NO141993B - Fremgangsmaate for fremstilling av 1-(tetrahydro-2-furanyl)-5-fluoruracil - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av 1-(tetrahydro-2-furanyl)-5-fluoruracil Download PDFInfo
- Publication number
- NO141993B NO141993B NO751217A NO751217A NO141993B NO 141993 B NO141993 B NO 141993B NO 751217 A NO751217 A NO 751217A NO 751217 A NO751217 A NO 751217A NO 141993 B NO141993 B NO 141993B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- solution
- reaction
- fluorouracil
- furanyl
- tetrahydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 41
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims description 12
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 10
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 9
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 claims description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JVCXAMPRNBMALM-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3,6-bis(trimethylsilyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C[Si](C)(C)C=1NC(=O)N([Si](C)(C)C)C(=O)C=1F JVCXAMPRNBMALM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- ZVAKZVDJIUFFFP-UHFFFAOYSA-N 2-chlorooxolane Chemical compound ClC1CCCO1 ZVAKZVDJIUFFFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- CWWIKVUHBBTKHC-UHFFFAOYSA-N 1-(oxolan-2-yl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C=CN1C1OCCC1 CWWIKVUHBBTKHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000011491 glass wool Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000002731 mercury compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMBZJSVIKJMSFP-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyl hypofluorite Chemical compound FOC(F)(F)F SMBZJSVIKJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en forbedret fremgangs-
måte for fremstilling av 1-(tetrahydro-2-furanyl)-5-fluoruracil.
Fremstilling av 1-(tetrahydro-2-furanyl)-5-fluoruracil
er angitt i litteraturen og er bl.a. omhandlet i britisk pantent nr. 1.168.391. Den deri beskrevne fremgangsmåte innbefatter bl.a. at man bruker kvikksølvforbindelser av uraciler, men den fremgangsmåte som er av spesiell interesse her er imidlertid angitt i eksemplene 8 og 9 på side 4 i ovennevnte britiske patent.
I eksempel 8 i patentet, blir 5-fluoruracil og klortrimetylsilan sammen omrørt i nærvær av trietylamin i tørr toluen.
Det utfelte trietylaminhydroklorid frafiltreres, og filtratet konsentreres og omsettes med 2-klorfuranidin hvorved man får fremstilt 1-(tetrahydro-2-furanyl)-5-fluoruracil. I eksempel 9 blir heksametyldisilazan benyttet istedenfor klortrimetylsilan som i eksempel 8. I begge eksemplene 8 og 9 blir hydrogenklorid dannet som et biprodukt av reaksjonen og dette biprodukt har en tendens til å spalte visse bindinger i utgangsmaterialet, bis-trimetyl-silyl-5-fluoruracil, og i produktet, dvs. 1-(tetrahydro-2-furanyl) -5-fluoruracil, og er således en av de faktorer som bidrar til relativt lave utbytter i forhold til det teoretiske utbytte, henholdsvis 50 og 65%.
Produktet som her er av interesse nemlig 1-(tetrahydro-2-furanyl)-5-fluoruracil har vært beskrevet som en anti-metabolitt som har relativt høy terapeutisk indeks (ca. 2 ganger større enn den man finner hos 5-fluoruracil) og lav toksisitet (ca. 5 til 6 ganger mindre enn det man finner hos 5-fluoruracil) for behand-ling av bryst- og mavekreft.. Se f.eks. "The Synthesis of l-(te-trahydro-2-furanyl)-5-fluoruracil (Ftorafur) via Direct Fluori-nation", R.A. Earl og L.B. Townsend, Journal of Heterocyclic Chemistry, 9, 1141 (1972).
På grunn av dette har denne spesielle forbindelse blitt fremstilt slik som beskrevet i nevnte britiske patent nr. 1.168. 391, og dessuten ved en alternativ fremgangsmåte ved at man bruker direkte fluorering av 1-(tetrahydro-2-furanyl)-uracil som angitt i ovennevnte publikasjon av Earl og Townsend. Den første syntesevei resulterer i relativt lave utbytter mens den sistnevnte syntesevei innbefatter at man bruker en gass, nemlig tri-fluormetylhypofluorit, som er meget reaktiv. Man får således meget store vanskeligheter når sistnevnte fremgangsmåte skal gjenomføres i praksis for derved å få fremstilt store mengder 1- (tetrahydro-2-furanyl)-5-fluoruracil. Det vil være ønskelig med fremstilling i industriell målestokk hvis forbindelsen viser seg å oppfylle de krav som stilles til et godkjent kjemoterapeu-tisk middel mot visse former for kreft.
Det vil følgelig være et betydelig teknisk fremskritt og tilveiebringe en fremgangsmåte til fremstilling av 1-(tetrahydro-2- furanyl)-5-fluoruracil utfra kommersielt tilgjengelige forbind-elser og uten de ovennevnte ulemper med de kjente fremgangsmåter. Dette fremskritt tilveiebringes ved foreliggende fremgangsmåte
som gir et produkt med overraskende høy renhetsgrad i et vesentlig forøket utbytte.
Det er således ifølge foreliggende oppfinnelse tilveie-brakt en fremgangsmåte for fremstilling av 1-(tetrahydro-2-furanyl) -5-fluoruracil, og denne fremgangsmåte er kjennetegnet ved at man omsetter en oppløsning av bis-trimetyl-silylderivatet av 5-fluoruracil med 2-tetrahydrofuran ved meget kalde betingelser, fortrinnsvis under minus 65°C, i en reaksjonsbeholder i nærvær av et opp-løsningsmiddel, som består av kald metylenklorid, samt 4 8 molekylarsikter> fjerner vann og hydrogenklorid fra reaksjonsoppløs-ningen ved hjelp av molekylarsiktene, hvoretter man fjerner molekylarsiktene fra reaksjonsoppløsningen, utfeller 1-(tetrahydro-2-furanyl)-5-fluoruracil fra oppløsningen for på passende måte og holde oppløsningens pH-verdi på over minst 7,5, og ved at man utskiller bunnfallet fra oppløsningen og konsentrerer å rense dette. Det som utgangsforbindelse benyttede bis-trimetylsilyl-5-fluoruracil kan fremstilles ved silylering av 5-fluoruracil med heksa-metyldisi3a:zan.
I en eksempelvis utførelse av foreliggende oppfinnelse
ble en firhalset rundkolbe (5.000 ml) forsynt med en mekanisk rører, et gasstilførselsrør og et utløpsrør samt en dråpetrakt med et tørkerør. Denne apparatur ble på forhånd tørket i en ovn og deretter forsynt med et lavtemperaturtermometer. En nitrogenatmosfære for reaksjonen ble sikret ved å tilføre en langsom strøm av nitrogengass for rensing av apparatet. Nitrogengass- strømmen ble fortsatt gjennom apparatet under hele reaksjonen.
I sistnevnte sammenheng skal det bemerkes at det for oppnåelse av et optimalt utbytte og en optimal renhetsgrad av produktet er hensiktsmessig og gjennomskylle reaksjonsbeholderen med en tørr indifferent gass under både reaksjonstrinnet, fjerningstrinnet og utfellingstrinnet.
Bis-trimetylsilyl-5-fluoruracil ble fremstilt ved tilsetning av 500 g 5-fluoruracil, som på forhånd var tørket i en vakuum-ovn for fjerning av spor av vann, til 2300 ml heksametyldisilazan. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 4 timer hvoretter alt fast 5-fluoruracil var oppløst. Overskudd av heksametyldisilazan ble deretter fjernet under vakuum idet slutt-.temperaturen.og .-trykket var henholdsvis 60°C og 2 mm Hg.
Fremstilling av bis-trimetylsilyl-5-fluoruracil umiddelbart før reaksjonen med 2-klortetrahydrofuran er nødvendig på grunn av at forbindelsen er meget ustabil. Bis-trimetylsilyl-5-fluoruracil fremstilt på denne måte, ble deretter overført til reaksjonskolben, idet det dog skal bemerkes at silyleringsreaksjonen også kan ut-føres i reaksjonskolben. Deretter ble det til kolben tilsatt et omtrentelig like stort volum av tørr metylenklorid og 70 g molekylarsikter. Tilstedeværelsen av molekylarsikter er meget viktig fordi de tjener to formål: det ene er å fjerne spor av vann fra reaksjonsoppløsningen og det andre er å fjerne eventuell HC1 som kan oppstå fra dekomponeringen av 2-klortetrahydrofuran. Molekylarsikter er kommersielt tilgjengelige og det ble her benyttet en størrelse på 4 R.
Omrøring ble så påbegynt, og kolben og dens innhold ble avkjølt til under -65°C i et tørris/acetonbad. Det skal bemerkes at det er en viss tendens til at bis-trimetylsilylderivatet kan utkrystalliseres under avkjølingen. Hvis dette skjer må ytterligere kald,tørr metylenklorid tilsettes for å fremkalle en opp-
løsning.
I en separat beholder ble 430 g, tilsvarende et molart overskudd på omtrent 5%, av 2-klortetrahydrofuran blandet med like mengder av tørr metylenklorid og omrørt med en ytterligere mengde molekylarsikter, ca. 15 g. Denne blanding ble avkjølt til ca. -78°C og gradvis tilsatt til kolben ved hjelp av en dråpetrakt slik at man holdt den indre temperatur på reaksjonsopp-løsningen på under ca. -65°C. Avkjøling av reaksjonskolben i et bad omfattende tørris/aceton ble fortsatt under hele reaksjonen. På grunn av reaksjonens eksotere natur sikrer langsom tilsetning av den ene reaktant til den andre sammen med fortsatt avkjøling at temperaturen holdes på det ønskede lave nivå.
Etter tilsetningen ble reaksjonsoppløsningen langsomt oppvarmet til romtemperatur under kontinuerlig omrøring inntil reaksjonen var fullstendig. Hvis det er ønskelig kan reaksjonens forløp følges ved å bruke vanlig tynnskjiktkromatografi.
Deretter fjernes molekylarsiktene fra reaksjonsoppløsningen og man foretar utfellingstrinnet. Hva angår utfellingstrinnet er det for oppnåelse av et optimalt utbytte og en optimal renhetsgrad av produktet, ifølge foreliggende oppfinnelse hensiktsmessig at nevnte trinn omfatter langsom tilsetning av reaksjonsoppløsningen til en basisk oppløsning av ammoniumhydroksyd og metanol for dannelse av en samlet blanding. Videre er det ifølge oppfinnelsen hensiktsmessig at tilsetningstrinnet omfatter fjerning av varme dannet ved den eksoterme reaksjon i utfellingstrinnet og opprett-holdelse av temperaturen av de samlede oppløsninger på under ca. -10°C inntil all reaksjonsoppløsning er blitt tilsatt til den basiske oppløsning, og deretter oppvarming av den samlede oppløs-ning til romtemperatur. Disse sistnevnte hensiktsmessige utfør-elsesformer kan i detaljer utføres som følger med en reaksjonsopp-løsning oppnådd som ovenfor.
Når reaksjonen først er avsluttet, etter ca. 2 timers for-løp, avkjøles reaksjonsoppløsningen igjen til ca. -78°C i et tørris/ aceton-bad. Den avkjølte reaksjonsoppløsning tilsettes deretter dråpevis fra en dråpetrakt til en basisk oppløsning av ammoniumhydroksyd i metanol, som også på forhånd er blitt avkjølt til ca.
-70°C i tørris/aceton-kjølebadet. Dråpevis tilsetning og fortsatt avkjøling er nødvendig som følge av reaksjonens meget eksoterme natur og nødvendigheten av å opprettholde en forholdsvis kald
reaksjonsoppløsning, fortrinnsvis under ca. -10°C. Avkjølingen av reaksjonskolben i et tørris/aceton-bad ble fortsatt under hele tilsetningen.
Under tilsetningen ble reaksjonsoppløsningen helt gjennom
en glassullmatte i dråpetrakten for fjerning av molekylsiktene. Ovennevnte basiske oppløsning ble fremstilt ved tilsetning av ammoniumhydroksyd til metanol, f.eks. 420 ml 58% ammoniumhydroksyd, 28-30% ammoniakk, i 1250 ml metanol. Siden det imidlertid er viktig at oppløsningens pH-verdi holdes over ca. 7,5 inntil
all reaksjonsoppløsning er blitt tilsatt, kan tilsetningen av ytterligere mengder ammoniumhydroksyd være nødvendig.
Etter at reaksjonsoppløsningen var tilsatt til den basiske oppløsning, ble den samlede oppløsning hensatt for oppvarming til romtemperatur mens omrøringen ble fortsatt i minst 1 time. Det er under denne fase av reaksjonen at produktet, dvs. 1-(tetrahydro-2-furanyl)-5-fluoruracil, utfelles fra oppløsningen. Visse urenheter kan også medføres fra oppløsningen sammen Med produktet.
Det er imidlertid kun under utfellingstrinnet at oppløs-ningens pH-verdi skal være over 7,5. For oppnåelse av et optimalt . utbytte og en optimal renhetsgrad av produktet bør man med den etterfølgende opparbeidelse av produktet igjen nedsette pH-verdien, og det er derfor ifølge oppfinnelsen hensiktsmessig at utfellingstrinnet etterfølges av innstilling av den nevnte oppløsnings pH-verdi med en syre.
Det ble således tilsatt en svak syre, fortrinnsvis tørris (CO2) til den ovenfor oppnådde oppslemming av bunnfall og oppløs-ning, inntil pH-verdien igjen var innstilt til 7,5. Væsker som lot seg fordampe ble deretter fjernet under forminsket trykk ved hjelp av en vakuum-pumpe, hvoretter resten ble underkastet et del-vis vakuum, f.eks. ved hjelp av en oljevakuum-pumpe. Den oppnådde hvite, faste rest ble triturert med eter (3 tritureringer på hver 250 ml). Eteren virker som et oppløsningsmiddel for fjerning av visse urenheter og ble fjernet ved dekantering, mens i en eventuell tilbakeværende restmengde eter ble fjernet under partialtrykk.
Varm kloroform ble deretter benyttet for å ekstrahere 1-(tetrahydro-2-furanyl)-5-fluoruracil fra den faste rest. Tre ekstraksjoner med 700 ml porsjoner varm kloroform var tilfreds-stillende, skjønt antall ekstraksjoner som er nødvendig for å ekstrahere alt tilstedeværende 1-(tetrahydro-2-furanyl)-5-fluoruracil vil variere med temperaturen på kloroformen. Det gjen-værende faste stoff kan undersøkes ved hjelp av vanlig tynnsjikt-kromatografi for å bestemme hvor fullstendig ekstraksjonen er på et hvert tidspunkt.
De samlede kloroformekstrakter ble inndampet til tørrhet under redusert trykk hvorved man fikk en fast, hvit rest. Denne ble oppløst i kokende etanol. Etanoloppløsningen fikk avkjøles til ca. 5°C og henstå ved ca. 5°C og man fikk derved krystallinske hvite nåler. Dette stoff utgjorde 615 g og hadde et smeltepunkt på 169-170°C og utbyttet var 80% av det teoretiske. Beregningen av det teoretiske utbyttet er basert på mengden av benyttet ut-gangsmateriale, dvs. 5-fluoruracil.
Claims (5)
- r 1. Fremgangsmåte for fremstilling av 1-(tetrahydro-2-fura-nyl) -5-f luoruracil , karakterisert ved at manomsetter en oppløsning av bis-trimetylsilylderivatet av 5-fluoruracil med 2-tetrahydrofuran ved meget kalde betingelser, fortrinnsvis under -65°C, i en reaksjonsbeholder i nærvær av et oppløsningsmiddel, som består av kald metylenklorid, samt 4 molekylarsikter, fjerner vann og hydrogenklorid fra reaksjonsoppløsningen ved hjelp av molekylarsiktene, deretter fjerner molekylarsiktene fra reaksjonsoppløs-ningen, utfeller 1-(tetrahydro-2-furanyl)-5-fluoruracil fra opp-løsningen ved på passende måte å holde oppløsningens pH-verdi på over minst 7,5, hvoretter man utskiller bunnfallet fra oppløsningen og konsentrerer og renser dette.
- 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man under utfellingen langsomt tilsetter reaksjonsopp-løsningen til en basisk oppløsning av ammoniumhydroksyd og metanol hvorved man får dannet en kombinert blanding.
- 3. Fremgangmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at tilsetningstrinnet innbefatter at man fjerner den varme som utvikles av den eksoterme reaksjon i utfellingstrinnet og holder temperaturen på nevnte kombinerte oppløsning under ca. -10°C inntil all reaksjonsoppløsning er blitt tilsatt til den basiske oppløsning, hvoretter man oppvarmer den kombinerte opp-løsning til romtemperatur.
- 4. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3, karakterisert ved at man renser reaksjonsbehoIderen med en tørr, inert gass under reaksjonstrinnet, fjerningstrinnet og utfellingstrinnet.
- 5. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4, karakterisert ved at utfellingstrinnet innbefatter at man justerer pH-verdien til nevnte oppløsning med en syre.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/467,538 US3960864A (en) | 1974-05-06 | 1974-05-06 | Method of synthesizing 1-(tetrahydro-2-furanyl)-5-fluorouracil |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO751217L NO751217L (no) | 1975-11-07 |
| NO141993B true NO141993B (no) | 1980-03-03 |
| NO141993C NO141993C (no) | 1980-06-11 |
Family
ID=23856104
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO751217A NO141993C (no) | 1974-05-06 | 1975-04-08 | Fremgangsmaate for fremstilling av 1-(tetrahydro-2-furanyl)-5-fluoruracil. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3960864A (no) |
| JP (1) | JPS50151884A (no) |
| AT (1) | AT337203B (no) |
| CA (1) | CA1024145A (no) |
| CH (1) | CH610897A5 (no) |
| DE (1) | DE2519201A1 (no) |
| DK (1) | DK137759C (no) |
| ES (1) | ES437481A1 (no) |
| FR (1) | FR2279746A1 (no) |
| GB (1) | GB1503614A (no) |
| IL (1) | IL47033A (no) |
| NL (1) | NL7505305A (no) |
| NO (1) | NO141993C (no) |
| ZA (1) | ZA752145B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2648239C3 (de) * | 1975-10-24 | 1981-11-12 | Rikagaku Kenkyusho, Wako, Saitama | Di-(trialkylstannyl)-pyrimidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verfahren zu ihrer Weiterverarbeitung zu nucleosidartigen Pyrimidinderivaten |
| JPS5259174A (en) * | 1975-11-10 | 1977-05-16 | Asahi Chem Ind Co Ltd | Preparation of n-substituted uracil compounds |
| IE45046B1 (en) * | 1975-11-28 | 1982-06-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Method of producing 5-fluorouracil derivatives |
| US4324895A (en) * | 1975-12-04 | 1982-04-13 | Rikagaku Kenkyusho | Novel process for producing pyrimidine nucleosides and novel pyrimidine nucleosides obtained thereby |
| DK142415B (da) * | 1975-12-24 | 1980-10-27 | Mitsui Toatsu Chemicals | Fremgangsmåde til fremstilling af 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil. |
| CN103159746B (zh) * | 2011-12-12 | 2015-09-02 | 山东新时代药业有限公司 | 一种工业法合成替加氟的方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1168391A (en) * | 1968-01-08 | 1969-10-22 | Inst Organocheskogo Sinteza An | Substituted Uracils |
-
1974
- 1974-05-06 US US05/467,538 patent/US3960864A/en not_active Expired - Lifetime
-
1975
- 1975-04-02 CA CA223,644A patent/CA1024145A/en not_active Expired
- 1975-04-04 ZA ZA00752145A patent/ZA752145B/xx unknown
- 1975-04-07 IL IL47033A patent/IL47033A/xx unknown
- 1975-04-08 NO NO751217A patent/NO141993C/no unknown
- 1975-04-14 GB GB15282/75A patent/GB1503614A/en not_active Expired
- 1975-04-21 AT AT305175A patent/AT337203B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-04-30 DE DE19752519201 patent/DE2519201A1/de not_active Ceased
- 1975-04-30 JP JP50053085A patent/JPS50151884A/ja active Pending
- 1975-05-02 CH CH564175A patent/CH610897A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-05-05 DK DK197175A patent/DK137759C/da active
- 1975-05-05 FR FR7513999A patent/FR2279746A1/fr active Granted
- 1975-05-06 NL NL7505305A patent/NL7505305A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-05-06 ES ES437481A patent/ES437481A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK137759C (da) | 1978-10-02 |
| FR2279746A1 (fr) | 1976-02-20 |
| IL47033A (en) | 1978-06-15 |
| AU7993375A (en) | 1976-10-14 |
| NL7505305A (nl) | 1975-11-10 |
| GB1503614A (en) | 1978-03-15 |
| NO141993C (no) | 1980-06-11 |
| FR2279746B1 (no) | 1979-07-06 |
| DK197175A (da) | 1975-11-07 |
| DK137759B (da) | 1978-05-01 |
| NO751217L (no) | 1975-11-07 |
| DE2519201A1 (de) | 1975-11-20 |
| CA1024145A (en) | 1978-01-10 |
| US3960864A (en) | 1976-06-01 |
| ZA752145B (en) | 1976-03-31 |
| JPS50151884A (no) | 1975-12-06 |
| ES437481A1 (es) | 1977-07-01 |
| CH610897A5 (no) | 1979-05-15 |
| ATA305175A (de) | 1976-10-15 |
| AT337203B (de) | 1977-06-27 |
| IL47033A0 (en) | 1975-06-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI847144B (zh) | 奧美卡替莫卡必爾的合成 | |
| IL230027A (en) | A process for making solipanacin and its salts | |
| CZ292515B6 (cs) | Způsob výroby heterocyklických inhibitorů cyklooxygenázy-2 | |
| NO141993B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 1-(tetrahydro-2-furanyl)-5-fluoruracil | |
| CN117050024B (zh) | 一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法 | |
| CN105753733A (zh) | Ahu377的晶型及其制备方法与用途 | |
| JPS61134393A (ja) | カルボン酸トリメチルシリルエステル及びトリメチルシリルカルボン酸アミドを同時に製造する方法 | |
| SU469250A3 (ru) | Способ получени производных скополамина | |
| JP2000026473A (ja) | 第四級アルキルアンモニウムテトラフルオロホウ酸塩の製造方法 | |
| CN106866560B (zh) | 一种Lesinurad的合成方法 | |
| CN114269728A (zh) | 制备结晶ii型索格列净的连续方法 | |
| AU2023263648A1 (en) | Method for preparing 4-[5-[bis(2-chloroethyl)amino]-1-methyl-1h-benzo[d]imidazol-2-yl]butyric acid alkyl esters and formylated derivatives | |
| KR860001900B1 (ko) | β-클로로 아라닌의 제조법 | |
| JP2993856B2 (ja) | カルバジン酸の製造法 | |
| SU620211A3 (ru) | Способ получени производных 5-фторурацила | |
| CN115850280A (zh) | 一种抗病毒药恩替卡韦中间体n4的制备方法 | |
| JPS6145988B2 (no) | ||
| KR20060132910A (ko) | 스퐁고신의 합성 | |
| JPS6026395B2 (ja) | Ｎ−トリアルキルシリルメチル尿素の合成法 | |
| JP2001526253A (ja) | イソプロピル−メチル−［２−（３−ｎ−プロポキシフェノキシ）エチル］アミンの製造方法 | |
| US3294796A (en) | Tris-z-mesyloxyethyl isocyanurate | |
| US4459415A (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid | |
| KR100454802B1 (ko) | 1-(2-플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸의선택적염소화방법 | |
| SU1051079A1 (ru) | Способ получени 6-метил-3-пиридазона | |
| KR950000470B1 (ko) | β-치환된-N-카르보벤족시-L-아스파르테이트의 제조방법 |