PT83298B - Processo para a preparacao de uma composicao oral anticalculos contendo pirofosfatos de metal alcalino - Google Patents

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo presente invento diz respeito a um pro cesso para a preparação de uma composição dentífrica oral como uma pasta de dentes, gel dentário, pó para dentes, comprimido para dentes, pastilha elástica ou pastilha. 0 processo consiste em se incluir na referida composição como agente anticálc£ lo cerca de 4,3% a cerca de 7% de pirofosfatos de metal alcalino compreendendo pelo menos 4,3% de pirofosfato tetrapotássi^ co sozinho ou misturado com até 2,7% de pirofosfato tetra-sódi^ co, e como inibidores contra a hidrólise enzimática de tal agente na saliva, um fluoreto e preferivelmente até cerca de

COLGATE-PALMOLIVE COMPANY “PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO ORAL ANTICALCULOS CONTENDO PIROFOSFATOS DE METAL ALCALINO

3% dum policarboxilato polimérico aniónico sintético. Estas composições são óteis em programas de higiene oral e/ou para inibir os cálculos dentários.

Este invento está relacionado com com posições orais contendo um agente anticãlculo.

60$00

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cálculo é uma formação dura mineralizada que se forma nos dentes. Escovar regularmente ajuda a prevenção de uma formação rápida destes depósitos, mas mesmo o escovar regular não ê suficiente para remover todos os depósitos de cálculo que aderem aos dentes. 0 cálculo forma-se nos dentes quando cristais de fosfatos de cálcio começam a ser dja positados na película e matrix extracelular da placa dentária e ficam acumulados suficientemente perto uns dos outros para os agregados se tornarem resistentes à deformação. Não existe uma concordância absoluta acerca da via pela qual o cálcio e o ortofosfato se transformam por último no material cristalino designado hidroxiapatite (HAP). No entanto, de um modo geral concorda-se que a concentrações superiores, ou seja acima do limite crítico de saturação, o precursor da HAP cristalina é um fosfato de cálcio amorfo ou microcristalino- 0 fosfàto de cálcio amorfo se bem que relacionado com a hidroxiipatite dj_ fere dela na estrutura atómica, morfologia das partículas e estequiometria. 0 padrão de difracção com raios x do fosfato de cálcio amorfo mostra picos largos típicos de materiais amor, fos» os quais não possuem a oildem atómica de largo espectro característica de todos os materiais cristalinos incluindo HAP. E portanto aparente que os agentes que interferem eficazmente com o crescimento cristalino de HAP serão eficazes como agentes anticãlculo. Um mecanismo sugerido pelo qual os agentes anticãlculos deste invento inibem a formação de cálculo envolve provavelmente um aumento da barreira de energia de activação inibindo assim a transformação do precursor fosfato de cálcio amorfo em HAP.

Estudos efectuados mostraram que exi£ te uma boa correlação entre a capacidade de um composto para evitar o crescimento cristalino de HAP in vitro e a sua capac£ dade para evitar a calcificação in vivo, desde que tal composto seja estável na placa, saliva e seus componentes.

Trabalhos anteriores indicam que o pj_ rofosfato solúvel pode ser utilizado para reduzir a formação de cálculo. Por exemplo, a Patente U.S. N⁸ 4515772 entregues em 7 de Maio, 1985 para Parran et al refere-se a várias referências de trabalhos anteriores divulgando composições orais contendo sais solúveis de pirofosfato, incluindo um artigo por Draus et al., Arch. Oral. Biol.» 15, Ρ-893-896, (1970), que divulga a eficácia in vitro de tais sais contra cálculo. 0 a£ tigo refere-se à possível inibição de pirofosfato pela enzima pirofosfatase.

Sabe-se que a saliva contem as enzimas fosfatase ácida, fosfatase alcalina e pirofosfatase. Considera-se que qualquer uma destas três enzimas pode afectar de modo adverso os pirofosfatos como inibidor da formação de HAP e cálculo. E portanto aparente que uma composição dentífrica anti-pirofosfato do cálculo, deverá inibir, reduzir ou anular a actividade destrutiva das três enzimas salivares.

As composições da patente de Parran et al acima referida estão limitadas a um pH de 6,0 a 10,0 e compreendem um fluoreto e pirofosfatos solúveis de dimetal a£ calino sozinhos ou misturados com pirofosfatos de tetra-metal alcalino, mas não mais de 4,0% de ^^2^7 (pirofosfato tetrapotássico). A patente omite qualquer divulgação ou mesmo menção acerca da eficácia da composição fluoreto-pirofosfato patenteada in vivo ou na saliva.

E um objectivo'deste invento propor| e^3$oo |

cionar uma composição dentífrica melhorada contenda to sal pirofosfato ou uma mistira de sais pirofosfato como agente anticãlculo (antitârtaro) essencial.

Um outro objectivo deste invento é proporcionar tal composição contendo um ou mais inibidores contra a hidrólise enziaática do referido agente na saliva.

Ainda um outro objectivo deste inve£ to é proporcionar tal composição eficaz numa gama relativamejn te larga de pH e/cu com propriedades cosméticas melhoradas.

. ' Cutro objectivo deste invento é proporcionar uma composição que iião^prjQyoque erosão significativa^as superfícies dos dentes e que também exerça efeitos ãnti-cárie substanciais e aceitáveis.

·. . Ainda um outro objectivo do presente invento é oferecer um método melhorado para a inibição da foir mação de cálculo. Outros objectivos e vantagens surgirão à medida que se desenrole a descrição.

No início do desenvolvimerto deste invento encontrou-se que composições dentífricas contendo apenas pirofosfato tetrasódico como agente anticãlculo eram arenosas e que as partículas sólidas arenosas eram compostas por Na^PgOj q|q dissolvido.

presente Invento é pelo menos em parte baseado nas nessas determinações ou descobertas de que ião fluoreto inibe a hidrólise ue pirofosfato pelas enzimas fosfatase ácida e pirofosfatase. que os sais de policarboxi- Λ lat poliméricos aniónicos sintéticos inibem a hidrólise do Z pirofosfato pela fosfatase alcalina e que a ocorrêncica de partículas arenosas na composição oral pode ser evitada em-

pregando una porção predominante do pirofosfato na forna do sal tètrapotássico.

De acórdo com alguns destes appectos, este invento estã relacionado coa una composição dentífrica na forma de uma pasta «de dentes, gel dentário, pó para os dentes, comprimido dentário, pastilha elástica ou pastilha contendo um veículo oralmente aceitável e nas proporções de peso aproximadas,

A. 4,3% a 7% de pirofosfatos de me tal alcalino como agente anticálcu lo essencial, compreendendo pelo menos 4,3% de pirofosfato tetrapotássico, sozinho ou misturado com até 2,7% de pirofosfato tetra-sódj_ co, e como inibidores contra a hidrólise enzimática do referido ageri te na saliva,

B. numa quantidade de uma fonte de ião fluoreto suficiente para fornecer 25 ppm a 5000 ppm de ióes fluoreto e

C. 0% a 3% de um policarboxilato poliaérico aniónico sintético tendo um peso molecular de cerca de 1000 a cerca de . 000 000, de preferência cerca de 30 000 a cerca de 500 000.

Os pollcarboxilatos poliméricos aniónicos sintéticos e seus complexos com vários germicidas catiónicos, zinco e magnésio foram anteriormente divulgados como agentes anticálculo per se por exemplo na Patente U.S. N® 3 429 963 para Shedlovsky e presente subscritor

Patente U.S. N® 4 152 420 para Gaffar e presente subscritor , Patente U.S. N® 39956 480 para Oichter et al e presente subscritor. Patente U.S. N⁸ 4 138 477 para Gaff ar presente sub£ critor e Patente U.S. N® 4 183 914 para Gaffar et al. Nenhuma destas patentes nem qualquer outro trabalho anterior conhe eido, divulga a utilização dertais policarboxilatos sozinhos para inibição da hidrólise salivar dos agentes pirofosfato art ticâlculo, muito menos em combinação com um composto que proporcione uma fonte do ião fluoreto. Deverá entender-se que os policarboxilatos poliméricos aniónicos sintéticos divulgados nestas patentes são operativos nas composições e métodos deste invento e tais divulgações são até esse ponto aqui incluídas por referência. Os policarboxilatos poliméricos aniónicos sintéticos facultativa mas preferencialmente aqui empns gues são, como indicado acima, bem conhecidos, sendo frequentemente usados na forma de sais de metal alcalino (e.g. pot㣠sio e preferencialmente sódio) ou de amónio, solúveis em água de preferência parcial ou ainda melhor totalmente neutralizados. São preferidos os copolíaerps 1:4 a 4:1 de anidrido ou ácido maleico com um outro monómetro polimerizável etilenicamente insaturado, de preferência éter de metilvinilo (metoxietileno) tendo um peso molecular (P.M.) de cerca de 30 000 a cerca de 1 000 000. Estes copolfmeros podem ser adquiridos por exemplo com o nome de Gantrez (AN 139 (P.M. 500 000), A.N. 119 (P.M. 250 000) e preferencialmente S-97 Pharmaceutical Grade (P.M. 70 000) da GAF Corporation. Com o termo sintético pretende-se excluir agentes espessantes ou gelificantes conhecidos compreendendo carboximetilcelulose e outros derivados da celulose e gomas naturais.

Outros policarboxilatos poliméricos operativos incluem os divulgados na Patente U.S. N® 3 956 180 referidos acima, tais como os copolfmetros 1:1 de anidrido maleico com acrilato de etilo, metacrilato de hidroxietilo,

N-vinil-2-pirrolidona ou etileno, este último podendo ser adqu£ rido por exemplo com o nome de Monsanto EMA N® 1103, P.H.1O 000

e EMA Grade 61 e copolímeros 1:1 de ácido acrílico cora meta:crilato de raetilo ou de hidroxietilo, acrilato de raetilo ou de etilo, éter de isobutilvinilo ou N-vinil-2-pirrolidona.

Ainda outros policarboxilatos políraéricos operativos divulgados das Patentes U.S. N® 4 138 477 e 4 1S3 914 acima referidas incluem copolímetros de anidrido ma leico com estireno, isobutileno ou éter etilvinílico, ácidos poliacrílico, poliitacônico e polimaleico e oligómeros sulfoacrílicos de P.M. tão baixo como 1 000, disponíveis com o nome Uniroyal ND-2.

São de um modo geral adequados os ácidos carboxilicos poliiaerizados olefifiicamente ou etilenicamente insaturados contendo uma dupla ligação olefínica carbono-carbono activada e pelo menos um grupo carboxilo, ou seja, um ácido contendo uma dupla ligação olefínica que funciona facilmente na polimerização devido â sua presença na molécula monõmero quer na posição alfa-beta em relação a um grupo carboxilo quer como parte de um grupo meti leno terminal. São exemplos de tais ácidos, os ãcidos e anidridos acrílico, metacrílico, etacrílico, alfa-cloroacrílico, crotônico, beta-acriioxipropiônico, sórbico, alfa-clorsôrbico, cinâmico, beta-estirilacrí1ico, tnucónico, itacónico, citracónico, mesacónico, glutacõnico, aco nítíco» alfa-fenilacrílico, 2-benzilacrílico, 2-ciclohexilacrí_ lico, angélico, umbélico, fumárico e maleico. Outros monómeros oleftricôs diferentes copolimerizávels com tais monómeros carboxílicos incluem vinilacetato. cloreto de vinilo, maleato de dimetilo e similares. Os copolímeros contém grupos de sal carboxílico suficientes para a solubilidade em água.

Também aqui são úteis os chamados poM meros de carboxivinilo divulgados como componentes de pastas de dentes em U.S. 3 980 767 publicado em 14 de Setembro, 1976 para Choun et al, U.S. 3 935 306 publicado em 27 de Janeiro, 1976 para Roberts et al, U.S. 3 919 409 publicado em 11 de No-

vembro, 1975 para Perla et al, U.S. 3 911 904 publicado em 7 c!e Outubro, 1975 para Harrison, e U.S. 3 711 504 publicado 10 de Janeiro, 1973 para Cclodney et al. Eles podem ser adquiridos comercialmente por exemplo com as marcas registadas Carb£ pol 934, 940 e 941 de B.F. Goodrich, estes produtos consisti^ do essencialmente num polímero coloidal solúvel em água de ácido poliacrílico interligado com cerca de 0,75% a cerca de 2,0% de polialilsucrose ou polialilpentaeritritol como agente da ligação cruzada.

componente policarboxilato poliméri. co aniõnico sintético é principalmente um hidrocarboneto facultativamente substituintes do tipo halogénio e ligações e substituintes contendo 0 presentes por exemplo em ésteres, éteres e grupos 0H, e quando presentes é geralmente empregue nas presentes composições em quantidades de peso aproximadas de 0,05 a 3%, de preferência 0,05 a 2%, mais preferencialmente 0,1% a 2%. As quantidades nas porções acima dentro destas gamas são tipicamente empregues em composições dentífricas co£ tendo um abrasivo dentário e usadas em conjunção com o escovar dos dentes, e.g. pasta de dentes (incluindo cremes), geles, põs e comprimidos. As quantidades em excesso relativrvente a estas gamas podem ser empregues para fins de espessamento ou gelificação.

Como indicado acima, encontrou-se que estes policarboxilatos poliméricos são inibidores eficazes da enzima fosfatasc- alcalina. Uma vez que esta enzima tem pouca actividade (de hidrólise do pírofosfato) a cerca de pH 7,0 ou abaixo, o componente policarboxilato polimérico pode, caso se pretenda, ser omitido das preparações orais formuladas para operar a tal 8H de 7,0 ou abaixo. Tal omissão, no entanto, r£ duz obviamente a versatibi1 idade e eficácia das presentes composições orais ao longo da larga gama de pH de cerca de 4,5 a cerca de 10.

As fontes de iões fluoreto, ou compostos dadores de fluor, necessárias de acordo com este inveni to como um componente essencial inibidor das enzimas fosfatase ácida ou pirofosfatase são bem conhecidas na especialidade como agentes anti-cáries e também actua® como tais agentes na prática deste invento. Estes'compostos podem ser iigeiramente solúveis em água ou podem ser totalmente solúveis em água. Eles são caracterizados pela sua capacidade em libertar iões fluoreto em água e por se eliminar reacções indesejáveis com outros compostos da preparação oral. Entre estes materiais estão sais fluoreto inorgânicos, tais como sais solúveis de metais alcalinos ou de matais alcalinos terrosos, por exemplo» fluoreto de sódio» fluoreto de potássio, fluoreto de amónio» fluoreto de cálcio, um fluoreto de cobre como seja fluoreto cuproso» fluoreto de zinco, fluoreto de bário» fluor-si1icato de sódio, fluoro-si1icato de amónio, fluorozirconato de sódio, monofiuorofosfato de sódio, mono- ou di-fluorofosfato de alumínio e pirofosfato de sódio e cálcio fluorinado. Fluoretos de estanho e metais alcalinos, tais como fluoretos de sódio e estanhosos, monofluorofosfato (MFP) de sódio e suas misturas são os preferidos.

A quantidade de composto dador de fluor está até'certo grau dependente do tipo de composto, sua solubilidade e tipo de preparação oral, mas deve ser uma quantidade não tóxica, geralmente cerca de 0,005 a cerca 3,0% na prepar^ ção. Numa preparação dentífrica» e.g. gel dentário, pasta de dentes (incluindo creme), pó pera dentes ou comprimidos dentários, uma quantidade de tal composto que liberte até cerca de 5 000 ppm de ião F por peso da preparação é satisfatória. Pode ser usada qualquer quantidade mínima adequada de tal composto mas é preferível empregar composto suficiente para libertar cerca de 300 a 2 000 ppm, de preferência cerca de 1 500 de ião fluoreto.

Tipicamente,nos casos de fluoretos de metais alcalinos e de fluoreto estanhoso_seste componente estã presente numa quantidade até cerca de 2% por peso, base ado no peso da preparação e de preferência na gama de cerca de 0,05% a 1%. No caso do monòfluorofosfató de sódio, o com-t posto pode estar presente numa quantidade de cerca de 0,1-3%, mais tipicamente cerca de 0,76%,

Em preparações dentífricas tais como pastilhas e pastilha elástica, o composto dador de fluor está tipicamente presente numa quantidade suficiente para libertar até cerca de 500 ppm, de preferência cerca de 25 a 300 ppm prr peso de ião fluoreto. De um modo geral está presente cerca de 0.005 a cerca de 1,0 p% de tal composto.

As composições dentífricas deste invento conseguem o efeito anticálculo pretendido misturando n£ las cerca de 4,3% a cerca de 7% de pirofosfato tetrapotãssico sozinho ou com até cerca de 2,7% de pirofosfato tetra-sõdico. As proporções preferidas dos sais tetrapotássicos: tetra-sõdicos vão de cerca de 4,3:2,7 a cerca de 6:1, especialmente numa proporção de 4,5:1,5. Ao contrário da divulgação na patente de Parran et al acima referida, é altamente significante que as composições deste invento possuam propriedades anticãlcuio altamente aceitáveis e propriedades cosméticas melhoradas quando incluem mais de 4,0% do pirofosfato tetrapotãssico e sem inclusão de qualquer pirofosfato de di-metal alcalino, se bem que também possam ser incluídas, caso se pretenda, pequenas quantidades dele, como seja cerca de 0,1% a cerca de 0,4% ou cerca de 1,0%. — pH das preparações dentífricas dejs te invento estã geralmente na gama de cerca de 4,5 a cerca de e tipicamente entre cerca de 5,5 e 9. 0 ptt estã prefa^nciâlien-

te na gana de cerca de 6 a cerca de 8,0. E de notar que as coaposiçóes do invento podem ser aplicadas oralmente nas referidas gamas de pH sem descalcificação substancial ou danificação do esmalte dentário. 0 pH pode ser controlado com áçi, do (e.g. ácido cítrico ou ácido benzóico) ou base (e.g. hidro xido de sódio) ou tamponado (por exemplo com citrato, .ben- _ zoato, carbonato ou bicarbonato de sódio, hidrogenofosfato d£ -sódico, di-hidrogenofosfato sódico, etc.).

Em certas fornas desejáveis deste ijn vento, a composição dentífrica pode ser de carácetr substancialmente sólido ou pastoso, como seja pó para dentes, um com prinido dentário, uma pasta de dentes (creme) ou un gel dentário. 0 veículo de tais preparações dentífricas sólidas ou pastosas tipicamente contem um material de polimento oral ou dentainente aceitável para usar~en conjunção com óescovardos dentes. São exemplos de tais materiais de polimento aetafosf^ to de sódio, metafosfato de potásssio, fosfato tricálcioo,fosfato ae cálcio di-hidratado, fosfato dicálcico anidro, pirofosfato de cálcio, ortofosfato de magnésio, fosfato de trina: gnésio, carbonato de cálcio, silicato de alumínio, silicato de zircónio, sílica, bentonite e suas misturas insolúveis em água. Outros materiais de polimento adequados incluem as resi_ nas particulares preparadas por aquecimento descritas na Patente U.S. N^a 4 070 510 de 15 de Dezembro de 1962 como sejam melamina-, fenol- e ureia-formaldeidos e poliepóxidos e poliésteres interligados. Os materiais de polimento preferidos ijn cluem sílica cristalina tendo partículas com un tamanho até de cerca de 5 microns, um tamanho médio de partícula até cerca de 1,1 nicrons e uma área de superfície até cerca de 50 000 cra*/g; sílica gel ou sílica coloidal e o complexo amorfo de

Z' alumínio-silicato de metal alcalino.

Quando se pretende geles límpidos* ê particulamente útil um agente de polínetro de sílica coloidal, como os vendidos sob a marca registada SYLOID como sejam íyloid

e S.loid 74 ou sob a marca registada SANTOCEL como seja Sa£ tocel 100 e complexos de alumino-silicato de metal alcalino, uma vez que eles possuem índices de retracção próximos dos índices de retracção dos sistemas agentes de gelif icação-líqui. dos (incluindo ãgua e/ou humidificante) normalmente usados nos dentífricos» ^J·'

Muitos dos chamados materiais de polimento “insolúveis em ãgua têm carácter aniónico e também incluem pequenas quantidades de material solúvel. Assim, metatostato sódico insolúvel pode ser tormado de qualquer raodod adequado conforme ilustrado pelo Dictionary ot Applied Chemistry DE Thorpe,Volume 9, 4^à Edição, p. 510-511. As formas de me tafosfato sódico insoluúvel conhecidas como sal de Madrell e sal de Kurrol são ainda exemplos de materiais adequados. Estes sais de metafostato apresentam apenas uma fraca solubilidade em água e portanto são normalmente referidos como metafosfatos insolúveis (IMP). Existe neles uma pequena quantidade de matei rial fosfato solúvel como impurezas, normalmente uma pequena j percentagem como seja até 4% por peso. A quantidade de materi| al fosfato solúvel que se crê incluir um trimetafosfato sódico ! solúvel no caso de metafosfato insolúvel, pode ser reduzida ou í eliminada por lavagem com ãgua caso se pretenda. 0 metafosfato de metal alcalino insolúvel é tipicamente empregue na forma de pó com um tamanho de partícula tal que não mais de cerca de 1% do material seja maior que cerca de 37 microns.

material de polimento está geralme£ te presente nas composições sólidas ou pastosas em concentrações por peso de cerca de 10% a cerca de 99%. De preferência, ele está presente em quantidades entre cerca de 10% e cerca de 75% em pasta ou gel de dentes e entre cerca de 70% e cerca de 99% em pó ou comprimidos para dentes.

Numa pasta de dentes o veículo líquido pode compreender água e humidificante tipicamente numa qua£

tidade que varia entre cerca de 10% e cerca de 90% por peso de preparação. Glicerina, propilenoglicol, sorbitol, polipro pilenoglicol e/ou etilenoglicol (e.g. 400-600) são exemplos de humidificantes/veículos adequados. Também são adequadas as misturas líquidas de água· glicerina e sorbitol. Nos geles límpidos onde o índice de refracção é um ponto importante em prega-se de preferência cerca de 3-30 p.% de água, 0 a cerca de 80 p.% de glicerina e cerca de 20-80 p.% de sorbitol.

As pastas de dentes (cremes) e geles contêm tipicamente um agente de espessamente ou tíe glificação natural ou sintético nas proporções de cerca de 0,1 a cerca de 10, de preferência cerca de 0,5 a cerca de 5, p.%. Um espessante adequado é o hectare sintético, uma argila colodial sintética de um complexo de silicato de metal alcalino e magnésio disponível por exemplo com o nome de Laponite (e.g. CP, SP 2002, D) comercializado por Laporte Industries Limited. A análise da Laporte 0 mostra, aproximadamente por peso, 58,00% SiO? , 25,40% de MgO, 3,05% de NagO. 0,98% de LÍ2O e alguma água e metais raros. A sua gravidade específica é de 2,53 e tem uma densidade aparente (g/ml a 8% de humidade) de 1,0.

Outros espessantes adequados incluem musgo irlandês, goma tragacanta, amido, polivimilpir· olidona, hidroxietilpropilcelulose, hidroxibutilmetilcelulose, hidroxj_ propilmetilcelulose, hidroxieti1-celulose (e.g. disponível com o nome de Natrosol), carboximeti1-celulose sódica e sílica coloidal como seja Syloid finamente moído, (e.g. 244).

Como se compreende, sendo convencional, as preparações orais são vendidas ou de outro modo distribuídas em embalagens adequadamente rotuladas. Assim, uma pasta de dentes, creme ou gel será colocada geralmente num tubo colapsável, tipicamente alumínio, chumbo revestido ou plástico ou outro aplicador espremível, bombeável ou pressurizado para medição de conteúdo que sai, tendo um rótulo que

o descreve, em substância, como uma pasta de dentes, gel ou creme dentário.

Nas composições do presente invento usam-se tensoactivos para se conseguir uma melhor acção profilática, ajudar a conseguir uma dispersão eficaz e completa do agente anticálculo através da cavidade oral e tornar as presentes composições cosméticamente mais aceitáveis. 0 material tensoactivo orgânico é preferencialmente de natureza an£ ónica» não iónica ou anfolítica e prefere-se empregar como agente tensoactivo um material detergente que confira à compç) sição propriedades detergentes e espumantes. São exemplos ad£ quados de tensoactivos aniónicos sais mono-sulfatos de monoglicéridos de ácidos gordos superiores solúveis em água, tais como o sal sódico do mono-sulfato de monoglicérido de ácidos gordos de óleo de amendoim hidrogenado, sulfatos de alquilo S£ perior tais como iaurilsulfato de sódio, sulfonatos de alquilar! lo tais como dodecilbenzeno-sulfonato de sódio, sulfoacetatos de alquilo superior, ésteres de ácidos gordos superiores de 1,2 di-hidroxipropano-sulfonato d acilamidas alifáticas supetiores substancialmente saturadas de compostos do tipo ácido aainocarboxílico alifático inferior, tais como os que possuem 12 a 16 átomos de carbono no ácido gordo, raúicais alquj[ lo ou acilo e similares. São exemplos das últimas amidas ref£ ridas N-lauroilsarcosina e sais de sódio, potássio e etanolamina de K-lauroil, N-oiristoil, ou N-palmitoil-sarcosina os quais não devem ter sabão ou material semelhante com ácidos go£ dos. A utilização destes compostos sarcosinato nas composições orais do presente invento é particularmente vantajosa uma vez que estes materiais apresentam um efeito prolongado e marcado na inibição da formação de ácidos na cavidade oral devido de£ truição de açúcares, além de exercerem alguma redução da solubilidade do esmalte dentário em soluções ácidas.

São exemplos de tensoactivos não 16η£ cos solúveis em água os produtos de condensação de óxido

etileno com vários compostos reactivos contendo hidrogénio que com aquele reagem tendo longas cadeias nidrofóbicas (e-g. cadeias alifáticas de cerca de 12 a 20 ãtoraos de carbono), tais produtos de condensação (“etoxámeros) contêm porções polioxietileno hidrofílicas, como sejam produtos de condensação de poli (Õxido de etilerro) con ácidos gordos, alcoôis gordos, amidas gordas, alcoóis poli-hídricos (e.g. moncstearato de sorbitano) e polipropitenóxido (e.g. materiais Pluronic).

Vários outros materiais pedem ser in. corporados nas preparações orais deste invento tais como agein tes branqueadores, preservativos, silicones, compostos de cl£ rofila, outros agentes anticálculo e/ou material com amõnia como seja ureia, fosfato de diamónio e suas misturas. Estes adjuvantes, quando presentes, são incorporados nas preparações em quantidades que não afectem substancialmente de modo ãdver so as propriedades e características pretendidas.

Qualquer material aromatizante ou edul· corante adequado pode igualmente ser empregue. São exemplos de constituintes aromatizantes adequados óleos aromatizantes* e.g. óleo de hortelã , hortelã-pimenta, pírola, sassafraz, cravo de índia, salsa> eucalipto, mangerona, canela limão e laranja e salicilato de metilo. Agentes edulcorantes adequados incluem sucrose, lactose,maltose, dextrose, levulose, sorbitol, xilitol, d-triptofano, di-hidrocalconas, ciclamato de sódio, perilartina, APM (aspartilfenilalamina, éster met_i_ lico), sacarina e similares. Adequadamente os agentes aromaH zantes e edulcorantes podem em conjunto constituir entre cerca de 0,1% e 5% ou mais da preparação.

Na execução preferida deste invento uma composição oral de acordo com este invento como seja dentífrico contendo o pirofosfato e o inibidor de enzima descH tos numa quantidade eficaz para inibir o cálculo nas superfí-

cies dentárias é preferencialmente aplicado escovando regula_r mente o esmalte dentário, como seja de dois em dois dias ou de três em três dias ou de preferência entre 1 e 3 vezes por dia, a um pH entre cerca de 4,5 e cerca de 10, geralmente e£ tre cerca de 5,5 e cerca de 9, de preferência cerca de 6 a 8, durante pelo menos de duas semanas a oito semanas ou sempre. 0 dentífrlco é tipicamente removido lavando com água após cada aplicaçSo.

As composições deste invento podem ser incorporadas em pastilhas, ou em pastilha elástica ou outros produtos, e.g. por agitação numa base de goma quente ou revestindo a superfície externa de uma base de goma, como exemplos podem ser referidos jelutona, latex de borracha, resinas de vinilite, etc., querendo-se com plasticizer ou amole^ cedores convencionais, açúcar ou outros edulcorantes ou açúca res tais como glucose, sorbitol e similares.

veículo num comprimido ou pastilha é um álcool poli-hídrico sólido não cariogénico, solúvel em água (poliol) como seja manitol, xilitol, sorbitol,maltitol, um hidrolisado de amido hidrogenado, Lycasin, glucose hidrogenada, dissacáridos hidrogenados e polissacáridos, hidrogenja dos, numa quantidade de cerca de 90-98% por peso da composição total. Sais sódicos tais como bicarbonato de sódio, cloreto de sódio, bicarbonato de potássio ou cloreto de potássio podem substituir total ou parcialmente o veículo poliol.

Lubrificantes de comprimidos, em quantidades pequenas de cerca de 0,1 a 5% por peso, podem ser incorporados na formulação de comprimidos ou pastilhas para facilitar a preparação quer de comprimidos quer de pastilhas.

Lubrificantes adequados incluem óleos vegetais tais como óleo de amendoim, estearato de magnésio, estearato de alumínio, talco, amido e carbowax’’.

As formulações de pastilhas contêm cerca de 2% de goma como agente de barreira para proporcionar uma superfície brilhante em oposição a um comprimido que tem f um acabamento liso. Gomas não cariogénicas adequadas incluem (< carregenina Rapa <, carboximetilcelulose, hidro^.

xietilcelulose, Gantrez e similares.

A pastilha ou o comprimido podem facultativamente ser revestidos com um material de revestimento como seja ceras, shellac, carboximetilcelulose, copolímero de polietileno/anidrido maleico ou carragenina Rapa para aumentar o tempo que o comprimido ou pastilha le.vam a dissolver na boca. 0 comprimido ou pastilha não revestido ê de dissolução lenta, dando uma velocidade de libertação sustida dos ingredientes .activos de cerca de 3 a 5 minutos. Deste modo a composição da dose sólida em comprimido ou pastilha deste invento proporei^ na um período de tempo de contacto dos dentes com os ingredientes activos na cavidade oral relativamente maior.

Os exemplos que se weguem são ainda jJ.us.tràti.vos da natureza do presente invento aas deve-se entender que o invento não está limitado a eles. Todas as quantidades e proporções referidas aqui e nas reivindicações ap<2 nas são por peso e as temperaturas são em graus c a menos que de outro modo seja indicado.

EXEMPLO A

Efeito das enzimas salivares na inibição da formação de MAP por TSPP

A formação de HAP in vito é medida por titulação através de um processo usando uma sonda de pH. As sjo luções mãe de CaCl^ 0.1M e NaH^ PO^ 0,1M são preparadas de fresco em água destilada, desionizada e sem carbonato. A 23 ml

de água destilada desionizada sem CO^ são adicionados 1,0 ml da solução fosfato mãe e 1,0 ml de uma solução aquosa de 1x10“⁴ do agente anticãlculo a ser testado, seguido de 1,0 ml da solução cloreto de cálcio ..i5e que inicia a reacção. A reacção ê conduzida a PH 7,4 numa atmosfera de azoto. 0 consumo de NaOH 0,1N é registado automaticamente a partir do qual ê determinado o tempo necessário para a formação de cristais. A tabela A mostra os resultados deste processo.

TABELA A

Tempo de inibição do crescimento de cristais (Hrs)

Agente Anticãlculo Agua Saliva Pirofosfatate Fosfatase alcalina

TSPP * * 0,8 0,4 0,3 0,0 *Pirofosfato tetra-sódico

A tabela A mostra que na água TSPP retarda significativamente a formação de HAP. No entanto, a ein tanto, a eficácia deste agente é drasticamente reduzida quando incubado com saliva como é evidenciado pelo tempo de resposta mais curto. Esta redução na eficácia é devida à tiidrõlise enzimática de ligações P-O-P. A incubação deste agente com pirofosfatase e fosfatase e fosfatasealcalina reduz drásticamente o período antes da resposta e indica a susceptibiU dade da ligação P-O-P à hidrólise por fosfatases. Obtem-se substancialmente os mesmos resultados usando pirofosfato tetra potássico (TKPP) em vez de TSPP ambos tendo o mesmo ião eficaz pirofosfato contendo a ligação P-O-P.

presença de inibidores

EXEMPLO B

Estabilização de TSPP relativamente ã hidrólise enzimática na

Δ hidrólise enzimática é conduzida en solução tampão ácido morfolinopropano-sulfónico 100 milimolar - NaOH (pH 7,0) contendo 1,3 mg/ml de TSPP. Os inibidores dejs te invento são adicionados (excepto â testemunha) para uma concentração final de 1 000 Dp«i de ião fluoreto (de NaF) e 0,5% do sal sódico do copolímefo metoxietileno - anidrido maleico (1:1) hidrolizado, P.M. 70 000 (Gantrez S-97 Pharmaceutical Grade). Actividades iguais de fosfatase ácida, fosfatase alcalina e pirofosfatase inorgância são então adicionadas para dar uma actividade total de fosfatase de 0,3 unidades/ml. Retiram-se então amostras da solução a testar e mede-se o ortofosfato total disponível em cada amostra após 3 horas de hidrj. liseem HCL .4N 100° C. A mistura de reacção é incubada a 37° C com agitação e retiram-se amostras nos tempos adequados ao longo de pelo menos 90 minutos para determinação do ortofosfato. A Tabela 1 mostra os resultados expressos em percentagem de ortofosfato libertado devido à hidrólise do pirofosfato.

Tabela B

Percentagem de ortofosfato libertado em 90 min.

Percentagem de protecção relativa

Agente anticálculo

TSPP

Testemunha

Com inibidores

A tabela B mostra que após 90 min. de incubação na presença da enzima 98% do ortofosfato disponível é libertado do TSPP na ausência de inibidores. Com inibidores, a hidrólise das ligaçóes P-O-P-no pirofosfato (TSPP) é reduzida em 41%. Deve-se ntrtar que as actividades enzimáticas usadas neste estudo são pelo menos 2-3 vezes superiores às normalmente encontradas na saliva. Estes resultados indicam que os inibidores deste invento reduzem significantemente a

Í-60S00

drólise de TSPP. Obtem-se substancialmente os mesmos resultados quando se susbtitui TSPP por quantidades equivalentes de TWP.

As formulações de gel dentários que se seguem são representativas do invento. 0 Exemplo 1 é um gel branco opaco, o Exemplo 2 ê um gel azul transparente.

Partes por peso

	Exemplo 1	Exemplo 2
Parte 1
TSPP	1,500	1,500
TKPP	4,500	4,500
Sorbitol -(Solução aquosa a 701)	22,507	22,500
Parte 2
Polietilenoglicol 600	5,000	5,000
Glicerina	10,750	15,000
IOTA Carrageenan Gun	0,500	0,450
Fluoreto de sódio	0,243	0,243
Sacarina sódica	0,300	0,300
Gantrez S-97	1,000	1,000
Dióxido de titSnio	O 600
Agua desionizada	31,000	26,607
FD& Blue #1 (Solução a 1%)		0,200
Parte 3
ZEO 498 (SiO2)	17,000	16,000
SYLOID 244 (Sílica sintética)	3,000	4,500
Parte 4
P6 de laurilsulfato de sódio	1,200	1,200
Aroma	1,000	1,000

As formulações acima são preparadas como se segue:

Os componentes da Parte 1 sãc misturados na forma de solução. Separadamente, os componentes da Parte 2, excepto a água, são misturados para formar uma dispersão no humidificante polietj_ lenoglicol/glicerina e depois'misturada a água. As Partes 1 e 2 são então combinados, seguido de adição consecutiva, com mistura adequada, das Partes 3 e 4. Estas e as formulações que se seguem são projectadas de modo a reter o efeito anti-cárie do componente fluoreto sem ser substancialmente afectado pelos outros componentes e para não produzir efeitos de ero são significativos nos dentes.

Exemplo 3

Empregando o mesmo processo dos Exemplos 1 e 2 prepara-se a formulação de pasta de dentes que se segue de acoptfo com este invento.

Ingrediente

Agua desionizada

Glicerina

Zeo 49B (Diõxido de silicone)

TKPP

TSPP

Syloid 244 (sílica sintética)

Laurilsulfato de sõdio

Aroma

Gantrez S-97 Pharmaceutical Grade

Hidróxido de sódio (solução a 50%)

Goma Xantano

Benzoato ue sódio

Partes por peso

37,578

25,000

21,500

4.500

1.500

3.000

1,200

1,000

1.000

1,000

1,000

0,500

Dióxido de titânio

Sacarina sódica

Fluoreto de sódio

0,500

0,300

0,242

0s Exemplos 4 e 5 representam formulações de pastilhas de acordo com o invento.

Exemplo 4

Formulações de pastilhas

	Partes por peso
Açúcar	75-98
Melaço	1-20
Oleo aromatízante	0.1-1.0
Lubrificante de comprimidos	0,1-5
TKPP:TSPP-3:1	3,5-8
S-97	0,05-3
NaF	0,01-0,05
Agua	0,01-0,2
Exemplo 5
Pastilhas	Peso por cento
Sacarina sódica	0,15
Aroma	0,25
Lubrificante estearato de magnésio	0,40
Corante	0,01
Agente enulsionante	1,00
NaF	0,05

Gantrez 3-97

TKPP:TSPP - 3:1

Sorbitol mPEG (40) Diisostearato de

0,30

6,50

QS a ‘100 sorbitano

Exemplo 6

Pastilha Elástica

Base Goma

Ligante

Agente de enchimento (sorbitol, manitol ou suas combinações)

Edulcorante artificial

TKPP:TSPP-3:1

Gantrez S-97

NaF

Aroma

Partes a 50 a 10 a 80

0,1	a	5
3,5	a	6
0,1	a	1,0
0,1	a	~ ;05
0,1	a	5

Todas as formulações acima são destinadas a proporcionar uma não arenosidade melhorada e outras proprieoades cosméticas e para exercer efeitos anticálculo m£ lhorauos in vivo.

Este invento foi descrito em relação a certas execuções preferidas e deverá entender-se que suas modificações e variações óbvias para os entendidos na matéria estão incluídas na esfera dest; pedido de patente e no âmbito das reivindicações apensas.

Claims (11)

1. REIVINDICAÇÕES

   1*. - Processo para a preparação de uea composição dentífrica na forma de pasta de dentes, gel deni tário, pó para dentes, compirmido para dentes, pastilha elásti. ca ou pastilha caracterizado pór se incluir na referida composição ub veículoporalmente aceitável e, em proporções em peso aproximadas»

   A. 4,3% a 7% de pirofosfatos de metal alcalino como agente ati ticãlculos essencial, compreendendo pelo menos 4,3% de pirofosfato tetrapotássico, sozinho ou misturado com até 2,7% de pirofosfato tetra-sódico, e como inibidores contra a h£ drólise enzlmática do referido agente na saliva·

   B. uma quantidade de uma fonte de ião fluoreto suficiente para fornecer 25 ppm a 5000 ppm de ióes fluoreto, e

   C. 0% a 3% dum policarboxilato políaérico aniónico sintético tendo um peso molecular de cerca de 1000 a cerca de 1 000 000, preferivelmente de cerca de 30 000 a cerca de 500 000.
2. 2i. - Processo de acordo com a reivin, dicação 1 caracterizado por se incluir pirofosfatos tetrapotás sico e tetra-sódico numa proporção em peso aproximada de 4,3:2,7 a 6:1.
3. 3*. - Processo de acordo cora a reivi£ dicação 1 caracterizado por se incluir cerca de 4,5% de pirofosfato tetrapotássico e cerca de 1,5% de pirofosfato tetra-s<5 dico.
4. 4*. - Processo de acordo com qualquer das reivindicaçóes 1-3 caracterizado por se incluir cerca de 0,05% a cerca de 3% do referido policarboxilato polimérico na forma do seu sal de metal alcalino ou amónio, solúvel em água.
5. 5*. - Processo de acordo com qualquer das reivindicaçóes 1-4 caracterizado por se preparar uma compo sição com um pH de cerca de 4,5 a cerca de 10.
6. 6*. - Processo de acordo com qualquer das reivindicaçóes 1-5 caracterizado por o referido policarbo- 25 xilato polimérico ser um copolímero de éter vinilmetílico e ác£ do ou anidrido maleico tendo um peso molecular de cerca de 70 000.
7. 7*. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1-6 caracterizado por se incluir uma quantidade de uma fonte de ião fluoreto suficiente para fornecer cerca de 600 a cerca de 1 500 ppm de iões fluoreto e cerca de 0,1 a cerca de 2% de policarboxllato.
8. 8*. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1-7 caracterizado por a referida fonte de ião fluoreto compreender o fluoreto de sódio.
9. 9®. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1-8 caracterizado por se preparar umaa composição na forma de uma pasta de dentes, gel ou creme contendo ainda um agente abrasivo dentarlamente aceitável.
10. 10*. - Processo de acordo com a reiviin dicação 9 caracterizado por se incluir um agente abrasivo de s£ lica dentariamente aceitável.
11. 11*. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1-8 caracterizado por se preparar uma composição na forma dum colutõrio.

    Lisboa, 3 de Setembro de 1986'