ES2280136B1 - Asociacion a dosis fija de fitato y zinc. - Google Patents
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Abstract
Asociación a dosis fija de fitato y zinc.
La invención se refiere a una asociación a dosis
fija de fitato y zinc en proporciones sinérgicas para utilizar en
el tratamiento de la cristalización de la hidroxiapatita.
Ventajosamente, dicha asociación está en una relación molar entre
el fitato y el zinc superior a 4:1.
La invención también se refiere a la utilización
de dicha asociación para la fabricación de un medicamento destinado
al tratamiento, profilaxis y/o prevención de la cristalización de
la hidroxiapatita humanos.
Description
Asociación a dosis fija de fitato y zinc.
La presente invención se refiere a una
asociación a dosis fija de fitato y zinc en proporciones sinérgicas
para utilizar en el tratamiento de la cristalización de la
hidroxiapatita.
La invención también se refiere a la utilización
de dicha asociación para la fabricación de un medicamento destinado
al tratamiento, profilaxis y/o prevención de la cristalización de la
hidroxiapatita humanos.
En general, cualquier proceso de cristalización
patológica es consecuencia del desequilibrio entre tres grupos de
factores: sobresaturación, promotores de la cristalización
(básicamente nucleantes heterogéneos) y represores de la
cristalización (inhibidores de la cristalización y mecanismos
celulares de defensa).
Un sistema está sobresaturado respecto a un
soluto cuando lo contiene en cantidades superiores a la establecida
por su producto de solubilidad. Se trata, pues, de un factor
termodinámico y solamente es una cuestión cinética (es decir, del
tiempo transcurrido) que acabe por formarse el correspondiente
sólido.
Los promotores o nucleantes heterogéneos son
sustancias que facilitan la formación del cristal, disminuyendo el
período de inducción al evitar la etapa de nucleación homogénea. Se
trata, por tanto, de factores cinéticos.
Los inhibidores de la cristalización son
sustancias que dificultan o impiden el desarrollo de cristales.
Pueden actuar a nivel de nucleación (adsorbiéndose sobre el núcleo
homogéneo o heterogéneo en formación), de crecimiento cristalino
(adsorbiéndose sobre las caras del cristal en formación) o en ambos
procesos a la vez. Por tanto, se trata también de factores
cinéticos.
El myo-inositol hexafosfato (fitato) es
el inhibidor más poderoso que se conoce del desarrollo de sales
cálcicas, y actúa sobre la nucleación heterogénea del oxalato
cálcico, sobre el crecimiento cristalino del oxalato cálcico y sobre
la nucleación homogénea y heterogénea del fosfato cálcico. El
fitato, junto con el pirofosfato, presenta efectos inhibidores tanto
sobre la cristalización de la brushita como sobre la de la
hidroxiapatita. Ambos compuestos son dos de las formas en las que
puede cristalizar el fosfato cálcico, componente mayoritario de las
mineralizaciones patológicas vasculares.
Recientemente, se ha demostrado que el fitato
está presente en todos los órganos, tejidos y fluidos biológicos de
los mamíferos, entre los cuales se encuentra el hombre. Además, se
ha demostrado que la mayoría de fitato extracelular encontrado en
órganos, tejidos y fluidos de los mamíferos tiene un origen
dietético y no es consecuencia de síntesis endógena, mientras que el
fitato intracelular (que se encuentra en concentraciones muy
inferiores) probablemente se origina en el interior de la célula.
Por tanto, sus niveles en el organismo están directamente
relacionados con su aporte exógeno, bien sea a través de su ingesta
dietética o por aplicación tópica.
El plasma sanguíneo siempre está sobresaturado
respecto al fosfato cálcico debido a los valores de concentración de
fosfato, de calcio y pH. De hecho, frecuentemente se encuentran
calcificaciones en el sistema cardiovascular, alterando la
flexibilidad de los vasos sanguíneos y promoviendo la trombosis y la
ruptura arterial. Cuando estas calcificaciones aparecen en las
válvulas cardíacas éstas están asociadas a diversos desórdenes que,
si no se corrigen, pueden conducir al fallo cardíaco y a la
muerte.
Actualmente, se conocen diversos factores de
riesgo que se asocian al desarrollo de calcificaciones en las
arterias coronarias, como son la enfermedad renal, edad avanzada,
colesterol plasmático elevado (disminución del colesterol asociado a
lipoproteínas de alta densidad e incremento del colesterol asociado
a lipoproteínas de baja densidad), obesidad y niveles de
triglicéridos elevados, agentes citotóxicos (tabaquismo) e
infecciones bacterianas.
Debe tenerse en cuenta que la aparición de
calcificaciones cardiovasculares puede empezar en la segunda década
de vida, y que las calcificaciones coronarias afectan al 50% de las
personas entre 40 y 49 años, y al 80% de las personas entre 60 y 69
años.
El mecanismo exacto de formación de una
calcificación vascular implica diversas etapas, pero en general, es
necesaria la preexistencia de una lesión que actúe como inductora
(nucleante heterogéneo) de la calcificación (fosfato cálcico,
generalmente en forma de hidroxiapatita). El posterior desarrollo de
la calcificación dependerá del balance de los factores restantes
(sobresaturación, inhibidores de la cristalización, moduladores
celulares de la calcificación).
Por lo tanto, un factor importante para evitar
el desarrollo de las calcificaciones cardiovasculares es la
presencia de inhibidores de la cristalización. En un trabajo
reciente se ha demostrado la acción preventiva del fitato sobre el
desarrollo de calcificaciones cardiovasculares cuando se aplica por
vía tópica (Véase PCT/IB2004/003588).
\newpage
En un campo diferente, la hidroxiapatita también
se acumula en la cavidad bucal por mineralización de la placa
bacteriana dental. La placa bacteriana dental es un depósito sobre
los dientes que no puede ser eliminado con agua a presión o
simplemente enjuagándose. El cepillado ayuda a la prevención de una
acumulación rápida de estos depósitos, pero incluso el cepillado
regular no es suficiente para eliminar todos los depósitos que se
adhieren a los dientes. La placa que se adhiere a la superficie del
diente se puede calcificar (placa dental calcificada) formando el
sarro, tartar o cálculo dental. Así, la placa es un precursor del
cálculo. Sin embargo, al contrario que el cálculo, la placa se puede
formar en cualquier parte de la superficie del diente,
particularmente en el margen gingival. Por lo tanto, la presencia de
placa en los dientes, además de ser antiestética, puede ser
precursora del desarrollo de gingivitis y enfermedades
periodónticas. Hay una correlación directa entre la cantidad de
placa bacteriana y la severidad de la gingivitis.
El sarro o cálculo son depósitos calcificados en
los dientes que se forman por la mineralización de la placa, la cual
se inicia en un período de 24-72 horas y tarda un
promedio de 12 días en madurar. Está formado por materia orgánica e
inorgánica con una composición muy similar a otras calcificaciones
patológicas observadas en el organismo (litiasis renal, calcinosis
cutis, etc.):
- -
- Materia orgánica: procede principalmente de microorganismos (bacterias, hongos, etc..) que se encuentran unidos unos a otros formando colonias, aunque también puede proceder de los restos de alimentos que permanecen en la cavidad bucal.
- -
- Materia inorgánica: constituida en gran parte por calcio y ortofosfato presentes en la saliva que se encuentran dispuestos en una red cristalina denominada hidroxiapatita (HAP).
La formación de los cálculos ocurre en dos
etapas. En la primera de ellas, se deposita la placa bacteriana
sobre los dientes, la cual está formada por bacterias vivas y
muertas rodeadas por una matriz gelificada derivada de las bacterias
y de la saliva. En la segunda fase, dicha placa sufre un proceso de
mineralización hasta formar el cálculo dental. Inicialmente, empieza
a depositarse fosfato cálcico amorfo en y dentro de la matriz
extracelular de la placa dental, que llega a estar lo
suficientemente empaquetado para que los agregados sean resistentes
a la deformación, convirtiéndose en última instancia en el material
cristalino HAP. El fosfato cálcico amorfo, aunque relacionado con la
HAP, difiere de él en su estructura cristalina, morfología de las
partículas y estequiometría.
La inhibición de la formación de HAP se ha
probado mediante la acción de inhibidores, secuestradores,
supresores eficaces de iones calcio y magnesio y/o agentes
quelantes. Se han usado para ello polifosfatos deshidratados tales
como hexametafosfatos, tripolifosfatos, pirofosfatos y similares
solubles en agua.
Así, nos encontramos con una gran cantidad de
patentes (EE.UU. 3.488.419; EE.UU. 4.215.105; EE.UU.
4.515.772) que utilizan o hacen referencia al uso y funciones de estos polifosfatos propuestos hasta ahora en composiciones orales. Sin embargo, como se describe en la patente de EE.UU. 4.627.977, los polifosfatos deshidratados lineales se hidrolizan de forma significativa en la cavidad oral y/o en la saliva mediante las enzimas de la saliva (fosfatasas) a ortofosfatos, los cuales no presentan acción inhibidora de la formación de HAP; aunque dicha hidrólisis se reduce mediante el uso combinado de estos polifosfatos con fluoruro (como se describe en la patente de EE.UU. 4.808.4109) y también con el ión fluoruro formando parte de un polímero de polocarboxilato en el documento US-A-4.627.977, todavía no se ha encontrado un tratamiento eficaz para la inhibición de la hidroxiapatita.
4.515.772) que utilizan o hacen referencia al uso y funciones de estos polifosfatos propuestos hasta ahora en composiciones orales. Sin embargo, como se describe en la patente de EE.UU. 4.627.977, los polifosfatos deshidratados lineales se hidrolizan de forma significativa en la cavidad oral y/o en la saliva mediante las enzimas de la saliva (fosfatasas) a ortofosfatos, los cuales no presentan acción inhibidora de la formación de HAP; aunque dicha hidrólisis se reduce mediante el uso combinado de estos polifosfatos con fluoruro (como se describe en la patente de EE.UU. 4.808.4109) y también con el ión fluoruro formando parte de un polímero de polocarboxilato en el documento US-A-4.627.977, todavía no se ha encontrado un tratamiento eficaz para la inhibición de la hidroxiapatita.
Por otra parte, la patente estadounidense
US5300289 describe composiciones orales antimicrobianas con fitato
para el cuidado bucal. Las composiciones orales descritas contienen
ácido fítico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un
compuesto antimicrobiano catiónico y un agente compatibilizador para
el control del cálculo dental, placa dental, gingivitis,
periodontitis y/o mal aliento. En particular, describe una
composición que comprende: (1) de 0,001 a 10% en peso de uno o más
compuestos que presentan enlaces
C-O-P, donde el compuesto que
presenta el enlace C-O-P es
myo-inositol hexakis(dihidrogeno fosfato),
myo-inositol pentakis(dihidrogeno fosfato),
myo-inositol tetrakis(dihidrogeno fosfato) o
una sal fisiológicamente aceptable de estos; (2) de 0,001 a 10% en
peso de uno o más compuestos antimicrobianos catiónicos; y (3) de
0,1 a 20% en peso de uno o más agentes compatibilizadores. Como
compuesto antimicrobiano catiónico describe una lista de 10 posibles
compuestos o sus derivados. Los agentes compatiblizadores se
seleccionan entre ácidos y sus sales de metales alcalinos o sales de
metales alcalinotérreos, o mezclas de los mismos. También se
describe que la presencia de un ión metálico seleccionado entre
estroncio, magnesio, estaño, zinc, calcio o mezclas de los mismos en
la composición mencionada no produce la precipitación del ácido
fítico de la composición en solución y, por lo tanto, su adición en
la composición descrita ayudará en la supresión del mal aliento. La
relación molar entre dicho ión metálico y el ácido fítico puede
estar presente un una composición oral desde 4:1 hasta 1:4,
preferiblemente desde 3:1 hasta 1:3 y todavía, más preferiblemente,
en una relación 1:1.
Por otro lado, el fitato ya ha sido utilizado en
composiciones orales. Así, en las patentes
US-4.259.316 y US-4.335.102 se
utiliza el fitato en combinación con un compuesto de estaño (II).
Sin embargo, la formación de complejos entre el fitato y el estaño
no son efectivas para la inhibición de la formación de cálculos.
También en la patente de
US-3.934.002 se utiliza el fitato juntamente con una
bisbiguanida como agente antiplaca y anticaries. Sin embargo, ambos
compuestos reaccionan entre sí con lo que no se pueden distribuir de
forma homogénea a través de la composición oral, llegando a formar
incluso dos fases claramente visibles.
\newpage
Se han desarrollado un gran número de
composiciones que comprenden distintas combinaciones de agentes
antiplaca y antigingivitis, conjuntamente o de forma opcional con
otros compuestos como, por ejemplo, agentes anticálculos que tienen
por objeto eliminar la etiología bacteriana y los factores de
riesgo.
Sin embargo, no existe todavía un tratamiento
adecuado que permita la inhibición de la cristalización de la
hidroxiapatita con buenos resultados.
El problema a solucionar por la presente
invención puede plantearse como una vía alternativa para inhibir la
cristalización de la hidroxiapatita en humanos, con efectos
sorprendentes, en particular en el desarrollo de cálculos dentales y
en la calcificación de hidroxiapatita en arteria, vena, corazón,
cerebro, pulmón y piel.
La solución se basa en una asociación a dosis
fija de fitato y zinc con efectos sinérgicos en la inhibición de la
cristalización de la hidroxiapatita. La combinación de fitato y zinc
no ha sido descrita como mezcla sinérgica frente a la cristalización
de la hidroxiapatita y en ningún caso se explica el efecto sinérgico
entre el fitato y el zinc dando lugar a un aumento del efecto
inhibidor de la cristalización del fitato frente a la
hidroxiapatita.
En la presente invención, por "fitato" o
"myo-inositol hexafosfato" se entiende la molécula que
corresponde a la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales correspondientes, las
cuales incluyen, pero no se limitan a sales de sodio, potasio,
calcio, magnesio o
cálcico-magnésica.
En la presente invención por "inhibidor de la
cristalización" se entiende una sustancia que es capaz de
disminuir o evitar la formación de mineralizaciones.
Entre las mineralizaciones más conocidas se
destacan las cardiovasculares, bucodentales o en otras partes del
organismo, principalmente calcificaciones, debido a su acción de
prolongación del tiempo de inducción de la cristalización.
En la presente invención, por "mineralización
cardiovascular" se entiende cualquier concreción sólida acumulada
en la pared de un vaso sanguíneo o cualquier parte del corazón.
El objetivo general de la presente invención es
inhibir la formación de la hidroxiapatita. Dicha sal forma
mineralizaciones en el organismo que, en general, pueden evitarse o
reducirse con el fitato presente en el organismo. Sin embargo,
cuando no es así, no existe todavía una composición, mezcla o
tratamiento que permita de manera eficaz inhibir la cristalización
de la hidroxiapatita de manera externa.
La presente invención proporciona una asociación
de fitato y Zn^{2+} para el tratamiento, prevención y/o profilaxis
de la formación de hidroxiapatita en el sistema cardiovascular y la
cavidad bucodental. Así mismo, la presente invención proporciona una
asociación de fitato y Zn^{2+} para el tratamiento, prevención y/o
profilaxis de la formación de hidroxiapatita en las articulaciones,
glándulas mamarias, riñón, cerebro, pulmón y piel, pues la
inhibición de la cristalización de una sal en un tejido blando
depende de la concentración de inhibidor que se pueda alcanzar en
dicho tejido. Las concentraciones de fitato en tejidos blandos son
similares (y en el cerebro son 10 veces superiores) por lo que en
estos tejidos blandos se espera el mismo efecto que en el tejido
cardiovascular.
En particular, los autores de la presente
invención han encontrado que la presencia de zinc en una asociación
de fitato y zinc, da lugar a un aumento del efecto inhibidor de la
cristalización del propio fitato (no presentando el zinc por sí solo
ningún efecto inhibidor de la cristalización de la hidroxiapatita).
El zinc se adsorbe sobre el núcleo en formación o cristal en
crecimiento de hidroxiapatita. Al ser la afinidad del fitato por el
zinc superior a la del calcio, la adsorción de zinc sobre la
hidroxiapatita aumenta la afinidad del fitato por el núcleo en
formación o cristal en crecimiento, potenciando su efecto inhibidor
de la cristalización.
Sorprendentemente, se ha encontrado que una
asociación de fitato y zinc a una relación molar superior a 4:1 da
lugar a un aumento del efecto inhibidor de la cristalización del
fitato del orden del 40%; siempre dependiendo del período de
inducción y de la relación molar fitato/zinc.
Ventajosamente, una relación molar igual al 5:1,
después de 10 minutos de período de inducción de la cristalización
da lugar a un aumento del efecto inhibidor de la cristalización del
fitato del orden del 50% (véase figura 2).
En la presente invención se demostrará, a
continuación, el efecto sinérgico de una asociación de fitato y
Zn^{2+} sobre la cristalización de la hidroxiapatita. Véanse, en
particular, los ejemplos 1 y 2 que siguen.
Posteriormente y de forma sorprendente, también
se demostrará como una asociación de fitato y Zn^{2+} inhibe el
desarrollo de calcificaciones de hidroxiapatita en fragmentos de
válvula aórtica humana implantados en ratas Wistar. Los autores de
la presente invención han encontrado un efecto sinérgico de una
asociación de fitato y Zn^{2+} , en especial, por vía oral, que
inhibe el desarrollo de calcificaciones cardiovasculares con
resultados excelentes (Véase ejemplo 3).
Los autores de la presente invención también han
estudiado el efecto de una asociación de fitato y Zn^{2+} de
acuerdo con la presente invención sobre la formación de
hidroxiapatita en la cavidad bucodental en un individuo sometido a
diferentes tratamientos (Véanse los ejemplos 4 y 5). El objetivo en
este caso es incrementar la capacidad inhibidora de la saliva frente
a la cristalización de sales cálcicas y prevenir complicaciones de
formación de las biomineralizaciones cálcicas, mediante el uso de
una composición oral que comprende la asociación de fitato y
Zn^{2+}. La base para el uso de un enjuague con fitato y Zn^{2+}
es la disminución del riesgo de formación de biomineralizaciones de
hidroxiapatita y se fundamenta en los siguientes hechos:
(1) El fitato es un potentísimo inhibidor de la
nucleación homogénea, heterogénea y crecimiento cristalino de la
hidroxiapatita y otros fosfatos cálcicos. Como consecuencia de esta
acción se inhibe la cristalización de la hidroxiapatita y se impide
el desarrollo de micropartículas de fosfato cálcico adheridas al
diente.
(2) El fitato se encuentra presente en la saliva
humana, variando su concentración en función de la alimentación del
individuo.
(3) Determinados individuos con déficit salival
de fitato pueden presentar cálculos de hidroxiapatita
sublinguales.
(4) El fitato presenta la ventaja de ser un
producto natural presente en la saliva humana más resistente a la
acción de las fosfatasas salivales que otros polifosfatos
lineales.
(5) La asociación sinérgica de fitato y
Zn^{2+} presenta in vitro unos resultados sobre la
inhibición de la cristalización de la hiroxiapatita más importantes
que el fitato por sí solo.
Por lo tanto, cualquier forma farmacéutica ya
sea un enjuague bucal, un complemento vitamínico u otra forma de
administración que comprenda la asociación sinérgica de fitato y
Zn^{2+} según la presente invención forma parte del alcance de la
misma.
La Figura 1 muestra el efecto de una asociación
de fitato y Zn^{2+} sobre la hidroxiapatita in vitro.
En dicha figura 1 puede observarse que la
primera curva corresponde a la precipitación directa sin fitato ni
Zn^{2+}. La segunda (Zn^{2+}) consiste en la adición de 0,038
\muM de Zn^{2+}. Como puede observarse no se aprecia ningún
efecto inhibidor. La tercera curva (Fitato) corresponde a la
precipitación de hidroxiapatita en presencia de 0,38 \muM de
fitato. Se aprecia un importante efecto inhibidor de la
cristalización. Finalmente, la última representación (Fitato +
Zn^{2+}) corresponde a la precipitación en presencia de 0,38
\muM de fitato y 0,038 \muM de Zn^{2+} (relación molar
fitato-Zn 10:1). Se observa como la precipitación de
hidroxiapatita es inhibida totalmente. Además, no se trata de un
efecto aditivo, sino de un efecto sinérgico, pues el Zn por sí solo
no presenta ningún efecto inhibidor.
La Figura 2 muestra el efecto de una asociación
de fitato y Zn^{2+} sobre la hidroxiapatita in vitro.
En dicha figura 2 puede observarse que la
primera serie corresponde a la precipitación directa sin fitato ni
Zn^{2+}. La segunda consiste en la adición de 0,3 \muM de
Zn^{2+}. Como puede observarse no se aprecia ningún efecto
inhibidor. La tercera serie corresponde a la precipitación de
hidroxiapatita en presencia de 1,5 \muM de fitato. Se aprecia un
importante efecto inhibidor de la cristalización.
Finalmente, se muestran dos series utilizando
fitato 1,5 \muM y dos concentraciones diferentes de zinc:
Zn^{2+}: 0,3 \muM (relación molar fitato-Zn 5:1)
y 0,15 \muM (relación molar fitato-Zn 10:1),
respectivamente. Se observa como existe un efecto sinérgico entre el
fitato y el Zn^{2+}, pues el Zn por sí solo no presenta ningún
efecto inhibidor.
La Figura 3 muestra el efecto de una asociación
de fitato y Zn^{2+} sobre la hidroxiapatita formada en válvulas
aórticas humanas implantadas en ratas Wistar. En dicha figura puede
observarse la disminución estadísticamente significativa del grado
de calcificación en válvulas en el grupo tratado con un dieta con
fitato + Zn^{2+} respecto al grupo control tratado con una dieta
sin fitato.
La presente invención se ilustra adicionalmente
mediante los siguientes ejemplos no limitativos del alcance de la
misma.
Se diseñó un sistema in vitro para
estudiar la cinética de precipitación de la hidroxiapatita. Se
trabajó con un sistema utilizando las siguientes condiciones
experimentales: [fosfato] = 1,5 mM, [Ca^{2+}] = 60 mg/l, pH = 7,5.
Se registró la cinética de precipitación de la hidroxiapatita con un
espectrofotómetro Shimadzu
(UV-120-02) trabajando con cubetas
de plástico de 3 ml y registrando la absorbancia cada 5 minutos a
550 nm. Los resultados se muestran en la figura 1. Se observó como
la precipitación de hidroxiapatita era inhibida totalmente, con la
mezcla sinérgica fitato-Zn, usando la relación molar
10:1.
Con el mismo sistema que el ejemplo 1, se
trabajó con un sistema utilizando las siguientes condiciones
experimentales: [fosfato] = 2,5 mM, [Ca^{2+}] = 60 mg/l, pH = 7,5.
Se registró la cinética de precipitación de la hidroxiapatita con un
espectrofotómetro Shimadzu
(UV-120-02) trabajando con cubetas
de plástico de 3 ml y registrando la absorbancia cada 5 minutos a
550 nm. Los resultados se muestran en la figura 2. Se observó como
existe un efecto sinérgico entre el fitato y el Zn^{2+}, pues el
Zinc por sí solo no presenta ningún efecto inhibidor.
Se aclimataron 12 ratas Wistar macho de
aproximadamente 250 g (procedentes de Harlan Iberica s.l.,
Barcelona, España) durante 7 días en nuestro estabulario, cuyas
condiciones de temperatura y humedad eran 21 \pm 1ºC y 60 \pm 5%
respectivamente y ciclos de luz-oscuridad de 12:12
horas. Las ratas se estabularon en jaulas de Plexiglas, con dos
animales por jaula, y se alimentaron con comida y bebida ad
libitum.
Después del período de aclimatación, los
animales se dividieron aleatoriamente en dos grupos de 6 ratas, un
grupo control, tratado solamente con Zn^{2+}, alimentado con la
dieta AIN-76A (una dieta purificada carente en
fitato y con un 0,003% de Zn^{2+}) y un grupo tratado con la misma
dieta y un suplemento del 1% de fitato en forma de sal
cálcico-magnésica (relación molar
fitato-Zn^{2+} (30:1). Después de 16 días se
implantaron a cada animal 2 fragmentos de válvula aórtica humana sin
calcificar en la región abdominal. El tratamiento con las dietas se
prolongó durante 30 días más después de la implantación. Después de
este período, se recogieron muestras de orina de 24 horas para la
determinación de fitato y, posteriormente, los animales se
anestesiaron con pentobarbital (50 mg kg^{-1}, i.p.) y las
válvulas fueron extraídas y secadas.
Se estudió la superficie y el interior de
algunas de las placas implantadas por microscopía electrónica de
barrido, y se compararon con fragmentos de válvula sin implantar.
Los resultados fueron los siguientes: a. Superficie de un fragmento
de válvula sin implantar, donde no se apreciaba calcificación. b.
Superficie de un fragmento de válvula implantado durante 30 días en
una rata del grupo control, donde se observó una capa de fosfato
cálcico, con estructura de hidroxiapatita aspidínica. c. Interior de
un fragmento de válvula implantado durante 30 días en una rata del
grupo control donde se observó la calcificación de fosfato
cálcico.
Posteriormente se realizó una digestión ácida de
las placas utilizando una mezcla HNO_{3}:HClO_{4} 1:1,
determinando el calcio total por espectroscopia de emisión atómica
utilizando un plasma acoplado inductivamente
(ICP-AES). Los resultados, expresados en porcentaje
en peso de calcio en el fragmento, pueden observarse en la Figura
3.
Los procedimientos utilizados en este
experimento se han realizado de acuerdo con la Directiva 86/609/EEC
referente a la protección de animales usados con fines
experimentales y científicos y se solicitó permiso oficial para
llevar a cabo el experimento al Comité Ético de la Universitat de
les Illes Balears.
Los niveles urinarios de fitato al final del
estudio fueron estadísticamente inferiores en el grupo control (0,08
+/- 0,03 mg/l) respecto al grupo tratado (1,22 +/- 0,24 mg/l). La
implantación de estos fragmentos de válvula condujo al desarrollo de
calcificaciones de fosfato cálcico (hidroxiapatita) en la superficie
y el interior de la válvula. Se observó una disminución
estadísticamente significativa del grado de calcificación de la
válvula aórtica implantada en el grupo tratado con fitato +
Zn^{2+} respecto al grupo control (véase Figura 3), demostrándose
así que el fitato plasmático es capaz de inhibir el desarrollo de
calcificaciones de hidroxiapatita formadas en válvulas aórticas
humanas implantadas en ratas Wistar.
En primer lugar, se decidió evaluar el efecto
del fitato sobre la formación de hidroxiapatita en la cavidad
bucodental. Se sometió un paciente a dos tratamientos diferentes
durante 1 semana (Tabla 1), administrando 2 veces al día 10 ml de
uno u otro enjuagues bucales. Se procedió a la evaluación
cualitativa de los depósitos mineralizados en la cavidad
bucodental y se observó una disminución visual significativa del
sarro o cálculo dental.
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Posteriormente, se trabajó con un colutorio con
menos fitato, combinado con Zn^{2+}, evaluando después de 15 días
de forma cuantitativa los depósitos de hidroxiapatita en la
cavidad bucodental. Se sometió un paciente a dos tratamientos
diferentes durante 2 semanas (Tabla 2), administrando 2 veces al día
20 ml de uno u otro enjuagues bucales. Se procedió a la evaluación
cuantitativa de los depósitos mineralizados en la cavidad
bucodental, recogiendo los depósitos de placa y sarro del paciente
mecánicamente y por aspiración en un filtro en una clínica dental,
disolviendo la hidroxiapatita presente en los depósitos con HCl 1M y
determinando el calcio y el fósforo por espectroscopia de emisión
atómica utilizando un plasma acoplado inductivamente (Optima
5300DV). Se determinó una reducción del 95,1% en los depósitos
mineralizados de fósforo y del 88,3% en calcio.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (12)
1. Asociación a dosis fija de fitato y zinc en
proporciones sinérgicas para utilizar en el tratamiento de la
cristalización de la hidroxiapatita.
2. Asociación a dosis fija de fitato y zinc
según la reivindicación 1, en donde dicha asociación está en una
relación molar entre el fitato y el zinc superior a 4:1.
3. Asociación a dosis fija de fitato y zinc
según la reivindicación 1, en donde dicha asociación está en una una
relación molar entre el fitato y el zinc de 5:1.
4. Asociación a dosis fija de fitato y zinc
según la reivindicación 1, en donde dicha asociación está en una una
relación molar del fitato frente al zinc superior a 5:1.
5. Utilización de una asociación según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores para la preparación de
un medicamento destinado al tratamiento, profilaxis y/o prevención
de cálculos dentales.
6. Utilización de una asociación según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores para la preparación de
un medicamento destinado al tratamiento, profilaxis y/o prevención
de calcificaciones cardiovasculares.
7. Utilización según la reivindicación 6, donde
dichas calcificaciones cardivasculares tiene lugar en una arteria,
en una vena y/o en el corazón.
8. Utilización de una asociación según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento, profilaxis y/o prevención de
calcificaciones en el cerebro.
9. Utilización de una asociación según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento, profilaxis y/o prevención de
calcificaciones en el pulmón.
10. Utilización de una asociación según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento, profilaxis y/o prevención de
calcificaciones en la piel.
11. Utilización de una asociación según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un
enjuague bucal.
12. Utilización de Zn^{2+} en una asociación
según cualquiera de las reivindicaciones anteriores como agente
potenciador del efecto inhibidor del fitato en la nucleación y el
crecimiento cristalino de la hidroxiapatita.
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|---|---|---|---|---|
| ES2280136B1 (es) * | 2006-02-17 | 2008-08-16 | Universitat De Les Illes Balears | Asociacion a dosis fija de fitato y zinc. |
| BR112014000501A2 (pt) * | 2011-07-12 | 2017-01-10 | Procter & Gamble | composições para tratamento bucal que compreendem ácido fítico |
| ES2486441B1 (es) * | 2014-04-02 | 2015-06-11 | Universitat De Les Illes Balears | Preparaciones combinadas de acidificantes urinarios e inhibidores de la cristalización y su aplicación para el tratamiento o prevención de la litiasis renal fosfática o inducida por fosfato cálcico |
| BR112017012809B1 (pt) | 2014-12-26 | 2020-09-24 | Colgate-Palmolive Company | Composição para higiene bucal e uso de um complexo de polifosfato de zinco solúvel na preparação da mesma |
| DE102016013737A1 (de) | 2016-11-17 | 2018-05-17 | WindplusSonne GmbH | Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalze zur Behandlung von Kalzinose sowie diätische Lebensmittel mit Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalzen als Zusatzstoffe |
| CN108444985B (zh) * | 2018-04-25 | 2021-02-02 | 山西省食品药品检验所(山西省药品包装材料监测中心) | 一种肾精子icp-ms鉴别方法及应用 |
| WO2020058321A1 (en) * | 2018-09-18 | 2020-03-26 | Inositec Ag | Calcium oxalate crystallization inhibitors for renal disorders |
| US11633416B1 (en) | 2020-03-06 | 2023-04-25 | Arcus Biosciences, Inc. | Oral formulations of CD73 compounds |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2007238A6 (es) * | 1988-06-17 | 1989-06-01 | Univ Illes Balears | Procedimiento para la preparacion de fitato-zn (ii)> |
| CN1102978A (zh) * | 1993-11-23 | 1995-05-31 | 姚焕新 | 多功能牙膏 |
| JPH08104635A (ja) * | 1994-10-06 | 1996-04-23 | Ichimaru Pharcos Co Ltd | フィチン酸亜鉛を有効成分とする外用製剤 |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3934001A (en) * | 1965-12-07 | 1976-01-20 | Lever Brothers Company | Oral compositions containing germicidally active plastic powders |
| NL149701C (nl) * | 1965-12-08 | 1981-05-15 | Procter & Gamble | Werkwijze voor het bereiden van een tegen tandsteen werkzaam tandverzorgingsmiddel, dat als werkzaam bestanddeel een fosfonzuurderivaat bevat, alsmede gevormd tandverzorgingsmiddel. |
| US3934002A (en) | 1972-06-30 | 1976-01-20 | The Procter & Gamble Company | Oral compositions for plaque, caries and calculus retardation with reduced staining tendencies |
| US4215105A (en) | 1978-10-27 | 1980-07-29 | Colgate-Palmolive Company | Anticalculus oral composition |
| JPS5835965B2 (ja) * | 1979-07-31 | 1983-08-05 | ライオン株式会社 | 口腔用組成物 |
| JPS5846483B2 (ja) * | 1979-09-20 | 1983-10-17 | ライオン株式会社 | 口腔用組成物 |
| JPS6043322B2 (ja) * | 1979-09-05 | 1985-09-27 | ライオン株式会社 | 口腔用組成物 |
| US4515772A (en) * | 1982-06-22 | 1985-05-07 | The Procter & Gamble Company | Oral compositions |
| US4808409A (en) | 1984-08-16 | 1989-02-28 | Board Of Trustees, University Of Illinois | Low cariogenic sweetening agents |
| JPS6229526A (ja) * | 1985-08-01 | 1987-02-07 | Wakamoto Pharmaceut Co Ltd | 高カルシウム尿症の治療及び予防剤 |
| US4627977A (en) * | 1985-09-13 | 1986-12-09 | Colgate-Palmolive Company | Anticalculus oral composition |
| US4808401A (en) * | 1985-09-13 | 1989-02-28 | Colgate-Palmolive Company | Anticalculus oral composition |
| JPH0729909B2 (ja) * | 1986-11-28 | 1995-04-05 | ライオン株式会社 | 口腔用組成物 |
| JPH01305033A (ja) * | 1988-06-01 | 1989-12-08 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 循環改善剤及び循環改善機能性食品並びにし好品 |
| US5286479A (en) * | 1991-12-10 | 1994-02-15 | The Dow Chemical Company | Oral compositions for suppressing mouth odors |
| US5300289A (en) * | 1991-12-10 | 1994-04-05 | The Dow Chemical Company | Phytate antimicrobial compositions in oral care products |
| JPH10182383A (ja) * | 1996-12-24 | 1998-07-07 | Lion Corp | 口腔用組成物 |
| IT1306133B1 (it) * | 1999-04-22 | 2001-05-30 | Sigma Tau Healthscience Spa | Composizione comprendente una carnitina ed un inositolfosfato, utilequale integratore dietetico o medicamento. |
| JP2004065249A (ja) * | 2002-06-13 | 2004-03-04 | Fumio Hara | フィチン酸、イノシトールおよびナイアシンの富化方法、食品の製造方法、並びに食品 |
| ES2232302B1 (es) * | 2003-11-07 | 2006-08-01 | Universitat De Les Illes Balears | Myo-inositol hexafosfato para uso topico. |
| CN1259033C (zh) * | 2004-06-24 | 2006-06-14 | 江西航天日用化工发展有限责任公司 | 可去除烟黄斑牙垢的复方牙膏及其制备方法 |
| EP1954239A2 (en) * | 2005-11-29 | 2008-08-13 | The Procter and Gamble Company | Dentifrice composition comprising binder system comprising hydrophilic clay material |
| KR20080070757A (ko) * | 2005-12-20 | 2008-07-30 | 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 | 아연 및 피테이트를 함유하는 구강 케어 조성물 |
| ES2280136B1 (es) * | 2006-02-17 | 2008-08-16 | Universitat De Les Illes Balears | Asociacion a dosis fija de fitato y zinc. |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2007238A6 (es) * | 1988-06-17 | 1989-06-01 | Univ Illes Balears | Procedimiento para la preparacion de fitato-zn (ii)> |
| CN1102978A (zh) * | 1993-11-23 | 1995-05-31 | 姚焕新 | 多功能牙膏 |
| JPH08104635A (ja) * | 1994-10-06 | 1996-04-23 | Ichimaru Pharcos Co Ltd | フィチン酸亜鉛を有効成分とする外用製剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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