En lämplig förtjockare är syntetisk hektorit, en syntetisk kolloidal magnesium-alkalimetallsilikat-komplexlera till- gänglig t.ex. såsom Laponite (t.ex. CP, SP 2002, D) mark- nadsförd av Laporte Industries Limited. Laponite D har en approximativ analys, uttryckt som vikt, av 58,00% SiO2, ,408 MgO, 3,05% Na2O, 0,98% Li2O och något vatten och spårmetaller. Dess sanna specifika vikt är 2,53 och den har en skenbar skrymdensitet (gram/ml vid 8% fukthalt) av 1,0.

Andra lämpliga förtjockningsmedel innefattar karragen, gummidragant, stärkelse, polyvinylpyrrolidon, hydroxi- etylpropylcellulosa, hydroxibutylmetylcellulosa, hydroxi- propylmetylcellulosa, hydroxietylcellulosa (t.ex. till- 'gänglig som Natrosol), natriumkarboximetylcellulosa och kolloidal kiseldioxid såsom finmald Syloid (t.ex. 244).

Det är underförstått att på konventionellt sätt de orala beredningarna som skall säljšs eller på annat sätt utges distribueras i lämpligt märkta förpackningar. Sålunda har en munsköljmedelbehàllare en etikett som beskriver detta i beståndsdelar som ett munsköljmedel eller mun- vatten och innefattar även anvisningar för dess använd- ning, och en tandpasta, kräm eller gel distribueras van- ligen i en ihopklämbar tub, typiskt av aluminium, mantlat bly eller plast, eller annan kläm-, pump- eller trycksatt dispenser för utmatning av innehållet, med en etikett som f» 469 710 ll beskriver dess innehåll och som en tandpasta, gel eller dentalkräm.

Organiska ytaktiva medel användes i kompositionerna enligt föreliggande uppfinning för att uppnå önskad profylaktisk verkan, bidra till att uppnå fullständig dispersion av det tandstenshämmande medlet i hela den orala kaviteten och göra de förevarande kompositonerna mer kosmetiskt fördrag- bara.Detorganiskt ytaktiva materialet är företrädesvis anjoniskt, nonjoniskt eller amfolytiskt till naturen och företrädesvis är det använda ytaktiva medlet ett detersivt material som bibringar kompositionen detersiva och skumman- de egenskaper. Lämpliga exempel på anjoniska ytaktiva medel är vattenlösliga salter av högre fettsyramonoglyceridmono- sulfater såsom natriumsaltet av den monosulfaterade mono- glyceriden av hydrogenerade kokosnötoljefettsyror, högre al- kylsulfater såsom natriumlaurylsulfat, alkylarylsulfonater såsom natriumdodecylbensensulfonat, högre alkylsulfoaceta- ter, högre fettsyraestrar av l,2-dihydorxipropansulfonat och de väsentligen mättade högre alifatiska asylamiderna av lägre alifatiska aminokarboxylsyraföreningar såsom de som har 12 - 16 kolatomer i fettsyran, alkyl- eller acyl- radikalerna och liknande. Exempel på de sistnämnda amider- na är N-lauroylsarkosin och natrium-, kalium- och etanol- aminsalterna av N-lauroyl-, N-myristoyl- eller N-palmitoyl- sarkosin som bör vara väsentligen fri från tvål eller lik- nande högre fettsyramaterial. Användningen av dessa sarko- sinatföreningar i de orala kompositionerna enligt förelig- gande uppfinning är särskilt fördelaktig, eftersom dessa material uppvisar en förlängd och markerad effekt när det gäller att inhibera syrabildning i den orala kaviteten be- roende på kolhydratnedbrytning förutom att de åstadkommer viss reduktion av lösligheten av tandemalj i sura lösning- är.

Exempel på vattenlösliga nonjoniska ytaktiva medel är kon- 469 710 12 densationsprodukter av etylenoxid med olika reaktiva väte- innehållande föreningar som är reaktiva därmed med långa hydrofoba kedjor (t.ex. alifatiska kedjor med ca. 12 - 20 kolatomer), vilka kondensationsprodukter ("etoxamerer") innehåller hydrofila polyoxietylenenheter såsom kondensa- tionsprodukter av polyetylenoxid med fettsyror, fettalko- holer, fettamider, polyvalenta alkoholer (t.ex. sorbitan- monostearat) och polypropylenoxid (t.ex. Pluronic-material).

Olika andra material kan införlivas i de orala beredningar- na enligt föreliggande uppfinning såsom vitmedel, konser- veringsmedel, silikoner, klorofyllföreningar, andra tand- stenshämmande medel och/eller ammoniakbehandlade material såsom urea, diammoniumfosfat och blandningar därav. Dessa tillsatser, när de är närvarande, införlivas i beredning- arna i mängder som ej väsentligt negativt påverkar de öns- kade egenskaperna och kännetecknen.

Eventuella lämpliga aromatiska eller sötande material kan också användas. Exempel på lämpliga aromatiska bestånds- delar är de aromatiska oljorna, t.ex. olja av spearmint, pepparmint, vintergröna, sassafras, kryddnejlika, salvia, eukalyptus, mejram, kanel, citron och apelsin och metyl- salicylat. Lämpliga sötningsmedel innefattar sukros, lak- tos, maltos, sorbitol, xylitol, natriumcyklamat, perillar- tin, APM (aspartylfenylalanin, metylester), sackarin och liknande. Lämpligen utgör smaksättande och sötningsmedel tillsammans ca. 0,1 - 5% eller mer av beredningen.

I det föredragna utförandet av föreliggande uppfinning appliceras en oral komposition i enlighet med föreliggande uppfinning, såsom ett munsköljmedel eller tandvårdsmedel innehållande det beskrivna polyfosfatet och inhibitorföre- ningen i en mängd som effektivt inhiberar tandsten på tandytor, företrädesvis regelbundet på tandemaljen, såsom varannan eller var tredje dag eller företrädesvis från en I) 469 710 13 till tre gånger dagligen, vid ett pH av ca. 4,5 - ca. 9, vanligen ca. 5,5 - ca. 8, företrädesvis ca. 6 - 8, under åtminstone 2 veckor upp till 8 veckor eller mer upp till livstid.

Kompositionerna enligt föreliggande uppfinning kan inför- livas i pastiller eller i tuggummi eller andra produkter, t.ex. genom nedrörning i en varm gummibas eller beläggning av ytterytan av en gummibas, och som exempel härpå kan näm- nas jeluton, gummilatex, vinylithartser etc., önskvärt med konventionella plastiseringsmedel eller mjukgörare, socker eller andra sötningsmedel eller kolhydrater såsom glykos sorbitol och liknande.

De efterföljande exemplen illustrerar uppfinningen men det är underförstått att uppfinningen ej är begränsad härtill.

Alla mängder och andelar som är angivna häri och i de efter- följande patentkraven avser vikt och temperaturerna är an- . . o . . . givna 1 C savida icke annat anges.

Exempel A Effekt av salivenzymer på inhibering av HAP-bildning genom HMP och TSPP In vitro-bildningen av HAP uppmätes titriometiskt via en pH-statprocedur. Förrådslösningar av O,lM CaCl2 och O,lM NaH2PO4 beredes färska i karbonatfritt avjoniserat destil- lerat vatten. Till 23 ml C02-fritt avjoniserat destillerat vatten tillsättes 1,0 ml av förrådsfosfatlösningen och 1,0 ml av en vattenlösning av lxl0_4M av det tandstens- hämmande medlet som skall testas följt av 1,0 ml av för- rådskalciumkloridlösningen som initierar reaktionen. Reak- tionen genomföres vid pH 7,4 under kvävgasatmosfär. För- brukningen av O,1N NaOH registreras automatiskt, från vil- ket den tid som erfordras för kristallbildning bestämmes.

Tabell A visar resultaten av denna procedur. 0469 710 14 Tabell A Tid för kristalltillväxtinhibering (timmar) #1 Tandstenshäm- mande medel Vatten Saliv Pyrofosfatas A1k.fosfatas HMP* >l2 >3 1,0 2,0 TSPP** 0,8 0,4 0,3 0,0 *Natriumhexametafosfat **Tetranatriumpyrofosfat Tabell A visar att i vatten hämmar båda medlen signifikant HAP-bildning. Emellertid reduceras effektiviteten för dessa medel drastiskt vid inkubering med saliv såsom visas genom den kortare hämningstiden. Denna reduktion i effektivitet beror på den enzymatiska hydrolysen av P-O-P-bindningar.

Inkubering av dessa medel med pyrofosfatas och alkaliskt fosfatas reducerar drastiskt hämningsperioden och indikerar P-O-P-bindningens känslighet för hydrolys av fosfataser.

Exempel 1 Stabilisering av TSPP, STPP* och HMP gentemot enzymatisk hydrolys i närvaro av inhibitorer.

Enzymatisk hydrolys genomföres i 100 millimolar morfolino- propansulfonsyra-Na0H-buffertlösning (pH 7,0) innehållande 1,3 mg/ml av respektive polyfosfat. Inhibitorer enligt föreliggande uppfinning tillsättes (med undantag för kon- trollen) till en slutlig koncentration av 1000 ppm fluorid- jon (från NaF) och 0,5% av natriumsaltet av hydrolyserad metoxietylen-maleinsyraanhydrid-(1:1)-sampolymer, mole- kylvikt 70.000 (Gantrez S-97 Pharmaceutical Grade). Lika aktiviteter sur, alkalisk och oorganisk pyrofosfatas till- sättes sedan för att ge en total fosfatasaktivitet av 0,3 469 710 enheter/ml. Prov av varje testlösning tas och total mängd tillgänglig ortofosfat i varje prov uppmätes efter tre timmars hydrolys i 4N HCl vid 100oC. Reaktionsblandningarna inkuberas vid 37oC under skakning och prover tas vid lämp- liga tidpunkter under åtminstone 90 minuter för ortofosfat- bestämning. Tabell l visar resultaten uttryckta som procent ortofosfat frigjord genom hydrolys av polyfosfatet.

Tabell l % ortofosfat fri- % relativt gjort under 90 min. skydd Tandstenshäm- Med mande medel Kontroll Inhibitorer TSPP 98 58 41 STPP* 100 62 39 HMP 95 40 57 *Natriumtripolyfosfat Tabell 1 visar att efter 90 minuter inkubering i närvaro av enzym mer än 95% av det tillgängliga ortofosfatet fri- göres från polyfosfaterna i frånvaro av inhibitorerna. Med inhibitorer reduceras hydrolys av P-O-P-bindningar i pyro- fosfat, tripolyfosfat och hexametafosfat med 41%, 39% respektive 57%. Det skall noteras att enzymaktiviteterna som användes i denna studie är åtminstone 2 till 3 gånger större än de som normalt återfinnes i saliv. Dessa data indikerar att kombinationen av inhibitorer enligt före- liggande uppfinning signifikant reducerar enzymatisk hyd- rolys av linjära polyfosfater. '469 710 16 Exemgel 2 Tandvårdsmedelkomposition Tabell 2 A. Ingrediens Qelar Avjoniserat vatten 37,578 Glycerin 25,000 Zeo 49B (kiseldioxid) 21,500 HMP (hexapos) 6,000 Syloid 244 (syntetisk kiseldioxid) 3,000 Natriumlaurylsulfat 1,200 Smakämne 1,000 Gantrez (S-97 Pharmaceutical Grade) 1,000 Natriumhydroxid (50%-ig lösning) 1,000 Xantangummi 1,000 Natriumbensoat 0,500 Titandioxid 0,500 Natriumsackarin 0,300 Natriumfluorid 0,242 B. Sammansättning av A enligt ovan men med TSPP i stället för HMP.

C. Beredning av A enligt ovan men innehållande 5 delar STPP i stället för 6 delar HMP. v» Exemgel 3 Munsköljmedel Ingrediens TSPP Etylalkohol Gantrez S-97 Glycerol Smakämne Natriumsackarin NaF Pluronic F 108* Avjoniserat vatten till 469 710 17 Eêlâå 3,0 ,0 0,05 ,0 0,4 0,03 0,05 2,0 100 *Polyoxietylenbehandlad polyoxipropylen-nonjonisk block- sampolymer-ytaktivt medel.

Exemgel 4 Pastiller Ingrediens Socker Majssirap Aromatisk olja Tablettsmörjmedel Polyfosfat Gantrez-polymer NaF Vatten Eêlëš 75-98 1-20 0,1-1,0 0,1-5 0,1-5 0,05-3 0,01-0,05 0,01-0,2 '469 710 18 Exempel 5 Tuggummi Ingrediens Delar Gummibas 10 - 50 Bindemedel 3 - 10 Fyllmedel (sorbitol, 5 - 80 mannitol eller en kombination därav) Artificiellt sötningsmedel 0,1 - 5 Polyfosfat 0,1 - 5 Gantrez-polymer 0,1 - 1,0 NaF 0,01 - 0,05 Smakämne 0,1 - 5 Föreliggande uppfinning har beskrivits med hänvisning till vissa föredragna utföringsformer och det är underförstått att modifieringar och variationer därav som är uppenbara för fackmännen på området ingår inom ramen för föreliggande ansökan och de efterföljande kraven.

Claims (15)

10 15 20 25 469 710 19 P a t e n t k r a v

1. . Oral komposition, k ä n n e t e c k n a d av att den i en oralt fördragbar vehikel, approximativt och ut- tryckt som vikt, innehåller en effektiv tandstenshämmande mängd av etteller en blandning av linjära molekylärt de- hydratiserade polyfosfatsalter, och som kombination inhibi- tor gentemot enzymatisk hydrolys av nämnda medel i saliy en mängd av en fluoridjonkälla som är tillräcklig för att tillhandahålla 25 - 2.000 ppm fluoridjoner och 0,05 - 3% av ett syntetiskt anjoniskt linjärt polymert poly- karboxylat med en molekylvikt av ca. 1.000 - 1.000.000.

2. Komposition enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller en eller en blandning av vattenlös- 'liga alkalimetallpyrofosfater, tripolyfosfater eller hexa- metafosfater.

3. Komposition enligt något av kraven l och 2, k ä n - n e t e c k n a d av att den approximativt innehåller 0,1 - 7 vikt-% av nämnda polyfosfatsalter.

4. Komposition enligt något av kraven 1 - 3, k ä n n e - t e c k n a d av att den innehåller ett eller en bland- ning av dialkalimetalldisyrapyrofosfat, trialkalimetall- monosyrapyrofosfat eller tetraalkalimetallpyrofosfat.

5. Komposition enligt något av kraven 2 eller 4, k ä n n e t e c k n a d av att nämnda alkalimetall oberoende av varandra är natrium eller kalium.

6. Komposition enligt något av kraven 1 - 5, k ä n - n e t e c k n a d av att den innehåller tetranatrium- i_pyrofosfat. 469 10 15 20 25 710 20

7. Komposition enligt något av kraven l - 6, k ä n - n e t e c k n a d av att nämnda fluoridjonkälla omfattar natriumfluorid.

8. Komposition enligt något av kraven 1 - 7, k ä n - n e t e c k n a d av att nämnda linjära polymera poly- karboxylat omfattar en sampolymer av vinylmetyleter och maleinsyra eller maleinsyraanhydrid.

9. Komposition enligt krav 8, k ä n n e t e c k n a d av att nämnda sampolymer har en molekylvikt av ca. 30.000 - 500.000.

10. Komposition enligt krav 8, k ä n n e t e c k n a d av att nämnda sampolymer har en molekylvikt av ca. 70.000.

11. ll. Komposition enligt något av kraven 1 - 10, k ä n - n e t e c k n a d av att polykarboxylatet är ett vatten- lösligt alkalimetall- eller amoniumsalt.

12. Komposition enligt något av kraven 1 - 11, k ä n - n e t e c k n a d av att den approximativt innehåller 2 - 6 vikt-% av polyfosfatsaltet eller -salterna, en mängd av en fluoridjonkälla som är tillräcklig för att ge 800 - 1.500 ppm fluoridjoner, och 0,1 - 2 vikt-% av poly- karboxylatet.

13. Komposition enligt något av kraven 1 - 12 i form av en tandpasta, tandgel eller tandkräm, k ä n n e - § t e c k n a d av att den har ett pH av ca. 4,5 - 9 och dessutom innehåller ett dentalt fördragbart polermedel. Ä

14. Komposition enligt krav 13, k ä n n e t e c k n a d .av att nämnda polermedel omfattar kiseldioxid. 469 710 21

15. Kompositíon enligt något av kraven 1 - 12 i form av ett munsköljmedel, k ä n n e t e c k n a t av att det har ett pH av ca 4,5 - 9.