SU620211A3 - Способ получени производных 5-фторурацила - Google Patents

Description

1

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных 5-фторурацила, которые могут найти применение в мед№шше .

Известна реакци  ацилировани  гетероциклических аминов изоцианатами или карбамиилгалогенидами с образованием соответствующих амидов 1 и C2l.

Цель изобретени  - новые производные 5-фторураш1ла, обладающие ценными фар макологическими свойствами.

Поставленна  цель достигаетс  основанным на известной реакции способом получени  производных 5-фторурацила общей формулы I

О

О ,

Кг

где К - апккл с 1-7 атомами углерода, арил с 6-1О атомами углерода, алициклиЧеска  группа с 5-10 атомами углерода,

R,,j имеет те же значени , что и R или  вл етс  водородом.

Способ заключаетс  в том, что 5-фтор урацил подвергают взаимодействию с изо- цианатом общей формулы П

RjNCO

где R имеет указанные а1ачени , или карбамоилгалогенидом общей форму-

 ы .

iKiRzN-COX

где R и имеют указанные значени ,

X - галоид,

в органическом растворителе при температуре от комнатной до температуры кипени  реакционной смеси.

В качестве органического растворител  предпочтительно используют анметипсупь оксид, диметилформамид, диметилацетамид .

Реакцию ацилировани  с использованием карбамоилгалогенида предпочтительно проводить с использованием акцептора кислоты , такого как триэтиламин, пиридин, карбонат кали , бикарбонат натри , гидрид натри . Группа приемлемых изоцианатов, которые могут быть использованы дл  проведени  такой реакции, включает метилизо- дианат, этилизоцианат, н-пропилизоцианат изопропилизоцианат, н-бутилизоцианат, изо бутилизоцианат, Трет-бутилизоцианат, и-пентилизоцианат , н -гексилизоцианат, фе- нилизоцианат, О-толилизоцианат, rt -толи изоцианат, oL -нафтилизоцианат, (Ь -нафтилизоцианат , циклопентилизоцианат, цикло гексилизоцианат и 1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтилизоцианат ,Особо предпочтительным  вл етс  использование алкилизоцианатов, где алкил содержит 3-7 атомов углерода. Группа карбамоилгалогенидов, которые могут быть использованы по предлагаемому способу, включает 14, N -димети№карбамоилхлорид , N, N -диэтилкарбамоилхлорид , N, N-диизопррпилкарбамоилбромид N, N -дициклогексилкарбамоилбромид и N, М -дифенилкарбамоилхлорид. По предпочтительному варианту реакционную смесь следует отфильтровывать или упа рить в вакууме, полученный сырой продукт подвергают очистке путем промывки, пер&кристаллизации или другими методами. Пример 1. 10,4 г (О,08 моль) Б-фторурацила раствор ют в 10О мл диметилсульфоксида , затем добавл ют 14,3 г (0,12. моль) фенилиадцианата и перемеши- вают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтруют и получают тонкодисперсный осадок. Этот (хзадок суспендируют в гор чем этиловом спирте и вновь фильтруют. Получают 16,2 (81,4%) 5-фтор-1-фенилкарбамоилурацила , т. пл. 280 С (разложение), Найдено, %:С 52,83; Н 3,19; F 7,64} N 16,43. Si V Вычислено,%: С 53,О2;Н 3,24; F 7,63; N 16,86,. Пример 2. 1О,4 г (О,08 моль) 5-фгорурацила и 10,О г (О,176 моль). метилизоцканата смешивают в 1ОО мл д метилсульфоксида и подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 5 ч. Из реакционной смеси дистилл цвей удал ют диметвлсульфоксид и избыток метилиэонианата. Полученный остаток промывают хлороформом и сушат в вакууме , получают 15,8 г (86,1%) 5-фтор-1-метилкарбамоилурацила . Этот продукт перекристаллизовывают из этилацетата и получают белые кристаллы , плав щиес  при 277°С (с разложением ). Вычислено,%: С 38,51;Н 3,23;F 10,15j N 22,46. Найдено, %: С 38,23;Н 3,22;Р 10,10; N 22,31.. Пример 3. 13,0 г (0,10 моль) 5-фторурацила раствор ют в 80 мл диметилацетамида , после чего в раствор добавл ют 9,4 г (0,11 моль) Н-пропилизовданата при комнатной температ5уе и перемешивают смесь при в течение 8 ч. Реакционную смесь упарива:ют до объема 50 мл удалением Диметйлацетамида и избытка н-пропилизоцианата 6 вакууме. После охлаждени  остаток Ьыливают в ЗОО мл воды, а образовавшийс  осадок отфильтровывают. Этот осадок промывают соответственно водой и эфиром, а затем высушивают. В результате получают 17,2 г (80,1%) 5-фтор-2-(и-пропилкарбамоил) урадила. Этот продукт перекристаллизовывают из этанола и получают белый кристаллический продукт, плав щийс  при 285 С (с разложением), который характеризует с  наличием полос поглощени  в инфракрасной области спектра при следующих частотах; 3400, 3300, 3180, 3080 (М),2970, 2870, 2810, 1720, (VS), 168О (S), 1525 (S), 1455, 1330, 1270 (S), 1213, 109О, 1035, 1005, 935, 845, 786 и 755 смЧ Вычислено,%: С 44,65;Н 4,65; F 8,84; N 19,53. Найдено, %: С 44,61; Н 4,76; F 8,67; N 19,81. Пример 4. 13,0 г (0,1О моль) 5-фторураципа раствор ют в 70 мл диметилформамида , после чего в раствор добавл ют 11,9 г (0,12 моль) н-бутилизоц№аната при комнатной температуре и при этой же темпер(атуре раствор перемешивают в течение 24 час. Реакционную смесь концентрируют до остаточного объема 4О мл удалением диметилформамида и избытка инбутилизоцианата в вакууме. Остаток выливают в ЗОО мл воды, а полученный осадок от4в1льт роаывают. Далее осадок промывают и высушивают , после чего получают 16,6 г (72,3%) 1-(н-бутилкарбамоил)-5-фторурацила . Этот продукт перекристаллиаовывают из этилового спирта и получают белые кристаллы, плав щиес  при 283°С (с разложением ), которые характеризуютс  поло:ами поглощени  в ийфракрасной области спектра при следующих частотах: 3270, 3080, 1950, 2810, 2780, 1715-«1740 (S), 1685, 1660, 1500; 1540, 148С 1332, 1270, 1205, 1090, 1085, 900,

770 и 750 см :-.

Вычислено,%:С 47,16|Н 5,24jF 8,30}

N 18,34.

СдН.2РМзОз

Найдено, %: С 47,29| Н 5,32} F 8Д8; N 18,80.

Пример 5. 13,0 г (0,10 моль) 5-фторурацила суспендируют в 60 мл диметилацетамида , после чего в суспензию добавл ют при комнатной температуре

14,0 г (0,11 моль) и-гексилизоцианата и .смесь перемешивают при 50°С в течение 8 ч. После концентрации реакционной смеси в вакууме остаток выливают в 400 мл воды, а образовавщийс  осадок отфильтровывают. Осадок промывают и высушивают , подучают 19,3 г (75,0%) 5-фт ор-1-( н-гекс ил карбамоил) урацила.

3Tot продукт перекристаллизовываюг из эфира и получают белые кристаллы, пла .в щиес  при 283°С (с разложением), ко-горые характеризуютс  полосами поглощени  в инфракрасной области спектра: 3320, 3230, 3080, 2920, 2850, 1720, 1740, 1680, 1660, 1510, 1445, 1240, 1282, 120О, 109О, 1О42, 802, 77О и 750 см

Соединение

Claims (4)

1-Этш1карбамоил-5-фторурацил 5-Фтор -1-( изопропилкарбамоил )-ураш1л l-.(tpe Т-Бутилкарба моил) -5-фторурацш1 1-Цикло ексилкарбамоил-5-фторурацил 1-( 14, N-Димeтилкapбaмoил)-5-фтopypaцил 1-( N, М-Дифенилкарбамоил/-5 4ггорурадал 5-Фтор-1-(&-толилкарбамоил)-урацил Формула изобретени  Способ получени  п{5ризводных 5-фторурацила общей формулы O NUNC:

Вычислено,%: С 51,.3«;Н 6,23}Р 7,39; N16,34,

Il l6 3°3

Найдено, %: С 51,19;Н 6,37} F 7,27} N16,60.

Пример 6. 1,3 г (0,01 моль) ,5-фгорурацила раствор ют в 20 мл дим&тилацетамида и затем в раствор добавл ют Oj48 г (0,01 моль) раствора гидрида натри . Далее при 30°С по капл м добавл ют в смесь раствор 1,36 г (0,01 моль) N , N-диэтилкарбамоилхлорида в 5 мл диэтилащ тамида. После перемешивани  при 30°С в течение 5 ч реакционную смесь фильтруют, а фильтрат упаривают в вакууме.

Остаток экстрагируют 30 мл хлороформа и экстракт концентрируют досуха, получают 2,14 г сырого продукта.

Этот продукт промывают диэтиловым эфиром , получают 1,73 г (5,5%) 1-(N ; N-диэтилкарбамоил )-5-фторурадила, плав$ щегос  при 157-160 С.

Вычислено, %: С 47,16}Н 5,28jF 8,29} N 18,33.

С9Н12 3

. Найдено, %: С 47,23}Н 5,27}F8,29} N 18,О9.

Аналогично получены другие соединени , перечисленные в таблице.

Температура плавлени , С

286 286 287 286 194 256 280 где R алкил с 1-7 атомами углерода, арил с e-lO атомами углерода, алишГклйческа  группа с 5-10 атомами углерода,, R 2 имеет значени  радикала R, атом водорода,. отличающийс  тем, что 5-фторура ил обрабатывают изоцианатом общей формулы I Ki-N(iO

или карба1 йнлгалогенидбм общей формулы ш KiKjN-eox

где R, Rj имеют указанные значени ,

X - атом галогена,

в органическом растворителе в темперзатурном интервале от комнатной до температуры кипени  реакционной смесв.

2.Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ в йс   тем, что в качестве органического растворител  используют диметипсульфоксид , диметилформамид, диметилацетамид.

3. Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч аю щ и и с   тем, что в случае использовани  карбамоилгалогенида обшей формулы Ш процесс ведут в присутствии cBJtзывающего кислоту средства.

4. Способ по п. 3, отличающийс   тем, что в качестве св зывающего кислоту средства используют триэтиламин, пиридин, карбонат кали , бикарбонат натри , гидрид натри .

Источники информации, прин тые во а имание при экспертизе:

1.Авторское свидетельство №224521, кл. 12р 7/01, 1968.

2.Авторское свидетельство № 322053| кл. 12р 7/01, 1972.