NO177228B - Fremgangsmåte for fremstilling av ciclosporin i ortorombisk krystallform - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av ciclosporin i ortorombisk (P212121) krystallform. Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravene.

Ciclosporin, eller cyclosporin A, er en kjent sopp-metabolitt med verdifull farmasøytisk anvendbarhet. Ciclosporin er et cyklisk poly-N-metylert endekapetid med formel

hvori -MeBmt- representerer en N-metyl-(4R)-4-but-2E-en-l-yl-4-metyl-(L)-treonylrest.

Ciclosporin så vel som fremgangsmåte for dets fremstilling er f.eks. beskrevet i US patent nr. 4.117.118. Det viktigste område i forbindelse med klinisk undersøkelse for ciclosporin har vært som et immunoundertrykkende middel, særlig i sammen-heng med dets anvendelse i behandling av mottakere av organtransplantater, f.eks. hjerte, lunge, kombinert hjerte-lunge, lever, nyre, pankreas, benmarg, hud og hornhinnetransplantater og særlig allogene organtransplantater. Innen dette området har ciclosporin oppnådd betydelig suksess og omdømme og er nå alminnelig anvendt i behandling og er kommersielt tilgjengelig under varebetegnelsen SANDIMMUN<R-> eller SANDIMUNNE<R>, f.eks. i form av et infusjonskonsentrat, en oral løsning eller en gelatininnkapslet løsning, idet de to sistnevnte varianter f.eks. er beskrevet i US patent nr. 4.388.307.

Samtidig har undersøkelser vedrørende anvendligheten av ciclosporin mot forskjellige autoimmune sykdommer og innflam-matoriske tilstander, spesielt inflammatoriske tilstander med en etiologi omfattende en autoimmun komponent slik som artritt, (f.eks. reumatoid artritt, artritt chronica progre-diente og artritt deformans) og reumatiske sykdommer, vært intensive og rapporter og resultater in vitro, i dyremodeller og kliniske forsøk er utbredt innen litteraturen. Spesifikke autoimmune sykdommer hvor ciclosporin-terapi er blitt foreslått eller anvendt, omfatter autoimmune hematologiske sykdommer (omfattende f.eks. hemolytisk anemi, aplastisk anemi, blodcelleanemi og idiopatisk trombocytopeni), systemisk lupus erythematosus, polychondritt, sclerodom, Wegener granulomatose, dermatomyositt, kronisk aktiv hepatitt, mya-sthenia gravis, psoriasis, Steven-Johnson syndrom, idiopatisk sprue, autoimmun inflammatorisk tarmsykdom (omfattende f.eks. ulcerøs kolitt og Crohn's sykdom), pemfigus, endokrinoftal-mopati, Graves sykdom, sarkoidose, multippel sklerose, primær biliær cirrhose, primær juvenil diabetes (diabetes mellitus type I), Behcefs sykdom, uveitt (anterior og posterior) , vernal konjunktivitt, keratokonjunktivitt sicca, interstitial lungefibrose, psoriatisk artritt og glomerulonefritt (med og uten nefrotisk syndrom, f.eks. omfattende idiopatisk nefrotisk syndrom eller nefropati med minimal forandring).

Ytterligere undersøkte områder har omfattet potensiell anvendlighet som anti-parasittmiddel, særlig anti-protozo-middel, med forelåtte mulige anvendelser omfattende behandling av malaria, kokkidiomykose og schistosomiasis, så vel som anvendelse i reversering av tumorresistens overfor kjemo-terapeutika, f.eks. cytostatisk terapi og for å fremme hår-vekst, f.eks. ved behandling av alopeci.

I fast form eksisterer ciclosporin i både amorf og krystallinsk form. I krystallinsk form er både en tetragonal og en ortorombisk modifikasjon kjent.

Den tetragonale modifikasjon (P4X) , også omtalt heri som "CY-A/X-I", er beskrevet sammen med fremgangsmåter for dens fremstilling, i f.eks. østerriksk patent nr. 353.961. CY-A/X-I har et gitter a=b= 13,8 Å c= 41,2 Å, volum pr. asymmetrisk enhet = 1974 Å<3>, et smeltepunkt ved 140 - 150°C og omfatter omtrent 2 molekyler H20 pr. ciclosporinmolekyl.

En første ortorombisk modifikasjon (P212121) kan oppnås ved rekrystallisasjon fra di-isopropyleter, som omtalt i en artikkel med tittel "Total synthesis - change in molecular structure - biological effect: Ciclosporin as example" av R. Wenger, i "Sandorama" 1984/III. Denne spesielle modifikasjon omfatter et ciclosporin/di-isopropyleter (ca. 1:2) solvat, med et krystallgitter på a = 12,5 Å, b = 22,9 Å, c = 28,4 Å, volum pr. asymmetrisk enhet = 2027 Å<3>, og med et smeltepunkt ved omtrent 150°C. Ortorombiske ciclosporin-solvatkrystaller kan oppnås ved rekrystallisering av overmettede ciclosporin-løsninger i et passende løsningsmiddel over forlengede tidsperioder. Således oppnås den ortorombiske ciclosporin/di-isopropyleter-solvatmodifikasjon fremstilt av Wenger, ved tilsetning av en konsentrert løsning av ciclosporin i metylenklorid (hvori ciclosporin lett oppløses) til di-isopropyleter (hvori ciclosporin er noe mindre oppløselig) hvorpå metylenklorid avdampes. Krystallisering fra den gjenværende di-isopropyleter fortsetter deretter over en periode på omtrent 7 døgn ved omgivelsestemperatur. Ortorombiske krystallformer omfattende slike ciclosporin-solvater er også heri omtalt generelt som "CY-A/X-II".

En ytterligere ortorombisk (P212121) modifikasjon er nå indentifisert som er kjennetegnet ved fraværet eller et i alt vesentlig fravær av enhver løsningsmiddelkomponent, dvs. bestående i alt vesentlig et fri ciclosporin.

Krystallgitterdimensjonene til den løsningsmiddelfrie eller ikke-solvat ortorombiske ciclosporinmodifikasjon er a =

12,7 Å, b = 15,7 Å, c = 3 6,3 Å, volum pr. asymmetrisk enhet = 1804 Å<3>. Smeltepunktet er i størrelsesorden fra 180 til omtrent 190°C eller opptil omtrent 195°C, f.eks. avhengig av graden av renhet/kilde som indikert i eksemplene 1 og 2 i det etterfølgende, hvor spesifikke metoder på oppnåelse av denne modifikasjon er beskrevet. Ciclosporin i ikke-solvat (eller løsningsmiddelfri) ortorombisk krystallform er også omtalt heri som "CY-A/X-III". Ytterligere data for karakterisering av CY-A/X-III (røntgendiffraksjon) er gitt i tabell III og fig. IV i det etterfølgende, sammen med tilsvarende data for CY-A/X-I og CY-A/X-II.

Til tross for den betydelige suksess og omdømme som ciclosporin har oppnådd og til tross for det viktige bidrag til medisinsk forskning, særlig innen organtransplantasjon, som allerede er utført, er dets anvendelse i praksis fremdeles ikke ideell og problemfri. Et særlig problemområde er tilveiebringelsen av galeniske former som tillater passende eller helt tilfredsstillende tilførsel, eller som er best passende for behandlingen av spesifikke sykdommer eller tilstander hvor ciclosporin allerede er identifisert som et potensielt valgt legemiddel.

Disse problemer kan delvis tilskrives ciclosporinets spesielle fysiske egenskaper, f.eks. dets relative begrensede oppløse-lighet eller (hittil erfart) forenelighet med tilgjengelige, farmasøytisk anvendbare bærermedier. Slike problemer omfattes av både typen av noen av sykdomstilstandene for hvilke ciclosporin representerer potensiell førstehåndsterapi, så vel som tilstedværelsen av uønskede bivirkninger som ciclosporin kan indusere når det tilføres oralt. Ciclosporin har f.eks. blitt identifisert til å være effektiv i behandling av psoriasis ved oral tilførsel. Psoriasis er en utbredt tilstand som forår-saker betydelig lidelse hos pasienten og hvor der til nå ikke finnes en generell akseptert, effektiv terapi. De som lider av psoriasis representerer klart en terapitrengende pasient-populasjon. Mens tilgjengelig bevis vil foreslå at ciclosporin vil kunne imøtekomme dette, er det usannsynlig at oral ciclosporinterapi vil kunne finne innpass som et vanlig middel for psoriasisbehandling. Lignende betraktninger gjelder behandlingen av f.eks. øyesykdommer slik som posterior uveitt og keratokonjunktivitt sicca.

Forskjellige systemer er foreslått for tilførsel av ciclosporin, omfattende galeniske former for topisk eller dermal påføring eller for oftalmisk påføring, dvs. topisk.påføring på øyet, f.eks. for mulig anvendelse i behandlingen av psoriasis eller andre dermatologiske sykdommer og tilstander, f.eks. atopisk dermatose og alopeci, eller for behandling av uveitt. Slike systemer har imidlertid hittil ikke gitt noen merkbare fordeler eller har ikke vist seg helt tilfredsstillende.

Således har forskjellige rapporterte forsøk på å behandle individer med psoriasis ved påføring av den kjente orale oppløsning direkte på overflatestedet av psoriasislesjonen gitt liten eller ingen suksess og suksessen vedrørende individer som lider av atopisk dermatose er sterkt begrenset. Likeledes, mens topisk påføring på øyet er funnet å være svært effektivt som et middel for å forhindre f.eks. kornealtrans-plantatavstøtning, eller for behandling av sykdommer i det fremre segment av øyet, er det hittil ikke blitt rapportert noe topisk preparat som vil kunne gi en hurtig, sikker og effektiv behandling av sykdommer eller tilstander som rammer steder som sitter dypere inne i øyet, f.eks. for generell behandling av uveitt, omfattende posterior uveitt.

Tilsvarende problemer er påtruffet i forbindelse med utviklingen av andre ciclosporinlegemiddel-avleverings-systerner, f.eks. de injiserbare former, som f.eks. er passende for intraartikulær injeksjon for lokal behandling av artritt-sykdommer, som f.eks. nevnt i det foregående, eller for intralesjonsinjeksjon, f.eks. for behandling av en alvorlig psoriatisk lesjon, eller alternativt orale avleveringssystemer som f.eks. har modifisert biotilgjengelighet eller legemiddel-frigivelsesegenskaper.

Forsøk som til nå er gjennomført for å danne ciclosporin-preparater har gjort bruk av forbindelsen i løsning eller, noe som er mindre vanlig, i amorf eller CY-A/X-I-form, idet den sistnevnte f.eks. er krystallformen indentifisert for f.eks. legemiddelregistreringsformål. Til tross for de betydelige anstrengelser som er gjort for å finne nye eller forbedrede alternativer, forblir den orale - løsning og infusjons-konsentratet som allerede er omtalt de eneste utbredt anvendte avleveringssystemer for ciclosporin.

Man har nå overraskende funnet at ortorombiske krystallinske former av ciclosporin, f.eks. CY-A/X-II og særlig CY-A/X-III, er av særlig fordel og nytte ved fremstillingen av ciclosporingaleniske preparater av forskjellige typer.

Man har spesielt funnet at slike krystallmodifikasjoner kan anvendes for fremstilling av galeniske preparater omfattende ciclosporin i form av stabile, fine partikler og/eller med økt stabilitet eller bedre frigivelsesegenskaper. Ved dette har veien åpnet seg for produksjon av nye og forbedrede ciclo-sporinlegemiddel-avleveringssystemer, f.eks. med vedvarende eller forsinket ciclosporinavlevering og/eller som er tilpasset til eller passende for behandling av sykdommer eller tilstander som til nå har vært upåvirkelig av ciclosporin-terapi eller hvor vanlig ciclosporinterapi naturlig har vært mindre passende. Mer spesielt har man funnet at ved anvendelse av slike krystallmodifikasjoner, f.eks. i form av fine partikler som nevnt over, kan galeniske former oppnås som er passende for topisk eller dermal påføring eller for topisk oftalmisk påføring, for behandling av sykdommer eller tilstander som virker på hud eller øyne, f.eks. som nevnt over, og særlig for behandling av psoriasis, atopisk dermatitt, kontaktdermatitt, okulære symptomer på Behchefs sykdom, uveitt og keratokonjunktivitt sicca. Anvendelse av slike krystallmodifikasjoner gjør det også mulig å fremstille injiserbare former av ciclosporin med vedvarende eller forsinkede frigivelsesegenskaper og som således er av særlig nytte f.eks. i behandling av sykdommer eller tilstander hvor nødvendig tilførselshyppighet på annen måte kan hemme anvendeligheten, f.eks. i behandling av artritt eller lignende sykdom i leddene ved intraartikulær injeksjon eller for behandling av psoriasis eller lignende sykdommer i huden ved intralesj onsinj eksj on.

For slike formål er ortorombiske krystallformer, særlig Cy-A/X-III, blitt funnet å være mye bedre passende enn andre tilgjengelige former, særlig amorf ciclosporin eller Cy-A/X-I, f.eks. med hensyn til fysisk-kjemiske egenskaper, særlig stabilitet, frigivelsesegenskaper, dvs. frigivelse av ciclosporin fra krystallgitteret, og dets mottakelighet for de nødvendige prosedyrer vedrørende galeniske preparater. Cy-A/X-III er en ny og ortorombisk krystallform for galenisk og/eller terapeutisk anvendelse, hvor

A er CY-A/X-III, dvs. ciclosporin i en ikke-solvat ortorombisk krystallform;

særlig:

A<1> CY-A/X-III med et krystallgitter eller andre fysiske egenskaper som i alt vesentlig definert i det foregående,

og/eller

A<2> CY-A/X-III med røntgendiffraksjonsegenskaper som i alt vesentlig er gitt i tabell III eller som er vist i fig.

IV.

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av ciclosporin i ortorombisk (P2^2 ^2],) krystallform med et krystallgitter med dimensjoner a = 12,7 Å, b = 15,7 Å, c = 3 6,3 Å, volum per asymmetrisk enhet = 1804 som er kjennetegnet av at ciclosporin oppløses i et løsnings-middelmedium omfattende en polymereter med høy molekylvekt, ved en temperatur på mer enn 40°C, ciclosporin krystalliseres fra nevnte løsningsmiddelmedium som bærer ciclosporin i ortorombisk (P212121) krystallform som angitt over og den således oppnådde krystallform utvinnes.

Passende CY-A/X-III-bærende medier for anvendelse i overnevnte fremgangsmåte er som nevnt et løsningsmiddelmedium for ciclosporin omfattende en polymereter med høy molekylvekt, f.eks. med en molekylvekt >200. Eksempler på passende polymeretere er polyetylen og polypropylenglykoler, f.eks. med molekylvekt >200; glyserinpolyetylenglykolestere, f.eks. glyserinpolyetylenglykolricinoleater og glyserinpolyetylen-glykoloksystearater som f.eks. er tilgjenglig under varebetegnelsen "Cremophor EL" og Cremophor RH" (se Fiedler, "Lexikon der Hilfstoffe" 2nd edition, Vol 1, side 257 og 258); polyoksyetylensorbitanestere som f.eks. er tilgjengelige under varebetegnelsen "Tween" (se Fiedler, 2, side 972 - 975); polyoksyetylenestere, f.eks. polyoksyetylenstearinsyreestere, f.eks. som tilgjengelige under varebetegnelsen "Myrj" (se Fiedler, 2, side 636); og omestringsprodukter av naturlig-olje-triglyserider og polyalkylenpolyoler, omfattende omestringsprodukter av maisolje, kjerneolje, mandelolje, jordnøttolje, olivenolje, palmeolje og blandinger derav med polyetylenglykoler, særlig polyetylenglykoler med en molekylvekt fra 200 - 800, f.eks. tilgjenglig under varebetegnelsen "Labrafil" (cf Fiedler, side 539). Særlig passende er medier omfattende polyetylenglykoler med en molekylvekt på 200 til 600, spesielt på 300 til 400.

Som det vil forstås kan det CY-A/X-III-bærende medium omfatte en eller flere komponenter i tillegg til dem som er gitt over, f.eks. alkoholer med lavere molekylvekt og/eller vann, som et middel til å modifisere løsningsmiddel/krystallisasjons-egenskaper. Et særlig passende CY-A/X-III-bærende medium er funnet å være et som omfatter omtrent 0,5 volumdeler etanol, omtrent 8,0 volumdeler polyetylenglykol (300) og omtrent 1,0 volumdeler H20.

Fremgangsmåten i henhold til den foreliggende oppfinnelse omfatter at ciclosporin, f.eks. i amorf eller tetragonal form, først oppløses i det valgte CY-A/X-III-bærende medium ved en forhøyet temperatur. Oppløsningstemperaturen vil selvfølgelig variere avhengig av det spesielle valgte medium, men er generelt > 40°C og mere spesielt > 50°C. I tilfellet med et polyetylenglykolbasert medium vil oppløsningstemperaturen generelt være > 70°C, f. eks. fra 75 til 130°C. Den oppnådde løsning vil passende omfatte mer enn 5 %, foretrukket mer enn 10 %, f.eks. opptil 40 - 60 %, foretrukket opptil et maksimum på omtrent 20 vekt% ciclosporin basert på totalvekten av løsningen. Krystallisering av ciclosporin foregår deretter med passende avkjøling over en relativt forlenget tidsperiode, f.eks. i størrelsesorden 10 - 35 minutter eller mer, avhengig av ønsket krystallvekst.

Om ønsket kan kimdannelsesprosedyrer igangsettes, f.eks. ved hjelp av lydbehandling eller kimt il setning. Hvor etanol/ polyetylenglykol/H20-krystallbærende medier, f.eks. som beskrevet over, anvendes, har man f.eks. funnet at kimdannelse lett kan initieres ved temperaturer på 60 - 90°C, f.eks. 65 - 85°C ved anvendelse av lydvibrasjoner på omtrent 20.000 cykluser pr. sekund. Som indikert i eksempel 2 i det etterfølgende, kan man ved kontinuerlig lydbehandling på denne måte under hele krystallisasjonsforløpet, oppnå mikrokrystaller med svært liten og relativt konstant partikkelstørrelse.

Hastigheten for krystallvekst og størrelsen av de oppnådde krystaller vil selvfølgelig avhenge av det spesielle medium som er valgt og av betingelsene hvorunder krystallisasjonen gjennomføres, f.eks. om det anvendes lydbehandling eller ikke og ved hvilken frekvens. For fremstilling av f .eks. galeniske preparater som er beskrevet i det etterfølgende vil CY-A/X-III foretrukket anvendes i form av små partikler, f .eks. med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på < 200 \ Lm, f.eks. fra 0,5 til 200 Jim. Der de opprinnelig oppnådde krystaller har relativt stor størrelse, kan partikkelformede preparater med den ønskede størrelse selvfølgelig oppnås ved vanlig anvendte knuseprosedyrer, f.eks. ved hjelp av maling, knusing, pulverisering, mikronisering eller fragmentering på annen måte til redusert størrelse. Mens preparater i partikkelform oppnådd på denne måte kan være helt passende for noen formål, f.eks. for fremstilling av topiske preparater for påføring på huden, vil anvendelse av knusing eller ekvivalente teknikker i mange tilfeller ikke være foretrukket. Grunnene til dette er at produktene fra slike prosedyrer har en ten- dens til å utvise en relativt stor partikkelstørrelsesfordeling og ha en relativt grov eller abrasiv struktur som en konsekvens av krys tal lbrudd. I tillegg vil knusing ha en tendens til å ødelegge de fysiske egenskaper på den naturlige krystall-overflate og er i alle tilfeller vanskelig eller kostbar å gjennomføre mens påkrevde betingelser når det gjelder sterilitet, f.eks. ved fremstilling av galeniske preparater for intraartikulær tilførsel, opprettholdes. Pga. dette er det vanligvis foretrukket å gjennomføre fremgangsmåten i"henhold til oppfinnelsen på en slik måte at man oppnår krystaller f.eks. mikrokrystaller, med dimensjoner innen det ønskede partikkelstørrelsesområdet. Således, for anvendelse ved fremstilling av f.eks. preparater for intraartikulær eller annen parenteral tilførsel, vil anvendelse av CY-A/X-III-partikkel-preparater i ikke-knust mikrokrysallinsk tilstand (dvs. CY-A/X-III-mikrokrystaller i naturlig eller ikke-nedbrutt tilstand, f.eks. som ikke er underkastet knusing, maling, mikronisering eller andre reduserende prosedyrer) foretrekkes.

For å oppnå CY-A/X-III-mikrokrystaller som kan anvendes direkte i ikke-knust tilstand på ovennevnte måte, vil fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen passende gjennom-føres med omrøring, f.eks. 200 - 300 r.p.m. som økes til f.eks. 700 r.p.m. under krystallisering og særlig ved anvendelse av ultralydvibrasjon, f.eks. innen området fra 10.000 til 30.000 cykluser pr. sekund (c.p.s.), passende i størrelsesorden på omtrent 20.000 cykluser pr. sekund.

Ved å variere det CY-A/X-III-bærende medium og justere avkjølingshastigheten og grad av omrøring under rekrystalli-sasjonsprosedyren i overensstemmelse med kjente teknikker og som eksemplifisert i det etterfølgende, kan det fremstilles CY-A/X-III-mikrokrystaller med varierende gjennomsnittlig partikkelstørrelse, f.eks. som angitt over eller som beskrevet i det etterfølgende for anvendelse i forbindelse med individuelle typer av galeniske preparater.

Som indikert over vil krystallisering i overensstemmelse med fremgangsmåten for den foreliggende oppfinnelse passende gjennomføres under sterile forhold. Rensing av oppnådd CY-A/X-III kan gjennomføres på vanlig måte, f.eks. ved hjelp av rensing med polyetylenglykol (300): vann f.eks. i et forhold på 3 - 4:1 vektdeler/vasking med varmt vann, som beskrevet i eksempelene. Oppnådd CY-A/X-III vil passende utvinnes uten og i alt vesentlig uten ciclosporin i enhver annen form, foretrukket i ren eller i alt vesentlig ren form. Rensetrinnet som angitt over bevirker til å forhindre dannelse av amorf ciclosporin.

Ciclosporin fremstilt ifølge oppfinnelsen kan også være i form av: A<3> : CY-A/X-III i henhold til hvilke som helst av ovennevnte A-A2 uten eller i alt vesentlig uten ciclosporin i enhver annen form, f.eks. uten eller i alt vesentlig uten

ciclosporin i amorf form av CY-A/X-I eller av CY-A/X-II; A4 : CY-A/X-III i henhold til hvilke som helst av ovennevnte

A - A3 i ren eller i alt vesentlig ren form;

A5 : CY-A/X-III i henhold til hvilke som helst av ovennevnte A - A<4> i form av fine partikler, f.eks. med partikkel-størrelse som gitt over eller som beskrevet i det etterfølgende, f.eks. med hensyn til galeniske former

omfattende CY-A/X-III;

A<6> : CY-A/X-III i henhold til hvilke som helst av ovennevnte A-A<5> omfattende hovedsakelig eller helt eller i alt vesentlig helt ikke-pulverisert krystallmaterial, f.eks. CY-A/X-III i henhold til ovennevnte A<5> hvor komponent-partiklene omfatter hovedsakelig eller helt eller i alt

vesentlig helt ikke-pulveriserte mikrokrystaller; og

A<7> : CY-A/X-III i henhold til hvilke som helst av ovennevnte A - A<6> i steril eller i alt vesentlig steril tilstand, f.eks. i en tilstand som er passende for farmasøytiske anvendelser, spesielt passende for parenteral tilførsel, f.eks. tilførsel ved parenteral injeksjon som f.eks. intraartikulær injeksjon.

Ciclosporin kan være tilstede i preparater i enhver passende ortorombisk krystallform, f.eks. som CY-A/X-II eller CY-A/X-III. Anvendelse av CY-A/X-II vil imidlertid generelt være mindre foretrukket pga. dets fysisk-kjemiske egenskaper som er mindre egnet for anvendelse både når det gjelder tolererbarhet og anvendelighet for fremstillingen av effektive ciclosporin-baserte farmasøytiske preparater. Mest foretrukket vil ciclosporin være tilstede i preparater som CY-A/X-III, f.eks. i henhold til hvilken som helst av ovennevnte A-A<7>.

Skjønt ciclosporin er tilstede i et preparat i fast (krystallinsk) form, kan preparatet i seg selv være av en hvilken som helst passende beskaffenhet omfattende faste former som kapsler, tabletter, overtrekte tabletter, pulvere og granulater, halv-faste former som salver, geler, kremer og pastaer, så vel som flytende former omfattende f.eks. den definerte ciclosporinkomponent i form av fine partikler

(f.eks. i mikronisert form eller i form av mikropartikler)

suspendert eller dispergert i et flytende farmasøytisk fortynningsmiddel eller bærer hvori den valgte krystallform kan beholdes.

Som preparat inkluderes både systemer som omfatter en eneste ciclosporinholdig fase, eller rom f.eks. enkle kremer, geler, salver osv. som nevnt over eller enkle ett-roms kapsler eller ampuller, f.eks. kapsler av hard eller myk gelatin eller ampuller for injeksjon så vel som systemer omfattende en rekke faser eller rom. Således kan preparatet f.eks. omfatte en ciclosporinholdig fase eller rom sammen med en eller flere ikke-ciclosporinholdige faser eller rom, f.eks. overtrekk, bærer, retarderende faser eller placebofaser, eller faser eller rom omfattende andre legemiddelsubstanser eller hjelpestoffer. Som preparater kan det nevnes belagte tabletter med en kjerne omfattende ciclosporin i ortorombisk krystallform omgitt av f.eks. ikke-ciclosporinholdige beleggfaser eller lignende; overtrekkstabletter omfattende en kjerne eller et overtrekk omfattende ciclosporin i ortorombisk form og med et ikke-ciclosporinholdig overtrekk eller kjerne; blandende granulater omfattende en første granulatfase omfattende ciclosporin i ortorombisk krystallform og en andre ikke-ciclosporinholdig granulatfase; og oppdelte kapsler med to eller flere rom, f.eks. oppdelt ved hjelp av en indre vegg, idet et rom inneholder ciclosporin i ortorombisk form og et rom inneholder ikke ciclosporin. Andre alternativer og varianter vil klart fremgå for en fagkyndig på området. Ciclosporin er foretrukket tilstede i et preparat i hovedsakelig eller foretrukket i alt vesentlig eller helt i ortorombisk krystallform, f.eks. som CY-A/X-III.

Et preparat kan passende omfatte minst en fase eller rom omfattende ciclosporin i ortorombisk krystallform, f.eks. CY-A/X-III, hvorigjennom nevnte krystallform er jevnt fordelt. Slike systemer omfatter f.eks. homogene kremer, salver, geler og lignende så vel som flytende systemer hvori inneholdt krystallinsk ciclosporin er eller kan lett fordeles homogent, f.eks. ved hjelp av manuell omrøring.

Et preparat kan ha former som er passende for topisk påføring f.eks. dermal, eller topisk oftalmisk påføring; for parentaral tilførsel, f.eks. ved infusjon eller injeksjon omfattende subkutan eller intramuskulær injeksjon og spesielt som intralesjon eller intraartikulær injeksjon; så vel som former for enteral tilførsel, f.eks. som stikkpiller, pessarer og lignende og som orale doseformer. Enterale former, f.eks. orale doseformer vil imidlertid være mindre foretrukket.

Foretrukket vil ortorombisk krystallinsk ciclosporin, f.eks. CY-A/X-III være tilstede i et preparat i form av fine partikler, f.eks. i mikronisert form, i mikropartikkelform eller i ikke-pulverisert mikrokrystallinsk form. Passende partikkelstørrelse vil selvfølgelig variere avhengig av typen preparat, preparatets tilsiktede anvendelse og tilførselsmåte og ønsket virkning. Generelt vil imidlertid gjennomsnittlig partikkelstørrelse passende være i størrelsesorden fra 0,5 til 200 |im. Partikkelstørrelsesområder i f.eks. forbindelse med fremstilling av orale, topiske eller injiserbare former er ytterligere omtalt i det følgende.

Topiske former f. eks, for dermal eller topisk oftalmisk påføring, f. eks, for behandling av psoriasis eller atopisk dermatose eller av sykdommer eller tilstander i øvet som krever immunoundertrykkende terapi, f. eks. uveitt, koniunkti-vitt, omfattende keratokonjunktivitt sicca eller vernal keratokonjunktivitt, eller kornea transplantat.

Geler, kremer, salver og lignende for topisk eller dermal påføring kan fremstilles i overensstemmelse med hvilken som helst av de generelt anvendte kjente teknikker, f.eks. ved å blande ciclosporin i ortorombisk krystallform med ett passende flytbart basismaterial, f.eks. en vandig gel, f.eks. en vandig celluloseeterbasert gel, med tilsetning av passende tensider, fortykningsmidler osv. omfattende f.eks. aerosil.

Ciclosporinkomponenten er foretrukket tilstede i form av fine partikler, f.eks. med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse fra 0,5 til 200 ^lm. Den gjennomsnittlige partikkelstørrelse er foretrukket mindre enn 60 - 80 \ Lm, mer foretrukket mindre enn 40 |im, og enda mer foretrukket mindre enn 30 )lm, og mest foretrukket mindre enn 20 |im. Partiklene vil fordelaktig ha en så snever partikkelstørrelsesfordeling som mulig. Foretrukket vil i alt vesentlig alle tilstedeværende partikler være mindre enn 60 - 80 (lm.

Et preparat for topisk og oftalmisk anvendelse, dvs. for tilførsel til øyet, kan omfatte f.eks. passende tyknede suspensjoner eller dispersjoner, f.eks. som presentert i form av viskøse øyedråpepreparater eller kremer eller geler for okulær påføring. Når det gjelder preparater som skal påføres på øyet, vil den gjennomsnittlige partikkelstørrelse for det tilstedeværende krystallinske ciclosporinmaterial passende være mindre enn 25 |im. Mer foretrukket vil i alt vesentlig alle de tilstedeværende partikler være mindre enn 25 |im. Gjennomsnittlig partikkelstørrelse for slike øyedråpepreparater vil passende være i området fra 0,1, eller foretrukket fra 0,5 til 20 (lm eller foretrukket til 10 \ lm. Det hydrofile/lipofile innhold til bærersystemet for anvendelse i former for dermal påføring eller for anvendelse i preparater som skal tilføres til øyet kan variere avhengig av den spesielle overflate hvortil preparatet skal påføres, f.eks. avhengig av egenskapene til det spesielle hudområdet som skal behandles.

Et preparat for topisk, særlig dermal påføring omfatter passende et bærermedium hvor den aktive bestanddel (ciclosporinkomponent) kun er lett oppløselig. Oppløseligheten av ciclosporinkomponenten (f.eks. CY-A/X-III) i et slikt preparat er passende mindre enn 10 %, foretrukket mindre enn 1,0 vekt%. Mere foretrukket er oppløseligheten mindre enn 0,1 % og mest foretrukket mindre enn 0,001 vekt%.

Passende bærermedier omfatter hydrofile, vannblandbare bærere så vel som hydrofobe bærere. Hydrofile vannblandbare bærerkomponenter som er passende er dem med relativt lav flyktighet. Eksempler på passende bærerkomponenter som tilhører denne gruppen omfatter gruppene polyalkylenglykoler, propylenglykol, glyserol og etylenglykol. Passende polyalkylenglykoler omfatter særlig flytende polyetylenglykoler, f.eks. dem med en gjennomsnittlig molekylvekt opptil omtrent 600, f.eks. med en gjennomsnittlig molekylvekt fra 250 til 450, særlig omtrent 300.

Representative preparater for f.eks. topisk påføring omfatter følgelig: C<1> a) Ciclosporin i ortorombisk, foretrukket ikke-solvat ortorombisk krystallform, f.eks. CY-A/X-III, f.eks. som definert i det foregående; b) En hydrofil, vannblandbar bærer, f.eks. som beskrevet over; og eventuelt

c) Vann av farmasøytisk kvalitet.

Mengden av komponent (a) tilstede vil passende være i

størrelsesorden fra 0,1 til 30,0 %, særlig fra 0,5 eller 1,0 til 20 %, f.eks. omtrent 1,0, 2,0, 5,0 eller 10,0 % basert på totalvekten av blandingen. Komponentene (b) og (c) vil passende være tilstede i et forhold fra 1:0 til 1:20 uttrykt i vektdeler. Mer passende vil komponentene (b) og (c) være

tilstede i et forhold fra 1:0,5 til 1:5, f.eks. fra 1:1 til 1:3 og mest passende fra 1:1,5 til 1:2,5 uttrykt i vektdeler.

Slike preparater vil passende ytterligere omfatte:

d) et overflateaktivt middel.

Passende komponenter (d) omfatter blant annet:

d<1> Omestringsprodukter av triglyserider og poly alkylenpolyoler fra naturlige vegetabilske oljer. Slike omestringsprodukter er kjent fra teknikken og kan f.eks. oppnås i overensstemmelse med de generelle prosedyrer som er beskrevet i US patent nr. 3.288.824. De omfatter omestringsprodukter fra forskjellige naturlige vegetabilske oljer (f.eks. ikke-hydrogenerte), som f.eks. maisolje, kjerneolje, mandelolje, jordnøttolje, olivenolje og palmolje og blandinger derav med polyetylenglykoler, særlig polyetylenglykoler med gjennomsnittlig molekylvekt fra 200 til 800. Produkter oppnådd ved omestring av to molare deler triglyserid fra natiarlig vegetabilsk olje med en molar del polyetylenglykol er foretrukket (f.eks. med en gjennomsnittlig molekylvekt fra 200 til 800) . Forskjellige former av omestringsprodukter fra den definerte gruppe er kjent og kommersielt tilgjengelig under varebetegnelsen Labrafil [se Fiedler, "Lexikol der Hilfstoffe", 2. reviderte og utvidete utgave (1981), volum 2, side 539], Særlig anvendbare som komponenter i preparatene er produktene: Labrafil M 1944 CS, et omestringsprodukt av kjerneolje og polyetylenglykol med et syretall på omtrent 2, et forsåpningstall på 145 - 175 og et jodtall på 60 - 90; og Labrafil M 2130 CS, et omestringsprodukt av et C12 - C18-glyserid og polyetylenglykol med et smeltepunkt på 35 - 40°C, et syretall < 2, et forsåpningstall på 185 - 200 og

et jodtall < 3.

d<2>Reaksjonsprodukter av en naturlig eller hydrogenert ricinusolje og etylenoksyd. Slike produkter kan oppnås på kjent måte, f.eks. ved å omsette naturlige hydrogenerte ricinusoljer med etylenoksyd, f.eks. i et molforhold fra

1:35 til 1:60, med eventuell fjerning av polyetylen-glykolkomponentene fra produktet, f.eks. i overensstemmelse med metodene som er gitt i tysk utlegningsskrift nr. 1.182.388 og 1.518.819. Særlig passende er de forskjellige tensider som er tilgjengelige under varebetegnelsen Cremophor. Særlig egnet er produktene Cremophor RH 40 med et forsåpningstall på 50 - 60, et syretall < 1 og et jodtall < 1, et vanninnhold (Fischer) < 2 %, nd<60> på 1,453 - 1,4578 og HLB på 14 - 16;

Cremophor RH60 med et forsåpningstall på 40 - 50, et syretall < 1, et jodtall < 1, et vanninnhold (Fischer) på 4,5 - 5,5 %, nd<25> på 1,453 - 1,57 og HLB på 15 - 17; og Cremphore EL med en molekylvekt (ved damposmometri) på omtrent 1630, et forsåpningstall på 65 - 70, et syretall på omtrent 2, et jodtall på 28 - 32 og nd<25> på omtrent 1,471. Også passende for anvendelse i denne kategori er de forskjellige tensider som er tilgjengelig under varebetegnelsen Nikkol, f.eks. Nikkol HCO-60. Nikkol HCO-60 er et reaksjonsprodukt av hydrogenert ricinusolje og

etylenoksid med følgende egenskaper: syretall 0,3;

forsåpningstall 47,4; hydroksyverdi 42,5, pH (5 %) 4,6;

farge APHA = 40; smeltepunkt = 36,0°C; frysepunkt =

32,4°C; H20-innhold (%, KF) = 0,03.

d<3>Polyoksyetylensorbitan-fettsyreestere eller polysorbater,

f.eks. av typen som er kjent og kommersielt tilgjengelig under f.eks. varebetegnelsen Tween og Armotan (se Fiedler, 2, sider 745 - 746 og 972 - 975) omfattende produktene Tween

20- [polyoksyetylen-(20)-sorbitanmonolaurat], 40-[polyoksyetylen-(20)-sorbitanmonopalmitat], 60- [polyoksyetylen-(20)-sorbitanmonostearat], 65-[polyoksyetylen-(20)-sorbitantristearat], 80- [polyoksyetylen-(20)-sorbitanmonooleat], 85-[polyoksyetylen-(20)-sorbitantrioleat], 21- [polyoksyetylen-(4)-sorbitanmonolaurat], 61- [polyoksyetylen-(4)-sorbitanmonostearat), og 81- [polyoksyetylen-(5)-sorbitanmonooleat].

d<4>Polyoksyetylen-fettsyreestere, f.eks. polyoksyetylenstearinsyreestere av typen som er kjent og kommersielt tilgjenglig under varebetegnelsen Myrj (se Fiedler, 2, side 636) så vel som polyoksyetylen-fettsyreestere som er kjent og kommersielt tilgjengelig under varebetegnelsen Cetiol HE (se Fiedler, 1, side 228), og polyoksyetylen-fettalkoholetere, f.eks. polyoksyetylenstearyleter, oleyleter eller cetyleter, f.eks. av typen som er kjent under varebetegnelsen Brij (se Fiedler, 1, 184 - 186), f.eks. Brij 78 og 96 og Cetomacrogel 1000 (se Fiedler, 1,

229) .

d<5> Polyoksyetylen-polyoksypropylen-kopolymerer f.eks. av typen som er kjent og kommersielt tilgjengelig under varebetegnelsen Pluronic og Emkalyx (se Fiedler, 2, side

720 - 722).

d<6>Sorbitanfettsyreestere f.eks. av typen som er kjent og kommersielt tilgjengelig under varebetegnelsen Span, f.eks. omfattende sorbitanmonolauryl, -monopalmityl,

-monostearyl, -tristearyl, -monooleyl og -trioleylestere

(se Fiedler, 2, side 850 - 851).

d<7> Delvise glyserider, f.eks. produkter omfattende mono-og/eller di-glyseridkomponenter, f.eks. blandete mono-/di-/triglyserid/fri glyserol baserte overflateaktive midler så vel som f.eks. glyserol-monostearater og glyserol-monooleater. Eksempler på slike produkter omfatter dem som er kjent og kommersielt tilgjengelig under varebetegnelsen Imwitor (se Fiedler, 1, 491) f.eks. Imwitor 191 og Imwitor 780 og Softigen (se Fiedler, 2,

833) f.eks. Softigen 701.

d<8>Ioniske overflateaktive midler og emulgeringsmidler slik

som natriumlaurylsulfat og natriumcetostearylsulfat.

Komponenter (d), når de er tilstede, er passende tilstede i en mengde på opptil maksimalt 30 %, mer foretrukket maksimalt 15 % basert på totaltvekten til preparatet. De mest passende komponenter (d) er tilstede i en mengde fra 0,5 til 10 %, f.eks. omtrent 1,0 %, basert på totalvekten til preparatet.

Slike preparater vil også passende omfatte:

e) Et fortykningsmiddel.

Passende komponenter (e) omfatter f.eks.:

e<1> Polymetylakrylatharpikser, f.eks. at typen som er kjent og kommersielt tilgjenglig under varebetegnelsen

Eudispert (se Fiedler, 1, 371 - 372).

e<2> Cellulosederivater omfattende f.eks. etyl-, propyl-,

metyl-, hydroksypropylmetyl- og karboksymetylcellulose.

e<3> Polyvinylharpikser, f.eks. omfattende polyvinylalkoholer og polyvinylpyrrolidoner, så vel som andre polymer-materialer omfattende gelatin, alginater, pectiner, tragantgummi, gummiarabicum, xantangummi, og polyakryl-syrer som er kjent og tilgjengelig under varebetegnelsen

Carbopol (se Fiedler, 1, 206 - 107).

e<4> Materialer slik som silikagel, bentonitt og magnesium-aluminiumsilikat.

Komponenter (e), når de er tilstede, er passende tilstede i en mengde opptil 20 %, mer foretrukket opptil 10 %, basert på totalvekten til preparatet. Mest passende er komponentene (e) tilstede i en mengde fra 0,5 til 15 %, f.eks. fra 1,0 til 3,0 %, basert på totalvekten til preparatet.

I tillegg kan slike preparater også passende omfatte et antimikrobielt middel som metylparaben, propylparaben, benzalkoniumklorid eller benzylalkohol, f.eks. i en mengde fra 0,05 til 0,5 % eller i tilfellet med benzylalkohol, opp- til 2,0 %, f.eks. omtrent 0,1 % eller i tilfellet med benzylalkohol, omtrent 1,0 vekt% basert på totalvekten til preparatet.

Alternative bærermedier omfatter hydrofobe materialer, f.eks. dem som oppfyller oppløselighetskriteriene med hensyn til den aktive bestanddel som er beskrevet over. Ytterligere fore-trukne preparater for f.eks. topisk påføring, omfatter følgelig: c<2> a) Ciclosporin i ortorombisk, foretrukket ikke-solvat ortorombisk krystallform, f.eks. CY-A/X-III, f.eks. som definert under hvilken som helst av ovennevnte A - A<7>; og

f) En hydrofob bærer, f.eks. som angitt over.

Mengden av komponent (a) tilstede vil passende være som

beskrevet over i forbindelse med preparatene som er definert under C<1>. Passende komponenter (f) omfatter f.eks. petroleums-derivater, inkluderende mineraloljer, fett og geler, f.eks. petrolatum (mineralfett eller petroleumsgele), paraffinolje (hvit mineralolje eller flytende paraffin), eller hvilket som helst av produktene som er kjent og kommersielt tilgjengelig under varebetegnelsen Vaseline [se Fiedler loe. eit. 2, 986], så vel som ikke-ioniske lanolinbaserte derivater tilgjengelige under varebetegnelsen Amerchol, f.eks. Amerchol CAB [Fiedler, 1, 119 - 120].

Ytterligere passende komponenter (f) omfatter f.eks. naturlige eller mettede vegetabilske oljer og fett, f.eks. fraksjonert kokosolje som er kjent og tilgjengelige under varebetegnelsen Miglyol, f.eks. Miglyol 812 (se Fiedler, 2, 616) og peanøtt og mettede peanøttoljer, så vel som høyere fettalkoholer eller forgrenede alkoholer og fettsyreestere, slik som stéarinsyre-alkohol, cetylpalmitat og 2-octyldodecanol som er kjent og kommersielt tilgjengelig under varebetegnelsen Eutanol G (se Fiedler, 1, 375).

Slike preparater kan også omfatte en eller flere av komponentene (d) og (e) som er beskrevet i det foregående, så vel som et eller flere antimikrobielle midler, f.eks. som beskrevet i det foregående.

Slike preparater kan særlig ytterligere omfatte en eller flere komponenter (d), passende i en mengde opptil høyst 30 %, mer foretrukket høyst 10 %, og passende i en mengde fra 1 til 15 vekt%, basert på totalvekten til preparatet. Hydrofobbaserte preparater i overensstemmelse med C<2> og omfattende et emulgeringsmiddel (d), kan også fremstilles i form av kremer eller emulsjoner ved ytterligere tilsetning av vann. De oppnådde kremer eller emulsjoner kan enten være av olje-i-vann eller vann-i-olje typen. Mengden vann tilstede i slike preparater kan således variere fra f.eks. 5 til 80 %, basert på totalvekten til preparatet, passende fra 20 til 70 %.

Mengden komponenter (e)/antimikrobielt middel, når dette er innlemmet, vil være av samme eller lignende størrelsesorden som dem som gitt i forbindelse med preparatene i henhold til C1 i det foregående.

Mengden av enhver topisk form som påføres vil selvfølgelig variere avhengig av konsentrasjonen av preparatet, tilstanden som skal behandles og den ønskede effekt, så vel som, i tilfellet med dermal påføring, arealet som skal dekkes. I tilfellet med preparater for dermal påføring, f.eks. ved behandling av psoriasis eller atopisk dermatose, vil det generelt være tilstrekkelig med en påført mengde som tilveiebringer en ciclosporindosering i størrelsesorden fra 0,1 til 5 mg/cm<2>, f.eks. omtrent 0,5 mg/cm<2>, ved påføring for eksempel to ganger daglig på det ønskede sted. I tilfellet med oftalmiske preparater, kan tilførsel passende gjennomføres ved anvendelse av preparater omfattende fra 0,1 til 10 %, f.eks.

1,0 eller 2,0 vekt% ciclosporin, tilført i dråpeform til hver øye 1-3 ganger daglig.

Injiserbare former, f. eks, for subkutan, intramuskulær eller annen parenteral injeksjon, omfattende spesielt intraartikulær injeksjon, f. eks, ved behandling av artrittsvkdommer slik som reumatoid artritt, eller for intralesjon injeksjon, f. eks, ved behandling av psoriasis.

Dispersjoner, suspensjoner, emulsjoner og lignende preparater som er passende for injeksjon kan fremstilles i overensstemmelse med en hvilken som helst av de kjente teknikker som generelt anvendes, f.eks. ved å dispergere, suspendere eller på annen måte fordele ciclosporin som ortorombiske krystaller i form av fine partikler i et passende flytende bærermedium med tilsetning av passende emulgeringsmidler, overflateaktive midler, stabiliseringsmidler eller flokkuleringsmidler osv. Foretrukket vil ciclosporinkomponentene i slike preparater ha en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på < 100 fiM, mer foretrukket < 50 |1M og mest foretrukket < 20 JIM. Gjennomsnittlig partikkelstørrelse vil passende være i størrelsesorden fra 0,1 eller 0,5 opptil det indikerte maksimum på 20, 50 eller 100 |IM.

Der hvor man ønsker inj iserbare former f.eks. for subkutan eller intramuskulær injeksjon, for å oppnå f.eks. en depot-virkning, vil anvendelse av en større partikkelstørrelse være mulig. Der hvor man ønsker former for intralesjon tilførsel eller spesielt intraartikulær injeksjon, vil man indikere anvendelse av preparater med mindre partikler. For slike anvendelser er passende gjennomsnittlig partikkelstørrelse f.eks. i størrelsesorden fra 0,1 eller 0,5 til 20 |1M, f.eks. fra 5 til 15 |1M.

For å oppnå stabile partikler i de injiserbare former, f.eks. for å unngå at størrelsen til større krystallinske partikler øker på bekostning av mindre partikler, vil partiklene foretrukket ha en så ensartet størrelse som mulig. Passende variasjon mellom maksimal og minimal partikkelstørrelse vil ikke overskride omtrent 50 ^M, mer foretrukket omtrent 20 (IM.

Skjønt ønsket partikkelstørrelse kan oppnås ved anvendelse av passende pulveriseringsprosedyrer, f.eks. mikronisering, for å minimalisere partikkelstørrelsesvariasjoner, for å unngå tilstedeværelsen av fragmenterte partikler, for å unngå modifikasjoner av krystallflaten, f.eks. for å beholde fukt-egenskapene, og for lettere å imøtekomme kravene vedrørende sterilitet, vil det generelt være foretrukket å anvende ikke-pulverformede mikrokrystaller, dvs. krystaller som er vokst til ønsket størrelse som beskrevet i det foregående.

Injiserbare preparater omfatter således passende:

C<3> a) Ciclosporin i fin partikkelformet ortorombisk,

foretrukket ikke-solvat ortorombisk krystallform, f.eks. CY-A/X-III, f.eks. som angitt under hvilken som helst av ovennevnte A-A<7>, særlig A<6> og A<7>, som er fordelt eller kan fordeles i

b) et injiserbart bærermedium.

Passende bærermedier omfatter særlig vann av farmasøytisk

kvalitet.

I tillegg vil preparatet som angitt under C<3> passende omfatte: g) et overflateaktivt middel som dispergeringsmiddel eller emulgeringsmiddel og/eller et flokkuleringsmiddel, for å bevirke eller opprettholde fordeling av partiklene i bærerfasen.

Passende overflateaktive komponenter (g) omfatter polyoksy-etylensorbitan-fettsyreestere eller polysorbater, f.eks. som gitt under ovennevnte (d3) , f.eks. Tween 80 eller Polysorbat 80 (se Fiedler, 2, side 746). Passende flokkuleringsmidler (g) omfatter etylendiamintetraacetat og salter derav, f.eks. Kalsium EDTA og Natrium EDTA, så vel som andre ekvivalente chelaterende midler og peptiserende midler slik som ravsyre eller sitronsyre.

For å opprettholde partikkelstørrelsesfordelingen er et stabiliseringsmiddel også passende innlemmet. Passende stabiliseringsmidler omfatter f.eks. gelatiner eller modifiserte gelatiner slik som plasmaekspander kjent og kommersielt tilgjengelig under varebetegnelsen Gelafundin og Haemaccel eller gelatiner oppløselige i kaldt vann av svært rene kollagenhydrolysater.

Preparater i overensstemmelse med ovennevnte C<3> kan også omfatte en eller flere antimikrobielle midler, f.eks. som beskrevet i det foregående, så vel som peptiseringsmidler som ravsyrer eller sitronsyrer.

Forholdet mellom komponentene (a):(b) i preparatene som definert under C<3> er passende i størrelsesorden fra 1:10 til 1:1.000, foretrukket i størrelsesorden fra 1:50 til 1:200 f.eks. omtrent 1.100, uttrykt i vektdeler.

For ikke å forstyrre partikkelstabiliteten urettmessig, vil overflateaktive midler som er tilstede som komponent (g) foretrukket være tilstede i bare mindre konsentrasjoner, f.eks. i størrelsesorden fra 0,1 til 2,0 %, passende omtrent 1 vekt%, basert på vekten av komponent (a). Der et flokkuleringsmiddel er tilstede, er forholdet mellom flokkuleringsmiddel og komponent (a) passende i størrelsesorden fra 1:3 til 1:8, f.eks. omtrent 1:5, uttrykt i vektdeler. Når et stabiliseringsmiddel er tilstede, er forholdet mellom komponent (a) og stabiliseringsmidlet passende i størrelsesorden fra 1:5 til 1:30, mer foretrukket 1:10 til 1:30, f.eks. omtrent 1:20, uttrykt i vektdeler. Når et peptiseringsmiddel er tilstede, er forholdet mellom peptiseringsmidlet og komponent (a) passende i størrelsesorden fra 1:1 til 1:10, f.eks. omtrent 1:15, uttrykt i vektdeler.

Mengden ciclosporin tilstede i enhetsdoseformer for injeksjon vil selvfølgelig variere avhengig av f.eks. tilstanden som skal behandles, injeksjonsstedet og ønsket virkning, f.eks. om depoteffekt eller en relativt rask frigivels inn i de omgiv-ende vev forventes. Passende individuelle enhetsdoseformer vil omfatte fra 10 til 500 mg, særlig fra 20 til 100 mg ciclosporin/dose.

Enhetsdoseformer kan også omfatte mer komplekse systemer, f.eks. sprøyter eller sprøytebeholdere med to rom hvor partikkelformet ciclosporin sammen med andre passende komponenter, f.eks. stabiliseringsmiddel eller antimikrobielt middel, holdes i et første kammer og bæremediumet holdes i et andre kammer, idet komponentene i de to kamrene bringes sammen til en blanding, f.eks. etter aktivering av sprøytestempelet. Slike sprøytesysterner med doble kamre er vel kjent innen teknikkens stand.

Orale doseformer f. eks, for behandling av autoimmune og andre sykdommer og tilstander som gitt i det foregående, f. eks, for å hindre transplantatavstøting.

Orale doseformer kan fremstilles ved anvendelse av enhver passende bærer eller bærermedium som er kjent og anvendt innen teknikkens stand. Flytende eller halvfaste orale doseformer kan f.eks. omfatte ciclosporin i ortorombisk krystallform, f.eks. som CY-A/X-III, sammen med farmasøytiske tålbare fortynningsmidler eller bærere hvor krystallformen er uoppløselig eller ialt vesentlig uoppløselig. Slike bærere og fortynningsmidler omfatter f.eks. omestringsprodukter av triglyserider og polyalkylenpolyoler fra naturlig vegetabilsk olje som beskrevet over under (d<1>) , f.eks. Labrafils så vel som reaksjonsprodukter av naturlig eller hydrogenert ricinusolje og etylenoksyd som beskrevet over under (d<2>) , særlig flytende Cremophoreprodukter, f.eks. Cremophore EL.

Ciclosporin er foretrukket tilstede i form av fine partikler, f.eks. med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse fra 0,5 til 200 \ m, særlig i størrelsesorden fra 0,5 til 30 |1M, og foretrukket mindre enn 20 |IM, f.eks. fra 0,5 til 10 p.M.

For egnet tilførsel fylles preparatene som nevnt i det foregående passende i kapsler av hard eller myk gelatin.

Enhetsdoseformer for oral tilførsel omfatter passende fra 25 til 75, eller opptil 200, f.eks. omtrent 50 eller 100 mg ciclosporin/enhetsdose. Slike former tilføres f.eks. fra 1 til 4 ganger daglig for å oppnå individuelle ciclosporin-konsentrasjoner i pasientens serum (f.eks. som bestemt ved hjelp av RIA) av samme eller ekvivalent størrelsesorden som dem som oppnås ved anvendelse av vanlig ciclosporinterapi, f.eks. ved anvendelse av en tilgjengelig ciclosporinløsning for oral tilførsel.

Ytterligere galeniske former for tilførsel ved ruter som er ekvivalente eller alternative til dem som er beskrevet i det foregående vil klart fremgå for en fagkyndig på området.

Eksempel 1

Fremstilling av CY-A/X-III

a) 100 g ciclosporin i amorf form oppløses med omrøring i 400 g polyetylenglykol 300 ved 50°C. Utvikling av CY-A/X-III starter kort etter endt oppløsning. Løsningen får stå i 24 - 48 timer ved 35 - 40°C for å avslutte krystallisasjonen og fortynnes deretter med 1000 ml vann under kraftig omrøring. Det oppnådde presipitat separeres ved filtrering, vaskes med H20 for å fjerne resterende polyetylenglykol og tørkes til å gi CY-A/X-III i alt vesentlig ren form: smp = 195°C, partikkelstørrelse =

100 - 200 JIM.

CY-A/X-III-former kan fremstilles analogt med ovennevnte prosedyre ved å anvende følgende materialer som løsningsmiddel istedet for polyetylenglykol 300.

I hvert tilfelle er oppnådd gjennomsnittlig partikkelstørrelse i størrelsesorden fra 50 til 200 (IM. Bestemt gitterstruktur er som definert i det foregående. Røntgendiffraksjonsdata er som beskrevet i det etterfølgende under henvisning til tabell III og fig. IV.

Eksempel 2

Fremstilling av CY-A/X-III

20 g ciclosporin som CY-A/X-I oppløses i 60 ml etanol og kondenseres til 1/6 av det initiale volum ved destillasjon under redusert trykk ved mer enn 60°C. 160 ml etylenglykol (molekylvekt 300) + 20 ml H20 tilsettes deretter sakte ved 50 - 85°C med omrøring ved 300 r.p.m. En ultralydvibrator/blander er installert og virker med 20.000 c.p.s. Rimdannelse initieres ved 65 - 75°C over 35 minutter. Den oppnådde dispersjon avkjøles deretter lineært over 10 - 20 minutter til 40°C med kontinuerlig omrøring ved 700 r.p.m. og ultralyd-vibrering. Den oppnådde tykke pastaaktige blanding filtreres, renses med polyetylenglykol (molekylvekt 300)/H20 (3:1 volumdeler) , vaskes med varmt vann (30°C) og tørkes ved 50°C under høyt vakuum, til å gi CY-A/X-III i ren form: smp = 192°C. Partikkelstørrelse = 3-15 jiM. Bestemt gitterstruktur er som definert i det foregående. Røntgendiffraksjonsdata er beskrevet i det etterfølgende under henvisning til tabell III og fig. IV.

Gjentatte forsøk indikerer at krystallstørrelsen influeres av kimdannelsestemperatur og hastigheten for krystallvekst, heller enn varigheten av behandlingen. Således, ved å initiere kimdannelse ved ca. 75°C og fortsette krystallisering ved den samme temperatur, oppnås en gjennomsnittlig krystallpartikkel-størrelse på omtrent 50 JIM.

Eksempel 3

Fremstilling av en galenisk form for oral tilførsel

3. 1 Gelatininnkapslede preparater I

En suspensjon omfattende 2 0 vekt% CY-A/X-III oppnådd i

overensstemmelse med prosedyren i eksempel I i Gelucire 44/14 males ved økt temperatur ved anvendelse av en kolloidal mølle inntil den gjennomsnittlige CY-A/X-III-partikkelstørrelse er i størrelsesorden fra 0,5 - 10 fiM. 250 mg porsjoner av den oppnådde malte suspensjon fylles i kapsler av hard gelatin størrelse 2, hver omfattende 50 mg ciclosporin (som CY-A/X-III) som aktiv bestanddel.

3. 2 Gelatininnkapslet preparat II

CY-A/X-III oppnådd i overensstemmelse med prosedyren i eksempel 1 males i en kolloidmølle inntil den gjennomsnittlige CY-A/X-III-partikkelstørrelse er i størrelsesorden fra 0,5 til 20 (IM. 50 mg porsjoner blandes deretter inngående med 200 g Cremophore EL og fylles i kapsler av hard gelatin med størrelse 2, hver omfattende 50 mg ciclosporin (som CY-A/X-III) som aktiv bestanddel.

Eksempel 4

Fremstilling av galeniske former for topisk påføring

4. 1 gelpreparat I

CY-A/X-III oppnådd i overensstemmelse med prosedyren i eksempel 1 mikroniseres ved anvendelse av en luftstrålemølle. Mikronisert produkt med en maksimal partikkelstørrelse på

60 - 70 |XM og en gjennomsnittlig partikkelstørrelse fra

2 til 10 JIM kombineres og blandes på vanlig måte med bestand-delen som er vist i tabellen nedenfor, for å tilveiebringe en vandig gel omfattende 10 vekt% ciclosporin (som CY-A/X-III) og som er passende for topisk påføring, f.eks. for behandling av psoriasis. 4. 2 qelpreparat II

a) fremstilles som i 4.1 i det foregående, c), f) og g) oppløses i b) med oppvarming og den oppnådde blanding avkjøles

til romtemperatur. Denne løsning dispergeres i vann h). d) tilsettes og det hele homogeniseres for å oppnå dispersjon. a) tilsette og blandingen homogeniseres igjen, e) tilsettes til nøytralitet, med omrøring, og den oppnådde gel fylles i tuber for topisk påføring, f.eks. for behandling av psoriasis.

4. 3 Salvepreparat

a) fremstilles som i 4.1 i det foregående, b), c) og d) smeltes sammen og omrøres og a) tilsettes ved omtrent 30°C, idet partiklene fordeles ved anvendelse av en homogenisator. Den oppnådde salve avkjøles og fylles i tuber for topisk påføring, f.eks. for behandling av psoriasis.

a) fremstilles som i 4.1 i det foregående, kombineres med komponentene b) - h) analogt med 4.3 i det foregående og

fylles i tuber for topisk påføring, f.eks. for behandling av psoriasis.

4 . 5 Salvepreparat

En suspensjon omfattende 20 vekt% CY-A/X-III (oppnådd i overensstemmelse med prosedyren i eksempel 1) i polyetylenglykol 3 00 våtmales inntil den gjennomsnittlige CY-A/X-III-partikkelstørrelse er i størrelsesorden fra 2 til 10 fi.M. 10 g av det oppnådde malte produkt blandes på vanlig måte med 50 g polyetylenglykol 300 og 40 g smeltet polyetylenglykol 1500 til å gi en flytbar pasta omfattende 10 vekt% ciclosporin (som CY-A/X-III) og som er passende for topisk påføring, f.eks. for behandling av psoriasis.

4 . 6 Gelpreparat

a) fremstilles som i 4.1 i det foregående, b), c) og d) blandes, og f) tilsettes og blandes, a) suspenderes deretter i

den oppnådde blanding ved homogenisering, e) tilsettes deretter sakte under omrøring inntil geldannelsen er fullstendig. Gelen fylles deretter i tuber for topisk påføring, f.eks. for behandling av psoriasis.

4 . 7 Gelpreparat

a) fremstilles som i 4.1 i det foregående, c), d) og e) oppløses i b) med oppvarming. Den varme blandingen dispergeres

i h) ved homogenisering og avkjøles til romtemperatur, a) og

f) tilsettes deretter og hele blandingen homogeniseres, g) tilsettes deretter og geldannelsen fullføres. Den oppnådde gel

fylles i tuber for topisk påføring, f.eks. for behandling av psoriasis.

4 . 8 Krempreparat ( vann- i- ol je)

a) fremstilles som i 4.1 i det foregående og dispergeres med b) i e) under oppvarming og homogenisering, c) og d) smeltes

sammen, blandes og blandingen tilsettes til den tidligere

oppnådde dispersjon med intensiv homogenisering, og hele blandingen avkjøles til å gi en fettaktig hvit krem. Denne fylles på tuber for topisk påføring, f.eks. for behandling av psoriasis.

gel/ krem- preparater

Eksemplene 4.1 - 4.8 i det foregående gjentas men med direkte anvendelse av det krystallinske produkt fra eksempel 2 som CICLOSPORIN-komponent.

Eksempel 5

5. 1 Injiserbar form, f. eks, for parenteral tilførsel En CY-A/X-III-suspensjon fremstilles under sterile betingelser, ved hjelp av vanlige teknikker og ved anvendelse av følgende bestanddeler.

Den aktive bestanddels frigivelsesegenskaper i det oppnådde preparat er avhengig av den gjennomsnittlige partikkel-størrelse til komponent a). Der aktivitet over en lengre tidsperiode er påkrevd, vil således CY-A/X-III-produktet med stor gjennomsnittlig partikkelstørrelse (f.eks. 100 - 200 |1M, som oppnådd direkte via prosedyren i eksempel 1) velges. Der aktivitet over en relativt kortere tidsperiode er påkrevet, vil et CY-A/X-III-produkt med relativt mindre gjennomsnittlig partikkelstørrelse (f.eks. oppnådd ved mikronisering eller maling av produktet i eksempel 1, f.eks. til en partikkel-størrelse fra 0,5 til 10 jiM) velges. Den oppnådde suspensjon fylles i injeksjonsampuller for parenteral tilførsel eller for intralesjon injeksjon for behandling av psoriasis, f.eks. for å tilveiebringe en depoteffekt.

I en særlig foretrukket utførelsesform gjennomføres eksemplet ved anvendelse av CY-A/X-III, fremstilt i overensstemmelse med eksempel 2 i det foregående, med en partikkelstørrelse fra 5 til 15 (IM og fremstilt under sterile betingelser.

5. 2 Injiserbare former, f. eks, for intraartikulær injeksjon Inj iserbare former som er passende for intraartikulær tilførsel fremstilles ved anvendelse av følgende bestanddeler:

Preparatet fremstilles i overensstemmelse med standard teknikker under sterile betingelser. Komponent (a) omfatter ikke-pulveriserte mikrokrystaller fremstilt under sterile betingelser i overensstemmelse med prosedyren i eksempel 2 og med en partikkelstørrelse fra 3 til 15 |XM. De oppnådde preparater fylles, igjen under sterile betingelser, i ampuller for injeksjon, f.eks. for intraartikulær injeksjon for behandling av reumatoid artritt.

De fordelaktige egenskaper til preparatene kan vises ved hjelp av dyreforsøk så vel som i klinikken. Således kan en spesiell anvendelighet av preparatene for dermal påføring, f.eks. for behandling av psoriasis eller dermatose, vises i følgende testmodell:

ALLERGISK KONTAKTDERMATITT I MARSVIN ( DTH- TEST)

Marsvin (Hartley, hanndyr, 400 - 500 g) sensibiliseres ved påføring av 50 (il 2 % dinitrofluorbenzen (DNFB) i aceton/ olivenolje (1:1) til innsiden av høyre øre. 7 døgn senere, behandles dyrene igjen med 20 (Il 0,5 % DNFB i aceton/olivenolje (4:1) som påføres merkede områder på den barberte, venstre og høyre side. Denne andre eksponering induserer en allergisk inflammasjon, som fører til rødming og cellulær infiltrering (fortykning) av huden. Testpreparatet i en mengde fra 200 til 250 mg påføres med en spatel til det DNF-behandlede område på høyre side. Den venstre side behandles samtidig med placebo som kontroll. Påføring av testpreparatet/placebo gjennomføres fem ganger med intervaller på 2 0 minutter, 8 timer, 24 timer, 32 timer og 48 timer etter nevnte eksponering. Hudtykkelsen i påføringsstedet bestemmes før hver påføring, og igjen 8 timer etter siste påføring, ved å klemme huden sammen til en fold og måle tykkelsen av denne. Graden av rødming eller inflammasjon estimeres visuelt på en skala fra 0 til 4. Virkningsfullheten av testpreparatet til å forhindre inflammatorisk respons bestemmes ved å sammenligne med resultater som måles for de placebobehandlede sider.

Resultater oppnådd i ovennevnte testmodell ved anvendelse av preparater i overensstemmelse med eksemplene 4.1 og 4.5 i det foregående, men omfattende 0,1 vekt% ciclosporin som CY-A/X-III, i sammenligning med placebo og med topisk påført 0,1 % ciclosporin i vanlig oral løsningsform, er vist i vedlagte fig. I, II og III. [En 0,1 % CY-A/X-III-konsentrasjon anvendes i denne testmodell med henblikk på dens ekstreme sensitivitet. Testpreparater fremstilles helt analogt med eksempel 4.1 og 4.5, men med reduksjon av ciclosporinkomponenten til 0,1 g og kompensering ved tilsetning av 9,9 g vann i eksempel 4.1 og polyetylenglykolkomponent eksempel 4.5.] I hver figur er målt skinntykkelse plottet mot tiden. I fig. I er resultater med anvendelse av 0,1 vekt% vanlig ciclosporin, påført i form av den vanlige, kommersielle, orale, drikkbare løsningsform sammenlignet med placebo. En lett, men ubetydelig reduksjon i reaksjon sammenlignet med placebo sees for den orale løsning. I fig. II og III er resultater ved anvendelse av 0,1 vekt% ciclosporinholdige preparater i overensstemmelse med henholdsvis eksemplene 4.1 og 4.5 sammenlignet med placebo. I begge tilfeller oppnås en vesentig reduksjon i hudfortykkelse sammenlignet med placebo etter første påføring og denne reduksjon fortsetter gjennom behandlingen inntil forsøket er ferdig.

Anvendeligheten av preparatene kan også vises i kliniske forsøk som f.eks. gjennomføres som følger: KLINISK FORSØK: BEHANDLING AV PSORIASIS VED TOPISK ( DERMAL) PÅFØRING

Forsøket gjennomføres i en tilfeldig, placebo kontrollert utførelsesform med dobbel blindprøve. Hver pasient mottar aktivt preparat og placebo (oppløsning uten aktiv bestanddel) på to symmetriske lesjoner samtidig. Fordelingen av aktivt preparat og placebopreparat på venstre og høyre lesjoner er tilfeldig.

Utvalgte individer er tatt fra grupper på fra 12-24 pasienter, med en alder på 18 - 70 år som omfatter menn og kvinner i post-menopausen, som er sterilisert operativt eller som anvender orale kontraseptive midler og har negativ graviditetstest.

Kriteriene for deltakelse omfatter: a) skrevet samtykke og b) klinisk definert, stabil, kronisk plaque-psoriasis med minst to moderate til alvorlige bilaterale symmetriske lesjoner, hver med et området på 4 - 25 cm<2> og et poeng > 5 på en skala fra 0-9 når det gjelder alvorligheten av lesjonene. Dette poeng er en kombinasjon av individuelle poeng fra 0 (minst alvorlig) til 3 (mest alvorlig) for hver av de tre para-metrene: erytem, avskalling og hudtykkelse. Lesjoner på begge sider må være sammenlignbare hos samme pasient (dvs. de må ikke avvike med mer enn 20 % i poeng når det gjelder graden av alvorlighet) og i utstrekning.

Følgende utelukkelseskriterier anvendes:

a) Enhver medisinsk tilstand som, etter forskerens mening, vil kompromittere undersøkelsen. b) Systemisk psoriasis terapi (PUVA, metotreksat, steroider, retinoider, ciclosporin) innen de to siste måneder. c) Spesifikk topisk behandling - unntatt nøytrale substanser (f.eks. hvit vaselin) eller preparater inneholdende

salisylsyre (ikke mer enn 10 %) - på lesjoner som er utvalgt for undersøkelse innen de to siste uker før man gikk inn i undersøkelsen. Disse bløtemidlene kan imidlertid anvendes på lesjoner som ikke er utvalgt for

undersøkelsen.

d) Pasienter hvis psoriasis synes å forbedres spontant, som oppblusser uten behandling eller går tilbake ved opphør

av terapi.

e) Kjent hypersenitivitet overfor noen av bestanddelene i testmedikamentet. f) Pasienter som ikke er samarbeidsvillige og som neppe vil følge de medisinske instruksjoner nøyaktig, pasienter som

ikke er villige til eller ikke i stand til å møte frem på

regulære besøk.

g) Behandling med et legemiddel som skal undersøkes en måned før man innlemmes i undersøkelsen. h) Alvorlig samtidig forekommende sykdom, særlig renal dysfunksjon med serumkreatinin over 130 |imol/l.

i) Hypertensjon (diastolisk blodtrykk > 95 mm Hg etter 5

minutter i sittende stilling). Pasienter med legemiddel-kontrollert hypertensjon inkluderes i undersøkelsen.

j) Onartet kreft eller med tidligere ondartet kreft,

omfattende hudkreft,

k) Akutte bakterielle, virale eller soppassosierte

hudlesjoner.

1) Graviditet, diegivning.

m) Pasienter med en forhistorie omfattende alkoholisme,

legemiddelmisbruk, psykose eller emosjonelle eller

intellektuelle problemer.

n) Pasiénter som behøver kontinuerlig og samtidig terapi med andre immunoundertrykkende midler, kjemoterapeutiske

midler, forbindelser med et neurotoksisk potensial (f.eks. aminoglykosider) og legemidler som er kjent for å innvirke på farmakokinetikken til ciclosporin (ketokonazol, erytromycin, fenytoin, fenobarbiton,

rifampicin, INH, karbamazepin, natriumvalproat).

o) Pasienter med unormale laboratorieverdier; dvs. > 15 %

utover de normale grenser til testlaboratoriet.

p) Pasienter med klinske signifikante funn ved fysisk

undersøkelse.

Forsøkspreparatene som anvendes er i overensstemmelse med hvilke som helst av eksemplene 4.1 - 4.9 som er beskrevet i det foregående, f.eks. preparat B (1 %) i eksempel 4.2 eller preparat B (10 %) i eksempel 4.3.

Hver pasient mottar to kodede tuber på 20 g med en merkelapp med to felt. Merkelappen er blå for substansen som skal påføres på den høyre side og rød for den venstre side. Videre er siden som skal behandles, venstre eller høyre, koden for undersøkelsen, forskerens navn, pasientens nummer og datoen for start av behandlingen skrevet i hvert felt på merkelappen. Feltet som kan rives av merkelappen settes inn i rapport-mappen.

Testmedisinen påføres to ganger daglig, morgen og kveld, idet mengden som påføres avhenger av størrelsen på lesjonen, til å gi en daglig ciclosporindose på fra 0,2 til 2,0 mg ciclosporin/cm<2>, f.eks. omtrent 0,5 mg ciclosporin/cm<2> i en testserie. Placebo påføres i ekvivalent mengde. Hverken forsøkspreparat eller placebo påføres en kroppsoverflate på mer enn 25 cm<2> og ikke mer enn 1 g ciclosporin påføres pr. uke. Ved hvert klinikkbesøk ble medisin/placebotubene veid og den topisk påførte daglige dose bestemt. Pasientene kan bade kort tid før påføring av medikamentet. Engangshansker tas på og byttes ved påføring av henholdsvis forsøkspreparat og placebo, for å unngå krysskontaminering. Man tillater at det går minst tre timer mellom påføring og vasking av de behandlede områder. Den første påføring overvåkes og pasienten får også et instruk-sjonsark. Varigheten av behandlingen er fire uker. Dersom lesjonene helt forsvinner tidligere, fortsettes behandlingen inntil uke fire. Pasienten undersøkes før forsøket starter (uke -1), i begynnelsen av forsøket (uke 0) og etter 1, 2, 3 og 4 uker.

Dermatologisk vurdering (lokal psoriasis alvorlighetsindeks eller LPSI) vurderes av den samme forsker, som ikke er involvert i den medisinske behandling, ved anvendelse av følgende skala fra 0 til 3.

Det totale LPSI-området = verdien av erytem pluss skalling pluss tykkelse = 0 - 9 er evaluert. For å innlemmes i undersøkelsen må minst to symptomer være moderat til alvorlig for begge de utvalgte lesjoner (LPSI > 5).

Ved innlemmelse og ved hvert klinikkbesøk evalueres området av behandlede lesjoner (innføringsstørrelse: 4-25 cm<2> for hver plaque). Område refererer til tilstedeværelse av en eller flere av de tre kriteriene, erytem, skalling, fortykning. Pigmentering i lesjonsområdet tas ikke hensyn til ved estimeringen derav.

Plaquen registreres ved fotografier før (uke - 1) og etter behandlingen (uke 4). Tre fotografi er ble tatt : et som viser begge lesjoner sammen og et for hver lesjon.

Kløe evalueres fra intervju med pasienten ved anvendelse av følgende skala:

0 = ingen

1 = minimal: har av og til lyst til å klø

2 = moderat: har lyst til å klø ofte

3 = alvorlig: har lyst til å klø svært ofte, kan forstyrre søvnen.

Ved slutten av undersøkelsen utføres en global vurdering med hensyn til responsen overfor terapi i overensstemmelse med følgende kriterier:

fjernet = 100 % tilbakegang

markert forbedring = minst 66 % reduksjon av LPSI,

og/eller minst 66 % reduksjon av plaqueområdet

moderat forbedring: mellom 65 % og 33 % reduksjon av LPSI, og/eller mellom 65 % og 33 % reduksjon av

plaqueområdet

dårlig: mindre enn 32 % reduksjon av LPSI og/eller mindre

enn 32 % reduksjon av plaqueområdet

værre: forverring av sykdommen.

Terapeutisk fremgang defineres som enhver lesjon som er "fjernet" eller som utviser "markert forbedring".

Lege og pasient indikerer også deres preferanse vedrørende medisinsk behandling på venstre eller høyre side i overensstemmelse med følgende kriterier:

venstre side klart bedre

venstre side litt bedre

ingen påvisbar forskjell

høyre side litt bedre

høyre side klart bedre

For å teste virkningsfullheten ved slutten av behandlingen, ble LPSI-poengene og lesjonsområdene hos individet sammenlignet ved hjelp av WILCOXON-Sign Rank-testen for parvise behandlinger mellom ciclosporinbehandlede sider og placebobehandlede sider med hensyn til forandring i poeng fra start til etter 4 ukers behandling.

Alle ytterligere sammenligninger (ved andre tidspunkter og for igjenblivende parametre vedrørende virkningsfullhet), omfattende p-verdiene som knytter seg til dem, tas som beskrivende på fremgang.

I de ovennevnte forsøk utviser individene markert forbedring i psoriatisk lesjon, f.eks. LPSI-poeng for erytem, skalling og hudtykkelse, på de sider hvortil testpreparatet omfattende ciclosporin er påført, sammenlignet med siden som ble påført placebo. Individuell forbedring måles også, sammen med forbedring i målte verdier for pruritus på ciclosporinbehandlede sider sammenlignet med placebobehandlede sider.

Positive resultater oppnås også i forsøk med samme utforming, beregnet på invider som utviser kontaktdermatitt som diagnostisert via 3 eller flere av de følgende kriterier:

- Pruritius

- Typisk morfologi og fordeling:

Fleksural lichenifiering eller linearitet hos voksne

Facialt og utvidet engasjement hos mindre og større barn

- Kronisk eller kronisk tilbakefallende dermatitt

- Personlig eller familiebakgrunn med atopi (astma, allergisk rinitt, atopisk dermatitt);

pluss 3 eller flere underordnede trekk omfattende:

Xerose, iktyose/palmar hyperlinearitet/keratose pilaris, øyeblikkelig (type I) hudtestreaktivitet, forhøyet serum IgE, tidlig alder ved første angrep (< 5 år), tendens mot kutane infeksjoner (særlig Staphylococcus aureus og Herpes simplex)/- svekket cellemediert immunitet, tendens mot ikke-spesifikk hand- eller fotdermatitt, knoppeksem, cheilitt, tilbakevend-ende konjunktivitt, Dennie-Morgan infraorbital fold, keratokonus, anterior subkapsulær katarakt, orbital mørking, facial blekhet/facial erytem, pityriasis alba, fremre halsfolder, kløe under svetting, intoleranse overfor ull og lipide løsningsmidler, perifollikulær aksentuering, næringsmiddelintoleranse, "course" influert av omgivelser/- emosjonelle faktorer og hvit dermografisme/langvarig hvithet. Forsøksperioden er tre uker, med evaluering på en skala fra 0 til 3 for følgende parametre: pruritus, erytem, eksudasjon, hudløshet og lichenifiering.

Topiske preparater som beskrevet i det foregående i eksemplene 4.1 - 4.9 inneholdende 1 - 10 % ciclosporin, f.eks. 5,0 % preparatet i overensstemmelse med eksempel 4.7 er også funnet å være effektive i behandlingen av allergisk kontaktdermatitt så vel som av alopeci.

For å understøtte indentifiseringen av ciclosporin i ortorombisk krystallform, særlig CY-A/X-III, er røntgen-diffraksjonsdata for CY-A/X-III og for de to formene CY-A/X-I og CY-A/X-II tilveiebragt i følgende tabeller I - III. Vedlagte fig. IV viser røntgendiffraksjonsdiagrammet hvorfra dataene i tabellene I til III ble oppnådd. Diffraksjons-diagrammet ble oppnådd ved anvendelse av et Guinier-DeWolff II kamera, ved anvendelse av CuKa-stråling, X = 1,542 Å.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av ciclosporin i ortorombisk (P212121) krystallform med et krystallgitter med dimensjoner a = 12,7 Å, b = 15,7 Å, c = 36,3 Å, volum per asymmetrisk enhet = 1804 Å<3>, karakterisert ved at ciclosporin oppløses i et løsningsmiddelmedium omfattende en polymereter med høy molekylvekt, ved en temperatur på mer enn 40°C, ciclosporin krystalliseres fra nevnte løsningsmiddelmedium som bærer ciclosporin i ortorombisk (P212121) krystallform som angitt over og den således oppnådde krystallform utvinnes.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at løsningsmiddelmediumet omfatter en polyetylen- eller polypropylenglykol.