[go: up one dir, main page]

NL1030324C2 - Sulfonylbenzimidazoolderivaten. - Google Patents

Sulfonylbenzimidazoolderivaten. Download PDF

Info

Publication number
NL1030324C2
NL1030324C2 NL1030324A NL1030324A NL1030324C2 NL 1030324 C2 NL1030324 C2 NL 1030324C2 NL 1030324 A NL1030324 A NL 1030324A NL 1030324 A NL1030324 A NL 1030324A NL 1030324 C2 NL1030324 C2 NL 1030324C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
group
alkyl
substituted
methyl
dimethylpropyl
Prior art date
Application number
NL1030324A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1030324A1 (nl
Inventor
Kon-I Kana
Miyako Matsumizu
Akiko Shima
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NL1030324A1 publication Critical patent/NL1030324A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1030324C2 publication Critical patent/NL1030324C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Sulfonylbenzimidazoolderivaten 5 Achtergrond van de uitvinding
Deze uitvinding betreft sulfonylbenzimidazoolderivaten. Deze verbindingen hebben selectieve cannabinoïde(CB)- 2-receptor agonistische activiteit. De onderhavige uitvin-10 ding betreft ook een farmaceutisch preparaat, werkwijze van behandeling en toepassing, omvattende de bovenstaande derivaten voor de behandeling van ziektetoestanden gemedi-eerd door CB2-receptoractiviteit; in het bijzonder CB2-agonistische activiteit.
15 In het algemeen wordt gevonden dat CB2-receptor- agonisten nuttig zijn voor de behandeling van een verscheidenheid aan ziekten, waaronder ontstekingspijn, noci-ceptieve pijn, neuropatische pijn, fibromyalgie, chronische lagerugpijn, ingewandspijn, reumatische artritis, 20 ziekte van Crohn, zwerende colitis, astma, dermatitis, seizoensallergische rinitis, gastro-oesofageale reflux-ziekte (GERD), constipatie, diarree, functionele gastro-intestinale aandoening, irriterend darmsyndroom, cutaan T-cellymfoom, multiple sclerose, osteoartritis, psoriasis, 25 systemische lupus erythematosus, diabetes, glaucoom, osteoporose, glomerulonefritis, nierischemie, nefritis, hepatitis, cerebrale beroerte, vasculitis, myocardiaal infarct, cerebrale ischemie, omkeerbare luchtwegobstructie, volwassen-ademhalingsnoodsyndroom, chronische obstructieve 30 longziekte (COPD), cryptogene fibroserende alveolitis en bronchitis (zie J. Pharmacol Exp Ther. 2004 feb; 308(2):446-53; Proc Natl Acad Sci USA. 2003 sep 2; 100(18):10529-33/ Br J Pharmacol. 2004 aug; 142(8):1247-54).
35 WO02/85866 beschrijft sulfonylamideverbindingen als CB2-agonisten. In het bijzonder worden verbindingen voor- n030324- 2 gesteld door de volgende formule beschreven als Voorbeeld 68: 02
5 j XX
10 Verbinding A
Er is een behoefte, om nieuwe CB2-agonisten te verschaffen die een goed geneesmiddel kunnen zijn. In het bijzonder dienen voorkeursverbindingen krachtig te binden 15 aan de CB2-receptor onder vertonen van weinig affiniteit voor andere receptoren en functionele activiteit vertonen als agonisten. Deze dienen goed te worden geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal, metabolisch stabiel te zijn en gunstige farmacokinetische eigenschappen te bezitten. Indien ge-20 richt tegen receptoren in het centrale zenuwstelsel dienen deze de bloedhersenbarrière vrijelijk te kruisen. Deze dienen niet toxisch te zijn. Verder zal de ideale genees-middelkandidaat voorkomen in een fysische vorm die stabiel, niet-hygroscopisch en gemakkelijk geformuleerd is.
25
Samenvatting van de uitvinding
In deze uitvinding is nu uitgevonden dat een nieuwe categorie benzimidazoolverbindingen met een alkylsulfonyl-30 groep op de 5-positie en een alifatische groep op de 2-positie CB2-agonistische activiteit en gunstige eigenschappen als geneesmiddelkandidaten tonen, en derhalve nuttig zijn voor de behandeling van ziekteaandoeningen ge-medieerd door CB2-activiteit zoals ontstekingspijn, noci-35 ceptieve pijn, neuropatische pijn, fibromyalgie, chronische lage rugpijn, ingewandspijn, acute cerebrale ische-mie, pijn, chronische pijn, acute pijn, postherpetische 3 neuralgie, neuropathieën, neuralgie, diabetische neuropathie, HIV-gerelateerde neuropathie, zenuwletsel, reumatoï-de artritische pijn, osteoartritische pijn, rugpijn, kan-kerpijn, tandpijn, fibromyalgie, neuritis, sciatica, ont-5 steking, neurodegeneratieve ziekte, hoest, luchtpijpver- nauwing, irriterend darmsyndroom (IBS) , ontstekingsdarm-zie^te (IBD), colitis, cerebrovasculaire ischemie, braken zoals kankerchemotherapie-geïnduceerd braken, reumatoïde artritis, ziekte van Crohn, zwerende colitis, astma, der-10 matitis, seizoensallergische rinitis, GERD, constipatie, diarree, functionele maag- en darmaandoeningen, irriterend darmsyndroom,· cutaan T-cellymfoom, multiple sclerose, os-teoartritis, psoriasis, systemische lupus erythematosus, diabetes, glaucoom, osteoporose, glomerulonefritis, nieri-15 schemie, nefritis, hepatitis, cerebrale beroerte, vasculi- tis, myocardiaal infarct, cerebrale ischemie, omkeerbare luchtwegobstructie, volwassen ademhalingsziektesyndroom, . COPD, cryptogene fibroserende alveolitis en bronchitis (hierna, aangeduid als "CB2-ziekten").
20 De onderhavige uitvinding verschaft een verbinding met de volgende formule (I): » * XX-^ "> 1 1 R1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarbij: 30 A een binding of -C(Ra)2- voorstelt, waarbij elke Ra onafhankelijk een waterstofatoom of een Ci-C* alkylgroep voorstelt; B een koolstofatoom of een stikstofatoom voorstelt; R1 een C1-C4 alkylgroep gesubstitueerd met 1 tot 2 35 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit een C1-C4 alkylgroep, een hydroxygroep, trifluorme-thoxy, een C1-C4 alkoxygroep, een aminogroep, een C1-C4 4 alkylaminogroep, een di(Ci-C4 alkyl)aminogroep, een cycloalkylgroep, een alkyl-gesubstitueerde cycloalkylgroep, een hydroxy-gesubstitueerde cycloalkylgroep, een heterocyclyl-groep, een alkyl-gesubstitueerde heterocyclylgroep en een 5 hydroxy-gesubstitueerde heterocyclylgroep, voorstelt; R2 een cycloalkylgroep, een alkyl-gesubstitueerde cycloalkylgroep, een C3-C10 alkylgroep, een alkoxy-gesubsti-tueerde C3-C10 alkylgroep, of een C1-C2 alkylgroep voorstelt, waarbij genoemde C1-C2 alkylgroep is gesubstitueerd 10 met 1 tot 2 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit een cycloalkylgroep en een alkyl-gesubstitueerde cycloalkylgroep; en R3 een arylgroep, een cycloalkylgroep, een heterocyclylgroep of een Ci-Cö alkylgroep voorstelt, waarbij ge-15 noemde arylgroep en genoemde alkylgroep ongesubstitueerd zijn of gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit een halogeen-atoom, een hydroxygroep, een fenylgroep, een C1-C4 alkoxy-groep, een aminogroep, een C1-C4 alkylaminogroep en een 20 di(C1-C4 alkyl)aminogroep.
Ook verschaft de onderhavige uitvinding de toepassing van een verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, elk zoals hierin beschreven, voor de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling 25 van een aandoening gemedieerd door CB2-receptoractiviteit; in het bijzonder, CB2-agonistische activiteit.
Bij voorkeur verschaft de onderhavige uitvinding ook de toepassing van een verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, elk zoals hierin 30 beschreven, voor de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van ziekten gekozen uit CB2-ziekten.
Ook verschaft de onderhavige uitvinding een farmaceutisch preparaat, omvattende een verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, elk zoals 35 hierin beschreven, samen met een farmaceutisch aanvaardbare drager voor genoemde verbinding.
5
Ook verschaft de onderhavige uitvinding een farmaceutisch preparaat omvattende een verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, elk zoals hierin beschreven, samen met een farmaceutisch aanvaardba-5 re drager voor genoemde verbinding en een ander farmacologisch actief middel.
Verder verschaft de onderhavige uitvinding een werkwijze van behandeling van een aandoening gemedieerd door CB2-receptoractiviteit, bij een zoogdierpatiënt, welke om-10 vat het toedienen aan een zoogdier die een dergelijke behandeling nodig heeft van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, elk zoals hierin be-| schreven.
15 Voorbeelden van aandoeningen gemedieerd door CB2- receptoractiviteit omvatten, maar zijn niet beperkt tot, CB2-ziekten.
De verbinding volgens de onderhavige uitvinding kan minder toxiciteit, goede absorptie, verdeling, goede op-20 losbaarheid, minder proteïne bindende affiniteit anders dan CB2-receptor, minder geneesmiddel-geneesmiddelwissel-werking, en goede metabole stabiliteit vertonen.
'
Gedetailleerde beschrijving van de uitvinding 25
Bij de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding: kan, waar R1 een gesubstitueerde C1-C4 alkylgroep is, of Ra een C1-C4 alkylgroep is, of één of meer substituenten 30 van R1 een C1-C4 alkylgroep is, deze C1-C4 alkylgroep een recht- of vertaktketenige groep zijn, en voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl en tert-butyl. Van deze hebben methyl en ethyl de voorkeur voor R1 en Ra; is-35 opropyl heeft de voorkeur voor de substituent van R1.
kan, waar R3 een Ci-Cö alkylgroep is, deze een recht-of vertaktketenige groep zijn, en voorbeelden omvatten, : 6 maar zijn niet beperkt tot, methyl, ethyl, propyl, isopro-pyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, 1-ethylpropyl en hexyl. Van deze heeft C1-C4 alkyl de voorkeur; methyl, ethyl, isopropyl en tert-butyl hebben meer 5 voorkeur.
kan, waar R2 en C3-Ci0 alkylgroep is, deze een recht-of vertaktketenige groep zijn, en voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, 2,2-dimethylpropyl, 10 hexyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1,2,2-tri-methylpropyl, heptyl, 4,4-dimethylpentyl, 2,3,3-trimethyl-butyl, octyl, 5,5-dimethylhexyl, 2,4,4-trimethylpentyl, nonyl, 6,6-dimethylheptyl, 2,5,5-trimethylhexyl, decyl, 7,7-dimethyloctyl en 2,6,6-trimethylheptyl. Van deze heeft 15 vertakt C4-Ce alkyl de voorkeur; tert-butyl, 2,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylbutyl en 2,4,4-trimethylpentyl hebben meer voorkeur; tert-butyl en 2,2-;dimethylpropyl hebben de meeste voorkeur.
kan, waar één of meer substituenten van R1 of één of 20 meer substituenten van R3 en C1-C4 alkylgroep is, het C1-C4 deel van de alkoxygroep recht of vertakt zijn. Voorbeelden van dergelijke C1-C4 alkoxygroepen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy, bu-tyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy en tert-butyloxy. Van 25 deze heeft methoxy de voorkeur.
kan, waar één of meer substituenten van R1 of één of meer substituenten van R3 een C1-C4 alkylaminogroep is, het C1-C4 alkyldeel van de alkylaminogroep recht of vertakt zijn. Voorbeelden van dergelijke C1-C4 aminogroepen omvat-30 ten, maar zijn niet beperkt tot, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutylamino, sec-butylamino en tert-butylamino. Van deze heeft Ci~C2 i alkylamino de voorkeur; methylamino heeft meer voorkeur.
kunnen, waar één of meer substituenten van R1 of één 35 of meer substituenten van R3 een di (Ci~C4 alkyl)aminogroep is, de C1-C4 alkyldelen van de di(Ci-C4 alkyl) aminogroep recht of vertakt zijn. Voorbeelden van dergelijke di(C1-C4 7 alkyl)aminogroepen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, dimethylamino, N-methyl-N-ethylamino, diethylamino, dipro-pylamino, diisopropylamino, dibutylamino, diisobutylamino, en N,N-di(1-methylpropyl)amino. Van deze heeft di(Ci-5 C3)alkylamino de voorkeur; dimethylamino en diethylamino hebben meer voorkeur.
stelt, waar R2 een alkoxy-gesubstitueerde C3-C10 alkyl-groep is, deze alkoxy-gesubstitueerde C3-C10 alkylgroep een Ci~C4 alkoxy-gesubstitueerde C3-C10 alkylgroep voor, en zijn 10 C1-C4 alkoxy en C3-C10 alkylgroepen zoals hierboven beschre ven. Voorbeelden van een alkoxy-gesubstitueerde C3-C10 alkylgroep omvatten, maar zijn niet beperkt tot, 3-methoxypropyl, 2-methoxy-l-methylethyl, 4-methoxybutyl, 3-methoxy-2-methylpropyl, 3-ethoxy-2-methylpropyl, 5- 15 methoxypentyl, 3-methoxy-2,2-dimethylpropyl, 3-ethoxy-2,2-dimethylpropyl, 6-methoxyhexyl, 4-methoxy-3,3-dimethyl-butyl, 3-methoxy-l,2,2-trimethylpropyl, 7-methoxyheptyl, 5-methoxy-4,4-dimethylpentyl, 4-methoxy-2,3,3-trimethyl-butyl, 6-methoxy-5,5-dimethylhexyl, 5-methoxy-2,4,4-20 trimethylpentyl, 5-ethoxy-2,4,4-trimethylpentyl, 7-methoxy-6,6-dimethylheptyl, 6-methoxy-2,5,5-trimethyl- hexyl, 8-methoxy-7,7-dimethyloctyl en 7-methoxy-2,6,6-trimethylheptyl. Van deze heeft de alkoxy-gesubstitueerde vertakte C4-Ce alkyl de voorkeur; 3-methoxy-2-methylpropyl, 25 3-methoxy-2,2-dimethylpropyl en 5-methoxy-2,4,4-trimethyl- pentyl hebben meer voorkeur; 3-methoxy-2,2-dimethylpropyl \ heeft de meeste voorkeur.
stelt, waar R2 of R3, één of meer substituenten van R1 j of één of meer substituenten van R2 een cycloalkylgroep 30 is, deze een C3-C7 cycloalkylgroep voor. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl en cycloheptyl. Van deze heeft C3-C5 cycloalkyl de voorkeur; cyclopropyl heeft meer voorkeur.
35 stelt, waar R2, één of meer substituenten van R1 of één of meer substituenten van R2 een alkyl-gesubstitueerde cycloalkylgroep is, deze alkyl-gesubstitueerde cycloalkyl- 8 groep C1-C4 alkyl-gesubstitueerde C3-C7 cycloalkylgroep voor en is deze C1-C4 alkylgroep zoals hierboven beschreven. Voorbeelden van dergelijke alkyl-gesubstitueerde cy-cloalkylgroepen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, 1-5 methylcyclopropyl, 2-methylcyclopropyl, 2,2-dimethylcyclo-propyl, 2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl, 1-methylcyclo-butyl, 1-methylcyclopentyl, 1-methylcyclohexyl en 1-methylcycloheptyl. Van deze heeft alkyl-gesubstitueerde C3-C5 cycloalkyl de voorkeur; 2,2,3,3-tetramethylcyclo-10 propyl en 2,2-dimethylcyclopropyl hebben meer voorkeur voor R2; 1-methylcyclopropyl en 1-methylcyclopentyl hebben meer voorkeur voor R1 en de substituent van R2.
stelt, waar één of mee'r substituenten van R1 een hydroxy-gesubstitueerde cycloalkylgroep is, deze hydroxy-15 gesubstitueerde cycloalkylgroep hydroxy-gesubstitueerde C3-C7 cycloalkylgroep voor. Voorbeelden van een hydroxy-gesubstitueerde cycloalkylgroep omvatten, maar zijn niet beperkt tot, 1-hydroxycyclopropyl, 2-hydroxycyclopropyl, 1- hydroxycyclobutyl, 2-hydroxycyclobutyl, 3-hydroxycyclo-20 butyl, 1-hydroxycyclopentyl, 2-hydroxycyclopentyl, 3- hydroxycyclopentyl, 1-hydroxycyclohexyl, 2-hydroxycyclo-hexyl, 3-hydroxycyclohexyl, 4-hydroxycyclohexyl, 1-hydroxycycloheptyl, 2-hydroxycycloheptyl, 3-hydroxycyclo-heptyl en 4-hydroxycycloheptyl. Van deze heeft hydroxy-25 gesubstitueerde C5-C6 cycloalkyl de voorkeur; 1-hydroxycyclopentyl en 1-hydroxycyclohexyl hebben meer voorkeur.
stelt, waar R3 of één of meer substituenten van R1 een heterocyclylgroep is, deze een 3- tot 6-ledige ring voor, die ten minste één heteroatoom bevat, gekozen uit N, O en 30 S. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, oxy-ranyl, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 1-imidazolidinyl, 2- tetrahydrofuranyl, 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 1-piperazinyl, 2-tetrahydropyranyl, 4-tetrahydropyranyl, 4-morfolinyl, 4-thiomorfolinyl, 2-thienyl, 2-furyl, 2- 35 thiazolyl, 2-oxazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrazyl en 2-pyrimidinyl. Van deze hebben heterocyclyl-groepen die ten minste één stikstofatoom bevatten de voor 9 keur; 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl en 4-morfolinyl hebben meer voorkeur voor de substituent van R1; 2-pyridyl, 3-pyridyl en 4-pyridyl hebben meer voorkeur voor R3.
stelt, waar één of meer substituenten van R1 een 5 alkyl-gesubstitueerde heterocyclylgroep is, deze alkyl-gesubstitueerde heterocyclylgroep een Ci-C4 alkyl-gesubstitueerde heterocyclylgroep voor en zijn de Ci-C4 alkyl- en heterocyclyldelen zoals hierboven beschreven. Voorbeelden van alkyl-gesubstitueerde heterocyclyl omvatten, maar zijn 10 niet beperkt tot, 2-methyloxyranyl, 3-methyl-l-pyrroli- dinyl, l-methyl-2-pyrrolidinyl, l-ethyl-2-pyrrolidinyl, 4-methyl-l-imidazolidinyl, 3-methyl-2-tetrahydrofuranyl, 2-methyl-l-piperidinyl, l-methyl-2-piperidinyl, l-ethyl-2-piperidinyl, 4-methyl-l-piperazinyl, 2-methyl-l-piperazi-15 nyl, 4-methyl-4-tetrahydropyranyl, 3-methyl-4-morfolinyl, 3- methyl-4-thiomorfolinyl, 3-methyl-2-thienyl, 3-methyl-2-furyl, 4-methyl-2-thiazolyl, 4-methyl-2-oxazolyl, 3-methyl-2-pyridyl, 2-methyl-3-pyridyl, 2-methyl-4-pyridi-nyl, 3-methyl-2-pyrazyl en 4-methyl-2-pyrimidinyl. Van de- 20 ze hebben alkyl-gesubstitueerde heterocyclylgroepen die ten minste één stikstofatoom bevatten de voorkeur; 1-methyl-2-pyrrolidinyl en l-methyl-2-piperidinyl hebben meer voorkeur.
Waar één of meer substituenten van R1 een hydroxy-25 gesubstitueerde heterocyclylgroep is, is deze heterocyclyl zoals hierboven beschreven, en omvatten voorbeelden van den hydroxy-gesubstitueerde heterocyclylgroep, maar zijn niet beperkt tot, 3-hydroxy-l-pyrrolidinyl, 4-hydroxy-2-pyrrolidinyl, 3-hydroxy-2-tetrahydrofuranyl, 4-hydroxy-2-30 tetrahydrófuranyl, 3-hydroxy-3-tetrahydrofuranyl, 4- hydroxy-3-tetrahydrofuranyl, 3-hydroxy-2-tetrahydropyra-nyl, 4-hydroxy-2-tetrahydropyranyl, 5-hydroxy-2-tetra-hydropyranyl, 3-hydroxy-3-tetrahydropyranyl, 4-hydroxy-3-tetrahydropyranyl, 5-hydroxy-3-tetrahydropyranyl, 3- 35 hydroxy-4-tetrahydropyranyl, 4-hydroxy-4-tetrahydropyra- nyl, 3-hydroxy-2-pyrrolidinyl, 3-hydroxy-3-pyrrolidinyl,· 4- hydroxy-3-pyrrolidinyl, 3-hydroxy-l-piperidinyl, 3- 10 hydroxy-2-piperidinyl, 3-hydroxy-3-piperidinyl, 3-hydroxy- 4-piperidinyl, 5-hydroxy-3-piperidinyl, 5-hydroxy-2-pipe-ridinyl, 4-hydroxy-l-piperidinyl, 4-hydroxy-2-piperidinyl, 4-hydroxy-3-piperidinyl, 4-hydroxy-4-piperidinyl, 3-5 hydroxy-2-thienyl, 4-hydroxy-2-thienyl, 5-hydroxy-2-thienyl, 3-hydroxy-2-furyl, 4-hydroxy-2-furyl, 5-hydroxy- 2-furyl, 4-hydroxy-2-thiazolyl, 5-hydroxy-2-thiazolyl, 4-hydroxy-2-oxoazolyl, 5-hydroxy-2-oxazolyl, 3-hydroxy-2-pyridyl, 4-hydroxy-2-pyridyl, 5-hydroxy-2-pyridyl, 6-10 hydroxy-2-pyridyl, 2-hydroxy-3-pyridyl, 4-hydroxy-3-pyri-dyl, 5-hydroxy-3-pyridyl, 6-hydroxy-3-pyridyl, 2-hydroxy-4-pyridyl, 3-hydroxy-4-pyridyl, 3-hydroxy-2-pyrazyl, 5-hydroxy-2-pyrazyl, 6-hydroxy-2-pyrazyl, 4-hydroxy-2-pyri-midinyl en 5-hydroxy-2-pyrimidinyl. Van deze hebben hy-15 droxy-gesubstitueerde heterocyclylgroepen die ten minste één zuurstofatoom in de heterocyclylgroep bevatten de voorkeur; 4-hydroxy-4-tetrahydropyranyl heeft meer voorkeur.
kan, waar R3 een arylgroep is, deze fenyl, naftyl of 20 antracenyl zijn. Van deze heeft fenyl de voorkeur.
kan, waar één of meer substituenten van R3 een halo-geenatoom is, dit een fluor-, chloor-, broom- of joodatoom zijn. Van deze heeft fluor de voorkeur.
De term "behandelen" en "behandeling", zoals hierin 25 gebruikt, betreft curatieve, palliatieve en' profylactische behandeling, waaronder het omkeren, verlichten, remmen van de voortgang van, of voorkomen van de aandoening of kwaal waarop een dergelijke term van toepassing is, of één of meer symptomen van een dergelijke aandoening of kwaal.
30 Zoals hierin gebruikt, betreft het lidwoord "een" of "een" zowel de enkelvoudige als meervoudige vorm van het onderwerp waarop dit betrekking heeft tenzij anderszins aangeduid.
Voorkeurscategorieën van verbindingen volgens de on-35 derhavige uitvinding zijn die verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, elk zoals hierin beschreven, waarbij: 11 (a) A een binding is; (b) B een koolstofatoom is; (c) R1 een Ci-C2 alkylgroep is, gesubstitueerd met één substituent gekozen uit de groep bestaande uit een Cj- 5 C4 alkylgroep, een hydroxygroep, een trifluormethoxy- groep, een Ci-C4 alkoxygroep, een aminogroep, een Ci-C4 alkylaminogroep, een di(Ci-C4 alkyl)aminogroep, een cycloalkylgroep, een alkyl-gesubstitueerde cycloalky-lgroep, een hydroxy-gesubstitueerde cycloalkylgroep, 10 een heterocyclylgroep, een alkyl-gesubstitueerde he- terocyclylgroep en een hydroxy-gesubstitueerde heterocyclylgroep; (d) R1 een Ci~C2 alkylgroep is, gesubstitueerd met één substituent gekozen uit de groep bestaande uit een Ci- 15 C4 alkylgroep, een hydroxygroep, een Ci-C4 alkoxy groep, een aminogroep, een Ci~C4 alkylaminogroep, een di(Ci-C4 alkyl)aminogroep, een cycloalkylgroep, een alkyl-gesubstitueerde cycloalkylgroep, een heterocyclylgroep en een alkyl- gesubstitueerde heterocyclyl-20 groep; (e) R1 een Ci-C2 alkylgroep is, gesubstitueerd met een substituent gekozen uit de groep bestaande uit een isopropylgroep, een methoxygroep, een di (C1-C3) alkylaminogroep, een C3-C5 cycloalkylgroep, een heterocy- 25 clylgroep die ten minste één stikstofatoom bevat en een alkyl-gesubstitueerde heterocyclylgroep die ten minste één stikstofatoom bevat; (f) R1 een Ci~C2 alkylgroep is, gesubstitueerd met één substituent gekozen uit de groep bestaande uit een 30 isopropylgroep, een trifluormethoxygroep, een dime- thylaminogroep, een cyclopropylgroep, een 1-hydroxy- cyclopentylgroep, een 4-tetrahydropyranylgroep, een 4-hydroxy-4-tetrahydropyranylgroep, een 1-pyrrolidi-nylgroep, een 1-piperidinylgroep, een 4-morfolinyl-35 groep, een l-methyl-2-pyrrolidinylgroep en een 1- methyl-2-piperidinylgroep; j 12 (g) R1 een Ci-C2 alkylgroep is, gesubstitueerd met één substituent gekozen uit de groep bestaande uit een isopropylgroep, een dimethylaminogroep, een cyclopro-pylgroep, een 1-pyrrolidinylgroep, een 1-piperidinyl- 5 groep, een 4-morfolinylgroep, een l-methyl-2-pyrroli- dinylgroep en een l-methyl-2-piperidinylgroep; (h) R2 een alkyl-gesubstitueerde C3-C$ cycloalkylgroep, een vertakte C4-C8 alkylgroep, een alkoxy-gesubstitu-eerde vertakte C4-C8 alkylgroep, of een methylgroep 10 gesubstitueerd met één substituent gekozen uit de groep bestaande uit een C3-C5 cycloalkylgroep en een alkyl-gesubstitueerde C3-C5 cycloalkylgroep, is; (i) R2 een tert-butylgroep, een 2,2-dimethylpropylgroep, een 2,2-dimethylbutylgroep, een 2,4,4-trimethyl- 15 pentylgroep, een 3-methoxy-2,2-dimethylpropylgroep, een 2,2,3,3-tetramethylcyclopropylgroep, een 2,2-di-methylcyclopropylgroep, een cyclopropylmethylgroep, een cyclopentylmethylgroep, een (1-methylcyclo-propyl)methylgroep of een (1-methylcyclopentyl)- 20 methylgroep is.
(j) R2 een 2,2-dimethylpropylgroep, een 2,2-dimethylbutylgroep, een 2,4,4-trimethylpentylgroep, een 3-methoxy- j 2,2-dimethylpropylgroep, een 2,2,3,3-tetramethyl-cyclopropylgroep, een 2,2-dimethylcyclopropylgroep, 25 een cyclopropylmethylgroep, een cyclopentylmethyl- j groep, een (1-methylcyclopropyl)methylgroep of een ! (1-methylcyclopentyl)methylgroep is; (k) R2 een tert-butylgroep of 2,2-dimethylpropylgroep is; (l) R2 2,2-dimethylpropylgroep is; 30 (m) R3 een fenylgroep, een C3-C5 cycloalkylgroep, een he- terocyclylgroep of een Ci-Cö alkylgroep is, waarbij genoemde fenylgroep en genoemde alkylgroep ongesubstitueerd zijn of gesubstitueerd met 1 tot 3 substi-tuenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande 35 uit een halogeenatoom, een hydroxygroep, een Ci-C4 al- koxygroep, een aminogroep, een Ci-C4 alkylaminogroep en een di(Ci-C4 alkyl)aminogroep; 13 (n) R3 een fenylgroep, een C3-C5 cycloalkylgroep of een Ci~ C4 alkylgroep is, waarbij genoemde fenylgroep en genoemde alkylgroep ongesubstitueerd zijn of gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten onafhankelijk geko- 5 zen uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een hydroxygroep, een C1-C4 alkoxygroep en een di (C1-C4 alkyl)aminogroep; (o) R3 een C1-C4 alkylgroep, hydroxy-gesubstitueerde C1-C4 alkylgroep of een trifluormethylgroep is; 10 (p) R3 methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, 3-hydroxy-2- methylprop-2-yl, 2-hydroxy-2-methylpropyl of triflu-ormethyl is.
Verbindingen met bijzondere voorkeur volgens de onderhavige uitvinding zijn die verbindingen met formule (I) 15 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarbij: (A) een binding is; B een koolstof atoom of een stikstofatoom is, R1 een C1-C4 alkylgroep is, gesubstitueerd met 1 tot 2 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit een C1-C4 alkylgroep, een hy-20 droxygroep, een trifluormethoxygroep, een C1-C4 al koxygroep, een aminogroep, een C1-C4 alkylaminogroep, een di (C1-C4 alkyl)aminogroep, een cycloalkylgroep, een alkyl-gesubstitueerde cycloalkylgroep, een hydroxy-gesubstitueerde cycloalkylgroep, een heterocy-25 clylgroep, een alkyl-gesubstitueerde heterocyclyl- groep en een hydroxy-gesubstitueerde heterocyclyl-groep; R2 een cycloalkylgroep, een alkyl-gesubstitueerde cycloalkylgroep, een C3-C10 alkylgroep, een alkoxy-gesubstitueerde C3-C10 alkylgroep of een C1-C2 30 alkylgroep gesubstitueerd met 1 tot 2 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit een cycloalkylgroep en een alkyl-gesubstitueerde cycloalkylgroep, is; en R3 een arylgroep, een cycloalkylgroep, een heterocyclylgroep of een C1-C6 alkylgroep 35 is, waarbij genoemde arylgroep en genoemde alkylgroep ongesubstitueerd zijn of gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep be 14 staande uit een halogeenatoom, een hydroxygroep, een fenylgroep, een C1-C4 alkoxygroep, een aminogroep, een C1-C4 alkylaminogroep en een di(Ci~C4 alkyl)aminogroep; (B) A een binding is; B een koolstofatoom is, R1 een C1-C4 5 alkylgroep is, gesubstitueerd met 1 tot 2 substituen- ten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit een C1-C4 alkylgroep, een hydroxygroep, een C1-C4 alkoxygroep, een aminogroep, een C1-C4 alkylaminogroep, een di(Ci-C4 alkyl)aminogroep, een cycloalkylgroep, 10 een alkyl-gesubstitueerde cycloalkylgroep, een hete- rocyclylgroep een alkyl-gesubstitueerde heterocyclyl-groep; R2 een cycloalkylgroep, een alkyl-gesubstitueerde cycloalkylgroep, een C3-C10 alkylgroep, een al-koxy-gesubstitueerde C3-C10 alkylgroep of een C1-C2 15 alkylgroep gesubstitueerd met 1 tot 2 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit een cycloalkylgroep en een alkyl-gesubstitueerde cycloalkylgroep, is; en R3 een arylgroep, een cycloalkylgroep, een heterocyclylgroep of een Ci-Cê alkylgroep 20 is, waarbij genoemde arylgroep en genoemde alkylgroep ongesubstitueerd zijn of gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een hydroxygroep, een fenylgroep, een C1-C4 alkoxygroep, een aminogroep, een 25 C1-C4 alkylaminogroep en een di (C1-C4 alkyl)aminogroep; (C) A een binding is, B een koolstofatoom of een stikstofatoom is, R1 een Ci-C2 alkylgroep is, gesubstitueerd met één substituent gekozen uit de groep bestaande uit een C1-C4 alkylgroep, een hydroxygroep, 30 een trifluormethoxygroep, een C1-C4 alkoxygroep, een aminogroep, een C1-C4 alkylaminogroep, een di(C1-C4 alkyl)aminogroep, een cycloalkylgroep, een alkyl-gesubstitueerde cycloalkylgroep, een hydroxy-gesubsti-tueerde cycloalkylgroep, een heterocyclylgroep, een 35 alkyl-gesubstitueerde heterocyclylgroep en een hy- droxy-gesubstitueerde heterocyclylgroep; R2 een cycloalkylgroep, een alkyl-gesubstitueerde cycloalkyl- 15 i s groep, een C3-C10 alkylgroep, een alkoxy-gesubstitu-eerde C3-C10 alkylgroep, of een Ci~C2 alkylgroep gesubstitueerd met 1 tot 2 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit een cycloalkylgroep 5 en een alkyl-gesubstitueerde cycloalkylgroep, is; en R3 een arylgroep, een cycloalkylgroep, een heterocy-clylgroep of een C1-C6 alkylgroep is, waarbij genoemde arylgroep en genoemde alkylgroep ongesubstitueerd zijn of gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten on-10 afhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een hydroxygroep, een fenylgroep, een Ci-C4 alkoxygroep, een aminogroep, een C1-C4 alkylami-nogroep en een di(Ci~C4 alkyl)aminogroep; (D) A een binding is; B een koolstofatoom is; R1 een Ci-C2 15 alkylgroep is, gesubstitueerd met één substituent ge kozen uit de groep bestaande uit een C1-C4 alkylgroep, een hydroxygroep, een C1-C4 alkoxygroep, een aminogroep, een C1-C4 alkylaminogroep, een di(Ci-C4 alkyl)-aminogroep, een cycloalkylgroep, een alkyl-gesubsti- 20 tueerde cycloalkylgroep, een heterocyclylgroep en een alkyl-gesubstitueerde heterocyclylgroep; R2 een cycloalkylgroep, een alkyl-gesubstitueerde cycloalkylgroep, een C3-C10 alkylgroep, een alkoxy-gesubstitu-eerde C3-C10 alkylgroep, of een Ci-C2 alkylgroep gesub-25 stitueerd met 1 tot 2 substituenten onafhankelijk ge kozen uit de groep bestaande uit een cycloalkylgroep en een alkyl-gesubstitueerde cycloalkylgroep, is; en R3 een arylgroep, een cycloalkylgroep, een heterocyclylgroep of een Ci-C6 alkylgroep is, waarbij genoemde 30 arylgroep en genoemde alkylgroep ongesubstitueerd zijn of gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een hydroxygroep, een fenylgroep, een C1-C4 alkoxygroep, een aminogroep, een C1-C4 alkylami-35 nogroep en een di(C1-C4 alkyl)aminogroep; (E) Δ een binding is; B een koolstof atoom of een stik-. stofatoom is; R1 een Ci-C2 alkylgroep, gesubstitueerd 16 met één substituent gekozen uit de groep bestaande uit een isopropylgroep, een methoxygroep, een triflu-ormethoxygroep, een di (Ci—C3) alkylaminogroep, een C3-C5 cycloalkylgroep, een hydroxy-gesubstitueerde C3-C5 cy-5 cloalkylgroep, een heterocyclylgroep die ten minste één stikstof- of zuurstofatoom bevat, een alkyl-gesubstitueerde heterocyclylgroep die ten minste één stikstof- of zuurstofatoom bevat en een hydroxy-gesubstitueerde heterocyclylgroep die ten minste één 10 zuurstofatoom bevat, is; R2 een cycloalkylgroep, een , alkyl-gesubstitueerde cycloalkylgroep, een C3-C10 j alkylgroep, een alkoxy-gesubstit.ueerde C3-C10 alkylgroep, of een C1-C2 alkylgroep gesubstitueerd met 1 tot 2 substituenten onafhankelijk gekozen uit de 15 groep bestaande uit een cycloalkylgroep en een alkyl- gesubstitueerde cycloalkylgroep is; en R3 een aryl-groep, een cycloalkylgroep, een heterocyclylgroep of een Ci-Cê alkylgroep is, waarbij genoemde arylgroep en genoemde alkylgroep ongesubstitueerd zijn of gesub-20 stitueerd met 1 tot 3 substituenten onafhankelijk ge kozen uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een hydroxygroep, een fenylgroep, een C1-C4 alkoxy-groep, een aminogroep, een C1-C4 alkylaminogroep en een di(C1-C4 alkyl)aminogroep; 25 (F) A een binding is; B een koolstofatoom is; R1 een C1-C2 alkylgroep gesubstitueerd met één substituent gekozen uit de groep bestaande uit een isopropylgroep, een methoxygroep, een di (C1-C3) alkylaminogroep, een C3-C5 cycloalkylgroep, een heterocyclylgroep die ten minste 30 één stikstofatoom bevat en een alkyl-gesubstitueerde heterocyclylgroep die ten minste één stikstofatoom bevat, is; R2 een cycloalkylgroep, een alkyl-gesubstitueerde cycloalkylgroep, een C3-C10 alkylgroep, een alkoxy-gesubstitueerde C3-C10 alkylgroep, of een C1-C2 35 alkylgroep gesubstitueerd met 1 tot 2 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit een cycloalkylgroép en een alkyl-gesubstitueerde cyclo- 17 alkylgroep, is; en R3 een arylgroep, een cycloalkyl-groep, een heterocyclylgroep of een Ci-Ce alkylgroep is, waarbij genoemde arylgroep en genoemde alkylgroep ongesubstitueerd zijn of gesubstitueerd met 1 tot 3 5 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep be- | staande uit een halogeenatoom, een hydroxygroep, een fenylgroep, een C1-C4 alkoxygroep, een aminogroep, een C1-C4 alkylaminogroep en een di (C1-C4 alkyl)aminogroep; (G) A een binding is; B een koolstofatoom of een stik-10 stofatoom is; R1 een C1-C2 alkylgroep is, gesubstitu eerd met één substituent gekozen uit de groep bestaande uit een isopropylgroep, een trifluormethoxy-groep, een dimethylaminogroep, een cyclopropylgroep, een 1-hydroxycyclopentylgroep, een 4-tetrahydropyra-15 nylgroep, een 4-hydroxy-4-tetrahydropyranyl, een 1- pyrrolidinylgroep, een 1-piperidinylgroep, een 4-morfolinylgroep, een l-methyl-2-pyrrolidinylgroep en een l-methyl-2-piperidinylgroep; R2 een cycloalkyl-groep, een alkyl-gesubstitueerde cycloalkylgroep, een 20 C3-C10 alkylgroep, een alkoxy-gesubstitueerde C3-C10 alkylgroep of een C1-C2 alkylgroep gesubstitueerd met 1 tot 2 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit een cycloalkylgroep en een alkyl-gesubstitueerde cycloalkylgroep, is; en R3 een aryl-25 groep, een cycloalkylgroep, een heterocyclylgroep of een C1-C6 alkylgroep is, waarbij genoemde arylgroep en genoemde alkylgroep ongesubstitueerd zijn of gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, 30 een hydroxygroep, een fenylgroep, een C1-C4 alkoxy groep, een aminogroep, een Cj.-C4 alkylaminogroep en een di (C1-C4 alkyl)aminogroep; (Η) A een binding is; B een koolstofatoom is; R1 een C1-C2 alkylgroep is, gesubstitueerd met één substituent ge-35 kozen uit de groep bestaande uit isopropylgroep, een dimethylaminogroep, een cyclopropylgroep, een 1- pyrrolidinylgroep, een 1-piperidinylgroep, een 4- 18 i j morfolinylgroep, een l-methyl-2-pyrrolidinylgroep en een l-methyl-2-piperidinylgroep; R2 een cycloalkyl-groep, een alkyl-gesubstitueerde cycloalkylgroep, een C3-C10 alkylgroep, een alkoxy-gesubstitueerde C3-C10 5 alkylgroep of een C1-C2. alkylgroep gesubstitueerd met 1 tot 2 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit een cycloalkylgroep en een alkyl-gesubstitueerde cycloalkylgroep; en R3 een arylgroep, een cycloalkylgroep, een heterocyclylgroep of een Ci-10 Cg alkylgroep is, waarbij genoemde arylgroep en ge noemde alkylgroep ongesubstitueerd zijn of gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een hydroxygroep, een fenylgroep, een C1-C4 alkoxygroep, 15 een aminogroep, een C1-C4 alkylaminogroep en een di(Ci~C4 alkyl)aminogroep; (I) A een binding is; B een koolstof atoom of een stikstofatoom is; R1 een C1-C4 alkylgroep is, gesubstitueerd met 1 tot 2 substituenten onafhankelijk gekozen 20 uit de groep bestaande uit een C1-C4 alkylgroep, een hydroxygroep, een trifluormethylgroep, een C1-C4 alkoxygroep, een aminogroep, een C1-C4 alkylaminogroep, een di (C1-C4 alkyl)aminogroep, een cycloalkylgroep, een alkyl-gesubstitueerde cycloalkylgroep, een hy-25 droxy-gesubstitueérde cycloalkylgroep, een heterocy clylgroep, een alkyl-gesubstitueerde heterocyclylgroep en een hydroxy-gesubstitueerde heterocyclylgroep; R2 een alkyl-gesubstitueerde C3-C6 cycloalkylgroep, een vertakte C4-C8 alkylgroep, een alkoxy-30 gesubstitueerde vertakte C4-C8 alkylgroep of een me- thylgroep gesubstitueerd met één substituent gekozen uit de groep bestaande uit een C3-C5 cycloalkylgroep en een alkyl-gesubstitueerde C3-C5 cycloalkylgroep; en R3 een arylgroep, een cycloalkylgroep, een heterocy-35 clylgroep of een Ci-Cs alkylgroep is, waarbij genoemde arylgroep en genoemde alkylgroep ongesubstitueerd zijn of gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten on- 19 afhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een hydroxygroep, een fenylgroep, een C1-C4 alkoxygroep, een aminogroep, een C1-C4 alkylami-nogroep en een di(C1-C4 alkyl)aminogroep; 5 (J) A een binding is; B een koolstofatoom is; R1 een C1-C4 alkylgroep is, gesubstitueerde met 1 tot 2 substitu-enten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit een C1-C4 alkylgroep, een hydroxygroep, een C1-C4 alkoxygroep, een aminogroep, een C1-C4 alkylamino-10 groep, een di(Ci-C4 alkyl)aminogroep, een cycloalkyl- groep, een alkyl-gesubstitueerde cycloalkylgroep, een heterocyclylgroep en een alkyl-gesubstitueerde hete-rocyclylgroep; R2 een alkyl-gesubstitueerde C3-C6 cycloalkylgroep, een vertakte C4-C8 alkylgroep, een al-15 koxy-gesubstitueerde vertakte C4-C8 alkylgroep, of een methylgroep gesubstitueerd met één substituent gekozen uit de groep bestaande uit een C3-C5 cycloalkylgroep en een alkyl-gesubstitueerde C3-C5 cycloalkylgroep, is; en R3 een arylgroep, een cycloalkylgroep, 20 een heterocyclylgroep of een Cx-Cö alkylgroep is, waarbij genoemde arylgroep en genoemde alkylgroep ongesubstitueerd zijn of gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een hydroxygroep, een 25 fenylgroep, een C1-C4 alkoxygroep, een aminogroep, een C1-C4 alkylaminogroep en een di(Cx-C4 alkyl)aminogroep; (K) A een binding is, B een koolstofatoom of een stikstofatoom is; R1 een C1-C4 alkylgroep is, gesubstitueerd met 1 tot 2 substituenten onafhankelijk gekozen 30 uit de groep bestaande uit een C1-C4 alkylgroep, een hydroxygroep, een trifluormethoxygroep, een C1-C4 alkoxygroep, een aminogroep, een C1-C4 alkylaminogroep, een di(Ci-C4 alkyl)aminogroep, een cycloalkylgroep, een alkyl-gesubstitueerde cycloalkylgroep, een hy-35 droxy-gesubstitueerde cycloalkylgroep, een heterocy clylgroep, een alkyl-gesubstitueerde heterocyclylgroep en een hydroxy-gesubstitueerde heterocyclyl- 20 groep; R2 een tert-butylgroep, een 2,2-dimethylpropylgroep, een 2,2-dimethylbutylgroep, een 2,4,4-tri-methylpentylgroep, een 3-methoxy-2,2-dimethylpropyl-groep, een 2,2,3,3-tetramethylcyclopropylgroep, een 5 2,2-dimethylcyclopropylgroep, een cyclopropylmethyl- groep, een cyclopentylmethylgroep, een (1-methyl-cyclopropyl)methylgroep en een (1-methylcyclopentyl)-methylgroep is; en R3 een arylgroep, een cycloalkyl-groep, een heterocyclylgroep of een Ci-Cg alkylgroep 10 is, waarbij genoemde arylgroep en genoemde alkylgroep ongesubstitueerd zijn of gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een hydroxygroep, een fenylgroep, een C1-C4 alkoxygroep, een aminogroep, een 15 C1-C4 alkylaminogroep en een di(Ci-C4 alkyl)aminogroep; (L) A een binding is; B een koolstofatoom is; R1 een C1-C4 alkylgroep is, gesubstitueerd met 1 tot 2 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit een C1-C4 alkylgroep, een hydroxygroep, een C1-C4 al-20 koxygroep, een aminogroep, een C1-C4 alkylaminogroep, een di (C1-C4 alkyl)aminogroep, een cycloalkylgroep, ! een alkyl-gesubstitueerde cycloalkylgroep, een hete rocyclylgroep een alkyl-gesubstitueerde heterocyclylgroep; R2 een 2,2-dimethylpropylgroep, een 2,2-25 dimethylbutylgroep, een 2,4,4-trimethylpentylgroep, een 3-methoxy-2,2-dimethylpropylgroep, een 2,2,3,3-tetramethylcyclopropylgroep, een 2,2-dimethylcyclo-propylgroep, een cyclopropylmethylgroep, een cyclopentylmethylgroep, een (l-methylcyclopropyl)methyl-30 groep en een (1-methylcyclopentyl)methylgroep is; en R3 een arylgroep, een cycloalkylgroep, een heterocyclylgroep of een C1-C6 alkylgroep is, waarbij genoemde arylgroep en genoemde alkylgroep ongesubstitueerd zijn of gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten on-35 afhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een hydroxygroep, een fenylgroep, een 21 C1-C4 alkoxygroep, een aminogroep, een Ci-C4 alkylami-nogroep en een di(Ci-C4 alkyl)aminogroep; (Μ) A een binding is; B een koolstofatoom of een stikstofatoom is, R1 een Ci-C4 alkylgroep is, gesubstitu-5 eerd met 1 tot 2 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit een Ci~C4 alkylgroep, een hydroxygroep, een trifluormethoxygroep, een Ci~C4 alkoxygroep, een aminogroep, een Ci~C4 alkylaminogroep, een di (Ci~C4 alkyl)aminogroep, een cycloalkylgroep, 10 een alkyl-gesubstitueerde cycloalkylgroep, een hy- droxy-gesubstitueerde cycloalkylgroep, een heterocy-clylgroep, een alkyl-gesubstitueerde heterocyclyl-groep en een -hydroxy-gesubstitueerde heterocyclyl-groep; R2 een tert-butylgroep of een 2,2-dimethyl-15 propylgroep is; en R3 een arylgroep, een cycloalkyl groep, een heterocyclylgroep of een Ci~C6 alkylgroep is, waarbij genoemde arylgroep en genoemde alkylgroep ongesubstitueerd zijn of gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep be-20 staande uit een halogeenatoom, een hydroxygroep, een fenylgroep, een Ci-C4 alkoxygroep, een aminogroep, een Ci-C4 alkylaminogroep en een di(Ci~C4 alkyl)aminogroep; (N) A een binding is; B een koolstofatoom is; R1 een Ci-C4 alkylgroep is, gesubstitueerd met 1 tot 2 substituen-25 ten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit een Ci~C4 alkylgroep, een hydroxygroep, een Ci-C4 alkoxygroep, een aminogroep, een Ci-C4 alkylaminogroep, een di(Ci~C4 alkyl)aminogroep, een cycloalkylgroep, | een alkyl-gesubstitueerde cycloalkylgroep, een hete- ! 30 rocyclylgroep en een alkyl-gesubstitueerde heterocy clylgroep, R2 een 2,2-dimethylpropylgroep is; en R3 een arylgroep, een cycloalkylgroep, een heterocyclylgroep of een Ci-Cö alkylgroep is, waarbij genoemde arylgroep en alkylgroep ongesubstitueerd zijn of ge-35 substitueerd met 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een hydroxygroep, een fenylgroep, een Ci~C4 alkoxy- 22 groep, een aminogroep, een C1-C4 alkylaminogroep en een di(C1-C4 alkyl)aminogroep; (O) A een binding is; B een koolstofatoom of een stikstofatoom is; R1 een C1-C2 alkylgroep is, gesubstitu- 5 eerd met één substituent gekozen uit de groep be staande uit een C1-C4 alkylgroep, een hydroxygroep, een trifluormethoxygroep, een C1-C4 alkoxygroep, een aminogroep, een C1-C4 alkylaminogroep, een di(Ci-C4 alkyl)aminogroep, een cycloalkylgroep, een alkyl-ge-10 substitueerde cycloalkylgroep, een hydroxy-gesubsti- tueerde cycloalkylgroep, een heterocyclylgroep, een alkyl-gesubstitueerde heterocyclylgroep en een hy-droxy-gesubstitueerde heterocyclylgroep; R2 een alkyl-gesubstitueerde C3-C6 cycloalkylgroep, een vertakte 15 C4-Ce alkylgroep, een alkoxy-gesubstitueerde vertakte C4-C8 alkylgroep of een methylgroep gesubstitueerd met één substituent gekozen uit de groep bestaande uit een C3-C5 cycloalkylgroep en een alkyl-gesubstitueerde C3-C5 cycloalkylgroep, is; en R3 een arylgroep, een 20 cycloalkylgroep, een heterocyclylgroep of een C1-C6 alkylgroep is, waarbij genoemde arylgroep en genoemde alkylgroep ongesubstitueerd zijn of gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een hy-25 droxygroep, een fenylgroep, een C1-C4 alkoxygroep, een aminogroep, een C1-C4 alkylaminogroep en een di(Ci-C4 alkyl)aminogroep; (P) A een binding is; B een koolstofatoom is; R1 een C1-C2 alkylgroep is, gesubstitueerd met één substituent ge- 30 kozen uit de groep bestaande uit een C1-C4 alkylgroep, een hydroxygroep, een C1-C4 alkoxygroep, een aminogroep, een C1-C4 alkylaminogroep, een di(Ci-C4 alkyl)-aminogroep, een cycloalkylgroep, een alkyl-gesubsti-tueerde cycloalkylgroep, een heterocyclylgroep, en 35 een alkyl-gesubstitueerde heterocyclylgroep; R2 een alkyl-gesubstitueerde C3-C6 cycloalkylgroep, een vertakte C4-Ce alkylgroep, een alkoxy-gesubstitueerde 23 vertakte C4-C8 alkylgroep of een raethylgroep gesubstitueerd met één substituent gekozen uit de groep bestaande uit een C3-C5 cycloalkylgroep en een alkyl-gesubstitueerde C3-C5 cycloalkylgroep, is; en R3 een 5 arylgroep, een cycloalkylgroep, een heterocyclylgroep of een Ci~C6 alkylgroep is, waarbij genoemde arylgroep en genoemde alkylgroep ongesubstitueerd zijn of gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, 10 een hydroxygroep, een fenylgroep, een C1-C4 alkoxy- groep, een aminogroep, een C1-C4 alkylaminogroep en een di(Cx-C4 alkyl)aminogroep; (Q) A een binding is; B een koolstofatoom of een stikstofatoom is; R1 een C1-C2 alkylgroep is, gesubstitu-15 eerd met één substituent gekozen uit de groep be staande uit een C1-C4 alkylgroep, een hydroxygroep, een trifluormethoxygroep, een C1-C4 alkoxygroep, een aminogroep, een C1-C4 alkylaminogroep, een di(Ci-C4 alkyl)aminogroep, een cycloalkylgroep, een alkyl-ge-20 substitueerde cycloalkylgroep, een hydroxy-gesubsti- tueerde cycloalkylgroep, een heterocyclylgroep, een alkyl-gesubstitueerde heterocyclylgroep en een hy-droxy-gesubstitueerde heterocyclylgroep; R2 een tert-butylgroep, een 2,2-dimethylpropylgroep, een 2,2-25 dimethylbutylgroep, een 2,4,4-trimethylpentylgroep, een 3-methoxy-2,2-dimethylpropylgroep, een 2,2,3,3-tetramethylcyclopropylgroep, een 2,2-dimethylcyclo-propylgroep, een cyclopropylmethylgroep, een cyclo-pentylmethylgroep, een (l-methylcyclopropyl)methyl-30 groep en een (1-methylcyclopentyl)methylgroep is; en R3 een arylgroep, een cycloalkylgroep, een heterocyclylgroep of een C1-C6 alkylgroep is, waarbij genoemde arylgroep en genoemde alkylgroep ongesubstitueerd zijn of gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten on-35 afhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een hydroxygroep, een fenylgroep, een 24
Ci~C4 alkoxygroep, een aminogroep, een C1-C4 alkylami-nogroep en een di(C1-C4 alkyl)aminogroep; (R) A een binding is; B een koolstofatoom is; R1 een C1-C2 alkylgroep is, gesubstitueerd met één substituent ge- 5 kozen uit de groep bestaande uit een C1-C4 alkylgroep, een hydroxygroep, een C1-C4 alkoxygroep, een aminogroep, een C1-C4 alkylaminogroep, een di(Ci-C4 alkyl)-aminogroep, een cycloalkylgroep, een alkyl-gesubsti-tueerde cycloalkylgroep, een heterocyclylgroep, en 10 een alkyl-gesubstitueerde heterocyclylgroep; R2 een 2,2-dimethylpropylgroep, een 2,2-dimethylbutylgroep, een 2,4,4-trimethylpen.tylgroep, een 3-methoxy-2,2-dimethylpropylgroep, een 2,2,3,3-tetramethylcyclo-propylgroep, een 2,2-dimethylcyclopropylgroep, een 15 cyclopropylmethylgroep, een cyclopentylmethylgroep, een (1-methylcyclopropyl)methylgroep en een (1- methylcyclopentyl)methylgroep is; en R3 een arylgroep, een cycloalkylgroep, een heterocyclylgroep of een Ci-C6 alkylgroep is, waarbij genoemde arylgroep en ge-20 noemde alkylgroep ongesubstitueerd zijn of gesubsti tueerd met 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een hydroxygroep, een fenylgroep, een C1-C4 alkoxygroep, een aminogroep, een C1-C4 alkylaminogroep en een 25 di(Ci~C4 alkyl)aminogroep; (S) A een binding is; B een koolstofatoom is; R1 een Ci-C2 alkylgroep is, gesubstitueerd met één substituent gekozen uit de groep bestaande uit een isopropylgroep, een methoxygroep, een di (C1-C3) alkylaminogroep, een : 30 C3-C5 cycloalkylgroep, een heterocyclylgroep die ten minste één stikstofatoom bevat en een alkyl-gesubstitueerde heterocyclylgroep die ten minste één stikstofatoom bevat; R2 een alkyl-gesubstitueerde C3-Cö cycloalkylgroep, een vertakte C4-C8 alkylgroep, een 35 alkoxy-gesubstitueerde vertakte C4-C8 alkylgroep of een methylgroep gesubstitueerd met één substituent gekozen uit de groep bestaande uit een C3-C5 cyclo- 25 alkylgroep en een alkyl-gesubstitueerde C3-C5 cyclo-alkylgroep, is; en R3 een arylgroep, een cycloalkylgroep, een heterocyclylgroep of een C1-C6 alkylgroep is, waarbij genoemde arylgroep en genoemde alkylgroep 5 ongesubstitueerd zijn of gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een hydroxygroep, een fenylgroep, een C1-C4 alkoxygroep, een aminogroep, een C1-C4 alkylaminogroep en een di (C1-C4 alkyl) aminogroep; 10 (T) A een binding is; B een koolstof atoom of een stik stofatoom is; R1 een C1-C2 alkylgroep is, gesubstitueerd met één substituent gekozen uit de groep be- j staande uit een isopropylgroep, een methoxygroep, een trifluormethoxygroep, een di(C1-C3)alkylaminogroep, 15 een C3-C5 cycloalkylgroep, een hydroxy-gesubstitueerde C3-C5 cycloalkylgroep, een heterocyclylgroep die ten minste één stikstof- of zuurstofatoom bevat, een alkyl-gesubstitueerde heterocyclylgroep die ten minste één stikstof- of zuurstofatoom bevat en een hy-20 droxy-gesubstitueerde heterocyclylgroep die ten min ste één zuurstofatoom bevat; R2 een tert-butylgroep, een 2,2-dimethylpropylgroep, een 2,2-dimethylbutyl-groep, een 2,4,4-trimethylpentylgroep, een 3-methoxy- 2,2-dimethylpropylgroep, een 2,2,3,3-tetramethyl-25 cyclopropylgroep, een 2,2-dimethylcyclopropylgroep, een cyclopropylmethylgroep, een cyclopentylmethyl-groep, een (l-methylcyclopropyl)methylgroep en een (l-methylcyclopentyl)methylgroep is; en R3 een arylgroep, een cycloalkylgroep, een heterocyclylgroep of 30 een Ci-Ce alkylgroep is, waarbij genoemde arylgroep en genoemde alkylgroep ongesubstitueerd zijn of gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een hydroxygroep, een fenylgroep, een C1-C4 alkoxy-35 groep, een aminogroep, een C1-C4 alkylaminogroep en een di (C1-C4 alkyl)aminogroep; 26 (ü) A een binding is; B een koolstofatoom is; R1 een C1-C2 alkylgroep is, gesubstitueerd met één substituent gekozen uit de groep bestaande uit een isopropylgroep, een methoxygroep, een di (C1-C3) alkylaminogroep, een 5 C3-C5 cycloalkylgroep, een heterocyclylgroep die ten minste één stikstofatoom bevat en een alkyl-gesub-stitueerde heterocyclylgroep die ten minste één stikstofatoom bevat; R2 een 2,2-dimethylpropylgroep, een 2,2-dimethylbutylgroep, een 2,4,4-trimethylpentyl-10 groep, een 3-methoxy-2,2-dimethylpropylgroep, een 2,2,3,3-tetramethylcyclopropylgroep, een 2,2-di-methylcyclopropylgroep, een cyclopropylmethylgroep, een cyclopentylmethylgroep, een (1-methylcyclo-propyl)methylgroep en een (1-methylcyclopentyl)-15 methylgroep is; en R3 een arylgroep, een cycloalkyl groep, een heterocyclylgroep of een Ci-Cö alkylgroep is, waarbij genoemde arylgroep en genoemde alkylgroep ongesubstitueerd zijn of gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep be-20 staande uit een halogeenatoom, een hydroxygroep, een fenylgroep, een C1-C4 alkoxygroep, een aminogroep, een C1-C4 alkylaminogroep en een di(Ci-C4 alkyl)aminogroep; (V) A een binding is; B een koolstofatoom is; R1 een C1-C2 alkylgroep is, gesubstitueerd met één substituent ge-25 kozen uit de groep bestaande uit een C1-C4 alkylgroep, een hydroxygroep, een C1-C4 alkoxygroep, een aminogroep, een C1-C4 alkylaminogroep, een di (C1-C4) alkylaminogroep, een cycloalkylgroep, een alkyl-gesubsti-tueerde cycloalkylgroep, een heterocyclylgroep en een 30 alkyl-gesubstitueerde heterocyclylgroep; R2 een alkyl- gesubstitueerde C3-C6 cycloalkylgroep, een vertakte C4-C8 alkylgroep, een alkoxy-gesubstitueerde vertakte C4-C8 alkylgroep, of een methylgroep gesubstitueerd met één substituent gekozen uit de groep bestaande 35 uit een C3-C5 cycloalkylgroep en een alkyl-gesub stitueerde C3-C5 cycloalkylgroep, is; en R3 een fenylgroep, een C3-C5 cycloalkylgroep of een C1-C4 alkyl- i i 27 groep is, waarbij genoemde fenylgroep en genoemde alkylgroep ongesubstitueerd zijn of gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit ! de groep bestaande uit een halogeenatoom, een hy- 5 droxygroep, een Ci-C4 alkoxygroep en een di(Ci-C4 alkyl)aminogroep; (W) A een binding is; B een koolstof atoom of een stikstofatoom is; R1 een Ci-C2 alkylgroep is, gesubstitueerd met één substituent gekozen uit de groep be- 10 staande uit een isopropylgroep, een trifluormethoxy- groep, een dimethylaminogroep, een cyclopropylgroep, een 1-hydroxycyclopentylgroep, een 4-te:trahydropyra-nylgroep, een 4-hydroxy-4-tetrahydropyranyl, een 1-pyrrolidinylgroep, een 1-piperidinylgroep, een 4-15 morfolinylgroep, een l-methyl-2-pyrrolidinylgroep en een l-methyl-2-piperidinylgroep is; R2 een tert-butylgroep, een 2,2-dimethylpropylgroep, een 2,2-dimethylbutylgroep, een 2,4,4-trimethylpentylgroep, een 3-methoxy-2,2-dimethylpropylgroep, een 2,2,3,3-20 tetramethylcyclopropylgroep, een 2,2-dimethylcyclo- propylgroep, een cyclopropylmethylgroep, een cyclo-pentylmethylgroep, een (l-methylcyclopropyl)methyl-groep en een (1-methylcyclopentyl)methylgroep is; en R3 methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, 3-hydroxy-2-25 methylprop-2-yl, 2-hydroxy-2-methylpropyl of triflu- ormethyl is; (X) A een binding is; B een koolstofatoom is; R1 een C1-C2 alkylgroep is, gesubstitueerd met één substituent gekozen uit de groep bestaande uit een isopropylgroep, 30 een dimethylaminogroep, een cyclopropylgroep, een 1- pyrrolidinylgroep, een 1-piperidinylgroep, een 4-morfolinylgroep, een l-methyl-2-pyrrolidinylgroep en een l-methyl-2-piperidinylgroep is; R2 een 2,2-dimethylpropylgroep, een 2,2-dimethylbutylgroep, een 35 2,4,4-trimethylpentylgroep, een 3-methoxy-2,2-di methylpropylgroep, een 2,2,3, 3-tetramethylcyclo-propylgroep, een 2,2-dimethylcyclopropylgroep, een 28 cyclopropylmethylgroep, een cyclopentylmethylgroep, een (l-methylcyclopropyl)methylgroep en een (1-methylcyclopentyl)methylgroep is; en R3 methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, 3-hydroxy-2-methylprop-2-yl, 5 2-hydroxy-2-methylpropyl of trifluormethyl is; (Y) A -CH2- is; B een koolstof atoom is; R1 een Ci-C2 alkyl-groep is, gesubstitueerd met één substituent gekozen uit de groep bestaande uit een isopropylgroep, een methoxygroep, een trifluormethoxygroep, een di(Ci- 10 C3)alkylaminogroep, een C3-C5 cycloalkylgroep, een hy- droxy-gesubstitueerde C3-C5 cycloalkylgroep, een hete-rocyclylgroep die ten minste één stikstof- of zuurstofatoom bevat, een alkyl-gesubstitueerde heterocy-clylgroep die ten minste één stikstof- of zuurstof-15 atoom bevat en een hydroxy-gesubstitueerde heterocy- clylgroep die ten minste -één zuurstofatoom bevat; R2 een tert-butylgroep, een 2,2-dimethylpropylgroep, een 2,2-dimethylbutylgroep, een 2,4,4-trimethylpentyl-groep, een 3-methoxy-2,2-dimethylpropylgroep, een 20 2,2,3,3-tetramethylcyclopropylgroep, een 2,2-di- methylcyclopropylgroep, een cyclopropylmethylgroep, een cyclopentylmethylgroep, een (1-methylcyclo-propyl)methylgroep en een (1-methylcyclopentyl)-methylgroep is; en R3 een arylgroep, een cycloalkyl-25 groep, een heterocyclylgroep of een Ci~C6 alkylgroep is, waarbij genoemde arylgroep en genoemde alkylgroep ongesubstitueerd zijn of gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een hydroxygroep, een 30 fenylgroep, een C1-C4 alkoxygroep, een aminogroep, een C1-C4 alkylaminogroep en een di (C1-C4 alkyl)aminogroep; (Z) A een -CH2- is; B een koolstof atoom is; R1 een C1-C2 alkylgroep is, gesubstitueerd met één substituent gekozen uit de groep bestaande uit een isopropylgroep, 35 een methoxygroep, een di (C1-C3) alkylaminogroep, een C3-C5 cycloalkylgroep, een heterocyclylgroep die ten minste één stikstofatoom bevat en een alkyl- 29 gesubstitueerde heterocyclylgroep die ten minste één stikstofatoom bevat; R2 een 2,2-dimethylpropylgroep, een 2,2-dimethylbutylgroep, een 2,4,4-trimethyl- pentylgroep, een 3-methoxy-2,2-dimethylpropylgroep, 5 een 2,2,3,3-tetramethylcyclopropylgroep, een 2,2- dimethylcyclopropylgroep, een cyclopropylmethylgroep, een cyclopentylmethylgroep, een (1-methylcyclo- propyl)methylgroep en een (1-methylcyclopentyl)- methylgroep is; en R3 een arylgroep, een cycloalkyl-10 groep, een heterocyclylgroep of een Cx-Cö alkylgroep is, waarbij genoemde arylgroep en genoemde alkylgroep ongesubstitueerd zijn of gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een hydroxygroep, een 15 fenylgroep, een Ci-C4 alkoxygroep, een aminogroep, een
Cx-C4 alkylaminogroep en een di(Cx-C4 alkyl)aminogroep; (AA) A een binding is; B een stikstofatoom of een stikstofatoom is; R1 een C1-C2 alkylgroep is, gesubstitueerd met één substituent gekozen uit de groep be-20 staande uit een isopropylgroep, een methoxygroep, een trifluormethoxygroep, een di (C1-C3) alkylaminogroep, een C3-C5 cycloalkylgroep, een hydroxy-gesubstitueerde C3-C5 cycloalkylgroep, een heterocyclylgroep die ten minste één stikstof- of zuurstofatoom bevat, een 25 alkyl-gesubstitueerde heterocyclylgroep die ten min ste één stikstof- of zuurstofatoom bevat en een hydroxy-gesubstitueerde heterocyclylgroep die ten minste één zuurstofatoom bevat; R2 een tert-butylgroep, een 2,2-dimethylpropylgroep, een 2,2-dimethylbutyl-30 groep, een 2,4,4-trimethylpentylgroep, een 3-methoxy- 2,2-dimethylpropylgroep, een 2,2,3,3-tetramethylcyclopropylgroep, een 2,2-dimethylcyclopropylgroep, een cyclopropylmethylgroep, een cyclopentylmethylgroep, een (1-methylcyclopropyl)methylgroep en een 35 (1-methylcyclopentyl)methylgroep is; en R3 een aryl groep, een cycloalkylgroep, een heterocyclylgroep of een C1-C6 alkylgroep is, waarbij genoemde arylgroep en 30 genoemde alkylgroep ongesubstitueerd zijn of gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een hydroxygroep, een fenylgroep, een Ci-C4 alkoxy-5 groep, een aminogroep,. een C1-C4 alkylaminogroep en een di(Ci-C4 alkyl)aminogroep; (BB) A een binding is; B een stikstofatoom is; R1 een C1-C2 alkylgroep is, gesubstitueerd met één substituent ge- , kozen uit de groep bestaande uit een isopropylgroep, j 10 een methoxygroep, een di (C1-C3) alkylaminogroep, een C3-C5 cycloalkylgroep, een heterocyclylgroep die ten minste één stikstofatoom bevat, en een alkyl-gesub-stitueerde heterocyclylgroep die ten minste één stikstofatoom bevat; R2 een 2,2-dimethylpropylgroep, een 15 2,2-dimethylbutylgroep, een 2,4,4-trimethylpentyl- groep, een 3-methoxy-2,2-dimethylpropylgroep, een 2,2,3,3-tetramethylcyclopropylgroep, een 2,2-di-methylcyclopropylgroep, een cyclopropylmethylgroep, een cyclopentylmethylgroep, een (1-methylcyclo-20 propyl)methylgroep en een (1-methylcyclopentyl)- methylgroep is; en R3 een arylgroep, een cycloalkylgroep, een heterocyclylgroep of een C1-C6 alkylgroep is, waarbij genoemde arylgroep en genoemde alkylgroep ongesubstitueerd zijn of gesubstitueerd met 1 tot 3 25 ' substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep be staande uit een halogeenatoom, een hydroxygroep, een fenylgroep, een Ci-C4 alkoxygroep, een aminogroep, een C1-C4 alkylaminogroep en een di (C1-C4 alkyl)aminogroep; Eén uitvoeringsvorm van de uitvinding verschaft een 30 verbinding gekozen uit de groep bestaande uit: 1-(cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-5-(isopropyl-sulfonyl)-lH-benzimidazool; 1-(cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-5-(ethyl-sulfonyl)-lH-benzimidazool; 35 1-(cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-5-[(trifluor- methyl)sulfonyl]-lH-benzimidazool; i 31 1- (cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-5-(methyl-sulfonyl)-IH-benzimidazool; 2- (2,2-dimethylpropyl)-5-(isopropylsulfonyl)-1-(2-pyrro-lidin-l-ylethyl)-IH-benzimidazool; 5 2-[2-(2,2-dimethylpropyl)-5-(isopropylsulfonyl)-lH-benz- imidazol-l-yl]-Ν,Ν-dimethylethaanamine; en 1- (cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-5-(fenyl-sulfonyl)-lH-benzimidazool; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
10 Eén uitvoeringsvorm van de uitvinding verschaft een verbinding gekozen uit de groep bestaande uit: 2- tert-butyl-l-(cyclopropylmethyl)-5-(isopropylsulfonyl)-...... lH-benzimidazool; 2-(2,2-dimethylpropyl)-5-(ethylsulfonyl)-1-(tetrahydro-2H-15 pyran-4-ylmethyl)-lH-benzimidazool; 2-(2,2-dimethylpropyl)-5-(ethylsulfonyl)-1-(tetrahydro-furan-2-ylmethyl)-IH-benzimidazool; 4-{[2-(2,2-dimethylpropyl)-5-(isopropylsulfonyl)-lH-benz-imidazol-l-yl]methyl}tetrahydro-2H-pyran-4-ol; 20 1-{[2-(2,2-dimethylpropyl)-5-(ethylsulfonyl)-lH-benzimida- zol-l-yl]methyl}cyclopentanol; 2-(2,2-dimethylpropyl)-6-(ethylsulfonyl)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine; 4-{[2-(2,2-dimethylpropyl)-6-(isopropylsulfonyl)-3H-imid-25 azo[4,5-b]pyridin-3-yl]methyl}tetrahydro-2H-pyran-4-ol; 2-[2-(2,2-dimethylpropyl)-6-(isopropylsulfonyl)-3H-imid-azo[4,5-b]pyridin-3-yl]-Ν,Ν-dimethylethaanamine; 2-[2-(2,2-dimethylpropyl)-6-(isopropylsulfonyl)-3-(tetra-hydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine; 30 2-tert-butyl-5-[(isopropylsulfonyl)methyl]-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-lH-benzimidazool; 2-tert-butyl-5-(ethylsulfonyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-lH-benzimidazool; 1- {[2-tert-butyl-5-(isopropylsulfonyl)-lH-benzimidazol-1-35 yl]methyl)cyclopentanol; en 2- (2,2-dimethylpropyl)-5-(ethylsulfonyl)-1-[2-(trifluor-methoxy)ethyl]-lH-benzimidazool; 32 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
Eén uitvoeringsvorm van de uitvinding verschaft een verbinding gekozen uit de groep bestaande uit: 2-{[-1-(cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-5-5 (ethylsulfonyl)-lH-benzimidazol-5-yl]sulfonyl}-2-methyl-propan-l-ol; l-{[-1-(cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-5-(ethylsulfonyl)-lH-benzimidazol-5-yl]sulfonyl}-2-methyl-propan-2-ol; 10 2-{[2-tert-butyl-l-(cyclopropylmethyl)-lH-benzimidazol~5-yl]sulfonyl}-2-methylpropan-l-ol; 1-{[2-tert-butyl-l-(cyclopropylmethyl)-lH-benzimidazol-5-yl]sulfonyl}-2-methylpropan-2-ol; 1- ({2-tert-butyl-5-[(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)sulfo-15 nyl]-lH-benzimidazol-l-yl}methyl)cyclopentanol; 2- ({2-(2,2-dimethylpropyl)-1-[2-(trifluormethoxy)ethyl]-lH-benzimidazol-5-yl}sulfonyl)-2-methylpropan-l-ol; 1- {[2-tert-butyl-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1H-benzimidazol-5-yl]sulfonyl}-2-methylpropan-2-ol; 20 2-tert-butyl-6-(ethylsulfonyl)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-3H-imidazo[4,5 —b]pyridine; 2- tert-butyl-6-(isopropylsulfonyl)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine; 2-{2,2-dimethylpropyl)-6-(ethylsulfonyl)-3-[2-(trifluor-25 methoxy)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine; 2-(2,2-dimethylpropyl)-6-(isopropylsulfonyl)-3-[2-(trifluormethoxy) ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine 4-{[2-tert-butyl-5-(tert-butylsulfonyl)-lH-benzimidazol-1-yl]methyl]tetrahydro-2H-pyran-4-ol; en 30 2-tert-butyl-5-(ethylsulfonyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-ylmethyl)-lH-benzimidazool; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
Farmaceutisch aanvaardbare zouten van een verbinding met formule (I) omvatten de zuuradditie (waaronder dizou-35 ten) daarvan.
Geschikte zuuradditiezouten worden gevormd uit zuren die niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden omvatten de 33 acetaat-, asparagaat-, benzoaat-, besylaat-, bicarbo-naat/carbonaat-, bisulfaat/sulfaat-, boraat-, camsylaat-, citraat-, edisylaat-, esylaat-, formiaat-, fumaraat-, glu-ceptaat-, gluconaat-, glucuronaat-, hexafluorfosfaat-, hi-5 benzaat-, hydrochloride/chloride-, hydrobromide/bromide-, hydrojodide/jodide-, isethionaat-, lactaat-, malaat-, ma-leaat-, malonaat-, mesylaat-, methylsulfaat-, naftylaat-, 2-napsylaat-, nicotinaat-, nitraat-, orotaat-, oxalaat-, palmitaat-, pamoaat-, fosfaat/waterstoffosfaat/diwater-10 stoffosfaat-, saccharaat-, stearaat-, succinaat-, tar-traat-, tosylaat- en trifluoracetaatzouten.
Voor een overzicht van geschikte zouten, zie "Hand-book of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, en
Use" door Stahl en Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Duits-15 land, 2002). Een farmaceutisch aanvaardbaar zout van een verbinding met formule (I) kan gemakkelijk worden bereid door oplossingen van de verbinding met formule (I) en het gewenste zuur of de gewenste base met elkaar te mengen, zoals geschikt. Het zout kan uit oplossing precipiteren en 20 worden opgevangen door filtratie of kan worden gewonnen door verdamping van het oplosmiddel. De mate van ionisatie in het zout kan variëren van volledig geïoniseerd tot vrijwel niet-geïoniseerd.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen voorko-25 men in zowel ongesolvateerde als gesolvateerde vormen. De term "solvaat" wordt hierin gebruikt om een moleculair complex te beschrijven, dat een verbinding volgens de uitvinding en één of meer farmaceutisch aanvaardbare oplos-middelmoleculen, bijvoorbeeld, ethanol omvat. De term "hy-30 draat" wordt gebruikt als genoemd oplosmiddel water is.
Farmaceutisch aanvaardbare solvaten volgens de uitvinding omvatten hydraten en solvaten waar het kristalli-satieoplosmiddel isotoop gesubstitueerd kan zijn, b.v. D2O, dö-aceton, d6~DMSO.
35 Omvat binnen de omvang van de uitvinding zijn com plexen zoals clathraten, geneesmiddel-gastheerinsluitings-complexen waarbij, in tegenstelling tot de hiervoor ge- 34 noemde solvaten, het geneesmiddel en de gastheer aanwezig zijn in stoïchiometrische of niet-stoïchiometrische hoeveelheden. Ook omvat worden complexen van het geneesmiddel die twee of meer organische en/of anorganische bestandde-5 len bevatten welke in stoïchiometrische of niet-stoïchiometrische hoeveelheden kunnen zijn. De resulterende complexen kunnen geïoniseerd, gedeeltelijk geïoniseerd of niet-geïoniseerd zijn. Voor een overzicht van dergelijke complexen, zie J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 door Hale-10 blian (augustus 1975) .
Hierna omvatten alle verwijzingen naar een verbinding met formule (I) verwijzingen naar zouten en complexen daarvan en naar solvaten en complexen van zouten daarvan.
De term "verbinding volgens de uitvinding" of "ver-15 bindingen volgens de uitvinding" betreffen, tenzij anderszins aangeduid, een verbinding met formule (I) zoals hiervoor gedefinieerd, polymorfen, prodrugs en isomeren daarvan (waaronder optische, geometrische en tautomere isomeren) zoals hierna gedefinieerd en isotoop-gelabelde ver-20 bindingen met formule (I).
Ook binnen de omvang van de uitvinding zijn zogenaamde "prodrugs" van de verbindingen met formule (I) . Aldus kunnen bepaalde derivaten van verbindingen met formule (I) welke weinig of geen farmacologische activiteit zelf heb-25 ben, indien toegediend in of op het lichaam, worden omgezet in verbindingen met formule (I) met de gewenste activiteit, bijvoorbeeld door hydrolytische splitsing. Dergelijke derivaten worden aangeduid als "prodrugs". Verdere informatie over het gebruik van prodrugs kan worden gevon-30 den in "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", band 14, ACS Symposium Series (T Higuchi en W Stella) en "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (red. E B Roche, American Pharmaceutical Association).
Prodrugs volgens de uitvinding kunnen, bijvoorbeeld, 35 worden geproduceerd door geschikte functionaliteiten aanwezig in de verbindingen met formule (I) te vervangen door bepaalde delen, de vakman bekend als "pro-delen" zoals 35 bijvoorbeeld beschreven in "Design of Prodrugs" door H Bundgaard (Elsevier, 1985). Sommige voorbeelden van prodrugs volgens de uitvinding omvatte: (i) waar de verbinding met formule (I) een alcoholfuncti-5 onaliteit (-0H) bevat, en ether daarvan, bijvoorbeeld, vervanging van de waterstof door (Ci-Cö) alkanoyloxymethyl; en (ii) waar de verbinding met formule (I) een primaire of secundaire aminofunctionaliteit (-NH2 of -NHR waarbij R * 10 H) is, een amide daarvan, bijvoorbeeld vervanging van één of beide waterstoffen door (C1-C10)alkanoyl).
Verdere.voorbeelden van vervangingsgroepen volgens de voorgaande voorbeelden en voorbeelden van andere prodrug- types kunnen worden gevonden in de hiervoor genoemde refe- . 15 renties.
Tenslotte kunnen bepaalde verbindingen met formule (I) zelf werken als prodrugs van andere verbindingen met formule (I).
Verbindingen met formule (I) die één of meer asymme-20 trische koolstofatomen bevatten kunnen voorkomen als twee of meer stereo-isomeren. Waar de verbinding bijvoorbeeld een keto- of oximgroep of een aromatisch deel bevat, kan tautomere isomerie ("tautomerie") voorkomen. Er volgt uit dat een enkelvoudige verbinding meer dan één type isomerie 25 kan vertonen.
Omvat binnen de omvang van de onderhavige uitvinding zijn alle stereo-isomeren, geometrische isomeren en tautomere vormen van de verbinding met formule (I), waaronder verbindingen die meer dan één type isomerie vertonen, en 30 mengsels van één of meer daarvan. Ook omvat zijn zuuraddi-tiezouten waarbij het tegenion optisch actief is, bijvoorbeeld, D-lactaat of L-lysine, of racemisch, bijvoorbeeld, DL-tartraat of DL-arginine.
Conventionele technieken voor de bereiding/isolatie 35 van afzonderlijke enantiomeren omvatten chirale synthese uit een geschikte optisch zuivere voorloper of resolutie van het racemaat (of het racemaat van een zout of deri- 36 vaat) met behulp van, bijvoorbeeld, chirale hoge druk vloeistofchromatografie (HPLC).
Alternatief kan het racemaat (of een racemische voorloper) in reactie worden gebracht met een geschikte op-5 tisch actieve verbinding, bijvoorbeeld een alcohol of, in het geval waar de verbinding met formule (I) een zuur of basisch deel bevat, een zuur of base zoals wijnsteenzuur of 1-fenylethylamine. Het resulterende diastereomere mengsel kan worden gescheiden door chromatografie en/of frac-10 tionele kristallisatie en één of beide van diastereo-isomeren omgezet in het overeenkomstige zuivere enantio-meer (de overeenkomstige zuivere enantiomeren) met behulp van de vakman algemeen bekende middelen.
Chirale verbindingen volgens de uitvinding (en chira-15 le voorlopers daarvan) kunnen worden verkregen in enantio-meer-verrijkte vorm met behulp van chromatografie, in het algemeen HPLC, op een asymmetrische hars met een mobiele fase bestaande uit een koolwaterstof, in het algemeen hep-taan of hexaan, die 0 tot 50 % isopropanol, in het alge-20 meen 2 tot 20 %, en 0 tot 5 % van een alkylamine, in het algemeen 0,1 % diethylamine, bevat. Concentratie van het eluaat levert het verrijkte mengsel.
Stereo-isomere conglomeraten kunnen worden gescheiden met behulp van conventionele technieken, de vakman bekend 25 - zie, bijvoorbeeld, "Stereochemistry of Organic Com- pounds" door E L Eliel (Wiley, New York, 1994) .
De onderhavige uitvinding omvat alle farmaceutisch aanvaardbare isotoop-gelabelde verbindingen met formule (I) waarbij één of nieer atomen zijn vervangen door atomen 30 met hetzelfde atoomnummer, maar een atoommassa of massage-tal verschillend van de atoommassa of het massagetal gewoonlijk gevonden in de natuur.
Voorbeelden van isotopen geschikt voor insluiting in de verbindingen volgens de uitvinding omvatten isotopen 35 van waterstof, zoals 2H en 3H, koolstof, zoals nC, 13C en 14C, chloor, zoals 36C1, fluor, zoals 18F, jodium, zoals 123I
i 37 en 125I, stikstof, zoals 13N en 15N, zuurstof, zoals 150, 170 en 180, fosfor, zoals 32P en zwavel, zoals 35S.
Bepaalde isotoop-gelabelde verbindingen met formule (I), bijvoorbeeld, die welke een radioactief isotoop opne-5 men, zijn nuttig bij geneesmiddel- en/of weefselverde-lingsonderzoeken. De radioactieve isotopen tritium, d.w.z. 3H, en koolstof-14, d.w.z. 14C, zijn bijzonder nuttig voor dit doel met het oog op het gemak van opname ervan en gemakkelijke middelen van detectie.
10 Substitutie met zwaardere isotopen zoals deuterium, d.w.z. 2H, kunnen bepaalde therapeutische voordelen leveren resulterend uit grotere metabole stabiliteit, bijvoorbeeld verhoogde in vivo halfwaardetijd of verminderde do-seringsvereisten, en kunnen derhalve onder sommige omstan-15 digheden de voorkeur hebben.
Substitutie met positron emitterende isotopen, zoals nC, 18F, 150 en 13N, kunnen nuttig .zijn bij Positron Emissie Topografie (PET) onderzoeken voor het onderzoeken van substraat receptorbezettingsgraad.
20 Isotoop-gelabelde verbindingen met formule (I) kunnen in het algemeen worden bereid met behulp van de vakman bekende conventionele technieken of door werkwijzen analoog aan die beschreven in de bijgevoegde Voorbeelden en Bereidingen met behulp van een geschikt isotoop-gelabeld rea-25 gens in plaats van het eerder toegepaste niet-gelabelde reagens.
Alle verbindingen met de formule (I) kunnen worden bereid met behulp van de procedures beschreven in de hieronder gepresenteerde algemene methoden of door de speci-30 fieke methoden beschreven in de Voorbeeldensectie en de Bereidingensectie, of door routinemodificaties daarvan. De onderhavige uitvinding omvat ook één of meer van deze werkwijzen voor het bereiden van de verbindingen met formule (I), naast alle nieuwe daarin gebruikte tussenproduc-35 ten.
i 38 j Algemene synthese
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden bereid met behulp van een verscheidenheid 5 aan werkwijzen algemeen bekend voor de bereiding van verbindingen van dit type, bijvoorbeeld zoals getoond in de volgende Methoden A tot E.
De volgende Methoden A en B illustreren de bereiding van verbindingen met formule (I) . Methoden C tot en met E 10 illustreren de bereiding van diverse tussenproducten.
Tenzij anderszins aangegeven, zijn R1, R2, R3, A en B in de volgende Methoden zoals hierboven gedefinieerd. De term "beschermende groep", zoals hierna gebruikt, betekent een hydroxy-, carboxy- of amino-beschermende groep. Type-15 rende hydroxy-, carboxy- of amino-beschermende groepen worden beschreven in Protective Groups in Orqanic Synthe-sis, geredigeerd door T.W. Green c.s. (John Wiley & Sons, 1999). Alle uitgangsmaterialen in de volgende algemene syntheses kunnen commercieel verkrijgbaar zijn of worden 20 verkregen met behulp van de vakman bekende conventionele methoden, zoals Journal of Orqanic Chemistry, 48(4), 604-5; 1983, Canadian Journal of Chemistry, 62(8), 1544-7; 1984, Chemical & Environmental Research, 11(1 & 2), 63-75; 2002, en Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 38(10), 2853-25 8; 1990, waarvan de beschrijvingen hierin door verwijzing worden opgenomen.
Methode A
30 Dit illustreert de bereiding van verbindingen met formule (I).
i 39
Reactieschema Δ o e3 * - .... Stap Al 3 3^-R2 Stap A2 5 °! * Χχ* « 02 (II) (IV)
R Νς- ^Ny/^V^N
10 (O
In Reactieschema A is X een hydroxygroep of een vertrek-.....kende groep.
De term "vertrekkende groep", zoals hierin gebruikt, 15 betekent een groep in staat te worden gesubstitueerd door nucleofiele groepen, zoals een hydroxygroep, aminen of carboanionen en voorbeelden van dergelijke vertrekkende groepen omvatten halogeenatomen, een alkylsulfonylgroep en een arylsulfonylgroep. Van deze hebben een chlooratoom, 20 een methylsulfonylgroep, een trifluormethylsulfonylgroep en 4-methylfenylsulfonylgroep de voorkeur.
Stap Al 25 In deze stap wordt de verbinding met formule (IV) be reid door (Ala) nucleofiele substitutie of (Alb) condensa-tiereactie van de verbinding met formule (II), welke kan worden bereid met behulp van de volgende methode C of D, met de verbinding met formule (III), welke commercieel 30 verkrijgbaar is of wordt verkregen met behulp van de vakman bekende conventionele methoden.
(Ala) nucleofiele substitutie
De reactie wordt gewoonlijk en bij voorkeur bewerk-35 stelligd in aanwezigheid van oplosmiddel. Er is geen bepaalde beperking op de aard van het oplosmiddel dat moet worden toegepast, met dien verstande dat het geen nadelig 40 effect heeft op de reactie of de betrokken reagentia en dat dit reagentia ten minste in enige mate kan oplossen. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen omvatten: amiden, zoals formamide, N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylaceet-5 amide en hexamethylfosfortriamide; nitrillen, zoals aceto-nitril en benzonitril; en ester, zoals ethylacetaat en me-thylacetaat. Van deze oplosmiddelen hebben esters de voorkeur; ethylacetaat heeft meer voorkeur.
De reactie kan plaatsvinden over een ruim traject aan 10 temperaturen, en de precieze reactietemperatuur is niet kritisch voor de uitvinding. De reactietemperatuur die de voorkeur heeft zal afhangen van zulke factoren als de aard van het oplosmiddel, en de uitgangsmaterialen. In het algemeen is het echter geschikt om de reactie uit te voeren 15 bij een temperatuur van ongeveer -78°C tot ongeveer 120°C. De tijd vereist voor de reactie kan ook ruim variëren, afhankelijk van vele factoren, met name de reactietemperatuur en de aard van de toegepaste uitgangsmaterialen en oplosmiddel. Mits de reactie wordt bewerkstelligd onder de 20 hierboven geschetste voorkeursomstandigheden, zal echter een periode van ongeveer 5 minuten tot ongeveer 24 uur gewoonlijk voldoende zijn.
(Alb) condensatiereactie 25 De reactie wordt gewöonlijk en bij voorkeur bewerk stelligd in aanwezigheid van oplosmiddel. Er is geen bepaalde beperking op de aard van het toe te passen oplosmiddel, met dien verstande dat het geen nadelig effect op de reactie of de betrokken reagentia heeft en dat het rea-30 gentia ten minste in enige mate kan oplossen. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen omvatten: alifatische koolwaterstoffen, zoals hexaan, heptaan en petroleumether; geha-logeneerde koolwaterstoffen, zoals dichloormethaan, chloroform, koolstoftetrachloride en 1,2-dichloorethaan; 35 ethers, zoals diethylether, diisopropylether, tetrahydro-furan en dioxaan; aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen, tolueen en nitrobenzeen, amiden, zoals formamide, 41 N,N-dimethylformamide en N,N-dimethylaceetamide; ethers, zoals diethylether, diisopropylether en tetrahydrofuran; en nitrillen, zoals acetonitril en benzonitril. Van deze oplosmiddelen hebben ethers de voorkeur; tetrahydrofuran 5 heeft meer voorkeur.
De reactie wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een condensatiemiddel. Er is evenzo geen bepaalde beperking op de aard van de toegepaste condensatiemiddelen, en elke condensatiemiddel gebruikelijk toegepast bij reacties van 10 dit type kan evengoed hier worden gebruikt. Voorbeelden van dergelijke condensatiemiddelen omvatten: azodicarbon- zuurdi^-lageralkylester-trifenylf osf ine, zoals diethylazo-dicarboxylaat^trifenylfosfine; 2-halogeen-l-lageralkyl-pyridiumhalogeniden, zoals 2-chloor-l-methylpyridinium-15 jodide; diarylfosforylaziden, zoals difenylfosforylazide (DPPA); chloorformiaten, zoals ethylchloorformiaat en iso-butylchloorformiaat; fosforylchloriden, zoals diethylfos-forylchloride; fosforcyanidaten, zoals diethylfosforcyani-daat (DEPC); imidazoolderivaten, zoals N, N'-carbonyldi-20 imidazool (CDI); carbodiimidederivaten, zoals N,N-dicyclo- hexylcarbodiimide (DCC) en l-ethyl-3- (tri-dimethylamino-propyl)carbodiimidehydrochloride (EDAPC); en sulfonylchlo-ridederivaten, zoals 2,4,β-triisopropylbenzeensulfonyl-chloride. Van deze heeft EDAPC de voorkeur.
25 Reagentia, zoals N-hydroxysuccinimide (HONSu), 3- hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benztriazine (HOObt) en N-hydroxybenztriazool (HOBt), kunnen voor deze stap worden toegepast. Van deze heeft HOBt de voorkeur.
De reactie kan worden uitgevoerd in aanwezigheid van 30 base. Er is evenzo geen bepaalde beperking op de aard van de gebruikte basen, en elke base gebruikelijk toegepast in reacties van dit type kan evengoed hier worden gebruikt. Voorbeelden van dergelijke basen omvatten: aminen, zoals N-methylmorfoline, triethylamine, tripropylamine, tributy-35 lamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N- methylpiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picoli-ne, 4-(N,N-dimethylamino)pyridine, 2,6-di(t-butyl)-4- 42 methylpyridine, chinoline, N,N-dimethylaniline, N,N-di-ethylaniline, 1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-een (DBN), 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octaan (DABCO) en 1,8-diazabicyclo-[5.4.0]undec-7-een (DBU). Van deze heeft N-methylmorfoline 5 de voorkeur.
De reactie kan plaatsvinden over een ruim traject aan temperaturen, en de precieze reactietemperatuur is niet kritisch voor de uitvinding. De voorkeursreactietempera-tuur zal afhangen van zulke factoren als de aard van het 10 oplosmiddel en de uitgangsmaterialen. In het algemeen is het echter geschikt om de reactie uit te voeren bij een temperatuur van ongeveer -78°C tot ongeveer 120°C. De tijd vereist voor de reactie kan ook ruim variëren, afhankelijk van vele factoren, met name de reactietemperatuur en de 15 aard van de toegepaste uitgangsmaterialen en oplosmiddel. Mits de reactie wordt bewerkstelligd onder de hierboven geschetste voorkeursomstandigheden, zal een periode van ongeveer 5 minuten tot ongeveer 24 uur echter gewoonlijk voldoende zijn.
20
Stap A2
In deze stap wordt de gewenste verbinding met formule (I) bereid door het met warmte behandelen van de verbin-25 ding met formule (IV) bereid zoals beschreven in Stap Al.
De reactie wordt gewoonlijk en bij voorkeur bewerkstelligd in aanwezigheid van oplosmiddel. Er is geen bepaalde beperking op de aard van het toe te passen oplosmiddel, met dien verstande dat het geen nadelig effect op 30 de reactie of de betrokken reagentia heeft en dat het reagentia ten minste in enige mate kan oplossen. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen omvatten: amiden, zoals forma-mide, N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylaceetamide en hexamethylfosfortriamide; alcoholen, zoals methanol, etha-35 nol, propanol, 2-propanol en butanol; nitrillen, zoals acetonitril en benzonitril; en ester, zoals ethylacetaat en methylacetaat. Van deze oplosmiddelen hebben alcoholen 43 en esters de voorkeur; ethanol en ethylacetaat hebben meer voorkeur.
De reactie wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een zuur of base. Er is evenzo geen bepaalde beperking op de 5 aard van de toegepaste zuren of basen, en alle gebruike lijk toegepast bij reacties van dit type kunnen evenzo hier worden gebruikt. Voorbeelden van dergelijke zuren of basen omvatten: zuren, zoals chloorwaterstofzuur, zwavel zuur of p-tolueensulfonzuur; en alkalimetaalhydroxiden, 10 zoals lithiumhydroxide, natriumhydroxide en kaliumhydroxi- de. Van deze hebben p-tolueensulfonzuur en natriumhydroxide de voorkeur.
De reactie kan plaatsvinden over een ruim traject aan temperaturen, en de precieze reactietemperatuur is niet 15 kritisch voor de uitvinding. De voorkeursreactietempera- tuur zal afhangen van zulke factoren als de aard van het oplosmiddel en de uitgangsmaterialen. In het algemeen is het echter geschikt om de reactie uit te voeren bij een temperatuur van ongeveer 0°C tot ongeveer 120°C. De tijd 20 vereist voor de reactie kan ook ruim variëren, afhankelijk van vele factoren, met name de reactietemperatuur en de aard van de toegepaste uitgangsmaterialen en oplosmiddel. Mits de reactie wordt bewerkstelligd onder de hierboven geschetste voorkeursomstandigheden, zal een periode van 25 ongeveer 5 minuten tot ongeveer 24 uur echter gewoonlijk voldoende zijn.
Bij deze reactie kan microgolf worden toegepast om de reactie te versnellen. In het geval van het toepassen van microgolf, kan de reactie bij een temperatuur zijn van on-30 geveer 0°C tot ongeveer 130°C en de reactieduur van ongeveer 5 minuten tot ongeveer 12 uur zal gewoonlijk voldoende zijn.
Methode B 35
Dit illustreert de bereiding van verbindingen met formule (I).
44
Reactieschema B
r3^c'A'v^^v^'N Stap BI r3^C;'Axi^^v-'N
s TX>-r! -- uIk ; (V) r1 o.
10 Stap BI
In deze stap wordt de gewenste verbinding met formule (I) bereid door oxidatie van de verbinding met formule (V) , welke kan worden bereid met behulp van de volgende 15 methode E.
De reactie wordt gewoonlijk en bij voorkeur bewerkstelligd in aanwezigheid van oplosmiddel. Er is geen bepaalde beperking op de aard van het toe te passen oplosmiddel, met dien verstande dat het geen nadelig effect 20 heeft op de reactie of de betrokken reagentia en dat deze reagentia ten minste in enige mate kan oplossen. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen omvatten: alifatische koolwaterstoffen, zoals hexaan, heptaan en petroleumether; gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals dichloormethaan, 25 chloroform, koolstoftetrachloride en 1,2-dichloorethaan; en aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen, tolueen en nitrobenzeen. Van deze oplosmiddelen hebben gehalogeneerde koolwaterstoffen de voorkeur; dichloormethaan heeft meer voorkeur.
30 De reactie wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een oxidatiemiddel. Er is evenzo geen bepaalde beperking óp de aard van de toegepaste oxidatiemiddelen, en elk oxidatiemiddel gewoonlijk gebruikt in reacties van dit type kan evenzo hier worden gebruikt. Voorbeelden van dergelijke 35 oxidatiemiddelen omvatten: jodiumoxidatiemiddelen met hoge valentie, zoals NalCU of 1,1,1-triacetoxy-l,1-dihydro-l,2-benzjoodoxol-3 (1H)-on (Dess-Martin perjodinaan); of perzu- 45 ren, zoals H2O2, CH3COOOH of m-chloorperbenzoëzuur (mCPBA). Van deze heeft mCPBA de voorkeur.
De reactie kan plaatsvinden over een ruim traject van temperaturen, en de precieze reactietemperatuur is niet 5 kritisch voor de uitvinding. De reactietemperatuur die de voorkeur heeft zal afhangen van zulke factoren als de aard van het oplosmiddel, en de uitgangsmaterialen. In het algemeen is het echter geschikt om de reactie uit te voeren bij een temperatuur van ongeveer -78°C tot ongeveer 120°C. 10 De tijd vereist voor de reactie kan ook ruim variëren, afhankelijk van vele factoren, met name de reactietemperatuur en de aard van de toegepaste uitgangsmaterialen en oplosmiddel.. Mits de reactie wordt bewerkstelligd onder de hierboven geschetste voorkeursomstandigheden, zal een pe-15 riode van ongeveer 5 minuten tot ongeveer 24 uur echter gewoonlijk voldoende zijn.
Methode C
20 Dit illustreert de bereiding van de verbindingen met formule (II).
Reactieschema C
25 sta?Cl rH'ay% stap C2^ RVAYVN02 TBX. " °2 2 ^ci m ™ ™ 30
; Staj>'C3 R3v.e^A^^^N02 stap C4 R
I —-- o, I XNH -- V-NH
R1-NH2 ^Ef NH B '1 (ix) pc> r1 (ll) i i 35 46
Stap Cl
In deze stap wordt de verbinding met formule (VII) bereid door oxidatie van de verbinding met formule (VI), 5 welke commercieel verkrijgbaar is of wordt verkregen met behulp van de vakman bekende conventionele methoden. De reactie kan worden uitgevoerd onder dezelfde omstandigheden als beschreven in Stap BI.
10 Stap C2
In deze stap wordt de . verbinding met formule (VIII) bereid door nitrering van de verbinding met formule (VII) bereid zoals beschreven in Stap Cl.
15 De reactie wordt gewoonlijk en bij voorkeur bewerk stelligd in het mengsel van geconcentreerd salpeterzuur en geconcentreerd zwavelzuur of het mengsel van kaliumnitraat en zwavelzuur.
De reactie kan plaatsvinden over een ruim traject aan 20 temperaturen, en de precieze reactietemperatuur is niet kritisch voor de uitvinding. De voorkeursreactietempera-tuur zal afhangen van zulke factoren als de aard van het oplosmiddel, en de uitgangsmaterialen. In het algemeen is het echter geschikt om de reactie uit te voeren bij een 25 temperatuur van ongeveer -78°C tot ongeveer 120°C. De tijd vereist voor de reactie kan ook ruim variëren, afhankelijk van vele factoren, met name de reactietemperatuur en de aard van de toegepaste uitgangsmaterialen en oplosmiddel. Mits de reactie wordt bewerkstelligd onder de hierboven 30 geschetste voorkeursomstandigheden, zal een periode van ongeveer 5 minuten tot ongeveer 24 uur echter gewoonlijk voldoende zijn.
Stap C3 35
In deze stap wordt de verbinding met formule (X) bereid door reactie van de verbinding met formule (VIII) be- 47 reid zoals beschreven in Stap C2 met de verbinding met formule (IX), welke commercieel verkrijgbaar is of wordt verkregen met behulp van de vakman bekende conventionele methoden.
5 De reactie wordt gewoonlijk en bij voorkeur bewerk stelligd in aanwezigheid van oplosmiddel. Er is geen bepaalde beperking op de aard van het toe te passen oplosmiddel, met dien verstande dat dit geen nadelig effect heeft op de reactie of de betrokken reagentia en dat dit 10 reagentia ten minste in enige mate kan oplossen. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen omvatten: amiden, zoals formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethyla.ceetamide en hexamethylfosfortriamide; alcoholen, zoals methanol, ethanol, propanol, 2-propanol en butanol; nitrillen, zoals 15 acetonitril en benzonitril; en sulfoxiden, zoals dimethyl-sulfoxide en sulfolaan. Van deze oplosmiddelen hebben alcoholen de voorkeur; ethanol heeft meer voorkeur.
De reactie kan plaatsvinden over een ruim traject aan temperaturen, en de precieze reactietemperatuur is niet 20 kritisch voor de uitvinding. De voorkeursreactietempera- tuur zal afhangen van zulke factoren als de aard van het i oplosmiddel, en de uitgangsmaterialen. In het algemeen is het echter geschikt om de reactie uit te voeren bij een j temperatuur van ongeveer -78°C tot ongeveer 120°C. De tijd j 25 vereist voor de reactie kan ook ruim variëren, afhankelijk ! van vele factoren, met name de reactietemperatuur en de aard van de uitgangsmaterialen en het toegepaste oplosmiddel. Mits de reactie wordt bewerkstelligd onder de hierboven geschetste voorkeursomstandigheden, zal een periode 30 van ongeveer 5 minuten tot ongeveer 24 uur echter gewoonlijk voldoende zijn.
Bij deze reactie kan microgolf worden toegepast om de | reactie te versnellen. In het geval van het toepassen van microgolf kan de reactie zijn bij een temperatuur van on-35 geveer 0°C tot ongeveer 130°C en zal de reactietijd van ongeveer 5 minuten tot ongeveer 12 uur gewoonlijk voldoende zijn.
i “-1 ! ! ί 48 i
Stap C4
In deze stap wordt de verbinding met formule (II) be-5 reid door reductie van de nitrogroep van de verbinding met formule (X) bereid zoals beschreven in Stap C3.
De reactie wordt gewoonlijk en bij voorkeur bewerkstelligd in aanwezigheid van oplosmiddel. Er is geen bepaalde beperking op de aard van het toe te passen oplos- j 10 middel, met dien verstande dat het geen nadelig effect heeft op de reactie of de betrokken reagentia en dat dit reagentia ten minste in enige mate kan oplossen. Voorbeel- ................ den van geschikte oplosmiddelen omvatten: aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen en tolueen; alcoholen, zo-15 als methanol, ethanol, propanol, 2-propanol en butanol; en esters, zoals ethylacetaat. Van deze oplosmiddelen hebben methanol, ethanol en het mengsel van methanol en ethylacetaat de voorkeur.
De reactie wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een 20 reductiemiddel. Er is evenzo geen bepaalde beperking op de J
aard van de toegepaste reductiemiddelen, en elk reductiemiddel gebruikelijk toegepast in reacties van dit type kan evenzo hier worden gebruikt. Voorbeelden van dergelijke reductiemiddelen omvatten: combinaties van waterstofgas en 25 een katalysator zoals palladium-kool, platina en Raney-nikkel; en een combinatie van zink en chloorwaterstofzuur.
Van deze heeft palladium-kool de voorkeur. In het geval van het toepassen van palladium-kool, varieert de ruk van waterstofgas bij voorkeur van ongeveer 1 atmosfeer tot on-30 geveer 4 atmosfeer.
De reactie kan plaatsvinden over een ruim traject aan temperaturen, en de precieze reactietemperatuur is niet kritisch voor de uitvinding. De voorkeursreactietempera-tuur zal afhangen van zulke factoren als de aard van het 35 oplosmiddel, en de uitgangsmaterialen. In het algemeen is het echter geschikt om de reactie uit te voeren bij een temperatuur van ongeveer -78°C tot ongeveer 120°C. De tijd 49 vereist voor de reactie kan ook ruim variëren, afhankelijk van vele factoren, met name de reactietemperatuur en de aard van de toegepaste uitgangsmaterialen en oplosmiddel.
Mits de reactie wordt bewerkstelligd onder de hierboven ! 5 geschetste voorkeursomstandigheden, zal een periode van ongeveer 5 minuten tot ongeveer 24 uur echter gewoonlijk voldoende zijn.
Methode D
10
Dit illustreert de bereiding van verbindingen met formule (II).
i
Reactieschema D 15 stap Dl Stap D2 R3\g.Av^^5ï^N02 ^β^ΝΗ2 R3-X °2 (XI) (XI1) (XIII) (XIV) 20
Stap D3 r3^ ,A^^ï-^N02 Stap D4 R3\ 7Γ * V*
(IX·) (X) r1 (") R
25
In Reactieschema D is X zoals hierboven gedefinieerd.
30 Stap Dl
In deze stap wordt de verbinding met formule (XIII) bereid door reactie van de verbinding met formule (XI) , welke commercieel verkrijgbaar is of wordt verkregen met 35 behulp van de vakman bekende conventionele methoden, met de verbinding met formule (XII), welke commercieel verkrijgbaar is.
i 50
De reactie wordt gewoonlijk en bij voorkeur bewerkstelligd in aanwezigheid van oplosmiddel. Er is geen bepaalde beperking op de aard van het toe te passen oplosmiddel, met dien 'verstande dat het geen nadelig effect 5 heeft op de reactie of de betrokken reagentia en dat dit reagentia ten minste in enige mate kan oplossen. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen omvatten: gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals dichloormethaan, chloroform, kool-stoftetrachloride en 1,2-dichloorethaan; ethers, zoals 10 diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran en diox-aan; amiden, zoals formamide, Ν,Ν-dimethylformamide, N,N-dimethylaceetamide en hexamethylfosfortriamide, nitrillen, zoals acetonitril en benzonitril; sulfoxiden, zoals dime-thylsulfoxide en sulfolaan; en alcoholen, zoals methanol, 15 ethanol en isopropanol. Van deze heeft een alcohol de voorkeur.
De reactie wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een base. Er is evenzo geen bepaalde beperking op de aard van de toegepaste basen, en elke base gebruikelijk toegepast 20 in reacties van dit type kan evenzo hier worden gebruikt.
Voorbeelden van dergelijke basen omvatten: alkalimetaal- alkoxiden, zoals natriummethoxide, natriumethoxide en ka- ! lium-t-butoxide; alkalimetaalhydroxide zoals kaliumhy- ! droxide en natriumhydroxide.; en aminen, zoals N-methyl-25 morfoline, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N-methylpiperi-dine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picoline, 4-(N,N-dimethylamino)pyridine, 2,6-di(t-butyl)-4-methylpyridine, chinoline, N,N-dimethylaniline, N,N-diethylaniline, 1,5-30 diazabicyclo[4.3.0]non-5-een (DBN), 1,4-diazabicyclo- [2.2.2]octaan (DABCO) en 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-een (DBU). Van deze hebben alkalimetaalhydroxiden de voorkeur; kaliumhydroxide heeft meer voorkeur.
De reactie kan plaatsvinden over een ruim traject aan 35 temperaturen, en de precieze reactietemperatuur is niet kritisch voor de uitvinding. De voorkeursreactietempera-tuur zal afhangen van zulke factoren als de aard van het 51 oplosmiddel, en de uitgangsmaterialen. In het algemeen is het echter geschikt om de reactie uit te voeren bij een temperatuur van ongeveer -78°C tot ongeveer 120°C. De tijd vereist voor de reactie kan ook ruim variëren, afhankelijk 5 van vele factoren, met name de reactietemperatuur en de aard van de toegepaste uitgangsmaterialen en oplosmiddel.
Mits de reactie wordt bewerkstelligd onder de hierboven geschetste voorkeursomstandigheden, zal een periode van ongeveer 5 minuten tot ongeveer 24 uur echter gewoonlijk 10 voldoende zijn.
De volgende stappen D2 en D3 zijn uitwisselbaar. Derhalve kan, afhankelijk van de aard van de verbinding, oxi- j datie van sulfide worden toegepast na de reactie met de verbinding met de formule (IX).
15
Stap D2
In deze stap wordt de verbinding met formule (XIV) bereid door oxidatie van de verbinding met formule (XIII) 20 bereid zoals beschreven in stap Dl. De reactie kan worden uitgevoerd onder dezelfde omstandigheden als beschreven in Stap BI.
Stap D3 25
In deze stap wordt de verbinding met formule (X) bereid door reactie van de verbinding met formule (XIV) bereid zoals beschreven in Stap D2 met de verbinding met formule (IX'), welke commercieel verkrijgbaar is.
30 De reactie wordt gewoonlijk en bij voorkeur bewerk stelligd in aanwezigheid van oplosmiddel. Er is geen bepaalde beperking op de aard van het toe te passen oplosmiddel, met dien verstande dat het geen nadelig effect heeft op de reactie of de betrokken reagentia en dat dit 35 reagentia ten minste in enige mate kan oplossen. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen omvatten: amiden, zoals formamide, N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylaceetamide 52 en hexamethylfosfortriamide; alcoholen, zoals methanol, ethanol, propanol, 2-propanol en butanol; nitrillen, zoals acetonitril en benzonitril; en sulfoxiden, zoals dimethyl-sulfoxide en sulfolaan. Van deze oplosmiddelen hebben ami-5 den de voorkeur; N,N-dimethylformamide heeft meer voorkeur.
De reactie wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een base. Er is evenzo geen bepaalde beperking op de aard van de toegepaste basen, en elke base gebruikelijk toegepast 10 in reacties van dit type kan evenzo hier worden gebruikt. Voorbeelden van dergelijke basen omvatten: alkalimetaalhy-driden, zoals lithiumhydride, natriumhydride en kaliumhy-•dride; alkalimetaalalkoxiden, zoals natriummethoxide, na-triumethoxide en kalium-t-butoxide; alkalimetaalhydroxide 15 zoals kaliumhydroxide en natriumhydroxide; en aminen, zoals N-methylmorfoline, triethylamine, tripropylamine, tri-butylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N-methylpiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picoli-ne, 4-(N,N-dimethylamino)pyridine, 2,6-di(t-butyl)-4-20 methylpyridine, chinoline, N,N-dimethylaniline, N,N-di-ethylaniline, 1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-een (DBN), 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octaan (DABCO) en 1,8-diazabicyclo-[5.4.0]undec-7-een (DBU). Van deze hebben alkalimetaalhy-driden de voorkeur; natriumhydride heeft meer voorkeur.
25 De reactie kan plaatsvinden over een ruim traject aan temperaturen, en de precieze reactietemperatuur is niet kritisch voor de uitvinding. De voorkeursreactietempera-tuur zal afhangen van zulke factoren als de aard van het oplosmiddel, en de uitgangsmaterialen. In het algemeen is 30 het echter geschikt om de reactie uit te voeren bij een temperatuur van ongeveer -78°C tot ongeveer 120°C. De tijd vereist voor de reactie kan ook ruim variëren, afhankelijk van vele factoren, met name de reactietemperatuur en de aard van de toegepaste uitgangsmaterialen en oplosmiddel. 35 Mits de reactie wordt bewerkstelligd onder de hierboven geschetste voorkeursomstandigheden, zal een periode van 53 ongeveer 5 minuten tot ongeveer 24 uur gewoonlijk echter voldoende zijn.
Stap D4 5 ' In deze stap wordt de verbinding met formule (II) be reid door reductie van de verbinding met formule (X) bereid zoals beschreven in Stap D3. De reactie kan worden uitgevoerd onder dezelfde omstandigheden als beschreven in 10 Stap C4.
Methode E
Dit illustreert de bereiding van verbindingen met 15 formule (V) waarbij A -CH2- is.
Reactieschema E
ΑΙΚΟ'Λγ^τ'Ν°2 , 5taP E1 r AlkO^YY*^02 StaP E2 AlkO-VV™2
20 R1—NHZ ^B^NH
(XV> (IX) (XVI) R1 (XVII) R1 0 Vr? j? 25 Stap E3 AlkO'^V^V'NH Stap E4 Mk0^iy^%Y',\)_R2 stap E5 O sAnH " V~» R -
xAR»<nl». (»X! (XX, R
30 x"Y5TVr2 stapE6 ^ R'^Tr\*
R3-SH
(XXI) R (XXII) (Va) Rl 35 54
In Reactieschema E is Alk een C1-C4 alkylgroep, bij voorkeur methyl, en is X zoals hierboven gedefinieerd.
Stap El en E2 5
In deze stap wordt de verbinding met formule (XVII) bereid door reactie van de verbinding met formule (XV) , welke commercieel verkrijgbaar is of wordt verkregen met behulp van de vakman algemeen bekende conventionele metho-10 den, met de verbinding met formule (IX), welke commercieel verkrijgbaar is en de reductie van de resulterende verbinding. De reactie kan worden uitgevoerd onder dezelfde omstandigheden als beschreven in Stappen C3 en C4.
15 Stap E3 en E4
In deze stap wordt de verbinding met formule (XX) bereid door reactie van de verbinding met formule (XVII) bereid zoals beschreven in Stap E2 met de verbinding met 20 formule (III) , welke commercieel verkrijgbaar is en het met warmte behandelen van de resulterende verbinding. De reactie kan worden uitgevoerd onder dezelfde omstandigheden als beschreven in Stappen Al en A2.
25 Stap E5
In deze stap wordt de verbinding met formule (XXI) bereid door (E5a) reductie van de verbinding met formule (XX) bereid zoals beschreven in Stap E4 en (E5b) nucleo-30 fiele substitutie van de resulterende verbinding.
(E5a) reductie
De reactie wordt gewoonlijk en bij voorkeur bewerkstelligd in aanwezigheid van oplosmiddel. Er is geen be-35 paalde beperking op de aard van het toe te passen oplosmiddel, met dien verstande dat dit geen nadelig effect heeft op de reactie of de betrokken reagentia en dat dit 55 reagentia ten minste in enige mate kan oplossen. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen omvatten: alifatische j
koolwaterstoffen, zoals hexaan, heptaan en petroleumether; I
ethers, zoals diethylether, diisopropylether, tetrahydro-5 furan en dioxaan; en aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen, tolueen en nitrobenzeen. Van deze oplosmiddelen heeft tetrahydrofuran de voorkeur.
De reactie wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een reductiemiddel. Er is evenzo geen bepaalde beperking op de 10 aard van de toegepaste reductiemiddelen, en elke reductiemiddel gebruikelijk toegepast in reacties van dit type kan evenzo hier worden gebruikt. Voorbeelden van dergelijke reductiemiddelen omvatten: boraanreagentia, zoals boraan-tetrahydrofurancomplex, boraan-dimethylsulfidecomplex 15 (BMS) en 9-borabicyclo[3,3,1]nonaan (9-BBN); en hydride-verbindingen zoals lithiumaluminiumhydride en diisobutyl-aluminiumhydride. Van deze heeft lithiumaluminiumhydride de voorkeur.
De reactie kan plaatsvinden over een ruim traject aan 20 temperaturen, en de precieze reactietemperatuur is niet kritisch voor de uitvinding. De voorkeursreactietempera-i tuur zal afhangen van zulke factoren als de aard van het oplosmiddel, en de uitgangsmaterialen. In het algemeen is i het echter geschikt om de reactie uit te voeren bij een 25 temperatuur van ongeveer -78°C tot ongeveer 120°C. De tijd vereist voor de reactie kan ook ruim variëren, afhankelijk van vele factoren, met name de reactietemperatuur en de aard van de uitgangsmaterialen en toegepaste oplosmiddel.
Mits de reactie wordt bewerkstelligd onder de hierboven 30 geschetste voorkeursomstandigheden, zal een periode van ongeveer 5 minuten tot ongeveer 24 uur echter gewoonlijk voldoende zijn.
(E5b) nucleofiele substitutie 35 De reactie wordt uitgevoerd in aanwezigheid van het reagens. Er is evenzo geen bepaalde beperking op de aard van de toegepaste reagentia, en elk reagens gebruikelijk i 56 toegepast in reacties van dit type kan eventueel hier worden gebruikt. Voorbeelden van dergelijke reagentia omvatten; methaansulfonylchloride (MsCl), trifluormethaansulfo- nylchloride en tolueensulfonylchloride (TsCl). Van deze 5 heeft MsCl de voorkeur.
De reactie wordt gewoonlijk en bij voorkeur bewerkstelligd in aanwezigheid van oplosmiddel. Er is geen bepaalde beperking op de aard van het toe te passen oplosmiddel, met dien verstande dat het geen nadelig effect 10 heeft op de reactie of de betrokken reagentia en dat dit reagentia ten minste in enige mate kan oplossen. Voorbeel- j den van geschikte oplosmiddelen omvatten: gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals dichloormethaan, chloroform, koolstof tetrachloride en 1,2-dichloorethaan; en ethers, zoals 15 diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran en diox- i aan. Van deze oplosmiddelen heeft dichloormethaan de voorkeur.
De reactie wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een base. Er is evenzo geen bepaalde beperking op de aard van 20 de toegepaste basen, en elke base gebruikelijk toegepast in reacties van dit typé kan evenzo hier worden gebruikt. Voorbeelden van dergelijke basen omvatten: aminen, zoals N-methylmorfoline, triethylamine, tripropylamine, tributy-lamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N-25 methylpiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picoli- ne, 4-(N,N-dimethylamino)pyridine, 2,6-di(t-butyl)-4-methylpyridine, chinoline, N,N-dimethylaniline, N,N-di-ethylaniline, 1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-een (DBN), 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octaan (DABCO) en 1,8-diazabicyclo-30 [5.4.0]undec-7-een (DBU). Van deze heeft triethylamine de voorkeur.
De reactie kan plaatsvinden over een ruim traject aan \ temperaturen, en de precieze reactietemperatuur is niet kritisch voor de uitvinding. De voorkeursreactietempera-35 tuur zal afhangen van zulke factoren als de aard van het oplosmiddel, en de uitgangsmaterialen. In het algemeen is het echter geschikt om de reactie uit te voeren bij een 57 temperatuur van ongeveer -78°C tot ongeveer 120°C. De tijd vereist voor de reactie kan ook ruim variëren, afhankelijk ! van vele factoren, met name de reactietemperatuur en de aard van de toegepaste uitgangsmaterialen en oplosmiddel. ;
5 Mits de reactie wordt bewerkstelligd onder de hierboven geschetste voorkeursomstandigheden, zal een periode van ongeveer 5 minuten tot ongeveer 24 uur gewoonlijk voldoen- J
de zijn. i i i
10 Stap E6 I
In deze stap wordt de verbinding met formule (Va) bereid door reactie van de verbinding met formule (XXI) bereid zoals beschreven in Stap E5 met de verbinding met 15 formule (XXII), welke commercieel verkrijgbaar is.
De reactie wordt gewoonlijk en bij voorkeur bewerkstelligd in aanwezigheid van oplosmiddel. Er is geen bepaalde beperking op de aard van het toe te passen oplosmiddel, met dien verstande dat het geen nadelig effect 20 heeft op de reactie of de betrokken reagentia en dat dit , reagentia ten minste in enige mate kan oplossen. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen omvatten: amiden, zoals j formamide, N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylaceetamide en hexamethylfosfortriamide; alcoholen, zoals methanol, 25 ethanol, propanol, 2-propanol en butanol; nitrillen, zoals acetonitril en benzonitril; en sulfoxide, zoals dimethyl-sulfoxide en sulfolaan. Van deze oplosmiddelen hebben amiden de voorkeur; N,N-dimethylformamide heeft meer voorkeur.
30 De reactie wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een base. Er is evenzo geen bepaalde beperking op de aard van de toegepaste basen, en elke base gebruikelijk toegepast in reacties van dit type kan evenzo hier worden gebruikt.
Voorbeelden van dergelijke basen omvatten: alkalimetaalhy-35 driden, zoals lithiumhydride, natriumhydride en kaliumhy-dride; alkalimetaalalkoxiden, zoals natriummethoxide, na-triumethoxide en kalium-t-butoxide; alkalimetaalalkoxiden, 58 zoals natriummethoxide, natriumethoxide en kalium-t-but-oxide; alkalimetaalhydroxide, zoals kaliumhydroxide en natriumhydroxide; en aminen, zoals N-methylmorfoline, tri-ethylamine, tripropylamine, tributylamine, diisopropyl- 5 ethylamine, dicyclohexylamine, N-methylpiperidine, pyridi- ne, 4-pyrrolidinopyridine, picoline, 4-(N,N-dimethyl- amino)pyridine, 2,6-di(t-butyl)-4-methylpyridine, chinoli-ne, N,N-dimethylaniline, N,N-diethylaniline, 1,5-diazabi-cyclo[4.3.0]non-5-een (DBN), 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octaan 10 (DABCO) en 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-een (DBU). Van deze hebben alkalimetaalhydriden de voorkeur; natriumhy-dride heeft meer voorkeur.
De reactie kan plaatsvinden over een ruim traject aan temperaturen, en de precieze reactietemperatuur is niet 15 kritisch voor de uitvinding. De voorkeursreactietempera- tuur zal afhangen van zulke factoren als de aard van het oplosmiddel, en de uitgangsmaterialen. In het algemeen is het echter geschikt om de reactie uit te voeren bij een temperatuur van ongeveer -78°C tot ongeveer 120°C. De tijd 20 vereist voor de reactie kan ook ruim variëren, afhankélijk van vele factoren, met name de reactietemperatuur en de aard van de toegepaste uitgangsmaterialen en oplosmiddel. Mits de reactie wordt bewerkstelligd onder de hierboven geschetste voorkeursomstandigheden, zal een periode van 25 ongeveer 5 minuten tot ongeveer 24 uur gewoonlijk voldoende zijn.
De verbindingen met formule (I), en de tussenproduc-ten hierboven genoemde bereidingsmethoden kunnen worden geïsoleerd en gezuiverd met behulp van conventionele pro-30 cedures, zoals destillatie, omkristallisatie of chromato-grafische zuivering.
Verbindingen volgens de uitvinding bedoeld voor farmaceutisch gebruik kunnen worden toegediend als kristallij ne of amorfe producten. Deze kunnen bijvoorbeeld worden 35 verkregen als vaste proppen, poeders of films met behulp van methoden zoals precipitatie, kristallisatie, vriesdrogen, sproeidrogen of verdampend drogen. Microgolfdrogen of 59 radiofrequentiedrogen kunnen voor dit doel worden gebruikt.
Deze kunnen alleen worden toegediend of in combinatie met één of meer andere verbindingen volgens de uitvinding 5 of in combinatie met één of meer andere geneesmiddelen (of als elke combinatie daarvan). In het algemeen zullen deze worden toegediend als een farmaceutisch preparaat of formulering samen met één of meer farmaceutisch aanvaardbare dragers of excipiënten. De term "drager" of excipiënt 10 wordt hierin gebruikt om elk ingrediënt te beschrijven anders dan de verbinding(en) volgens de uitvinding. De keuze van drager of excipiënt zal in grote mate afhangen van factoren zoals de bepaalde wijze van toediening, het effect van het excipiënt op oplosbaarheid en stabiliteit, en 15 de aard van de doseringsvorm.
Farmaceutische preparaten geschikt voor de aflevering van verbindingen volgens de onderhavige uitvinding en methoden voor de bereiding ervan zullen de vakman gemakkelijk duidelijk worden. Dergelijke preparaten en werkwijzen 20 voor de bereiding ervan kunnen bijvoorbeeld worden gevonden in "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19® uitgave (Mack Publishing Company, 1995).
ORALE TOEDIENING 25
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen oraal worden toegediend. Orale toediening kan inhouden inslikken, zodat de verbinding het maagdarmkanaal binnengaat, of buccale of sublinguale toediening kan worden toegepast 30 waardoor de verbinding de bloedstroom direct vanuit de mond binnengaat.
Formuleringen geschikt voor orale toediening omvatten vaste formuleringen zoals, bijvoorbeeld, tabletten, capsules die deeltjesvormige stoffen, vloeistoffen of poeders 35 bevatten, zuigtabletten (waaronder vloeistof-gevulde), kauwgommen, multi- en nanodeeltjesvormige stoffen, gels, 60 vaste oplossing, liposoom, films (waaronder slijmvlies-hechtende), ovules, sprays en vloeibare formuleringen.
Vloeibare formuleringen omvatten, bijvoorbeeld, suspensies, oplossingen, stropen en elixers. Dergelijke for-5 muleringen kunnen worden toegepast als vulmiddelen in zachte of harde capsules en omvatten in het algemeen een drager, bijvoorbeeld water, ethanol, polyethyleenglycol, propyleenglycol, methylcellulose of een geschikte olie, en één of meer emulgeermiddelen en/of suspendeermiddelen.
10 Vloeibare formuleringen kunnen ook worden bereid door het oplossen van een vaste stof, bijvoorbeeld uit een sachet.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook worden toegepast in snel oplossende, snel desintegrerende do-seringsvormen zoals die beschreven in Expert Opinion in 15 Therapeutic Patents, 1_1 (6) , 981-986 door Liang en Chen (2001).
Voor tabletdoseringsvormen kan, afhankelijk van dosis, het geneesmiddel ongeveer 1 gew.% tot ongeveer 80 gew.% van de doseringsvorm, meer in het algemeen ongeveer 20 5 gew.% tot ongeveer 60 gew.% van de doseringsvorm opma ken. Behalve het geneesmiddel bevatten tabletten in het algemeen een desintegratiemiddel. Voorbeelden van desinte-gratiemiddelen omvatten natriumzetmeelglycolaat, natrium-carboxymethylcellulose, calciumcarboxymethylcellulose, | 25 croscarmellosenatrium, crospovidon, polyvinylpyrrolidon, methylcellulose, microkristallijne cellulose, lagere-alkyl-gesubstitueerde hydroxypropylcellulose, zetmeel, voorgégelatiniseerde zetmeel en natriumalginaat. In het algemeen zal het desintegratiemiddel ongeveer 1 gew.% tot 30 ongeveer 25 gew.%, bij voorkeur ongeveer 5 gew.% tot onge- i veer 20 gew.% van de doseringsvorm omvatten.
Bindmiddelen worden in het algemeen toegepast om co-hesiekwaliteiten te geven aan een tabletformulering. Geschikte bindmiddelen omvatten microkristallijne cellulose, 35 gelatine, suikers, polyethyleenglycol, natuurlijke en syn thetische gommen, polyvinylpyrrolidon, voorgegelatiniseer-de zetmeel, hydroxypropylcellulose en hydroxypropylmethyl- 61 cellulose. Tabletten kunnen ook verdunningsmiddelen bevatten, zoals lactose (monohydraat, gesproeidroogd monohy-draat, watervrij en dergelijke), mannitol, xylitol, dex-trose, sucrose, sorbitol, microkristallijne cellulose, 5 zetmeel en dibasisch calciumfosfaatdihydraat.
Tabletten kunnen ook eventueel oppervlakteactieve middelen omvatten, zoals natriumlaurylsulfaat en polysor-baat 80, en glijmiddelen zoals siliciumdioxide en talk. Indien aanwezig, kunnen oppervlakteactieve middelen onge-10 veer 0,2 gew.% tot ongeveer 5 gew.% van de tablet omvatten, en kunnen glijmiddelen ongeveer 0,2 gew.% tot ongeveer 1 gew.% van de tablet omvatten.
Tabletten bevatten in het algemeen ook smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, calciumstearaat, zinkstearaat, 15 natriumstearylfumaraat, en mengsels van magnesiumstearaat met natriumlaurylsulfaat. Smeermiddelen omvatten in het algemeen ongeveer 0,25 gew.% tot ongeveer 10 gew.%, bij voorkeur ongeveer 0,5 gew.% tot ongeveer 3 gew.% van de tablet.
20 Andere mogelijke ingrediënten omvatten antioxidanten, kleurmiddelen, smaakmiddelen, conserveermiddelen en smaak-maskerende middelen.
Illustrerende tabletten bevatten tot ongeveer 80 % geneesmiddel, ongeveer 10 gew.% tot ongeveer 90 gew.% 25 bindmiddel, ongeveer 0 gew.% tot ongeveer 85 gew.% verdun-ningsmiddel, ongeveer 2 gew.% tot ongeveer 10 gew.% desin-tegratiemiddel, en ongeveer 0,25 gew.% tot ongeveer 10 gew.% smeermiddel.
Tabletmengsels kunnen direct of via een roller worden 30 gecomprimeerd om tabletten te vormen. Tabletmengsels of gedeelten van mengsels kunnen alternatief nat-, droog- of smelt-gegranuleerd, smelt-gestold of geëxtrudeerd worden voorafgaande aan tabletteren. De uiteindelijke formulering kan één of meer lagen omvatten en kan bekleed of onbekleed 35 zijn; deze kan zelfs ingekapseld zijn.
De formulering van tabletten wordt besproken in "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, band 1", door H.
62
Lieberman en L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X).
Vaste formuleringen voor orale toediening kunnen worden geformuleerd om onmiddellijke en/of gemodificeerde a'f-5 gifte te zijn. Gemodificeerde afgifteformuleringen omvatten vertraagde, voortdurende, gepulseerde, geregelde, gerichte en geprogrammeerde afgifte.
Geschikte gemodificeerde afgifteformuleringen voor de doeleinden van de uitvinding worden beschreven in Ameri-10 kaans octrooischrift nr. 6.103.864. Details van andere geschikte afgiftetechnologieën zoals hoge-energiedispersies en osmotische en beklede deeltjes kunnen worden gevonden in Verma c.s., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). De toepassing van kauwgom om geregelde afgif-15 te te bereiken wordt beschreven in WO 00/35298.
PARENTERALE TOEDIENING
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook di-20 reet in de bloedstroom, in spier, of in een inwendig orgaan worden toegediend. Geschikte middelen voor parentera-le toediening omvatten intraveneuze, intra-arteriale, in-traperitoneale, intrathecale, intraventriculaire, intra-urethrale,. intras.ternale, intracraniale, intramusculaire 25 en subcutane. Geschikte inrichtingen voor parenterale toediening omvatten naald (waaronder micronaald) injectoren, naaldvrije injectoren en infusietechnieken.
Parenterale formuleringen zijn in het algemeen waterige oplossingen die excipiënten kunnen bevatten zoals 30 zouten, koolhydraten en buffermiddelen (bij voorkeur tot een pH van ongeveer 3 tot ongeveer 9) , maar deze kunnen voor sommige toepassingen meer geschikt worden geformuleerd als een steriele niet-waterige oplossing of als een gedroogde vorm om te worden gebruikt samen met een ge-35 schikt vehikel zoals steriel, pyrogeenvrij water.
De bereiding van parenterale formuleringen onder steriele omstandigheden, bijvoorbeeld door lyofilisatie, kan 63 gemakkelijk worden bewerkstelligd met behulp van de vakman algemeen bekende standaard farmaceutische technieken.
De oplosbaarheid van verbinding met formule (I) toegepast bij de bereiding van parenterale oplossingen kan 5 worden verhoogd door de toepassing van geschikte formule-ringstechnieken, zoals de opname van oplosbaarheid versterkende middelen.
Formuleringen voor parenterale toediening kunnen worden geformuleerd onmiddellijke en/of gemodificeerde afgif-10 te te zijn. Gemodificeerde afgifteformuleringen omvatten vertraagde, voortdurende, gepulseerde, geregelde, gerichte en geprogrammeerde afgifte. Aldus kunnen verbindingen vol- ............ gens de uitvinding worden geformuleerd als een vaste stof, halfvaste stof, of thixotrope vloeistof voor toediening 15 als een geïmplanteerd depot dat gemodificeerde afgifte van de actieve verbinding verschaft. Voorbeelden van dergelijke formuleringen omvatten geneesmiddel-beklede stents en PGLA-microbolletjes.
20 TOPISCHE TOEDIENING
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook to-pisch worden toegediend aan de huid of slijmvlies, dat wil zeggen, dermaal of transdermaal. Typerende formuleringen 25 voor dit doel omvatten gels, hydrogels, lotions, oplossingen, crèmes, zalven, stoffende poeders, verbanden, schuimen, films, huidpleisters, wafels, implantaten, sponzen, vezels, bandages en micro-emulsies. Liposomen kunnen ook worden toegepast. Typerende dragers omvatten alcohol, wa-30 ter, minerale olie, vloeibare vaseline, witte vaseline, polyethyleenglycol en propyleenglycol. Penetratieverster-kers kunnen worden opgenomen - zie, bijvoorbeeld, J. Pharm Sci, 8_8 (10) , 955-958 door Finnin en Morgan (oktober 1999).
35 Andere middelen van topische toediening omvatten af levering door elektroporatie, iontoforese, fonoforese, so- 64 noforese en micronaald of naaldvrije (b.v. Powderject™, Bioject™, enz.) injectie.
Formuleringen voor topische toediening kunnen worden geformuleerd om onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte 5 te zijn. Gemodificeerde, afgifteformuleringen omvatten vertraagde, voortdurende, gepulseerde, geregelde, gerichte en geprogrammeerde afgifte.
geInhaleerde/intranasale toediening 10
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook in-tranasaal of door inhalatie worden toegediend, in het algemeen in de vorm van een droog poeder (hetzij alleen, als een mengsel, bijvoorbeeld in een droog mengsel met lacto-15 se, of als een gemengd bestanddeeldeeltjes, bijvoorbeeld, gemengd met fosfolipiden, zoals fosfatidylcholine) uit ëen droog-poederinhalator of als een aërosolspray uit een onder druk staand houder, pomp, spray, atomiseerapparaat (bij voorkeur een atomiseerapparaat dat elektrohydrodyna-20 mica gebruikt om een fijne mist te produceren), of verne-velaar, met of zonder de toepassing van een geschikt drijfmiddel, zoals 1,1,1,12-tetrafluorethaan of 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropaan. Voor intranasaal gebruik kan het poeder een biohechtend middel omvatten, bijvoor-25 beeld chitosan of cyclodextrine.
De onder druk staande houder, pomp, spray, atomiseerapparaat of vernevelaar bevat een oplossing of suspensie van de verbinding(en) volgens de uitvinding omvattende, bijvoorbeeld, ethanol, waterige ethanol, of een geschikt 30 alternatief middel voor dispergeren, oplosbaar maken of uitbreiden van afgifte van het actieve middel, een drijfmiddel (drijfmiddelen) als oplosmiddel en een eventuele oppervlakteactieve stof, zoals sorbitantrioleaat, oliezuur of een oligomelkzuur.
35 Voorafgaande aan toepassing in een droogpoeder- of suspensieformulering, wordt het geneesmiddelproduct gemi-croniseerd tot een afmeting geschikt voor aflevering door 65 inhalatie (in het algemeen kleiner dan 5 micron). Dit kan worden bereikt met behulp van elke geschikte verkleinings-methode, zoals spiraalstraalmalen, fluïde bed straalmalen, superkritisch fluïdum verwerken om nanodeeltjes te vormen, 5 hoge druk homogenisatie, of sproeidrogen.
Capsules (bijvoorbeeld gemaakt uit gelatine of HPMC), blaren en patronen voor toepassing in een inhalator of in-sufflator kunnen worden geformuleerd om een poedermengsel van de verbinding volgens de uitvinding, een geschikte 10 poederbasis zoals lactose of zetmeel en een prestatiemodi-ficator zoals L-leuci-ne, mannitol of magnesiumstearaat te bevatten. De lactose kan watervrij zijn of in de vorm van het monohydraat, bij voorkeur de laatste. Andere geschikte excipiënten omvatten dextran, glucose, maltose, sorbitol, 15 xylitol, fructose, sucrose en trehalose.
Een geschikte oplossingformulering voor toepassing in een atomiseerapparaat dat elektrohydrodynamica gebruikt om een fijne mist te produceren kan ongeveer 1 μg tot ongeveer 20 mg van de verbinding volgens de uitvinding bevat-20 ten per werking en het werkingsvolume kan variëren van ongeveer 1 μΐ tot ongeveer 100 μΐ. Een typerende formulering kan een verbinding met formule (I) , propyleenglycol, steriel water, ethanol en natriumchloride omvatten. Alternatieve oplosmiddelen die kunnen worden toegepast in plaats 25 van propyleenglycol omvatten glycerol en polyethyleengly-col.
Geschikte smaakstoffen, zoals mentol en levomentol, of zoetmiddelen, zoals saccharine of saccharinenatrium, kunnen worden toegevoegd aan die formuleringen volgens de 30 uitvinding bedoeld voor geïnhaleerde/intranasale toediening. Formuleringen voor geïnhaleerde/intranasale toediening kunnen worden geformuleerd om onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte te zijn met behulp van, bijvoorbeeld, poly(DL-melk-coglycolzuur) (PGLA). Gemodificeerde afgifte-35 formuleringen omvatten vertraagde, voortdurende, gepulseerde, geregelde, gerichte en geprogrammeerde afgifte.
66
In het geval van droog-poederinhalatoren en aërosols wordt de doseringseenheid bepaald met behulp van een afsluiter die een afgemeten hoeveelheid aflevert. Eenheden volgens de uitvinding worden in het algemeen gerangschikt 5 om een afgemeten dosis of "puf" af te leveren die ongeveer 1 tot ongeveer 100 μg van de verbinding met formule (I) bevat. De totale dagelijkse dosis zal in het algemeen in het traject zijn van ongeveer 50 μg tot ongeveer 20 μg welke kan worden toegediend in een enkelvoudige dosis of, 10 meer gebruikelijk, als gedeelte doses door de gehele dag.
RECTALE/INTRAVAGINALE TOEDIENING
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen rectaal 15 of vaginaal worden toegediend, bijvoorbeeld in de vorm van een zetpil, pessarium of klysma. Cacaoboter is een traditionele zetpilbasis, maar diverse alternatieve kunnen worden toegepast zoals geschikt.
Formuleringen voor rectale/vaginale toediening kunnen 20 worden geformuleerd om onmiddellijk en/of gemodificeerde afgifte te zijn. Gemodificeerde afgifteformuleringen omvatten vertraagde, voortdurende, gepulseerde, geregelde, gerichte en geprogrammeerde afgifte.
25 OOG/OORTOEDIENING
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook direct aan het oog of oor worden toegediend, in het algemeen in de vorm van druppels van een gemicroniseerde suspensie 30 of oplossing in isotone, pH-bijgestelde, steriele zoutoplossing. Andere formuleringen geschikt voor oog- en oor-toediening omvatten zalven, bioafbreekbare (b.v. absor-beerbare gelsponzen, collageen) en niet-bioafbreekbare (b.v. silicone) implantaten, wafels, lenzen en deeltjes-35 vormige of blaasvormige systemen, zoals niosomen of lipo-somen. Een polymeer zoals verknoopt polyacrylzuur, polyvi-nylalcohol, hyaluronzuur, een celluloseachtig polymeer,
- I I
67 bijvoorbeeld hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethyl- cellulose of methylcellulose, of een heteropolysaccharide-polymeer, bijvoorbeeld gelan-gom, kan worden opgenomen samen met een conserveermiddel, zoals benzalkoniumchloride.
5 Dergelijke formuleringen kunnen ook worden afgeleverd met ! behulp van iontoforese.
Formuleringen voor oog/oortoediening kunnen worden geformuleerd om onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte te zijn. Gemodificeerde afgifteformuleringen omvatten ver-10 traagde, voortdurende, gepulseerde, geregelde, gerichte of geprogrammeerde afgifte.
ANDERE TECHNOLOGIEËN
15 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden gecombineerd met oplosbare macromoleculaire eenheden, zoals cyclodextrine en geschikte derivaten daarvan of poly-ethyleenglycol-bevattend polymeer, om hun oplosbaarheid, oplossnelheid, smaakmaskering, biobeschikbaarheid en/of 20 stabiliteit te verbeteren voor toepassing in elk van de hiervoor genoemde wijzen van toediening.
Geneesmiddel-cyclodextrinecomplexen, worden bijvoorbeeld gevonden in het algemeen nuttig te zijn voor de meeste doseringsvormen en toedieningsroutes. Zowel inslui-25 ting- als niet-insluitingcomplexen kunnen worden toege past. Als een alternatief voor direct complexering met het geneesmiddel, kan het cyclodextrine worden toegepast als een hulptoevoegmiddel, d.w.z. als een drager, verdunnings-middel of oplosbaar makende stof. Het meest gebruikelijk 30 toegepast voor deze doeleinden zijn alfa-, bèta- eri gamma-cyclodextrinen, waarvan voorbeelden kunnen worden gevonden in WO 91/11172, WO 94/02518 en WO 98/55148.
PAKKET VAN ONDERDELEN 35
Voor zover het gewenst kan zijn om een combinatie van actieve verbindingen toe te dienen, bijvoorbeeld voor het 68 doel van het behandelen van een bepaalde ziekte of aandoening, is het binnen de omvang van de onderhavige uitvinding dat twee of meer farmaceutische preparaten, waarvan ten minste één een verbinding volgens de uitvinding bevat, 5 geschikt kunnen worden gecombineerd in de vorm van een pakket geschikt voor mede-toediening van de preparaten.
Derhalve omvat het pakket volgens de uitvinding twee of meer afzonderlijke farmaceutische preparaten, waarvan ten minste één een verbinding met formule (I) volgens de 10 uitvinding bevat, en middelen voor het afzonderlijk houden van genoemde preparaten, zoals een houder, verdeelde fles of verdeeld foliepakket. Een voorbeeld van een dergelijk pakket is het vertrouwde doordrukpak toegepast voor het verpakken van tabletten, capsules en dergelijke.
15 Het pakket volgens de uitvinding is bijzonder ge schikt voor toedienen van verschillende doseringsvormen, bijvoorbeeld oraal en parenteraal, voor toedienen van de afzonderlijke preparaten op verschillende doseringstussen-pozen, of voor het titreren van de afzonderlijke prepara-20 ten tegen elkaar. Om volgzaamheid te helpen, omvat het pakket in het algemeen aanwijzingen voor toediening en kan zijn voorzien van een zogenaamd geheugenhulpmiddel.
DOSERING
25
Voor toediening aan menselijke patiënten is de totale dagelijkse dosis van de verbindingen volgens de uitvinding in het algemeen in het traject van ongeveer 0,05 mg tot ongeveer 100 mg, vanzelfsprekend afhangend van de wijze 30 van toediening, bij voorkeur in het traject van ongeveer 0,1 mg tot ongeveer 50 mg en met meer voorkeur in het traject van ongeveer 0,5 mg tot ongeveer 20 mg. Bijvoorbeeld kan orale toediening een totale dagelijkse dosis van ongeveer 1 mg tot ongeveer 20 mg vereisen, terwijl een intra-35 veneuze dosis slechts ongeveer 0,5 mg tot ongeveer 10 mg kan vereisen. De totale dagelijkse dosis kan worden toegediend in enkelvoudige of verdeelde doses.
69
Deze doseringen zijn gebaseerd op een gemiddelde menselijke patiënt met een gewicht van ongeveer 65 kg tot ongeveer 70 kg. De arts zal gemakkelijk in staat zijn doses te bepalen voor patiënten wiens gewicht buiten dit traject 5 valt, zoals kinderen en de ouderen.
Zoals hierboven besproken, vertoont een verbinding volgens.de uitvinding CB2-agonistactiviteit. Een CB2-ago-nist volgens de onderhavige uitvinding kan nuttig worden gecombineerd met een andere farmacologisch actieve verbin-10 ding, of met twee of meer farmacologisch actieve verbindingen, in het bijzonder bij de behandeling van kanker, ontstekingsziekten, immunomodulatoire ziekten en maag- en darmaandoeningen. Bijvoorbeeld kan een CB2-agonist, in het bijzonder een verbinding met de formule (I), of een farma-15 ceutisch aanvaardbaar zout daarvan, zoals hierboven gedefinieerd, gelijktijdig, achtereenvolgens of afzonderlijk worden toegediend in combinatie met één of meer middelen gekozen uit: (i) 5-HT3-antagonisten, b.v. dolasetron, palonosetron, 20 alosetron, azasetron en ramosetron, mitrazapine, gra- nisetron, tropisetron, E-3620, ondansetron en indise-tron; (ii) 5-HT4-agonisten, b.v. tegaserod, mosapride, cini-tapride en oxtriptaan; 25 (iii) opioïde analgetica, b.v. morfine, heroïne, hydro-morfon, oxymorfon, levorfanol, levallorfan, metadon, meperidine, fentanyl, cocaïne, codeïne, dihydrocodeï-ne, oxycodon, hydrocodon, propoxyfeen, nalmefeen, na-lorfine, naloxon, naltrexon, buprenorfine, butorfa-30 nol, nalbufine Modulon® (trimetbutinemalaat), Imodi- um® (loperamide) en pentazocine; (iv) tricyclische antidepressiva, b.v. imipramine, amitriptyline, clomipramine, amoxapine en lofeprami-ne; 35 (v) somatostatineanalogen, b.v. octreotide, AN-238 en PTR-3173; 70 (vi) anticholinergica, b.v. dicyclomine en hyoscyami-ne, ipratropiumbromide, ipratropium, tiotropiumbromi-de; (vii) laxeermiddelen, b.v. Trifyba®, Fybogel®, Konsyl®, 5 Isogel®, Regulan®, Celevac® en Normacol®; (viii) vezelproducten, b.v. Metamucil®; (ix) antikrampmiddelen, b.v. meberverine; (x) dopamineantagonisten, b.v. metoclopramide, dompe-ridon en levosulpiride; 10 (xi) cholinergica, b.v. neostigmine, pilocarpine, car- bachol; (xii) calciumkanaalblokkers, b.v. aranidipine, lacidi-pine, falodipine, azelnidipine, clinidipine, lomeri-zine, diltiazem, gallopamil, efonidipine, nisoldipi- 15 ne, amlodipine, lercanidipine, bevantolol, nicardipi- ne, isradipine, benidipine, verapamil, nitrendipine, bamidipine, propafenon, manidipine, bepridil, nifedi-pine, nilvadipine, nimodipine en fasudil; (xiii) Cl-kanaalactivator; b.v. lubiproston; 20 (xiv) selectieve serotinineheropnameremmers, b.v. ser- traline, escitalopram, fluoxetine, nefazodon, flu-voxamine, citalopram, milnacipran, paroxetine, venla-faxine, tramadol, sibutramine, duloxetine, desvenla-faxine en depoxetine; 25 (xv) GABA-agonisten, b.v. gabapentine, topiramaat, ci- nolazepam, clonazepam, progabide, brotizolam, zopi-clon, pregabalin en eszopiclon; (xvi) tachykinine (NK) antagonisten, in het bijzonder NK-3, NK-2 en NK-1 antagonisten, b.v.: nepadutant, 30 saredutant, talnetant, (aR, 9R)-7-[3,5-bis(trifluor- methyl(benzyl)-8,9,10,ll-tetrahydro-9-methyl-5-(4-methylfenyl)-7H-[1,4]diazocino[2,1—g][1,7]naftiri-dine-l-13-dion (TAK-637), 5[[(2R,3S)-2-[(IR)-1-[3,5- bis(trifluormethyl)fenyl]ethoxy-3-(4-fluorfenyl)-4- 35 morfolinyl]methyl]-1,2-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (MK-869), lanepitant, dapitant en 3-[[2-methoxy-5- 71 (trifluormethoxy)fenyl]methylamino]-2-fenyl-piperi-dine (2S,3S).
(xvii) a2-agonisten, b.v. clonidine, medetomidine, lo-fexidine, moxonidine, tizanidine, guanfacine, guana- 5 benz, talipexol en dexmedetomidine; (xviii) benzodiazepineagonisten, b.v. diazepam, zaleplon, zolpidem, haloxazolam, clonazepam, prazepam, quaze-pam, flutazolam, triazolam, lormetazepam, midazolam, tofisopam, clobazam, flunitrazepam en flutoprazepam; 10 (xix) prostaglandineanalogen, b.v. prostaglandine, mis- oprostol, treprostinil, esoprostenol, latanoprost, iloprost, beraprost, enprostil, ibudilast en ozagrel; (xx) histamine H3-agonisten, b.v. R-alfa-methyl- histamine en BP-294; 15 (xxi) anti-maagzuurmiddelen, b.v. anti-gastrinevaccin, itriglumide en Z360; (xxii) ziekte modificerende anti-reumatische geneesmiddelen (DMARDs), b.v. methotrexaat, leflunomide, peni-cillamine, aurothiopropanolsulfonaat, sulfasalazine, 20 mesalamine, olsalazine, balsalazide, Hylan G-F 20, glucosamine, chondroïtinesulfaat, hydroxychloroquine en diacerelne.
(xxiii) Tumor Necrose Factor-Alfa (TNF-α) modulatoren, b.v. etanercept, infliximab, adalimumab, CDP-870, 25 pegsunercept, ISIS-104838, RDP-58 en thalidomide; (xxiv) interleukine-gebaseerde therapieën, b.v. anakin- ra, atlizumab, RGN-303, denileukindiftitox, ilodeca- kin, oprelvekin en mepolizumab; (xxv) niet-steroïdale antiontstekingsgeneesmiddelen 30 (NSAIDs), b.v. piroxicam, naproxen, indomethacine, ibuprofen, diclofenac, ketorolac, flurbiprofen, aspirine, diflusinal, etodolac, fenbufen, fenoprofen, flufenisal, ketoprofen, meclofenaminezuur, mefenami-nezuur, nabumeton, oxaprozine, fenylbutazon, sulin- 35 dac, tolmetin en zomepirac; 72 (xxvi) selectieve COX-2-remmers, b.v. celecoxib, rofe-coxib, valdecoxib, etoricoxib, lumiracoxib en LAS-34475; (xxvii) centraal werkende analgetica, b.v. tramadol en 5 oxymorfon ER; (xxviii) immuno-onderdrukkende middelen, b.v. cyclospori-ne, tacrolimus, rapamycine, azathioprine en mycofeno-laatmofetil; (xxix) multiple sclerose (MS) behandelingen, b.v. inter- 10 feronp-lb, interferonp-la, glatirameracetaat, mi- toxantron, cyclofosfamide, MBP-9298, AG-284, tiplimo-tide, BX-471, E-2007, recombinante gliale groeifac- tor-2 en natalizumab; (xxx) monoklonale antilichamen, b.v. natalizumab, da- 15 clizumab, alemtuzumab, omalizumab, TNX-100 en SGN-40; (xxxi) insulinesecretagogen, b.v. glyburide, glipizide, repaglinide en glimiperide; ' (xxxii) biguaniden, b.v. metformine; (xxxiii) alfa-glucosidaseremmers, b.v. acarbose, voglibose 20 en miglitol; (xxxiv) PPAR γ-agonisten, b.v. pioglitazon en rosiglita-zon; (xxxv) antibiotica, b.v. sulfaceetamide, erythromycine, gentamicine, tobramycine,.ciprofloxazine en ofloxaci- 25 ne (xxxvi) celhechtingsmolecuulremmers, b.v. alicaforsen, MLN-02, alefacept, efalizumab, R-411 en IVL-745; (xxxvii) anti-allergiegeneesmiddelen, b.v. levocabastine, olopatadine, cromolyn, lodoxamide, feniramine, keto- 30 tifen, mizolastine en epinastine; (xxxviii) oftalmologische antivirale middelen, b.v. adeni-nearabinoside en idoxuridine; (xxxix) glaucoombehandelingen, b.v. timolol, metiprano-lol, carteolol, betaxolol, levobunolol, brimonidine, 35 iopidine, dorzolamide, epinefrine en dipivefrine; (xl) alkylerende antitumormiddelen, b.v. busulfan, carboplatina, chloorambucil, cisplatina, cyclofosfa- 73 mide, dacarbazine, ifosfamide, mechloretharaine, mel-falan, procarbazine, thiotepa en uracilmosterd; (xli) nitroso-ureums, b.v. carmustine, lumustine en streptozocine; 5 (xlii) antimetabolieten, b.v. 5-fluoruracil, 6-mecapto- purine, capecitabine, cytosinearabinoside, floxuridi-ne, fludarabine, gemcitabine, methotrexaat, thiogua-nine en azathioprine; (xliii) antitumorbiotica, b.v. dactinomycine, daunorubi- 10 cine, doxorubicine, idarubicine, mitomycine-C, en mi- toxantron; (xliv) antimicrotubulemiddelen, b.v. vinblastine, vin- cristine, vindesine, vinorelbine, paclitaxel en doce-taxel; 15 (xlv) vitaminederivaten, b.v. calcipotriol en tacalci- tol; (xlvi) leukotrieenantagonisten, b.v. montelukast, zafir- lukast en pranlukast; (xlvii) p2-agonisten, b.v. albuterol, levalbuterol, sal- 20 meterol, formoterol en arformoterol; (xlviii) corticosteroïden, b.v. prednison, ciclesonide, budesonide, fluticason, methylprednisolon, hydrocor-tison en BP-1011; (xlix) methylxanthinen, b.v. theofylline/ aminofylline 25 en doxofylline; (1) astma- en/of COPD-behandelingen, b.v. roflumi- last, tiotropium, israpafant, N-acetylcysteïne en al-antitrypsine; (li) een vanilloïde receptoragonist (b.v. resinfera- 30 toxin) of antagonist (b.v. capsazepine); (lii) een alfa-2-deltaligand zoals gabapentine, prega- baline, 3-methylgabapentine, (la,3a,5a)(3-amino-methyl-bicyclo[3.2.0]hept-3-yl)-azijnzuur, {3 S,5R)—3— aminomethyl-5-methyl-heptaanzuur, (3S,5R)-3-amino-5- 35 methyl-heptaanzuur, (3S, 5R)-3-amino-5-methyl-octaan- zuur, (2S,4S)-4-(3-chloorfenoxy)proline, (2S,4S)-4-(3-fluorbenzyl)-proline, [(IR, 5R, 6S)-6-(aminomethyl)- 74 bicyclo[3.2.0]hept-6-yl]azijnzuur, 3-(1-aminomethyl- cyclohexylmëthyl)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-on, C-[1-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)-cycloheptyl]-methylamine,.
(3S, 4S) - (l-aminoinethyl-3,4-dimethyl-cyclopentyl) -5 azijnzuur, (3S, 5R)-3-aminomethyl-5-methyl-octaanzuur, (3S,5R)-3-amino-5-methyl-nonaanzuur, (3S,5R)-3-amino- 5-methyl-octaanzuur, (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimethyl- heptaanzuur en (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimethyl-octaanzuur; en 10 (liii) een prostaglandine E2-subtype 4 (EP4) antagonist zoals N-[({2-[4-(2-ethyl-4,6-dimethyl-lH-imidazo[4,5- c]pyridin-l-yl) fenyl] ethyl)amino).-carbonyl] -4-methyl-benzeensulfonamide of 4[(IS)-1-({[5-chloor-2-(3-fluorfenoxy)pyridin-3-yl]carbonyl}amino)ethyl]benzoë-15 zuur.
Methode voor het vaststellen van biologische activiteiten:
De CB2-receptorbindingsaffiniteit en andere biologi-20 sche activiteiten van de verbindingen volgens deze uitvinding worden bepaald met behulp van de volgende procedures.
Ratten CB2-bindinq 25 Rattenmiltcellen werden geplaatst in weefselprepa-
reerbuffer [5mM Tris-HCl (pH 7,4 bij 25°C) en 2 mM EDTA] en gehomogeniseerd met behulp van een in de hand gehouden Polytron PT1200CL vermalingsstel bij 25.000 rpm gedurende 30 seconden op ijs, vervolgens 15 min op ijs gehouden. De 30 homogenaten werden 10 min bij 4°C bij 1000 x g gecentrifugeerd. De bovenstaande vloeistof werd gewonnen en 10 min bij 4°C bij 40.000 x g gecentrifugeerd. De pellets werden vervolgens opnieuw gesuspendeerd in 50 mM Tris-HCl (pH 7,4 bij 25°C) . Deze suspensie werd nog eens op dezelfde wijze 35 gecentrifugeerd. De uiteindelijke pellet werd opnieuw gesuspendeerd in TME-buffer (25 mM Tris-HCl (pH 7,4, 5 mM
MgCl2, 1 mM EDTA, 0,5 % BSA), in porties verdeeld en opge- 75 slagen bij -80°C tot bepaald. Een portie werd gebruikt voor de bepaling van proteïneconcentratie met behulp van BCA™ proteïneassaypakket (PIERCE) en de meting werd gedaan op Wallac 1420 ARVOsx multilabelteller met BSA als een 5 standaard.
Voor de bindingsexperimenten werd 20 μΐ testverbin-dingen geïncubeerd met 20 μΐ [3H]CP55,940 (Perkin Elmer, uiteindelijk 1 nM) en 160 μΐ membraanhomogenaat (1 μg pro-teïne/buis) gedurende 60 minuten bij 37°C. Niet-specifieke 10 binding werd bepaald met behulp van 1 μΜ CP55,940 (TOCRIS Cookson Ine) bij de uiteindelijke concentratie. Alle incu-baties werden geoogst door vacuümfiltratie door GF/B-vezelfilters vooraf gedrenkt in 5 % BSA in TME-buffer met behulp van Uni-Filter celoogster (Packard). Filters werden 15 gespoeld met wasbuffer (25 mM Tris-HCl (pH 7,4), 5 mM Mg-CI2, 1 mM EDTA) en vervolgens 30 min bij 50°C gedroogd. De radioactiviteit werd gemeten met behulp van scintillatie-tellen met behulp van Top-Count Microplate Scintillation Counter (Packard). Ratten CBl-bindingsaffiniteiten werden 20 ook bepaald met behulp van een methode vergelijkbaar met de bovenstaande door het toepassen van gehele rattenherse-nen.
Alle verbindingen van Voorbeelden vertoonden selectieve CP2-receptoraffiniteit.
25
Menselijke CB2-binding
Menselijke CB2 getransfecteerde Chinese hamster eileider KI (CHO-K1) cellen werden gevestigd en gekweekt tot | 30 60-80 % samenvloeiing. De verzamelde celpasta's werden ge
wassen met koude PBS, gesuspendeerd in 50 mM Tris-HCl (pH
7,4 bij 25°C) die proteaseremmercocktail bevatte en gehomogeniseerd met behulp van een in de hand gehouden Poly-tron PT 1200 vermalingsstel bij 25.000 rpm gedurende 30 35 seconden op ijs. De homogenaten werden 10 min bij 4°C bij 1000 x g gecentrifugeerd. De bovenstaande vloeistof werd gewonnen en 10 min bij 4°C bij 40.000 x g gecentrifugeerd.
76
De pellets werden vervolgens opnieuw gesuspendeerd in 50 mM Tris-HCl (pH 7,4 bij 45°C) . Deze suspensie werd nog eens op dezelfde wijze gecentrifugeerd. De uiteindelijke pellet werd opnieuw gesuspendeerd in TME-buffer (25 mM 5 Tris-HCl (pH 7,4), 5 mM MgCl2, .1 mM EDTA, 0,5 % BSA) , in porties verdeeld en opgeslagen bij -80°C tot bepaald. Een portie werd gebruikt voor de bepaling van proteïneconcen-tratie met behulp van BCA™ proteïneassaypakket (PIERCE) en de meting werd gedaan op Wallac 1420 ARVOsx multilabeltel-10 Ier met BSA als een standaard.
Voor de bindingsexperimenten werd 20 μΐ testverbin-dingen geïncubeerd met 20 μΐ [3H]CP55,940 (Perkin Elmer, uiteindelijk 1 mM) en 160 μΐ membraanhomogenaat (1 μg pro-telne/buis) gedurende 60 minuten bij 37°C. Niet-specifieke 15 binding werd bepaald met behulp van 1 μΜ CP55,940 (TOCRIS Cookson Ine) bij de eindconcentratie.
Alle incubaties werden geoogst met behulp van vacuüm-filtratie door GF/B-vezelfilters vooraf gedrenkt in 5 % BSA in TME-buffer met behulp van Uni-Filter celoogster 20 (Packard). Filters werden gespoeld met wasbuffer (24 mM Tris-HCl (pH 7,4, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA) en vervolgens 30 min bij 50°C gedroogd. De radioactiviteit werd gemeten door scintillatietellen met behulp van Top-Count Micropla-te Scintillation Counter (Packard). Menselijke CB1-25 bindingsaffiniteiten werden ook bepaald met behulp van een methode vergelijkbaar met de bovenstaande door toepassen van menselijk CB1 getransfecteerde Chinese hamster eileider KI (CH0-K1) cellen [3H]SR141716A (Amersham Bioscience) en AM251 (TOCRIS Cookson Ine).
30 Alle verbindingen van Voorbeelden vertoonden selec tieve CB2-receptoraffiniteit.
Agonist-geïnduceerde cAMP-verandering in menselijke CB2 qetransfecteerde CH0-K1 cellen 35
Menselijke CB2 getransfecteerde Chinese hamster eileider KI (CHO-K1) cellen werden gevestigd en gekweekt tot 77 60-80 % samenvloeiing. Het medium werd veranderd naar F-12 · medium dat 10 % gedialyseerd FBS bevatte, en de cellen werden gedurende de nacht geïncubeerd. Op de dag van de assay werden de cellen geoogst met PBS/1 mM EDTA, gecen-5 trifugeerd en gewassen met PBS. Celpellets werden opnieuw gesuspendeerd in de incubatiebuffer (F-12 medium, 20 mM HEPES, 1 mM IBMX, 0,1 mM Ro-20-1724) bij de concentratie van 1 x 105 cellen/ml en voor-geïncubeerd gedurende 15 min j bij kamertemperatuur. De agonistmonsters werden verdund 10 uit 10 mM voorraadoplossing in DMSO en verdeeld in 96- putjes half-oppervlakplaten (12,5 μΐ/putje) met assaybuf- j fer (F-12, 20 mM HEPES) . De reactie werd geïnitieerd door j | de cellen (25 μΐ/putje) toe te voegen in het putje dat forskolin (12,5 μΐ/putje, uiteindelijk 5 μΜ) en verdunde 15 verbindingen bevatte. Na incubatie gedurende 30 minuten bij 37 °C conjugeerde cAMP-XL665, en vervolgens werd het anti-cAMP-cryptaseconjugaat aan het lysaat toegevoegd (25 μΐ/putje elk). Na verdere incubatie gedurende 60 minuten bij kamertemperatuur werden metingen gedaan op de Wallac 20 1420 ARVOsx multilabelteller (excitatie 320 nm, emissie 665 nm/620 nm, vertragingstijd 50 με, raamtijd 400 με) . Gegevensanalyse werd gedaan gebaseerd op de verhouding van fluorescentie-intensiteit van elk putje bij 620 nm en 665 nm. De vergelijking "sigmoïdale dosis-reactie" werd ge-25 bruikt voor de bepaling van EC50- en Emax-waarden.
Alle verbindingen van Voorbeelden vertoonden CB2-receptoragonistische activiteit.
Menselijke dofetilidebinding 30
Menselijke HERG getransfecteerde HEK293S cellen werden bereid en in huis gekweekt. De verzamelde cellen werden gesuspendeerd in 50 mM Tris-HCl (pH 7,4 bij 4°C) en gehomogeniseerd met behulp van een in de hand gehouden Po-35 lytron PT1200 vermalerstel bij volledig vermogen gedurende 20 sec op ijs. De homogenaten werden 20 min bij 4°C bij 48.000 x g gecentrifugeerd. De pellets werden vervolgens 78 opnieuw gesuspendeerd, gehomogeniseerd en nog eens op dezelfde wijze gecentrifugeerd. De uiteindelijke pellets werden opnieuw gesuspendeerd in een geschikt volume van 50 mM Tris-HCl, 10 mM KC1, 1 mM MgCl2 (pH 7,4 bij 4°C), geho-5 mogeniseerd, in porties verdeeld en opgeslagen bij -80°C tot gebruik. Een portie membraanfracties werd gebruikt voor proteineconcentratiebepaling met behulp van BCA-proteïneassaypakket (PIERCE) en ARVOsx plaatlezer (Wal-lac) .
10 Bindingsassays werden uitgevoerd in een totaal volume van 200' μΐ in 96-putjesplaten. 20 μΐ testverbindingen werden geïncubeerd met 20 μΐ [3H]-dofetilide (Amersham, uiteindelijk 5 mM) en 160 μΐ membraanhomogenaat (25 μg proteïne) gedurende 60 minuten bij kamertemperatuur. Niet-15 specifieke binding werd bepaald met behulp van 10 μΜ dofetilide bij de eindconcentratie. Incubatie werd beëindigd door snelle vacuümfiltratie over 0,5 % vooraf gedrenkte GF/B-bètaplaatfilter met behulp van Skatron celoogster met 50 mM Tris-HCl, 10 mM KC1, 1 mM MgCl2, pH 7,4 bij 4°C. De 20 filters werden gedroogd, in monsterzakken gedaan en gevuld met Betaplate Seint. Radioactiviteit gebonden aan filter werd geteld met Wallac Betaplate teller.
Caco-2 permeabiliteit 25
Caco-2 permeabiliteit werd gemeten volgens de methode beschreven in Shiyin Yee, Pharmaceutical Research, 763 (1997).
Caco-2 cellen werden gekweekt op filterdragers (Fal-30 con HTS multiputje-invoegsysteem) gedurende 14 dagen, kweekmedium werd verwijderd van zowel de apicale als baso-laterale compartimenten en de monolagen werden voor-geïn-cubeerd met vooraf verwarmde 0,3 ml apicale buffer en 1,0 ml basolaterale buffer gedurende 0,5 uur bij 37°C in een 35 schudderwaterbad bij 50 cycli/min. De apicale buffer bestond uit Hanks Balanced Salt Solution, 25 mM D-glucose-monohydraat, 20 mM MES Biological Buffer, 1,25 mM CaCl2 en 79 0,5 mM MgCl2 (pH 6,5). De basolaterale buffer bestond uuit Hanks Balanced Salt Solution, 25 mM D-glucosemonohydraat, 20 mM HEPES Biological Buffer, 1,25 mM CaCl2 en 0,5 mM Mg-Cl2 (pH 7,4). Aan het eind van de voorincubatie werd het 5 medium verwijderd en werd testverbindingoplossing (10 μΜ) in buffer aan het apicale compartiment toegevoegd. De in-voegsels werden verplaatst naar putjes die verse basolaterale buffer bevatten na 1 uur. Geneesmiddelconcentratie in de buffer werd gemeten met behulp van LC/MS-analyse.
10 Debiet (F, massa/tijd) werd berekend uit de helling van cumulatief verschijnen van substraat aan de ontvanger-zijde en schijnbare permeabiliteitscoëfficiënt (Papp) werd berekend uit de volgende vergelijking.
15 Papp (cm/sec) = F * VD) / (SA * MD) waarbij Sa oppervlak voor transport is (0,3 cm2), VD het donorvolume is (0,3 ml), MD de totale hoeveelheid geneesmiddel aan de donorzijde bij t = 0 is. Alle gegevens stel- | 20 len het gemiddelde van 2 invoegsels voor. Monolaagintegri-teit werd bepaald door Lucifer Yellow transport.
Halfwaardetijd in menselijke levermicrosomen (HLM)
25 Testverbindingen (1 μΜ) werden geïncubeerd met 3,3 mM
MgCl2 en 0,78 mg/ml HLM (HL101) in 100 mM kaliumfosfaat-buffer (pH 7,4) bij 37°C op de 96-diepeputjesplaat. Het reactiemengsel werd in twee groepen gesplitst, een niet-P450 en een P450 groep. NADPH werd alleen toegevoegd aan 30 het reactiemengsel van de P450 groep. Een hoeveelheid monsters van P450 groep werd verzameld bij 0, 10, 30 en 60 min tijdstip, waarbij 0 min tijdstip de tijd aangaf dat NADPH werd toegevoegd in het reactiemengsel van de P450 groep. Een hoeveelheid monsters van niet-P450 groep werd 35 verzameld bij -10 en 65 min tijdstip. Verzamelde hoeveelheden werden geëxtraheerd met acetonitriloplossing die een inwendige standaard bevatte. Het geprecipiteerde proteïne i 80 werd afgedraaid in een centrifuge (2000 rpm, 15 min). De verbindingconcentratie in bovenstaande vloeistof werd gemeten door LC/MS/MS-systeem.
De halfwaardetijd werd verkregen door uitzetten van 5 de natuurlijke logaritme van de piekoppervlakteverhouding van verbindingen/inwendige standaard tegen tijd. De helling van de lijn van beste passing door de punten geeft de snelheid van metabolisme (k) . Dit werd omgezet naar een halfwaardetijd met behulp van volgende vergelijkingen: 10
Halfwaardetijd = ln 2/k TNBS-qeïnduceerde chronische colonallodynie bij de rat 15 Mannelijke IGS (Sprague-Dawley) ratten, 2,40-2,70 g (7 weken, Charles River Japan) worden gebruikt. Milieuom-standigheden worden geregeld op een 12-uur licht/donker-c.yclus met lichten aan om 07:00 en een omgevingstemperatuur van 23 ± 2°C. Ratten worden 4 dagen vóór de chirurgie 20 onder deze omstandigheid gehuisvest. Elke groep wordt gebruikt een groep van 6-8 ratten. Ratten worden 24 uur vóór gebruik gevast. Na wegen en toedienen van het anestheticum (ketamine/xylazine) wordt het dier in de dorsale decubi-tuspositie geplaatst. Het abdomen wordt geschoren en ge-25 desinfecteerd met 10 % povidonjodiumoplossing (isodine). Een 2 cm lange mediane laparotomie wordt uitgevoerd door maken van de insnijding 3 cm vanaf het sternum. Het cecum wordt vervolgens gevonden, met de vingers gepakt, uit de abdominale holte verwijderd en op een kompres geplaatst 30 dat eerder is bevochtigd met isotone zoutoplossing. TNBS (Fluka; 50 mg/kg; 1,5 ml/kg in 30 % EtOH) wordt initiator de proximale colon geïnjecteerd (1 cm vanaf het cecum). Sham groep's dier ondergaat dezelfde chirurgie maar TNBS wordt niet geïnjecteerd. Na injectie worden de darmen te-35 rug in de abdominale holte geplaatst. De spierwand wordt vervolgens gehecht met zijde, met behulp van twee kruissteken. De huid wordt ook gehecht. Na 7 dagen vanaf de 81 chirurgie wordt de ballon (5 cm in lengte) ingevoegd door de anus en in positie gehouden (punt van ballon is 5 cm vanaf de anus) door de katheter aan de basis van de staart vast te plakken. De dieren worden individueel zonder be-5 perking in kooien geplaatst voor zwellingcessie. De ballon wordt progressief opgeblazen door stap van 5 mm Hg, van 0 tot 70 mm Hg, waarbij elke opblaasstap 30 s duurt. Elke cyclus van colonzwelling wordt geregeld door een standaard barostaat (G&J Electronic Ine. CANADA). De pijndrempel 10 komt overeen met de druk die de eerste abdominale contractie produceerde. De abdominale contractie komt overeen met golven van contractie van schuine musculatuur met inwaarts draaien van de achterpoot, of naar bultrugpositie, of naar drukken van het onderabdomen tegen de vloer (Wesselmann U 15 c.s., (1998) Neurosci Lett 246:73-76). Om de basale colon- drempel te bepalen, worden twee cycli van zwellen uitgevoerd op hetzelfde dier met een tussenpoost van > 10 min voorafgaande aan toediening van verbinding. De eerste zwelling wordt uitgevoerd om de rat te acclimatiseren aan 20 de colonzwelling. De basislijn wordt bepaald door de tweede zwelling. Het effect van een testverbinding op de colondrempel wordt onderzocht bij C min na doseren. Indien noodzakelijk, kan het tijdsverloop van effect van een testverbinding worden onderzocht op verschillende tijden.
25 Verdeling van de behandelingsgroepen is als volgt: __Injectie van TNBS Behandeling_
Sham-controlegroep Nee__vehikel _ TNBS-controlegroep Ja__vehikel_
Behandelde groep__Ja__testverbinding
De gegevens worden uitgedrukt als mediane drempel (mmHg) vereist om abdominale contracties te induceren bij 30 elke groep (verticale staven stellen le en 3e kwartielen voor). Gegevens worden geanalyseerd met behulp van Krus-kal-Wallis test gevolgd door Mann-Whitney ü-test.
82
Voorbeelden
De uitvinding wordt geïllustreerd in de volgende niet-beperkende voorbeelden waarbij, tenzij anderszins 5 vermeld: alle reagentia commercieel verkrijgbaar zijn, alle bewerkingen werden uitgevoerd bij kamer- of omgevingstemperatuur, dat wil zeggen, in het traject van ongeveer 18-25°C; verdamping van oplosmiddel wordt uitgevoerd met behulp van een roterende verdamper onder verminderde druk 10 met een padtemperatuur tot 60°C; reacties werden gevolgd door dunnelaagchromatografie (TLC) en reactieduren worden slechts voor illustratie gegeven; gegeven smeltpunten (m.p.) wordt ongecorrigeerd (polymorfie kan resulteren in verschillende smeltpunten); de structuur en zuiverheid van 15 alle geïsoleerde verbindingen werden verzekerd door ten minste een van de volgende technieken: TLC (Merck silica-gel 60 F254 voor-beklede TLC-platen of Merck NH2 F254S voorbeklede HPTLC-platen) , massaspectrometrie, kernmagnetische resonantie (NMR), infraroodabsorptiespectra (IR) of micro-20 analyse. Opbrengsten worden slechts voor illustratieve doeleinden gegeven. Flashkolomchromatografie werd uitgevoerd met behulp van Merck silicagel 60 (230-400 mesh ASTM) of Fuji Silysia Chromatorex® DU3050 (amino-type, 30-50 μπι) . Lage resolutie massaspectrale gegevens (EI) 25 werden verkregen op een Integrity (Waters) massaspectrome-ter of een Automass 120 (JEOL) massaspectrometer. Lage resolutie massaspectrale gegevens (ESI) werden verkregen op een ZMD2 (Waters) massaspectrometer of een Quattro II (Mi-cromass) massaspectrometer. NMR-gegevens werden bepaald 30 bij 270 MHz (JEOL JNM-LA 270 spectrometer) of 300 MHz (JEOL JNM-LA300) met behulp van gedeutereerde chloroform (99,8 % D) of dimethylsulfoxide (99,9 % D) als oplosmiddel tenzij anderszins aangegeven, ten opzichte van tetrame-thylsilaan (TMS) als inwendige standaard in delen per mil-35 joen (dpm); gebruikte conventionele afkortingen zijn: s = singlet, d = doublet, t = triplet, . q = kwartet, m = multi-plet, br = breed, enz. IR-spectra werden gemeten door een 83
Shimazu infraroodspectrometer (IR-470). Optische rotaties werden gemeten met behulp van een JASCO DIP-370 Digital Polarimeter (Japan Spectroscopie Co., Ltd.). Chemische symbolen hebben hun gebruikelijke betekenissen; b.p. 5 (kookpunt), m.p. (smeltpunt), 1 (liter(s)), ml (milliliter (s)), g (gram(men)), mg (milligram(men)), mol (molen), mmol (millimolen), eq. (equivalent(en)).
Voorbeeld 1 10 1-(Cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-5-(isopropyl- sulfonyl)-lH-benzimidazool . °2 / ! 15 S?
Stap A. l-Chloor-4-(isopropylthio)benzeen 20 Aan een oplossing van 4,4'-dichloordifenyldisulfide (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd., 1 g 3,5 mmol) in ethanol (10 ml) en tetrahydrofuran (10 ml) werd natriumboorhydride (473 mg, 12,5 mmol) bij 0°C toegevoegd. Na roeren bij 0°C gedurende 30 minuten werd 2-joodpropaan (833 μΐ, 8,4 mmol) 25 toegevoegd en werd het mengsel 30 min bij 0°C en 3 uur bij kamertemperatuur geroerd. Water (30 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd geëxtraheerd met hexaan (30 ml x 3) . De organische extracten werden gedroogd boven natriumsulfaat en geconcentreerd en leverden de titelverbinding (1,3 g, 30 100 %) als kleurloze olie.
XH-NMR (CDC13) . δ: 7,35-7,25 (m, 4H) , 3,41-3,26 (m, 1H) , 1,28 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Stap B. l-Chloor-4-(isopropylsulfonyl)benzeen 35
Aan een oplossing van l-chloor-4-(isopropylthio)-benzeen (stap A, 0,6 g, 3,2 mmol) in dichloormethaan (25 84 - ml) werd m-chloorperbenzoëzuur (1,6 g, 6,4 mmol) portiege-wijs bij 0°C toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur bij 0°C geroerd. Waterige natriumsulfide (15 ml) en waterige ammoniak (15 ml) werden toegevoegd. Het mengsel werd geëxtra-5 heerd met dichloormethaan (15 ml x 2) en gewassen met waterige ammoniak (15 ml) en water (15 ml) . De organische extracten werden gedroogd boven natriumsulfaat en geconcentreerd en leverden de titelverbinding (679 mg, 97 %) als een witte vaste stof.
10 1H-NMR (CDC13) δ: 7,85-7,80 (m, 2H) , 7,57-7,53 (m, 2H) , 3,24-3,14 (m, 1H),1,30 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Stap C. l-Chloor-4-(isopropylsulfonyl)-2-nitrobenzeen 15 Aan een oplossing van l-chloor-4-(isopropylsulfonyl)- benzeen (Stap B, 679 mg,' 3,1 mmol) in zwavelzuur (3 ml) werd kaliumnitraat (555 mg, 5,5 mmol) bij 80°C toegevoegd.
Het mengsel werd 2 uur bij 90°C geroerd. Ijswater (5 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd geëxtraheerd met 20. ethylacetaat (25 ml) en gewassen met water (10 ml x 2) en pekel (10 ml). De organische extracten werden gedroogd boven natriumsulfaat en geconcentreerd en leverden de titelverbinding (849 mg, ethylacetaat bevattend) als een witte vaste stof.
25 1H-NMR (CDCI3) δ: 8,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 8,02 (dd, J ? 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J - 8,3 Hz, 1H), 3,33-3,20 (m, 1H), 1,35 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
Stap D. N-(Cyclopropylmethyl)-4-(isopropylsulfonyl)-2-30 nitroaniline
Een mengsel van l-chloor-4-(isopropylsulfonyl)-2-nitrobenzeen (Stap C, 849 mg, 3,2 mmol) en cyclopropylme-thylamine (333 μΐ, 3,8 mmol) in ethanol (15 ml) werd 16 35 uur onder koken onder terugvloeikoeling geroerd. Na verwijdering van oplosmiddel werd de rest gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over silicagel (hex- 85 aan/ethylacetaat = 3/1 als eluent) en leverde de titelver-binding (521 mg, 55 %) als een gele vaste stof.
1H-NMR (CDC13) 6: 8,70 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,50 (br s, 1H),- 7,82 (dd, J = 9,1, 2,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 9,1 Hz, 5 1H), 3,25-3,13 (m, 3H) , 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 6H) , 1,27- 1,16 (m, 1H), 0,74-0,67 (m, 2H), 0,39-0,34 (m, 2H).
MS (ESI) 299 (M + H)+.
Stap E. 2-Amino-l-(N-cyclopropylmethylamino)-4-(iso-10 propylsulfonyl)benzeen
Een mengsel van .. N- (cyclopropylmethyl)-4-(isopropyl-sulfonyl)-2-nitroaniline (Stap D, 521 mg, 1,8 mmol) en 10 % palladium op kool (52 mg) in methanol (10 ml) en ethyla-15 cetaat (10 ml) werd 2 uur onder waterstof bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd gefiltreerd door een laag celite en het filtraat werd geconcentreerd en leverde de titelverbinding (462 mg, 98 %) als roodbruine amorfe stof.' 1H-NMR (CDCI3) δ: 7,33 (dd, J = 8,4 2,0 Hz, 1H) , 7,17 (d, J 20 = 2,0 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,10 (br, 1H) , 3,40 (br s, 2H), 3,20-3,05 (m, 1H), 3,02 (dd, J = 6,9, 5,3 Hz, 2H), 1,27 (d, J = 6,9 Hz, 6H) , 1,21-1,08 (m, 1H) , 0, 65-0,58 (m, 2H) , 0, 32-0,26 (m, 2H) .
MS (ESI) 269 (Μ - H)".
! 25 ! Stap F. 1-(Cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-5- (isopropylsulfonyl)-lH-benzimidazool 1
Aan een oplossing van 2-amino-l-(N-cyclopropylmethyl- 30 amino)-4-(isopropylsulfonyl)benzeen (Stap E, 113 mg, 0,38 mmol) in ethylacetaat (3 ml) werd tert-butylacetylchloride (58 μΐ, 0,42 mmol) bij kamertemperatuur toegevoegd. Na 1 uur roeren werd p-tolueensulfonzuurmonohydraat (72 mg, 0,38 mmol) toegevoegd en werd het mengsel 3 uur bij koken 35 onder terugvloeikoeling geroerd. Water (5 ml) en waterige ammoniak (0,5 ml) werden toegevoegd en het mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat (15 ml x 3) en gewassen met 86 pekel (5 ml) . De organische extracten werden gedroogd boven natriumsulfaat en geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van pTLC (hexaan:ethylacetaat = 1:1 vervolgens dichloormethaanrmethanol = 10:1 als eluent) en gaf 5 kleurloze olie (74 mg) , welke werd omgekristalliseerd uit ethylacetaat en hexaan en de titelverbinding (28 mg, 21 %) leverde als een witte vaste stof.
1H-NMR (CDCls) δ: 8,28 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,76 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 10 6,6 Hz, 2H), 3,29-3,19 (m, 1H), 2,85 (s, 2H), 1,31 (d, J = 7,0 Hz, 6H) , 1,25-1,16 (m, 1H) , 1,11 (s, 9H) , 0,67-0,61 (m, 2H) , 0,42-0,37.'.(m, 2H) .
MS (ESI) 349 (M + H)+.
Smeltpunt 139°C 15
Voorbeeld 2 1-(Cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-5-(ethyl-sulfonyl)-lH-benzimidazool en het hydrochloridezout ervan 25 Stap A. l-Chloor-4-(ethylthio)benzeen
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap A van Voorbeeld 1 uit 4,4'-dichloor- difenyldisulfide en ethyljodide.
30 1H-NMR (CDC13) δ: 7,25 (s, 4H) , 2,92 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Stap B. l-Chloor-4-(ethylsulfonyl)benzeen 35 De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap B van Voorbeeld 1 met behulp van 1- 87 chloor-4-(ethylthio)benzeen (Stap A) in plaats van 1-chloor-4-(isopropylthio)benzeen.
XH-NMR (CDCI3) δ: 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 3,12 (q, J = 7,4 Hz, 2H) , 1,29 (t, J = 7,4 5 Hz, 3H).
Stap C. l-Chloor-4-(ethylsulfonyl)-2-nitrobenzeen
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 10 beschreven in Stap C van Voorbeeld 1 met behulp van 1- chloor-4-(ethylsulfonyl)benzeen (Stap B) in plaats van 1-chloor-4-(isopropylsulfonyl)benzeen.
^-NMR (CDCI3) δ: 8,40 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 8, 07-8,03 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 3,19 (q, J = 7,4 Hz, 2H) , 15 1,34 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Stap D. N-(Cyclopropylmethyl)-4-(ethylsulfonyl)-2-nitro-aniline 20 De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap D van Voorbeeld 1 met behulp van 1- chloor-4-(ethylsulfonyl)-2-nitrobenzeen (Stap C) in plaats van l-chloor-4-(isopropylsulfonyl)-2-nitrobenzeen.
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,73 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 8,51 (br s, 25 1H), 7,85 (dd, J =9,1, 2,2 Hz, 1H), 6,94-(d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,23 (dd, J = 7,1, 4,9 Hz, 2H) , 3,11 (q, J = 7,4 Hz, 2H) , 1,30 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ,' 1,26-1,17 (m, 1H) , 0,74-0,68 (m, 2H), 0,39-0,34 (m, 2H) .
MS (ESI) 285 (M + H)+, 283 (M - H)‘.
30
Stap E. 2-Amino-l-(N-cyclopropylmethylamino)-4-(ethylsulfonyl )benzeen
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 35 beschreven in Stap E van Voorbeeld 1 met behulp van N-(cyclopropylmethyl)-4-(ethylsulfonyl)-2-nitroaniline (Stap 88 D) in plaats van N-(cyclopropylmethyl)-4-(isopropyl-sulfonyl)-2-nitroaniline.
1H-NMR (CDC13) δ: 7,36 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H) , 7,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 3,09-3,01 (m, 5 4H) , 1,24 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,20-1,09 (m, 1H) , 0,64- 0,58 (m, 2H), 0,31-0,26 (m, 2H), pieken van NH en NH2 werden niet waargenomen.
MS (ESI) 255 (M + H)+, 253 (Μ - H)".
10 Stap F. 1-(Cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropyl) -5-(ethylsulfonyl)-IH-benzimidazoolhydrochloride
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap F van Voorbeeld 1 met behulp van 2-15 amino-1-(N-cyclopropylmethylamino)-4-(ethylsulfonyl)benzeen (Stap E) in plaats van 2-amino-l-(N-cyclopropylmethylamino) -4- (isopropylsulfonyl) benzeen. Verkregen 1-(cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-5-(ethylsulfonyl) -ΙΗ-benzimidazool werd opgelost in ethylacetaat en aan 20 de oplossing werd 4 N waterstofchloride in ethylacetaat toegevoegd. Het precipitaat werd opgevangen door filtratie en leverde de titelverbinding als een witte vaste stof. 1H-NMR (CDCI3) δ: 8,65 (br s, 1H) , 8,05-8,02 (m, 1H), 7,80- 7,77 (m, 1H), 4,32-4,29 (m, 2H) , 3,27 (s, 2H) , 3,23-3,17 25 (m, 2H), 1,32-1,23 (m, 4H) , 1,20 (s, 9H) , 0,82-0,76 (m, 2H), 0, 53-0,47 . (m, 2H).
MS (ESI) 335 (M + H)+.
Smeltpunt 191°C
89
Voorbeeld 3 1-(Cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-5-[(trifluor-xnethyl) sulfonyl] -lH-benzimidazool 5 £ . ' V/ .
! FaC TTk 10 Stap A. N-(Cyclopropylmethyl)-2-nitro-4-[(trifluor-methyl)sulfonyl]aniline ...... De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap D van Voorbeeld 1 met behulp van 1-15 chloor-2-nitro-4-[(trifluormethyl)sulfonyl]benzeen (J.
Org. Chem. 1960, 25, 60-65) in plaats van l-chloor-4- (isopropylsulfonyl)-2-nitrobenzeen.
1H-NMR (CDC13) δ: 8,86 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,74 (br s, 1H), 7,92-7,88 (m, 1H) , 7,01 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 3,27 20 (dd, J = 7,1, 4,9 Hz, 2H) , 1,30-1,15 (m, 1H) , 1,30-1,15 (m, 1H), 0,75-0,70 (m, 2H), 0,41-0,35 (m, 2H) .
MS (ESI) 323 (Μ - H)'.
Stap B. 2-Amino-l-(N-cyclopropylmethylamino)-4-[(tri-25 fluormethyl)sulfonyl]benzeen
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap E van Voorbeeld 1 met behulp van N-(cyclopropylmethyl)-2-nitro-4-[(trifluormethyl)sulfon]-30 aniline in plaats van N-(cyclopropylmethyl)-4-(isopropyl-sulfonyl)-2-nitroaniline.
1H-NMR (CDCI3) δ: 7,54-7,50 (m, 1H), 7,27-7,25 (m, 1H) , 6,66 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 4,54 (br s, 1H) , 3,39 (br s, 2H) , 3, 09-3,05 (m, 2H) , 1,22-1,09 (m, 1H) , 0,68-0,59 (m, 35 2H), 0,34-0,27 (m, 2H).
MS (ESI) .295 (M + H)+, 293 (Μ - H)".
90
Stap C. 1-(Cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-5-[(trifluormethyl)sulfonyl]-lH-benzimidazool
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 5 beschreven in Stap F van Voorbeeld 1 met behulp van 2-amino-1-(N-cyclopropylmethylamino)-4-[(trifluormethyl)-sulfonyl]benzeen (Stap B) in plaats van 2-amino-l-(N-cyclopropylmethylamino)-4-(isopropylsulfonyl)benzeen.
1H-NMR (CDC13) δ: 8,46 (br s, 1H) , 7,90-7,88 (m, 1H) , 7,56 10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,87 (s, 2H), 1,22-1,07 (m, 10H), 0,70-0,64 (m, 2H), 0,44-0,39 (m, 2H) .
MS (ESI) 275 (M + H)+.
15 Voorbeeld 4 1-(Cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-5-(methyl-sulfonyl)-ΙΗ-benzimidazool en het hydrochloridezout ervan °2 . / . 20 S7 25 Stap A. N-(Cyclopropylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-2-nitroaniline
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap D van Voorbeeld 1 met behulp van Ι-ΒΟ fluor-4-(methylsulfonyl)-2-nitrobenzeen (Acros Organics) in plaats van l-chloor-4-(isopropylsulfonyl)-2-nitrobenzeen.
1H-NMR (CDCI3) δ:. 8,78 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 8,51 (br s, 1H), 7,89 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 9,2 Hz, 35 1H) , 3,26-3,21 (m, 2H) , 3,06 (s, . 3H) , 1,29-1,16 (m, 1H) , 0,74-0,67 (m, 2H), 0,39-0,34 (m, 2H).
91
Stap B. 2-Amino-N-(Cyclopropylmethylamino)-4-(methyl-sulfonyl)benzeen
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 5 beschreven in Stap E van Voorbeeld 1 met behulp van N- (cyclopropylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-2-nitroaniline (Stap A) in plaats van N-(cyclopropylmethyl)-4-(isopropyl-sulfonyl)-2-nitroaniline.
1H-NMR (CDCI3) δ: 7,40 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H) , 7,23 (d, 10 J * 2,1 Hz, 1H) , 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,11 (br, 1H), 3,43 (br, 2H), 3,05-3,00 (m, 5Ή), 1,23-1,07 (m, 1H), 0,65- 0,58 (m, 2.H), 0,31-0,26 (m, 2H) .· MS (ESI) 241 (M + H)+, 239 (M - H)".
15 Stap C. 1-(Cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-5-(methylsulfonyl)-lH-benzimidazoolhydrochloride
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap F van Voorbeeld 1 met behulp van 2- 20 amino-1-(N-cyclopropylmethylamino)-4-(methylsulfonyl)benzeen in plaats van 2-amino-l-(N-cyclopropylmethylamino)-4-(isopropylsulfonyl)benzeen. Verkregen 1-(cyclopropylmethyl) -2- (2, 2-dimethylpropyl) -5- (methylsulfonyl) -lH-benz-imidazool werd opgelost in ethylacetaat en aan de oplos-25 sing werd 4 N waterstofchloride in ethylacetaat toegevoegd. Precipitaat werd opgevangen door filtratie en leverde de titelverbinding als een witte vaste stof.
1H-NMR (CDCI3) 6: 8,22-8,21 (m, 1H) , 8,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,93-7,89 (m, 1H), 4,36 (d, J= 7,0 Hz, 2H), 3,28 (s, 30 2H), 3,01 (s, 2H), 1,33-1,20 (m, 1H), 1,07 (s, 9H), 0,53-0,49 (m, 4H) .
MS (ESI) 321 (M + H)+.
Smeltpunt 217°C
Voorbeeld 5 2-(2,2-dimethylpropyl)-5-(isopropylsulfonyl)-1-(2-pyrroli- din-2-ylethyl)-lH-benzimidazool 92
O
10
Stap A. 4-(isopropylsulfonyl)-2-nitro-N-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)aniline
Een mengsel van l-chloor-4-(isopropylsulfonyl)-2-15 nitrobenzeen (Stap C, Voorbeeld 1, 200 mg, 0,76 mmol) en 1- (2-amino-ethyl)pyrrolidine (0,1 ml, 0,80 mmol) in ethanol (1 ml) werd 15 min bij 130°C met microgolven behandeld. De reactie werd geblust met water en driemaal geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische la-20 gen werden gedroogd boven MgS04 en gefiltreerd. Het fil-traat werd onder verminderde druk drooggedampt. De rest was ruw product als een gele vaste stof.
LC-MS (ESI) 342,0 (M+H)+.
25 Stap B. 2-Amino-4-(isopropylsulfonyl)-1-(N-2-pyrroli-dine-l-ylethylamino)benzeen
Een mengsel van ruw 4-(isopropylsulfonyl)-1-(N-2-pyrrolidine-l-ylethylamino)benzeen (Stap A), 10 % palladi-30 urn op kool (20 mg) en azijnzuur (0,2 ml) in ethylacetaat (5 ml) werd 2 uur bij kamertemperatuur onder fo-atmosfeer geroerd vervolgens werd het mengsel gefiltreerd. Het mengsel werd onder verminderde druk drooggedampt. De rest werd gezuiverd met behulp van amine beklede silicagel kolom-35 chromatografie (hexaan:ethylacetaat = 1:2) en gaf de ti-telverbinding als een oranje vaste stof (122,9 mg, 52 %, 2 stappen).
93 1H-NMR (CDC13) δ: 7,32 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H) , 7,14 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 4,65 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 3,53 (br, 2H) , 3,28-3,22 (m, 2H) , 3,12 (m, 1H), 2,83-2,78 (m, 2H), 2,58-2,52 (m, 4H) , 1,82-1,77 (m, 5 -4H), 1,27 (d, J = 7,0 Hz, 6H) .
LC-MS (ESI) 312 (M+H)+
Stap C. 2-(2,2-Dimethylpropyl)-5-(isopropylsulfonyl)-1-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)-lH-benzimidazool 10
Aan een oplossing van 2-amino-4-(isopropylsulfonyl)-1-(N-2-pyrrolidine-l-ylethylamino)benzeen (122,9 mg, 0,39 inmol) in ethylacetaat (8 ml) werd tert-butylacetylchloride (60 μΐ, 0,43 mmol) bij kamertemperatuur toegevoegd, en het 15 mengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. 2 N NaOH (1 ml) en ethanol (3 ml) werden vervolgens bij kamertemperatuur aan het reactiemengsel toegevoegd, en 6 uur bij 80°C geroerd. De reactie werd geblust met water, en driemaal geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde orga-20 nische lagen werden gedroogd boven MgS04 en gefiltreerd. Het filtraat werd onder verminderde druk drooggedampt. De rest werd gezuiverd met behulp van amine beklede silicagel kolomchromatografie (hexaan:ethylacetaat = 3:1) en gaf de titelverbinding als een oranje vaste stof (107,9 mg, 70 25 %).
XH-NMR (CDCI3) δ: 8,27 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,75 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J » 8,5 Hz, 1H), 4,33-4,39 (m, 2H) , 3,28-3,20 (m, 1H),2,86 (s, 2H) , 2, 86-2,75 (m, 2H) , 2,63-2,55 (m, 4H) , 1, 85-1,78 (m, 4H), 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 30 6H), 1,12 (s, 9ti) LC-MS (ESI) 392 (M+H)+
Voorbeeld 6 2-(2,2-Dimethylpropyl)-5-(isopropylsulfonyl)-1-(2-morfo- lin-4-ylethyl)-lH-benzimidazool 94 0 10
Stap A. 4-(Isopropylsulfonyl)-N-(2-morfolin-4-ylethyl)-2-nitroaniline
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 15 beschreven in Stap A van Voorbeeld 5 met behulp van 4-(2-amino-ethyl)morfoline in plaats van 1-(2-amino-ethyl)- pyrrolidine.
LC-MS (ESI) 358 (M+H)+ 20 Stap B. 2-Amino-4-(isopropylsulfonyl)-N-(2-morfolin-4- j ylethylamino)benzeen
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap B van Voorbeeld 5 met behulp van 4- 25 (isopropylsulfonyl)-N-(2-morfolin-4-ylethyl)-2-nitroani- line (Stap A) in plaats van 4-(isopropylsulfonyl)-2-nitro-N-(2-pyrrolidin-2-ylethyl)aniline.
1H-NMR (CDC13) δ: 7,31 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H) , 7,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,75-4,67 (m, 30 1H), 3,73 (br, 4H), 3,57 (br, 2H), 3,26-3,21 (m, 2H), 3,12 (m, J = 6,8 Hz, 1H), 2,73-2,69 (m, 2H) , 2,50 (br, 4H) , 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 6H) .
LC-MS (ESI) 328 (M+H)+
Stap C. 2-(2,2-Dimethylpropyl)-5-(isopropylsulfonyl)-1- (2-morfolin-4-yléthyl)-lH-benzimidazool 95
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 5 beschreven in Stap C van Voorbeeld 5 met behulp van 2- amino-4- (isopropylsulfonyl) -N- (2-morfolin-4-ylethylamino) -benzeen (Stap B) in plaats van 2-amino-4-(isopropylsulfonyl) -1-(N-2-pyrrolidine-l-ylethylamino)benzeen.
1H-NMR (CDC13) δ: 8,27 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,76 (dd, J = 10 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,33 (dd, J = 7,0, 6,8 Hz, 2H) , 3,68 (dd, J = 4,4 Hz, 4H) , 3,24 (m, J = 7,0 Hz, 1H), 2,87 (s, 2H), 2, 68 (dd, J = 7,0, 6,8 Hz, 2H), 2,49 (dd, J = 4,7, 4,4 Hz, 4H) , 1,31 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,12 (s, 9H).
15 LC-MS (ESI) 408 (M+H)+
Smeltpunt 151°C
Voorbeeld 7 2-(2-(2,2-Dimethylpropyl)-5-(isopropylsulfonyl)-lH-benz-20 imidazol-l-yl]-N,N-dimethylethaanamine
25 X
Stap A. N' -[4-(Isopropylsulfonyl)-2-nitrofenyl]-N',N'-dimethylethaan-1,2-diamine 30
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap A van Voorbeeld 5 met behulp van N,N'-dimethylethyleendiamine in plaats van 1-(2-amino-ethyl)-pyrrolidine.
35 LC-MS (ESI) 316 (M+H)+ 96
Stap B. N'-[2-(Dimethylamino)ethyl]-4-(isopropylsulfo- nyl)benzeen-1,2-diamine
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 5 beschreven in Stap B van Voorbeeld 5 met behulp van Ν'-[4-! (isopropylsulfonyl)-2-nitrofenyl]-N',N'-dimethylethaan- 1,2-diamine (Stap A) in plaats van 4-(isopropylsulfonyl)-2-nitro-N-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)aniline.
1H-NMR (CDC13) δ: 7,31 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H) , 7,14 (d, 10 J = 2,0 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,66 (t, J = 4,3 Hz, 1H),3,60 (br, 2H) , 3,24-3,18 (m, 2H), 3,12 (m, J = 7.0 Hz, 1H) , 2,64-2,60 (m, 2H)., 2,26 (s, j6H) , 1,26 (d, J * 7.0 Hz, 6H).
LC-MS (ESI) 286 (M+H)+ 15 .
Stap C. 2-[2-(2,2-Dimethylpropyl)-5-(isopropylsulfonyl)-lH-benzimidazol-l-yl]-N,N-dimethylethaanamine
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 20 beschreven in Stap C van Voorbeeld 5 met behulp van Ν'-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-(isopropylsulfonyl)benzeen-1,2-diamine (Stap B) in plaats van 2-amino-4-(isopropylsulfonyl) -1- (N-2-pyrrolidine-l-ylethylamino) benzeen.
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,27 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,75 (dd, J = 25 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,31 (br, 2H) , 3,23 (m, J = 6,8 Hz, 1H) , 2,85 (s, 2H) , 2,62 (br, 2H) , 2,33 (s, 6H), 1,31 (d, J= 6,8 Hz, 6H), 1,12 (s, 9H).
LC-MS (ESI) 366 (M+H)+
Smeltpunt 116°C 30 [- -—--------- ---- j 97
Voorbeeld 8 2-(2, 2-Dimethylpropyl)-5-(isopropylsulfonyl)-1-(2-piperi-din-4-ylethyl)-lH-benzimidazool 5 °2 w ?
O
10
Stap A. 4-(Isopropylsulfonyl)-2-nitro-N-(2-piperidin-l-ylethyl)aniline
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 15 beschreven in Stap A van Voorbeeld 5 met behulp van l-(2-amino-ethyl)piperidine in plaats van 1-(2-amino-ethyl)-pyrrolidine.
LC-MS (ESI) 356 (M+H) + 20 Stap B. 2-Amino-4-(isopropylsulfonyl)-1-(N-2-piperidln-1-ylethylamino)benzeen
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap B van Voorbeeld 5 met behulp van 4-25 (isopropylsulfonyl)-2-nitro-N-(2-piperidin-l-ylethyi)aniline (Stap A) in plaats van 4-(isopropylsulfonyl)-2-nitro-N-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)aniline.
^-NMR (CDC13) δ: 7,30 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J » 2,1 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,'4 Hz, 1H) , 3,54 (br, 2H) , 30 3,24-3,17 (m, 2H), 2,67-2,63 (m, 2H), 2,43 (br, 4H), 1,63- 1,39 (m, 6H), 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
LC-MS (ESI) 326 (M+H)+, 324 (M-H)+ 98
Stap C. 2-(2,2-Dimethylpropyl)-5-(isopropylsulfonyl)-l-(2-piperidin-4-ylethyl)-lH-benzimidazool
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 5 beschreven in Stap C van Voorbeeld 5 met behulp van 2- amino-4-(isopropylsulfonyl)-1-(N-2-piperidin-l-ylethyl-amino)benzeen (Stap B) in plaats van 2-amino-4-(isopropylsulfonyl )-1-(N-2-pyrrolidine-l-ylethylamino)benzeen.
1H-NMR (CDC13) δ: 8,27 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,75 (dd, J = 10 8,6, 1,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,32 (dd, J = 7,3, 6,9 Hz, 2H) , 3,23 (sep, J = 6,9 Hz, 1H) , 1,86 (s, 2H) , -2,62 (dd, J = 7,3, 6,9 Hz, 2H) , 2,47-2,42 (m, 4H) , 1,62-1,54 (m, 4H), 1,50-1,41 (m, 2H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,12 (s, 9H) .
.15 LC-MS (ESI) 406 (M+H)+
Smeltpunt 139°C
Voorbeeld 9 2-(2,2-Dimethylpropyl)-5-(isopropylsulfonyl)-1-(2-methoxy-20 ethyl)-ΙΗ-benzimidazool j 25 >
Stap A., 4-(Isopropylsulfonyl)-N-(2-methoxyethyl)-2- nitroaniline 30
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap A van Voorbeeld 5 met behulp van 1 — (2 — amino-ethyl)pyrrolidine in plaats van 1-(2-amino-ethyl)-pyrrolidine.
35 LC-MS (ESI) 301 (M+H)+ 99
Stap B. 2-Amino-4-(isopropylsulfonyl)-1-(N-2-methoxy-ethylamino)benzeen
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 5 beschreven in Stap E van Voorbeeld 5 met behulp van 4-(isopropylsulfonyl)-N-(2-methoxyethyl)-1-nitroaniline (Stap A) in plaats van 4-(isopropylsulfonyl)-2-nitro-N-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)aniline.
1H-NMR (CDC13) δ: 7,33 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H) , 7,16 (d, 10 J = 2,1 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 3,70-3, 66 (m, 2H) , 3,41 (s, 3H) , 3,35 (br, 2H) , 3,12 (m, 6,9 Hz, 1H), 1,27 (d, J = 6,90 Hz,.9H) LC-MS (ESI) 273 (M+H)+, 271 (M-H)+ 15 Stap C. 2-(2,2-Dimethylpropyl)-5-(isopropylsulfonyl)-1-(2-methoxyethyl)-lH-benzimidazool
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap C van Voorbeeld 5 met behulp van 2- 20 amino-4-(isopropylsulfonyl)-1-(N-2-methoxyethylamino)benzeen (Stap B) in plaats van 2-amino-4-(isopropylsulfonyl)-1-(N-2-pyrrolidine-l-ylethylamino)benzeen.
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,28 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,75 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H) , 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 25 5,4 Hz, 2H), 3,67 (dd, J = 5,6, 5,4 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,23 (m, J = 6,8 Hz, 1H) , 2,88 (s, 2H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,11 (s, 9H).
LC-MS (ESI) 353 (M+H)+
Voorbeeld 10 1,2-bis(Cyclopropylmethyl)-5-(isopropylsulfonyl)-1H- benzimidazool 100 Ύ'χχν^
V
10
Stap A. Cy.clopropylacetylchloride
Een mengsel van cyclopropylazijnzuur (100 mg) en thi-onylchloride (1 ml) werd 2 uur bij 80°C geroerd, vervol-15 gens werd het reactiemengsel afgekoeld en onder verminderde druk drooggedampt. De rest was ruwe titelverbinding.
Stap B. 1,2-bis(Cyclopropylmethyl)-5-(isopropylsulfonyl )-lH-benzimidazool 20
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap C van Voorbeeld 5 uit cyclopropylacety-lchloride (Stap A) en 2-amino-l-(N-cyclopropylmethyl-amino)-4-(isopropylsulfonyl)benzeen (Stap E van Voorbeeld 25 1).
XH-NMR (CDC13) δ: 8,30 (br, 1H) , 7,77 (br, 1H) , 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,23 (m, J = 6,8 Hz, 1H), 2,8 9 (d, J = 6,6 Hz, 2H) , 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 6H) , 1,39-1,18 (m, 2H), 0,72-0, 63 (m, 4H), 0, 44-0,32 (xn, 30 4H). ! LC-MS (ESI) 333 (M+H)+ :
Smeltpunt 107°C
Voorbeeld 11 2-(1-Methylcyclopropylmethyl)-1-(cyclopropylmethyl)-5- (isopropylsulfonyl)-lH-benzimidazool 101 10
Stap A. 1-(Chloormethyl)-1-methylcyclopropaan
Aan een oplossing van (1-methylcyclopropyl)methanol (500 mg, 5,8 mmol) in dichloormethaan (25 ml) werd thio-15 nylchloride (0,5 ml, 6,96 mmol) bij -78°C toegevoegd, en 1 uur bij die temperatuur geroerd. De reactie werd geblust met verzadigde NaHCC>3 aq., en het mengsel werd driemaal . geëxtraheerd met dichloormethaan. De gecombineerde organische lagen werden gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S04 20 en gefiltreerd. Het filtraat werd onder verminderde druk drooggedampt. De rest was ruwe titelverbinding als een kleurloze olie.
Stap B. (1-Methylcyclopropyl)acetonitril 25
Een mengsel van 1-(chloormethyl)-1-methylcyclopropaan (Stap A) en kaliumcyanide in dimethylsulfoxide werd 1 dag bij 80°C geroerd. De reactie werd geblust met water en 2 N NaOH, en driemaal geëxtraheerd met ether. De gecombineerde 30 organische lagen werden gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S04 en gefiltreerd. Het filtraat werd onder verminderde druk drooggedampt. De rest was ruwe titelverbinding als éen kleurloze olie.
102
Stap C. (1-Methylcyclopropyl)azijnzuur
Een mengsel van (1-methylcyclopropyl)acetonitril (Stap B, 256 mg, 2,7 mmol) en NaOH (1,08 g) in water werd 5 1 dag onder terugvloeikoeling gekookt. De reactie werd ge blust met 2 N HC1 tot pH 3~5. Het mengsel werd driemaal geëxtraheerd met ether. De gecombineerde organische lagen werden gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S04 en gefiltreerd. Het filtraat werd onder verminderde druk droogge-10 dampt. De rest was ruwe titelverbinding.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,26 (s, 2H) , 1,16 (s, 3H) , 0, 49-0, 37 (m, 4H) .
Stap D. (1-Methylcyclopropyl)acetylchloride 15
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap A van Voorbeeld 10 met behulp van (1-methylcyclopropyl)azijnzuur (Stap C) in plaats van cy-clopropylazijnzuur.
20
Stap E. 1-(1-Methylcyclopropylmethyl)-5-(isopropylsulfo-nyl)-2-[(1-methylcyclopropyl)methyl]-lH-benzimidazool
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 25 beschreven in Stap C van Voorbeeld 5 uit (1-methylcyclopropyl) acetylchloride (Stap D) en 2-amino-l-(N-cyclo-propylmethylamino)-4-(isopropylsulfonyl)benzeen (Stap E van Voorbeeld 1).
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,31 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,77 (dd, J = 30 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,24 (m, J = 7,0 Hz, 1H), 2,99 (s, 2H), 1,36- 1,19 (m, 1H), 1,32 (d, J = 7,0 Hz, 6H) , 1,19 (s, 3H) , 0,70-0,39 (m, 3H).
LC-MS (ESI) 347 (M+H)+ 35 103
Voorbeeld 12 2-(Cyclopentylmethyl)-1-(cyclopropylmethyl)-5-(isopropyl-sulfonyl)-lH-benzimidazool V , 10
Stap A. Cyclopentylacetylchloride
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap A van Voorbeeld 10 met behulp van cy-15 clopentylazijnzuur in plaats van cyclopropylazijnzuur.
Stap B. 2-(Cyclopentylmethyl)-1-(cyclopropylmethyl)-5- (isopropylsulfonyl)-IH-benzimidazool 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 2 beschreven in Stap C van Voorbeeld 5 uit cyclopentylacety 3 lchloride (Stap B) en 2-amino-l-(N-cyclopropylmethyl- 4 amino)-4-(isopropylsulfonyl)benzeen (Stap E van Voorbeeld 5 1) .
6 1H-NMR (CDC13) δ: 8,27 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,75 (dd, J = 7 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,08 (d, J = 8 6,6 Hz, 2H) , 3,23 (m, J = 6,9 Hz, 1H) , 2,93 (d, J = 7,4 9
Hz, 2H) , 2, 60-2, 48 (m, 1H) , 1,98-1, 86 (m, 2H) , 1,76-1,56 10 (m, 4H) , 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 6H) , 1,38-1,17 (m, 3H) , 11 0,70-0, 62 (m, 2H) , 0,44-0, 39 (m, 2H).
LC-MS (ESI) 361 (M+H)+
Smeltpunt 137°C
Voorbeeld 13 1-(Cyclopropylmethyl)-2-(1-methylcyclopentylmethyl)-5- (isopropylsulfonyl)-lH-benzimidazool 104 10
Stap A. (1-Methylcyclopentyl)acetylchloride
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap A van Voorbeeld 10 met behulp van (1-15 methylcyclopentyl)azijnzuur (Chem. Ber. 100y 978-983, 1967) in plaats van cyclopropylazijnzuur.
Stap B. 1-(Cyclopropylmethyl)-2-(1-methylcyclopentylmethyl) -5-(isopropylsulfonyl)-IH-benzimidazool 20
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap C van Voorbeeld 5 uit (1-methylcyclo-pentyl)acetylchloride (Stap A) en 2-amino-l-(N-cyclo-propylmethylamino)-4-(isopropylsulfonyl)benzeen (Stap E 25 van Voorbeeld 1).
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,28 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,75 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,24 (m, J = 6,9 Hz, 1H) , 2,96 (s, 2H) , 1,81- 1,62 (m, 6H), 1,58-1,44 (m, 2H) , 1,31 (d, J= 6,9 Hz, 6H) , 30 1,33-1,15 (m, 1H), 1,09 (s, 3H) , 0,68-0,61 (m, 2H), 0,43- 0,37 (m, 2H).
LC-MS (ESI) 375 (M+H)+
Smeltpunt 122°C
Voorbeeld 14 1-(Cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-5-(fenyl- j sulfonyl)-lH-benzimidazool 105 i ! 10
Stap Ά. (Cyclopropylmethyl)[2-nitro-4-(fenylsulfonyl)-fenyl]amine j De titelverbinding werd bereid volgens de procedure i 15 beschreven in Stap A van Voorbeeld 5 uit l-chloor-2-nitro-4-(fenylsulfonyl)benzeen (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, ! 1988, 991-998) en cyclopropylmethylamine.
LC-MS (ESI) 333 (M+H)+ 20 Stap B. 2-Amino-l-(N-cyclopropylmethylamino)-4-(fenyl-sulfonyl)benzeen
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap B van Voorbeeld 5 met behulp van (cy-25 clopropylmethyl)[2-nitro-4-(fenylsulfonyl)fenyl]amine (Stap A) in plaats van 4-(isopropylsulfonyl)-2-nitro-N-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)aniline.
1H-NMR (CDC13) δ: 7,92-7,86 (m, 2H) , 7,53-7,41 (m, 4H) , 7,24 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 2,98 30 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 1,20-1,04 (m, 1H), 0,61-0,55 (m, 2H) , 0,28-0,22 (m, 2H) .
LC-MS (ESI) 303 (M+H)+, 301 (M-H)+ 106
Stap C_1-(Cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-5- ! (fenylsulfonyl)-lH-benzimidazool i
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 5 beschreven in Stap C van Voorbeeld 5 met behulp van 2-amino-1-(N-cyclopropylmethylamino)-4-(fenylsulfonyl)benzeen (Stap A) in plaats van 2-amino-4-(isopropylsulfonyl)-1-(N-2-pyrrolidine-l-ylethylamino)benzeen.
1H-NMR (CDC13) δ: 8,35-8,34 (m, 1H) , 8,00-7,97 (m, 2H) , 10 7,86-7,82 (m, 1H), 7,55-7,41 (m, 4H), 4,08 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,81 (s, 2H) , 1,18-1,08 (m, 1H), 1,08 (s, 9H), 0,64-0,56 (m, 2H), 0,39-0, 33 (m, 2H) .
LC-MS (ESI) 383 (M+H)+.
Smeltpunt 173°C 15
Voorbeeld 15 1-(Cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-5-[(isopropylsulfonyl )methyl]-ΙΗ-benzimidazool en het hydrochlo-ridezout ervan 20 S7 25
Stap A. Methyl-4-[(cyclopropylmethyl)amino]-3-nitro-benzoaat 30 De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap D van Voorbeeld 1 met behulp van me-thyl-4-chloor-3-nitrobenzoaat (Lancaster Synthesis Ltd.) in plaats van l-chloor-4-(isopropylsulfonyl)-2-nitroben-zeen.
35 1H-NMR (CDCI3) 6: 8,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,43 (br s, 1H), 8,04 (dd, J = 9,1, 2,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 9,1 Hz, i 107 1H), 3,90 (s, 3H) , 3,22 (dd, J = 7,0 4,9 Hz, 2H) , 1,26- 1,13 (m, 1H), 0,72-0,65 (m, 2H), 0,38-0, 32 (m, 2H) .
MS (ESI) 251 (M + H)+.
5 Stap B. Methyl-3-amino-4-[(cyclopropylmethyl)amino]-benzoaat
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap E van Voorbeeld 1 met behulp van me-10 thyl-4-[(cyclopropylmethyl)amino]-3-nitrobenzoaat (Stap A) in plaats van N-(cyclopropylmethyl)-4-(isopropylsulfonyl)-2-nitroaniline.
1H-NMR (CDC13) 5: 7,58 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H) , 7,41 (d, J = 2,0 Hz., 1H) , 6,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,06 (br s, 15 1H), 3,85 (s, 3H) , 3,29 (br s, 2H) , 3,04-3,00 (m, 2H) , 1,20-1,09 (m, 1H), 0,63-0,56 (m, 2H), 0,31-0,25 (m, 2H).
MS (ESI) 221 (M + H)+.
Stap C. Methyl-1-(cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethyl-20 propyl)-lH-benzimidazool-5-carboxylaat
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap F van Voorbeeld 1 met behulp van me-thyl-3-amino-4-[(cyclopropylmethyl)amino]benzoaat (Stap B) 25 in plaats van 2-amino-l-(N-cyclopropylmethylamino)-4-(isopropylsulfonyl) benzeen.
1H-NMR (CDCI3) 6: 8,47-8,46 (m, 1H) , 7,97 (dd, J = 8,6, 1,5
Hz, 1H) , 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 4,10 (d, J = 7,1 Hz, 2H) , 3,94 (s, 3H) , 2,83 (s, 2H) , 1,29-1,19 (m, 1H) , 1,09 30 (s, 9H), 0,65-,57 (m, 2H), 0,41-0,35 (m, 2H).
MS (ESI) 301 (M + H)\
Stap D. [1-(Cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-lH-benzimidazol-5-yl]methanol 35
Aan een suspensie van lithiumaluminiumhydride (391 mg, 8,3 mmol) in tetrahydrofuran (15 ml) werd een tetrahy- 108 drofuranoplossing van methyl-1-(cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-lH-benzimidazool-5-carboxylaat (Stap C, 990 mg, 3,3 mmol) bij 0°C toegevoegd. Het mengsel werd 3 uur bij 0°C geroerd. Het mengsel werd geblust met kalium-5 fluoride en natriumsulfaatdecahydraat en gefiltreerd. Het filtraat werd geconcentreerd en de rest werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over silicagel (hex-aanrethylacetaat = 1:2 als eluent) en leverde de titelver-binding (573 mg, 64 %) als rode gom.
10 1H-NMR (CDC13) δ: 7,71 (s, 1H) , 7,36-7,30 (m, 2H) , 4,78 (s, 2H), 4,07 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,81 (s, 2H), 1,23-1,10 (m, 1H), 1,07 (s, 9H) , 0,61-0,55 (m, 2H) , 0,39-0,34 (m, 2H) , ! een piek van OH werd niet waargenomen. j MS (ESI) 273 (M + H)+. j 15
Stap E. 5-(Chloormethyl)-1-(cyclopropylmethyl)-2-(2,2- J
dimethylpropyl)-lH-benzimidazool
Aan een oplossing van [1-(cyclopropylmethyl)-2-(2,2-20 dimethylpropyl)-lH-benzimidazol-5-yl]methanol (Stap (D, 200 mg, 0,73 mmol) in dichloormethaan (3 ml) werd methaan-sulfonylchloride (114 μΐ, 1,5 mmol) en triethylamine (226 μΐ, 1,6 mmol) bij 0°C toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur bij 0°C en 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Water (2 25 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat (10 mM x 2) . De organische extracten werden gedroogd boven natriumsulfaat en geconcentreerd en leverden de titelverbinding als vaal rode olie.
XH-NMR (CDCI3) δ: 7,82 (br s, 1H) , 7,41-7,32 (m, 2H) , 4,75 30 (s, 2H), 4,09 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,88 (s, 2H), 1,23-1,14 (m, 1H), 1,09 (s, 9H), 0, 68-0,58 (m, 2H) , 0,41-0,36 (m, 2H) .
MS (ESI) 291 (M + H)+.
109
Stap F. 1-(Cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-5- [(isopropylthio)methyl]-lH-benzimidazool
Aan een suspensie van natriumhydride (gewassen met 5 hexaan, 30 mg, 1,3 inmol) in N,N-dimethylformamide (2 ml) werd 2-propaanthiol (117 μΐ, 1,3 mmol) bij 0°C toegevoegd. Na 30 min roeren werd een N,N-dimethylformamideoplossing van 5-(chloormethyl)-1-(cyclopropylmethyl)-2-(2,2-di- methylpropyl)-ΙΗ-benzimidazool (Stap E) toegevoegd en het 10 mengsel werd 17,5 uur bij 100°C geroerd. Water (5 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd geëxtraheerd met ethylace-taat (15 ml x 2) en gewassen met pekel (5 ml) . De organische extracten werden gedroogd boven natriumsulfaat en geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van pTLC 15 (hexaanrethylacetaat = 3:1) en gaf de titelverbinding (74 mg, 67 %) over twee stappen als vale bruine olie.
1H-NMR (CDC13) δ: 7,65 (br s, 1H) , 7,32-7,23 (m, 2H) , 4,05 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,87 (s, 2H) , 2,88-2,82 (m, 1H), 2,80 (s, 2H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 6H) , 1,4-1,13 (m, 1H) , 1,08 20 (s, 9H), 0, 62-0,56 (m, 2H), 0,39-0,34 (m, 2H) .
MS (ESI) 331 (M + H)+.
Stap G. 1-(Cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-5-[(isopropylsulfonyl)methyl]-lH-benzimidazoolhydrochloride 25
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap B van Voorbeeld 1 met behulp van 1-(cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-5-[(isopropyl-thio)methyl]-ΙΗ-benzimidazool (Stap F) in plaats van 1-30 chloor-4-(isopropylthio)benzeen. Verkregen 1-(cyclopropylmethyl) -2- (2, 2-dimethylpropyl) -5- [ (isopropylsulfonyl) -methyl]-ΙΗ-benzimidazool werd opgelost in ethylacetaat en aan de oplossing werd 4 N waterstofchloride in ethylacetaat toegevoegd. Het precipitaat werd opgevangen door fil-35 tratie en leverde de titelverbinding als een witte vaste stof.
110 1H-NMR (CDC13) δ: 8,11 (br s, 1H) , 7,74-7,71 (m, 1H) , 7,65- 7,63 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,23 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,21 (2, 2H) , 3,15-3,06 (m, 1H) , 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 6H) , 1,33-1,21 (m, 1H) , 1,18 (s, 9H), 0,80-0,73 (m, 2H), 0,50-5 0,45 (m, 2H).
MS (ESI) 363 (M + H)+.
Voorbeeld 16 2-tert-Butyl-l-(cyclopropylmethyl)-5-[(isopropylsulfonyl)-10 lH-benzimidazool en het hydrochloridezout ervan ΛΧΚ 15 ^
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap F van Voorbeeld 1 met behulp van piva-20 loylchloride in plaats van tert-butylacetylchloride.
Verkregen 2-tert-butyl-l-(cyclopropylmethyl)-5-[(isopropylsulfonyl ) -lH-benzimidazool werd opgelost in ethyla-cetaat en aan de oplossing werd 4 N waterstof chloride in ethylacetaat toegevoegd. Het precipitaat werd opgevangen 25 door filtraat en leverde de titelverbinding als een witte vaste stof.
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,77-8,69 (m, 1H) , 7,84-7,72 (m, 2H) , 4,52 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,29-3,16 (m, 1H), 1,82 (s, 9H), 1,26-1,23 (m, 7H), 0,88-0,81 (m, 2H), 0,67-0,61 (m, 2H).
30 MS (ESI) 335 (M + H)+ i 111
Voorbeeld 17 2-(2,2-Dimethylpropyl)-5-ethylsulfonyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-lH-benzimidazool 5 o2 v / Ό 10
Stap A. 4-(Ethylsulfonyl)-2-nitro-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)aniline
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 15 beschreven in Stap A van Voorbeeld 5 uit l-chloor-4-(ethylsulfonyl)-2-nitrobenzeen (Stap C van Voorbeeld 2) en 4-aminomethyltetrahydropyran (Apollo Scientific Ltd.).
ESI-MS 329 (M+H)+, 327 (M-H)‘ 20 Stap B. 4-(Ethylsulfonyl-N1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl-methyl)benzeen-1,2-diamine
De titelverbinding werd bereid volgens de procédure beschreven in Stap E van ‘Voorbeeld 1 met behulp van 4-25 (ethylsulfonyl)-2-nitro-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl- methyl)aniline (Stap A) in plaats van N-(cyclopropyl-methyl)-4-(isopropylsulfonyl)-2-nitroaniline.
ESI-MS 299 (M+H)+, 297 (M-H)‘ 30 Stap C. 2-(2,2-Dimethylpropyl)-5-(ethylsulfonyl)-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-lH-benzimidazool
Aan een oplossing van 4-(ethylsulfonyl-N1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)benzeen-1,2-diamine (Stap B) in ethyl-35 acetaat (16 ml) werd tert-butylacetylchloride (0,1 ml, 0,8 mmol) bij kamertemperatuur toegevoegd. Na 2 uur roeren werd het mengsel geblust met water en driemaal geëxtra- 112 heerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische lagen werden gedroogd boven magnesiumsulfaat en gefiltreerd. Het filtraat werd onder verminderde druk drooggedampt. De rest werd opgelost in ethanol en 2 N natriumhydroxideoplossing. 5 Het mengsel werd 30 min bij 130°C met microgolven behandeld. Het reactiemengsel werd geblust met water en driemaal geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische lagen werden gedroogd boven magnesiumsulfaat en gefiltreerd. Het filtraat werd onder verminderde druk droog-10 gedampt. De rest werd gezuiverd met behulp van amide beklede silicagel kolomchromatografie (hexaan:ethylacetaat = 2:1 als eigent), en leverde de titelverbinding (103 mg, 34 %) als een witte vaste stof.
XH-NMR (CDCI3) δ: 8,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,80 (dd, J = 15 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 7,3 Hz, 2H) , 4,02-3,93 (m, 2H) , 3,35-3,25 (m, 2H) , 3,17 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,84 (s, 2H) , 2,15-2,02 (m, 1H) , 1,49-1,39 (m, 4H), 1,30 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,10 (s, 9H). ESI-MS 379 (M+H)+ 20
Voorbeeld 18 2-(2,2-Dimethylpropyl)-5-(ethylsulfonyl)-1-(tetrahydro-furan-2-ylmethyl)-lH-benzimidazool 25 02 . j •^Y^yN V" .
30
Stap A. 4-(Ethylsulfonyl)-2-nitro-N-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)aniline
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 35 beschreven in Stap A van Voorbeeld 5 uit l-chloor-4- (ethylsulfonyl)-2-nitrobenzeen (Stap C van Voorbeeld 2) en 1-(tetrahydrofuran-2-yl)methylamine (tetrahydrofurfuryla- mine verkrijgbaar bij Acros Organics).
ESI-MS 315 (M+H)\ 313 (M-H)+ 113 5 Stap B. 4-(Ethylsulfonyl)-N1-(tetrahydrofuran-2-yl-methyl)benzeen-1,2-diamine
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap E van Voorbeeld 1 met behulp van 4-10 (ethylsulfonyl)-2-nitro-N-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)aniline (Stap A) in plaats van N-(cyclopropylmethyl)-4-(iso-propylsulfopyl)-2-nitroaniline.
ESI-MS 285 (M+H)+ 15 Stap C. 2-(2,2-Dimethylpropyl)-5-(ethylsulfonyl)-1-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-lH-benzimidazool
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap C van Voorbeeld 17 met behulp van 4-20 (ethylsulfonyl) -N1- (tetrahydrofuran-2-ylmethyl)benzeen- 1,2-diamine (Stap B) in plaats van 4-(ethylsulfonyl)-N1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl.) benzeen-1,2-diamine ·.
1H-NMR (CDC13) δ: 8,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,78 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,34-4,28 (m, 25 2H), 4,42-4,16 (m, 1H) , 3, 86-3, 68 (m,· 2H) , 3,16 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,9 (s, 2H) , 2,10-1,81 (m, 4H) , 1,29 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 1,10 (s, 9H).
ESI-MS 365 (M+H)+
Smeltpunt 142°C 30 114
Voorbeeld 19 4-{[2-(2,2-Dimethylpropyl)-5-(isopropylsulfonyl)-IH-benz-imidazol-l-yl]methyl}tetrahydro-2H-pyran-4-ol 5 O, x/
YtyP^· HöO0 10
Stap A. 4-(Aminomethyl)tetrahydro-2H-pyran-4-ol-hydro-chloride
Aan een mengsel van trimethylsilylcyanide (6,8 ml, 15 51,0 mmol) en zinkjodide (100 mg, 0,31 mmol) in tolueen (50 ml) werd tetrahydro-4H-pyran-4-on (5,0 g, 49,9 mmol) bij 0°C toegevoegd. Na 3 uur roeren bij kamertemperatuur werd het mengsel toegevoegd aan een suspensie van lithium-aluminiumhydride in tetrahydrofuran bij 0°C. Het resulte-20 rende mengsel werd 4 uur bij kamertemperatuur geroerd. Na afkoelen tot 0°C werd het mengsel geblust met kaliumfluo-ride en natriumsulfaatdecahydraat en gefiltreerd. Het fil-traat werd geconcentreerd en de rest werd aangezuurd met 4 N waterstofchloride in ethylacetaat. Na droogdampen werd 25 verkregen precipitaat gewassen met methanol en opgevangen door filtratie en leverde de titelverbinding (4,2 g, 25 %) .
1H-NMR (DMSO-de) δ: 8,06 (br, 3H) , 3,61-3,60 (m, 4H) , 2,79- 2,77 (m, 2H), 1,61-1,47 (m, 4H).
30
Stap B. 4-({[4-(Isopropylsulfonyl)-2-nitrofenyl]amino)- methyl)tetrahydro-2H-pyran-4-ol
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 35 beschreven in Stap A van Voorbeeld 5 uit l-chloor-4- (isopropylsulfonyl)-2-nitrobenzeen (Stap C van Voorbeeld 115 1) , 4-(aminomethyl)tetrahydro-2H-pyran-4-olhydrochloride (Stap A van Voorbeeld 19) en triethylamine.
^-NMR (CDC13) δ: 8,75 (br, 1H) , 8,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,80 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 5 3,85-3,79 (m, 4H), 3,40 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,23-3,13 (m, 1H) , 1,84-1,68 (m, 4H) , 1,31 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , een piek van OH werd niet geïdentificeerd.
MS (ESI) 359 (Μ + H)+, 357 (Μ - H)' 10 Stap C. 4-({[2-Amino-4-(isopropylsulfonyl)]amino)-methyl)tetrahydro-2H-pyran-4-ol
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap E van Voorbeeld 1 met behulp van 4-15 ({[4-(isopropylsulfonyl)-2-nitrofenyl]aminoJmethyl)tetra- hydro-2H-pyran-4-ol (Stap B) in plaats van N-(cyclopropyl-methyl)-4-(isopropylsulfonyl)-2-nitroaniline.
XH-NMR (CDCI3) δ: 7,31-7,27 (m, 1H) , 7,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 6,66 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 4,39 (br, 1H) , 3,84-3,80 20 (m, 4H) , 3,43 (br, 2H) , 3,18-3,07 (m, 3H) , 1,86-1,67 (m, 4H) , 1,26 (d, J = 6,6 Hz, 2H) , een piek van OH werd niet geïdentificeerd.
MS (ESI) 329 (M + H)\ 327 (Μ - H) ' 25 Stap D. 4-{[2-(2,2-Dimethylpropyl)-5-(isopropylsulfonyl) -lH-benzimidazol-l-yl]methyl)tetrahydro-2H-pyran-4-ol
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap F van Voorbeeld 1 met behulp van 4-30 ({[2-amino-4-(isopropylsulfonyl)]aminojmethyl)tetrahydro- 2H-pyran-4-ol (Stap C) in plaats van 2-amino-l-(N-cyclo-propylmethylamino)-4-(isopropylsulfonyl)benzeen.
XH-NMR (CDCI3) δ: 8,27 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,72 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H) , 7,57 (d, J - 8,6 Hz, 1H) , 4,24 (s, 2H) , 35 3,88-3,81 (m, 2H) , 3,73-3,64 (m, 2H) , 3,29-3,19 (m, 1H) , 2,92 (s, 2H) , 1,95-1,82 (m, 2H) , 1,47-1,42 (m, 2H) , 1,32 f030324 116 (d, J = 7,3 Hz, 6H), 1,08 (s, 9H) , een piek van OH werd niet geïdentificeerd.
MS (ESI) 409 (M + H)+
Smeltpunt 189°C 5
Voorbeeld 20 1-{[2-(2,2-Dimethylpropyl)-5-(ethylsulfonyl)-lH-benzimida-zol-l-yl]methyl}cyclopentanol ! 10 ; °2 . / 'YiV·
VO
HO
15
Stap A.' 1-({[4-(Ethylsulfonyl)-2-nitrofenyl]amino}- methyl)cyclopentanol
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 20 beschreven in Stap A van Voorbeeld 5 uit l-chloor-4-(ethylsulfonyl)-2-nitrobenzeen (Stap C van Voorbeeld 2), 1-(aminomethyl)cyclopentanolhydrochloride (J. Med. Chem. 1981, 24, 12-16) en triethylamine.
1H-NMR (CDC13) δ: 8,80 (br, 1H), 8,74 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 25 7,85 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H) , 7,03 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 3,47 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,12 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,94-1,74 (m, 8H) , 1,30 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , een piek van OH werd niet geïdentificeerd.
MS (ESI) 329 (M + H)+, 327 (M - H)~ 30
Stap B. 1-({[2-Amino-4-(ethylsulfonyl)fenyl)amino}-methyl)cyclopentanol
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 3.5 beschreven in Stap E van Voorbeeld 1 met behulp van 1- ({[4-(ethylsulfonyl)-2-nitrofenyl]aminojmethyl)cyclo- 117 pentanol (Stap A) in plaats van N-(cyclopropylmethyl)-4-(isopropylsulfonyl)-2-nitroaniline.
1H-NMR (CDC13) δ: 7,35 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H) , 7,18 (d, .J = 2,0 Hz, 1H) , 6,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 4,45-4,40 (m, 5 1H) , 3,50-3, 45 (m, 2H) , 3,24 (d, J = 5,9 Hz, 2H) , 3,06 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,95-1,60 (m, 8H) , 1,25 (d, J = 7,6 Hz, 3H), een piek van OH werd niet geïdentificeerd.
MS (ESI) 299 (M + H)\ 297 (Μ - H)" 10 Stap C. l-{[2-(2,2-Dimethylpropyl)-5-(ethylsulfonyl)-1H-benzimidazol-l-yl]methyl}cyclopentanol
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap F van Voorbeeld 1 met behulp van 1-15 ({[2-amino-4-(ethylsulfonyl)fenyl]aminojmethyl)cyclo pentanol (Stap B) in plaats van 2-amino-l-(N-cyclopropyl-methylamino)-4-(isopropylsulfonyl)benzeen.
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,76 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J =' 8,6Ήζ, 1H), 4,38 (s, 2H) , 20 3,16 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,95 (s, 2H), 1,92-1,63 (m, 8H),
1,30 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,08 (s, 9H) , een piek van OH
werd niet geïdentificeerd.
MS (ESI) 379 (M + H)+
! Smeltpunt 172°C
! 25 j 118
Voorbeeld 21 2-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(ethylsulfonyl)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine 5 °2 . / 10
Stap A. 5-(Ethylthio) pyridine-2-amirïe ;
Aan een oplossing van 5-broom-2-(2,2,5,5-tetramethyl- 1,2,5-azadisilolidin-l-yl)pyridine (4 g, 12,7 mmol, J. Am.
15 Chem. Soc. 1997, 119, 5499-5511) in tetrahydrofuran (40 ml.) werd bij -7-8 °C onder stikstof n-butyllithium toegevoegd. Na 2 uur werd diethyldisulfide (1,7 ml, 12,7 mmol) toegevoegd en het mengsel werd 3 uur bij -78°C geroerd. De temperatuur werd geleidelijk verhoogd tot kamertemperatuur 20 gedurende 2 uur. Het mengsel werd in ijswaterig natriumwa- 1 terstofcarbonaat gegoten. De organische laag werd afgescheiden en geëxtraheerd met 2 N chloorwaterstofzuur. De waterige laag werd afgescheiden en basisch gemaakt en het mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat (50 ml x 4). De 25 organische extracten werden gedroogd boven natriumsulfaat en geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over silicagel (hexaan:ethylacetaat = 1:1 als eluent) en leverde de titelverbinding (1,23 g, 63 %) als een vaal bruine vaste stof.
30 1H-NMR (CDC13). δ: 8,16 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 7,52 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,46 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 4,52 (br, 2H) , 2,74 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,3 Hz, 3H)..
MS (ESI) 155 (M + H)+ 119
Stap B. 5-(Ethylsulfonyl)pyridine-2-amine
Aan een oplossing van 5-(ethylthio)pyridine-2-amine (Stap A, 1,23 g, 7,96 mmol) in dichloormethaan (30 ml) 5 werd trifluorazijnzuur (1,2 ml, 15,9 mmol) en m-chloor- perbenzoëzuur (4,3 g, 17,5 mmol) bij 0°C toegevoegd.. Het mengsel werd 2 uur bij 0°C geroerd. Waterig natriumsulfiet (20 ml) werd .toegevoegd. Het mengsel werd geëxtraheerd met dichloormethaan (30 ml x 3) en gewassen met waterig natri-10 umwaterstofcarbonaat (15 ml x 2) . De organische extracten werden gedroogd boven natriumsulfaat en geconcentreerd en leverden de titelverbinding (1,43 g, 97 %) als een witte vaste stof.
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 7,84 (dd, J = 15 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,21 (br, 2H) , 3,10 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,3 Hz, 3H) .
MS (ESI) 187 (M + H)\ 185 (M - H)“
Stap C. 5-(Ethylsulfonyl)-3-nitropyridin-2-ol 20
Aan een oplossing van 5-(ethylsulfonyl)pyridine-2-amine (Stap B, 1,43 g, 7,7 mmol) werd salpeterzuur (rokend, 3,2 ml, 77 mmol) bij 90°C toegevoegd en het mengsel werd 15 min geroerd. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd 25 het mengsel in ijswater gegoten. Het resulterende mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat (30 mi x 1). De organische extracten werden gewassen met water (15 ml x 2) en geconcentreerd. De overblijvende vaste stof werd gewassen met methanol en opgevangen door filtratie en leverde de 30 titelverbinding (575 mg, 32 %) als een vaal gele vaste stof.
1H-NMR (DMS0-d6) 6: 8,62 (dd, J = 2,7, 0,6 Hz, 1H) , 8,35 (dd, J = 2,7, 0,6 Hz, 1H), 3,38 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 7,3 Hz, 3H), een piek van OH werd niet geïdentifi-35 ceerd.
MS (ESI) 187 (M + H)+, 185 (Μ - H)' 120
Stap D. 2-Chloor-5-(ethylsulfonyl)-3-nitropyridine
Aan een oplossing van 5-(ethylsulfonyl)-3-nitropyri-din-2-ol (Stap C, 575 mg, 2,5 mmol) in thionylchloride (7 5 ml) werd N,N-dimethylformamide. (één druppel) toegevoegd. .
Het mengsel werd geroerd onder koken onder terugvloeikoe-ling gedurende 2 uur en geconcentreerd en leverde de ruwe titelverbinding als een witte vaste stof.
1H-NMR (DMS0-d6) 5: 9,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 8,99 (d, J = 10 2,3 Hz, 1H), 3,55 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 1,17 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Stap E. 5-(Ethylsulfonyl)-3-nitro-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)pyridine-2-amine 15
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap A van Voorbeeld 5 uit 2-chloor-5-(ethylsulfonyl)-3-nitropyridine (Stap D) en 4-aminomethyl-tetrahydropyran (Apollo Scientific Ltd.).
20 1H-NMR (CDC13) δ: 8,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 8,81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8,74 (br 1H), 4,06-4,00 (m, 2H), 3,65 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,46-3,36 (m, 2H) , 3,17 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,02-1,90 (m, 1H) , 1,74-1, 69 (m, 2H) , 1,51-1,40 (m, 2H) , 1,36 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
25 MS (ESI) 330 (M + H)\ 328 (Μ - H)~
Stap F. 5-(Ethylsulfonyl)-N2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl-methyl)pyridine-2,3-diamine 30 De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap E van Voorbeeld 1 met behulp van 5- (ethylsulfonyl)-3-nitro-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl-methyl)pyridine-2-amine (Stap E) in plaats van N-(cyclo-propylmethyl)-4-(isopropylsulfonyl)-2-nitroaniline.
35 XH-NMR (CDCI3) δ: 8,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,22 (d, J = 2.0 hyz 1H), 4,95 (br 1H), 4,03-3,98 (m, 2H) , 3,51-3,36 (m, 4H), 3,28 (br, 2H) , 3,08 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 2,03- I_ 121 1,87 (m, 1H), 1,73-1, 69 (m, 2H) , 1,48-1,37 (m, 2H) , 1,29 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
MS (ESI) 300 (M + H)\ 298 (Μ - H)“ 5 Stap G. 2-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(ethylsulfonyl)-3- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap C van Voorbeeld 17 met behulp van 5-10 (ethylsulfonyl) -N2- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)pyri- dine-2,3-diamine (Stap F) in plaats van 4-(ethylsulfonyl)-N1- (tetrahydro-2H-p.yran-4-ylmethyl) benzeen-1,2-diamine. lH-NMR (CDC13) δ: 8,85 . (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 8,47 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 4,24 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,01-3,93 (m, 2H) , 15 3,36-3,27 (m, 2H), 3,20 (q, J - 7,3 Hz, 2H), 2,87 (s, 2H) , 2,35-2,16 (m, 1H) , 1,50-1,42 (m, 4H), 1,35 (t, J= 7,3 Hz, 3H), 1,12 (s, 9H).
MS (ESI) 380 (M + H)+, 378 (Μ - H)"
Smeltpunt 191°C
20
Voorbeeld 22 4-{[2-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(isopropylsulfonyl)-3H-imid-azo(4,5-b]pyridin-3-yl]methyl)tetrahydro-2H-pyran-4-ol 25 Qj Ύ'χγΡ4 30
Stap A. 5-(Isopropylthio)pyridine-2-amine
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap A van Voorbeeld 21 met behulp van diis- 35 opropyldisulfide in plaats van diethyldisulfide.
122 1H-NMR (CDC13) 6: 8,17 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 7,54 (dd, J = ! 8,6, 2,3 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 4,59 (br, 2H) , j 3,14-3,00 (m, 1H), 1,22 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
MS (ESI) 169 (M + H)+ 5
Stap B. 5-(Isopropylsulfonyl)pyridine-2-amine
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap B van Voorbeeld 21 met behulp van 5-10 (isopropylthio)pyridine-2-amine (Stap A) in plaats van 5-(ethylthio)pyridine-2-amine.
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,52 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 7,81 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,10 (br, 2H) , 3,20-3,08 (m, 1H), 1,31 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
15 MS (ESI) 201 (M + H)+, 199 (Μ - H)"
Stap C. 5-(Isopropylsulfonyl)-3-nitropyridin-2-ol
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 20 beschreven in Stap C van Voorbeeld 21 met behulp van 5-(isopropylsulfonyl)pyridine-2-amine (Stap B) in plaats van 5-(ethylsulfonyl)pyridine-2-amine.
1H-NMR (DMSO-de) δ: 8,54 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 8,33 (dd, J = .2,6 Hz, 1H), 3,77-3,17 (m, 1H) , 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 25 een piek van OH werd niet geïdentificeerd.
MS (ESI) 247 (M + H)+, 245 (Μ - H)'
Stap D. 2-Chloor-5-(isopropylsulfonyl)-3-nitropyridine 30 De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap D van Voorbeeld 21 met behulp van 5-(isopropylsulfonyl)-3-nitropyridin-2-ol (Stap C) in plaats van 5-(ethylsulfonyl)-3-nitropyridin-2-ol.
1H-NMR (DMSO-de) δ: 9,12 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 8,92 (d, J = 35 1,7 Hz, 1H), 3,70-3,41 (m, 1H), 1,22 (d, J = 6,6 Hz, 6H). j 123
Stap E. 5-(Isopropylsulfonyl)-3-nitro-N-(tetrahydro-2H- pyran-4-ylmethyl)pyridine-2-amine
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 5 beschreven in Stap A van Voorbeeld 5 uit 2-chloor-5-(isopropylsulfonyl )-3-nitropyridine (Stap D) , 4-(aminomethyl)- tetrahydro-2H-pyran-4-olhydrochloride (Stap A van Voorbeeld 19) en triethylamine.
1H-NMR (CDC13) δ: 8,94 (br, 1H) , 8,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 10 8,74 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,85-3,78 (m, 6H), 3,27-3,17 (m, 1H), 1,84-1,73 (m, 2H) , 1,66-1,61 (m, 2H),1,36 (d, J = 7,6 Hz, 6H), een piek van OH werd niet geïdentificeerd.
MS (ESI) 360 (M + H)+, 358 (Μ - H)' 15 Stap F. 5-(Isopropylsulfonyl)-N2-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)pyridine-2,3-diamine
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap E van Voorbeeld 1 met behulp van 5- 20 (isopropylsulfonyl)-3-nitro-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl- methyl)pyridine-2-amine (Stap E) in plaats van N-(cyclo- propylmethyl)-4-(isopropylsulfonyl)-2-nitroaniline.
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 5,31 (br, 1H), 3,83-3,79 (m, 4H), 3,60 (d, J 25 = 5,9 Hz, 2H), 3,39 (br, 2H), 3,18-3,08 (m, 1H), 1,74-1,64 (m, 4H) , 1,30 (d, J = 6, 6 Hz, 6H) , een piek van OH werd niet geïdentificeerd.
MS (ESI) 330 (M + H)+, 328 (M - H)~ 30 Stap G. 4-{[2-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(isopropylsulfonyl) -3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]methyl}tetrahydro-2H-pyran-4-ol
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 35 beschreven in Stap C van Voorbeeld 17 met behulp van 5-(isopropylsulfonyl)-N2-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-pyridine-2,3-diamine (Stap F) in plaats van 4-(ethylsulfo- 124 nyl) -N1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)benzeen-1,2-di-amine.
1H-NMR (CDC13) δ: 8,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 8,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,45 (s, 1H) , 4,38 (s, 2H) , 3,85-3,71 (m, 5 4H) , 3,32-3,22 (m, 1H) , 2,92 (s> 2H) , 1,83-1,71 (m, 2H) , 1,44-1,40 (m, 2H), 1,36 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,12 (s, 9H) , een piek van OH werd niet geïdentificeerd.
MS (ESI) 410 (M + H)+, 408 (M - H)”S Smeltpunt 179°C
10
Voorbeeld 23 2-[2-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(isopropylsulfonyl)-3H-imid-azo [4,5 —b]pyridin-3-yl]-N,N-dimethylethaanamine 15 o, N— / 20
Stap A. N'-[5-(Isopropylsulfonyl)-3-nitropyridin-2-yl]-N,N-dimethylethaan-1,2-diamine ·
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 25 beschreven in Stap Ά van Voorbeeld 5 uit 2-chloor-5- (isopropylsulfonyl) -3-nitropyridine (Stap D van Voorbeeld 22) en N,N-dimethylethyleendiamine.
1H-NMR (CDCI3) δ: 9,03 (br, 1H), 8,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,79-3,72 (m, 2H), 3,26-3,16 (m, 30 1H), 2,61 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,32 (s, 6H), 1,35 (d, J = 7,3 Hz, 6H).
MS (ESI) 317 (M + H)\ 315 (Μ - H)' 125
Stap B. N2-[2-(Dimethylamino)ethyl)-5-(isopropylsulfo-nyl)pyridine-2,3-diamine
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 5 beschreven in Stap E van Voorbeeld 1 met behulp van Ν'-[5-(isopropylsulfonyl)-3-nitropyridin-2-yl]-N,N-dimethyl-ethaan-1,2-diamine (Stap A) in plaats van N-(cyclopropyl-methyl)-4-(isopropylsulfonyl)-2-nitroaniline.
1H-NMR (CDC13) δ: 8,16 (s, 1H) , 7,14 (s, 1H) , 5,63 (br 1H) , 10 3, 65-3,50 (m, 4H) , 3,18-3,08 (m, 1H) , 2,71-2,67 (m, 2H), 2,36 (s, 6H) , 1,30 (d, J = 6,6 Hz, 6H) .
MS -(ESI) 287 (M + H)\ 285 (Μ - H)'
Stap C. 2-[2-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(isopropylsulfonyl)-15 3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]-N,N-dimethylethaanamine
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap C van Voorbeeld 17 met behulp van N2-[2-(dimethylamino)ethyl)-5-(isopropylsulfonyl)pyridine-20 2,3-diamine (Stap B) in plaats van 4-(ethylsulfonyl)-N1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)benzeen-1,2-diamine.
1H-NMR (CDCI3) 6: 8,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 8,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 4,44 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,31-3,21 (m, 1H), 2,89 (s, 2H), 2,70 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,32 (s, 6H), 1,35 25 (d, J = 7,3 Hz, 6H), 1,13 (s, 9H).
MS (ESI) 287 (M + H)+
Smeltpunt 119°C
126 : 5 j
Voorbeeld 24 2-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(isopropylsulfonyl)-3-(tetra-hydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine °2 .
Sr-N
‘O.
10
Stap A. 5-(Isopropylsulfonyl)-3-nitro-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)pyridine-2-amlne i
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure-15 beschreven in Stap A van Voorbeeld 5 uit 2-chloor-5- (isopropylsulfonyl) -3-nitropyridine (Stap D van Voorbeeld 22) en 4-aminomethyltetrahydropyran (Apollo Scientific Ltd.)· 1H-NMR (CDC13) δ: 8,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 8,77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8,75-8,70 (m, 1H) , 4,05-4,00 (m, 2H) , 3,67- 20 3,63 (m, 2H) , 3,41 (dt, J = 11,9, 2,0 Hz, 2H) , 3,27-3,17 (m, 1H) , 2,08-1,90 (m, 1H) , 1,74-1,70 (m, 2H) , 1,51-1,40 (m, 2H), 1,36 (d, J = 7,3 Hz, 6H).
MS (ESI) 344 (M + H)+, 342 (M - H)‘ 25 Stap B. 5-(Isopropylsulfonyl)-N2-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)pyridine-2,3-diamine
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap E van Voorbeeld 1 met behulp van 5- 30 (isopropylsulfonyl) -3-nitro-N- (tetrahydro-2H-p’yran-4-yl- methyl)pyridine-2-amine (Stap A) in plaats van N-(cyclo-propylmethyl)-4-(isopropylsulfonyl)-2-nitroaniline.
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4,94 (br 1H) , 4,03-3, 98 (m, 2H) , 3,51-3,36 35 (m, 4H) , 3,26 (br, 2H) , 3,19-3,09 (m, 1H) , 2,03-1,86 (m, 1H), 1,74-1,68 (m, 2H) ,. 1,48-1,35 (m, 2H) , 1,31 (d, J = 7,3 Hz, 6H).
127 MS (ESI) 314 (M + H)+, 312 (Μ - H) "
Stap C. 2-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(isopropylsulfonyl)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine 5
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap C van Voorbeeld 17 met behulp van 5-(isopropylsulfonyl)-N2-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-pyridine-2,3-diamine in plaats van 4-(ethylsulfonyl)-N1-10 (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)benzeen-1,2-diamine (Stap B van Voorbeeld 17).
j ^-NMR (CDC13) δ: 8,81 (d,. J = 2,0 Hz, 1H) , 8,44 (d, J = ! 2,0 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,00-3, 94 (m, 2H) , j 3,37-3,25 (m, 3H) , 2,87 (s, 2H) , 2,32-2,14 (m, 1H) , 1,51- ! 15 1,43 (m, 4H), 1,36 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,13 (s, 9H).
MS (ESI) 314 (M + H)+
Smeltpunt 201°C
Voorbeeld 25 20 2-tert-Butyl-5-[(isopropylsulfonyl)methyl]-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-lH-benzimidazool o
Stap A. Methyl-3-nitro-4-[(tetrahydro-2H-pyran-4-yl- 30 methyl)amino]-benzoaat
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap A van Voorbeeld 5 uit methyl-4-chloor- 3-nitrobenzoaat (Lancaster Synthesis Ltd.) en 4-amino-35 methyltetrahydropyran (Apollo Scientific Ltd.).
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,90 (d, J = 2,2, Hz, 1H) , 8,47 (br, 1H) , 8,07 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H) , 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 128 i : 4,06-4,01 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,48-3,39 (m, 2H), 3,30- 3,26 (m, 2H), 2,04-1,74 (m, 3H), 1,52-1,38 (m, 2H).
MS (ESI) 295 (M + H)+, 293 (Μ - H)" .
5 Stap B. Methyl-3-amino-4-[(tetrahydro-2H-pyran-4-yl-methyl)amino]benzoaat
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap E van Voorbeeld 1 met behulp van 3-10 nitro-4- ( (tetrahydro-2H-pyran-4-y'lmethyl) amino] benzoaat (Stap A) in plaats van N-(cyclopropylmethyl)-4-(isopropyl-sulfonyl)-2-nitroaniline.
^H-NMR (CDC13) δ: 7,60 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H) , 7,42 (d, J = 2,2 Hz,. 1H), 6,59 (d, J = 8,1 Hz,' 1H) , 4,09-3, 99 (m, 15 3H) , 3,85 (s, 3H) , 3,41 (dt, J = 11,7, 2,2 Hz, 2H) , 3,22 (br, 2H), 3,13-3,08 (m, 2H) , 1,98-1,83 (m, 1H), 1,76-1,71 (m, 2H), 1,48-1,34 (m, 2H).
MS (ESI) 265 (M + H)+, 263 (M - H)~ 20 Stap C. Methyl-3-[(2,2-dimethylpropanoyl)amino]-4-[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)amino]benzoaat
Aan een oplossing van methyl-3-amino-4-[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)amino]benzoaat (Stap B, 527 mg, 1,93 25 inmol) in ethylacetaat (16 ml) werd pyvaloylchloride (256 mg, 2,12 mmol) bij kamertemperatuur toegevoegd. Na 14 uur roeren bij kamertemperatuur werd het mengsel geblust met verzadigde natriumwaterstofcarbonaat waterige oplossing.
Het mengsel werd geëxtraheerd met dichloormethaan. De ge-30 combineerde organische lagen werden gedroogd boven magne-siumsulfaat en onder verminderde druk geconcentreerd en leverden de titelverbinding (455 mg, 71 %) als een witte vaste stof.
MS (ESI) 349 (M + H)+, 348 (M - H)“ | 35
Stap D. Methyl-2-tert-butyl-l-(tetrahydro-2H~pyran-4-yl- methyl)-lH-benzimidazool-5-carboxylaat 129
Een mengsel van methyl-3-[(2,2-dimethylpropanoyl)- j 5 amino]-4-[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)amino]benzoaat (Stap C, 455 mg, 1,31 mmol) en pivalinezuur (2,20 g, 21,5 mmol) werd 12 uur bij 120°C geroerd. Na af koelen tot kamertemperatuur werd het mengsel verdund met dichloorme-thaan. De oplossing werd gewassen met 1 N natriumhydroxide 10 waterige oplossing, gedroogd boven magnesiumsulfaat en onder verminderde druk geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over silicagel (hexaan:ethylacetaat = 1:1 als eluent) en leverde de ti-telverbinding (327 mg, 76 %) als een witte vaste stof.
15 1H-NMR (CDC13) δ: 8,48 (s, 1H) , 7,97 (d, J =8,8 Hz, 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 7,3 Hz, 2H) , 4,00-3,95 (m, 2H) , 3,93 (s, 3H) , 3,36-3,28 (m, 2H) , 2,38-2,24 (m, 1H), 1,58 (s, 9H), 1,55-1,46 (m, 4H).
MS (ESI) 349 (M + H) + 20
Stap E. [2-tert-Butyl-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl-methyl)-lH-benzimidazol-5-yl]methanol
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 25 beschreven in Stap D van Voorbeeld 15 met behulp van me-thyl-2-tert-butyl-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1H-benzimidazool-5-carboxylaat (Stap D) in plaats van 1-(cyclopropylmethyl-2-(2,2-dimethylpropyl)-lH-benzimida-zool-5-carboxylaat.
30 1H-NMR (CDCI3) δ: 7,72 (br, 1H) , 7,34-7,26 (m, 2H) , 4,77 (s, 2H) , 4,21 (d, J = 7,3 Hz, 2H) , 4,01-3,93 (m, 2H) , 3,35-3,27 (m, 2H), 2,37-2,22 (m, 1H), 1,83 (br, 1H), 1,56 (s, 9H), 1,54-1,46 (m, 4H).
MS (ESI) 303 (M + H)+ 35
Stap F. 2-tert-Butyl-5-(chloormethyl)-1-(tetrahydro-2H- pyran-4-ylmethyl)-lH-benzimidazool 130
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 5 beschreven in Stap E van Voorbeeld 15 met behulp van [2-tert-butyl-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-IH-benz-imidazol-5-yl]methanol (Stap E) in plaats van [1-(cyclopropylmethyl) -2- (2', 2-dimethylpropyl) -lH-benzimida-zol-5-ylmethanol.
10 1H-NMR (CDC13) δ: 8,03 (br, 1H) , 7,42 (br, 2H) , 4,73 (s, 2H), 4,28 (d, J = 7,3 Hz, 2H) , 4,07-3, 94 (m, 2H) , 3,37- 3.28 (m, 2H) , 2,.3.7-2,22 (m, 1H) , 1,64 (s, 9H) , 1,60-1,47 (m, 4H).
MS (ESI) 321 (M + H) + 15
Stap G.. 2-tert-Butyl-5-(chloormethyl)-5-[(isopropyl-thio)methyl]-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-lH-benz-imidazool 20 De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap F van Voorbeeld 15 met behulp van 2-tert-butyl-5-(chloormethyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl-methyl)-ΙΗ-benzimidazool (Stap F) in plaats van 5-(chloormethyl) -1-(cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-1H-25 _ benzimidazool.
1H-NMR (CDCI3) δ: 7,65 (br, 1H) , 7,30-7,22 (m, 2H) , 4,19 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,03-3,94 (m, 2H),3,85 (s, 2H), 3,36- 3.28 (m, 2H), 2,81 (heptet, J = 6,6 Hz, 1H), 2,38-2,22 (m, 1H), 1,56 (s, 9H), 1,53-1,49 (m, 4H) , 1,25 (d, J = 6,6 Hz, 30 6H) .
MS (ESI) 361 (M + H)+
Stap H. 2-tert-Butyl-5-[(isopropylsulfonyl)methyl]-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-lH-benzimidazool
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap B van Voorbeeld 1 met behulp van 2- 35 131 tert-butyl-5-(chloormethyl)-5-[(isopropylthio)methyl]-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-ΙΗ-benzimidazool (Stap G) in plaats van l-chloor-4-(isopropylthio)benzeen.
1H-NMR (CDCI3) δ: 7,71 (br, 1H) , 7,36 (br, 2H) , 4,34 (s, 5 2H) , 4,21 (d, J = 7,3 Hz, 2H) , 4,03-3, 95 (m, 2H) , 3,40- 3,28 (m, 2H), 3,06 (heptet, J = 6,6 Hz, 1H), 2,38-2,23 (m, 1H), 1,57 (s, 9H), 1,55-1,48 (m, 4H), 1,37 (d, J = 6,6 Hz, 6H) .
MS (ESI) 393 (M + H)+ 10
Voorbeeld 26 2-tert-Butyl-5-[(tert^butylsulfonyl)methyl]-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-lH-benzimidazool
15 >L
>τχχκ
'O
20
Stap A. 2-tert-Butyl-5-[(tert-butylthio)methyl]-l-
(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-ΙΗ-benzimidazool I
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 25 beschreven in Stap F van Voorbeeld 15 uit 2-tert-butyl-5-(chloormethyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-lH-benz-imidazool (Stap F van Voorbeeld 25) en 2-methyl-2-propaan-thiol.
1H-NMR (CDCI3) δ: 7,69 (br, 1H), 7,27-7,25 (m, 2H) , 4,18 30 (d, J = 7,3 Hz, 2H) , 4,04-3, 93 (m, 2H) , 3,88 (s, 2H) , 3,35-3,26 (m, 2H), 2,39-2,20 (m, 1H), 1,55 (s, 9H), 1,52- 1,45 (m, 4H), 1,36 (s, 9H).
MS (ESI) 375 (M + H)+ 132 .
!
Stap B. 2-tert-Butyl-5-[(tert-butylsulfonyl)methyl]-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-lH-benzimidazool
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 5 beschreven in Stap B van Voorbeeld 1 met behulp van 2-tert-Butyl-5-[(tert-butylthio)methyl]-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-ΙΗ-benzimidazool (Stap A) in plaats van 1- chloor-4-(isopropylthio)benzeen.
1H-NMR (CDC13) δ: 7,74 (br, 1H) , 7,38-7,32 (m, 2H) , 4,32 10 (s, 2H) , 4,20 (d, J = 7,3 Hz, 2H) , 4,02-3,94 (m, 2H) , 3,36-3,28 (m, 2H), 2,37-2,22 (m, 1H), 1,56 (s, 9H), 1,53- 1,49 (m, 4H), 1,44 (s, 9H). .
MS (ESI) 407 (M + H)+ 15 Voorbeeld 27 2- tert-Butyl-5-(ethylsulfonyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-ΙΗ-benzimidazool en het hydrochloridezout ervan
'O
25 Stap A. 2-tert-Butyl-5-(ethylsulfonyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-lH-benzimidazool
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap C van Voorbeeld 17 met behulp van piva-30 loylchloride in plaats van tert-butylacetylchloride.
1H-NMR (CDCI3) 6: 8,32 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,78 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,28-4,25 (m, 2H) , 4,03-3,99 (m, 2H) , 3,37-3,28 (m, 2H) , 3,15 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,61-1,45 (m, 13H, 1,27 (t, J =7,3 Hz, 3H).
35 ESI-MS 365 (M+H)+
Stap B. 2-tert-Butyl-5-(ethylsulfonyl)-1-(tetrahydro-2H- pyran-4-ylmethyl)-lH-benzimidazoolhydrochloride 133
Aan een oplossing van 2-tert-butyl-5-(ethylsulfonyl)-5 1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-lH-benzimidazool (Stap A, 113 mg, 0,31 mmol) in ethylacetaat (3 ml) werd 4 N waterstof chloride in ethylacetaat (1 ml) toegevoegd. Het mengsel werd geconcentreerd en de rest werd omgekristalliseerd uit ethylacetaat en methanol en leverde de titelver-10 binding (92,5 mg, 0,23 mmol, 74 %) als een witte vaste stof.
1H-NMR (CDC13) δ: 8,73 (s, 1H) , 7,88-7,85 (m, 1H) , 7,76- 7,73 (m, 1H), 4,49-4,46 (ra, 2H), 4,05-4,00 (m, 2H), 3,39- 3,31 (m, 2H), 3,12 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,40-2,26. (m, 1H) , 15 1,81 (s, 9H), 1,69-1,49 (m, 4H), 1,24 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
• ESI-MS 365 (M+H)+
Voorbeeld 28 2-tert-Butyl-5-(isopropylsulfonyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-20 4-ylmethyl)-lH-benzimidazool en het hydrochloridezout ervan .
Λχκ "o
Stap A. 4-(Isopropylsulfonyl)-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-30 ylmethyl)-2-nitroaniline
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap A van Voorbeeld 5 met behulp van 4-aminomethyltetrahydropyran (Apollo Scientific Ltd.) in 35 plaats van 1-(2-amino-ethyl)pyrrolidine.
1H-NMR (CDCI3) 6: 8,71 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 8,53 (br, 1H) , 7,85 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 6,97 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,08- 134 4,02 (m, 2H), 3,49-3,39 (m, 2H), 3,32-3,27 (m, 2H), 3,25- 3,14 (m, 1H), 2,07-1,93 (m, 1H), 1,80-1,75 (m, 2H), 1,54,1, 38 (m, 2H) , 1,32 (d, J = 6,6 Hz, 6H) .
ESI-MS 343 (M+H)\ 341 (M-H)" 5
Stap B. 4-(Isopropylsulfonyl)-N1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)benzeen-1,2-diamine
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 10 beschreven in Stap E van Voorbeeld 1 met behulp van 4- (isopropylsulfonyl)-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-2-nitroaniline (Stap A) in plaats van N-(cyclopropylmethyl)- 4-(isopropylsulfonyl)-2-nitroaniline.
1H-NMR (CDC13) δ: 7,36 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H) , 7,18 (d, 15 J = 2,0 Hz, 6,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 4,12-4,00 (m, 3H), 3,51-3,38 (m, 2H), 3,32 (br, 2H) , 3,18-3,09 (m, 3H), 2,01- 1,81 (m, 1H), 1, 77-1,72 (m, 2H) , 1,50-1,35 (m, 2H) , 1,28 (d, J = 7,3 Hz, 6H).
ESI-MS 313 (M+H)+, 311 (M-H)" 20
Stap C. 2-tert-Butyl-5-(isopropylsulfonyl)-1-(tetra-hydrp-2H-pyran-4-ylmethyl)-lH-benzimidazopl
De titelverbinding werd bereid velgens de precedure 25 beschreven in Stap C van Vcorbeeld 17 uit 4-(isopropyl sulfonyl) -N1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)benzeen-1,2-diamine (Stap B) en pivaloylchloride.
1H-NMR (CDCI3) 6: 8,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,75 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,28-4,25 (m, 30 2H) , 4,04-3, 96 (m, 2H) , 3,38-3,17 (m, 3H) , 2,39-2,20 (m, 1Ή), 1,60-1,50 (m, 13H), 1,30 (d, J = 7,3 Hz, 6H).
ESI-MS 379.(M+H)+ 135
Stap D. 2-tert-Butyl-5-(isopropylsulfonyl)-1-(tetra-hydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-lH-benzimidazoolhydrochloride
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 5 beschreven in Stap B van Voorbeeld 27 met behulp van 2-tert-butyl-5-(isopropylsulfonyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-lH-benzimidazool (Stap C) in plaats van.2-tert-butyl-5-(ethylsulfonyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-lH-benzimidazool.
10 1H-NMR (CDCI3) δ: 8,65 (s, 1H) , 7,75 (s, 2H) , 4,49 (d, J = 7,3 Hz, 2H) , 4,05-4,00 (m, 2H) , 3,40-3,31 (m, 2H) , 3,25- 3,15 <m, 1H), 2,39-2,23 (m, 1H) , 1,82 (s, 9H) , 1,66-1,49 (m, 4H), 1,23 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
ESI-MS 379 (M+H)+ 15
Voorbeeld 29 1-{[2-tert-Butyl-5-(isopropylsulfonyl)-lH-benzimidazol-1-yl]methyl}cyclopentanol en het hydrochloridezout ervan 20 o2 ί -απ 25
Stap A. 1-(([4-(Isopropylsulfonyl)-2-nitrofenyl]amino}-methyl]cyclopentanol
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 30 beschreven in Stap A van Voorbeeld 5 met behulp van 1- (aminomethyl)cyclopentanolhydrochloride (J. Med. Chem. 1981, 24, 12-16) en triethylamine in plaats van 1 — (2 — amino-ethyl)pyrrolidine.
^-NMR (CDCI3) δ: 8,79 (br, 1H) , 8', 70 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 35 7,82 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H) , 7,02 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 3,47 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,24-3,14 (m, 1H), 1,93-1,61 (m, 9H), 1,32 (t, J = 7,3 Hz, 6H).
136 MS (ESI) 343 (Μ + H)+, 341 (Μ - H)~
Stap B. 1-({[2-Amino-4-(Isopropylsulfonyl)fenyl]amino}-methyl]cyclopentanol 5 '
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap E van Voorbeeld 1 met behulp van 1-({[4-(isopropylsulfonyl)-2-nitrofenyl]amino}methyl]cyclopentanol (Stap A) in plaats van N-(cyclopropylmethyl)-4-10 (isopropylsulfonyl)-2-nitroaniline.
1H-NMR (CDC13) δ: 7,32 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H) , 7,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 4,43 (br, 1H) , 3,43 (br, 2H) , 3,25 (d, J =. 5,9 Hz, 2H) , 3,17-3,08 (m, 1H) , 1,90-1,65 (m, 8.H) , 1,27 (d, J = 6,6 Hz, 6h, een piek 15 van OH werd niet geïdentificeerd.
MS (ESI) 131 (M + H)+, 311 (Μ - H) “
Stap C. l-{[2-tert-Butyl-5-(isopropylsulfonyl)-lH-benz-imidazol-l-yl]methyl}cyclopentanol 20
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap C van Voorbeeld 17 uit 1-({[2-amino-4-(Isopropylsulfonyl)fenyl]aminojmethyl]cyclopentanol (Stap B) en pivaloylchloride.
25 1H-NMR (CDCI3) δ: 8,29 (br, 1H) , 7,74 (br, 2H) , 4,63 (s, 2H) , 3,27-3,17 (m, 1H) , 1,88-1,70 (m, 8H) , 1,58 (s, 9H) , 1,30 (d, J = 7,3 Hz, 6H) , een piek van OH werd niet geïdentificeerd.
MS (ESI) 131 (M + H)+ 30
Stap D. l-{[2-tert-Butyl-5-(isopropylsulfonyl)-lH-benz- imidazol-l-yl]methyl}cyclopentanolhydrochloride
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 35 beschreven in Stap B van Voorbeeld 27 met behulp van 1-{[2-tert-butyl-5-(isopropylsulfonyl)-lH-benzimidazol-1-yl]methyl)cyclopentanol (Stap C) in plaats van 2-tert- 137 j butyl-5-(ethylsulfonyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl-methyl)-lH-benzimidazool.
1H-NMR (CDC13) δ: 8,39 (br, 1H) , 7,93 (d, J - 8,6 Hz, 1H) ,
7,84-7,80 (m, 1H) , 4,78 (s, 2H), 3,24-3,14 (m, 1H), 2,06-5 1,44 (m, 17H) , 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , een piek van OH
werd niet geïdentificeerd.
MS (ESI) 131 (M + H)+
Voorbeeld 30 10 2-(2,2-Dimethylpropyl)-5-(ethylsulfonyl)-1-[2-(trifluor- methoxy)ethyl]-lH-benzimidazool
15 S
o, CFj
Stap A., 4-(Ethylsulfonyl)-2-nitro-N-[2-(trifluor- 20 methoxy)ethyl]aniline
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven . in Stap A van Voorbeeld 5 uit l-chloor-4-(ethylsulfonyl)-2-nitrobenzeen (Stap C van Voorbeeld 2), 25 2-(trifluormethoxy)ethaanaminehydrochloride (J. Org. Chem.
2001, 66, 1061-1063) en triethylamine.
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 8,62 (br, 1H) , 7,92 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H) , 7,01 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 4,28 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,79-3,73 (m, 2H), 3,13 (q, J = 30 7,3 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
MS (ESI) 343 (M + H)+, 341 (Μ - H)‘
Stap B. 4-(Ethylsulfonyl)-N1-[2-(trifluormethoxy)ethyl]-benzeen-1,2-diamine 35
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap E van Voorbeeld 1 met behulp van 4- 138 (ethylsulfonyl)-2-nitro-N-[2-(trifluormethoxy)ethyl]aniline (Stap A) in plaats van N-(cyclopropylmethyl)-4-(isopropylsulfonyl)-2-nitroaniline.
XH-NMR (CDC13) δ: 7,39 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H) , 7,23 (d, 5 J = 2,0 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 4,24 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,59-3,47 (m, 3H) , 3,44 (br, 2H), 3,07 )q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,26 (t, J - 7,6 Hz, 3H).
MS (ESI) 313 (M + H)+, 311 (Μ - H)~ 10 Stap C. 2-(2,2-Dimethylpropyl)-5-(ethylsulfonyl)-1-[2-(trifluormethoxy)ethyl]-lH-benzimidazool
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap F van Voorbeeld 1 met behulp van 4-15 (ethylsulfonyl)-N1-[2-(trifluormethoxy)ethyl]benzeen-1,2-diamine (Stap B) in plaats van 2-amino-l-(N-cyclopropyl-methylamino)-4-(isopropylsulfonyl)benzeen.
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,33 (s, 1H), 7,85-7,81 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 4,55 (t, J = 5,3 Hz, 2H) , 4,27 (t, J = 20 5,3 Hz, 2H), 3,17 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,86 (s, 2H), 1,29 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,13 (s, 9H).
MS (ESI) 393 (M + H)+
Smeltpunt 133°C
139
Voorbeeld 31 2-tert-Butyl-5-(ethylsulfonyl)-1-[2-(trifluormethoxy)-ethyl]-lH-benzimidazool en het hydrochloridezout ervan (5CFj 10
Stap A. N-(5-(Ethylsulfonyl)-2-{[2-(trifluormethoxy)-ethyl]amino}fenyl)-2,2-dimethylpropaanamide
Aan een oplossing van 4-(ethylsulfonyl)-N1-[2-(tri-15 fluormethoxy) ethyl] benzeen-1,2-diamine (172 mg, 0,55 inmol,
Stap B van Voorbeeld 30) in dichloorethaan (12 ml) werd pivaloylchloride (72 mg, 0,6 mmol) bij kamertemperatuur toegevoegd. Na 24 uur roeren werd het mengsel geblust met verzadigde natriumwaterstofcarbonaat waterige oplossing. 20 De organische laag werd afgescheiden. De waterige laag werd driemaal geëxtraheerd met dichloormethaan. De gecombineerde organische lagen werden gedroogd boven magnesium-sulfaat en gefiltreerd. Het filtraat werd onder verminderde druk drooggedampt en leverde de titelverbinding (187 25 mg, 86 %) als een witte vaste stof.
1H-NMR (CDC13) δ: 7,65-7,58 (m, 2H) , 7,37 (br, 1H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,21 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,51 (t, J = 5,1 Hz, 2H) , 3,08 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 1,37 (br, 1H) , 1,35 (s, 9H), 1,27 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
30 MS (ESI) 397 (M + H)+, 395 (Μ - H)".
Stap B. 2-tert-Butyl-5-(ethylsulfonyl)-1-[2-(trifluormethoxy) ethyl]-lH-benzimidazool 35 N-(5-(Ethylsulfonyl)-2-{[2-(trifluormethoxy)ethyl]- amino)fenyl)-2,2-dimethylpropaanamide (187 mg, 0,47 mmol, Stap A) werd opgelost in ethanol en 2 N natriumhydroxideo- i ! 140 plossing. Het mengsel werd 30 min bij 140°C met microgolven behandeld. Het reactiemengsel werd geblust met water j en driemaal geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineer- j de organische lagen werden gewassen met pekel, gedroogd 5 boven magnesiumsulfaat en gefiltreerd. Het filtraat werd onder verminderde druk drooggedampt. De rest werd gezuiverd met behulp van PTLC (hexaan: aceton = 3:1 als eluent) en leverde de titelverbinding (60 mg, 34 %) als een gele olie.
10 1H-NMR (CDC13) δ: 8,33 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,82 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 4,73 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , . 4,35 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,14 (q, J = 7,3
Hz, 2H), 1,59 (s, 9H), 1,26 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
MS (ESI) 379 (M + H)+.
15
Stap C. 2-tert-Butyl-5-(ethylsulfonyl)-1-[2-(trifluor-methoxy)ethyl]-lH-benzimidazoolhydrochloride
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 20 beschreven in Stap B van Voorbeeld 27 met behulp van 2-tert-butyl-5-(ethylsulfonyl)-1-[2-(trifluormethoxy)ethyl]-lH-benzimidazool (Stap B) in plaats van 2-tert-butyl-5- ! (ethylsulfonyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1H-benzimidazool.
25 1H-NMR (DMSO-de) δ: 8,25 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91 (dd, J - 8,8, 1,5 Hz, 1H), 5,01 (t, J = 5,1 Hz, 2H) , 4,55 (t, J = 5,1 Hz, 2H) , 3,36 (q, J = 7,3
Hz, 2H), 1,58 (s, 9H), 1,09 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
MS (ESI) 379 (M + H)\ 30 141
Voorbeeld 32 2-{[-1-(Cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-lH-benz-imidazol-5-yl]sulfonyl)-2-methylpropan-l-ol
5 W
H0"XsïYV^ 10
Stap A. 4-Broom-N-(cyclopropylmethyl)-2-nitroaniline
Een mengsel van 1,4-dibroom-2-nitrobenzeen (750 mg, 2,7 mmol) en cyclopropaanmethylamine (579 μΐ, 6,7 iranol) 15 werd 18 uur bij 80°C geroerd. Het mengsel werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over silicagel (ethyla-cetaat als eluent) en leverde de titelverbinding (723 mg, 100 %) als een oranje vaste stof.
1H-NMR (CDC13) δ: 8,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 8,11 (br, 1H) , 20 7,49-7,46 (m, 1H), 6,72 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,16-3,11 (m, 2H) , 1,20-1,14 (m, 1H) , 0, 69-0, 62 (m, 2H) , 0,35-0,29 (m, 2H) .
MS (ESI) 271 (M + H)+.
25 Stap B. 4-Broom-N1-(cyclopropylmethyl) benzeen-1,2-diamine
Een mengsel van 4-broom-N-(cyclopropylmethyl)-2-nitroaniline (Stap A, 1,7 g, 6,2 mmol), ijzer (1,7 g, 31,2 mmol) en ammoniumchloride (33 mg, 0,62 mmol) in ethanol 30 (18 ml) en water (6 ml) werd 4 uur geroerd onder koken on der terugvloeikoeling. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd het mengsel gefiltreerd en werd het filtraat gecon-. centreerd. De rest werd opgelost in ethylacetaat (40 ml) en het mengsel werd gewassen met water dat waterige ammo-35 niak bevatte. De organische laag werd afgescheiden, gedroogd boven natriumsulfaat en geconcentreerd en leverde de titelverbinding (1,48 g, 98 %) als een bruine olie.
142 1H-NMR (CDC13) δ: 6,88 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H) , 6,83 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,42 (br, 3H) , 2,90 (d, J = 6, 8 Hz, 1H) ,1,19-1,.06 (m, 1H) , 0, 60-0,54 (m, 2H), 0,27-0, 22 (m, 2H) .
5 MS (ESI) 241 (M + H)+.
Stap C. 5-Broom-l-(cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethyl-propyl)-lH-benzimidazool en N-{5-broom-2-[(cyclopropylmethyl)amino]fenyl}-3,3-di-10 methylbutaanamide
Aan een oplossing van 4-broom-N1-(cyclopropylmethyl)-benzeen-1,2-diamine (Stap B, 1,48 g, 6,15 mmol) in ethyla-cetaat (30 ml) werd tert-butylacetylchloride (940 μΐ, 6,77 15 inmol) bij kamertemperatuur toegevoegd. Na 1 uur roeren werd p-tolueensulfonzuurmonohydraat (1,29 g, 6,77 mmol) toegevoegd en werd het mengsel 9 uur geroerd onder koken . onder terugvloeikoeling. Water (20 ml) en waterige ammoniak (10 ml) werden toegevoegd en het mengsel werd geëxtra-20 heerd met ethylacetaat (30 ml x 2) en gewassen met pekel (10 ml). De organische extracten werden gedroogd boven na-triumsulfaat en geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over silicagel (hex-aan:ethylacetaat = 9:1 als eluent) en gaf 5-broom-l- 25 (cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-lH-benzimida- zool (965 mg, 49 %) als een bruine olie en N-{5-broom-2-[(cyclopropylmethyl)amino]fenyl}-3,3-dimethylbutaanamide (761 mg, 36 %) als een witte vaste stof.
5-broom-l-(cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-1H-30 benzimidazool: 1H-NMR (CDC13) δ: 7,88 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,33 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,80 (s, 2H), 1,19-1,10 (m, 1H),1,07 (s, 9H), 0,63-0,57 (m, 2H), 0,38-0,33 (m, 2H).
35 MS (ESI) 321 (M + H)+.
N-{5-broom-2-[(cyclopropylmethyl)amino]fenyl}—3,3-dimethylbutaanamide: 143 1H-NMR (CDC13) δ: 7,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,21 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 6,97 (br, 1H) , 6,59 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,96 (br, 1H), 2,89 (d, J = 7,1 Hz, 2H) , 2,28 (s, 2H) , 1,14-0,98 (m, 10H), 0,61-0,52 (m, 2H), 0,27-0,21 (m, 2H).
5 MS (ESI) 339 (M + H)+, 337 (M - H)~.
Stap D. 5-Broom-l-(cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethyl-propyl)-lH-benzimidazool 10 Een mengsel van N-{5-broom-2-[(cyclopropylmethyl)- amino]fenyl}-3,3-dimethylbutaanamide (Stap C, 761 mg, 2,24 mmol) en p-tolueensulfohzuurmonohydraat (426 mg, 2,24 mmol) in tolueen (40 ml) werd 23 uur geroerd onder koken onder terugvloeikoeling met een Dean-Stark apparaat. Water 15 (10 ml) en waterige ammoniak (5 ml) werden toegevoegd en het mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat (20 ml x 2). De organische extracten werden gedroogd boven natrium-sulfaat en geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over silicagel (hex-20 aan:ethylacetaat = 9:1 als eluent) en gaf de titelverbin-ding (651 mg, 90 %) als een bruine olie.
^-NMR (CDCI3) δ: 7,88 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,33 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,80 (s, 2H) , 1,19-1,10 (m, 1H) , 1,07 (s, 25 9H), 0,63-0,57 (m, 2H), 0,39-0,33 (m, 2H).
MS (ESI) 321 (M + H)+.
Stap E. Methyl-{[1-(cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethyl-propyl)-lH-benzimidazol-5-yl]thio)acetaat 30
Aan een oplossing van 5-broom-l-(cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-ΙΗ-benzimidazool (Stap D, 1,40 g, 4,36 mmol) in 1,4-dioxaan (9 ml) werd N, N-diisopropyl-ethylamine (1,52 ml, 8,72 mmol), methylmercaptoacetaat 35 (0,39 ml, 4,36 mmol), tris(dibenzylideenaceton)dipalla- dium(0) (200 mg, 0,218 mmol) en 4,5-bis(difenylfosfino)- 9,9-dimethylxantheen (252 mg, 0,436 mmol) toegevoegd. Het 144 mengsel werd 21 uur onder stikstofatmosfeer verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. Het reactiemengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd en gaf een donker bruine stroop. De rest werd gezuiverd met behulp van sili-5 cagel kolomchromatografie (hexaan:ethylacetaat = 5:1 als eluent) en leverde de titelverbinding (1,95 g, kwant.) als een oranje stroop.
1H-NMR (CDC13) δ: 7,88 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,37 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 10 6,6 Hz, 2H) , 3,71 (s, 3H) , 3,64 (s, 2H) , 2,81 (s, 2H) , 1,22-1,13 (m, 1H) , 1,08 (s, 9H), 0, 63-0,57 (m, 2H), 0,39-0,34 (m, 2H).
Stap F. Methyl-{[1-(cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethyl- j 15 propyl)-lH-benzimidazol-5-yl]sulfonyl}acetaat
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap B van Voorbeeld 1 met behulp van methyl- {[1-(cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-1H-20 benzimidazol-5-yl]thio)acetaat (Stap E) in plaats van 1- chloor-4-(isopropylthio)benzeen.
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,35 (br s, 1H) , 7,83 (dd, J = 8,8, 1,5
Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 4,17 (s, 2H) , 4,12 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,86 (s, 2H), 1,15-1,06 (m, 25 10H)., 0, 70-0, 60 (m, 2H) , 0,44-0,35 (m, 2H) .
MS (ESI) 379 (M + H)+.
Stap G. Methyl-2-{[cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropyl) -lH-benzimidazol-5-yl]sulfonyl}-2-methylpropanoaat . 30
Aan een oplossing van methyl-{[1-(cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-lH-benzimidazol-5-yl]sulfonyl)acetaat (Stap F, 990 mg, 2,61 mmol) in N,N-dimethylformamide (10 ml) werd natriumhydride (230 mg, 5,75 mmol) en methyl- 35 jodide (350 μΐ > 5 ,75 mmol) bij 0°C toegevoegd. Na 3 uur roeren bij kamertemperatuur werd het mengsel geblust met water en driemaal geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecom- 145 bineerde organische lagen werden gedroogd boven natrium-sulfaat en gefiltreerd. Het filtraat werd geconcentreerd en de rest werd gezuiverd met behulp van kolomchromatogra-fie over silicagel (hexaan:ethylacetaat = 3:1 als eluent) 5 en leverde de titelverbinding (852 mg, 80 %) als een gele visceuze olie.
1H-NMR (CDC13) δ: 8,26 (br s, 1H) , 7,71 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H) , 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 4,12 (d, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,71 (s, 3H) , 2,85 (s, 2H) , 1,65 (s, 6H) , 1,20-1,03 10 (m, 10H), 0,71-0,57 (m, 2H), 0,46-0,32 (m, 2H) .
MS (ESI) 407 (M + H)+.
Stap H. 2-{[-1-(Cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethyl-propyl)-lH-benzimidazol-5-yl]sulfonyl}-2-methylpropan-l-ol 15
Aan een suspensie van lithiumaluminiumhydride (37 mg, 0,98 mmol) in tetrahydrofuran (4 ml) werd een oplossing van methyl-2-{[cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-lH-benzimidazol-5-yl] sulfonyl}-2-methylpr'opanoaat (Stap G, 20 400 mg, 0,98 mmol) in tetrahydrofuran (4 ml) bij 0°C toe gevoegd. Na 3 uur roeren bij 0°C werd het mengsel geblust met kaliumfluoride (170 mg, 2,96 mmol) en natriumsulfaat-decahydraat (1,26 g, 3,92 mmol) bij 0°C, gefiltreerd door een laag celite en geconcentreerd. De resulterende rest 25 werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over silicagel (hexaan:ethylacetaat = 1:1 als eluent) en leverde de titelverbinding (345 mg, 93 %) als een witte amorfe vaste stof.
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,29 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,75 (dd, J = 30 8,8, 1,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 4,13 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,76 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,09 (t, J = 6,6
Hz, 1H), 2,86 (s, 2H) , 1,34 (s, 6H) , 1,17-1,07 (m, 10H) , 0,71-0,60 (m, 2H), 0,45-0,35 (m, 2H).
MS (ESI) 379 (M + H)+.
35 5 146
Voorbeeld 33 1— { [1- (Cyclopropylinethyl) -2- (2,2-dimethylpropyl) -lH-benz-imidazol-5-yl]sulfonyl}-2-methylpropan-2-ol " S7 10
Aan een oplossing van 1-(cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-5-(methylsulfonyl)-lH-benzimidazool (Voorbeeld 4, 67 mg, 0,21 mmol) in tetrahydrofuran werd lithi- umbis (trimethylsilyl)amide (1,06 M in hexaan, 217 μΐ, 0,23 15 mmol) bij -40°C onder stikstofatmosfeer toegevoegd. Na 5 min roeren werd overmaat aceton bij -40°C toegevoegd en liet men het mengsel opwarmen tot kamertemperatuur. Na 18 uur roeren werd het mengsel geblust met verzadigde ammoni-umchloride waterige oplossing en driemaal geëxtraheerd met 20 ethylacetaat. De gecombineerde organische lagen werden gedroogd boven natriumsulfaat en gefiltreerd. Het filtraat werd geconcentreerd en de rest werd gezuiverd met behulp van PTLC (hexaan:ethylacetaat = 1:1, driemaal) en leverde de titelverbinding (6,4 mg, 8 %) als een witte amorfe vas-25 te stof.
XH-NMR (CDCI3) δ: 8,33 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,80 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 4,13 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,89 (s, 1H) , 3,36 (s, 2H) , 2,86 (s, 2H) , 1,46 (s, 6H) , 1,28-1,19 (m, 1H) , 1,10 (s, 9H) , 0,68-0,59 30 (m, 2H), 0,43-0,35 (m, 2H).
MS (ESI) 379 (M + H)+.
147
Voorbeeld 34 1-{[2-(2,2-Dimethylpropyl)-5-[(2-hydroxy-l,1-dimethyl-ethyl)sulfonyl]-lH-benzimidazol-l-yl}methyl)cyclopentanol 5 owo w
Ho"x'sWv 10
Stap A. 1-{[(4-Broom-2-nitrofenyl)amino]methyl}cyclopentanol
Het mengsel van 2,5-dibroomnitrobenzeen (Tokyo Kasei 15 Kogyo Co., Ltd., 5,4 g, 19,2 mmol) , 1-(aminomethyl)cyclo- pentanolhydrochloride (J. Med. Chem. 1981, 24, 12-16, 4,3 g, 28,4 mmol) en N,N-diisopropylethylamine (8,4 ml, 48,1 mmol) in l-methyl-2-pyrrolidinon (32 ml) werd 30 min bij 200°C met microgolven behandeld. De reactie werd geblust 20 met water en driemaal geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische lagen werden gedroogd boven na-triumsulfaat en gefiltreerd. Het filtraat werd geconcentreerd en de rest werd gezuiverd met behulp van kolomchro-matografie over silicagel (hexaan:ethylacetaat = 5:1 als 25 eluent) en leverde de titelverbinding (2,6 g, 43 %) als een oranje amorfe vaste stof.
XH-NMR (CDCI3) δ: 8,36 (br s, 1H) , 8,32 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,49 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H) , 6,83 (d, J .= 9,5 Hz, 1H), 3,40 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 1,96-1,67 (m, 8H), een piek 30 van OH werd niet geïdentificeerd.
MS (ESI) 315 (M + H)+, 313 (Μ - H)".
Stap B. l-{[(2-Amino-4-broomfenyl)amino]methyl}cyclo-pentanol 35
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap B van Voorbeeld 32 met behulp van 1- 148 - {[(4-broom-2-nitrofenyl)amino]methyl)cyclopentanol (Stap A) in plaats van 4-broom-N-(cyclopropylmethyl)-2-nitroaniline.
1H-NMR (CDC13) 6: 6,89 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H) , 6, 84 (d, 5 J = 2,2 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,1, 1H) , 3,50 (br s, 2H), 3,14 (s, 2H), 1,95-1,62 (m, 8H), pieken van OH en NH wer den niet geïdentificeerd.
MS (ESI) 285 (M + H)+.
10 Stap C. 1-{[(5-Broom-2-(2,2-dimethylpropyl)-lH-benz-imidazol-l-yl]methyl}cyclopentanol
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap F van Voorbeeld 1 met behulp van 1-15 {[(2-amino-4-broomfenyl)amino]methyl}cyclopentanol (Stap B) in plaats van 2-amino-l-(N-cyclopropylmethylamino)-4-isopropylsulfonyl)benzeen.
1H-NMR (CDCI3) δ: 7,86 (br s, 1H), 7,31 (m, 2H), 4,31 (s, 2H), 2,90 (s, 2H), 1,92-1,52· (m, 8H) , 1,32 (s, 1H) , 1,05 20 (s, 9H).
MS (ESI) 365 (M + H)+.
Stap D. Methyl-((2-(2,2-dimethylpropyl)-1-[(1-hydroxy-cyclopentyl)methyl]-lH-benzimidazol-5-yl}thio)acetaat 25
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap E van Voorbeeld 32 met behulp van 1-{[(5-broom-2-(2,2-dimethylpropyl)-lH-benzimidazol-l-yl]-methyl)cyclopentanol (Stap C) in plaats van 5-broom-l-30 (cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-lH-benzimida-zool.
1H-NMR (CDCI3) δ: 7,85 (br s, 1H) , 7,35 (m, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 3,71 (s, 3H), 3,65 (s, 2H) , 2,91 (s, 2H) , 1,92-1,60 (m, 8H) , 1,06 (s, 9H, een piek van OH werd niet geïdenti-35 ficeerd.
MS (ESI) 391 (M + H)+.
i 149
Stap E. Methyl-((2-(2,2-dimethylpropyl)-1-[(1-hydroxy-cyclopentyl)methyl]-lH-ben2Ïmidazol-5-yl}sulfonyl)acetaat
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 5 beschreven in Stap B van Voorbeeld 1 met behulp van Methyl- ({2-(2,2-dimethylpropyl)-1-[(1-hydroxycyclopentyl)-methyl]-lH-benzimidazol-5-yl}thio)acetaat (Stap D) in plaats van l-chloor-4-(isopropylthio)benzeen.
XH-NMR (CDC13) δ: 8,33 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,79 (dd, J = 10 8,8, 1,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,16 (s, 2H) , 3,73 (s, 3H) , 2,96 (s, 2H) , 1,91-1,60 (m, 8H) , 1,08 (s, 9H) , een piek van OH werd niet geïdentifi ceerd.
MS (ESI) 423 (Μ + H)+.
15
Stap F. Methyl-({2-(2,2-dimethylpropyl)-1-[(1-hydroxycyclopentyl )methyl]-lH-benzimidazol-5-yl)sulfonyl)-2-methylpropanoaat 20 De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap G van Voorbeeld 32 met behulp van methyl- ((2-(2,2-dimethylpropyl)-1-[(1-hydroxycyclopentyl)-methyl]-lH-benzimidazol-5-yl}sulfonyl)acetaat (Stap E) in plaats van methyl-{[1-(cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethyl-25 propyl)-lH-benzimidazol-5-yl]sulfonyl}acetaat. · 1H-NMR (CDCI3) δ: 8,25 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,68 (dd, J = 8,8, 1,5 Ηζ,'ΙΗ), 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,71 (s, 3H) , 2,95 (s, 2H) , 1, 94-1, 60 (m, 8H),.1,65 (s, 6H), 1,38 (s, 1H), 1,08 (s, 9H) 30 MS (ESI) 451 (M + H)+.
Stap G. l-{[2-(2,2-Dimethylpropyl)-5-[(2-hydroxy-l, 1-di-methylethyl)sulfonyl]-lH-benzimidazol-l-yl}methyl)cyclo-pentanol 35
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap H van Voorbeeld 32 met behulp van me- 150 thyl-({2-(2,2-dimethylpropyl)-1-[(1-hydroxycyclopentyl)-methyl]-lH-benzimidazol-5-yl}sulfonyl)-2-methylpropanoaat (Stap F) in plaats van 2-{[1-(cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-lH-benzimidazol-5-yl]sulfonyl}-2-methyl-5 propanoaat.
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,29 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,73 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,75 (d, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,06 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,96 (s, 2H), 1,89-1,60 (m, 8H) , 1,34 (s, 6H) , 1,33 (s, 1H) , 10 1,09 (s, 9H) MS (ESI) 423 (M + H)+.
Voorbeeld 35 1-({2-tert-Butyl-5-[(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)sulfo-15 nyl]-lH-benzimidazol-l-yl}methyl)cyclopentanol op Η0^ΌίΚ
L/>H
20 V)
Stap A. N-(5-Broom-2-{[(1-hydroxycyclopentyl)methyl]-amino}fenyl)-2,2-dimethylpropaanamide 25 1
Aan een oplossing van 1-{[ (2-amino-4-broomfenyl)-amino]methyl{cyclopentanol (Stap B van Voorbeeld 34, 1,3 g, 4,15 mmol) in ethylacetaat (100 ml) werd pivaloylchlo-ride (511 mg, 4,15 mmol) bij kamertemperatuur toegevoegd.
30. Na 2 pur roeren bij kamertemperatuur werd het mengsel geblust met verzadigde natriumwaterstofcarbonaat waterige oplossing. Het mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat.
De gecombineerde organische lagen werden gedroogd boven natriumsulfaat en geconcentreerd. De rest werd gezuiverd 35 met behulp van kolomchromatografie over silicagel (hex-aan:ethylacetaat = 5:1 als eluent) en leverde de titelver-binding (1,3 g, 75 %) als een beige amorfe vaste stof.
151 1H-NMR (CDCI3) δ: 7,43 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,31 (br s, 1H), 7,22 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,07 (br s, 1H) , 3,17 (d, J = 3,7 Hz, 2H) , 2,12 (s, 1H), 1,93-1,61 (m, 8H>, 1,34 (s, 9H).
5 MS (ESI) 371 (M + H)+, 369 (MM - H)".
Stap B. 1-[(5-Broom-2-tert-butyl-lH-benzimidazol-l-yl)-methyl]cyclopentanol 10 Aan een oplossing van N-(5-broom-2-{[(1-hydroxy- cyclopentyl)methyl]amino}fenyl)-2,2-dimethylpropaanamide (Stap A, 1,3 g, 3,41 mmol) in tolueen (100 ml) werd p-tolueensulfonzuurmonohydraat (130 mg, 0,68 mmol) bij kamertemperatuur toegevoegd en het mengsel werd 23 uur bij 15 140°C geroerd. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd p- tolueensulfonzuurmonohydraat (130 mg, 0,68 mmol) toegevoegd en het mengsel werd verwarmd tot 140°C. Na 26 uur roeren bij 140°C werd het mengsel geblust met verzadigde natriumwaterstofcarbonaat waterige oplossing. Het mengsel 20 werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische lagen werden gedroogd boven natriumsulfaat en geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van kolom-chromatografie over silicagel (hexaan:ethylacetaat:di-chloormethaan = 5,5:1:0,5 als eluent) en leverde de titel- 25 verbinding (453 mg, 38 %) als een beige amorfe vaste stof.
1H-NMR (CDCI3) δ: 7,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 1,88-1,69 (m, 8H), 1,57 (s, 9H), 1,22 (s, 1H(.
MS (ESI) 353 (M + H)+.
30
Stap C. Methyl-({2-tert-butyl-l-f(1-hydroxycyclopentyl)-methyl]-lH-benzimidazol-5-yl)thio)acetaat
De titelverbindihg werd bereid volgens de procedure 35 beschreven in Stap E van Voorbeeld 32 met behulp van 1-[(5-broom-2-tert-butyl-lH-benzimidazol-l-yl)methyl]cyclo- 152 pentanol (Stap B) in plaats van 5-broom-l-(cyclopropyl-methyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-lH-benzimidazool.
1H-NMR (CDC13) δ: 7,86 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 5 3,71 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 1,89-1, 70 (m, 8H) , 1,57 (s, 9H), 1,24 (s, 1H).
MS (ESI) 377 (M + H)+.
Stap D. Methyl-({2-tert-butyl-l-[(1-hydroxycyclopentyl)-10 methyl-lH-benzimidazol-5-yl}sulfonyl)acetaat
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap B van Voorbeeld met behulp van methyl-({2-tert-butyl-l-[(1-hydroxycyclopentyl)methyl]-lH-benz-15 imidazol-5-yl}thio)acetaat (Stap C) in plaats van 1-chloor-4-(isopropylthio)benzeen.
^-NMR (CDCI3) 8: 8,35 (s, 1H) , 7,78 (br s, 2H) , 4,63 (s, 2H) , 4,15 (s, 2H) , 3,72 (s, 3H) , 1,90-1,70 (m, 8H) , 1,60 (s, 9H), een piek van OH werd niet geïdentificeerd.
20 MS (ESI) 409 (M + H)+, 369 (MM - H)'.
Stap E. Methyl-2-({2-tert-butyl-l-[(1-hydroxycyclopentyl) methyl) -lH-benzimidazol-5-yl}sulfonyl)-2-methyl-propanoaat 25
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap G van Voorbeeld 32 met behulp van methyl- ((2-tert-butyl-l-[(1-hydroxycyclopentyl)methyl-lH-benzimidazol-5-yl}sulfonyl)acetaat (Stap D) in plaats van 30 methyl-{[1-(cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-1H-benzimidazol-5-yl]sulfonyljacetaat.
XH-NMR (CDCI3) δ: 8,26 (d, J - 1,5 Hz, 1H) , 7,73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H) , 3,72 (s, 3H), 1,88-1,70 (m, 8H) , 1,63 (s, 6H) , 1,60 (s, 35 9H), 1,35 (s, 1H).
MS (ESI) 437 (M + H)+.
153
Stap F. 2-({2-tert-butyl-5-[(2-hydroxy-l,1-dimethyl-ethyl)sulfonyl]-lH-benzimidazol-l-yl}methyl)cydopentanol
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 5 beschreven in Stap H van Voorbeeld 32 met behulp van me-thyl-2-({2-tert-butyl-l-[(1-hydroxycyclopentyl)methyl)-1H-benzimidazol-5-yl}sulfonyl)-2-methylpropanoaat (Stap E) in plaats van methyl-2-{[1-(cyclopentylmethyl)-2-(2,2-di-methylpropyl)-lH-benzimidazol-5-yl]sulfonyl}-2-methyl-10 propanoaat.
. XH-NMR (CDC13) δ: 8,29 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,74 (d, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,06 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 1,87- 1,70 (m, 8H), 1,60 (s, 9H), 1,34 (s, 1H), 1,33 (s, 6H).
15 MS (ESI) 409 (M + H)+.
Voorbeeld 36 2-{[2-(2,2-Dimethylpropyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl-methyl)-lH-benzimidazol-5-yl3 sulfonyl)-2-methylpropan-l-ol 20 en het hydrochloridezout ervan °2 \ /
Ho/xsrYV> 25
Stap A. 4-Broom-2-nitro-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl-methyl)aniline 30
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap A van Voorbeeld 5 uit 4-broom-l-fluor- 2-nitrobenzeen (Wako Pure Chemical Industries, Ltd. ) en 4-aminomethyltetrahydropyran (Apollo Scientific Ltd.).
35 XH-NMR (CDCI3) δ: 8,33 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 8,14 (br, 1H), 7,51 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H) , 6,77 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 4,03 (dd, J = 10,9, 4,3 Hz, 2H) , 3,42 (dt, J « 11,7, 2,3
Hz, 2H) , 3,21 (dd, J = 6,9, 5,6 Hz, 2H) , 2,02-1,87 (m, 1H), 1,78-1,72 (m, 2H), 1,51-1,35 (m, 2H) .
MS (ESI) 315 (M + H)\ 154 5 Stap B. 4-Broom-N1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -benzeen-1,2-diamine
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap B van Voorbeeld 32 met behulp van 4-10 broom-2-nitro-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)aniline (Stap A) in plaats van 4-broom-N-(cyclopropylmethyl)2-nitroaniline.
1H-NMR (CDCI3) δ: 6,92 (dd, J = 8,6 2,3 Hz, 1H) , 6,85 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,04-3, 98 (m, 15 2H) , 3,46-3,34 (m, 5H) , 2,99 Hz, 2H) , 1,96-1,79 (m, 1H) , 1,76-1,71 (m, 2H), 1, 48-1, 33 (m, 2H) .
MS (ESI) 285 (M + H)+.
Stap C. 5-Broom-2-(2,2-dimethylpropyl)-1-(tetrahydro-2H-20 pyran-4-ylmethyl)-lH-benzimidazool
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap F van Voorbeeld 1 met behulp van 4-broom-N1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)benzeen-1,2-di-25 amine (Stap B) in plaats van 2-amino-l-(N-cyclopropyl-methylamino)-4-(isopropylsulfonyl)benzeen.
1H-NMR (CDCI3) δ: 7,88 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,34 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H) , 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 4,03 (d, J = 7,3 Hz, 2H) , 3,99-3, 93 (m, 2H) , 3,33-3, 24 (m, 2H), 2,79 30 (s, 2H), 2,12-1,98 (m, 1H) , 1,46-1,38 (m, 4H) , 1,07 (s, 9H) .
. MS (ESI) 365 (M + H)+.
155
Stap D. Methyl-{[2-(2,2-dimethylpropyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -lH-benzimictazol-5-yl3 thio}acetaat
Een mengsel van 5-broom-2-(2,2-dimethylpropyl)-1-5 (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-lH-benzimidazool (Stap C, 300 mg, 0,82 mmol), N,N-diisopropylethylamine (286 μΐ, 1,64 mmol), methylmercaptoacetaat (73 μΐ, 0,82 mmol), tris(dibenzylideenaceton)dipalladium(0) (37,5 mg, 0,041
mmol) en 4,5-bis(difenylfosfino)-9,9-dimethylxantheen 10 (47,4 mg, 0,082 mmol) in 1,4-dioxaan werd 30 min bij 120°C
met microgolven behandeld. Het reactiemengsel werd af gekoeld tot kamertemperatuur en gefiltreerd door een laag celite. Het filtraat werd geconcentreerd en de rest werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over silica-15 gel (hexaanrethylacetaat = 3:2 vervolgens 1:1 als eluent) eri leverde de titelverbinding (318 mg, 99 %) als een gele visceuze olie.
1H-NMR (CDC13) 8: 7,87 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,38 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 4,03 (d, J = 20 7,3 Hz, 2H) , 3, 98-3,93 (m, 2H) , 3,72 (s, 3H) , 3,65 (s, 2H) , 3,34-3,25 (m, 2H) , 2,79 (s, 2H) , 2,16-2,00 (m, 1H) , 1,65-1,63 (m, 2H), 1,47-1,39 (m, 2H), 1,08 (s, 9H).
MS.(ESI) 391 (M + H)+.
25 Stap E. Methyl-{[2-(2,2-dimethylpropyl)-1-(tetrahydro- 2H-pyran-4-ylmethyl)-lH-benzimidazol-5-yl]sulfonyl}acetaat
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap B van Voorbeeld 1 met behulp van me-30 thyl-{[2-(2,2-dimethylpropyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl-methyl)-lH-benzimidazol-5-yl]thiojacetaat (Stap D) in plaats van l-chloor-4-(isopropylthio)benzeen.
1H-NMR (CDCI3) 5: 8,35 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,83 (dd, J = 8,6 1,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,17 (s, 2H) , 35 4,14-4,09 (m, 2H), 4,01-3,95 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,35- 3,26 (m, 2H), 2,84 (s, 2H) , 2,15-2,01 (m, 1H) , 1,49-1,41 (m, 4H) , 1,10 (s, 9H) .
156 MS (ESI) 423 (M + H)+.
Stap F. Methyl-{[2-(2,2-dimethylpropyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-lH-benzimidazol-5-yl]sulfonyl}-2-5 methylpropanoaat
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap G van Voorbeeld 32 met behulp van me-thyl-{[2-(2,2-dimethylpropyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl-10 methyl)-lH-benzimidazol-5-yl]sulfonyl}acetaat (Stap E) in plaats van methyl-{[1-(cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropyl) -lH-benzimidazol-5-yl]sulfonyl}acetaat.
^H-NMR (CDCI3) δ: 8,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,72 (dd, J = 8.6, 2,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 4,09 (d, J = 15 7,3 Hz, 2H), 4,02-3,95 (m, 2H), 3,73 (s, 3H) , 3,36-3,24 (m, 2H) , 2,84 (s, 2H) , 2,16-2,02 (m, 1H) , 1,65 (s, 6H) , 1,52-1,42 (m, 4H), 1,11 (s, 9H) .
MS (ESI) 451 (M + H)+.
20 Stap G. {[2-(2,2-Dimethylpropyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-lH-benzimidazol-5-yl]sulfonyl}-2-methylpropan-l-ol
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 25 beschreven in Stap H van Voorbeeld 32 met behulp van me-thyl-{[2-(2,2-dimethylpropyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl-methyl)-lH-benzimidazol-5-yl]sulfonyl}-2-methylpropanoaat (Stap F) in plaats van methyl-2-{[1-(cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-lH-benzimidazol-5-yl]sulfonyl}-2-30 methylpropanoaat.
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,77 (dd, J = 8.6, 2,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 4,11 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,02-3, 95 (m, 2H) , 3,76 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,36-3,26 (m, 2H) , 2,84 (s, 2H), 2,19-2,04 (m, 1H), 1,50- 35 1,42 (m, 4H), 1,35 (s, 6H) , 1,12 (s, 9H), een piek van OH werd niet geïdentificeerd.
MS (ESI) 423 (M + H)+.
157
Stap Η. 2-{[2-(2,2-Dimethylpropyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-lH-benzimidazol-5-yl]sulfonyl)-2-methyl-propan-l-olhydrochloride 5
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap B van Voorbeeld 27 met behulp van { [2-(2,2-dimethylpropyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-lH-benzimidazol*-5-yl] sulfonyl} -2-methylpropan-l-ol (Stap 10 F) in plaats van 2-tert-butyl-5-(ethylsulfonyl)-1-(tetra-hydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-ΙΗ-benzimidazool.
1H-NMR (CDC13) δ: 8,69 (s, 1H) , 7,99 (d, J « 8,6 Hz, 1H) , 7,70 (s, 1H), 4,28 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,02-3,98 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,38-3,28 (m, 2H) , 3,24 (s, 2H) , 2,30-2,05 15 (m, 1H), 1,55-1,45 (m, 4H), 1,35 (s, 6h, 1,20 (s, 9H), een piek van OH werd niet geïdentificeerd.
MS (ESI) 423 (M + H)+.
Voorbeeld 37 20 2-{[2-tert-Butyl-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1H- benzimidazol-5-yl]sulfonyl}-2-methylpropan-l-ol en het hy-drochloridezout ervan
"O
30 Stap A. N-(5-Broom-2-[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-amino]fenyl}-2,2-dimethylpropaanamide
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure j beschreven in Stap A van Voorbeeld 35 met behulp van 4- ; 35 broom-N1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)benzeen-1,2-di- amine (Stap B van Voorbeeld 36) in plaats van l-{[(2-amino-4-broomfenyl)amino]methyl}cyclopentanol.
158
Hi-NMR (CDC13) δ: 7,42 (d, J = 2,9 Hz, 1H) , 7,31 (br, 1H) , 7,23 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H) , 6,65 (d, J - 8,8 Hz, 1H), | 4,00 (dd, J = 12,5, 5,1 Hz, 2H) , 3,89 (br, 1H) , 3,49 (ddd, 1 J » 11,7, 11,7, 2,2 Hz, 2H) , 2,97 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 5 1, 90-1,80 (m, 1H) , 1,74-1, 64 (m, 2Ή) , 1,47-1,35 (m, 2H) , 1,34 (s, 9H) .
MS (ESI) 369 (M + H)+.
Stap B. 5-Broom^2-tert-butyl-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-10 ylmethyl)-lH-benzimidazool
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap D van Voorbeeld 32 met behulp van N-(5-broom-2-[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)amino]fenyl}-2,2-15 dimethylpropaanamide (Stap A) in plaats van N-{5-broom-2-[(cyclopropylmethyl)amino]fenyl}-3,3-dimethylbutaanamide.
1H-NMR (CDCI3.) δ: 7,88 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,33 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,18 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,01-3,95 (m, 2H) , 3,36-3,27 (m, 2H) , 2,32- 20 2,21 (m, 1H), 1,56 (s, 9H), 1,53-1,47 (m, 4H) .
MS (ESI) 351 (M + H)+. 1
Stap C. Methyl-2-{[2-tert-butyl-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-lH-benzimidazol-5-yl)thio)acetaat 25
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap E van Voorbeeld 32 met behulp van 5-broom-2-tert-butyl-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1H-benzimidazool (Stap B) in plaats van 5-broom-l-(cyclo-30 propylmethyl)2-(2,2-dimethylpropyl)-lH-benzimidazool.
XH-NMR (CDCI3) δ: 7,87 (d, J = 1,3 Hz, 1H) , 7,38-7,25 (m, 2H), 4,18 (d, J= 7,3 Hz, 2H), 4,01-3,95 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,63 (s, 2H) , 3, 45-3,27 (m, 2H) , 2,33-2,22 (m, 1H) , 1,66-1,48 (m, 13H).
35 MS (ESI) 377 (M + H)+.
159
Stap D. Methyl-{[2-tert-butyl-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-lH-benzimidazol-5-yl]sulfonyl}acetaat
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 5 beschreven in Stap B van Voorbeeld 1 met behulp van me-thyl-2-{[2-tert-butyl-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-lH-benzimidazol-5-yl]thiojacetaat (Stap C) in plaats van l-chloor-4-(isopropylthio)benzeen.
1H-NMR (CDC13) δ: 8,35 (d, J = 1,3 Hz, 1H) , 7,80 (dd, J = 10 8,6 1,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 7,9 Hz, 2H) , 4,15 (s, 2H) , 4,06-3, 95 (m, 2H) , 3,72 (s, 3H) , 3,37-3,27 (m, 2H) , 2,37-2,22 (m, 1H) , 1,68-1,49 (m, 13H) .
MS (ESI) 377 (M + H)+.
15
Stap E. Methyl-{[2-tert-butyl-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-lH-benzimidazol-5-yl3 sulfonyl}-2-methylpropano-aat 20 De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap G van Voorbeeld 32 met behulp van methyl- {[2-tert-butyl-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1H-benzimidazol-5-yl]sulfonyl}acetaat (Stap D) in plaats van methyl-{[1-(cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-1H-25 benzimidazol-5-yl]sulfonyl]acetaat.
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,27 (d, J = 1,3 Hz, 1H) , 7,69 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 4,25 (d, J = 7,3 Hz, 2H) , 4,03-3,95 (m, 2H),3,73 (s, 3H), 3,38-3,28 (m, 2H), 1,64-1,50 (m, 19H).
30 MS (ESI) 437 (M + H)+.
r*
Stap F. {[2-tert-Butyl-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl-methyl)-lH-benzimidazol-5-yl]sulfonyl}-2-methylpropan-l-ol 35 De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap H van Voorbeeld 32 met behulp van methyl- {[2-tert-butyl-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1H- 160 ··'- benzimidazol-5-yl]sulfonyl}-2-methylpropanoaat (Stap E) in plaats van methyl-{[1-(cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethyl-propyl)-lH-benzimidazol-5-yl]sulfonyl]-2-methylpropanoaat. 1H-NMR (CDC13) δ: 8,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 5 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 4,27 (d, J = 7,3 Hz, 2H) , 4,04-3,96 (m, 2H), 3,76-3, 74 (m, ’ 2H), 3,38- 3,29 (m, 2H), 3,05 (br, 1H), 2,38-2,21 (m, 1H), 1,18-1,50 (m, 13H), 1,33 (s, 6H).
MS (ESI) 409 (M + H)+.
10
Stap G. 2-{[2-tert-Butyl-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl-methyl)-lH-benzimidazol-5-yl]sulfonyl}-2-methylpropan-l-olhydrochloride 15 De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap B van Voorbeeld 27 met behulp van { [2-tert-butyl-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-lH-benz-imidazol-5-yl]sulfonyl}-2-methylpropan-l-ol (Stap F) in plaats van 2-tert-butyl-5-(ethylsulfonyl)-1-(tetrahydro-20 2H-pyran-4-ylmethyl)-IH-benzimidazool.
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,14 (br, 1H) , 8,08 (d, J =8,6 Hz, 1H) , 7.80 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1H) , 4,46-4,43 (m, 2H) , 3,85- 3.81 (m, 2H) , 3,52 (s, 2H) , 3,24-3,16 (m, 2H) , 2,22 (br, 1H), 1,58 (s, 9H), 1,55-1,39 (m, 4H), 1,21 (s, 6H).
25 MS (ESI) 409 (M + H)+.
161
Voorbeeld 38 2-({2-(2,2-Dimethylpropyl)-1-[2-(trifluormethoxy)ethyl]-lH-benzimidazol-5-yl}sulfonyl)-2-methylpropan-l-ol 5 °2 w «^SYY>^ 1 lVf
F
10
Stap A. 4-Broom-2-nitro-N-[2-(trifluormethoxy)ethyl]-aniline
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 15 beschreven in Stap A van Voorbeeld 5 uit 2-(trifluormethoxy) ethaanaminehydrochloride (J. Org. Chem. 2001, 66, 1061-1063), 4-broom-l-fluor-2-nitrobenzeen (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) en N,N-diisopropylethylamine.
1H-NMR (CDC13) 5: 8,36 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 8,17 (br, 1H) , 20 7,55 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,22 (t, J = 5,1 Hz, 2H) , 3,67 (t, J = 5,1 Hz, 2H) .
MS (ESI) 328 (M + H)+, 326 (M - H)‘.
Stap B. 4-Broom-N1-[2-(trifluormethoxy) ethyl]benzeen-l,2-25 diamine
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap E van Voorbeeld 1 met behulp van 4-broom-2-nitro-N-[2-(trifluormethoxy)ethyl)aniline (Stap A) 30 in plaats van N-(cyclopropylmethyl)-4-(isopropylsulfonyl) -2-nitroaniline.
1H-NMR (CDCI3) 6: 6, 92-6,86 (m, 2H) , 6,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,60-3,34 (m, 5H).
MS (ESI) 299 (Μ + Η)V
35 162
Stap C. N- (5-Brooin-2-{ [2- (trifluormethoxy) ethyl] amino}-fenyl)-3,3-dimethylbutaanamide
Aan een oplossing van 4-broom-N1-[2-(trifluormethoxy)-5 ethyl]benzeen-1,2-diamine (Stap B, 752 mg, 2,51 mmol) in ethylacetaat (22 ml) werd tert-butylacetylchloride (355 mg, 2,64 mmol) bij kamertemperatuur toegevoegd. Na 2 uur roeren bij kamertemperatuur werd het mengsel verdund met ethylacetaat. De organische oplossing werd gewassen met 10 verzadigde natriumwaterstofcarbonaat waterige oplossing, pekel, gedroogd boven magnesiumsulfaat en onder verminderde druk geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over silicagel (hexaan:ethylacetaat = 4:1 als eluent) en leverde de titelverbinding (728 15 mg, 73 %) als een witte vaste stof.
1H-NMR (CDC13) δ: 7,50 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 7,26-7,18 (m, 2H) , 6,55 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 4,17-4,15 (m, 2H) , 3,43- 3,34 (br, 2H), 2,27 (s, 2H), 1,12 (s, 9H) .
MS (ESI) 397 (M + H)+, 395 (M - H)‘.
20
Stap D. 5-Broom-2-(2,2-dimethylpropyl)-1-[2-(trifluor-methoxy)ethyl]-lH-benzimidazool
Een mengsel van N-(5-broom-2-{[2-(trifluormethoxy)-25 ethyl]amino)fenyl)-3,3-dimethylbutaanamide (Stap C, 728 mg, 1,83 mmol) en p-tolueensulfonzuurmonohydraat (350 mg, 1,83 mmol) in tolueen (20 ml) werd 8 uur bij 120°C ge roerd. Vervolgens liet men het mengsel afkoelen tot kamertemperatuur gedurende de nacht om kristallijne precipita-30 ten te leveren. De precipitaten werden opgevangen door filtratie, en opgelost in ethylacetaat en verzadigde natriumwaterstof carbonaat waterige oplossing. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met pekel, gedroogd boven magnesiumsulfaat en onder verminderde druk geconcentreerd 35 en leverde de titelverbinding (555 mg, 80 %) als een bruine vaste stof.
163 1H-NMR (CDC13) δ: 7,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,38 (dd, J - 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 4,47 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4,22 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,80 (s, 2H), 1,09 (s, 9H) .
5 MS (ESI) 379 (M + H)+.
Stap E. Methyl-((2-(2,2-dimethylpropyl)-1-[2-(trifluor-methoxy)ethyl]-lH-benzimidazol-5-yl}thio)acetaat 10 De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap E van Voorbeeld 32 met behulp van 5-broom-2-(2,2-dimethylpropyl)-1-[2-(trifluormethoxy)ethyl]-ΙΗ-benzimidazool (Stap D) in plaats van 5-broom-l-(cyclo-propylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-ΙΗ-benzimidazool.
15 1H-NMR (CDCI3) δ: 7,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,40 (dd, J = 8.1 1,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 4,47 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,23 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 2,80 (s, 2H), 1,10 (s, 9H).
MS (ESI) 405 (Μ + H)+.
20
Stap F. Methyl-((2-(2,2-dimethylpropyl)-1-[2-(trifluor-methoxy)ethyl]-lH-benzimidazol-5-yl}sulfonyl)acetaat
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 25 beschreven in Stap B van Voorbeeld 1 met behulp van methyl- ({2-(2,2-dimethylpropyl)-1-[2-(trifluormethoxy)-ethyl]-lH-benzimidazol-5-yl}thio)acetaat (Stap E) in plaats van l-chloor-4-(isopropylthio)benzeen.
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,38 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,86 (dd, J = 30 8,8, 1,5 Hz, 1H) , 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 4,56 (t, J - 5.1 Hz, 2H), 4,28 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,87 (s, 2H), 1,12 (s, 9H).
MS (ESI) 437 (M + H)+, 435 (Μ - H)".
164
Stap G. Methyl-((2-(2,2-dimethylpropyl)-1-[2-(trifluor-methoxy)ethyl]-lH-benzimidazol-5-yl}sulfonyl)-2-methyl-propanoaat 5 De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap G van Voorbeeld 32 met behulp van methyl- ({2-(2,2-dimethylpropyl)-1-[2-(trifluormethoxy)-ethyl]-lH-benzimidazol-5-yl}sulfonyl)acetaat (Stap F) in plaats van methyl-{[1-(cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethyl-10 propyl)-lH-benzimidazol-5-yl]sulfonyl}acetaat.
1H-NMR (CDC13) δ: 8,28 (br, 1H) , 7,55 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H) , 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 4,55 (t, J = 5,1 Hz, 2H) , 4,27 (t, J = -5,1 Hz, 2H) , 3,70 (s, 3H),2,85 (s, 2H) , 1,65 (s, 6H), 1,12 (s, 9H).
15 MS (ESI) 465 (Μ + H)+.
Stap H. 2-((2-(2,2-Dimethylpropyl)-1-[2-(trifluor-methoxy)ethyl]-lH-benzimidazol-5-yl}sulfonyl)-2-methyl-propan-l-ol 20
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap H van Voorbeeld 32 met behulp van methyl- ({2-(2,2-dimethylpropyl)-1-[2-(trifluormethoxy)-ethyl]-lH-benzimidazol-5-yl}sulfonyl)-2-methylpropanoaat 25 (Stap G) in plaats van methyl-{[1-(cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-lH-benzimidazol-5-yl]sulfonyl}-2-methylpropanoaat.
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,32 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,80 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 4,55 (t, J = 30 5,1 Hz,' 2H) , 4,28 (t, J = 5,1 Hz, 2H) , 3,76 (d, J = 6,6
Hz, 2H) ,3,05 (t, J = 6,6 Hz, 1H) , 2,86 (s, 2H), 1,33 (s, 6H), 1,13 (s, 9H).
MS (ESI) 437 (M + H)+.
165
Voorbeeld 39 1- ({2-tert-Butyl-5-[(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)sulfo-nyl]-lH-benzimidazol-l-yljmethyl)cyclohexanol en het hy-drochloridezout ervan 5
1. "O
Stap A. 1-{[(4-Broom-2-nitrofenyl)amino]methyljcyclo- hexanol 15
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap A van Voorbeeld 5 uit 4-broom-1-fluor- 2- nitrobenzeen (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 1-(aminomethyl)cyclohexanolhydrochloride (J. Med. Chem.
20 1981, 24, 7-12) en N,N-diisopropylethylamine.
^-NMR (CDC13) δ: 8,34 (br, 1H) , 8,32 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 7,48 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H) , 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 3,29 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 1,73-1,19 (m, 2H).
MS (ESI) 329 (M + H)+, 327 (Μ - H)*.
25
Stap B. 1-([(2-Amino-4-broomfenyl)amino]ethyljcyclo-hexanol
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 3 0 beschreven in Stap B van Voorbeeld 32 met behulp van 1-{[(4-broom-2-nitrofenyl)amino]methyl}cyclohexanol (Stap A) in plaats van 4-broom-N- (cyc 1 opropylmethyl)-2-nitro-; aniline.
XH-NMR (CDCI3) δ: 6,88 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H) , 6,82 (d,· 35 J = 2,0 Hz, 1H) , 6,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 3,48 (br, 3H) ,j 3,01 (s, 2H), 1,99-1,26 (m, 1H). i MS (ESI) 299 (M + H)+, 297 (Μ - H) '. | ! 166
Stap C. 1-[(5-Broom-2-tert-butyl-lH-benzimidazol-l-yl)-methyl]cyclohexanol 5 Aan een oplossing van 1-{ [ (2-amino-4-broomfenyl)- amino] ethyl}cyclohexanol (Stap B, 892 mg, 2,8 mmol) in tolueen (15 ml) werd pivaloylchloride (379 μΐ, 3,1 mmol) bij kamertemperatuur toegevoegd. Na 15 min roeren werd p-tolueensulfonzuurmonohydraat (533 mg, 2,8 mmol) toegevoegd 10 en werd het mengsel 17 uur onder koken onder terugvloei-koeling met een Dean-Stark apparaat geroerd. Water ,(5 ml) en verzadigde natriumwaterstofcarbonaat waterige oplossing werden toegevoegd en het mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat (15 ml x 3). De organische extracten werden 15 gedroogd boven natriumsulfaat en geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over si-licagel (hexaan:ethylacetaat = 9:1 vervolgens 4:1 als elu-ent) en leverde de titelverbinding (215 mg, 21 %).
1H-NMR (CDC13) δ: 7,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,54 (d, J = 20 8,6 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 1,81-1,13 (m, 20) .
MS (ESI) 365 (Μ + H)+.
Stap D. Methyl-((2-tert-butyl-1-[(1-hydroxycyclohexyl)-25 methyl]-lH-benzimidazol-5-yl)thio)acetaat
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap D van Voorbeeld 36 met behulp van 1-t(5-broom-2-tert-butyl-lH-benzimidazol-l-yl)methyl]cyclo-30 hexanol (Stap C) in plaats van 5-broom-2-(2,2-dimethyl-propyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-lH-benzimida-zool.
hl-NMR (CDC13) δ: 7,85 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 35 3,71 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 1,72-1,43 (m, 20H).
MS (ESI) 391 (Μ + H)+, 435 (M + HCOO)'.
167
Stap E. Methyl-({2-tert-butyl-l-[(1-hydroxycyclohexyl)-methyl]-lH-benzimidazol-5-yl)sulfonyl)acetaat
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 5 beschreven in Stap B van Voorbeeld 1 met behulp van methyl- ({2-tert-butyl-l-[(1-hydroxycyclohexyl)methyl]-1H-benzimidazol-5-yl}thio)acetaat (Stap D) in plaats van 1-chloor-4-(isopropylthio)benzeen.
1H-NMR (CDC13) δ: 8,32 (d, J = 1,3 Hz, 1H) , 7,87 (d, J = 10 8,6 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 1,76-1,46 (m, 20H).
MS .(ESI) 423 (Μ + H)+, 421 (Μ - H)'.
Stap F. Methyl-({2 -tert-butyl-1-[(1-hydroxycyclohexyl)- 15 methyl]-lH-benzimidazol-5-yl)sulfonyl)-2-methylpropanoaat
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap G van Voorbeeld 32 met behulp van methyl-({2-tert-butyl-1-[ (1-hydroxycyclohexyl) methyl]-1H-20 benzimidazol-5-yl}sulfonyl)acetaat (Stap E) in plaats van methyl-{[1-(cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-1H-benzimidazol-5-yl}sulfonyl)acetaat.
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,24 (d, J - 1,3 Hz, 1H) , 7,83 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,64 (dd, J = 9,2, 1,3 Hz, 1H) , 4,44 2, 2H) , 25 3,72 (s, 3H) , 1,74-1,46 (m, 19H) , een piek van OH werd niet geïdentificeerd.
MS (ESI) 451 (M + H)+, 495 (M + HCOO)'.
Stap G. 1-((2-tert-Butyl-5-[(2-hydroxy-l,1-dimethyl-30 ethyl)sulfonyl]-lH-benzimidazol-l-yl)methyl)cyclohexanol
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap H van Voorbeeld 32 met behulp van methyl- ({2-tert-butyl-l-[(1-hydroxycyclohexyl)methyl]-1H-35 benzimidazol-5-yl}sulfonyl)-2-methylpropanoaat (Stap F) in plaats van methyl-2-{[1-(cyclopropylmethyl)-2-(2,2-di- 168 methylpropyl)-lH-benzimidazol-5-yl]sulfonyl}-2-methyl-propanoaat.
^-NMR (CDC13) δ: 8,27 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,87 (d, J = j 8,8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 5 3,74 (d, J = 6,6 Hz, 2H) , 1,76-1,47 (m, 19H) , 1,33 (s, 6H) .
MS (ESI) 423 (M + H)+, 467 (M + HCOO)".
!
Stap H. 1-((2-tert-Butyl-5-[(2-hydroxy-l,1-dimethyl-10 ethyl)sulfonyl]-lH-benzimidazol-l-yl)methyl)cyclohexanol- | hydrochloride
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap B van Voorbeeld 27 met behulp van 1-15 ({2-tert-butyl-5-[(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)sulfonyl]- lH-benzimidazol-l-yl}methyl)cyclohexanol (Stap G) in plaats van 2-tert-butyl-5-(ethylsulfonyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-ΙΗ-benzimidazool.
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 8,08 (s, 1H) , 20 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 1,62 (s, 9H), 1,57-1,37 (m, 10H), 1,22 (s, 6H).
MS (ESI) 423 (M + H)+, 467 (M + HCOO) '.
Voorbeeld 40 25 2-{ [-2-tert-Butyl-l-(cyclopropylmethyl)-lH-benzimidazol-5- yl]sulfonyl)-2-methylpropan-1-ol 30 ^7 j 35 169
Stap A. N-{5-Broom-2-[(cyclopropylmethyl)amino]fenyl)- 2,2-dimethylpropaanamide 5 De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap A van Voorbeeld 35 met behulp van 4-broom-N1-(cyclopropylmethyl)benzeen-1,2-diamine (Stap B van Voorbeeld 32) in plaats van 1-{[(2-amino-4-broom-fenyl)amino]methyl}cyclopentanol.
10 1H-NMR (CDC13) δ: 7,56 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,40 (br, 1H) , 7,19 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 3,71 (br, 1H) , 2,88 (d, J = 6,6 Hz, 2H) , 1,34 (s, 9H) , 1,12-1,03 (m, 1H) , 0,58-0,52 (m, 2H) , 0,26-0,21 (m, 2H) .
MS (ESI) 325 (M + H)+, 323 (Μ - H)'.
15
Stap B. 5-Broom-2-tert-butyl-l-(cyclopropylmethyl)-1H-benzimidazool
Een mengsel van N-{5-broom-2-[(cyclopropylmethyl)-20 amino]fenyl}-2,2-dimethylpropaanamide (Stap A, 1,41 g, 4,34 mmol) en p-tolueensulfonzuurmonohydraat (825 mg, 4,34 mmol) in tolueen (50 ml) werd 20 uur bij 120°C geroerd. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd het mengsel geblust met | natriumwaterstofcarbonaat waterige oplossing. De organi-25 sche laag werd afgescheiden. De waterige laag werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische lagen werden gewassen met pekel, gedroogd boven magnesium-sulfaat en onder verminderde druk geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over si-30 licagel (hexaan:ethylacetaat = 10:1 als eluent) en leverde de titelverbinding (1,40 g, kwantum opbrengst) als een licht bruine olie.
^-NMR (CDC13) δ: 7,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,33 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H) , 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 4,23 (d, J = 35 6,6 Hz, 2H) , 1,57 (s, 9H) , 1,21-1,11 (m, 1H) , 0,71-0,64 (m, 2H), 0,50-0,44 (m, 2H).
MS (ESI) 307 (Μ + H)\ 170
Stap C. Methyl-{[2-tert-butyl-l-(cyclopropylmethyl)-1H-benzimidazol-5-yl]thiojacetaat 5 De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap E van Voorbeeld 32 met behulp van 5-broom-2-tert-butyl-l-(cyclopropylmethyl)-lH-benzimidazool (Stap B) in plaats van 5-broom-l-(cyclopropylmethyl)-2-(2,2 -dimethylpropyl)-lH-benzimidazool.
10 1H-NMR (CDCls) δ: 7,88 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,37 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H) , 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 4,23 (d, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,70 (s, 3H) , 3,62 (s, 2H) , 1,57 (s, 9H) , 1,22-1,13 (m, 1H) , 0,71-0,64 (m, 2H) , 0,51-0,46 (m, 2H) .
MS (ESI) 307 (M + H)+.
15
Stap D. Methyl-{[2-tert-butyl-l-(cyclopropylmethyl)-1H-benzimidazol-5-yl]sulfonylJacetaat
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 2 0 beschreven in Stap B van Voorbeeld 1 met behulp van methyl- {[2-tert-butyl-l-(cyclopropylmethyl)-lH-benzimidazol- 5-yl]thiojacetaat (Stap C) in plaats van l-chloor-4-(iso-propylthio)benzeen.
^-NMR (CDC13) δ: 8,36 (d, J = 1,3 Hz, 1H) , 7,81 (dd, J = 25 8,6, 2,0 Hz, 1H) , 7,52 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 4,31 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 4,14 (s, 3H) , 3,72 (s, 2H) , 1,60 (s, 9H) , 1,25-1,14 (m, 1H), 0,76-0,69 (m, 2H), 0,55-0,49 (m, 2H).
MS (ESI) 365 (M + H)+, 363 (Μ - H)'.
30 Stap E. Methyl-([2-tert-butyl-l-(cyclopropylmethyl)-1H- I
benzimidazol-5-yl]sulfonyl)-2-methylpropanoaat
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap G van Voorbeeld 32 met behulp van me-35 thyl-{ [2-tert-butyl-l-(cyclopropylmethyl)-lH-benzimidazol- 5-yl]sulfonylJacetaat (Stap D) in plaats van methyl-{[l- 171 (cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-lH-benzimida-zol-5-yl]sulfonyl}acetaat.
1H-NMR. (CDC13) δ: 8,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,69 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H) , 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 4,30 (d, J = 5 6,6 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 1,63 (s, 6H), 2, 9H) , 1,25-1,13 (m, 1H) , 0,76-0,69 . (m, 2H) , 0,55-0,49 (m, 2H) .
MS (ESI) 393 (M + H)+.
J
172
Stap F. 2-{ [-2-tert-Butyl-l-(cyclopropylmethyl)-lH-benz-imidazol-5-yl]sulfonyl)-2-methylpropan-l-ol | ' De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 5 beschreven in Stap H van Voorbeeld 32 met behulp van methyl-{ [2-tert-butyl-l-(cyclopropylmethyl)-lH-benzimidazol- 5-yl]sulfonyl}-2-methylpropanoaat (Stap E) in plaats van methyl-2-{[l-(cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-lH-benzimidazol-5-yl]sulfonyl}-2-methylpropanoaat.
10 aH-NMR (CDC13) δ: 8,31 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,75 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H) , 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 4,32 (d, J = .6,6 Hz, 2H) , 3,74 (d, J = 6,6 Hz,. 2H) , 3,08 (t, J = 6,6 Hz, 1H) , 1,61 (s, 9H) , 1,32 (s, 6H) , 1,28-1,14 (m, 1H) , 0,76-0,70 (m, 2H), 0,55-0,50 (m, 2H).
15 MS (ESI) 365 (M + H)+.
Voorbeeld 41 2-tert-Butyl-l-(cyclopropylmethyl)-5-(methylsulfonyl)-1H-benzimidazool 20 Λχκ 25
Stap A. N- [2- [ (Cyclopropylmethyl) amino] -5- (methylsulfonyl) fenyl]-2,2-dimethylpropaanamide 30 De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap A van Voorbeeld 31 met behulp van 2-amino-1-(N-cyclopropylmethylamino)-4-(methylsulfonyl)benzeen (Stap B van Voorbeeld 4 in plaats van 4- (ethyl-sulfonyl) -N1- [2-(trifluormethoxy) ethyl]benzeen-1,2-di-35 amine.
‘H-NMR (CDCI3) δ: 7,68-7,63 (m, 2H) , 7,38 (br, 1H) , 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 3,04 (d, J = 7,3 Hz, 2H) , 3,01 (s, 173 3H) , 1,37 (s, 9H) , 1,20-1,07 (m, 1H) , 0,62-0,55 (τη, 2Η) , 0,32-0,27 (m, 2Η) , een piek van OH werd niet geïdentificeerd.
MS (ESI) 325 (M + H)+, 323 (Μ - H)'.
5
Stap B. 2-tert-Butyl-l-(cyclopropylmethyl)-5-(methyl-sulfonyl)-lH-benzimidazool
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 10 beschreven in Stap B van Voorbeeld 31 met behulp van N- [2-[(cyclopropylmethyl)amino]-5-(methylsulfonyl)fenyl]-2,2-dimethylpropaanamide. (Stap A) in plaats van N-(5-(ethyl-sulfonyl)-2-{[2-(trifluormethoxy)ethyl]amino}fenyl)-2,2-dimethylpropaanamide.
15 XH-NMR (CDCls) 5: 8,37 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,82 (dd, J = 8.8, 1,5 Hz, 1H) , 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 4,32 (d, J = 5,9 Hz, 2H) , 3,07 (s, 3H) , 1,60 (s, 9H) , 1,24-1,11 (m, 1H), 0,75-0,68 (m, 2H), 0,55-0,49 (m, 2H).
MS (ESI) 307 (M + H)+.
20
Voorbeeld 42 1-([2-tert-Butyl-l-(cyclopropylmethyl)-lH-benzimidazol-5-yl]sulfonyl)-2-methylpropan-2-ol 25 v ?
”^CXK
30
De 'titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Voorbeeld 33 met behulp van 2-tert-butyl-l-(cyclopropylmethyl)-5-(methylsulfonyl)-lH-benzimidazool (Voorbeeld 41) in plaats van 1-(cyclopropylmethyl)-2-(2,2-35 dimethylpropyl)-5-(methylsulfonyl)-lH-benzimidazool.
XH-NMR (CDC13) δ: 8,34 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,79 (dd, J = 8.8, 1,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 174 6,6 Hz, 2H) , 3,85 (s, 1H) , 3,34 (s, 2H) , 1,60 (s, 9H) , 1,43 (s, 6H), 1,25-1,12 (m, 1H), 0,75-0,68 (m, 2H), 0,54- 0,49 (m, 2H).
MS (ESI) 365 (M + H)+.
5
Voorbeeld 43 1- { [2-tert-Butyl-5- (methylsulfonyl) -ΙΗ-benzitnidazol-l-yl] -methyl)cyclopentanol io o2 " k> 15
Stap A. 1-({[4-(Methylsulfonyl)-2-nitrofenyl]amino)-methyl)cyclopentanol
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure. 20 beschreven in Stap . A van Voorbeeld 5 uit l-fluor-4-(methylsulfonyl)-2-nitrobenzeen (Acros Organics) en 1-(aminomethyl)cyclopentanolhydrochloride (J. Med. Chem. 1981, 24, 7-12) .
1H-NMR (CDC13) δ: 8,79 (br, 1H) , 8,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 25 7,87 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 3,47 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,06 (s, 3H), 1,92-1,73 (m, 9H). MS (ESI) 315 (M + H)+, 313 (Μ - H)*.
Stap B. 1-({[2-Amino-4-(methylsulfonyl)fenyl[amino)-30 methyl)cyclopentanol
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap E van Voorbeeld 1 met behulp van 1-({[4-(methylsulfonyl)-2-nitrofenyl]amino}methyl)cyclo-35 pentanol (Stap A) in plaats van N-(cyclopropylmethyl)-4-(isopropylsulfonyl)-2-nitroaniline.
175 1H-NMR (CDC13) 5: 7,40 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H) , 7,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 6,69 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,44 (br, 1H), 3,46 (br, 2H) , 3,25 (d, J = 5,9 Hz, 2H) , 3,00 (s, 3H) , 1,95-1,65 (m, 9H).
5 MS (ESI) 285 (Μ + H)+, 283 (Μ - H)
Stap C. N-[2-{[(l-Hydroxycyclopentyl)methyl]amino}-5-(methylsulfonyl)fenyl]-2,2-dimethylpropaanamide 10 De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap A van Voorbeeld 31 met behulp van 1-({[2-amino-4-(methylsulfonyl)fenyl[amino}methyl)cyclo-pentanol (Stap B) in plaats van 4-(ethylsulfonyl)-N1-[2-(trifluormethoxy)ethyl]benzeen-1,2-diamine.
15 ^-NMR (CDCI3) δ: 7,62 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H) , 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,37 (br, 1H), 6,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 4,79 (br, 1H) ,3,28 (d, J = 5,3 Hz, 2H) , 3,01 (s, 3H) , j 1,93-1,63 (m, 9H), 1,36 (s, 9H).
MS (ESI) 369 (M + H)+, 367 (Μ - H)".
20
Stap D. 1-{[2-tert-Butyl-5-(methylsulfonyl)-lH-benz-imidazol-1-yl]methyl)cyclopentanol
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 25 beschreven in Stap B van Voorbeeld 31 met behulp van N-[2-{[(1-hydroxycyclopentyl)methyl]amino}-5-(methylsulfonyl)-fenyl]-2,2-dimethylpropaanamide (Stap C) in plaats van N-(5-(ethylsulfonyl)-2-{[2-(trifluormethoxy)ethyl]amino}-f eny1)-2,2-dimethylpropaanamide.
30 ^-NMR (CDCI3) 6: 8,32 (s, 1H) , 7,76 (s, 2H)', 4,63 (s, 2H) , 3,05 (s, 3H) , 1,91-1,69 (m, 8H) , 1,59 (s, 9H), een piek van OH werd niet geïdentificeerd.
MS (ESI) 351 (M + H)+, 395 (M + HCOO)‘.
176
Voorbeeld 44 1-((2-tert-Butyl-5-{(2-hydroxy-2-methylpropyl)sulfonyl]-lH-benzimidazol-l-yl)methyl)cyclopentanol en het hydro-chloridezout ervan 'hö 10
Stap A. 1-({2-tert-Butyl-5-{(2-hydroxy-2-methylpropyl)-sulfonyl]-lH-benzimidazol-l-yl)methyl)cyclopentanol 15 De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Voorbeeld 33 met behulp van l-{ [2-tert-butyl-5-(methylsulfonyl)-lH-benzimidazol-l-yl]methyl}-cyclopentanol (Voorbeeld 43) in plaats van 1- (cyclopropyl-methyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-5-(methylsulfonyl)-lH-benz-20 imidazool.
^-NMR (CDC13) δ: 8,33 (s, 1H) , 7,77 (s, 2H) , 4,64 (s, 2H) , 3,34 (s, 2H) , 1,86-1,69 (m, 8H) , 1,60 (s, 9H) , 1,44 (s, 6H), pieken van OH werden niet geïdentificeerd.
MS (ESI) 409 (M + H)+, 453 (M + HCOO)'.
25
Stap B. 1-((2-tert-Butyl-5-{(2-hydroxy-2-methylpropyl)- sulfonyl]-lH-benzimidazol-l-yl)methyl)cyclopentanolhydro-chloride 30 De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap B van Voorbeeld 27 met behulp van 1-({2-tert-butyl-5-{(2-hydroxy-2-methylpropyl)sulfonyl]-1H-benzimidazol-l-yl}methyl)cyclopentanol (stap A) in plaats van 2-tert-butyl-5-(ethylsulfonyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-35 4-ylmethyl)-lH-benzimidazool.
^-NMR (DMSO-d6) δ: 8,21 (s, 1H) , 8,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,92 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H) , 3,51 (s, 2H) , 1,77-1,44 (m, 17H) , 1,78 (s, 6H) , pieken van OH werden niet geïdentificeerd.
MS (ESI) 409 (M + H)\ 453 (M + HCOO)'.
177 5 Voorbeeld 45 2-tert-Butyl-5-(methylsulfonyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-lH-benzimidazool
10 *OH
‘O
15 Stap A. 4-(Methylsulfonyl)-2-nitro-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)aniline
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap A van Voorbeeld 5 uit l-fluor-4-20 (methylsulfonyl)-2-nitrobenzeen (Acros Organics Ltd.) en 4-aminomethyltetrahydropyran (Apollo Scientific Ltd.). ^H-NMR (CDC13) δ: 8,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,54 (br, 1H) , 7,91 (dd, j = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,07-4,02 (m, 2H) , 3,48-3,39 (m, 2H) , 3,32-3,28 (m, 2H) , 25 3,07 (s, 3H), 2,07-1,92 (m, 1H) , 1,81-1,72 (m, 2H), 1,52- 1,39 (m, 2H).
MS (ESI) 315 (M + H)+, 313 (Μ - H)'.
Stap B. 4-(Methylsulfonyl)-N1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl-30 methyl)benzeen-1,2-diamine
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap E van Voorbeeld 1 met behulp van 4-(methylsulfonyl)-2-nitro-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl-35 methyl)aniline (Stap A). in plaats van N-(cyclopropyl-methyl)-4-(isopropylsulfonyl)-2-nitroaniline.
j i 178 1H-NMR (CDC13) δ: 7,42 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H) , 7,25 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 6,66 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 4,12 (br, 1H) , 4,05-3,99 (m, 2H) , 3,46-3,37 (m, 2H) , 3,36 (br, 2H), 3,11 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,00 (s, 3H) , 1,98-1,83 (m, 1H) , 5 1,79-1,69 (τη, 2H) , 1,49-1,34 (m, 2H) .
MS (ESI) 285 (M + H)+, 283 (Μ - H)'.
Stap C. 2,2-Dimethyl-N-(5-(methylsulfonyl)-2-[(tetra-hydro-2H-pyran-4-ylmethyl)amino]fenyl)propaanamide 10
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap A van Voorbeeld 31 met behulp van 4-(methyl sul fonyl) -N1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) benzeen-1,2-diamine (Stap B) in plaats van 4-(ethylsulfonyl)-15 N1- [2-(trifluormethoxy)ethyl]benzeen-1,2-diamine.
1H-NMR (CDCI3) δ: 7,68 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,32 (br, 1H), 6,76 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,04-3,98 (m, 2H), 3,45-3,35 (m, 2H), 3,10 (d, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,01 (s, 3H) , 1,96-1,80 (m, 1H) , 1,73-1,68 (m, 2H) , 20 1,47-1,30 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), een piek van NH werd niet geïdentificeerd.
MS (ESI) 369 (M + H)+, 367 (Μ - H) '.
Stap D. 2-tert-Butyl-5-(methylsulfonyl)-1-(tetrahydro-25 2H-pyran-4-ylmethyl)-lH-benzimidazool
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap B van Voorbeeld 31 met behulp van 2,2-dimethyl-N-{5-(methylsulfonyl)-2-[(tetrahydro-2H-pyran-4-30 ylmethyl)amino]fenyl}propaanamide (Stap C) in plaats van N-(5-(ethylsulfonyl)-2-{[2-(trifluormethoxy)ethyl]amino}-fenyl)-2,2-dimethylpropaanamide.
^-NMR (CDCI3) δ: 8,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,82 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H) , 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 4,27 (d, J = 35 7,9 Hz, 2H) , 4,04-3,96 (m, 2H) , 3,37-3,27 (m, 2H) , 3,07 (s, 3H) , 2,37-2,21 (m, 1H) , 1,59 (s, 9H) , 1,54-1,49 (m, 4H) .
179 MS (ESI) 351 (M + H)+.
Voorbeeld 46 1-([2-tert-Butyl-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1H-5 benzimidazol-5-yl3sulfonyl)-2-methylpropan-2-ol 1. *0
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Voorbeeld 33 met behulp van 2-tert-butyl-5-15 (methylsulfonyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1H- benzimidazool (Voorbeeld 45) in plaats van 1-(cyclo-propylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-5-(methylsulfonyl)-lH-benzimidazool.
’-H-NMR (CDCla) δ: 8,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,79 (dd, J = 20 8,6, 2,0 Hz, 1H) , 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 4,26 (d, J = 7,9 Hz, 2H) , 4,05-3,94 (m, 2H) , 3,81 (s, 1H) , 3,36-3,27 (m, 2H) , 3,34 (s, 2H) , 2,37-2,20 (m, 1H) , 1,59 (s, 9H) , 1,53-1,48 (m, 4H), 1,44 (s, 6H).
MS (ESI) 409 (Μ + H) +.
25 180
Voorbeeld 47 2-tert-Butyl-6-(ethylsulfonyl)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine en het hydrochloride-zout ervan 5
"O
Stap A,. 5-Broom-3-nitropyridin-2 (1H)-.on
Aan een oplossing van 5-broompyridin-2(1H)-on "(Al-15 drich, 3,0 g, 17,2 mmol) in zwavelzuur (18 ml) werd salpeterzuur (60-61 %, Waku Pure Chemical Industries,'Ltd., 6 ml) bij 0°C toegevoegd. Men liet het mengsel opwarmen tot kamertemperatuur en dit werd 3 uur geroerd. Het mengsel werd in ijswater gegoten en verkregen precipitaat werd op-20 gevangen door filtratie. De vaste stof werd gewassen met water en onder vacuüm gedroogd en leverde de titelverbin-ding (2,5 g, 68 %) als een gele vaste stof.
1H-NMR (CDCls) δ: 13,21 (br, 1H) , 8,55 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 8,19 (d, J = 2,6 Hz, 1H).
25 MS (ESI) 217 (Μ - H)".
Stap B. 5-Broom-2-chloor-3-nitropyridine
Een mengsel van 5-broom-3-nitropyridin-2(1H)-on (Stap 30 A, 2,.5 g, 10,4 mmol), fosforylchloride (25 ml) en N,N-di-methylformamide (2,5 ml) werd 3 uur onder koken onder te-rugvloeikoeling geroerd. Na verwijdering van oplosmiddel werd de rest opgelost in water (20 ml) en diethylether (20 ml) bij 0°C en werd de oplossing afgescheiden. De organi-35 sche laag werd gewassen met verzadigde natriumwaterstof-carbonaat, gedroogd, boven natriumsulfaat en geconcentreerd 181 en leverde dé titel verbinding (2,5 g, 89 %) als een vaal gele vaste stof.
^-NMR (CDC13) δ: 8,70 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 8,37 (d, J = 1,7 Hz, 1H).
5
Stap C. 5-Broom-3-nitro-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl-methyl)pyridine-2-amine
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 10 beschreven in Stap A van Voorbeeld 5 uit 5-broom-2-chloor- 3-nitropyridine (Stap B) , 4-aminomethyltetrahydropyran (Apollo Scientific Ltd.) en triethylamine.
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,54 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 8,43 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,30 (br s, 1H), 4,04-3,96 (m, 2H), 3,54 (t, 15 J = 6,6 Hz, 2H) , 3,45-3,34 (m, 2H) , 2,02-1,85 (m, 1H) , ,174-1,65 (m, 2H), 1,48-1,33 (m, 2H).
MS (ESI) 316 (M + H)+, 314 (Μ - H) '.
Stap D. · 5-Broom-N2- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)pyri-20 dine-2,3-diamine
Een mengsel van 5-broom-3-nitro-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)pyridine-2-amine (Stap C, 792 mg, 2,51 mmol) en 3 % platina op sulfidekoolstof (N.E.CHEMCAT, 125 25 mg) in methanol (9 ml) en tetrahydrofuran (9 ml) werd 3 uur onder waterstof bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd gefiltreerd door een laag celite en het fil- · traat werd geconcentreerd en leverde de ruwe titelverbinding (764 mg) als rode visceuze olie.
30 1H-NMR (CDCI3) δ: 7,76 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 6,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,19 (br S, 1H), 4,04-3,95 (m, 2H), 3,45-3,34 (m, 2H) , 3,32 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,20 (br s, 2H) , 1,97- 1,83 (m, 1H), 1,75-1,66 (m, 2H), 1,46-1,30 (m, 2H) .
MS (ESI) 286 (M + H)+.
35 182
Stap E. N-{5-Broom-2-[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-amino]pyridin-3-yl)-2,2-dimethylpropaanamide
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 5 beschreven in Stap A van Voorbeeld 35 met behulp van 5-broom-N2-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)pyridine-2,3-di-amine (Stap D) in plaats van 1-{[(2-amino-4-broomfenyl)-amino]methyl}cyclopentanol.
^-NMR (CDC13) δ: 8,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,49 (d, J = 10 2,2 Hz, 1H) , 7,01 (br s, 1H) , 4,66 (br s, 1H) , 4,03-3,95 (m, 2H) , 3,44-3,34 (m, 2H) , 3,31 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 1,94-1,80 (m, 1H) , 1,71-1,63 (m, 2H) , 1,44-1,28. (m, 2H) , 1,34 (s, 9H).
MS (ESI) 370 (M + H)+, 368 (Μ - H) ‘.
15 I
Stap F. 6-Broom-2-tert-butyl-3-(tetrahydro-2H-pyran-4- ! ylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 20 beschreven in Stap B van Voorbeeld 31 met behulp van N-{5-broom-2-[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)amino]pyridin-3-yl}-2,2-dimethylpropaanamide (Stap E) in plaats van N-(5-(ethylsulfonyl)-2-{[2-(trifluormethoxy)ethyl]aminoJfenyl)- 2,2-dimethylpropaanamide.
25 ^-NMR (CDCI3) δ: 8,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 8,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,01-3,92 (m, 2H), j 3,38-3,27 (m, 2H), 2,65-2,47 (m, 1H) , 1,56 (s, 9H), 1,54- ! 1,38 (m, 4H). j MS (ESI) 352 (M + H)+.
30
Stap G. 2-tert-Butyl-6-(ethylthio)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 35 beschreven in Stap E van Voorbeeld 32 uit 6-broom-2-tert-butyl-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-3H-imidazo[4,5- 183 b]pyridine (Stap F) en ethaanthiol (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
1H-NMR (CDC13) 6: 8,37 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 8,07 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 4,32 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,01-3,93 (m, 2H), 5 3,39-3,28 (m, 2H), 2,88 (dd, J = 7,3 Hz, 2H) , 2,68-2,52 (m, 1H), 1,57 (s, 9H), 1,61-1,42 (m, 4H), 1,27 (t, J = 7,3
Hz, 3H).
MS (ESI) 334 (M + H)+.
10 Stap H. 2-tert-Butyl-6-(ethylsulfonyl)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap B van Voorbeeld 1 met behulp van 2-15 tert-butyl-6-(ethylthio)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl- mëthyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine (Stap G) in plaats van 1- chloor-4-(isopropylthio)benzeen.
^-NMR (CDCI3) 5: 8,82 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 8,46 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 4,39 (d, J = 7,3 Hz, 2H) , 4,02-3,94 (m, 2H), 20 3,39-3,29 (m, 2H), 3,18 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,66-2,51 (m, 1H) , 1,59 (s, 9H), 1,62-1,39 (m, 4H) , 1,31 (t, J = 7,3 Hz, 3H) .
MS (ESI) 366 (M + H)+.
25 Stap I, 2-tert-Butyl-6-(ethylsulfonyl)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinehydrochloride
De titelverbinding werd bereid volgens de .procedure beschreven in Stap B van Voorbeeld 2 7 met behulp van 2-30 tert-Butyl-6-(ethylsulfonyl)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl-methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine (Stap H) in plaats van 2- tert-butyl-5-(ethylsulfonyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-ΙΗ-benzimidazool.
^-NMR (CDCI3) δ: 8,87 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 8,56 (d, J = 35 1,5 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,03-3,94 (m, 2H), 3,39-3,29 (m, 2H),3,19 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,66-2,49 (m, 184 1H), 1,63 (s, 9H), 1,59-1,40 (m, 4H), 1,32 (t, J = 7,3 Hz, 3H) .
MS (ESI) 366 (M + H)+.
5 Voorbeeld 48 2-tert-Butyl-6-(isopropylsulfonyl)-3-(tetrahydro-2H-pyran- 4-ylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine en het hydrochlori-dezout ervan !
10 V
15
Stap A. 2-tert-Butyl-6-(isopropylthio)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -3H-ÏTnidazo [4,5-b] pyridine
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 2 0 beschreven in Stap E van Voorbeeld 32 uit 6-broom-2-tert-butyl-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-3H-imidazo[4,5- b]pyridine (Stap F van Voorbeeld 47) en 2-propaanthiol (TCI Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.).
1H-NMR (CDCla) δ: 8,40 (br s, 1H) , 8,11 (br s, 1H) , 4,32 25 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,02-3,92 (m, 2H),3,40-3,28 (m, 2H), 3,28-3,17 (m, 1H), 2,68-2,50 (m, 1H), 1,57 (s, 9H), 1,56- 1,40 (m, 4H), 1,25 (t, J = 6,6 Hz, 6H).
MS (ESI) 348 (M + H)+.
30 Stap B. 2-tert-Butyl-6-(isopropylsulfonyl)-3-(tetra-hydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap B van Voorbeeld 1 met behulp van 2-35 tert-butyl-6-(isopropylthio)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl-methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine (Stap A) in plaats van l-chloor-4-(isopropylthio)benzeen.
185 1H-NMR (CDC13) δ: 8,79 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 8,44 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 4,38 (d, J = 7,3 Hz, 2H) , 4,02-3,94 (m, 2H) , 3,39-3,28 (m, 2H), 3,23 (q, J = 7,3 Hz, 1H), 2,67-2,51 (m, 1H), 1,59 (s, 9H) , 1,58-1,40 (m, 4H), 1,33 (t, J = 7,3 Hz, 5 6H) .
MS (ESI) 380 (M + H)+.
Stap C. 2-tert-Butyl-6-(isopropylsulfonyl)-3-(tetra-hydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-3H-imidazo[4,5-bj pyridinehydro-'10 chloride
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap B van Voorbeeld 2 7 met behulp van 2-tert-butyl-6-(isopropylsulfonyl)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-15 ylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine (Stap B) in plaats van 2-tert-butyl-5-(ethylsulfonyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-lH-benzimidazool.
XH-NMR (CDCI3) δ: 8,84 (s, 1H), 8,57 (br S, 1H), 4,42 (d, J = 6,6 Hz, 2H) , 4,03-3,94 (m, 2H), 3,41-3,19 (m, 3H), 2,66-20 2,49 (m, 1H), 1,64 (s, 9H), 1,60-1,40 (m, 4H), 1,34 (t, J
= 5,9 Hz, 6H).
MS (ESI) 380 (M + H)+.
186
Voorbeeld 49 2- (2,2-Dimethylpropyl)6-(ethylsulfonyl)-3-[2-(trifluor-methoxy)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine en het hydrochlo-ridezout ervan 5 02 \ / OCF3 10
Stap A. 5-Broom-3-nitro-N-[2-(trifluormethoxy)ethyl]pyridine-2-amine 15 De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap A van Voorbeeld 5 uit 5-broom-2-chloor- 3- nitropyridine (Stap B van Voorbeeld 47), 2-(trifluor- methoxy)ethaanaminehydrochloride (J. Org. Chem. 2001, 66, 1061-1063) en N,N-diisopropylethylamine.
20 1H-NMR (CDCI3) δ: 8,58 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 8,45 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 8,33 (br, 1H) , 4,20 (t, J = 5,3 Hz, 2H) , 3,99-3,93 (m, 2H).
MS (ESI) 330 (M + H)+.
25 Stap B, 5-Broom-N2- [1-(trifluormethoxy)ethyl]pyridine- 2,3-diamine
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap D van Voorbeeld 47 met behulp van 5-30 broom-3-nitro-N-[2-(trifluormethoxy)ethyl]pyridine-2-amine (Stap A) in plaats van 5-broom-3-nitro-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)pyridine-2-amine.
^-NMR (CDCI3) δ: 7,75 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H),*4,19 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,82-3,71 (m, 2H), 35 pieken van NH2 en NH werden niet geïdentificeerd.
MS (ESI) 300 (M + H)\ | i 187
Stap C. KT-(5-Broom-2-( [2-(trif luormethoxy) ethyl] amino) -pyridin-3-yl)-3,3-dimethylbutaanamide
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 5 beschreven in Stap A van Voorbeeld 35 uit 5-broom-N2-.[l-(trifluormethoxy)ethyl]pyridine-2,3-diamine (Stap B) en tert-butylacetylchloride.
1H-NMR (CDC13) δ: 8,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,60 (br, 1H) , 6,77 (br, 1H) , 4,92 (br, 1H) , 5,27 (t, J = 5,3 Hz, 2H) , 10 3,80 - 3,72 (m, 2H), 2,28 (s, 2H), 1,13 (s, 9H).
MS (ESI) 398 (M + H)+, 396 (Μ - H)'
Stap D. 6-Broom-2-(2,2-dimethylpropyl)-3-[2-(trifluormethoxy) ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine 15
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap D van Voorbeeld 32) met behulp van N-(5-broom-2-{[2-(trifluormethoxy)ethyl]amino}pyridin-3-yl)- 3,3-dimethylbutaanamide (Stap C) in plaats van N-{5-broom-20 2-[(cyclopropylmethyl)amino]fenyl}-3,3-dimethylbutaan amide .
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 8,14 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 4,58 (t, J = 5,3 Hz, 2H) , 4,36 (t, J = 5,3 Hz, 2H) , 2,85 (s, 2H) , 1,10 (s, 9H) .
25 MS (ESI) 380 (M + H)+.
Stap E. 2-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(ethylthio)-3-[2-(tri-fluormethoxy)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine 30 De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap E van Voorbeeld 32 uit 6-broom-2-(2,2-dimethylpropyl)-3-[2-(trifluormethoxy)ethyl]-3H-imidazo-[4,5-b]pyridine (Stap D) en ethaanthiol (Waku Pure Chemical Industries, Ltd.)· 35 ^-NMR (CDCI3) δ: 8,38-8,37 (m, 1H) , 8,10-8,09 (m, 1H) , 4,59 (t, J = 5,3 Hz, 2H) , 4,37 (t, J = 5,3 Hz, 2H) , 2,91 188 (d, J = 7,3 Hz, 2H) , 2,86 (s, 2H) , 1,29 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,11 (s, 9H).
MS (ESI) 362 (M + H)+.
5 Stap F. 2-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(ethylsulfonyl)-3-[2-(trifluormethoxy)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap B van Voorbeeld 1 met behulp van 2-10 (2,2-dimethylpropyl)-6-(ethylthio)-3-[2-(trifluormethoxy)- ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine (Stap E) in plaats van 1-chloor-4-(isopropylthio)benzeen.
Hi-NMR (CDC13) δ: 8,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 8,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 4,66 (t, J = 5,3 Hz, 2H) , 4,40 (t, J = 5,3 15 Hz, 2H), 3,21 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,91 (s, 2H), 1,34 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,14 (s, 9H).
MS (ESI) 394 (M + H)+.
Stap G. 2-(2,2-Dimethylpropyl)6-(ethylsulfonyl)-3-[2-20 (trifluormethoxy)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridinehydro-chloride
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap B van Voorbeeld 27 met behulp van 2-25 (2,2-dimethylpropyl)-6-(ethylsulfonyl)-3-[2-(trifluor- methoxy)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine (Stap F) in plaats van 2-tert-butyl-5-(ethylsulfonyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-ΙΗ-benzimidazool.
^-NMR (CDCla) δ: 9,07 (br, 1H) , 8,93 (br, 1H) , 4,84 (br, 30 2H), 4,51 (br, 2H), 3,30-3,21 (m, 4H), 1,36 (br, 3H), 1,23 (S, 9H) .
MS (ESI) 394 (M + H)+.
189
Voorbeeld 50 2-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(isopropylsulfonyl)-3-[2-(tri-fluormethoxy)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine 5 °2 't’XTV^ ocf3 .10
Stap A. 2-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(isopropylthio)-3-[2-(trlfluormethoxy) ethyl]. -3H-imida20 [4,5-b] pyridine
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 15 beschreven in Stap E van Voorbeeld 32 uit 6-broom-2-(2,2-dimethylpropyl)-3-[2-(trifluormethoxy)ethyl]-3H-imidazo-[4,5-b]pyridine (Stap D van Voorbeeld 49) en 2-propaan-thiol (TCI Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.).
XH-NMR (CDC13) Ö: 8,40-8,39 (τη, 1H) , 8,13 (d, J = 2,2 Hz, 20 1H) , 4,59 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,38 (t, J = 5,3 Hz, 2H) , 3,32-3,19 (m, 1H), 2,86 (s, 2H), 1,28 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,12 (s, 9H).
MS (ESI) 376 (M + H)+.
25 Stap B. 2-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(isopropylsulfonyl)-3-[2-(trifluormethoxy)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap B van Voorbeeld 1 met behulp van 2-30 (2,2-dimethylpropyl)-6-(isopropylthio)-3-[2-(trifluor- methoxy)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine in plaats van 1-chloor-4-(isopropylthio)benzeen.
^-NMR (CDC13) 6: 8,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 8,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 4,66 (t, J = 5,3 Hz, 2H) , 4,40 (t, J = 5,3 35 Hz, 2H) , 3,35-^3,22 (m, 1H) , 2,91 2, 2H) , 1,36 (d, J = 7,3
Hz, 6H), 1,14 (s, 9H).
MS (ESI) 408 (M + H)+.
190
Voorbeeld 51 4-{ [2-tert-Butyl-5-(tert-butylsulfonyl)-lH-benzimidazol-1-yl]methyl}tetrahydro-2H-pyran-4-ol en het hydrochloride-5 zout ervan 02 10 ^
Stap A. N-(5-Chloor-2-nitrofenyl)-2,2-dimethylpropaan-amide 15
Een mengsel van 2-nitro-5-chlooraniline (Tokyo Kasel Kogyo C., Ltd., 3 g, 17,4 mmol), pivaloylchloride (2,1 ml, 17,4 mmol) en N,N-diisopropylethylamine (3,1 ml, 17,4 mmol) in dichloormethaan (80 ml) werd 20 uur bij kamertem-20 peratuur geroerd. 4-dimethylaminopyridine (531 mg, 4,4 mmol) werd toegevoegd en het roeren werd drie dagen voort-gezet. Het mengsel werd in water (30 ml) gegoten en het mengsel werd geëxtraheerd met dichloormethaan (30 ml) . Na verwijdering van oplosmiddel werd de rest gezuiverd met 25 behulp van kolomchromatografie over silicagel (ethylace-taat:hexaan = 1:20 als eluent) en leverde de titelverbin-ding (1,54 g, 34 %) als een vaal gele vaste stof.
1H-NMR (CDC13) 5: 10,86 (br, 1H) , 9,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 8,21 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,14 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 30 1,37 (s, 9H).
MS (ESI) 255 (Μ - H) '.
Stap B. N-[5-(tert-Butylthio)-2-nitrofenyl]-2,2-di-methylpropaanamide 35
Een mengsel van N-(5-chloor-2-nitrofenyl)-2,2-di-methylpropaanamide (Stap A, 1,54 g, 6,0 mmol), 2-methyl-2- 191 propaanthiol (675 μΐ, 6,0 inmol) en kaliumcarbonaat (993 mg, 7,2 mmol) in N,N-dimethylformamide (25 ml) werd 17 uur in een afgesloten buis bij 100°C geroerd. Water (20 ml) werd toegevoegd en precipitaat werd opgevangen door fil-5 tratie en onder vacuüm bij 50°C gedroogd en leverde de ti-telverbinding (1,64 g, 88 %) als een oranje vaste stof. 1H-NMR (CDC13) δ: 10,79 (br, 1H), 9,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 7,21 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H) , 1,45 (s, 9H), 1,37 (s, 9H).
10 MS (ESI) 309 (Μ - H) ‘.
Stap C. N-[2-Amino-5-(tert-butylthio)fenyl]-2,2-di-methylpropaanamide 15 De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap E van Voorbeeld 1 met behulp van N- [5-(tert-butylthio) -2-nitrofenyl] -2,2-dimethylpropaanand.de (Stap B) in plaats van N-(cyclopropylmethyl)-4-(isopropyl-sulfonyl)-2-nitroaniline.
20 1H-NMR (CDCI3) δ: 7,29 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,22 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 6,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 3,98 (br, 2H) , 1,36 (s, 9H), 1,26 (s, 9H), een piek van NH werd niet waargenomen.
MS (ESI) 281 (M + H)+, 279 (Μ - H) '.
. 25
Stap D. 2-tert-Butyl-5-(tert-butylthio)-lH-benzimidazool
Aan een suspensie van natriumhydride (34 . mg, 0,86 mmol) in N, N-dimethylf ormamide (1 ml) werd een N,N-di-30 methylformamideoplossing van N-[2-amino-5-(tert-butylthio) fenyl]-2,2-dimethylpropaanamide (Stap C, 200 mg, 0,71 mmol) bij kamertemperatuur toegevoegd. Na 30 min roeren werd een N, N-dimethylf ormamideoplossing van 1,6-dioxa-spiro[2,5]octaan (Phosphorus and Sulfur and the Related 35 Elements 1984, 19 113-129, 98 mg, 0,86 mmol) toegevoegd.
Het mengsel werd 3 uur bij kamertemperatuur en 5 uur bij 100°C geroerd. Water (10 ml) werd toegevoegd en het meng- 192 sel werd geëxtraheerd met ethylacetaat (15 ml) . Het organische extract werd gewassen met water (5 ml) en pekel (5 ml) en geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van pTLC (ethylacetaat:hexaan = 1:2 als eluent) en leverde 5 de titelverbinding als vaal bruine olie.
MS (ESI) 263 (M + H)+, 261 (Μ - H) '.
Stap E. 4-{[2-tert-Butyl-5-(tert-butylthio)-lH-benz-imidazol-l-yl]methyl)tetrahydro-2H-pyran-4-ol en 4 -{[2 -10 tert-butyl-6-(tert-butylthio)-lH-benzimidazol-l-yl]-methyl)tetrahydro-2H-pyran-4-ol
Het mengsel van de titelverbindingen werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap D met behulp van 2-15 tert-butyl-5-(tert-butylthio)-lH-benzimidazool (Stap D) in plaats van N-[2-amino-5-(tert-butylthio)fenyl]-2,2-di-methylpropaanamide.
MS (ESI) 377 (M + H)+, 421 (M + HCOO)‘.
20 Stap F. 4-{[2-tert-Butyl-5-(tert-butylsulfonyl)-lH-benz-imidazol-l-yl]methyl}tetrahydro-2H-pyran-4-ol en 4-{[2-tert-butyl-6-(tert-butylsulfonyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]-methyl)tetrahydro-2H-pyran-4-ol 25 Het mengsel van de titelverbinding werd bereid vol gens de procedure beschreven in Stap B van Voorbeeld 1 met behulp van een mengsel van 4-{[2-tert-butyl-5-(tert-butylthio) -lH-benzimidazol-1-yl]methyl}tetrahydro-2H-pyran-4-ol en 4-{[2-tert-butyl-6-(tert-butylthio)-1H-30 benzimidazol-l-yl]methyl}tetrahydro-2H-pyran-4-ol (Stap E) in plaats van l-chloor-4-(isopropylthio)benzeen. Het mengsel werd gezuiverd met behulp van HPLC (CHIRALPAK® OD-H kolom, hexaan:ethanol:diethylamine = 85:15:0,1 als eluent) en leverde de titelverbindingen.
35 4- {.[2-tert-butyl-6 - (tert-butylsulfonyl) - lH-benzimidazol-1- yl]methyl}tetrahydro-2H-pyran-4-ol (fractie 1) retentietijd: 4,89 min.
193 1H-NMR (CDC13) δ: 8,27 (s, 1H) , 7,83 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,72 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H) , 4,51 (s, 2H) , 3,84-3,77 (m, 2H) , 3,71-3,62 (m, 2H) , 1,98-1,74 (m, 3H) , 1,62 (s, 9H) , 1,47-1,42 (m, 2H) , 1,36 (s, 9H) .
5 MS (ESI) 409 (M + H)+, 453 (M + HCOO)'.
4-{[2-tert-butyl-5-(tert-butylsulfonyl)-lH-benzimidazol-1-yl]methyl}tetrahydro-2H-pyran-4-ol retentietijd: 6,97 min.
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,27 (s, 1H), 7,78-7,68 (m, 2H), 4,48 (s, 10 2H) , 3,86-3,80 (m, 2H) , 3,73-3,65 (m, 2H) , 1,96-1,70 (m, 3H), 1,61 (s, 9H), 1,50-1,45 (m, 2H), 1,36 (s, 9H) .
MS (ESI) 409 (M + H)+, 453 (M + HCOO)'..
Stap G. 4-([2-tert-Butyl-5-(tert-butylsulfonyl)-lH-benz-15 imidazol-l-yl]methyl}tetrahydro-2H-pyran-4-olhydro- chloridezout
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Voorbeeld B van Voorbeeld 27 met behulp van 20 4-{ [2-tert-butyl-5-(tert-butylsulfonyl)-lH-benzimidazol-1- yl]methyl}tetrahydro-2H-pyran-4-ol (Stap F) in plaats van 2-tert-butyl-(ethylsulfonyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl-methyl)-lH-benzimidazool.
1H-NMR (DMSO-dg) δ: 8,17-8,05 (m, 2H) , 7,81-7,73 (m, 1H) , 25 4,62-4,57 (m, 2H) , 3,67-3,50 (m, 4H) , 1,92-1,78 (m, 2H) , 1,61 (s, 9H) , 1,34-1,27 (rri, 11H) , een piek van OH werd niet waargenomen.
MS (ESI) 409 (M + H)+, 453 (M + HCOO)'.
194
Voorbeeld 52 2-tert-Butyl-5-(ethylsulfonyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-ylmethyl)-lH-benzimidazool en het hydrochloridezout ervan ^ακ
"O
10
Stap A.. 4-(Ethylsulfonyl)-2-nitro-N-(tetrahydro-2H-pyran-2-ylmethyl)aniline
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 15 beschreven in Stap A van Voorbeeld 5 uit l-chloor-4-(ethylsulfonyl)-2-nitrobenzeen (Stap C van Voorbeeld 2), 2-aminomethyltetrahydropyran (Sciences Chimiques 1972, 3, 685-688) en N,N-diisopropylethylamine.
1H-NMR (CDCls) δ: 8,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 8,69 (br, 1H) , 20 7,84 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H) , 6,98 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,09-4,05 (m, 1H), 3,68-3,29 (m, 4H), 3,12 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 1,94-1,39 (ni, 6H) , 1,30 (t, J = 7,3 Hz, 3H) .
MS (ESI) 329 (M + H)\ 327 (Μ - H)'.
25 Stap B. 4-(Ethylsulfonyl) -N1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl- methyl)benzeen-1,2-diamine
De titelverbinding werd bereid volgens de .procedure beschrëven in Stap E van Voorbeeld 1 met behulp van 4-30 (ethylsulfonyl)r2-nitro-N-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl- methyl)aniline (Stap A) in plaats van N-(cyclopropyl-methyl)-4-(isopropylsulfonyl)-2-nitroaniline.
^-NMR (CDC13) δ: 7,35 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H) , 7,17 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,42 (br, 1H) , 35 4,09-4,01 (m, 1H) , 3,64-3,45 (m, 4H) , 3,28-3,09 (m, 2H) , 3,05 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,97-1,38 (m, 6H), 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
MS (ESI) 299 (M + H)+, 297 (Μ - H)'.
195
Stap C. N-{5-(Ethylsulfonyl)-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2- ylmethyl)amino]fenyl)-2,2-dimethylpropaanamide 5 '
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap A van Voorbeeld 31 met behulp van 4-(ethylsul fonyl) -N1- (t et rahydro-2H-pyran-2-ylmethyl) ben-zeen-l,2-diamine (Stap B) in plaats van 4-(ethylsulfonyl)-10 N1-[2-(trifluormethoxy)ethyl]benzeen-1,2-diamine.
lH-NMR (CDCls) δ: 7,66-7,63 (m, 2H) , 7,08 (br, 1H) , 6,72 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,86-4,83 (m, 1H), 4,03-3,99 (m, 1H), 3,60-3,41 (m, 2H) , 3,29-3,21 (m, 1H) , 3,14-3,04 (m, 3H) , 1,91-1,39 (m, 6H), 1,36 (s, 9H), 1,27 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 15 MS (ESI) 383 (Μ + H)+, 381 (Μ - H)".
Stap D. 2-tert-Butyl-5-(ethylsulfonyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-ylmethyl)-lH-benzimidazool 20 De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap B van Voorbeeld 31 met behulp van N-{5-(ethylsulfonyl)-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-ylmethyl)amino]-fenyl}-2,2-dimethylpropaanamide (Stap C) in plaats van N-. {5-(ethylsulfonyl)-2-{[2- (trifluormethoxy)ethyl]amino]-25 fenyl}-2,2-dimethylpropaanamide.
1H-NMR (CDC13) 5:.8,29 (d, J = 1,3 Hz, 1H) , 7,74 (dd, J = 8,6, 1,3 HZ, 1H) , 7,62 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 4,44-4,27 (m, 2H) , 3,95-3,89 (m, 1H) , 3,76-3,66 (m, 1H) , 3,29-3,20 (m, 1H) , 3,13 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 1,73=1,41 (m, 15H) , 1,26 30 (t, J = 7,6 Hz, 3H) .
MS (ESI) 365 (M + H)+.
Stap E. 2-tert-Butyl-5-(ethylsulfonyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-ylmethyl)-lH-benzimidazoolhydrochloride 35
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure beschreven in Stap B van Voorbeeld 27 met behulp van 2- 196 tert-butyl-5-(ethylsulfonyl)-1-(tetrahydro-2Hrpyran-2-yl-methyl)-lH-benzimidazool (Stap D) in plaats van 2-tert-butyl-5-(ethylsulfonyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl-methyl)-lH-benzimidazool 5 1H-NMR (CDC13) δ: 8,76 (br, 1H) , 7,87-7,78 (m, 2H) , 4,65- 4,48 (m, 2H), 3,89-3,69 (m, 2H), 3,21-3,11 (m, 3H), 2,05- 1,44 (m, 15H), 1,25 (t, J = 6,7 Hz, 3H).
Alle publicaties, waaronder maar niet beperkt tot, 10 verleende octrooischriften, octrooiaanvragen en tijdschriftartikelen, aangehaald in deze aanvrage worden elk hierin door verwijzing in hun geheel opgenomen.
Alhoewel de uitvinding hierboven is beschreven aan de hand van de beschreven uitvoeringsvormen, zal de vakman 15 gemakkelijk inzien dat de in detail beschreven specifieke experimenten slechts illustratief zijn voor de uitvinding.
Er dient te worden begrepen dat diverse modificaties kunnen worden gedaan zonder af te wijken van de geest van de uitvinding. Dienovereenkomstig wordt de uitvinding slechts 20 beperkt door de volgende conclusies.

Claims (9)

1. Verbinding met de formule (I): ö 1 1 R1 10 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarbij : A een binding of -C(Ra)2~ voorstelt, waarbij elke Ra onafhankelijk een waterstofatoom of een Ci-C4 alky-15 lgroep voorstelt,- B een koolstofatoom of een stikstofatoom voorstelt; R1 een Cj.-^ alkylgroep gesubstitueerd met 1 tot 2 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep 20 bestaande uit een Ci-C4 alkylgroep, een hydroxygroep, een trifluormethoxygroep, een Ci-C4 alkoxygroep, een aminogroep, een Ci-C4 alkylaminogroep, een di(Ci-C4 alkyl)aminogroep, een cycloalkylgroep, een alkyl-gesubstitueerde cycloalkylgroep, een hydroxy-gesub-25 stitueerde cycloalkylgroep, een heterocyclylgroep, een alkyl-gesubstitueerde heterocyclylgroep en een hydroxy-gesubstitueerde heterocyclylgroep, voorstelt; R2 een cycloalkylgroep, een alkyl-gesubstitueerde cycloalkylgroep, een C3-Ci0 alkylgroep, een alkoxy-ge-30 substitueerde C3-Ci0 alkylgroep, of een C!-C2 alkyl groep voorstelt, waarbij genoemde Ci-C2 alkylgroep is gesubstitueerd met 1 tot 2 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit een cycloalkylgroep en een alkyl-gesubstitueerde cycloalkyl-3 5 groep; en R1 een arylgroep, een cycloalkylgroep, een heterocyclylgroep of een Ci-C6 alkylgroep voorstelt, waar- 1030324 bij genoemde arylgroep en genoemde alkylgroep ongesubstitueerd zijn of gesubstitueerd met 1 tot 3 sub-stituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een hydroxygroep, een 5 fenylgroep, een Ci-C4 alkoxygroep, een aminogroep, een Ci-C4 alkylaminogroep en een di(Ci-C4 alkyl) aminogroep.
2. Verbinding of het farmaceutisch aanvaardbare zout ervan, volgens conclusie 1, waarbij: 10. een binding is; R1 een C1-C2 alkylgroep is, gesubstitueerd met één substituent gekozen uit de groep bestaande uit een Ci-C4 alkylgroep, een hydroxygroep, een trifluor-methoxygroep, een Ci-C4 alkoxygroep, een aminogroep, 15 een Ci-C4 alkylaminogroep, een di (Ci-C4 alkyl) amino groep, een cycloalkylgroep, een alkyl-gesubstitueerde cycloalkylgroep, een hydroxy-gesubstitueerde cycloalkylgroep, een heterocyclylgroep, een alkyl-gesubstitueerde heterocyclylgroep en een hydroxy-gesubsti-20 tueerde heterocyclylgroep; en R2 een alkyl-gesubstitueerde C3-C8 cycloalkylgroep, een vertakte C4-C8 alkylgroep, een alkoxy-ge-substitueerde vertakte C4-C8 alkylgroep, of een me-thylgroep gesubstitueerd met één substituent gekozen 25 uit de groep bestaande uit een C3-C5 cycloalkylgroep en een alkyl-gesubstitueerde C3-C5 cycloalkylgroep, is. 1 Verbinding of het farmaceutisch aanvaardbare zout 30 daarvan, volgens conclusie 1, waarbij: A een binding is; B een koolstofatoom is; R1 een Ci-C2 alkylgroep is, gesubstitueerd met één substituent gekozen uit de groep bestaande uit 35 een Ci-C4 alkylgroep, een hydroxygroep, een trifluor- methoxygroep, een Ci-C4 alkoxygroep, een aminogroep, een Cj.-C4 alkylaminogroep, een di (C1-C4 alkyl) amino- groep, een cycloalkylgroep, een alkyl-gesubstitueerde cycloalkylgroep, een hydroxy-gesubstitueerde cyclo-alkylgroep, een heterocyclylgroep, een alkyl-gesubstitueerde heterocyclylgroep en een hydroxy-gesubsti-5 tueerde heterocyclylgroep; R2 een alkyl-gesubstitueerde C3-C8 cycloalkylgroep, een vertakte C4-C8 alkylgroep, een alkoxy-ge- j substitueerde vertakte C4-C8 alkylgroep, of een me-thylgroep gesubstitueerd met één substituent gekozen 10 uit de groep bestaande uit een C3-C5 cycloalkylgroep en een alkyl-gesubstitueerde C3-C5 cycloalkylgroep, is; en R3 een fenylgroep, een C3-C5 cycloalkylgroep of een C1-C4 alkylgroep is, waarbij genoemde fenylgroep 15 en genoemde alkylgroep ongesubstitueerd zijn of ge substitueerd met 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een C1-C4 alkoxygroep en een di (C2.-C4 alkyl) aminogroep.
4. Verbinding volgens conclusie 1, welke wordt gekozen uit: 1- (cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-5-(iso-propylsulfonyl)-ΙΗ-benzimidazool; 1- (cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-5-25 (ethylsulfonyl)-ΙΗ-benzimidazool; 1-(cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-5-[(tri-fluormethyl)sulfonyl]-ΙΗ-benzimidazool; 1- (cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-5-(methylsulfonyl)-ΙΗ-benzimidazool; 30 2- (2,2-dimethylpropyl)-5-(isopropylsulfonyl)-1-(2- pyrrolidin-l-ylethyl)-ΙΗ-benzimidazool; 2- [2-(2,2-dimethylpropyl)-5-(isopropylsulfonyl)-1H-benzimidazol-l-yl]-N,N-dimethylethaanamine; en 1- (cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-5-35 (fenylsulfonyl)-ΙΗ-benzimidazool; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. i
5. Verbinding volgens conclusie 1, welke wordt gekozen uit: 2-tert-butyl-l- (cyclopropyltnethyl) -5- (isopropylsulfo-nyl)-lH-benzimidazool; 5 2- (2,2-dimethylpropyl)-5-(ethylsulfonyl)-1-(tetra- hydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-lH-benzimidazool; 2- (2,2-dimethylpropyl)-5-(ethylsulfonyl)-1-(tetra-I hydrofuran-2-ylmethyl)-lH-benzimidazool; 4-{ [2-(2,2-dimethylpropyl)-5-(isopropylsulfonyl)-1H-10 benzimidazol-1-yl]methyl}tetrahydro-2H-pyran-4-ol; 1- {[2-(2,2-dimethylpropyl)-5-(ethylsulfonyl)-lH-benz-imidazol - l'-yl ] methyl} cyclopentanol ; 2 -(2,2-dimethylpropyl)-6-(ethylsulfonyl)-3 -(tetra-hydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine; 15 4-{ [2-(2,2-dimethylpropyl)-6-(isopropylsulfonyl)-3H- imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]methyl}tetrahydro-2H-pyran-4-ol; 2- [2-(2,2-dimethylpropyl)-6-(isopropylsulfonyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]-N,N-dimethylethaanamine; 20 2- [2-(2,2-dimethylpropyl)-6-(isopropylsulfonyl)-3- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-3H-imidazo [4,5-b]-pyridine; 2-tert-butyl-5-[(isopropylsulfonyl)methyl]-1-(tetra-hydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-lH-benzimidazool; 25 2-tert-butyl-5-(ethylsulfonyl)-1-(tetrahydro-2H- pyran-4-ylmethyl)-lH-benzimidazool; 1— {[2-tert-butyl-5-(isopropylsulfonyl)-lH-benzimida-zol-l-yl]methyl}cyclopentanol; en 2- (2,2-dimethylpropyl)-5-(ethylsulfonyl)-1-[2-(tri- 30 fluormethoxy)ethyl]-lH-benzimidazool; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. '
6. Verbinding volgens conclusie 1, welke wordt gekozen ! uit: 35 2-{[-1-(cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-5- I (ethylsulfonyl)-lH-benzimidazol-5-yl]sulfonyl}-2-methylpropan-l-ol; 1- { [-1-(cyclopropylmethyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)-5-(ethylsulfonyl)-lH-benzimidazol-5-yl]sulfonyl}-2 -methylpropan-2-ol; 2- { [2-tert-butyl-l-(cyclopropylmethyl)-lH-benzimida- 5 zol-5-yl]sulfonyl}-2-methylpropan-l-ol; en 1-{ [2-tert-butyl-l-(cyclopropylmethyl)-lH-benzimida-zol-5-yl]sulfonyl}-2-methylpropan-2-ol; 1-({2 -tert-butyl-5-[(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)-sulfonyl]-lH-benzimidazol-1-yl}methyl)cyclopentanol; 10 2 -({2 -(2,2-dimethylpropyl)-1-[2-(trifluormethoxy)- ethyl]-lH-benzimidazol-5-yl}sulfonyl)-2-methylpropan-l-ol ; 1- { [2-tert-butyl-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-lH-benzimidazol-5-yl]sulfonyl}-2-methylpropan-2-ol; 15 2 -tert-butyl-6-(ethylsulfonyl)-3-(tetrahydro-2H- pyran-4-ylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine; 2 -tert-butyl-6-(isopropylsulfonyl)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine; 2- (2,2-dimethylpropyl)-6-(ethylsulfonyl)-3-[2-(tri- 20 fluormethoxy)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine; 2-(2,2-dimethylpropyl)-6-(isopropylsulfonyl)-3- [2-(trifluormethoxy)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine; 4-{ [2-tert-butyl-5-(tert-butylsulfonyl)-lH-benzimida-zol-l-yl]methyl}tetrahydro-2H-pyran-4-ol; en 25 2-tert-butyl-5-(ethylsulfonyl)-1-(tetrahydro-2H- pyran-2-ylmethyl)-lH-benzimidazool; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
7. Farmaceutisch preparaat, omvattende de verbinding of 30 het farmaceutisch aanvaardbare zout daarvan, volgens één der conclusies 1 tot 6 en een farmaceutisch aanvaardbare drager.
8. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 7, dat ver- 35 der een ander farmacologisch actief middel omvat. -*
9. Gebruik van een verbinding of het farmaceutisch aanvaardbare zout daarvan, volgens één der conclusie 1 tot 6, voor de vervaardiging van een geneesmiddel voor de behandeling van een aandoening gemedieerd 5 door CB2-receptoractiviteit bij een zoogdierpatiënt waaronder een mens.
10. Gebruik volgens conclusie 9, waarbij genoemde aandoening ontstekingspijn, nociceptieve pijn, neuropati- 10 sche pijn, fibromyalgie, chronische lage rugpijn, in- gewandspijn, acute cerebrale ischemie, pijn, chronische pijn, acute pijn, postherpetische neuralgie, neuropathieën, neuralgie, diabetische neuropathie, HIV-gerelateerde neuropathie, zenuwletsel, reumatoïde 15 artritische pijn, osteoartritische pijn, rugpijn, kankerpijn, tandpijn, fibromyalgie, neuritis, sciati-ca, ontsteking, neurodegeneratieve ziekte, hoest, luchtpijpvernauwing, irriterend darmsyndroom (IBS), ontstekingsdarmziekte (IBD), colitis, cerebrovascu-20 laire ischemie, braken zoals kankerchemotherapie- geïnduceerd braken, reumatoïde artritis, astma, ziekte van Crohn, zwerende colitis, dermatitis, seizoens-allergische rinitis, gastro-oesofageale refluxziekte (GERD), constipatie, diarree, functionele maag- en 25 darmaandoeningen, irriterend darmsyndroom, cutaan Τ'- cel lymf oom, multiple sclerose, osteoartritis, psoriasis, systemische lupus erythematosus, diabetes, glaucoom, osteoporose, glomerulonefritis, nierischemie, nefritis, hepatitis, cerebrale beroerte, vasculitis, 30 myocardiaal infarct, cerebrale ischemie, omkeerbare luchtwegobstructie, volwassen ademhalingsziektesyn-droom, chronische obstructieve longziekte (COPD), cryptogene fibroserende alveolitis of bronchitis is. 1 030324
NL1030324A 2004-11-02 2005-11-01 Sulfonylbenzimidazoolderivaten. NL1030324C2 (nl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62457804P 2004-11-02 2004-11-02
US62457804 2004-11-02
US69635805P 2005-06-30 2005-06-30
US69635805 2005-06-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1030324A1 NL1030324A1 (nl) 2006-05-03
NL1030324C2 true NL1030324C2 (nl) 2006-11-27

Family

ID=35915103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1030324A NL1030324C2 (nl) 2004-11-02 2005-11-01 Sulfonylbenzimidazoolderivaten.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US7598393B2 (nl)
EP (1) EP1809607B1 (nl)
JP (1) JP2008518905A (nl)
AR (1) AR053774A1 (nl)
AT (1) ATE417830T1 (nl)
BR (1) BRPI0517925A (nl)
CA (1) CA2586179C (nl)
DE (1) DE602005011844D1 (nl)
DO (1) DOP2005000221A (nl)
ES (1) ES2318556T3 (nl)
GT (1) GT200500309A (nl)
MX (1) MX2007005290A (nl)
NL (1) NL1030324C2 (nl)
PA (1) PA8651501A1 (nl)
PE (1) PE20060937A1 (nl)
TW (1) TW200621724A (nl)
UY (1) UY29184A1 (nl)
WO (1) WO2006048754A1 (nl)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100491282B1 (ko) 1996-07-24 2005-05-24 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 통증 치료용 이소부틸가바 및 그의 유도체
SE0302573D0 (sv) 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
BRPI0515897A (pt) 2004-09-24 2008-08-12 Astrazeneca Ab composto, uso do mesmo, composição farmacêutica, e, método para a terapia de dor em um animal de sangue quente, e para a preparação de um composto
WO2007036711A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-05 Glaxo Group Limited BENZIMIDAZOLONES WHICH HAVE ACTIVITY AT Ml RECEPTOR
CA2624504C (en) * 2005-09-30 2014-07-08 Glaxo Group Limited Benzimidazolone compounds which have activity at m1 receptor and their uses in medicine
WO2007036718A2 (en) * 2005-09-30 2007-04-05 Glaxo Group Limited Compounds which have activity at m1 receptor and their uses in medicine
ATE484497T1 (de) * 2006-03-06 2010-10-15 Raqualia Pharma Inc Sulfonylbenzimidazolderivate
TW200745049A (en) 2006-03-23 2007-12-16 Astrazeneca Ab New crystalline forms
TW200808769A (en) 2006-04-18 2008-02-16 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
EP2081572B1 (en) * 2006-07-04 2010-03-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzimidazole cannabinoid agonists bearing a substituted heterocyclic group
WO2008085302A1 (en) * 2006-12-20 2008-07-17 Merck & Co., Inc. Imidazopyridine analogs as cb2 receptor modulators, useful in the treatment of pain, respiratory and non-respiratory diseases
US8193369B2 (en) 2007-03-30 2012-06-05 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazole cannabinoid agonists
US8541476B2 (en) * 2007-09-14 2013-09-24 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compounds for treatment of malignant tumors
GB0718415D0 (en) * 2007-09-20 2007-10-31 Glaxo Group Ltd Compounds
JP5544299B2 (ja) * 2007-12-17 2014-07-09 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ フルオロアルキル置換ベンズイミダゾールカンナビノイドアゴニスト
KR20110117146A (ko) * 2009-01-22 2011-10-26 라퀄리아 파마 인코포레이티드 Ｃｂ2 수용체 효능활성이 있는 ｎ-치환 포화 헤테로사이클릭 술폰 화합물
BRPI1012980A2 (pt) * 2009-05-19 2016-03-29 Vivia Biotech Sl dispositivo e métodos para analisar a capacidade de resposta celular e a resposta de células neoplásticas a drogas
US20110086853A1 (en) * 2009-10-08 2011-04-14 William Brown Therapeutic Compounds
US8912336B2 (en) 2009-11-06 2014-12-16 Vanderbilt University Aryl and heteroaryl sulfones as mGluR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
RU2414899C1 (ru) * 2009-12-29 2011-03-27 Аверин Константин Михайлович Средства для лечения рассеянного склероза
CN105566182B (zh) * 2016-02-24 2018-02-13 苏州天马精细化学品股份有限公司 一种2‑氨基‑4‑（乙磺酰基）苯酚的合成方法
GB201811169D0 (en) * 2018-07-06 2018-08-29 Kancera Ab New compounds
US10569189B1 (en) * 2019-05-17 2020-02-25 NextLeaf Solutions Ltd. Method for acetylation of cannabinoids
WO2022128050A1 (en) 2020-12-14 2022-06-23 Symrise Ag Medicament for fighting inflammation and pain

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1481049A (fr) * 1965-11-25 1967-05-19 France Ministre Des Armees Nouveaux dialkylaminoalkyl-1 p-alkoxyphényl alkyl-2 benzimidazoles 5-substitués
GB1198633A (en) 1967-11-24 1970-07-15 Ilford Ltd Phenyl-Sulphonated Benzimidazoles
US4177057A (en) * 1977-10-25 1979-12-04 United States Borax & Chemical Corporation Herbicidal benzimidazoles
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
DE19507913C2 (de) 1995-03-07 1998-04-16 Agfa Gevaert Ag Farbfotografisches Silberhalogenidmaterial
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
AU722514B2 (en) 1995-12-28 2000-08-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
FR2751649B1 (fr) 1996-07-26 1998-08-28 Adir Nouveaux derives de benzimidazole, de benzoxazole et de benzothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2000035296A1 (en) 1996-11-27 2000-06-22 Wm. Wrigley Jr. Company Improved release of medicament active agents from a chewing gum coating
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
JP2002502844A (ja) * 1998-02-03 2002-01-29 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ コマンディトゲゼルシャフト ５員複素環縮合ベンゾ誘導体、その調製及び医薬品としてのそれらの使用
AU775625B2 (en) 1999-08-27 2004-08-05 Sugen, Inc. Phosphate mimics and methods of treatment using phosphatase inhibitors
WO2001057020A1 (en) 2000-02-01 2001-08-09 Cor Therapeutics, Inc. INDOLE AND BENZIMIDAZOLE INHIBITORS OF FACTOR Xa
WO2002046168A1 (en) 2000-12-07 2002-06-13 Astrazeneca Ab Therapeutic benzimidazole compounds
TW593278B (en) 2001-01-23 2004-06-21 Wyeth Corp 1-aryl-or 1-alkylsulfonylbenzazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
SE0101387D0 (sv) * 2001-04-20 2001-04-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1385842A1 (en) 2001-04-20 2004-02-04 Wyeth Heterocyclyloxy-, -thioxy- and -aminobenzazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
EP1403255A4 (en) 2001-06-12 2005-04-06 Sumitomo Pharma RHO KINASE INHIBITORS
SE0203070D0 (en) * 2002-10-16 2002-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2004253543B2 (en) 2003-07-01 2009-02-19 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
SE0302573D0 (sv) 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0302570D0 (sv) 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0302572D0 (sv) * 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0302571D0 (sv) 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
CA2582356A1 (en) 2004-09-30 2006-04-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel benzimidazole derivatives useful as selective androgen receptor modulators (sarms)
CA2582347C (en) 2004-09-30 2014-09-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel benzimidazole derivatives useful as selective androgen receptor modulators (sarms)

Also Published As

Publication number Publication date
EP1809607B1 (en) 2008-12-17
WO2006048754A1 (en) 2006-05-11
JP2008518905A (ja) 2008-06-05
BRPI0517925A (pt) 2008-10-21
ATE417830T1 (de) 2009-01-15
TW200621724A (en) 2006-07-01
MX2007005290A (es) 2007-07-09
NL1030324A1 (nl) 2006-05-03
CA2586179C (en) 2011-02-08
UY29184A1 (es) 2006-06-30
AR053774A1 (es) 2007-05-23
EP1809607A1 (en) 2007-07-25
PE20060937A1 (es) 2006-10-19
DE602005011844D1 (de) 2009-01-29
US20060094750A1 (en) 2006-05-04
US7598393B2 (en) 2009-10-06
ES2318556T3 (es) 2009-05-01
DOP2005000221A (es) 2006-05-15
GT200500309A (es) 2006-09-11
CA2586179A1 (en) 2006-05-11
PA8651501A1 (es) 2006-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1030324C2 (nl) Sulfonylbenzimidazoolderivaten.
US7700618B2 (en) Sulfonyl benzimidazole derivatives
JP5816883B2 (ja) Ｃｂ２受容体作動活性を有するｎ−置換飽和ヘテロ環スルホン化合物
NL1026959C2 (nl) Benzimidazolonverbindingen met 5-HT4 receptor agonistische werking.
CA2631880C (en) Chromane substituted benzimidazoles and their use as acid pump inhibitors
ES2376668T3 (es) Derivado de imidazol.
ES2357362T3 (es) Derivados de bencimidazolona como ligandos del receptor cb2.
US20090298811A1 (en) Benzimidazolone derivatives
CZ20032833A3 (en) Novel compounds
CA2825134A1 (en) Indole derivative, and pharmacologically acceptable salt thereof
JP2008543824A (ja) アシッドポンプアンタゴニストとしてのクロマン置換ベンゾイミダゾール誘導体
EP2081939A1 (en) Benzimidazole derivatives as selective acid pump inhibitors
WO2017035114A1 (en) Benzimidazole derivatives useful as cb-1 inverse agonists
ES2351063T3 (es) Derivados de sulfonilbenzimidazol.
HK1164294A (en) N-substituted saturated heterocyclic sulfone compounds with cb2 receptor agonistic activity

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20060720

PD2B A search report has been drawn up
VD1 Lapsed due to non-payment of the annual fee

Effective date: 20090601