NO328086B1 - Aktivert Vitamin D<N>3</N>-emulsjonstype lotioner - Google Patents

Description

Oppfinnelsens område

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en lotion av emulsjonstypen og med aktivert vitamin D3, og nærmere bestemt en lotion av emulsjonstypen med aktivert vitamin D3 og omfattende en spesifikk oljefasekomponent, en spesifikk vannfasekomponent, og en ikke-ionisk surfaktant; hvori et ionisk polysakkarid som inneholdes i vannfasekomponenten har et bestemt innhold, en stearylalkohol som inneholdes i oljefasekomponenten har et bestemt innhold, og HLB av nevnte ikke-ioniske surfaktant har en bestemt verdi.

Bakgrunnsteknologi

Siden for eksempel 1a,25-dihydroksykolekalsiferol eller 1a,24-dihydroksy-kolekalsiferol er en substans som har Ca-regulatorisk virkning kjent for å være en fysiologisk virkning av vitamin D3, blir det referert til som aktivert vitamin D3. Selv om den fysiologiske virkning av aktivert vitamin D3 er forskjellig, sannsynligvis med hensyn til den differensieringsinduserende virkning og den vekstinhibitoriske virkning av aktivert vitamin D3 er det oppnådd funn som viser at det aktiverte vitamin D3 er effektivt mot psoriasis som er en gjenstridig hudsykdom, ved en mekanisme som normaliserer udifferensieringen og den akselererte vekst av epiderm-celler som blir ansett å være årsaken til denne sykdom (se T. Matsunaga et al., J. Der-matol., vol. 17, nr. 3, p. 135 (1990)).

Siden hudsykdommer så som psoriasis er sykdommer i epidermsjiktet av hudens yttersjikt vil lokal administrering i stedet for systemisk administrering i form av oral administrering eller injeksjoner osv. være mer fordelaktig med hensyn til biotilgjengelighet. Dessuten vil denne type av administrering også være å foretrekke, siden det er mulig å forebygge systemisk skadelige bivirkninger. Eksempler på medikamentformer for lokal administrering inkluderer halvfaste preparater så som salver og kremer; flytende preparater slik som lotioner og smurninger; bånd; grøtomslag og pulvere. De halvfaste preparater eller flytende preparater blir imidlertid foretrukket i betraktning av psoriasis-sykdommens patologi.

Kjente eksempler på halvfaste preparater inkluderer en oljesalve med

1a,24-dihydroksyvitamin D3 som sitt primære medikament og hvit Petrolatum som sin base (japansk undersøkt patentpublikasjon nr. 3-68009), et krempreparat inneholdende en oljefasekomponent omfattende et viskositetsjusteringsmiddel slik som cetylalkohol og et lipofilt solubiliseringsmiddel så som flytende parafin, en

surfaktant så som sorbitan monostearat (spann 60) og en vannfasekomponent så som propylenglykol (japansk ikke undersøkt patentpublikasjon nr. 4-210903) og en olje/vann-emulsjonssalve med 1a,24-dihydroksyvitamin D3 som sitt primære medikament, og inneholdende en oljefasekomponent omfattende en fast oljekomponent slik som hvit Petrolatum, en surfaktant omfattende natriumlaurylsulfat, osv., og en vannfasekomponet omfattende propylenglykol osv.

(japansk undersøkt patentpublikasjon nr. 3-68009). Dessuten vil et eksempel på et kjent krempreparat ha 1a,24-dihydroksyvitamin D3 som sitt primære medikament, og inneholder en fast oljekomponent omfattende hvit Petrolatum, osv., en oljefasekomponent inneholdende en flytende oljekomponent omfattende squalan, osv., en surfaktant slik som polyoksyetylen hydrogenert ricinusolje 60, og en vannfasekomponent slik som propylenglykol (beskrivelse av WO 95/6482).

Når man imidlertid betrakter patologien til hudsykdommer vil lotionsprepa-rater være å foretrekke som preparater for lokal administrering. Siden grovt 1/3 av pasienter hvori psoriasis forekommer i hodebunnen, spesielt har beholdt håret, blir det foretrukket lotioner som ikke blir klebrige på steder hvor det er hår, som lett lar seg påføre, og har den optimale viskositet for å hemme siging (med en viskositet på 500 til 1400 mPas målt med et Brookfield rotasjonsviskosimeter ved anvendelse av spindel nr. LV4, ved 60 opm og 25°C). I tillegg er det ønskelig at denne viskositet ikke lett lar seg påvirke ved ytre stimulering slik som temperatur eller vibrasjoner, slik at den hele tiden holder seg konstant. Siden psoriasis-sykdommens patologi involverer en abnormalitet hvori epiderm-celler i huden blir ødelagt, og siden det blir forutsatt at det er svak motstand mot irriterende substanser, vil det dessuten være å foretrekke at preparater som anvendes for psoriasis har et lavt irritasjonsnivå.

Generelt blir lotioner grovt inndelt i lotioner av løsningstypen og lotioner av emulsjonstypen.

Av lotioner med aktivert vitamin D3 er lotioner av løsningstypen med kalsi-potriol eller 20(R)-22-oksa-vitamin D3 derivat beskrevet i beskrivelsen av WO

91/12807 og beskrivelsen av WO 92/01454. Siden disse lotioner anvender et løs-ningsmiddel slik som etanol som gir lav viskositet til lotionen, vil de ikke bare renne lett når de påføres og således forhindre preparatet fra effektivt å holde seg på det påvirkede området, men også når de påføres på hårlinjen i pannen, vil det være et problem at preparatet kommer inn i øynene. Dessuten er det også bekymring over

irritabiliteten av organiske løsningsmidler så som etanol anvendt som løsnings-middel eller absorbsjonsforbedringsmiddel.

Et eksempel på en lotion av emulsjonstypen er beskrevet for eksempel i japansk ikke undersøkt patentpublikasjon nr. 60-174705, og er sammensatt av aktivert vitamin D3 og dets derivater, en oljefasekomponent slik som spermasett-voks, cetanol, Petrolatum eller squalan, en surfaktant slik som polyoksyetylen (10 mol) monostearat eller sorbitan monooleat og en vannfasekomponent slik som glyserol. I tillegg er også en lotion av emulsjonstypen beskrevet i japansk undersøkt patentpublikasjon nr. 3-68009 som inneholder 1<x,24-dihydroksyvitamin D3, en oljefasekomponent omfattende en fast oljekomponent slik som stearylalkohol og en flytende oljekomponent slik som flytende parafin, og en surfaktant omfattende natriumlaurylsulfat.

EP0667166 A beskriver en emulsjon som inneholder aktivert vitamin D3, squalan, vaselin, surfaktanter og en høyere alkohol. Emulsjonen brukes til behandling av psoriasis.

Dersom disse lotioner av emulsjonstypen blir lagret for eksempel i et miljø med 50°C eller lavere eller stimulert ved vibrasjon, kan det foregå en forandring i viskositeten og geldannelse blir observert.

Konvensjonelle emulsjonslotioner med aktivert vitamin D3 er nemlig ikke all-tid tilfredsstillende med hensyn til det punkt som gjelder farmakologisk aktivitet og kjemisk stabilitet av primærmedikamentet, det punkt som gjelder optimal viskositet med hensyn til for eksempel ikke å klebe til områder med hår, som gjelder grei på-føring og som ikke siger lett, det punkt som gjelder fornemmelse under påføring, og punktet angående fysisk stabilitet av preparatet når det utsettes lang tids lagring, varme eller vibrasjoner, osv.

Beskrivelse av oppfinnelsen

Formålet ifølge den foreliggende oppfinnelse er nemlig å tilveiebringe en lotion av emulsjonstypen og med aktivert vitamin D3, hvori den farmatologiske aktivitet og den kjemiske stabilitet av primærmedikamentet i form av aktivert vitamin D3 er beholdt.

Et annet formål ifølge den foreliggende oppfinnelse er dessuten å tilveiebringe en lotion av emulsjonstypen og med aktivert vitamin D3 og som beholder den farmakologiske aktivitet og den kjemiske stabilitet av det primære medikament i form av aktivert vitamin D3, og/eller har utmerket farmakologisk aktivitet og kjemisk stabilitet, og har en viskositet egnet for påføring til for eksempel områder med hår.

Ytterligere et formål ifølge den foreliggende oppfinnelse er dessuten å tilveiebringe en lotion av emulsjonstypen og med aktivert vitamin D3 og som beholder den farmakologiske aktivitet og den kjemiske stabilitet av det primære medikament i form av aktivert vitamin D3, og/eller har utmerket farmakologisk aktivitet og kjemisk stabilitet, har en viskositet egnet for påføring til for eksempel områder med hår, har utmerket fysisk stabilitet med hensyn til å underkaste preparatet lang tids lagring, varme eller vibrasjoner, og som har et lavt nivå av hudirritabilitet.

I betraktning av de ovenfor nevnte formål, som resultat av å gjennomføre al-vorlige studier for utvikling av en aktivert vitamin D3 olje i vann (O/W) typen av emulsjonslotion som tilfredsstiller betingelsene (1) som ikke kleber, som lett lar seg påføre og har en viskositet som forhindrer siging selv når den påføres områder med hår, (2) som beholder farmakologisk aktivitet og kjemisk stabilitet av aktivert vitamin D3 tilstrekkelig for anvendelse som farmasøytikum, (3) som har tilstrekkelig fysisk stabilitet for anvendelse som farmasøytikum, og (4) som har et lavt nivå av irritabilitet mot huden, har oppfinnerne av den foreliggende oppfinnelse funnet at de ovenfor nevnte formål kan oppnås ved å kombinere anvedelse av en spesifikk oljefasekomponent, tilsetning av et ionisk polysakkarid til en vannfasekomponent, anvendelse av en ikke-ionisk surfaktant, så vel som anvendelse av det bestemte innhold av nevnte ioniske surfaktant, det bestemte innhold av en stearylalkohol i oljefasekomponenten og av den bestemte HLB av nevnte ikke-ioniske surfaktant, for derved å føre til komplettering av den foreliggende oppfinnelse.

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nemlig en emulsjonslotion med aktivert vitamin D3, for eksempel for behandling av hudsykdom, og inneholdende:

(a) en terapeutisk effektiv mengde av vitamin D3,

(b) en oljefasekomponent inneholdende en fast oljekomponent omfattende hvit Petrolatum og stearylalkohol og en flytende oljekomponent omfattende squalan i en mengde fra 1 til 2,5 vektdeler (c) en vannfasekomponent inneholdende ionisk polysakkarid, og (d) ikke-ionisk surfaktant; hvori (1) innholdet av nevnte ioniske polysakkarid er 0,3 til 1,0 vektdeler av hele preparatet, (2) innholdet av nevnte stearylalkohol er 0,2 til 1,0 vektdeler av hele preparatet, og

(3) HLB av nevnte ikke-ioniske surfaktant er 11,5 til 14,5.

Kort beskrivelse av tegningene

Fig. 1 er et flytdiagram som viser et eksempel på fremstillingsfremgangsmåten av lotioner ifølge den foreliggende oppfinnelse. Fig. 2 er et diagram som viser resultatene av en kumulativ hudirritasjonstest på kanin for lotioner i eksempel 1 ifølge den foreliggende oppfinnelse og lotionene i sammenligningseksemplene 9 og 10.

Fremgangsmåte for utførelse av oppfinnelsen

Oljefasekomponenten som danner en aktivert vitamin D3 lotion ifølge den foreliggende oppfinnelse, inneholder en fast oljekomponent omfattende hvit Petrolatum og stearylalkohol, og en flytende oljekomponent omfattende squalan.

Den hvite Petrolatum ifølge den foreliggende oppfinnelse blir renset ved avfarging av en blanding hydrokarboner fremstilt fra petroleum, og kvalitetsstan-darden angitt i for eksempel den japanske Pharmacopoeia blir anvendt for dens kvalitetsstandard. Spesielt foretrekkes den hvite Petrolatum med høy renhet for stabiliteten av aktivert vitamin D3, for eksempel 1a,24-dihydroksyvitamin D3, og som har for eksempel en peroksidverdi på 0,5 eller mindre.

I tillegg skal squalanet ifølge den foreliggende oppfinnelse være et mettet hydrokarbon fremstilt ved for eksempel reduksjon av hydrokarboner oppnådd fra leveroljen til haier som holder til på store havdyp, og kvalitetsstandardene angitt i for eksempel japanske Cosmetic Raw Material Standards blir anvendt for dets kvalitetsstandard.

Den hydrokarbonbaserte oljefasekomponent beskrevet ovenfor er blitt be-kreftet å ha lavere irritabilitet sammenlignet med polare oljefasekomponenter slik som fettsyreestere i en primær hudirritasjonstest på kaniner gjennomført av oppfinnerne ifølge den foreliggende oppfinnelse. Anvendelse av denne oljefasekomponent med lavt nivå av irritabilitet gjør det mulig å oppnå en lotion med lavt irrita-bilitetsnivå og med evne til å påføres på det påvirkede området av huden slik som ved psoriasis.

Her blir det foretrukket at innholdet av høyere alkohol ifølge den foreliggende oppfinnelse skal være 0,2 til 1,0 vektdeler av hele preparatet Dersom mengden er høyere enn 1,0 vektdeler er det en tendens til å være vanskelig å oppnå en lotion som er fri for forandringer i viskositet forårsaket av miljøet, slik som varme eller vibrasjoner. Dersom mengden i tillegg er mindre enn 0,2 vektdeler blir det vanskelig å danne et beskyttelsesjikt (fase D) omkring oljefasen. Dette resulterer i høyere følsomhet for forekomst av faseseparasjon av olje- og vannfasene, med eventuell tendens til signifikant å nedsette den kjemiske stabilitet av det aktiverte vitamin D3.

Et foretrukket eksempel på viskositeten av lotionen ifølge den foreliggende oppfinnelse er en lotionsviskositet på 500 til 1400 mPas målt med et Brookfield rotasjonsviskosimeter ved anvendelse av spindel nr. LV4, ved 60 opm og 25°C.

Nærmere bestemt skal innholdet av den hvite Petrolatum, stearylalkohol og squalan som danner oljefasekomponenten ifølge den foreliggende oppfinnelse, fortrinnsvis danne en fast oljekomponent omfattende 2 til 5 vektdeler av hvit Petrolatum og 0,2 til 0,5 vektdeler av stearylalkoholer, og en flytende oljekomponent omfattende 1 til 2,5 vektdeler av squalan innenfor et område som tilfredsstiller det ovenfor nevnte vektforhold av den faste oljekomponent og den flytende oljekomponent.

I tillegg til hvit Petrolatum, stearylalkohol og squalan som nevnt ovenfor, kan det tilsettes andre faste oljekomponenter og flytende oljekomponenter til oljefasekomponenten ifølge den foreliggende oppfinnelse. Eksempler på faste oljekomponenter inkluderer fast parafin, sparmasettvoks og bivoks. De tilsatte mengder bør være innenfor det området som tillater opprettholdelse av ett av formålene ifølge den foreliggende oppfinnelse, for eksempel fysisk stabilitet. Som eksempler på de tilsatte mengder blir det foretrukket en mengde på % vektdel eller mindre av den faste oljekomponent ifølge den foreliggende oppfinnelse for å være i stand til å vedlikeholde viskositeten av en lotion som er egnet for påføring til steder hvor det er hår. Eksempler på den flytende oljekomponent inkluderer estere slik som fettsyre triglyserider med midlere kjedelengde, diisopropyladipat og isopropylmyri-stat, flytende parafin og dimetylpolysiloksan. Mengden av disse tilsatte flytende oljekomponenter bør være innenfor det område hvori ett av formålene ifølge den foreliggende oppfinnelse, for eksempel fysisk stabilitet, blir opprettholdt. For eksempel vil en mengde på Vz vektdel eller mindre av squalanet ifølge den foreliggende oppfinnelse være å foretrekke for å være i stand til å opprettholde viskositeten av en lotion egnet for påføring på steder hvor det er hår. Med hensyn til irritabilitet ble det dessuten funnet at anvendelse av en oljefasekomponent forskjellig fra en hydrokarbonbasert oljefasekomponent vil resultere i noe høyere irritabilitet enn anvendelse av en hydrokarbonbasert oljefasekomponent.

Antioksidanter kan tilsettes til oljefasekomponenten ifølge den forelgigende oppfinnelse. Eksempler på antioksidanter inkluderer butylhydroksytoluen, butylhy-droksyanisol og d1-a-tokoferol, hvorav d1-a-tokoferol fortrinnsvis blir tilsatt. Mengden av nevnte antioksidant vil normalt være 0,001 til 2,0 vektdeler, mer foretrukket 0,01 til 1,0 vektdeler.

Vannfasekomponenten ifølge den foreliggende oppfinnelse inneholder ionisk polysakkarid med en bestemt konsentrasjon. Et ionisk polysakkarid i den foreliggende oppfinnelse skal videre referere til et polysakkarid hvori sukkerkjeden har for eksempel en karboksylgruppe eller sulfatgruppe, og har en sukkerkjedestruktur som er ionisert i vandig løsning. Som resultat av å inneholde et ionisk polysakkarid vil emulsjonslotionen ifølge den foreliggende oppfinnelse knapt påvirkes i det hele tatt ved forandringer i viskositet forårsaket av ytre stimuli slik som varme eller vibrasjoner. Dessuten vil det også tjene til å stabilisere emulsjonen ved å forebygge faseseparasjon. I tillegg vil det endog i det tilfellet hvori aktivert vitamin D3, det primære medikament ifølge den foreliggende oppfinnelse, er ustabilt i vann som med 1a,24-dihydroksyvitamin D3, være effekten av å forebygge forringelse av stabiliteten av det primære medikament.

Eksempler på ioniske polysakkarider inkluderer xantangummi og/eller karragenan, hvorav xantangummi blir foretrukket. Innholdet av disse ioniske polysakkarider er fortrinnsvis 0,3 til 1,0 vektdeler av hele preparatet, mer foretrukket 0,4 til 0,8 vektdeler.

I tillegg kan det tilsettes fuktighetsretensjonsmidler, antiseptika, chelateringsmidler, buffere, osv. til vannfasekomponenten. Eksempler på fuktighetsretensjonsmidler inkluderer propylenglykol, glyserol og sorbitol, og mengden er 1 til 20 vektdeler, og fortrinnsvis 2 til 15 vektdeler. Eksempler på antiseptika inkluderer parabener slik som metylparaben, propylbaraben og deres blandinger, klorbutanol, monotioglyserol, sorbinsyre, kaliumsorbat og benzylalkohol, og den tilsatte mengde er 0,01 til 10,0 vektdeler, fortrinnsvis 0,01 til 5,0 vektdeler. Eksempler på chelateringsmidler inkluderer sitronsyre, natriumsitrat og natriumedetat, og mengden er 0,001 til 5,0 vektdeler, og fortrinnsvis 0,01 til 3,0 vektdeler. Eksempler på buffere inkluderer dinatriumhydrogenfosfat, natriumdihydrogenfosfat og kaliumdihydrogenfosfat, og det blir tilsatt i det nødvendige vektforhold for justering av pH av vannfasekomponenten til 6,5 til 8,5.

I lotionen ifølge den foreliggende oppfinnelse vil vektforholdet av den ovenfor nevnte oljefasekomponent og vannfasekomponenten (oljefasekomponent/ vannfasekomponent) være 15/85 til 3/97. Dersom forholdet er utenfor dette området vil det ikke være mulig å oppnå den tidligere angitte viskositet og stabilitet som foretrekkes for anvendelse som lotion.

Den aktiverte vitamin D3 lotion ifølge den foreliggende oppfinnelse inneholder også ikke-ionisk surfaktant. Denne ikke-ioniske surfaktant omfattes av to eller flere typer av surfaktanter. Eksempler på slike surfaktanter ifølge den foreliggende oppfinnelse inkluderer én eller flere typer av surfaktanter valgt fra gruppen bestående av lav HLB-surfaktanter slik som sorbitanmonooleat, sorbitanmonostearat, sorbitanseskvioleat, sorbitantrioleat, glyserylmonostearat, glyserylmonooleat og propylenglykolmonostearat, og høy HLB-surfaktanter slik som polyoksyetylen (30, 40 eller 60) sorbitotetraoleat, polyoksyetylen hydrogenert ricinusolje 60 herdet ricinusolje, sorbitanmonolaurat, sorbitanmonopalmitat, polyoksyetylen (20) sorbitanmonolaurat, polyoksyetylen (20) sorbitanmonopalmitat, polyoksyetylen (20) sorbitanmonostearat, polyoksyetylen (20) sorbitanmonooleat, polyoksyetylen (10) monolaurat og polyoksy-etylen (23, 25 eller 30) cetyleter. Normalt kombinerer en surfaktant med lav HLB med en surfaktant med høy HLB for å justere HLB med den hensikt å stabilisere emulsjonen.

Innholdet av ikke-ionisk surfaktant ifølge den foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis 1,8 til 5,2 vektdeler av hele preparatet. I dette tilfellet er det dessuten å foretrekke at HLB av den totale ikke-ioniske surfaktant er 10 eller høyere, og fortrinnsvis 11,0 eller høyere for å tillate det ovenfor nevnte ioniske polysakkarid å demonstrere sin forebyggende effekt mot faseseparasjon. Mer foretrukket vil HLB av den totale ikke-ioniske surfaktant være ca. 11,5 til 14,5.

Eksempler på aktivert vitamin D3 ifølge den foreliggende oppfinnelse inkluderer aktivert vitamin D3 valgt fra gruppen bestående av 1a,24-dihydroksyvitamin D3, 1a,25-dihydroksyvitamin D3 og 1a-hydroksyvitamin D3. 1oc,24(R)-dihydroksy-vitamin D3 og 1a,24(S)-dihydroksyvitamin D3 blir foretrukket mens 1a,24(R)-di-hydroksyvitamin D3 blir spesielt foretrukket på grunn av sin utmerkede farmakologiske aktivitet. I tillegg vil krystaller av 1a,24(R)-dihydroksyvitamin D3 være å foretrekke med hensyn til renhet og for eksempel kan dets 1-hydratform anvendes.

Mengden av aktivert vitamin D3 ifølge den foreliggende oppfinnelse er den dose som er effektiv til behandling av hudsykdommen som den påføres for, og er normalt innenfor området fra 0,00005 til 0,01 vektdeler som konsentrasjonen i lotionen.

Den aktiverte vitamin D3 lotion ifølge den foreliggende oppfinnelse fremstil-les ifølge rutinefremgangsmåter ved å løse en nødvendig mengde av aktivert vitamin D3 i en oljefasekomponent sammen med surfaktant under oppvarming; blanding av løsningen med vannfasekomponenten eller vannfasekomponenten med fravær av den ioniske polysakkaridløsning som er blitt oppvarmet i en emulgeringsmaskin; emulgering av blandingen under dannelse av en jevn emulsjon, eller tilsetning av den ioniske polysakkaridløsningen til blandingen etter behov og deretter emulgering av blandingen under dannelse av en jevn emulsjon; og endelig avkjøling.

Den aktiverte vitamin D3 lotionen ifølge den foreliggende oppfinnelse kan anvendes som et terapeutisk middel for hudsykdommer slik som psoriasis vulga-ris, pustulær psoriasis, psoriasis guttata, erytrodermal psoriasis, psoriasis artopika, psoriasis gravis og andre typer av psoriasis og keratose. Selv om doseringen vari-erer ifølge alvorlighetsgraden av sykdommen osv., blir det foretrukket å administ-rere for eksempel en lotion med en konsentrasjon av 1a,24-dihydroksyvitamin D3 på 100 til 0,1 ug/g lotion én til flere ganger om dagen til det angrepne området.

Det tilveiebringes således en emulsjonslotion som inneholder aktivert vitamin D3 som har en viskositet som er egnet for påføring på et sted hvor det er hår, som har tilfredsstillende farmakologisk aktivitet, stabilitet av det primære medikament og fysisk stabilitet, og som har et lavt nivå av hudirritabilitet. Dessuten vil be-tydningen av å tilveiebringe denne aktiverte vitamin D3 emulsjonslotion for den kli-niske setting være svært stor.

Eksempler

De følgende eksempler gir en ytterligere forklaring av den foreliggende oppfinnelse. Det gis først en forklaring med hensyn til de forskjellige typer av testmetoder som anvendes i eksemplene.

Sammendrag av beskrivelsen og formålet med testingen

Innholdet av og formålet med de gjennomførte tester beskrevet i tabell 1.

Følgende gir en detaljert beskrivelse av testmetodene i forbindelse med tabell 1.

Testmetode 1: Testmetode for lotionens viskositet

En prøve av lotionen ble fylt i et glassrør med skrulokk (Maruem, nr. 3L) med en diameter på 21 mm, munndiameter på 12 mm og dybde på 50 mm opp til gjengene slik at det ikke fikk komme inn bobler. Testingen ble gjennomført i et mil-jø ved 25°C under følgende betingelser i overensstemmelse med betingelsene i japansk Pharmacopoeia generelle testmetoder, viskositetsmålingsmetode, metode nr. 2: rotasjonsviskosimetermetode.

Testbetingelser:

Apparat: rotasjonsviskosimeter DV-II+ med enkelt sylinder

(Brookfield)

Rotor: LV4-rotor

Hastighet: 60 opm

Måling: viskositeten ble målt etter omdreining av rotoren i 3 minutter.

Evalueringskriteriet var basert på å akseptere en viskositet på 500 til

1400 mPas som den optimale viskositet (se referansetest 1).

Referansetest 1: Viskositetsevaluerina av lotion ved anvendelse av sensoriske tester

Klebrighets- og påføringsletthet ble evaluert ved berøringsføling, og mot-standen mot siging ble evaluert visuelt for kommersielt tilgjengelige lotioner og testlotioner. Videre ble de kommersielt tilgjengelige lotioner plassert i og ble presset ut av de beholdere hvori de selges, mens testlotionene ble plassert i poly-etylenbeholdere.

Evalueringskriteriene er vist i tabell 2, mens resultatene er vist i tabell 3.

<*> De kommersielle produktene A til og med D var som angitt nedenfor.

Kommersielt produkt A: Nippon Glaxo, Delmovate Scalp Lotion Kommersielt produkt B: Shionogi Pharmaceuticals, Rinderon V Lotion

Kommersielt produkt C: Tanabe Pharmaceuticals, Topsym Lotion Kommersielt produkt D: Taisho Pharmaceuticals, Pandel Lotion Kommersielt produkt E: Kowa Shinyaku, Lidomex Lotion

<**> Testpreparatene A til og med D var som vist i tabell 4.

<*> Enheter: vektdeler

<*> Totale vektdeler ble juster med renset vann.

Ifølge resultatene i tabell 2 ble den optimale viskositet for effektivt å nå frem til det angrepne området, sikkerhet og grei håndtering som en utvendig påført me-dikering for hudsykdommer som påføres på områder av hår osv., funnet å være 500 til -1.400 mPas.

Testmetode 2: Testmetoder for lotionens fysiske stabilitet

2-1 Gravitasjonsbelastningstest

Ett gram prøve av lotionen ble plassert i et sentrifugerør og fjernet etter sentrifugering i 1 time ved ca. 3750 opm. Utseendet av lotionen ble observert og undersøkt for tilstedeværelse av separasjon av olje- og vannfasene.

Evalueringskriteriene var fravær av faseseparasjon og flekker.

2-2 Termisk belastningstest (varmetest)

Åtte gram prøve av lotionen ble plassert i et glassprøverør. Røret ble forseglet og deretter lagret ved konstant temperatur i et bad ved 50°C eller 40°C. Observasjonen av lotionens utseende og måling av viskositeten ble gjennomført over tid, og lotionen ble undersøkt for tilstedeværelse av separasjon mellom olje og vannfasen så vel som forandringer i viskositet.

Evalueringskriteriene var fravær av faseseparasjon og flekker.

Testmetode 3: Lotion 1a. 24- dihvdroksvvitamin Da

Testmetode for kjemisk stabilitet

500 mg lotion ble plassert i et sentrifugerør etterfulgt av tilsetning av 50 ul

av intern standard (prednisolon 100 ug/ml) og 5 ml diklorometan, hvoretter prøven ble sentrifugert i 10 minutter ved 3000 opm under avkjøling til 5°C etter risting i 10 minutter. Diklorometan-bunnsjiktet ble fjernet, og en porsjon ble injisert i en HPLC for å bestemme mengden av 1a,24-dihydroksyvitamin D3. HPLC-betingelsene var som beskrevet nedenfor.

Kolonne: Inertsil SIL 4,6-250 mm

Kolonnetemperatur: 40°C

Elueringsmiddel: n-heksan/EtOH (89/11)

Strømningshastighet: 1 ml/min

Detektor: UV 265 nm

Selv om evalueringskriteriet er å bedømme en restrate av det primære medikament på 95% eller mer som stabil, i betraktning av målefeilen (±2%), ble en restrate på 93% eller mer bedømt å være og foretrekke.

Testmetode 4: 1a, 24- dihvdroksvvitamin Da lotion

Testmetode for farmakologisk aktivitet

Den cellevektsinhibitoriske aktivitet av 1a,24-dihydroksyvitamin D3 i en psoriasis dyremodell ble evaluert ved anvendelse av ODC- (ornitindekarboksylase) aktivitet som markør for cellevekstaktivitet. Epidermal cellevekst ble nemlig akse-lerert ved behandling av huden på hårløse mus med TPA (12-O-tetradekanoylfor-bol-13-acetat) etterfulgt av administrering av 1a,24-dihydroksyvitamin D3 lotion og måling av inhiberingen av celleveksten i form av ODC-aktivitet. Nærmere bestemt ble 10 nmol av TPA først administrert til et område på 3x3 cm<2> på ryggen av hår-løse mus for å akselerere veksten av epiderm-celler. Deretter ble 50 mg av test-prøven (lotionen) administrert til dyrene i dosegruppen på det samme sted (lotionen ble ikke administrert til dyrene i kontrollgruppen). Fem timer senere ble huden på administreringssetet skåret ut, og ODC-aktiviteten ble målt ifølge metoden til Ciba, K., et al. (Cancer Res., 44: 1387-1391 (1984)). Forholdet av ODC-aktivitet av dosegruppen til aktiviteten av kontrollgruppen ble tatt til å representere inhiberingsraten, som i sin tur ble anvendt som en indikator på den farmakologiske aktivitet av 1a,24-dihydroksyvitamin D3 lotion.

Evalueringskriteriet er å være likeverdig med Teijin Bonalpha Ointment (1a,24-dihydroksyvitamin D3 salve) som tidligere ble markedsført og er blitt anvendt klinisk. Likeverdigheten refererer videre til den som er beskrevet i biologisk ekvivalenstesting i Pharmaceutical Manufacturing Guidelines (Yakugyo Jihosha Publishing).

Testmetode 5: Komparativ kumulativ hudirritasionstestmetode på kaniner

0,05 g av eksempelpreparater og sammenligningseksempelpreparater ble administrert daglig i 7 dager (okklusiv påføring) på et område av hud på ryggene (6,25 cm<2>) av japanske hvite hannkaniner etterfulgt av evaluering av kumulativ irritabilitet (gnidning) av huden ifølge Drays evalueringsmetode.

Evalueringskriteriene er vist i tabell 5. Videre ble preparater med en skåring på mindre enn 1 i resultatene på dag 7 ansett å ha et lavt nivå av irritabilitet.

Eksempel 1

Blandingen fremstilt som eksempel 1 er vist i tabell 6, mens et sammendrag av fremstillingsfremgangsmåten er vist i fig. 1.

Forklaring av fremstillingsfremgangsmåte

Den ovenfor nevnte faste oljekomponent (komponentene 4 til 6), den flytende oljekomponent (komponent 7) og ikke-ionisk surfaktant (komponentene 8 til 10) ble blandet og oppvarmet til 75 til 85°C under dannelse av en jevn smelte. En løsning av 1a,24-dihydroksyvitamin D3 (komponent 1) og antioksidant (komponent

2) i løsningsmiddel (komponent 3) ble tilsatt blandingen ovenfor etterfulgt av oppvarming for å løse seg jevnt (løsning A). På den annen side ble antiseptikum (komponentene 11 og 12), stabilisator (komponent 13), fuktighetsretensjonsmiddel (komponent 14) og buffer (komponentene 16 og 17) oppvarmet til 75 til 85°C i renset vann (komponent 18) for å oppnå en jevn løsning (løsning B). Ionisk polysakkarid (xantangummi ble anvendt som ionisk sakkarid (komponent 15)) ble løst i renset vann for fremstilling av ionisk polysakkaridløsning (løsning C).

Løsningene A, B og C ble blandet i et vakuumemulgeringsapparat (Mizuho) for å emulgere og fremstille den jevne primære emulsjon. Denne ble så avkjølt til romtemperatur for å oppnå en hvit lotion (eksempel 1).

Videre kan numrene beskrevet for hver komponent vist i tabell 2 anvendes i stedet for navnene på hver komponent i eksempel 1 i de følgende eksempler og sammenligningseksempler. I tillegg ble eksemplene og sammenligningseksemplene beskrevet heri fremstilt i overensstemmelse med den ovenfor nevnte fremstillingsfremgangsmåte (fig. 1) basert på eksempel 1.

Eksemplene 2 til 10 og sammenligningseksemplene 1 til 10

Et sammendrag av eksemplene og sammenligningseksemplene er vist i tabell 7, mens blandingene er vist i tabellene 8 til 10.

Tester for fysisk og kjemisk stabilitet

Den fysiske stabilitet av lotionene i eksemplene 1 til og med 10 og sammenligningseksemplene 1 til og med 10 ble bestemt ved testmetodene 1 og 2, mens deres kjemiske stabilitet ble bestemt ved testmetode 3. Evalueringskriteriene er vist i tabell 11, og resultatene er vist i tabell 12.

Ifølge tabell 12 var eksemplene 1 til og med 10 og sammenligningseksemplene 9 og 10 de lotioner som ble ansett å være akseptable i testene for gravita-sjonbelastning og termisk belastning gjennomført for å undersøke fysisk stabilitet. Basert på disse funn ble det bestemt at fysisk stabil lotion blir oppnådd på grunn av de synergistiske effekter av de tre faktorer bestående av vektforholdet av stearylalkohol, vektforholdet av xantangummi og HLB av surfaktanten.

Dessuten ble det også bestemt at de lotionsblandinger hvori faseseparasjon foregikk, hadde svært dårlig kjemisk stabilitet av 1a,24-dihydroksyvitamin D3 og var ute av stand til å vedlikeholde stabilitet som et farmasøytikum.

Videre ble sammenligningseksemplene 9 og 10 funnet å være uønsket i hudirritasjonstesten beskrevet nedenfor.

Farmakologisk aktivitetstest av lotion i eksempel 1

Resultatene av å gjennomføre farmakologiske aktivitetstester på lotionen i eksempel 1 (selv om 1a,24-dihydroksyvitamin D3-innholdet i lotionen var 2 ug/g) og Bonalpha-salven fra Teijin (aktiv 1a,24-dihydroksyvitamin D3-salve hvori innholdet av 1a,24-dihydroksyvitamin D3 i salven var 2 ug/g) ifølge testfremgangs-måte 4 er vist i tabell 13.

Basert på tabell 13 ble lotionen ifølge den foreliggende oppfinnelse (eksempel 1) bestemt å ha 1a,24-dihydroksyvitamin D3 farmakologisk aktivitet lik aktiviteten av salven i en psoriasis dyremodell.

4i

Hudirritasjonstest av lotion i eksempel 1

Resultatene og gjennomføring av en sammenlignende kumulativ hudirritasjonstest på kaniner med salven i eksempel 1 (selv om innholdet av 1a,24-dihyd-roksyvitamin D3 i lotionen var 2 (ag/g) og lotionen i sammenligningseksempel 9 (hvori innholdet av 1a,24-dihydroksyvitamin D3 i lotionen var 2 ug/g) ifølge test-fremgangsmåte 5 er vist i fig. 2.

Claims (6)

1. Aktivert vitamin D3-emulsjonslotion inneholdende følgende komponenter: (a) en terapeutisk effektiv mengde av vitamin D3, (b) en oljefasekomponent inneholdende en fast oljekomponent omfattende hvit Petrolatum og stearylalkohol og en flytende oljekomponent omfattende squalan i en mengde fra 1 til 2,5 vektdeler (c) en vannfasekomponent inneholdende ionisk polysakkarid, og (d) ikke-ionisk surfaktant; karakterisert ved at: (4) innholdet av nevnte ioniske polysakkarid er 0,3 til 1,0 vektdeler av hele preparatet, (5) innholdet av nevnte stearylalkohol er 0,2 til 1,0 vektdeler av hele preparatet, og (6) HLB av nevnte ikke-ioniske surfaktant er 11,5 til 14,5.

2. Lotion ifølge krav 1, karakterisert ved at vektforholdet av nevnte oljefasekomponent til nevnte vannfasekomponent (oljefasekomponent/vannfasekomponent) er 15:85 til 3:97.

3. Lotion ifølge hvilket som helst av kravene 1 eller 2, karakterisert ved at innholdet av nevnte ikke-ioniske surfaktant er 1,8 til 5,2 vektdeler av hele preparatet.

4. Lotion ifølge hvilket som helst av kravene 1 til og med 3, Karakterisert ved at nevnte aktiverte vitamin D3 er et aktivert vitamin D3 valgt fra gruppen bestående av 1a,24-dihydroksyvitamin D3,1a,25-dihydroksyvitamin D3 og 1ct-hydroksyvitamin D3.

5. Lotion ifølge hvilket som helst av kravene 1 til og med 4, karakterisert ved at nevnte ioniske polysakkarid er xantangummi og/eller karragenan.

6. Lotion ifølge hvilket som helst av kravene 1 til og med 5, karakterisert ved at dens viskositet er 500 til 1400 mPas målt med et Brookfield rotasjonsviskosimeter ved bruk av en spindel nr. LV4 ved 60 opm og 25°C.