CN114269728A - 制备结晶ii型索格列净的连续方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种由式(A)的化合物制备结晶II型索格列净的方法，所述方法连续进行并且包括至少以下步骤：a)在反应室中，在低于甲醇的沸点的温度下，进行式(A)的化合物在甲苯或二甲苯或其混合物并优选甲苯中的溶液与至少甲醇钠和甲醇的反应，以形成与钠盐成混合物形式的索格列净；b)在结晶室中，在II型索格列净的结晶温度下，在非水溶剂介质中对步骤a)中形成的索格列净进行结晶，所述非水溶剂介质包括至少甲苯或二甲苯或其混合物且不含钠盐；和c)对结晶II型索格列净进行分离。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备结晶II型索格列净(sotagliflozin)的新型连续方法。
背景技术
索格列净，也称为(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲硫基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇或甲基(5S)-5-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1-硫-β-L-木吡喃糖苷，是一种为了治疗糖尿病而开发的药物。
如今，已鉴定出13种不同形式的索格列净，特别是两种无水多晶型物形式，命名为1类和4类，分别对应于I型(粗索格列净)和II型(纯索格列净)。
这些形式及其制备方法已在WO 2010/009197中进行了详细描述。
I型和II型表现得像一个单变系统，所述II型是热力学最稳定的。
因此，II型是最令人感兴趣的索格列净形式。
按照目前的工业方法，以两阶段的方式由甲硫醚衍生物制造II型的索格列净，其中在第一阶段期间使用甲醇和水的混合物作为溶剂，并且在第二阶段期间使用甲乙酮和庚烷的混合物。第一阶段对应于I型索格列净的合成、结晶和分离，并且第二阶段对应于结晶II型索格列净的结晶和分离。
悬浮在甲乙酮/庚烷混合物中的由此得到的结晶索格列净的纯II型呈细长针状的形式。结果，结晶结束时的介质难以搅拌，并且过滤后的滤饼难以净化且保持非常湿润，因为它仍然含有50-60％的溶剂。
在干燥之后，在干燥过滤器上，索格列净呈非常短的断针形式，有些或多或少地形成硬团块。
在工业规模上，这种方法可以以连续方式进行是非常有利的。
实际上，连续流动合成比传统的间歇式合成具有许多优点，因为它可以获得更好的收率、更好的纯度、更低的成本和更好的重现性。
发明内容
因此，本发明具体地旨在提供这样一种方法。
具体地，示例性实施方案涉及一种由下式(A)的化合物制备结晶II型索格列净的特定方法：
所述方法连续进行并且包括至少以下步骤：
a)在反应室中，在低于甲醇的沸点的温度下，进行所述式(A)的化合物在甲苯或二甲苯或其混合物中、优选在甲苯中的溶液与至少甲醇钠和甲醇的反应，以形成与钠盐成混合物形式的索格列净；
b)在结晶室中，在II型索格列净的结晶温度下，在非水溶剂介质中对步骤a)中形成的索格列净进行结晶，所述非水溶剂介质包括至少甲苯或二甲苯或其混合物且不含钠盐；和
c)对所述结晶II型索格列净进行分离。
“连续方法”或“连续进行的方法”是指不会中断以用于进料和/或除去涉及的产物而能够连续进行的方法，与“间歇式方法”相对。
优选地，反应和/或结晶室是连续搅拌釜反应器(CSTR)。
有利地，在不形成结晶I型索格列净的情况下制备所述结晶II型索格列净。
所述方法比现有技术中公开的方法特别更加有利，因为它以良好的收率和良好的化学纯度提供了结晶II型索格列净。
“良好的收率”是指以高于或等于90％的收率得到所述II型索格列净。
如本文中所使用的，“良好的化学纯度”是高于或等于99％的纯度。
实际上，所述方法有利地实现清洁合成。在合成中没有发生副反应或降解而导致杂质的形成。
索格列净的形成：步骤a)
所述方法包括以下步骤a)：在反应室中，在低于甲醇的沸点的温度下，进行所述式(A)的化合物在甲苯或二甲苯或其混合物中并且优选至少在甲苯中的溶液与至少甲醇钠和甲醇的反应，以形成与钠盐的混合物形式的索格列净。
甲醇在大气压(760mm Hg)下的沸点为64.7℃。
特别地，所述方法包括以下步骤a)：在反应室中，在低于甲醇的沸点的温度下，促进所述式(A)的化合物在甲苯或二甲苯或其混合物中并且优选至少在甲苯中的溶液与至少甲醇钠和甲醇的反应，以形成与钠盐成混合物形式的索格列净。
“促进”是指优化进行反应的条件以有助于反应的进行。
在所述反应室中，索格列净由下式(A)的化合物合成：
在反应之前，将这种化合物(A)溶解在非水溶剂介质中，所述非水溶剂介质包括至少甲苯或二甲苯或其混合物，优选至少甲苯。
可以特别使用化合物(A)在10倍体积的甲苯中的溶液。
甲苯或二甲苯是特别有利的，因为它们使得化合物(A)和索格列净增溶。
由此，在一个优选实施方案中，制备化合物(A)在甲苯或二甲苯或甲苯和二甲苯的混合物中的第一溶液。可以加热这种溶液以完全溶解化合物(A)，特别是在25℃至45℃并且优选30℃至40℃的温度下。
优选地，根据该实施方案，制备化合物(A)在甲苯中的第一溶液。
甲苯的含量可以为5倍体积至19倍体积，特别是10倍体积至19倍体积，优选10倍体积至15倍体积，更优选可以为10倍体积。
例如，当化合物(A)的第一溶液为在甲苯中时，化合物(A)在甲苯中的溶液在反应室中的流量可以为55kg/h至65kg/h，特别地58kg/h至62kg/h。
应理解，不同材料在室中的流量可以根据不同的参数而变化，所述参数为例如但不限于室的体积(直径/长度)和在室内的停留时间。所述流量可以由技术人员通过不同的路线计算和/或实验来设置。
化合物(A)在甲苯或二甲苯或甲苯和二甲苯的混合物中的溶液可以补充甲醇钠和甲醇的溶液。
当化合物(A)的第一溶液在甲苯中时，化合物(A)的浓度可以包含10倍体积至19倍体积的甲苯，优选可以等于10倍体积的甲苯。
根据这种变体，可以制备MeONa和MeOH的溶液，其中MeONa的含量为至少等于催化量，特别是高于0.5当量，优选高于0.6当量，并且MeOH的含量为至少等于催化量，优选高于12当量。
特别地，MeONa的含量为催化量至1当量，特别地0.5当量至1当量，优选0.6当量至1当量，并且MeOH的含量为12当量至20当量。例如，可以使用0.6当量的MeONa和15当量的MeOH。
还可以在混合到化合物(A)在甲苯、二甲苯或其混合物中的溶液之前，对所述MeONa/MeOH溶液进行预热。
“催化量”是指以相对于起始材料即化合物(A)为较小，但足以进行反应的量使用诸如MeONa或MeOH的材料。
例如，甲醇钠和甲醇的溶液在反应室中的流量可以为3kg/h至8kg/h，特别地4kg/h至6kg/h。
根据一个优选的实施方案，能够同时将化合物(A)在甲苯或二甲苯或甲苯和二甲苯的混合物中的溶液以及甲醇钠和甲醇的溶液进料到反应室中。
可以使用诸如齿轮泵、隔膜泵或蠕动泵的泵将溶液驱入反应室中。
在一个优选的实施方案中，步骤a)中的温度在大气压下为低于65℃，优选低于63℃。
更具体地，其在大气压下在60℃至65℃并且优选60℃至63℃的温度下进行。更优选地，所述反应在60℃下进行。
在反应在高压下进行的情况下，这种温度可能会更高。例如，如果压力为7-8巴，则温度可能为约110℃。
优选地，反应在搅拌下进行。
搅拌速度可由技术人员通过不同路线的实验来设定。这主要取决于所使用的室的体积。
以使得化合物之间能够完全反应的方式设定在反应室中的停留时间。停留时间可以根据不同的参数而变化，所述参数为例如但不限于反应温度、室的体积(直径/长度)、待反应化合物的浓度、流入室内的反应物的流量。停留时间可以由技术人员通过不同路线的实验来设定。
在优选的变体中，在反应室中的停留时间为至少10分钟，特别地至少15分钟，优选至少20分钟，更优选至少30分钟。
在第一室中进行的反应导致形成包含索格列净和钠盐的混合物。
在优选的变体中，反应室是连续搅拌釜反应器(CSTR)。
步骤a)的反应也可以在强化反应器中进行。
根据这种变体，在反应器中的停留时间可以有利地短，例如它可以为至少20秒。
水洗和脱水
根据一个优选的实施方案，所述方法在步骤a)与b)之间包括另外的步骤，即通过对在步骤a)结束时得到的介质进行水洗以从所述介质中除去钠盐，随后对所述介质进行脱水。
这种步骤使得将在式(A)的化合物在甲苯、二甲苯或其混合物中的溶液与至少甲醇钠和甲醇的反应期间形成的钠盐除去。
优选地，使用0.5体积至1体积的水来进行所述介质的水洗。
例如，水的流量可以为66kg/h至79kg/h，特别地71kg/h至75kg/h。
水洗期间的温度可以为55℃至65℃，例如为60℃。这样的温度有利于避免中间产物冷却并防止在该工艺阶段发生结晶。
该步骤可以用混合器/沉降器来进行。
在混合器中的停留时间可以为至少10分钟，优选至少15分钟。
在沉降器中的停留时间可以为至少20分钟，特别地至少25分钟，优选至少30分钟，更优选至少40分钟。
优选地，水洗在搅拌下进行。
脱水步骤有利于防止索格列净水合物的形成，避免索格列净在可溶的乙酸甲酯和/或甲醇中损失，并除去所存在的残留溶剂如乙酸甲酯和甲醇。
所述介质的脱水优选通过蒸发来进行。
所述脱水可以在大气压或减压下进行。
优选地，蒸发溶液的至少10体积/体积％，优选至少15体积/体积％。
有利地，脱水之后介质中的水含量为小于300ppm。
另外，在蒸发之后，所述介质基本上不含乙酸甲酯和MeOH。
优选地，在步骤b)之前，当使用甲苯时，可以将甲苯溶液的浓度从40g/l调节到80g/l，优选从45g/l调节到50g/l，更优选调节到50g/l。这种调整可以通过添加甲苯来进行。
结晶：步骤b)
所述方法包括步骤b)：在结晶室中，在II型索格列净的结晶温度下，在非水溶剂介质中对步骤a)中形成的索格列净进行结晶，所述非水溶剂介质包括至少甲苯、二甲苯或其混合物并优选至少甲苯且不含钠盐。
由于所述方法，结晶II型索格列净直接结晶而没有形成I型索格列净。
另外，合成的结晶II型索格列净在母液中的损失非常低。
特别地，索格列净的结晶在II型索格列净的结晶温度下进行。结晶温度取决于浓度。它可以根据如图1所示的I型和II型索格列净的溶解度曲线来选择。
优选地，步骤b)在大气压下在60℃至70℃、优选62℃至67℃并且更优选65℃的温度下进行。
可以通过压力将溶液输送到结晶室中。
特别地，当溶液含有甲苯时，在结晶过程中使用的甲苯的含量可以为40g/l至80g/l。
例如，结晶室中索格列净溶液的流量可以为80kg/h至90kg/h。
优选地，在结晶室中的停留时间为至少10分钟，特别地至少15分钟，优选至少20分钟，更优选至少30分钟。
优选地，结晶在搅拌下进行。
根据一个优选的实施方案，结晶II型索格列净的形成由预先存在的结晶II型索格列净来引发。这种预先存在的结晶II型索格列净可以例如按照WO 2010/009197中描述的方法来合成。
特别地，结晶II型索格列净的形成可以用2重量/重量％至15重量/重量％预先存在的II型索格列净并优选2重量/重量％至10重量/重量％的预先存在的II型索格列净来引发。
根据该实施方案，步骤b)中的结晶室用有预先存在的结晶II型索格列净做晶种。
在结晶过程中，有利的是，对介质进行湿磨以易于进行搅拌。
根据这种变体，对在结晶室中得到的介质进行收集，湿磨，并返回所述结晶室中。
优选地，结晶室是连续搅拌釜反应器(CSTR)。
根据特定实施方案，步骤b)分两个步骤进行。在第一步骤中，在大气压下将索格列净溶液加热至60℃至70℃、优选62℃至67℃并且优选65℃的温度。在第二步骤中，将得到的悬浮液冷却至20℃至30℃、优选20℃至25℃的温度，并且优选20℃的温度。
因此，根据该实施方案，所述方法在步骤b)与c)之间包括另外的步骤b')，即将在步骤b)结束时得到的介质在低于前一个结晶室温度的温度下进料至后续结晶室。
特别地，步骤b')中的温度在大气压下为20℃至30℃，优选20℃至28℃，更优选20℃。
在这种变体中，可以在第一步骤期间进行湿磨。
根据这种变体，索格列净的结晶可以在串联的两个以上的连续搅拌釜反应器中进行。
优选地，索格列净的结晶在串联的两个连续搅拌釜反应器中进行。
由此，在第一结晶室末端得到的索格列净悬浮液可以例如用蠕动泵输送至后续的结晶室。
在这种变体中，在第一结晶室中的停留时间可以为至少25分钟，优选至少30分钟，并且在后续结晶室中的停留时间可以为至少25分钟，优选至少30分钟。
具体地，第一结晶室中索格列净溶液的流量可以例如为80kg/h至90kg/h，并且在第一结晶室中的停留时间可以为至少25分钟，优选至少30分钟。在后续结晶室中索格列净悬浮液的流量可以例如为80kg/h至90kg/h，并且在后续结晶室中的停留时间可以为至少25分钟，优选至少30分钟。
结晶II型索格列净的分离：步骤c)
所述方法包括分离结晶II型索格列净的步骤c)。
结晶II型索格列净的分离可以有利地在低于40℃、特别地低于30℃并优选在20℃的温度下进行。
过滤和洗涤
可以对在步骤b)或步骤b')之后得到的混合物进行过滤并优选用甲苯或二甲苯或其混合物、更优选用甲苯进行洗涤。
在该步骤中，除去母液和洗涤液。
例如，用于过滤的索格列净悬浮液的流量可以为80kg/h至90kg/h。
特别地，母液的过滤可以在低于40℃、特别地低于30℃并优选在20℃的温度下进行。
优选地，将制得的湿滤饼在25℃下用2倍体积的甲苯洗涤。
所述过滤可以在真空或高压下进行。优选地，所述过滤在高压、例如在3巴下进行。
例如，所述过滤可以在连续过滤器上进行，例如在旋转压力过滤器上或在真空带式过滤器上进行。
所述洗涤可以用溶剂，例如用甲苯或二甲苯或其混合物，优选用甲苯来进行。
干燥
可以在过滤和洗涤之后进行干燥步骤。
特别地，干燥步骤在45℃至65℃并且特别地在50℃至55℃的温度下进行。
干燥步骤可以在低于100毫巴并且特别地低于50毫巴的压力下进行。
特别地，还可以将锥形螺旋干燥器或托盘干燥器用于干燥步骤。
校准
特别地，校准在20℃至30℃并且优选25℃的温度下进行。
特别地，可以使用锥形筛磨机。
该步骤消除了在干燥步骤过程中形成的团簇。
具体实施方式
以下实例描述了II型索格列净的制备。这些实施例不是限制性的而仅用于说明所述方法。
实施例
实施例1：用甲苯制备结晶II型索格列净的连续方法
在甲苯中合成索格列净
在室温(25℃)下用10倍体积的甲苯制备了化合物(A)的甲苯溶液。将介质在30℃-40℃下加热以完全溶解化合物(A)。
使用0.6当量的MeONa和15当量的MeOH以制备MeONa的甲醇溶液。
在180tr/min的搅拌下并在大气压下将两种溶液进料至反应器体积为37L的第一连续搅拌釜反应器中。化合物(A)的甲苯溶液的流量为60.5kg/h，并且MeONa的甲醇溶液的流量为5.8kg/h。
在62℃下进行合成。
在反应器中的停留时间为30分钟。
水洗
将得到的溶液以66.3kg/h的流量输送到另一个反应器中。
在60℃下对反应介质进行水洗。
用1倍体积的水/反应介质进行洗涤。
钠盐被充分地除去。
脱水
将溶液在反应器中通过在大气压下在70℃-110℃下蒸发来脱水。
结晶
在串联的两个连续搅拌釜反应器中进行索格列净的结晶。
通过压力将溶液输送到反应器中。
开始时，在反应器中引入7重量/重量％的II型索格列净做晶种。
在134tr/min的搅拌下，在65℃下以84.9kg/h的流量向反应器中进料索格列净的甲苯溶液(50g/l)。在反应器中的停留时间为30分钟。
对在结晶室中得到的介质进行收集，湿磨，并返回所述结晶室中。
将在结晶室末端得到的索格列净悬浮液输送到另一个后续结晶室。
在134tr/min的搅拌下，在20℃下以84.9kg/h的流量向该反应器中进料在前一个反应器末端得到的索格列净悬浮液。在反应器中的停留时间为30分钟。
回收在反应器末端得到的悬浮液以将其分离(过滤、洗涤和干燥)。
过滤
将悬浮液在20℃下在2.5巴压力下的旋转压力过滤器上进行过滤。以84.9kg/h的流量输送悬浮液。
洗涤
在20℃下用2倍体积的甲苯在2.5巴的压力下对介质进行洗涤。以12.5l/h的流量输入介质。
干燥
然后在低于100毫巴的压力下在55℃下对介质进行干燥。
对II型索格列净进行结晶，收率为97％。
XRPD(X射线衍射)分析确认，得到了II型索格列净。
实施例2：在强化反应器中用甲苯制备索格列净的连续方法
在甲苯中合成索格列净
在113℃和8巴压力下的强化反应器中合成索格列净。
将化合物(A)在10倍体积甲苯中的溶液以1194.6g/h的流量并将MeONa的甲醇溶液(0.6当量的MeONa和15当量的MeOH)以114.6g/h的流量进料至反应器，所述溶液均在113℃下进行了预热。
在反应器中的停留时间为20秒。
所述系统保持在8巴的压力下。
以99.7％的收率合成了索格列净。
按照实施例1进行水洗、脱水、结晶、过滤、洗涤、干燥。
XRPD(X射线衍射)分析确认，得到了II型索格列净。
Claims (17)
1.一种从下式(A)化合物制备结晶II型索格列净的方法：
所述方法连续进行并且包括至少以下步骤：
a)在反应室中，在低于甲醇沸点的温度下，进行式(A)化合物在甲苯或二甲苯或其混合物中的溶液与至少甲醇钠和甲醇的反应，形成与钠盐成混合物形式的索格列净；
b)在结晶室中，在II型索格列净的结晶温度下，在非水溶剂介质中对步骤a)中形成的索格列净进行结晶，所述非水溶剂介质包括至少甲苯或二甲苯或其混合物且不含钠盐；和
c)对所述结晶II型索格列净进行分离。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤a)中的式(A)化合物是在甲苯中的溶液。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中在步骤b)中的所述非水溶剂介质包括至少甲苯。
4.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中步骤a)中的温度在大气压下低于65℃，优选低于63℃。
5.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中在所述反应室中停留时间为至少10分钟，特别地至少15分钟，优选至少20分钟，更优选至少30分钟。
6.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，在步骤a)与b)之间包括另外的步骤，即通过对在步骤a)结束时得到的介质进行水洗以从所述介质中除去钠盐，随后对所述介质进行脱水。
7.根据前述权利要求所述的方法，其中所述介质通过蒸发进行脱水。
8.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中步骤b)中的温度在大气压下为60℃至70℃，优选62℃至67℃，更优选65℃。
9.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中步骤b)中的所述结晶室用预先存在的结晶II型索格列净做晶种。
10.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中在所述结晶室中停留时间为至少10分钟，特别地至少15分钟，优选至少20分钟，更优选至少30分钟。
11.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中对在所述结晶室中得到的介质进行收集，湿磨，并返回所述结晶室中。
12.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，在步骤b)与c)之间包括另外的步骤b')，即将在步骤b)结束时得到的介质在低于前一个结晶室温度的温度下进料至后续结晶室。
13.根据前述权利要求所述的方法，其中步骤b')中的温度在大气压下为20℃至30℃，优选20℃至28℃，更优选20℃。
14.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中将在步骤b)或步骤b')之后得到的混合物进行过滤和洗涤，其中所述洗涤优选用甲苯或二甲苯或其混合物进行，更优选用甲苯进行。
15.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中所述过滤和洗涤之后是干燥步骤。
16.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中所述干燥步骤在45℃至65℃、特别在50℃至55℃的温度下进行。
17.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中所述反应室和/或一个或多个结晶室是连续搅拌釜反应器。
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