NO153951B - Fremgangsmaate for fremstilling av en farmasoeytisk tilberedning som inneholder 8-metoksy-furo-(3` ,2`:6,7)-cumarin - Google Patents

Description

Nærværende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for frem-

stilling av farmasøytisk tilberedning for oral administrasjon,

som inneholder metoksalen, d.v.s. 8-metoksy-furo-L3 ' , 2 ' : 6 , 7]-cumarin med formel

Det fremstilles en stabil løsning av aktivstoffet, hvorved man

som løsningsmiddel anvender en polyetylenglykol hhv. dens eter eller ester; et 1,3-dioksolanderivat; en alkylenglykol; en far-masøytisk anvendbar eterisk olje; en ester eller partialester av C - til C3Q-fettsyre med en to- til åtteverdig alkohol eller med polyglycerol; et 3 til 6 C-atomholdig dialkylamid eller dimetylsulfoksyd, hhv. blandinger av disse løsningsmidler med hverandre og eventuelt under anvendelse av vann og/eller alkoholer.

Ved den hittil kjente administrasjonen av metoksalen i fast

form, d.v.s. tabletter eller kapsler med pulverformet aktiv-

stof f, kan pasienten først to timer etter inntakelse av medi-

kamentet tas under strålebehandling (Wien.Klin.Wschr. 89,

Suppl. 75 (1977), hvilket både med hensyn til legebehandlingen

og pasienten selv er omstendelig og tidkrevende. Dessuten opp-

trer hos pasienten variert innhold av metoksalen i blodet,

slik at den optimale bestrålningstid selv for samme pasient varierer mellom de enkelte behandlinger. Det foreligger så-

ledes et behov for en administrasjonform som gjør det mulig allerede på kort tid å avstedkomme en både nødvendig mengde metoksalen i blodet samt en ved hver behandling konstant konsentrasjon. Hittil er et slikt preparat ikke kjent.

Metoksalen er et stoff som er tungt løselig i de fleste løs-ningsmidler. Det er godt løselig i kloroform og vandig alkali,

men begge de nevnte løsningsmidler er for en oral administrer-

bar løsning, som også fylles i kapsler, ikke aktuelle, og et alkalisk medium fører dessuten til oppspaltning av cumarin-ringen.

Hvis metoksalen oppløses i et farmasøytisk anvendbart men vann-holdig løsningsmiddel inntreffer ved lagring gulfarging, og ved høyere vanninnhold erholdes dessuten bunnfall. På den annen side blir mange vannfrie løsningsmidler på grunn av hygroskop-iske egenskaper ikke tålt uten irritasjon.

Ved hjelp av fremgangsmåten ifølge nærværende oppfinnelse har det lykkes å komme frem til en stabil metoksalen-løsning for oral administrasjon ved som løsningsmiddel å anvende en polyetylenglykol hhv. dennes eter eller ester, eller et 1,3-dioksolanderivat eller en alkylenglykol, hhv. blandinger av disse løsningsmidler, samt eventuelt med tilsetning av vann og/ eller alkoholer.

Ved oral administrasjon av de ifølge oppfinnelsen fremstilte løsninger oppnås allerede en time etter inntak av medikamentet maksimal konsentrasjon i blodet. Dessuten inntreffer ved av-kjøling av løsningen til +4°C ingen krystallisasjon av aktivstoffet, slik at kjølelagring er mulig.

Man har videre funnet at en rekke ytterligere løsningsmidler egner seg for fremstillingen av slike tilberedninger, hvorav noen løsningsmidler også kan anvendes for fylling i kapsler.

På grunn av at kapslene imidlertid inneholder en bestemt mengde aktivstoff, f.eks. 10 mg, står for denne administrasjons-form kun denne mengde eller en flerdobling av denne mengde til disposisjon ved dosering. For å kunne foreta en individuell tilpasset dosering ved spesielt UVA-ømfintlige hudtyper er det imidlertid ønskelig foruten kapsler også å ha dråpeløsninger til disposisjon, hvor f.eks. en dråpe inneholder 1 mg aktivstoff, slik at anvendelse av slike løsninger muliggjør ønsket dosering.

Når det gjelder en dråpeløsning må det foruten viskositet og overflatespenning også tas hensyn til smakskvalitet. Det ble nå funnet at eteriske oljer, fettsyrestere eller partialfettsyre-estere, flerverdige alkoholer, lavmolekylare dialkylamider eller dimetylsulfoskyder hhv. blandinger av disse løsningsmid-ler med hverandre egner seg for fremstilling av standardiserte og stabile metoksalen-dråpeløsninger. Disse dråpeløsninger kan, hvis ønsket, også tilsettes smakkorreksjons-stoffer, anti-oksydanter og konserveringsmidler. Derved blir det ikke nød-vendig med en kjølelagring.

Videre kan det være fordelaktig med en samtidig anvendelse av de førstnevnte løsningsmidler.

Følgende eksempler skal nærmere anskueliggjøre oppfinnelsen.

Eksempel 1;

Man oppløser lg metoksalen under omrøring og oppvarming til 60°C i en blanding bestående av 20 ml 1,2-propylenglykol, 30 ml glykofurol og 30 ml polyetylenglykol 400. Etter avkjøling til 20°C fortynner man med destillert vann til 100 ml, avkjøler den derved oppvarmede blandingen på nytt til 20°C, fyller på nytt opp med destillert vann til 100 ml, ryster godt om, filtrerer og porsjonerer ut løsningen ved hjelp av en doseringsanordning.

Eksempel 2:

En suspensjon av 6g mikrofin pulverisert metoksalen i 90 ml glykofurol oppvarmes under opprøring pa vannbad til det erholdes en klar løsning. Denne fortynner man etter avkjøling til 20°C med glykofurol til 100 ml, ryster godt om og går for-øvrig frem på samme måte som angitt i eksempel 1.

Eksempel 3:

Man oppløser 10 mg mikrofin pulverisert metoksalen ved omrør-ing i en blanding bestående av 485g polyetylenglykol 400, 15g 1,2-propylenglykol og 15g glycerol, fortynner med 15g vann, rører godt om og fyller hver kapsel med 54 0 mg av den erholdte løsning ved hjelp av en doseringsanordning. Denne løsning inneholder således 10 mg aktivstoff per kapsel.

Eksempel 4:

0,43g metoksalen oppløses under omrøring og oppvarming til 60°C i en blanding av 7,46g glyceroltriacetat, l,9g N,N-dimetyl-acetamid og l,0g polyoksyetylen-(20)-sorbitanmonooleat. Etter avkjøling til 20°C tilsettes 0,04g aromastoff, hvoretter den erholdte 10 ml blandingen omrøres til homogenitet. 1 ml derav gir fra en kalibrert pipette 43 dråper, hvorved en dråpe inneholder 1 mg aktivstoff.

Eksempel 5:

Man oppløser 0,44g metoksalen under omrøring og oppvarming

til 50°C i en blanding bestående av 5,12g glyceroltriacetat, 2,28g N,N-dimetylacetamid, l,9g peppermynteolje og 0,64g polyoksyetylen-(20)-sorbitanmonooleat. Etter avkjøling til romtemperatur erholder man 10 ml av en blanding som fra en kalibrert pipette gir 44 dråper/ml. En dråpe inneholder således 1 mg aktivstoff.

Ved hjelp av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i eksemplene 4 og 5 erholdes følgende løsninger, som hver inneholder 1 mg aktivstoff per dråpe:

Eksempel 6: 0,34 g metoksalen

6,50 g polyetylenglykol 300

1,80 g partialesterblanding av Cg—C^2_

fettsyrer med oksyetylert glycerol

1,06 g benzylalkohol

0,92 g glycerolformal

0,16 g aromastoff

Eksempel 7: 0,42 g metoksalen

4,80 g glycerolformal 2,20 g glykofurol

1,84 g peppermynteolje 1,56 g partialesterblanding av hydrerte ricinusoljefettsyrer med oksyetylert glycerol

Eksempel 8: 0,43 g metoksalen

5,00 g glycerolformal

2,3 2 g polyetylenglykol 3 00

2,06 g partialesterblanding av ricinus-ol jef ettsyrer med oksyetylert glycerol

1,34 g dimetylsulfoksyd 0,16 g aromastoff

Eksempel 9:

Man oppløser 10g pulverisert metoksalen ved omrøring i en blanding bestående av 365g polyetylenglykol 400, 50g dimetyl-acetamid, 5Og glycerol og 4Og glyceroltriacetat, fortynner med 3Og vann, omrører godt og fyller o,5 ml av den erholdte løs-ning ved hjelp av en doseringsanordning i hver kapsel. Disse inneholder således 10 mg aktivstoff per kapsel.

Sammenlignbare forsøk med mennesker ble utført med konvensjons-elle metoksalenpreparater og løsninger som var fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge nærværende oppfinnelse.

1. Forsøksanordning

1.1. Forsøkspersoner

I undersøkningen deltok 7 pasienter som led av sykdommen psoriasis. Pasientene gjennomgikk en omhyggelig medisinsk undersøkelse, hvorved også blod og urin ble undersøkt.

De etter undersøkelsen erholdte laboratoriums-resultater skiller seg på ingen mate fra de som ble erholdt før under-

søkelsen.

1.2. Forsøksstoffer

Kaplser inneholdende 10 mg metoksalen, såkalt OXSORALEN FLUSSIG, ble fremstilt ifølge eksempel 3.

Kapsler med 10 mg metoksalen, såkalt OKSORALEN, inne-holdt aktivstoffet metoksalen i pulverform sammen med 99 mg melkesukker, 30 mg maisstivelse, 1,5 mg gelatin, 4,5 mg magnesiumstearat og 4,5 mg talkum.

1.3. Dosering

Dosering av begge medikamenter skjedde i en crossover-anordning på to forskjellige undersøkelsesdager med en ukes "utskyllingsfase" imellom. Hver undersøkelses-dag erholdt pasientene hver 4 kapsler OXSORALEN FLUSSIG, hhv. hver 4 kapsler OXSORALEN, som ble administrert om morgenen på tom mave.

1.4. Blodtagning

Etter en nullverdi ble det fra alle pasienter alle forsøksdager tatt blod ved følgende tidspunkter: 1, 2, 3, 4, 6, 8 og 24 timer.

Av blodprøvene ble seriumet isolert og dypkjølt for videre analyse.

1.5. Serumanaly_se

Serumet ble analysert ved hjelp av en såkalt HPLC-metode som er utviklet i Gerot-forskningslaboratiene.

2. Resultater

Middelverdiene av serumanalysen er grafisk fremstilt, og det henvises til dette vedlegg.

3. Diskusjon

Såvel egne erfaringer som også tallrike litteratursitater på-viser den store biologiske spredning etter administrasjon av metoksalen i krystallinsk form i kapsler eller tabletter.

Denne varierbare resorpsjon er nettopp ved PUVA-behandlingen en meget stor ulempe. Den andre ulempen er den lange ventetid etter inntak av preparatet før bestrålingen. Denne ventetid beløper seg for nærværende til 2-3 timer.

Begge ulemper kunne elimineres ved hjelp av de nye OXSORALEN FLUSSIG-kapslene, hvor metoksalen ble tilbudt organismen i form av en løsning. Med tilberedningen som ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge nærværende oppfinnelse erholdt man ikke bare maksimal serumkonsentrasjon allerede etter en time (møy-sommelige forsøk med pasienter har vist at den maksimale serum-konsentras jonen korrellerer helt entydig med pasientens maksimale kliniske reaksjon), men også vesentlig med konstant og høyere serumkonsentrasjon.

En direkte sammenligning av de to flatene under blodbilled-kurven viser at OXSORALEN FLUSSIG- kapsler har en bedre resorpsjon enn normal tilberedning av OXSORALEN, hvorved den bedre resorpsjonen tilsvares av en faktor på 1,14.

Claims (3)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk tilberedning for oral administrasjon, eventuelt i form av kapsler, hvilken tilberedning som aktivstoff inneholder 8-metoksy-furo-(3', 2':6, 7)-cumarin, karakterisert ved at man fremstiller en stabil løsning av aktivstoffet, hvorved man som løsningsmiddel anvender en polyetylenglykol hhv. dens eter eller ester; et 1,3-dioksolanderivat; en alkylenglykol; en far-masøytisk anvendbar eterisk olje; en ester eller partialester av C - til C^Q-fettsyre med en to- til åtteverdig alkohol eller med polyglycerol; et 3 til 6 C-atomholdig dialkylamid eller dimetylsulfoksyd, hhv. blandinger av disse løsningsmidler med hverandre og eventuelt under anvendelse av vann og/eller alkoholer .

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes en partialester av en 0.^- til C-^-fett-syre med en to- til åtteverdig alkohol, hvor det i sin tur ved de uforestrede OH-gruppene dannes eterforbindelser med polyetylenglykol .

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som ester eller partialester anvendes en slik hvor fettsyreresten er umettet, og/eller hvor det forekommer en OH-gruppe.