NL194916C - Mitomycine-fosfaatderivaten. - Google Patents
Mitomycine-fosfaatderivaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL194916C NL194916C NL8901623A NL8901623A NL194916C NL 194916 C NL194916 C NL 194916C NL 8901623 A NL8901623 A NL 8901623A NL 8901623 A NL8901623 A NL 8901623A NL 194916 C NL194916 C NL 194916C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- salt
- compound
- compound according
- mitomycin
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- MNOGBRROKHFONU-CJUKMMNNSA-N ac1l2wzw Chemical class C1N2C(C(C(C)=C(NCCOP(O)(O)=O)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 MNOGBRROKHFONU-CJUKMMNNSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- -1 mitosan disodium salt Chemical class 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N mitomycin A Chemical compound O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@]1(OC)N2C[C@@H]2N[C@@H]21 HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N 0.000 claims description 7
- HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N Mitomycin-A Natural products O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)N2CC2NC21 HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N O-phosphoethanolamine Chemical compound NCCOP(O)(O)=O SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 2
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical compound OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 16
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 5
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical class [H]O* 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000003118 drug derivative Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 125000006245 phosphate protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanato-4'-methyldiphenylmethane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Mitomycin E Natural products O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMRCSUAUXZCVDH-UHFFFAOYSA-N [N].C1CN1 Chemical compound [N].C1CN1 KMRCSUAUXZCVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 201000006585 gastric adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 231100000916 relative toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- WQYSXVGEZYESBR-UHFFFAOYSA-N thiophosphoryl chloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=S WQYSXVGEZYESBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006863 thiophosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 194916
Mitomocycine-fosfaatderivaten
De onderhavige uitvinding betreft een verbinding met de formule 1 van het formuleblad, waarin R1 methyl of H voorstelt, waarin W de groep R2-Y-alk-N- voorstelt, waarin alk een al of niet vertakte koolwaterstofketen 5 met 2-8 koolstofatomen voorstelt en Y zuurstof of zwavel voorstelt.
Dergelijke verbindingen zijn bekend uit Iyengar et al in J. Med. Chem., 1981, 24:975-981, welke zijn aangegeven op het formuleblad (verbinding 2a-2d). De verbindingen uit deze publicaties zijn verbindingen waarin R2 waterstof voorstelt. Het is echter gewenst om te voorzien in nieuwe geneesmiddelen met een goede antitumorwerking en een geringere toxiciteit dan een dergelijk hydroxy- of thiol-derivaat.
10 Er is nu gevonden dat een bepaald mitomocymine-N7-derivaat volgens formule 1 van het formuleblad voldoet aan deze wens.
Derhalve wordt de onderhavige uitvinding gekenmerkt, doordat R2 de groep (HO)2-(P=X) voorstelt, waarin X onafhankelijk van elkaar Y zuurstof of zwavel voorstelt of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van deze verbinding.
15 Een verbinding volgens deze uitvinding heeft een goede antitumoreffect en een lagere cytotoxiciteit dan het overeenkomstige hydroxy- of thiol-derivaat. Door de lagere cytotoxiciteit kan meer geneesmiddel worden toegediend. Van een verbinding volgens de uitvinding is bijvoorbeeld gevonden dat een 2,5 maal zo grote hoeveelheid kan worden verdragen bij toediening van vier gelijke doses in de loop van een periode van 25 dagen.
20 Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding wordt de verbinding gekenmerkt doordat Y zuurstof voorstelt.
Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding wordt de verbinding gekenmerkt doordat R1H voorstelt.
Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding betreft de uitvinding een verbinding waarbij alk 25 (CH2)2 voorstelt.
Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding wordt het farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding gekenmerkt doordat het zout het natriumzout is.
Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding wordt de verbinding gekenmerkt doordat R1H voorstelt, X en Y beide zuurstof voorstellen en alk (CH2)2 voorstelt; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout 30 daarvan. Met deze verbinding zijn zeer goede resultaten behaald.
Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding wordt het zout van deze verbinding gekenmerkt doordat het zout dinatrium zout is.
De voordelen van deze voorkeursuitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding volgen uit de beschrijving (onder biologische activiteit), uit de voorbeelden en uit de figuren 1 en 2, een aldus geken-35 merkte verbinding laat een verbeterde antitumorwerking en een verminderde cytotoxiciteit zien dan een overeenkomstig derivaat uit de stand der techniek.
Mitomycinen en porfiromycinen vormen een bekende groep van nauw verwante in de handel gebracht in de Verenigde Staten van Amerika onder het handelsmerk Mytamycin® voor de therapie van uitgezaaid adenocarcinoom van de maag of de pancreas in geteste combinaties met andere goedgekeurde chemothe-40 rapeutische middelen. De structuurformules mitomycine C en A (1b), porfiromycine (1c) en N1a-methyl-mitomycine A (1d) zijn afgebeeld op het formuleblad met de nummering van het ringgedeelte van de moleculen. In de beschrijving heeft N7- betrekking op het op de 7-plaat gebonden stikstofatoom, en N1a- op de aziridinestikstof. Het gedeelte omgeven door de stippellijnen wordt in het vak aangeduid als mitosan.
Een groot aantal mitomycine-analoga werd bereid met het doel van een verbinding met gunstiger 45 therapeutische eigenschappen te vinden, zoals een sterkere antitumorwerking en/of minder meylosuppres-sief zijn dan mitomycine C. Van de literatuurplaatsen en octrooischriften betreffende mitomycine-derivaten worden de volgende geachte relevant te zijn ten aanzien van de onderhavige uitvinding.
Iyengar et al. beschrijven verbindingen 2a-2d in J. Med. Chem., 1981, 24:975-981 en J. Med. Chem., 1983, 26:16-20, welke zijn aangegeven op het formuleblad.
50 Kaneko et al. beschrijven in US-A-4.642.352 mitomycine-derivaten met de formule 3, waarin R1 wordt gekozen uit H, C^-alkyl en R7 en R7 o.a. (Rb02P(X)- en (Ra)2P(X) voorstelt, waarbij Ra bijvoorbeeld H, alkyl, cycloalkyl, aryl en Rb bijvoorbeeld alkyl, aryl, aralkyl voorstelt.
Verbindingen volgens de onderhavige uitvinding zijn fosfaatderivaten van verbindingen met formule 2; zij hebben een goede antitumorwerking en geringere toxiciteit vergeleken met de hydroxy- en thiolverbïnding 55 waarvan zij zijn afgeleid. Het concept van fosfaten als potentiële ’’Prodrugs” (biologisch omkeerbare geneesmiddelderivaten) wordt kort besproken in het overzichtsartikel getiteld: ’’Rational for Design of Biologically Reversible Drug Derivatives: Prodrugs” (Sinkula en Yalkowsky, J. Pharm. Scl., 1975, 64: 194916 2 181-210, pag. 189-191). Voorbeelden van fosfaten van bekende antitumormiddelen omvatten camtothecin (Japan Kokai 21-95.394 en 21-95.393, Derwent Abst. No. 87-281016 resp. 87-281015) en daunorubicin (US-A-4.185.111).
De onderhavige uitvinding verschaft verbindingen met de formule 4 van het formuleblad, waarin X en Y 5 onafhankelijk van elkaar zuurstof of zwavel voorstellen, alk een al of niet vertakte koolstofketen met twee tot acht koolstofatomen voorstelt, en R1 waterstof of methyl voorstelt, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. Farmaceutisch aanvaardbare zouten omvatten, maar zijn niet beperkt tot, alkalimetaal- en aardalkalimetaalzouten en zouten van organische, stikstofbevattende zouten.
10 Figuur 1 van de tekening laat de uitwerking van verbinding 5 en 2a op de groei van J2981-tumoren in naakte muizen zien. De pijlen geven de dagen aan, waarop het geneesmiddel werd toegediend.
Figuur 2 laat de cytotoxische uitwerking van mitomycine C, verbindingen 2a en 5 en die van vooraf met alkalische fosfatase behandelde verbinding 5 zien.
15 Verbindingen volgens de onderhavige uitvinding worden bereid uit mitomycine A (1b) of N1a-methyl-mitomycine A (1d) door omzetting met een aminoalkylfosfaat met de formule (HO)2P(X)-Y-alk-NH2, waarin alk de vorenvermelde betekenis heeft. De reactie wordt over het algemeen uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel, zoals methanol, of een mengsel van oplosmiddelen, zoals water en methanol, bij kamertemperatuur. Een tertiaire aminebase, zoals triëthylamine, kan worden opgenomen in het reactiemengsel. Het 20 product kan worden omgezet in een zout door behandeling met een base; zo levert bijvoorbeeld behandeling met natriumcarbonaat het dinatriumzout van mitomycine-N7-alkylfosfaten met formule 4 op.
2-Aminoëthyldiwaterstoffosfaat is een in de handel verkrijgbaar product en voorschriften voor de bereiding van andere aminoalkylfosfaten of aminoalkylthiofosfaten kan met aantreffen in bijvoorbeeld Helv. Chim. Act., 1956:39:1455; Helv. Chim. Acta, 1958, 44:1168; Acta Chim, Scand., 1959, 13:1479 en US-A-3.501.557.
25 Naar keuze kunnen de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding worden bereid door behandeling van mitomycine A of zijn N1a-gemethyleerde derivaat met een amino-alkanol of een aminoalkylthiol ter vorming van N7-hydroxyalkyl- of N7-thiolalkyl-mitomycine C als tussenproducten die vervolgens worden gefosforyleerd of gethiofosforyleerd onder toepassing van in de techniek gebruikelijke methoden. Deze route kan echter niet geschikt zijn voor de bereiding van fosfaatderivaten van N7-thiomercaptoëthyl-mitomycine'C, 30 daar dit geen stabiele verbinding is (Senter et al., 1988, J. Antibiotics, 41:199-201). Wanneer mitomycine A het uitgangsmateriaal is, is het wenselijk de stikstof van de aziridinering te beschermen voorafgaand aan de fosforyleringsreactie. De bescherming kan worden verkregen volgens bekende methoden, zoals acylering, vorming van ureum- of urethanderivaten en dergelijke. Methoden voor het blokkeren en deblokkeren van een amine worden beschreven in handboeken zoals "Protective Groups in Organic Chemistry" J.F.W.
35 McOmie, Ed., Plenum Press, 1973. Fosforylenng of thiofosforylering typisch geschiedt door behandeling van een N7-hydroxyalkyl- of N7-thioalkyl-mitomycine-derivaten met fosforyl- of thiofosforylchloride gevolgd door hydrolyse en zonodig verwijdering van de bescherming van de azuridinestikstof, en indien de hydrolyse wordt uitgevoerd bij aanwezigheid van een base, dan wordt het zout verkregen. Naar keuze kunnen de N7-hydroxyalkyl- of N7-thioalkyl-mitomycine-derivaten reageren met een verbinding met de formule 40 (G-0)2P(X)-L, waarin G een fosfaat-beschermende groep, en L een uittredende groep, bijvoorbeeld C1, voorstelt; verwijdering van de fosfaat-beschermende groep en de stikstofbeschermende groep, indien deze aanwezig is, levert verbindingen volgens de onderhavige uitvinding op.
Biologische activiteit 45 Antitumoractiviteit van de verbinding 5 uit voorbeeld I werd beoordeeld bij Balb C nu/nu-wijfjesmuizen (4-6 weken oud, betrokken van Life Sciences, St. Petersburg, F1), die subcutaan waren geïmplanteerd met een xenoënting van menselijke longtumor H2981 in de rechter achterflank. Verbinding 2a diende als positieve vergelijkingsverbinding. De behandeling met geneesmiddel begon op dag 15 (dag 0 is de dag van de tumorimplantatie), waarop de tumoren een volume van ca. 100 mm3 hadden. 0,2 ml van de proef-50 verbindingen (1 mg/ml voor 2a en 3 mg/ml voor 5 in met fosfaat-gebufferde zoutoplossing) werden intreperitoneaal geïnjecteerd op de dagen 15, 21, 31 en 37. De resultaten worden grafisch voorgesteld in figuur 1 en geven aan, dat de voor het bereiken van een gemiddel tumorvolume van 750 mm3 vereiste duur 45 dagen was bij muizen behandeld met 2a, 63 dagen bij muizen behandeld met 5 en 27 dagen bij de niet behandelde vergelijkingsgroep. De gefosforyleerde verbinding vertoonde dus een krachtiger antitumoreffect 55 dan de overeenkomstige alcohol.
De relatieve toxiciteit van 2a en 5 werden bepaald bij Balb C nu/nu-muizen. Wanneer de geneesmiddelen intra peritoneaal werden toegediend in twee gelijke doses met een tussenpoos van 4 dagen, werden 3 194916 LDgQ-waarden van 45 en 90 mg/kg lichaamsgewicht verkegen voor 2a resp. 5. Ook werd gevonden, dat aanmerkelijk meer geneesmiddel kon worden toegediend onder gebruikmaking van kleinere doses gedurende een langere periode. Totale hoeveelheden van tot 40 mg/kg van 2a en 100 mg/kg van 5 werden verdragen, indien zij werden toegediend in vier gelijke doses in de loop van een periode van 25 dagen. Uit 5 deze onderzoeken bleek, dat aanmerkelijk meer "prodrug” werd verdragen dankzij zijn verminderde toxiciteit.
De cytotoxiciteit van verbindingen 5, 2a en mitomycine C werd bepaald onder gebruikmaking van menselijke longtumorcellen van de lijn H2981. Zo werd een suspensie van H2981-cellen in medium van Iscove (IMDM) bevattend 10% feutaal kalfsserum verdeeld in microtiterplaten met 96 uithollingen (10.000 10 cellen/uitholling). Na 1 uur werd het medium verwijderd, een oplossing van het geneesmiddel in met fosfaat gebufferde zoutoplossing met PH 7,2 toegevoegd en werd begonnen met incubatie bij 37°C van 1 uur.
De cellen werden vervolgens tweemaal uitgewassen en de incubatie werd een verdere 17 uur voortgezet, gevolgd door een puls van 6 uur met 3H-Thy (1,0 pCi/uitholling). De platen werden bevroren bij -70°C om de cellen los te maken en de cellen werden geoogst op glasvezelschijven. De filters werden geteld op een 15 Beekman 3701 -scintillatieteller. Inhibitie van de opneming van 3H-Thy werd gebruikt als indicator voor cytotoxische effecten. De resultaten worden weergegeven in figuur 2. Zowel mitomycine C als 2a waren sterk cytotixisch en hadden IC^-waarden nabij 1 pm. Een kleine mate van cytotoxische activiteit werd waargenomen voor de fosfaat 5, maar behandeling vooraf van 5 met alkalische fosfatase resulteerde in een cytotoxiciteit die vergelijkbaar was met die van 2a en mitomycine C.
20 Aldus verschaft de onderhavige uitvinding in een ander aspect een methode voor de inhibitie van tumoren, omvattend toediening van een antitumoraal doeltreffende hoeveelheid van een verbinding met formule 4 aan een tumordragende gastheer. Voor dit doel kan het geneesmiddel langs gebruikelijke wegen worden toegediend, waaronder, maar niet beperkt tot, intraveneus, intramusculair, intratumoraal, intra-arterieel, intralymfatisch en oraal. Optimale doseringen en doseringsschema’s voor een gegeven zoogdier 25 als gastheer kunnen gemakkelijk worden vastgesteld door de terzake deskundige. Het zal vanzelfsprekend duidelijk zijn, dat de in werkelijkheid gebruikte dosis varieert al naar gelang welk preparaat in het bijzonder wordt geformuleerd, welke bepaalde verbinding wordt gebruikt, de wijze van toediening en de bepaalde plaats, gastheer en ziekte die .wordt behandeld. Met vele factoren, die de werking van het geneesmiddel modificeren, moet rekening worden gehouden, daaronder leeftijd, gewicht, geslacht, dieet, tijdstip van 30 toediening, toedieningsweg, extretiesnelheid, toestand van de patiënt, geneesmiddelcombinaties, gevoeligheden wat reactie betreft en de ernst van de ziekte.
In een verder aspect van de onderhavige uitvinding verschaft deze een farmaceutisch preparaat bevattend een verbinding met formule 4 en een farmaceutisch aanvaardbare drager. Het antitumorpreparaat kan in iedere farmaceutische vorm worden gebracht, die geschikt is voor de gewenste toedieningsweg.
35 Voorbeelden van dergelijke preparaten omvatten vaste preparaten voor orale toediening, zoals tabletten, capsules, pillen, poeders en korrels, vloeibare preparaten voor orale toediening, zoals oplossingen, suspensies, stropen of elixers, en preparaten voor parenterale toediening, zoals steriele oplossingen, suspensies of emulsies. Zij kunnen ook worden bereid in de vorm van steriele vaste preparaten die kunnen worden opgelost in steriel water, fysiologische zoutoplossing of een ander steriel, injecteerbaar milieu, 40 onmiddellijk vóór het gebruik.
De volgende voorbeelden dienen slechts ter toelichting en mogen niet worden geacht een beperking te vormen voor het kader van de uitvinding die uitsluitend door de aan deze aanvrage gehechte conclusies wordt omschreven.
45 Voorbeeld I
Een oplossing van 2-aminoethyl-diwaterstoffosfaat (56 mg, 0,04 mmol) in water (0,35 ml) en triêthylamine (0,3 ml, 2 mmol) werd toegevoegd aan mitomycine A (140 mg, 0,4 mmol) in methanol (6 ml). Men liet de reactie gedurende de nacht bij kamertemperatuur voortschrijden, 1,4 ml verzadigd waterig natriumbicarbonaat werd toegevoegd en de oplossing Werd verdeeld tussen water en methyleenchloride. De waterige fase 50 werd drooggedampt en verschillende porties methanol werden toegevoegd en verdampt. Het residu werd opgenomen in methanol, gefiltreerd en aangebracht op een silicakolom C-18 (omkeerfase) van 2X10 cm.
Het product werd geëlueerd met water en al het vluchtige materiaal werd verdampt. Methanol werd toegevoegd en verdampt zoals eerder en het residu werd 24 uur gedroogd onder een sterk vacuüm in een exsiscator met fosforpentoxide. De in de titel genoemde verbinding werd verkregen als een fijn blauw 55 poeder (190 mg, 97%).
360 MHz 1H-NMR (D2 5 1,94 (s, 3H, CH3), 2,9-3,1 (m, 4H), 3,20 (s, 3H, 0CH3), 3,28 (s, 1H), 3,36 (s, 1H), 3,5-3,65 (m, 4H), 4,1-4,25) (m, 2H), 4,50-4,57 (dd, 1H, 10-H).
Claims (8)
1. Verbinding.met deformule 1 van het formuleblad, waarin R1 methyl of H voorstelt, waarin W de groep R2-Y-alk-N- voorstelt, waarin alk een al of niet vertakte koolwaterstofketen met 2-8 koolstofatomen voorstelt en Y zuurstof of zwavel voorstelt, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van deze verbinding.
2. Verbinding volgens conclusie 1, gekenmerkt doordat Y zuurstof voorstelt.
3. Verbinding volgens conclusie 1, gekenmerkt doordat R1H voorstelt
4. Verbinding volgens conclusie 1, gekenmerkt doordat alk (CH2)2 voorstelt.
5. Farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het zout het natriumzout is.
6. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R1H voorstelt, X en Y beide zuurstof voorstellen 25 en alk (CH2)2 voorstelt; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
7. Farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat het zout het dinatriumzout is.
8. Farmaceutisch preparaat welke een farmaceutisch aanvaardbare drager omvat, met het kenmerk, dat het preparaat tevens een tumor-inhiberende hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1 omvat Hierbij 3 bladen tekening
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US21320188 | 1988-06-29 | ||
| US07/213,201 US4874779A (en) | 1988-06-29 | 1988-06-29 | Mitomycin phosphate derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8901623A NL8901623A (nl) | 1990-01-16 |
| NL194916B NL194916B (nl) | 2003-03-03 |
| NL194916C true NL194916C (nl) | 2003-07-04 |
Family
ID=22794125
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8901623A NL194916C (nl) | 1988-06-29 | 1989-06-27 | Mitomycine-fosfaatderivaten. |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4874779A (nl) |
| JP (1) | JP2742568B2 (nl) |
| KR (1) | KR0145088B1 (nl) |
| AT (1) | AT398203B (nl) |
| AU (1) | AU606288B2 (nl) |
| BE (1) | BE1002655A3 (nl) |
| CA (1) | CA1334671C (nl) |
| CH (1) | CH678728A5 (nl) |
| CY (1) | CY1815A (nl) |
| DD (1) | DD284017A5 (nl) |
| DE (1) | DE3921022B4 (nl) |
| DK (1) | DK168293B1 (nl) |
| ES (1) | ES2016032A6 (nl) |
| FI (1) | FI90982C (nl) |
| FR (1) | FR2633625B1 (nl) |
| GB (1) | GB2220205B (nl) |
| GR (1) | GR1000955B (nl) |
| HK (1) | HK39695A (nl) |
| HU (1) | HU202245B (nl) |
| IE (1) | IE62363B1 (nl) |
| IL (1) | IL90751A (nl) |
| IT (1) | IT1230166B (nl) |
| LU (1) | LU87543A1 (nl) |
| MY (1) | MY104044A (nl) |
| NL (1) | NL194916C (nl) |
| NO (1) | NO176103C (nl) |
| NZ (1) | NZ229650A (nl) |
| PT (1) | PT91004B (nl) |
| SE (1) | SE468770B (nl) |
| YU (1) | YU132689A (nl) |
| ZA (1) | ZA894875B (nl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5552154A (en) * | 1989-11-06 | 1996-09-03 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Method for treating cancer with water-insoluble s-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof |
| US5091523A (en) * | 1990-04-25 | 1992-02-25 | Georgetown University | Mitomycin derivatives having reduced bone marrow toxicity, processes for their preparation, and the uses thereof |
| US6080751A (en) * | 1992-01-14 | 2000-06-27 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Method for treating pancreatic cancer in humans with water-insoluble S-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof |
| US6098229A (en) * | 1998-09-17 | 2000-08-08 | Ward; William Kevin | Grill cleaning apparatus |
| EP1368054B1 (en) * | 2001-03-08 | 2007-10-03 | Nymox Pharmaceutical Corporation | Using neural thread proteins to treat tumors |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1090707A (en) * | 1965-11-05 | 1967-11-15 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Mitomycin c derivatives |
| FR2397425A1 (fr) * | 1977-07-11 | 1979-02-09 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de la daunorubicine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| US4642352A (en) * | 1983-12-23 | 1987-02-10 | Bristol-Myers Company | Acylamino mitosanes |
| JPS6354380A (ja) * | 1986-08-26 | 1988-03-08 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | マイトマイシン誘導体 |
-
1988
- 1988-06-29 US US07/213,201 patent/US4874779A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-06-16 FR FR898908011A patent/FR2633625B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-21 NZ NZ229650A patent/NZ229650A/xx unknown
- 1989-06-26 AT AT0155589A patent/AT398203B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-26 IL IL9075189A patent/IL90751A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-06-26 FI FI893115A patent/FI90982C/fi active IP Right Grant
- 1989-06-27 DD DD89330008A patent/DD284017A5/de unknown
- 1989-06-27 NL NL8901623A patent/NL194916C/nl not_active IP Right Cessation
- 1989-06-27 ZA ZA894875A patent/ZA894875B/xx unknown
- 1989-06-27 CA CA000604093A patent/CA1334671C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-27 DK DK318789A patent/DK168293B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-06-27 KR KR1019890008899A patent/KR0145088B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-06-27 DE DE3921022A patent/DE3921022B4/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-28 YU YU01326/89A patent/YU132689A/xx unknown
- 1989-06-28 SE SE8902340A patent/SE468770B/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-06-28 PT PT91004A patent/PT91004B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-06-28 LU LU87543A patent/LU87543A1/fr unknown
- 1989-06-28 GB GB8914848A patent/GB2220205B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-28 JP JP1164084A patent/JP2742568B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-28 MY MYPI89000872A patent/MY104044A/en unknown
- 1989-06-28 CH CH2398/89A patent/CH678728A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-28 IE IE210489A patent/IE62363B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-06-28 BE BE8900708A patent/BE1002655A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-06-28 NO NO892688A patent/NO176103C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-06-28 IT IT8921023A patent/IT1230166B/it active
- 1989-06-28 ES ES8902273A patent/ES2016032A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-29 GR GR890100421A patent/GR1000955B/el not_active IP Right Cessation
- 1989-06-29 HU HU893320A patent/HU202245B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-06-29 AU AU37217/89A patent/AU606288B2/en not_active Ceased
-
1995
- 1995-03-23 HK HK39695A patent/HK39695A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 CY CY181595A patent/CY1815A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0778022B1 (en) | Use of rifamycin derivatives for the treatment of chlamydia infectous diseases | |
| CN102459271A (zh) | 回折模拟物的新化合物及其制备方法和用途 | |
| EP0376518A1 (en) | Phospholipid nucleosides | |
| AU2007293377A1 (en) | L- OddC prodrugs for cancer | |
| NL194916C (nl) | Mitomycine-fosfaatderivaten. | |
| PT99645A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de purina contendo fosforo | |
| EP0768084B1 (en) | Cancerous metastasis inhibitor | |
| WO1989007942A1 (en) | Method for protection from chemotherapeutic side effects | |
| US4673690A (en) | Acylated enamides and pharmaceutical compositions containing them | |
| IE44060B1 (en) | 5-/3-(2-chloroethyl)-3-nitrosoureido/-cyclopentane-1,2,3,4-tetrols | |
| CA3003741A1 (en) | Bortezomib conjugates and methods using same | |
| US3169091A (en) | Process for inhibiting tumors with substituted pyrazoles | |
| EP0062329B1 (en) | Novel nitrosourea derivative, process for preparing same and therapeutic composition containing said derivate | |
| CA1175421A (en) | TREATMENT OF MALIGNANT TUMORS WITH 2-.beta.-D- RIBOFURANOSYLTHIAZOLE-4-CARBOXAMIDE AND RELATED COMPOUNDS | |
| NL8001602A (nl) | Nitrosoureumderivaten met anti-tumorwerkzaamheid, als- mede daarmee samengestelde farmaceutische samenstel- ling. | |
| FI117053B (fi) | Pyridyylibisfosfonaatit käytettäväksi terapeuttisena aineena | |
| EP1611143A2 (en) | New carbamoyl-and thiocarbamoyl-phosphonates and pharmaceutical compositions comprising them | |
| SU976852A3 (ru) | Способ получени @ -лактамных соединений или их кислотно-аддитивных солей или их солей с щелочными металлами | |
| EP0171968A1 (en) | Use of a phospholipid derivative | |
| GB2233648A (en) | N,n'-alkanediyl-bisglycine derivatives | |
| JPS58105918A (ja) | 抗悪性腫瘍剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AK | Correction of former applications already laid open |
Free format text: IN PAT.BUL.02/90,PAGES 144 AND 147: A61K 31/75 CORR. A61K 31/675 |
|
| DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |
|
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: ONCOGEN, A LIMITED PARTNERSHIP |
|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 20050101 |