NL7900459A - Farmaceutisch preparaat en werkwijze ter bereiding daarvan. - Google Patents
Farmaceutisch preparaat en werkwijze ter bereiding daarvan. Download PDFInfo
- Publication number
- NL7900459A NL7900459A NL7900459A NL7900459A NL7900459A NL 7900459 A NL7900459 A NL 7900459A NL 7900459 A NL7900459 A NL 7900459A NL 7900459 A NL7900459 A NL 7900459A NL 7900459 A NL7900459 A NL 7900459A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- factor viii
- preparation
- phospholipid
- factor
- liposomes
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 4
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 claims description 30
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 claims description 28
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 claims description 28
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 17
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 claims description 10
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 claims description 9
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 9
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 claims description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 3
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 claims description 2
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 claims description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 150000002888 oleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 4
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 4
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 4
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 4
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 4
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- -1 fatty alcohol phosphates Chemical class 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 150000008103 phosphatidic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 241000234282 Allium Species 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- 102100023804 Coagulation factor VII Human genes 0.000 description 1
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 description 1
- 201000003542 Factor VIII deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010062713 Haemorrhagic diathesis Diseases 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000027276 Von Willebrand disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N dicetyl hydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP(O)(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093541 dicetylphosphate Drugs 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229940012413 factor vii Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002085 hemarthrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 208000012137 von Willebrand disease (hereditary or acquired) Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- A61K38/37—Factors VIII
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
4, * M.O. 26.701
Prof. Dr. Hendrik Coenraad Hemker, te MAASTRICHT.
Farmaceutisch preparaat en werkwijze ter "bereiding daarvan.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een farmaceutisch preparaat, dat anti-hemofiliefactor (factor YIIl) als werkzame stof bevat, alsmede op een werkwijze ter bereiding daarvan.
Hemofilie A is een ziekte, waarbij stollingsfactor VIII 5 voorkomt als een genetische variant, die onwerkzaam is. Dij de ziekte van Von Willebrand komt stollingsfactor VIII in lage concentratie in het bloedplasma voor. Beide ziekten worden gekenmerkt door een abnormale bloedingsneiging. De bloedingen kunnen levensbedreigend zijn, maar ook tot ernstige invalidi- 10 teit leiden, onder andere door hemartrose en spieratrofie.
De therapie bestaat uit het toedienen van factor VTII.
Dit kan alleen langs intraveneuze weg geschieden, omdat factor VIII zeer gevoelig is voor proteolytische enzymen, waardoor het oraal toedienen van factor VIII niet resulteert in de opname 15 daarvan in het bloed. De toediening van factor VIII wordt toegepast als er bloedingen zijn en profylaktisch voor operaties of voor situaties, waarbij een verhoogd risico voor bloeding bestaat (sportbeoefening bijvoorbeeld). Het nadeel van deze toedienings-wijze is de noodzakelijke venapunctie. Ofschoon er patiënten zijn 20 die zichzelf deze injecties toedienen, zijn de eisen van steriliteit en techniek van de venapunctie van dien aard, dat meestal hulp in een medisch centrum nodig is. Verder is de noodzakelijke venapunctie soms moeilijk, zoals bij dikke patiënten of bij patiënten waarbij venen door herhaald prikken gecicatri- 25 ceerd zijn. Een orale behandeling van hemofilie is daarom dringend gewenst.
Gevonden werd nu, dat farmaceutische preparaten, die anti-hemofiliefactor (factor VIII) als werkzame stof bevatten, bij
0 ίϊ A 5 S
ff > '•'ï 2
J
orale toediening effectief zijn, wanneer de anti-hemofiliefactor is opgenomen in uit fosfolipiden gevormde liposomen.
Onder uit fosfolipiden gevormde liposomen worden structuren verstaan, die opgebouwd zijn uit een aantal concentrische schillen (te vergelijken met een ui ), waarvan de totale diameter 5 500 - 1000 nm kan bedragen. Deze liposomen worden gevormd, wanneer men fosfolipiden in water suspendeert. Indien de liposomen worden gevormd, dat wil zeggen de fosfatiden worden gesuspendeerd in een oplossing van anti-hemofiliefactor (factor VIII), wordt deze stof eveneens tussen de schillen opgevangen. Gebleken is, 10 dat de stof op deze wijze als het ware verpakt wordt en in het maagdarmkanaal in hoge mate beschermd wordt, zodat de stof niet kan worden afgebroken, voordat deze in de bloedbaan kan worden opgenomen.
Het gebruikte dragermateriaal, dat wil zeggen de lipiden, 15 komen normaal in het lichaam voor en vormen tevens een normaal bestanddeel van onze voeding (met name ei, vis en vlees) zodat zij als niet-toxisch beschouwd kunnen worden.
Het fosfolipide, waaruit de liposomen volgens de uitvinding zijn gevormd, is bij voorkeur ei-lecithine, hoewel hiervoor in 20 principe alle lecithines (bijvoorbeeld soja-lecithine) in aanmerking komen.
Ei-lecithine is echter gemakkelijk verkrijgbaar en bevat geen toxische stoffen.
Bij voorkeur zijn de liposomen uit een mengsel van fosfo- 25 lipiden met een netto geladen lipide gevormd. Dit lipide brengt een lading aan in de dubbellaag van het fosfolipide, waardoor de afstand tussen de dubbellagen wordt vergroot. Hierdoor wordt factor VIII gemakkelijker tussen de schillen van het fosfolipide opgenomen. Als voorbeelden van dergelijke geladen lipiden 50 kunnen vetalcoholfosfaten, zoals dicetyl-fosfaat, maar ook fosfatidezuren en vrije vetzuren met lange keten, zoals olie-zuur, worden genoemd. Bij voorkeur is het geladen lipide een fosfatidezuur, in het bijzonder een natuurlijk voorkomend fos-fatidezuur. Laatstgenoemde natuurlijke fosfatidezuren zijn in 55 het algemeen mengsels, waarbij de vetzuurresten afgeleid zijn van pennitinezuur, stearinezuur en oliezuur.
7900459 3
Be uitvinding betreft ook een werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat, dat anti-hemofiliefactor (factor VIII) als werkzame stof bevat. Deze werkwijze heeft als kenmerk, dat men fosfolipide-liposomen vormt bij aanwezigheid van factor VIII.
In het algemeen wordt deze werkwijze uitgevoerd door een fosfo- 5 lipide te suspenderen in een waterige oplossing van factor VIII.
Dit suspenderen kan geschieden met behulp van ultrageluid, doch ook heel gemakkelijk door het fosfolipide op te lossen in een vluchtig oplosmiddel zoals ethanol, de oplossing in een kolf te brengen en daarin in te dampen zodanig, dat het fosfolipide in 10 een dunne laag op de binnenwand van de kolf wordt afgezet. Wanneer men daarna een waterige oplossing van factor VIII toevoegt en het mengsel, na toevoeging van enige glaskraaltjes krachtig zwenkt, ontstaat een melkachtige suspensie van liposomen.
Deze kunnen worden afgecentrifugeerd en desgewenst weer worden 15 gesuspendeerd in water of een fysiologische zoutoplossing. De liposoom-suspensie kan verder worden verwerkt tot een oraal in te nemen drank, die bijvoorbeeld smaakcorrigentia kan bevatten.
Ook kan men de liposoomsuspensie in geconcentreerde of verdunde vorm in zachte gelatinecapsules brengen. Eventueel zijn de pre- 20 paraten zodanig samengesteld dat zij eerst in de darm en niet in de maag uiteenvallen.
Plasmafracties, die rijk zijn aan factor VIII kunnen op verschillende wijze worden bereid. In dit verband kan worden verwezen naar Vox Sanguinis JO (1976) biz. 1-22. In de praktijk 25 wordt een aan factor VIII rijke plasmafractie het gemakkelijcst verkregen door plasma enige tijd bij lage temperatuur te bewaren, waarbij een neerslag ontstaat, dat kan worden afgecentrifugeerd.
Dit neerslag wordt cryoprecipitaat genoemd en is uitstekend geschikt voor toepassing in de onderhavige preparaten, Cryopre- 30 cipitaat bevat ook fibrinogeen. Verrassenderwijze is gebleken, dat uit cryoprecipitaat een groter percentage factor VIII in de liposomen wordt opgenomen, dan van fibrinogeen. De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding bevatten daarom minder fibrinogeen per gewichtseenheid factor VIII dan het cryopre- 55 cipitaat waarvan uitgegaan is.
-j λ λ λ ? r s"< / 0 v u ”* y y i * 4 ·
Bij de werkwijze volgens de uitvinding gebruikt men bij voorkeur eilicithine als fosfolipide, in het bijzonder eilecithine gemengd met een geladen lipide, waarvoor bij voorkeur een fosfati-dezuur, in het bijzonder een natuurlijk fosfatidezuur wordt gekozen. 5
De voordelen van de preparaten volgens de uitvinding zijn evident. De bereidingswijze is eenvoudig. Bovendien behoeft deze niet strikt steriel te geschieden. Het is echter gewenst ervoor te zorgen, dat het preparaat niet kan bederven door aantasting door micro-organismen. 10
Hoewel slechts ongeveer 30% van de in de preparaten aanwezige hoeveelheid factor YIII na orale toediening in de bloed- e baan wordt opgenomen, bezitten de preparaten volgens de uitvinding het voordeel, dat de afgifte van factor YIII aan het bloed vertraagd plaatsvindt. Bij intraveneuze toediening, waarbij factor 15 YIII uiteraard voor 100% in de bloedbaan terechtkomt, neemt men een halfwaardetijd van 14 uur waar. Door het effect van de vertraagde afgifte is de bloedspiegel gedurende de tweede dag na toediening van de onderhavige preparaten daarom gelijk aan of zelfs groter dan bij intraveneuze toediening. 20
De uitvinding wordt toegelicht aan de hand van het volgende voorbeeld.
Yoorbeeld.
Bereiding van het preparaat • Aan twee rondbodemkolven van 250 ml wordt aan elk 50 ml 25 van een eilecethine-oplossing (Eoch-Light; 1 g/10 ml ethanol) en 10 ml van een fosfatidezuur-oplossing (Eoch-Light; 20 mg/ml chloroform) toegevoegd.
De oplosmiddelen worden bij ongeveer 45°C met behulp van een op een waterstraalpomp aangesloten rotatieverdamper afge- 30 dampt. Op deze wijze blijven de lipiden achter als een dunne laag op de binnenwand van de kolf. Aan één der kolven wordt 100 ml van een isotone (0,9 gew.% HaCl) oplossing van een factor YIII verrijkt preparaat (AHE-Eonzentrat SHE (human); Zentral Laboratorium Blutspendedienst SEE Switzerland; 10 ml gelyofili- 35 seerd bevat ongeveer 230 E factor YIII) toegevoegd, alsmede enige 7 § 0 0 4 S 9 5 glaskraaltjes. Het mengsel wordt met de hand krachtig rondgezwenkt totdat de lipidenfilm Tan de wand is verdwenen (5 a 10 minuten). De ontstane melkachtige suspensie wordt 20 minuten gecentrifugeerd hij 27.000 x g waardoor de liposomen gaan drijven. De onderstaande vloeistof wordt toegevoegd aan de an- 5 dere kolf en wederom geschud in aanwezigheid van glaskraaltjes, totdat alle liposomen zijn gevormd. Ha afcentrifugeren kan in de onderstaande vloeistof de hoeveelheid niet ingevangen factor VIII worden bepaald. Beide liposoomfracties van de centrifu-gaties worden gemengd, waarna ze, eventueel na verdunning met 10 fysiologische zoutoplossing en/of op smaak brengen, oraal kunnen worden toegediend.
De hoeveelheid ingevangen factor VIII bedroeg op deze wijze ongeveer 80%. De hoeveelheid ingevangen fibrinogeen bedroeg slechts 25%, zodat hier een verrijking aan factor VIII heeft 15 plaatsgevonden.
Factor VIII werd bepaald met de "one stage" methode van Veldkamp (ïhrombos. Diathes haemorrh. Ij?, 279 (1968)).
Hesuitaten
Een typisch experiment is geïllustreerd in bijgaande figuur. 20 Op tijdstip 0 (patiënt nuchter) werden 800.eenheden factor VIII in de vorm van het op bovenstaande wijze verkregen preparaat per os toegediend. Daarop stijgt het gehalte aan factor VIII in het plasma tot ongeveer 10% van de normale waarde en blijft gedurende 50 uren/ongeveer 5% van de normale waarde. Hierbij 25 moet opgemerkt worden dat men bij een factor VIII gehalte van 5% spreekt van lichte hemofilie, dat wil zeggen een ziektebeeld, waarbij slechts zeer zelden spontane bloedingen optreden.
De lage dosering van het voorbeeld geeft dus al gedurende twee etmalen een effectieve profylax 30
In de fig. geeft de lijn A aan, hoe het concentratiever-loop geweest zou zijn, indien dezelfde hoeveelheid factor VIII intraveneus zou zijn toegediend. Lijn B geeft het gevonden verloop weer, bij toediening per os. Het verdient vermelding, dat de proefpersoon voor de toediening leed aan hematurie en 35 dat deze afwijking van 2 tot 60 uur na de toediening afwezig was om daarna weer terug te komen. Toediening van factor VII.I afzon- 7 0 o c - ~
Claims (7)
1. Farmaceutisch preparaat, dat anti-hemofiliefactor (factor VIII) als werkzame stof "bevat, met het kenmerk, 5 dat het preparaat voor orale toediening geschikt is en factor VIII is opgenomen in uit fosfo-lipiden gevormde liposomen.
2. Preparaat volgens conclusie 1, met het ken merk, dat de liposomen uit fosfolipiden en een netto geladen lipide zijn gevormd. 10
3· Preparaat volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat het fosfolipide eilecithine is.
4· Preparaat volgens conclusies 1-3, met het kenmerk, dat de netto geladen lipofiele stof een fosfatide-zuur is. 15
5. Preparaat volgens conclusie 4» met het kenmerk, dat het fosfatidezuur een natuurlijk fosfatidezuur is, met oliezuur-, palmitinezuur- en stearinezuurresten als vetzuurbestanddelen.
6. Werkwijze ter "bereiding van een farmaceutisch preparaat, 20 dat antihemofiliefactor (factor VIII) als werkzame stof bevat, met het kenmerk, dat men fosfolipide-liposomen vormt bij aanwezigheid van factor VIII.
7. Werkwijze volgens conclusie 6,met het kenmerk, dat men een fosfolipide suspendeert in een waterige op- 25 lossing van factor VIII.
8. Werkwijze volgens conclusie 6 of 7» met heb kenmerk, dat men een fosfolipide en een netto geladen lipofiele stof suspendeert in een waterige oplossing van factor VIII. 30
9. Werkwijze volgens conclusie 6-8, met het kenmerk, dat het fosfolipide eilecithine is.
10. Werkwijze volgens conclusies 6-8, met het kenmerk, dat de netto geladen, lipofiele stof een fosfatidezuur is. 35
11. Werkwijze volgens conclusie 10, met het ken- 7900459 merk, dat het fosfatidezuur een natuurlijk fosfatidezuur is met oliezuur-palmitinezuur en stearinezuurresten als vetzuurbe-standdelen.
7. A Λ A λ 1 / ^ ν ·ν 0 3
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL7900459A NL7900459A (nl) | 1979-01-19 | 1979-01-19 | Farmaceutisch preparaat en werkwijze ter bereiding daarvan. |
| BE0/199034A BE881238A (nl) | 1979-01-19 | 1980-01-18 | Farmaceutisch preparaat en werkwijze ter bereiding daarvan |
| DE19803028506 DE3028506A1 (de) | 1979-01-19 | 1980-01-18 | Pharmaceutical composition and process for the preparation thereof |
| GB8028797A GB2050833B (en) | 1979-01-19 | 1980-01-18 | Pharmaceutical compositions and process for the preparation thereof |
| PCT/NL1980/000002 WO1980001456A1 (en) | 1979-01-19 | 1980-01-18 | Pharmaceutical composition and process for the preparation thereof |
| SE8006550A SE8006550L (sv) | 1979-01-19 | 1980-09-18 | Farmakologisk komposition, samt sett for dess framstellning |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL7900459 | 1979-01-19 | ||
| NL7900459A NL7900459A (nl) | 1979-01-19 | 1979-01-19 | Farmaceutisch preparaat en werkwijze ter bereiding daarvan. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL7900459A true NL7900459A (nl) | 1980-07-22 |
Family
ID=19832497
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL7900459A NL7900459A (nl) | 1979-01-19 | 1979-01-19 | Farmaceutisch preparaat en werkwijze ter bereiding daarvan. |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| BE (1) | BE881238A (nl) |
| GB (1) | GB2050833B (nl) |
| NL (1) | NL7900459A (nl) |
| SE (1) | SE8006550L (nl) |
| WO (1) | WO1980001456A1 (nl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1169323A (en) * | 1980-06-03 | 1984-06-19 | Anthony M. Albisser | Insulin infusion device |
| JPS5770814A (en) * | 1980-10-17 | 1982-05-01 | Isamu Horikoshi | Oral preparation of blood clotting eighth factor |
| US4761288A (en) * | 1984-09-24 | 1988-08-02 | Mezei Associates Limited | Multiphase liposomal drug delivery system |
| US4897269A (en) * | 1984-09-24 | 1990-01-30 | Mezei Associates Limited | Administration of drugs with multiphase liposomal delivery system |
| US4937078A (en) * | 1988-08-26 | 1990-06-26 | Mezei Associates Limited | Liposomal local anesthetic and analgesic products |
| IT1243358B (it) * | 1990-07-23 | 1994-06-10 | Iketon Farmaceutici Srl | Composizioni farmaceutiche per la somministrazione orale di irudina |
| WO1995004524A1 (en) * | 1993-08-06 | 1995-02-16 | Opperbas Holding B.V. | A method for high loading of vesicles with biopolymeric substances |
| EP1079805B1 (en) | 1998-04-27 | 2004-11-24 | Opperbas Holding B.V. | Pharmaceutical composition comprising factor viii and neutral liposomes |
| US7220718B2 (en) | 2001-08-03 | 2007-05-22 | United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Oral treatment of hemophilia |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2249552A1 (de) * | 1971-10-12 | 1973-05-30 | Inchema S A | Verfahren zur inkapsulation von insbesondere wasserloeslichen verbindungen |
| GB1502774A (en) * | 1974-06-25 | 1978-03-01 | Nat Res Dev | Immunological preparations |
-
1979
- 1979-01-19 NL NL7900459A patent/NL7900459A/nl not_active Application Discontinuation
-
1980
- 1980-01-18 BE BE0/199034A patent/BE881238A/nl not_active IP Right Cessation
- 1980-01-18 GB GB8028797A patent/GB2050833B/en not_active Expired
- 1980-01-18 WO PCT/NL1980/000002 patent/WO1980001456A1/en active Application Filing
- 1980-09-18 SE SE8006550A patent/SE8006550L/ not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE8006550L (sv) | 1980-09-18 |
| GB2050833A (en) | 1981-01-14 |
| GB2050833B (en) | 1983-03-30 |
| WO1980001456A1 (en) | 1980-07-24 |
| BE881238A (nl) | 1980-07-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5506218A (en) | Methods useful in endotoxin based therapy | |
| EP0161445B1 (en) | Water soluble drug complex and method for production of same | |
| JP2518605B2 (ja) | 水不溶性薬剤を含む微小滴 | |
| JP3188897B2 (ja) | 細胞増殖の抑制及びｎｋ細胞活性の増強 | |
| US4614796A (en) | Liposome and method of manufacture therefor | |
| KR20010023522A (ko) | 리포좀으로 캡슐화된 탁산의 투여방법 | |
| US5674855A (en) | Methods and compositions useful in prophylaxis and therapy of endotoxin related conditions | |
| US20060241086A1 (en) | Calcium salt of myo-inositol 1,6:2,3:4,5 tripyrophosphate as an allosteric effector of hemoglobin | |
| US4594241A (en) | Anti-leishmanial pharmaceutical formulations | |
| US5741514A (en) | Method for reducing serum lipoprotein(a) concentration | |
| EP0069399B1 (en) | Pharmaceutical composition containing ubidecarenone containing liposomes | |
| NL7900459A (nl) | Farmaceutisch preparaat en werkwijze ter bereiding daarvan. | |
| US6261597B1 (en) | Method for treating periodontal disease | |
| JPH09511216A (ja) | ユニラメラリポソーム性のアラキドン酸代謝物剤を用いる治療の方法 | |
| KR101413361B1 (ko) | 그람-양성 박테리아에 의해 유발되는 질병의 치료 또는예방 방법 | |
| JP2006510674A (ja) | 脂質：エモジン製剤に関する組成物および方法 | |
| US4738952A (en) | Substitute for human blood and a method of making the same | |
| IE63156B1 (en) | Dry substances and stable suspensions | |
| US5587366A (en) | Compositions useful in prophylaxis and therapy of endotoxin related conditions | |
| US4853370A (en) | Substitute for human blood and a method of making the same | |
| AU583272B2 (en) | Coacervate system synthetic whole blood substitute | |
| JP2817883B2 (ja) | 高度に完全なリポソームおよびその製剤法と用途 | |
| JPS63152327A (ja) | 脂肪乳剤から成る溶血防止用組成物を含有する製剤 | |
| JP2911550B2 (ja) | リポソーム製剤 | |
| EP0500802A4 (en) | Liposomal compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1B | A search report has been drawn up | ||
| BT | A document has been added to the application laid open to public inspection | ||
| BV | The patent application has lapsed |