DK174052B1 - Tandplejemiddel mod tandsten - Google Patents

Description

i DK 174052 B1 |

Den foreliggende opfindelse angår tandplejemidler til bekæmpelse af tandsten.

Tandsten er en hård mineraliseret dannelse, som dannes på tænderne. Regelmæssig børst-ning hjælper til at forhindre en hurtig opbygning af disse aflejringer, men selv regelmæssig børstning er ikke tilstrækkelig til at fjerne alle tandstensaflejringeme, som hænger fast på 5 tænderne. Tandsten dannes på tænderne, når krystaller af calciumphosphater begynder at blive aflejret i hinden og den ekstracellulære grundmasse af dentalplaquen og bliver pakket tilstrækkelig tæt sammen til, at aggregaterne bliver modstandsdygtige imod deformation.

Der er ikke helt enighed om, ad hvilken vej calcium og orthophosphat til slut bliver det krystallinske materiale, der kaldes hydroxyapatit (HAP). Der er dog almindelig enighed 10 om, at ved højere mætninger, dvs. over den kritiske mætningsgrænse, er forstadiet til krystallinsk HAP et amorft eller mikrokrystallinsk calciumphosphat. "Amorft calciumphos-phat" er ganske vist beslægtet med hydroxyapatit, men er forskelligt fra dette i sin atomare struktur, partikelmorphologi og støkiometri. Røntgendiffraktionsmønstre af amorft calciumphosphat viser brede toppe, der er typiske for amorfe materialer, som mangler den 1S langtrækkende atomare orden, som er karakteristisk for alle krystallinske materialer, herunder HAP. Det er derfor klart, at midler som effektivt griber ind i den krystallinske vækst af HAP, vil være effektive som midler mod tandsten. En foreslået mekanisme, hvorved antitandstensmidleme ifølge opfindelsen hæmmer tandstensdannelse, indebærer sandsynligvis en stigning i hindringen for aktiveringsenergien, der således hæmmer omdannelsen 20 af forstadiet amorft calciumphosphat til HAP.

Undersøgelser har vist, at der er god sammenhæng mellem en forbindelses evne til at forhindre HAP krystallinsk vækst in vitro, og dens evne til at forhindre calcificering in vivo forudsat naturligvis, at denne forbindelse er stabil i plaque, spyt og deres omgivelser.

Den kendte teknik angiver, at opløseligt pyrophosphat kan anvendes til at reducere tand-25 stensdannelse. Amerikansk patent nr. 4.515.772 omtaler f.eks. flere henvisninger til kendt teknik, der beskriver orale midler indeholdende opløselige pyrophosphatsalte, herunder en artikel af Draus med flere, Arch. Oral. Biol., 15, side 893-896 (1970), som beskriver 2 DK 174052 B1 effektiviteten in vitro af sådanne salte mod tandsten. Artiklen refererer til mulig hæmning af pyrophosphat med pyrophosphataseenzym.

Det er kendt, at spyt indeholder sur phosphatase, alkalisk phospatase og pyrophosphatase-enzymer. Det menes, at ethvert af de tre enzymer skadeligt kan påvirke pyrophosphater 5 som en inhibitor af HAP dannelse og tandsten. Det er derfor klart, at et pyrophosphattand-plejemiddel mod tandsten skulle hæmme, reducere eller ophæve den destruktive virkning af alle tre spytenzymer.

De tandstenshæmmende sammensætninger ifølge det førnævnte patent er begrænset til en pH-værdi på 6,0 tii i 0,0 og omfatter et fluorid og opløselige dialkalimetalpyrophosphater 10 alene eller blandet med tetraalkalimetalpyrophosphater, men ikke mere end 4,0% K4P207 (tetrakaliumpyrophosphat, TKPP). Af dette patentskrift fremgår således ikke, at anvendelsen af tetranatriumpyrophosphat (TSPP), giver problemer med komethed, og antyder end ikke, at dette kan undgås ved anvendelse af blandinger af TSPP og overvejende mængder TKPP, idet det eneste eksempel på blandinger af TSPP og TKPP er en blanding af kun ca.

15 1,5% TKPP med 2,4% TSPP. I nævnte psicni beskrives således ingen blandinger indeholdende mere TKPP end TSPP til noget som helst formål.

Det er et formål med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe et forbedret tandplejemiddel indeholdende et eller en blanding af pyrophosphatsalte som væsentligt middel mod tandsten, og hvormed undgås problemet med komethed i tandplejemidlet.

20 Et andet formål med opfindelsen er at tilvejebringe et sådant middel indeholdende en eller flere inhibitorer mod enzymatisk hydrolyse af dette middel i spyt.

Endnu et formål med opfindelsen er at tilvejebringe et sådant middel, der er effektivt inden for et forholdsvis bredt pH-interval og/eller med forbedrede kosmetiske egenskaber.

3 DK 174052 B1

Et yderligere formål med opfindelsen er at tilvejebringe et sådant middel, som ikke i betydelig grad eroderer tandoverflader, og som også udøver væsentlige og acceptable anti-cariesvirkninger.

Endnu et formål med opfindelsen er at tilvejebringe en forbedret fremgangsmåde til at 5 hæmme dannelsen af tandsten. Andre formål og fordele vil fremgå af den følgende beskrivelse.

Tidligere i udviklingen af den foreliggende opfindelse, fandtes det, at tandplejemidler indeholdende kun tetranatriumpyrophosphat som middel mod tandsten, var kornede, og at de faste komede partikler var sammensat af uopløst Na4P207.

10 Den foreliggende opfindelse er i det mindste delvis baseret på opfindernes bestemmelser eller opdagelser af, at fluoridion hæmmer hydrolyse af pyrophosphat med sur phosphatase og pyrophosphataseenzymer, at de syntetiske anioniske polymere polycarboxylatsalte hæmmer hydrolyse af pyrophosphat med alkalisk phosphatase, og at forekomsten af kornede partikler i tandplejemidleme kan undgås ved at anvende en dominerende mængde af 15 pyrophosphatet i form af tetrakaliumsaltet.

Opfindelsen angår derfor et tandplejemiddel til bekæmpelse af tandsten, hvilket tandplejemiddel har en pH-værdi fra ca. 4,5 til ca. 10 og er i form af en tandpasta, dental gel, tandpulver, dental tablet, tyggegummi eller sugetablet indeholdende en oralt acceptabel bærer, og det er ejendommeligt ved, at midlet omfatter: 20 A. en effektiv tandstenshæmmende mængde af en blanding af tetranatriumpyrophosphat og tetrakaliumpyrophosphat som væsentligt tandstenshæmmende middel, hvoraf tetraka-liumpyrophosphatet er en overvejende del tilstrækkelig til at hæmme forekomsten af faste, komede partikler af tetranatriumpyrophosphat i midlet, og som inhibitorer mod enzymatisk hydrolyse af midlet i spyt, 4 DK 174052 B1 B. en mængde af en fluoridionkilde, som er tilstrækkelig til at give 25 ppm til 5.000 ppm fluoridioner og C. 0 til 3% af et syntetisk, anionisk, polymert polycarboxylat med en molekylvægt på ca.

1.000 til ca. 1,000.000, fortrinsvis ca. 30.000 til ca. 500.000.

5 I visse udførelsesformer angår opfindelsen et tandplejemiddel i form af en tandpasta, dental gel, tandpulver, dental tablet, tyggegummi eller sugetablet, som er ejendommeligt ved, at det indeholder 4,3-7% af blandingen af tetranatriumpyrophosphat og tetrakaliumpyro-phosphat i et forhold fra 2,7:4,3 til 1:6.

Syntetiske anioniske polymere polycarboxylater og deres komplekser med forskellige 10 kationiske germicider, zink og magnium er tidligere beskrevet som antitandstensmidler som sådan, f.eks. i US patent nr. 3.429.963, US patent nr. 4.152.420, US patent nr.

3.956.480, US patent nr. 4.138.477 og US patent nr. 4.183.914. Ingen af disse patenter og heller ingen anden kendt teknik beskriver imidlertid brugen af sådanne polycarboxylater alene ti! hæmning af spythydrolyse af pyrophosphat som midler mod tandsten og endnu 15 mindre i kombination med en forbindelse, der giver en kilde til fluoridion. Det skal forstås, at de syntetiske anioniske polymere polycarboxylater, der således er beskrevet i disse patenter, er virksomme i midlerne og fremgangsmåderne ifølge opfindelsen, og disse beskrivelser er i dette omfang inkorporeret heri gennem denne henvisning.

De syntetiske anioniske polymere polycarboxylater, der eventuelt, men fortrinsvis anven-20 des ifølge opfindelsen, er som vist oven for velkendt, idet de ofte anvendes i form af deres frie syrer eller fortrinsvis delvis eller mere fortrinsvis helt neutraliserede vandopløselige alkalimetal (f.eks. kalium og fortrinsvis natrium) eller ammoniumsalte. Foretrukne er 1:4 til 4:1 copolymere af maleinsyreanhydrid eller maleinsyre med en anden polymeriserbar ethylenisk umættet monomer, fortrinsvis methylvinylether (methoxyethylen), der har en 25 molekylvægt på ca. 30.000 til ca. 1.000.000. Disse copolymere kan fås f.eks. som Gantrez (AN 139 (molekylvægt 500.000), AN 119 (molekylvægt 250.000) og fortrinsvis S-97 far- j 5 DK 174052 B1 maceutisk kvalitet (molekylvægt 70.000) fra GAF Corporation. Udtrykket "syntetisk" skal udelukke kendte fortykkende eller gelerende midler omfattende carboxymethylcellulose og andre derivater af cellulose og naturlige gummier.

Andre virksomme polymere polycarboxylater indbefatter de, der er beskrevet i US patent 5 nr. 3.956.180, der er nævnt ovenfor, såsom 1:1 copolymere af maleinsyreanhydrid med ethylacrylat, hydroxyethylmethacrylat, N-vinyl-2-pyrrolidon eller ethylen, hvoraf sidstnævnte kan fås f.eks. som Monsanto EMA nr. 1103, molekylvægt 10.000 ogEMA kvalitet 61 og 1:1 copolymere af acrylsyre med methyl- eller hydroxyethylmethacrylat, methyl eller ethylacrylat, isobutylvinylether eller N-vinyl-2-pyrrolidon.

10 Andre virksomme polymere polycarboxylater, der er beskrevet i ovennævnte amerikanske patenter nr. 4.138.477 og 4.183.914, indbefatter copolymere af maleinsyreanhydrid med styren, isobutylen eller ethylvinylether, polyacrylsyre, polyitaconsyre og polymaleinsyre og sulfoacryloligomere med molekylvægt så lav som 1000, der kan fås som Uniroyal ND-2.

15 Egnede i almindelighed er polymeriserede olefmiske eller ethylenisk umættede carboxyl syrer indeholdende en aktiveret carbon-carbon olefinisk dobbeltbinding og mindst en car-boxylgruppe, dvs. en syre indeholdende en olefinisk dobbeltbinding, der let fungerer ved polymerisation på grund af dens tilstedeværelse i det monomere molekyle enten i α-β-stil-ling i forhold til en carboxylgruppe eller som del af en endestillet methylengruppe. Illu-20 strerende for sådanne syrer er acrylsyre, methacrylsyre, ethacrylsyre, a-chloracrylsyre, crotonsyre, β-acryloxypropionsyre, sorbinsyre, a-chlorsorbinsyre, kanelsyre, β-styril acrylsyre, muconsyre, itaconsyre, citraconsyre, mesaconsyre, glutaconsyre, aconitinsyre, a-phe-nylacrylsyre, 2-benzylacrylsyre, 2-cyclohexylacrylsyre, angelicasyre, umbellinsyre, fumar-syre, maleinsyre og anhydrider. Andre forskellige olefmiske monomere som er copoly-25 meriserbare med sådanne carboxylsyremonomere indbefatter vinylacetat, vinylchlorid, dimethylmaleat og lignende. Copolymerer indeholder tilstrækkelig mange carboxylsyre-saltgruppe til at være vandopløselige.

6 DK 174052 B1

Nyttige til opfindelsen er også såkaldte carboxyvinylpolymere, der er beskrevet som tandpastakomponenter i de amerikanske patenter nr. 3.980.767, 3.935,306, 3.919.409, 3.911.904 og 3.711.604. De fås i handelen f.eks. under varemærkerne Carbopol 934, 940 og 941 fra B. F. Goodrich, og disse produkter består i det væsentlige af en kolloidalt vand-5 opløselig polymer af polyacrylsyre tværbundet med fra ca. 0,75% til ca. 2,0% polyallyl-sakkarose eller polyallylpentaerythrit som tværbindingsmiddel.

Den syntetiske anioniske polymere polycarboxylatkomponent er hovedsagelig en hydrocarbon med eventuelle halogen og O-holdige substituenter og bindinger, som de findes f.eks. i ester, ether og OH-grupper, og når de benyttes, anvendes de i almindelighed i de 10 foreliggende midler i de omtrentlige vægtmængder på 0,05 til 3%, fortrinsvis 0,05 til 2% og mere foretrukket 0,1 til 2%. Mængder i den øvre ende af disse intervaller anvendes typisk i tandplejemidler, der typisk indeholder et tandslibemiddel og anvendes i forbindelse med børstning af tænderne, f.eks. tandpastaer (inklusive cremer), geler, pulvere og tabletter. Mængder, der overstiger disse intervaller, kan anvendes til fortykkelsesformål 15 eller geteringsformål.

Som ovenfor antydet har disse polymere polycarboxylater vist si g at være effektive inhibitorer af alkalisk phosphataseenzym. Da dette enzym har ringe aktivitet (til at hydrolysere pyrophosphat) ved ca. pH 7,0 eller derunder, kan den polymere polycarboxylatkomponent, hvis det ønskes, udelades af tandplejepræparater, der er sammensat med henblik på at virke 20 ved en sådan pH-værdi på 7,0 eller derunder. Udeladelse reducerer dog naturligvis alsidigheden og effektiviteten af de foreliggende tandplejemidler inden for det brede pH-interval fra ca. 4,5 til ca. 10.

Kilderne til fluoridioner eller fluorgivende forbindelser som kræves ifølge opfindelsen som en væsentlig inhibitorkomponent for sur phosphatase og pyrophosphataseenzym er vel-25 kendt som anticariesmidler og virker også som sådanne midler ved udførelse af den foreliggende opfindelse. Disse forbindelser kan være svagt opløselige i vand eller kan være helt vandopløselige. De er karakteristiske ved deres evne til at frigøre fluoridioner i vand 7 DK 174052 B1 og ved at være fri for uønsket reaktion med andre forbindelser i tandplejepræparatet. Blandt disse materialer er uorganiske fluorider, såsom opløselige alkalimetal- ogjordalka-limetalsalte f.eks. natriumfluorid, kaliumfluorid, ammoniumfluorid, calciumfluorid, et kobberfluorid såsom cuprofluorid, zinkfluorid, bariumfluorid, natriumfluorsilikat, am-5 moniumfluorsilikat, natriumfluorzirkonat, natriummonofluorphosphat, aluminiummono-og difluorphosphat og fluoreret natriumcalciumpyrophosphat. Alkalimetal- og tinfluorider, såsom natrium- og stannofluorid, natriummonofluorphosphat (MFP) og blandinger deraf foretrækkes.

Mængden af fluorgivende forbindelse afhænger i nogen grad af typen af forbindelsen, dens 10 opløselighed og typen af tandplejemidlet, men det skal være en ugiftig mængde, i almindelighed ca. 0,005 til ca. 3,0% i præparatet. I et tandplejemiddel, f.eks. en dental gel, en tandpasta (herunder creme), tandpulver eller en dental tablet, anses en mængde afen sådan forbindelse, der frigør op til ca. 5000 ppm. F-ion efter vægt af præparatet for tilfredsstillende. Enhver egnet minimumsmængde af denne forbindelse kan anvendes, men det 15 foretrækkes at anvende tilstrækkeligt meget forbindelse til at frigøre ca. 300 til 2.000 ppm. mere foretrukket ca. 800 til ca. 1500 ppm. fluoridion. Typisk, hvor det drejer sig om alkalimetalfluorider og stannofluorid, findes denne komponent i en mængde op til ca. 2 vægt% beregnet på vægten af præparatet og fortrinsvis i intervallet fra 0,05% til 1 %. Hvor det drejer sig om natriummonofluorphosphat, kan forbindelsen findes i en mængde på ca.

20 0,1 -3% mere typisk 0,76%.

I tandplejemidler, såsom sugetabletter og tyggegummi, findes den fluorgivende forbindelse typisk i en mængde tilstrækkelig til at frigøre op til ca. 500 ppm., fortrinsvis ca. 25 til 300 ppm. efter vægt af fluoridion. I almindelighed findes ca. 0,005 til ca. 1,0 vægt% af denne forbindelse.

25 Tandplejemidleme ifølge opfindelsen opnår den ønskede antitandstensvirkning ved at blande deri ca. 4,3% til ca. 7% tetrakaliumpyrophosphat alene eller sammen med op til 2,7% tetranatriumpyrophosphat. Foretrukne forhold tetrakalium:tetranatriumsalt ligger 8 DK 174052 B1 fra ca. 4,3:2,7 til ca. 6:1, især et forhold på 4,5:1,5.1 modsætning til beskrivelsen i det førnævnte US patent nr. 4.515.772 er det meget betydningsfuldt, at midlerne ifølge opfindelsen har meget acceptable antitandstensegenskaber og forbedrede kosmetiske egenskaber, samtidig med at de indbefatter mere end 4,0% af tetrakaliumpyrophosphatet og uden 5 tilsætning afnogetdialkalimetalpyrophosphat, omend små mængder deraf, såsom ca. 0,1% til ca. 0,4% eller ca. 1,0%, også kan inkluderes, hvis det ønskes.

pH-værdien af tandplejemidleme ifølge opfindelsen er i intervallet fra ca. 4,5 til ca. 10 og typisk fra ca. 5,5 til 9. pH-værdien er fortrinsvis i intervallet fra ca. 6 til ca 8,0. Det er bemærkelsesværdigt, at midlerne ifølge opfindelsen kan anvendes oralt i de nævnte pH-inter-10 valler uden væsentligt at decalcificere eller på anden måde skade tandemaljen. pH-værdien kan reguleres med syre (f.eks. citronsyre eller benzosyre) eller base (f.eks. natriumhydroxid) eller stødpude (f.eks. med natriumcitrat, benzoat, carbonat eller dicarbonat, dinatrium-hydrogenphosphat, natriumdihydrogenphosphat osv.).

I visse ønskelige udførelsesformer ifølge opfindelsen kan tandplejemidlet være i hovedsa-15 gen fast eller pastaagtig af karakter, såsom tandpulver, en dental tablet, en tandcreme eller tandpasta eller en dental gel. Bæreren i sådanne faste eller pastaagtige tandplejemidler indeholder typisk et oralt eller dentalt acceptabelt poleremateriale til brug i forbindelse med børstning af tænder. Eksempler på sådanne polerematerialer er vanduopløseligt natriummetaphosphat, kaliummetaphosphat, tricalciumphosphat, dihydratiseret calcium-20 phosphat, vandfrit dicalciumphosphat, calciumpyrophosphat, magniumorthophosphat, tri-magniumphosphat, calciumcarbonat, aluminiumsilikat, zirkonsilikat, siliciumdioxid, ben-tonit og blandinger deraf. Andre egnede polerematerialer indbefatter de partikelformede termohærdende harpikser, der er beskrevet i amerikansk patent nr. 4.070.510, såsom melamin-, phenol- og urinstof-formaldehyder og tværbundne polyepoxider og polyestere.

25 Foretrukne polerende materialer indbefatter krystallinsk siliciumdioxid, der har partikelstørrelser op til ca. 5 mikron, en middelpartikelstørrelse op til ca. 1,1 mikron og et overfladeareal op til ca. 50 cm2 pr. gram, silicagel eller kolloidsiliciumdioxid og kompleks amorf alkalimetalaluminiumsilikat.

9 DK 174052 B1 Når der ønskes visuelt klare geler, er et poleremiddel af kolloidsiliciumdioxid, såsom de der forhandles under varemærket S YLOID som Syloid 72 og Syloid 74 eller under varemærket SANTOCEL som Santocel 100 og alkalimetalaluminiumsilikatkomplekser særligt nyttige, da de har brydningsindexer tæt ved brydningsindexeme af de flydende systemer 5 med geleringsmiddel (herunder vand og/eller fugtbindende middel), der almindeligvis bruges i tandplejemidler.

Mange af de såkaldte "vanduopløselige" polerematerialer er af anionisk karakter og indeholder også små mængder opløseligt materiale. Uopløseligt natriummetaphosphat kan således dannes på enhver egnet måde, som illustreret i Thorpe's Dictionary of Applied 10 Chemistry, bind 9,4.udgave side 510-511. De former af uopløseligt natriummetaphosphat, der er kendt som Madrell's salt og Kurrol's salt er andre eksempler på egnede materialer.

Disse metaphosphatsalte udviser kun ganske lille opløselighed i vand og omtales derfor almindeligt som uopløselige metaphosphater (IMP). Der findes heri en mindre mængde opløselige phosphatmateriale som urenheder, i reglen nogle få % såsom op til 4 vægt%.

15 Mængden af opløseligt phosphatmateriale, der antages at indbefatte et opløseligt natrium-trimetaphosphat, hvis det drejer sig om uopløseligt metaphosphat, kan reduceres eller fjernes ved vask med vand, hvis det ønskes. Det uopløselige alkalimetalmetaphosphat anvendes typisk i pulverform med en sådan partikelstørrelse, at ikke mere end ca. 1% af materialet er større en ca. 37 mikron.

20 Polerematerialet findes i almindelighed i faste eller pastaagtige midler i vægtkoncentrationer på ca. 10 til ca. 99%. Fortrinsvis findes det i mængder, der ligger fra ca. 10% til ca.

75% i tandpasta eller gel og fra ca. 70% til ca. 99% i tandpulver eller tablet.

I en tandpasta kan den flydende bærer omfatte vand og fugtbindende middel, typisk i en mængde der ligger fra ca. 10% til ca. 90 vægt% af præparatet. Glycerin, propylenglycol, 25 sorbit, polypropylenglycol og/eller polyethylenglycol (f.eks. 400 til 600) eksemplificerer egnede fugtbindende midler/bærestoffer. Fordelagtig er også flydende blandinger afvand, 10 DK 174052 B1 glycerin ogsorbit. I klare geler, hvor brydningsindexet har betydning, anvendes fortrinsvis ca. 3-30 vægt% vand, 0 til ca. 80% glycerin og ca. 20 til 80 vægt% sorbit.

Tandpasta (cremer) og geler indeholder typisk et naturligt eller syntetisk fortykkelsesmiddel eller geleringsmiddel i mængder på ca. 0,1 til ca. 10, fortrinsvis ca. 0,5 til ca. 5 vægt%.

5 Et egnet fortykkelsesmiddel er syntetisk hectorit, en syntetisk kompleks lerart af kolloid magniumalkalimetalsilikat, der kan fås f.eks. som Laponite (f.eks. CP, SP 2002, D) forhandlet af Laporte Industries Limited. Analyse af laponite D viser efter vægt ca. 58,00%

Si02, 25,40% MgO, 3,05% Na20, 0,98% Li20 og noget vand og spormineraler. Dens sande vægtfylde er 2,53, og den har en tilsyneladende masserumvægt (g/ml ved 8% fugtig-i0 hed) på 1,0.

Andre egnede fortykkelsesmidler indbefatter irsk mos, tragant, stivelse, polyvinylpyrrolidon, hydroxyethylpropylcellulose, hydroxybutylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcel-lulose, hydroxyethylcellulose (der f.eks. kan fås som Natrosol), natriumcarboxymethyl-cellulose og kolloid siliciumdioxid, såsom fint formalet Syloid (f.eks. 244).

15 Det vil forstås, at tandplejemidleme som sædvanligt skal sælges eller på anden måde fordeles i passende mærkede pakninger. En tandpasta, creme eller gel vil således i reglen være i en sammentrykkelig tube typisk af aluminium, foret bly eller plast, eller andet dispenseringsorgan til at klemme, pumpe eller under tryk med henblik på at afmåle indholdet og som har en etiket, der beskriver det som tandpasta, gel eller tandcreme.

20 Organiske overfladeaktive midler anvendes i midlerne ifølge den foreliggende opfindelse for at opnå forøget profylaktisk virkning, understøtte opnåelse af grundig og fuldstændig dispersion af midlet mod tandsten i mundhulen og for at gøre de foreliggende midler kosmetisk mere acceptable. Det organiske overfladeaktive materiale er fortrinsvis anionisk, ikke-ionisk eller amfolytisk af karakter, og det foretrækkes, at anvende som overfladeak-25 tivt middel et rensende materiale, som bibringer midlet rensende og skummende egenskaber. Egnede eksempler på anioniske overfladeaktive stoffer er vandopløselige salte af 11 DK 174052 B1 højere fedtsyremonoglyceridmonosulfater såsom natriumsaltet af det monosulfaterede monoglycerid af hydrogenerede kokosnødoliefedtsyrer, højere alkylsulfater, såsom natriumlauiylsulfat, alkylarylsulfonater, såsom natriumdodecylbenzensulfonat, højere alkylsulfoacetater, højere fedtsyreestere af 1,2-dihydroxypropansulfonat og de i hovedsa-5 gen mættede højere alifatiske acylamider af lavere alifatiske aminocarboxylsyreforbin-delser, såsom de der har 12 til 16 carbonatomer i fedtsyren, alkyl eller acylradikaleme og lignende. Eksempler på de sidstnævnte amider er N-lauroylsarcosin og natrium, kalium og ethanolaminsaltene af N-lauroyl, N-myristoyl eller N-palmitoylsarcosin, der skal være i hovedsagen fri for sæbe eller lignende højere fedtsyremateriale. Brugen af disse sarco-10 sinatforbindelser i tandplejemidleme ifølge opfindelsen er særlig fordelagtig, da disse materialer udviser en forlænget og udtalt virkning til hæmning af syredannelse i mundhulen som følge af nedbrydning af kulhydrat, foruden at udøve nogen reduktion af opløseligheden af tandemalje i syreopløsningen.

Eksempler på vandopløselige ikke-ioniske overfladeaktive stoffer er kondensationsproduk-15 ter af ethylenoxid med forskellige reaktionsdygtige hydrogenholdige forbindelser, som er reaktionsdygtige dermed og har lange hydrofobe kæder (f.eks. alifatiske med ca. 12 til 20 carbonatomer), hvilke kondensationsprodukter (ethoxamere) indeholder hydrofile poly-oxyethylenmolekyldele, såsom kondensationsprodukter af poly (ethylenoxid) med fedtsyrer, fedtalkoholer, fede amider, polyvalente alkoholer (f.eks. sorbitanmonostearat) og 20 polypropylenoxid (f.eks. Pluronic materialer).

Forskellige andre materialer kan inkorporeres i tandplejemidlerne ifølge opfindelsen, såsom hvidgørende midler, konserveringsmidler, siliconer, chlorofylforbindelser, andre antitandstensmidler og/eller ammonierede materialer, såsom urinstof, diammoniumphos-phat og blandinger deraf. Hvor disse tilsætninger er til stede, er de inkorporeret i præpara-25 terne i mængder, som ikke har nogen væsentlig skadelig virkning på de ønskede egenskaber.

12 DK 174052 B1

Ethvert egnet aromatiserende eller sødende materiale kan også anvendes. Eksempler på egnede aromatiserende bestanddele, er aromatiserende olier, f.eks. olie af havemynte, pebermynter, vintergrønt, sassafras, kryddemellike, salvie, eucalyptys, merian, kanel, citron og appelsin og methylsalicylat. Egnede sødemidler indbefatter sakkarose, lactose, 5 maltose, dextrose, levulose, sorbit, xylit, d-tryptophan, dihydrochalconer, natriumcycla-mat, perillartin, APM (aspartylphenylalaninmethylester), sakkarin og lignende. Hensigtsmæssigt kan aroma og sødemidler tilsammen udgøre fra ca. 0,1 til 5% eller mere af præparatet.

Ved den foretrukne praktisering af opfindelsen bliver et tandplejemiddel ifølge opfindelsen 10 såsom tandpasta indeholdende det beskrevne pyrophosphat og enzyminhibitor i en mængde effektivt til at hindre tandstensdannelse på tandoverflader fortrinsvis påført ved regelmæssig børstning af tandemalje, såsom hver anden eller tredje dag eller fortrinsvis fra 1 til 3 gange daglig ved en pH-værdi på ca. 4,5 til ca. 10, i almindelighed ca. 5,5 til 9, fortrinsvis ca. 6 til 8 i mindst 2 uger op til 8 uger eller mere op til resten aflivet. Tandpa-15 ståen fjernes typisk ved skylning med vand efter hver anvendelse.

Midlerne ifølge opfindelsen kan inkorporeres i sugetabletter eller i tyggegummi eller andre produkter f.eks. ved indrøring i en varm gummigrundmasse eller belægning af den ydre overflade af en gummigrundmasse, som illustration af hvilken der kan nævnes jelutone, kautsjuklatex, vinylitharpikser osv. hensigtsmæssigt med sædvanlige plastificeringsmidler 20 eller blødgøringsmidler, sukker eller andre sødemidler eller kulhydrater, såsom glucose, sorbit og lignende.

Bæreren i en tablet eller sugetablet er en ikke-cariogen fast vandopløselig polyvalent alkohol (polyol), såsom mannit, xylit, sorbit, maltit, et hydrogeneret stivelsehydrolysat, lyca-sin, hydrogeneret glucose, hydrogenerede disakkarider og hydrogenerede polysakkarider 25 i en mængde på ca. 90-98 vægt% af det samlede middel. Faste salte, såsom natriumbicar-bonat, natriumchlorid, kaliumbicarbonat eller kaliumchlorid, kan helt eller delvis erstatte polyolbæreren.

DK 174052 B1 13

Tabletteringssmøremidler i mindre mængder på ca. 0,1 til 5 vægt% kan inkorporeres i tabletpræparatet for at lette fremstillingen af både tabletter og sugetabletter. Egnede smøremidler indbefatter vegetabilske olier, såsom kokosnødolie, magniumstearat, aluminiumste-arat, talk, stivelse og carbovax.

5 Sugetabletpræparater indeholder ca. 2% gummi som spærremiddel for at give en glans fuld overflade til forskel fra en tablet, som har en glat overflade. Egnede ikke-cariogene gummier indbefatter Kappa carragenin, carboxymethylcellulose, hydroxy ethylcellulose, Gan-trez og lignende.

Sugetabletten eller tabletten kan eventuelt være belagt med et overtræksmateriale, såsom 10 voksarter, shellak, carboxymethylcellulose, copolymer af polyethylen og maleinsyreanhy-drid eller Kappa-carragenin for yderligere at forøge den tid, det tager for tabletten eller sugetabletten at opløses i munden.

Den ubelagte tablet eller sugetablet er langsom til at opløses og giver en vedligeholdt frigørelseshastighed af aktive bestanddele på ca. 3 til 5 minutter. Et fast tabletmiddel ifølge 15 opfindelsen giver derfor en forholdsvis længere kontakttid med tænderne i mundhulen med de aktive bestanddele.

De følgende eksempler illustrerer nærmere karakteren af opfindelsen. Alle mængder og mængdeforhold i beskrivelse og krav er efter vægt, og temperaturer er i °C med mindre andet er anført.

20 Eksempel A.

Virkning af spvtenzvmer på hæmning af HAP-dannelse med TSPP

In vitro dannelsen af HAP måles titrimetrisk ved en pH-stat metode. Stamopløsninger af 0,1M CaCl2 og 0,lMNaH2PO4 fremstilles frisk i carbonatfrit afioniseret destilleret vand.

14 DK 174052 B1

Til 23 ml C02-frit afioniseret destilleret vand sættes 1,0 ml af stamphosphatopløsningen og 1,0 ml af en vandig opløsning af 1 x 10'4 af antitandstendsmidlet som afprøves efterfulgt af 1,0 ml af stamcalciumchloridopløsningen som igangsætter reaktionen. Reaktionen udføres ved pH 7,4 under en nitrogenatmosfære. Forbrug af 0,1N NaOH registreres auto-5 matisk, og heraf bestemmes den tid, der kræves til krystaldannelse. Tabel A viser resultaterne af denne metode.

Tabel A.

Hæmningstid for krystalvækst ftimerl Antitand- Vand Spyt Pyro- Alk.

10 stensmiddel_phosphatase phosphatase TSPP* 0,8 0,4 0,3 0,0 * Tetranatriumpyrophosphat

Tabel A viser, at i vand forhaler TSPP betydeligt dannelsen af HAP. Effektiviteten af dette middel reduceres imidlertid drastisk, når det inkuberes med spyt, som vist ved den kortere 15 forhalingstid. Denne reduktion i effektivitet skyldes den enzymatiske hydrolyse af P-O-P bindinger. Inkubation af dette middel med pyrophosphatase og alkalisk phosphatase reducerer drastisk forhalingsperioden og viser følsomheden af P-O-P bindingen for hydrolyse med phosphataser. I hovedsagen samme resultater opnås ved anvendelse af tetrakaliumpyrophosphat (TKPP) i stedet for TSPP, idet begge har samme effektive P-O-P 20 bindingsholdige pyrophosphation.

Eksempel B.

Stabilisering af TSPP mod enzymatisk hydrolyse i nærværelse af inhibitorer.

Enzymatisk hydrolyse udføres i 100 millimolær morpholinopropansulfonsyre - NaOH stødpudeopløsning (pH 7,0) indeholdende 1,3 mg/ml TSPP. Inhibitorer ifølge opfindelsen 15 DK 174052 B1 tilsættes (undtagen til kontrollen) til en slutkoncentration på 1000 ppm iluoridion (fra NaF) og 0,5% af natriumsaltet af hydrolyseret copolymer af methoxyethylen og malein-syreanhydrid (1:1) molekylvægt 70.000 (Gantrez S-97 farmaceutisk kvalitet). Lige store aktiviteter af sur phosphatase, alkalisk phosphatase og uorganisk pyrophosphatase tilsættes 5 så til at give en samlet phosphataseaktivitet på 0,3 enheder pr. ml. Prøver af forsøgsopløsningen tages og det samlede tilgængelige orthophosphat i hver prøve måles efter 3 timers hydrolyse i 4N HC1 ved 100°C. Reaktionsblandingen inkuberes ved 37eC under rystning og lige store portioner udtages på passende tidspunkter gennem mindst 90 minutter for at bestemme orthophosphat. Tabel 1 viser resultaterne udtrykt som % orthophosphat frigjort 10 som følge af hydrolyse af pyrophosphatet.

Tabel B

% orthophosphat fri- % relativ gjort på 90 min._beskyttelse

Antitandstens- 15 middel_Kontrol_med inhibitorer TSPP 98 58 41

Tabel B viser, at efter 90 minutters inkubation i nærværelse af enzym, frigøres 98% af det tilgængelige orthophosphat fra TSPP i fravær af inhibitorerne. Med inhibitorer reduceres hydrolyse af P-O-P bindinger i pyrophosphat (TSPP) 41 %. Det skal bemærkes, at enzym-20 aktiviteterne anvendt ved denne undersøgelse er mindst 2-3 gange større end de, der normalt findes i spyt. Disse data viser, at inhibitorer ifølge opfindelsen betydeligt reducerer enzymatisk hydrolyse af TSPP. I hovedsagen de samme resultater opnås, når ækvivalente mængder TKPP anvendes i stedet for TSPP.

Følgende dentale gelpræparater er repræsentative for opfindelsen. Eksempel 1 er en hvid 25 uigennemsigtig gel, og eksempel 2 er en blå transparent gel.

16 DK 174052 B1 Vægt dele

Eksempel 1 Eksempel 2

Del 1 TSPP 1,500 1,500 5 TKPP 4,500 4,500

Sorbitol (70% vandig opløsning) 22,507 22,500

Del 2

Polyethylenglycol 600 5,000 5,000

Glycerin 10,750 15,000 10 IOTA Carrageningummi 0,500 0,450

Natriumfluorid 0,243 0,243

Natriumsakkarin 0,300 0,300

Gantrez S-97 1,000 1,000

Titandioxid 0,500 15 Afioniseret vand 31,000 26,607 FD & Blåt #1 (1% opløsning) ------- 0,200 Væetdele_

Eksempel 1 Eksempel 2

Del 3 20 ZEO 498 (Si02) 17,000 16,000 SYLOID 244 (syntetisk siliciumdioxid) 3,000 4,500

Del 4

Natriumlauroylsulfat pulver 1,200 1,200

Aroma 1,000 1,000 25 De ovenstående præparater fremstilles som følger: Komponenterne af del 1 blandes til dannelse af en opløsning. Separat blandes komponenterne af del 2 undtagen vandet til dan- 17 DK 174052 B1 nelse af en dispersion i det fugtbindende polyethylenglycol/glycerin og vandet iblandes heri. Del 1 og 2 forenes så efterfulgt af tilsætning under passende blanding af del 3 og 4.

Disse og de følgende præparater er beregnet til at bevare anticaries virkningen af fluorid-komponenten i hovedsagen upåvirket af de andre komponenter og til ikke at give nogen 5 betydelig tanderosionsvirkninger.

Eksempel 3.

Ved anvendelse af samme fremgangsmåde som i eksempel 1 og 2 fremstilles følgende tandpasta ifølge opfindelsen.

Bestanddele Vægtdele 10 Afioniseret vand 37,578

Glycerin 25,000

Zeo 49B (siliciumdioxid) 21,500

TfCPP 4,500 TSPP 1,500 15 Syloid 244 (syntetisk siliciumdioxid) 3,000

Natriumlaurylsulfat 1,200

Aroma 1,000

Gantrez S-97 farmaceutisk kvalitet 1,000

Xanthangummi 1,000 20 Bestanddele Vægtdele

Natriumbenzoat 0,500

Titandioxid 0,500

Natriumsakkarin 0,300

Natriumfluorid 0,242 25 Eksempel 4 og 5 repræsenterer sugetabletpræparater ifølge opfindelsen.

Eksempel 4 18 DK 174052 B1

Sugetablet Vægtdele

Sukker 75-98

Majssirup 1-20 5 Aromaolie 0,1-1,0

Tabletsmøremiddel 0,1-5 TKPP:TSPP-3:1 2,5-8

Gantrez S-97 0,05-3

NaF 0,01-0,05 10 Vand 0,01-0,2

Eksempel 5

Sugetablet Væet%

Natriumsakkarin 0,15

Aroma 0,25 15 Magniumstearat smøremiddel 0,40

Farve 0,01

Emulgeringsmiddel1 1,00

NaF 0,05

Gantrez S-97 0,30 20 TKPP.TSPP - 3:1 6,50

Sorbit QS til 100 PEG (40) Sorbitandiisostearat

Eksempel 6 19 ! DK 174052 B1

Tyggegummi Dele

Gummigrundmasse 10 til 50

Bindemiddel 3 til 10 5 Fyldstof 5 til 80 (sorbitol, mannitol eller kombination deraf)

Kunstigt fødemiddel 0,1 til 5 TKPP:TSPP - 3:1 3,5 til 8

Gantrez S-97 0,1 til 1,0 10 NaF 0,1 til 0,05

Aroma 0,1 til 5

Alle de ovenstående præparater er beregnet til at give en ikke-komet egenskab og andre kosmetiske egenskaber og til at udøve forbedret antistandstensvirkning in vivo.

Opfindelsen er blevet beskrevet under henvisning til visse foretrukne udførelsesformer, 15 og det vil forstås, at modifikationer og variationer heraf, der er indlysende for fagfolk, indbefattes af den foreliggende ansøgning.

Claims (10)

1. Tandplejemiddel til bekæmpelse af tandsten, hvilket tandplejemiddel har en pH-værdi fra ca. 4,5 til ca. 10 og er i form af en tandpasta, dental gel, tandpulver, dental tablet, tyg- 5 gegummi eller sugetablet indeholdende en oralt acceptabel bærer, kendetegnet ved, at midlet omfatter: A. en effektiv tandstenshæmmende mængde af en blanding af tetranatriumpyrophosphat og tetrakaliumpyrophosphat som væsentligt tandstenshæmmende middel, hvoraf tetra-kaliumpyrophosphatet er en overvejende del tilstrækkelig til at hæmme forekomsten af 10 faste, kornede partikler af tetranatriumpyrophosphat i midlet, og - som inhibitorer mod enzymatisk hydrolyse af midlet i spyt, B. en mængde af en fluoridionkilde, som er tilstrækkelig til at give 25 ppm til 5.000 ppm fluoridioner og C. 0 ti! 3% af et syntetisk, anionisk, polymert polycarboxylai med en molekylvægt på ca. 15 1.000 til ca. 1.000.000, fortrinsvis ca. 30.000 til ca. 500.000.

2. Tandplejemiddel ifølge krav 1,kendetegnet ved, at det indeholder 4,3-7% af blandingen af tetranatriumpyrophosphat og tetrakaliumpyrophosphat i et forhold fra 2,7:4,3 til 1:6.

3. Middel ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at det yderligere indeholder op til 20 1% dialkalimetalpyrophosphat.

4. Middel ifølge krav 1-3, kendetegnet ved, at det yderligere indeholder et oralt acceptabelt siliciumdioxidslibemiddel. DK 174052 B1

5. Middel ifølge krav 1-4, kendetegnet ved, at fluoridionkilden omfatter natriumfluorid.

6. Middel ifølge krav 1-5, kendetegnet ved, at det indeholder 0,05% til 3% af et syntetisk anionisk polymert polycarboxylat med en molekylvægt på ca. 1000 til ca. 5 1.000.000, fortrinsvis i dets vandopløselige alkalimetal- eller ammoniumsaltform.

7. Middel ifølge krav 6, kendetegnet ved, at det polymere polycarboxylat omfatter en carboxyvinylpolymer.

8. Middel ifølge krav 6, kendetegnet ved, at det polymere polycarboxylat omfatter en copolymer af maleinsyreanhydrid eller maleinsyre med en anden polymeriserbar ethy- 10 lenisk umættet monomer.

9. Middel ifølge krav 8, kendetegnet ved, at monomeren er methyl vinyl ether.

10. Middel ifølge krav 6, kendetegnet ved, at det polymere polycarboxylat omfatter et polyacrylat. 15