[go: up one dir, main page]

NL1026959C2 - Benzimidazolonverbindingen met 5-HT4 receptor agonistische werking. - Google Patents

Benzimidazolonverbindingen met 5-HT4 receptor agonistische werking. Download PDF

Info

Publication number
NL1026959C2
NL1026959C2 NL1026959A NL1026959A NL1026959C2 NL 1026959 C2 NL1026959 C2 NL 1026959C2 NL 1026959 A NL1026959 A NL 1026959A NL 1026959 A NL1026959 A NL 1026959A NL 1026959 C2 NL1026959 C2 NL 1026959C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
group
carbon atoms
compound
substituted
substituents
Prior art date
Application number
NL1026959A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1026959A1 (nl
Inventor
Hiroki Sone
Chikara Uchida
Satoru Iguchi
Yasuhiro Katsu
Takashi Kojima
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NL1026959A1 publication Critical patent/NL1026959A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1026959C2 publication Critical patent/NL1026959C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

ι - ; 5 10 Benzimidazolonverbindingen met 5-HT« receptor agonistische werking
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe benzimidazolonverbindingen. Deze verbindingen hebben se-15 lectieve 5-HT4 receptor agonistische werking. De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een farmaceutisch preparaat, een behandelingmethode en gebruik van de bovenstaande verbindingen voor de behandeling van ziekteomstan-digheden die worden overgebracht door middel van 5-HT4 re-20 ceptor werking.
In het algemeen blijken 5-HT4 receptor agonisten bruikbaar te zijn voor de behandeling van een verscheidenheid aan ziektes, zoals gastroesofagus reflux ziekte, gastrointestinale ziekte, gastrische motiliteit aandoe-25 ning, niet-zwerende dyspepsia, functionele dyspepsie, spastische colon syndroom (IBS), constipatie, dyspepsia, esofagitis, gastroesofagus ziekte, misselijkheid, aandoening van het centrale zenuwstelsel, ziekte van Alzheimer, cognitieve aandoening, emesis, migraine, neurologische 30 ziekte, pijn, cardiovasculaire aandoeningen, hartfalen, hart arrhytmia, diabetes én apnea syndroom (Zie TiPs, 1992, 13, blz.141; A.P.D.W. Fordc.s., Med.Res.Rev., 1993, 13, blz.633; G.W. Gullikson c.s., Drug Dev. Res., 1992, 1026959“ V j 2 26, blz.405; Richard M; Eglen c.s., TiPs, 1995, 16, blz.391; J. Bockaert c.s., CNS Drugs, 1, blz.6; M.N. Roma-. nelli c.s., Arzneim. Forsch./Drug Res., 1993, 43, blz.913; A. Kaumann c.s., Naunyn-Schmiedeberg's, 1991, 344, 5 blz.150; en M.N. Romanelli c.s., Arzneim. Forsch./Drug
Res., 1993, 43, blz.913). Ook is bekend dat Mosapride bruikbaar is voor de behandeling van diabetes.
Het zou wenselijk zijn als 5-HT<j receptor agonisten zouden worden verschaft, die een sterkere 5-HT4 receptor 10 agonistische werking hebben.
US-A-5.223.511 beschrijft benzimidazolverbindingen als 5-HT4 receptor antagonisten. In het bijzonder worden verbindingen, die worden weergegeven door de volgende formule: au v 1-°
Verbinding A
20 beschreven.
WO 93/18027 beschrijft benzimidazolonverbindingen als 5-HT4 receptor antagonisten. In het' bijzonder worden verbindingen, die worden weergegeven door de volgende formu-le: 25
Ov /—( V
y—nh '—^
30 . Verbinding B
beschreven.
WO 99/17772 beschrijft benzimidazolonverbindingen als 5-HT4 receptor agonisten en/of antagonisten. In het bij- 1026959- V i 3 zonder worden verbindingen, die worden weergegeven door de volgende formule: vwp-W^’ .
co-
Verbinding C
beschreven.
10 WO 94/00449 beschrijft benzimidazolverbindingen als 5-HT4 receptor agonisten en/of antagonisten en/of 5-HT3 antagonisten. In het bijzonder worden verbindingen, die worden weergegeven door de volgende formule:
VnT©n (Xh
Verbinding D
20 beschreven.
Er bestaat een behoefte om nieuwe 5-HT4 agonisten te verschaffen, die goéde geneesmiddelkandidaten zijn. In het bijzonder dienen voorkeursverbindingen sterk te binden aan de 5-HT4 receptor, terwijl ze weinig affiniteit vertonen 25 voor andere receptoren en functionele werking als agonisten vertonen. Ze dienen goed geabsorbeerd te worden uit het maagdarmkanaal, metabolisch stabiel te zijn en gunstige farmacokinetische eigenschappen te bezitten. Als ze worden gericht op receptoren in het centrale zenuwstelsel 30 dienen ze de bloed-hersenen barrière vrijelijk te kunnen overschrijden, en als ze gericht zijn op receptoren in het perifere zenuwstelsel dienen ze de bloed-hersenen barrière niet te overschrijden. Ze dienen niet-toxisch te zijn en 1026959- V l 4 weinig nevenwerkingen te vertonen. Verder komt de ideale geneesmiddelcandidaat voor in een fysieke vorm, die stabiel, hygroscopisch en gemakkelijk te formuleren is.
Korte beschrijving van de uitvinding 5 Er is nu verrassenderwijs gevonden, dat verbindingen volgens deze uitvinding sterke selectieve 5-HT4 agonisti-sche werking hebben, en zo bruikbaar zijn voor de behandeling van ziekteomstandigheden die worden overgebracht door 5-HT4 werking, zoals gastroesofagus reflux ziekte, gastro-10 intestinale ziekte, gastrische motiliteit aandoening, niet-zwerende dyspepsia, functionele dyspepsia, spastische colon syndroom (IBS), constipatie, dyspepsia, esofagitis, gastroesofagus ziekte, misselijkheid, aandoening van het centrale zenuwstelsel, ziekte van Alzheimer, cognitieve 15 aandoening, emesis, migraine, neurologische ziekte, pijn, cardiovasculaire aandoeningen, hartfalen, hart arrhytmia, diabetes en apnea syndroom (in het bijzonder veroorzaakt door opioïde toediening).
Verder vertonen de verbindingen volgens de onderhavi-20 ge uitvinding een verlaagde QT verlenging door het invoeren van een polaire groep in R3 van formule (I). Het is bekend dat QT prolongatie een potentieel nadeel heeft fatale hart arrhytmieën of Torsades de Pointes (TdP) te veroorzaken. Er werd vastgesteld dat het vermogen de potenti-25 ele duur van de hartwerking te verlengen wordt veroorzaakt door een werking op het HERG kaliumkanaal. Het is bijvoorbeeld bekend, dat ten gevolge van QT verlenging uit de markt genomen geneesmiddelen, zoals Cisapride en Terfena-dine, krachtige HERG kaliumkanaal blokkers zijn (Expert 30 Opinion of Pharmacotherapy; 2, blz.947-973, 2000). Inhibe-rende werking op HERG kanaal werd geschat uit affiniteit voor HERG type kaliumkanaal, werd onderzocht door controleren van [3H]dofetilide binding, die de inhiberende wer- 1026959" ’< 1 5 king op HERG kanaal kan voorspellen (Eur.J.Pharmacol., 430, blz.147-148, 2001).
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen geringere toxiciteit, goede absorptie, verdeling, 5 goede oplosbaarheid, lage proteïne bindende affiniteit, minder geneesmiddel-geneesmiddel wissèlwerking, en goede metabolische werking vertonen.
De onderhavige uitvinding verschaft een verbinding met de volgende formule (I) of een farmaceutisch aanvaard-10 baar zout daarvan.
O R3 y—nh
15 \^-~N
R1 0) waarin
Het staat voor een heterocyclische groep met een stikstof-20 atoom, waaraan B direct gebonden is, en 4 tot 7 koolstof-atomen, welke heterocyclische groep ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met 1 tot 4 substituenten, die onafhankelijk bestaan uit een substituent a1; A staat voor een alkyleengroep met 1 tot 4 koolstofatomen; 25 B staat voor een covalente binding of een alkyleengroep met 1 tot 5 koolstofatomen, waarbij de alkyleengroep ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met een oxogroep als R3 staat voor een heterocyclische groep; R1 staat voor een isopropylgroep of een cyclopentylgroep; 30 R2 onafhankelijk staat voor een halogeenatoom of een alk-ylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen; m is 0, 1, 2, 3 of 4; en R3 staat voor 1026959' V i . 6 (i) een cycloalkylgroep met 3 tot 8 koolstofatomen, welke cycloalkylgroep gesubstitueerd is met 1 tot 5 substituenten die onafhankelijk staan voor een substituent a2, of 5 (ii) een heterocyclische groep met 3 tot 8 koolstofato men, welke heterocyclische groep ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met 1 tot 5 substituenten, die onafhankelijk staan voor een substituent p, genoemde substituenten o1 onafhankelijk staan voor een hy-10 droxygroep of een aminogroep; genoemde substituenten a2 onafhankelijk staan voor een hy-droxygroep, een aminogroep, een hydroxygesubstitueerde alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen, een carboxygroep of een alkoxygroep met 1 tot 4 koolstofatomen; en 15 genoemde substituenten β onafhankelijk staan voor een hy-droxygroep, een hydroxygesubstitueerde alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen, een carboxy, een aminogroep, een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen, een aminogesubsti-tueerde alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen, of een car-20 bamoylgroep.
De onderhavige uitvinding verschaft ook een farmaceutisch preparaat voor de behandeling van ziekteomstandighe-den die worden overgebracht door 5-HT4 receptor in een zoogdier, die bestaat uit het toedienen van een therapeu-25 tisch werkzame hoeveelheid van een verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan aan genoemd zoogdier.
Verder verschaft de onderhavige uitvinding ook een farmaceutisch preparaat voor de behandeling van ziektes 30 zoals gastroesofagus reflux ziekte, gastrointestinale ziekte, gastrische motiliteit aandoening, niet-zwerende dyspepsia, functionele dyspepsia, spastische colon syndroom (IBS), constipatie, dyspepsia, esofagitis, gastro- 1026959- . 7 esofagus ziekte, misselijkheid, aandoening van het centrale zenuwstelsel, ziekte van Alzheimer, cognitieve aandoening, emesis, migraine, neurologische ziekte, pijn, cardiovasculaire aandoeningen, hartfalen, hart arrhytmia, di-5 abetes en apriea syndroom, of dergelijke, die bestaat uit een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een benzimida-zolonverbinding met formule (I) of een farmaceutisch aan-vaarbaar zout daarvan samen met een farmaceutisch aanvaardbare drager.
10 De onderhavige uitvinding verschaft ook een werkwijze voor de behandeling van een zoogdier, met inbegrip van een mens, om een ziektetoestand te behandelen) die wordt overgebracht door 5-HT4 receptor in een zoogdier, die bestaat uit het toedienen van een therapeutisch werkzame hoeveel-15 heid van een verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan aan dat zoogdier. Verder verschaft de onderhavige uitvinding een werkwijze voor de behandeling van ziektetoestanden zoals boven vermeld. Verder verschaft de onderhavige uitvinding gebruik van een 20 verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan bij de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van ziektetoestanden die worden overgebracht door 5-HT4 receptor werking in een zoogdier. Tot de toestanden, die worden overgebracht door 5-HT4 receptor 25 werking behoren de ziektes of aandoeningen zoals boven beschreven.
De onderhavige uitvinding verschaft ook een verbinding met de volgende formule (2-A') of een zout daarvan: 30 1026959- 8 A—Het R3
5 Ra—NH
(2-A' ) waarin R“ staat voor een waterstofatoom of een N-beschermende groep; 10 Het staat voor een heterocyclische groep met een stikstofatoom, waaraan B direct gebonden is, en 4 tot 7 koolstof-atomen, welke heterocyclische groep ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met 1 tot 4 substituenten, die onafhankelijk bestaan uit een substituent a1; 15 A staat voor een alkyleengroep met 1 tot 4 koolstofatomen; B staat voor een covalente binding of een alkyleengroep met 1 tot 5 koolstofatomen, waarbij de alkyleengroep ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met een oxogroep als R3 staat voor een heterocyclische groep; 20 R3 staat voor (i) een cycloalkylgroep met 3 tot 8 koolstofatomen, welke cycloalkylgroep gesubstitueerd is met 1 tot 5 substituenten die onafhankelijk staan voor een substituent a2, of 25 (ii) een heterocyclische groep met 3 tot 8 koolstofato men, welke heterocyclische groep ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met 1 tot 5 substituenten, die onafhankelijk staan voor een substituent β, genoemde substituenten a1 onafhankelijk staan voor een hy-30 droxygroep of een aminogroep; genoemde substituenten a2 onafhankelijk staan voor een hy-droxygroep, een aminogroep, een hydroxygesubstitueerde 1026959“ 9 alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen, een carboxygroep of een alkoxygroep met 1 tot 4 koolstofatomen; en genoemde substituenten β onafhankelijk staan voor een hy-droxygroep, een hydroxygesubstitueerde alkylgroep met 1 5 tot 4 koolstofatomen, een carboxy, een aminogroep,. een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen, een aminogesubsti-tueerde alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen, of een car-bamoylgroep.
Nadere beschrijving van de uitvinding 10 Zoals hierin gebruikt staat de uitdrukking "heterocy clisch" of "Het" voor een heterocyclische groep die een stikstofatoom en 4 tot 7 koolstofatomen bevat, zoals 15 “On- GGn~ ~Gn_ ’ ’ » . > - xy 20
Zoals hierin gebruikt staat de uitdrukking "alkyleen" in "A" voor verzadigde groepen met 1 tot 4 koolstofatomen met rechte of vertakte keten, waaronder, maar niet beperkt tot, methyleen, ethyleen, n-propyleen, isopropyleen, n- 25 butyleen, isobutyleen, sec.butyleen, tert.butyleen. De "alkyleen" in "A" staat bij voorkeur voor een methyleen-groep, een ethyleengroep of een propyleengroep; liever nog een methyleengroep of een ethyleengroep; liefst een meth-yleengroep.
30 Zoals hierin gebruikt staat de uitdrukking "alkyleen" in "B" voor verzadigde groepen met 1 tot 5 koolstofatomen met rechte of vertakte keten, waaronder, maar niet beperkt tot, methyleen, ethyleen, n-propyleen, isopropyleen, n- 1026959- 10 butyleen, isobutyleen, sec.butyleen, tert.butyleen, n-pentyleen, isopentyleen, sec.pentyleen, tert.pentyleen. De "alkyleen" in "B" staat bij voorkeur voor een alkyleen-groep met 1 tot 4 koolstofatomen; liever nog een alkyleen-5 groep met 1 tot 3 koolstofatomen; nog veel liever eên me-thyleengroep of een ethyleengroep; liefst een methyleen-groep.
Zoals hierin gebruikt staat de uitdrukking "halogeen" in "R2" voor fluor, chloor, broom of jood, bij voorkeur 10 fluor of chloor.
Zoals hierin gebruikt staat de uitdrukking "alkyl" in "R2"; "alkyl" van "een hydroxygesubstitueerde alkylgroep" en "een alkoxygroep met 1 tot 4.koolstofatomen" in "sub-stituenten a2", "alkyl" in "substituenten β"; en "alkyl" 15 van "een hydroxygesubstitueerde alkylgroep" en "een amino-gesubstitueerde alkylgroep" in "substituenten β" voor verzadigde groepen met 1 tot 4 koolstofatomen met rechte of vertakte keten, waaronder, maar niet beperkt tot, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec.butyl, 20 tert.butyl.
Zoals hierin gebruikt staat de uitdrukking "cyclo-alkyl" in "R2" voor een cycloalkylgroep met 3 tot 8 koolstofatomen, zoals cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, enz.
25 Zoals hierin gebruikt staat de uitdrukking "heterocy clisch" in "R3" voor een heterocyclische ring, die een of meer heteroatomen in de ring bevat, bij voorkeur 2 tot 6 koolstofatomen en 1 tot 3 heteroatomen bevat, waaronder aziridinyl, azetidinyl, piperidinyl, morfolinyl (met inbe-30 grip van morfolino), pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, pipera-zinyl, tetrahydropyrazolyl, pyrazolinyl, tetrahydropyranyl enz.
1026959- 11 » s
De uitdrukking "behandelen" zoals hierin gebruikt heeft betrekking op het omkeren, verlichten, inhiberen van het voortschrijden van of voorkomen van de aandoening of toestand waarop een dergelijk uitdrukking betrekking 5 heeft, of een of meer symptomen van een dergelijke aandoening of toestand. De uitdrukking "behandeling" zoals hierin gebruikt heeft betrekking op het uitvoeren van een behandeling, zoals "behandelen" onmiddellijk hierboven wordt gedefinieerd.
10 Een voorkeursverbinding met formule (I) volgens deze uitvinding is die,waarin
Het staat voor een heterocyclische groep, gekozen uit η (ZvN— “O*- i t en ~"CvN- 20 welke heterocyclische groep ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met 1 tot 3 substituenten, die onafhankelijk bestaan uit een substituent- a1; en .
A staat voor een alkyleengroep met 1 tot 3 koolstofatomen. Een verbinding met formule (I) volgens deze uitvin-25 ding, die meer de voorkeur geniet, is die waarin
Het staat voor een heterocyclische groep met formule
-O
9 30 en deze groep ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met 1 substituent, die bestaat uit een substituent a1; A staat voor een alkyleengroep met 1 of 2 koolstofatomen; 1026959- 5, 12 B staat voor een alkyleengroep met 1 tot 4 koolstofatomen, waarbij de alkyleengroep ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met een oxogroep als R3 staat voor een heterocyclische groep; 5 R onafhankelijk staat voor een halogeenatoom of een alk-ylgroep met 1 of 2 koolstofatomen; xn is 0, 1 of 2; en R3 staat voor (i) een cycloalkylgroep met 4 tot 7 koolstofatomen, welke cycloalkylgroep gesubstitueerd is met 1 tot 10 3 substituenten die onafhankelijk staan voor een substituent a2, of (ii) een heterocyclische groep met 4 tot 7 koolstofatomen, welke heterocyclische groep ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met 1 tot 3 substituenten, 15 die onafhankelijk staan voor een substituent β.
Een andere voorkeursverbinding met formule (I) volgens deze uitvinding is ook een verbinding of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarin Het staat voor een heterocyclische groep met formule
-O
en deze groep ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met een substituent, die bestaat uit een substituent a1; 25 A staat voor een methyleengroep; B staat voor een alkyleengroep met 1 of 2 koolstofatomen, R1 staat voor een isopropylgroep; R2 onafhankelijk staat voor een fluoratoom, een chloor-atoom of een methylgroèp; en 30 R3 staat voor (i) een cycloalkylgroep met 5 tot 7 koolstofatomen, welke cycloalkylgroep gesubstitueerd is met 1 of 2 substituenten die onafhankelijk staan voor een 1026959-
Vs 13 substituent α2, of (ii) een heterocyclische groep met 5 tot 7 koolstofatomen, welke heterocyclische groep ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met 1 of 2.substituenten, 5 die onafhankelijk staan, voor een substituent β, genoemde substituenten a2 onafhankelijk staan voor een hy-droxygroep, een aminogroep of een alkoxygroep met 1 of 2 koolstofatomen; en genoemde substituenten β onafhankelijk staan voor een hy-10 droxygroep, een hydroxygesubstitueerde alkylgroep met 1 of 2 koolstofatomen, een carboxygroep, een aminogroep, een aminogesubstitueerde alkylgroep met 1 of 2 koolstofatomen, of een carbamoylgroep.
Nog een voorkeursverbinding met formule (I) volgens 15 deze uitvinding is een verbinding of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarin
Het staat voor een heterocyclische groep met formule “O1- 20 ’ A staat voor een methyleengroep; B staat· voor een methyleengroep; R1 staat voor een isopropylgroep; R2 staat voor een fluoratoom; m is 0 of 1, en 25 R3 staat voor (i) een cycloalkylgroep met 5 of 6 koolstofatomen, welke cycloalkylgroep gesubstitueerd is met 1 of 2 substituenten die onafhankelijk staan voor een substituent a2, of 30 (ii) een.heterocyclische groep met 5 of 6 koolstofato men, welke heterocyclische groep ongesubstitueerd is. of gesubstitueerd is met 1 of 2 substituenten, die onafhankelijk staan voor een substituent β, 1026959- \ \ 14 genoemde substituenten a2 onafhankelijk staan voor een hy-droxygroep of een aminogroep; en genoemde substituenten β onafhankelijk staan voor een hy-droxygroep of een aminogroep.
5 Nog een andere voorkeursverbinding met formule (I) volgens deze uitvinding is een verbinding of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarin Het staat voor een heterocyclische groep met formule 10 -\l— ) A staat voor een methyleengroep; B staat voor een methyleengroep; R1 staat voor een isopropylgroep; 15 R2 staat voor een fluoratoom; m is 0; en R3 staat voor (i) een cyclohexylgroep, die gesubstitueerd is met 1 of 2 substituenten die onafhankelijk staan voor een hydroxygroep of een aminogroep, of 20 (ii) een heteroclycische groep met van 6 atomen, welke heterocyclische groep gesubstitueerd is met een hydroxygroep of een aminogroep..
Verbindingen met formule (I) volgens deze uitvinding die de grootste voorkeur genieten zijn verbindingen of 25 farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, waarin
Het staat voor een heterocyclische groep met formule -O- > 30 A staat voor een methyleengroep; B staat voor een methyleengroep; R1 staat voor een isopropylgroep; R2 staat voor een fluoratoom; m is 0; en 1026959- 15 .
'.V
R3 staat voor (i) een cyclohexylgroep, die gesubstitueerd is met 1 of 2 substituenten die onafhankelijk staan voor een hydroxygroep of een aminogroep, of 5 (ii) een een tetrahydropyraangroep, gesubstitueerd met 1 of 2 hydroxygroepen (in het bijzonder hydroxytetrahydro-pyranyl).
In de verbindingen met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan staat R2 bij voorkeur voor 10 een fluoratoom, een chlooratoom, een methylgroep of een ethyleengroep, liever nog een fluoratoom, een chlooratoom of een methyleengroep; liefst een fluoratoom.
In de verbindingen met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan is m bij voorkeur 0, 1 of 15 2; liever 0 of 1; liefst 0.
Afzonderlijke voorkeursverbindingen volgens de uitvinding zijn: N-({l-[ (4-hydroxytetrahydro-2iï-pyran-4-yl)methyl]piperid-in-4-yl}methyl)-3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-20 benzimidazol-l-carboxamide; N-({1-[(trans-1,4-dihydroxyhexyl)methyl]piperidin-4-yl}-methyl)-3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lff-benzimidazol-l-carboxamide; N-({1-[(cis-1,4-dihydroxyhexyl)methyl]piperidin-4-yl}-25 methyl)-3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-ltf-benzimidazol-l-carboxamide; en 6-fluor-N-({1-[(4-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]-piperidin-4-yl}methyl)-3-isoprópyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-l-carboxamide, 30 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
Een voorkeursverbinding met formule (2-A') volgens deze uitvinding is die, waarin 1026959' 'i \ 16
Ra staat voor een waterstofatoom of een tert.butoxycarbonylgroep;
Het staat voor een heterocyclische groep met formule 5 “O- > A staat voor een methyleengroep; B staat voor een methyl-eengroep; en R3 staat voor hydroxytetrahydropyranyl of di-hydroxycyclohexyl.
10 Algemene synthese
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden bereid met een verscheidenheid aan bekende werkwijzen voor de bereiding van verbindingen van deze soort, zoals bijvoorbeeld weergegeven in de volgende reac-15 tieschema's. Tenzij anders aangegeven zijn R1 tot en met R3 en m in de volgende reactieschema's en bespreking zoals boven gedefinieerd. De uitdrukking "beschermende groep" zoals hierna gebruikt, staat voor een hydroxy of amino beschermende groep, die wordt gekozen uit karakteristieke 20 hydroxy of aminogroepen, die worden beschreven in Protec-tive Groups in Organic Synthesis, geredigeerd door T.W. Greene c.s. (John Wiley & Sons, .1991). Alle uitgangsmaterialen in de volgende algemene syntheses zijn in de handel verkrijgbaar of kunnen worden verkregen met gebruikelijke, 25 de vakman bekende werkwijzen.
De verbinding met formule (I), waarin Het / is, wordt bereid met de volgende synthese. En de verbinding met formule (I), waarin Het anders dan /—\ —< N— 30 is, kan op een dergelijke manier worden bereid of met een werkwijze die de vakman bekend is.
1026959- 17 ïn de stappen la, lb, ld, 2a, 2c, 2e, 3a, 3c, 3d van de volgende schema's wordt elke reactie bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een base. Er is geen bepaalde beperking aan de aard van de gebruikte basen, en elke ba-5 se, die gewoonlijk in dit soort reacties wordt gebruikt, kan ook hier worden gebruikt. Tot de gebruikte basen behoren bijvoorbeeld alkalimetaalhydroxiden, zoals lithiumhy-droxide, natriumhydroxide en kaliumhydroxide; alkalime-taalcarbonaten, zoals natriumcarbonaat en kaliumcarbonaat; 10 alkalimetaalhybriden, zoals natriumhydride, kaliumhydride en lithiumhydride; alkalimetaalalkanolaten, zoals natrium-methanolaat, natriumethanolaat, kalium tert.butanolaat en lithiummethanolaat; alkyllithiums zoals butyllithium en methyllithium; lithiumamiden, zoals lithiumdiethylamide, 15 lithiumdiisopropylamide en lithium bis(trimethylsilyl)-amide; alkalimetaalwaterstofcarbonaten, zoals natriumwa-terstofcarbonaat en kaliumwaterstofcarbonaat; en tertiaire organische aminen, zoals trimethylamine, dimethylaniline, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1,5- 20 diazabicyclo[4.3.0]non-5-een, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]-undec-7-een en N,N-diisopropylethylamine.
Synthese van benzimidazolon (IA):
Schema la: 25 30 1026959- \ v m(R2) kl- λ<τγΝ°2 18 \ reductieve arónering door gebruik van alkanan of alkylering net Z-R^ j \. stap la
m(R2) m(Rf) nng". m(R2) H
W^no2 . · ,W^nh2 Sluiting >χ__Ν f T redvetes f\y - fA F >=o
5 (carbonylering)^F-N
i. sesp IC I \p1 y- 1-3 R 1-4 R stap le 1-a / i m(R2) / alkylering door gebruik van alkylering net Z-R of , JfN^NO? R1-NH R1-*®!- reductieve aminering Γ f 2 door gébruik van alkanan ^"''y stap lb 10 1-2 stap ld Y = F, Cl of Br 1-5
In de bovenstaande formules staat Z voor "halogeen", zoals een chloor, broom of joodatoom.
15 Stap la
In stap la kan een amineverbinding met formule 1-3 worden bereid door reductieve aminering van de alkanonver-binding (die 1 tot 4 koolstofatomen bevat) met een amineverbinding met formule 1-1 in de aan- of afwezigheid van 20 een reductiemiddel of een metaalreductiemiddel in een inert oplosmiddel.
De reactie wordt gewoonlijk en bij voorkeur, .uitgevoerd in aanwezigheid van een oplosmiddel. Er is geen bepaalde beperking aan de aard van het te gebruiken oplos-25 middel, vooropgesteld dat het geen nadelige invloed heeft op de reactie of op de betreffende reactiedeelnemers en dat het de reactiedeelnemers kan oplossen, ten minste enigermate. Voorbeelden van geschikte waterige of niet-waterige organische oplosmiddelen zijn onder meer: alcoho-30 len, zoals methanol, ethanol of isopropanol; ethers, zoals tetrahydrofuran (THF), dimethoxyethaan of dioxaan; aceto-nitril; N,N'-dimethylformamide; dimethylsulfoxide; azijn- 1026959- 19 \ \ , zuur; en gehalogeneerde koolwaterstof, zoals di-chloormethaan, dichloorethaan of chloroform.
De reactie kan plaats vinden over een breed tempera-tuurtraject, en de precieze reactietemperatuur is niet 5 kritisch voor de uitvinding. De voorkeursreactiëtempera-tuur zal afhangen van zulke factoren als de aard van het oplosmiddel en het gebruikte uitgangsmateriaal of de gebruikte reactiedeelnemer. Het is gewoonlijk echter geschikt de reactie uit te voeren met reductiemiddelen bij 10 een temperatuur van -78°C tot 100°C, liever nog van ongeveer -20°C tot 60°C. De voor de reactie benodigde tijd kan ook sterk variëren, daar die van vele factoren afhangt, met name de reactietemperatuur en de aard van de gebruikte reactiedeelnemers en het gebruikte oplosmiddel. Vooropge-15 steld dat de reactie wordt uitgevoerd onder de boven beschreven voorkeursomstandigheden, is echter een tijdsduur van 5 min tot 1 week, liever nog 30 min tot 24 uur, gewoonlijk voldoende. In het geval van de reactie mét rae-taalreactiedeelnemers is het geschikt de reactie uit te 20 voeren bij een temperatuur van 20°C tot 100°C, bij voorkeur van ongeveer 20°C tot 60°C gedurende 10 min tot 48 uur, bij voorkeur 30 min tot 24 uur.
Geschikte reducerende reactiedeelnemers zijn de gewoonlijk bij reductie gebruikte, waaronder bijvoorbeeld.
25 natriumboorhydride, natriumcyanoboorhydride of natrium-triacetoxyboorhydride.
De combinatie van metaalreductiemiddel en waterstofgas kan ook worden gebruikt als reductiemiddel. Voorbeelden van geschikte metaalreductiemiddelen zijn onder meer 30 palladium-koolstof, palladiumhydroxide-koolstof, plati-naóxide, platina-koolstof, ruthenium-koolstof, rhodium-aluminiumoxide en tris[fenoxyfosfine]rhodiumchloridè. De reductie met metaalreductiemiddelen kan worden uitgevoerd 1026959- '« \ 20 onder een waterstofdeken bij een druk in het traject van 1 tot 100 atm, bij oorkeur 1 tot 10 atm.
Deze reductie kan worden uitgevoerd na de vorming van het overeenkomstige enamine van de. alkanonverbinding of 5 imine van de alkanonverbinding in een onder de reactieom-standigheden inert oplosmiddel, zoals benzeen, tolueen of xyleen bij een temperatuur in het traject van 20 tot 130°C gedurende 1 uur tot 1 week.
In plaats daarvan kan de verbinding met formule 1-3 10 worden bereid door alkyleren van de verbinding met formule 1-1 met een alkylhalogenide met formule Z-R1, waarin Z staat voor halogeen.(halogeen is chloor, broom of jood) onder in hoofdzaak dezelfde omstandigheden als hieronder (Stap ld), bij voorkeur in aanwezigheid.van een base.
15 Stap lb
In deze stap kan een verbinding met formule 1-3 worden bereid door alkyleren van een verbinding met formule 1-2 met een verbinding met formule R1-NH2.
De reactie kan plaats vinden over een breed tempera-20 tuurtraject, en de precieze reactietemperatuur is niet kritisch voor de uitvinding. De voorkeursreactietempera-tuur zal afhangen van zulke factoren als de aard van het oplosmiddel en het gebruikte uitgangsmateriaal of de gebruikte reactiedeelnemer. Het is gewoonlijk echter ge-25 schikt de reactie uit te voeren bij een temperatuur van 0°C tot 150°C, liever nog van ongeveer 20°C tot 120°C. De voor de reactie benodigde tijd kan ook sterk variëren, daar die van vele factoren afhangt, met name de reactietemperatuur en de aard van de gebruikte reactiedeelnemers 30 en het gebruikte oplosmiddel. Vooropgesteld dat de reactie wordt uitgevoerd onder de boven beschreven voorkeursomstandigheden, is echter een tijdsduur van 5 min tot 48 uur, liever nog 30 min tot 24 uur, gewoonlijk voldoende.
1026959- \ 21
Stap lc
Een verbinding met formule 1-4 worden bereid door reductie van een verbinding met formule 1-3 met een geschikt reductiemiddel, zoals natriumboorhydride (NaBH4), lithium-5 aluminiumhydride (LAH), diboraan, waterstof en een metaal-katalysator, ijzer en zoutzuur, tin(IV)chloride en zoutzuur, mierenzuur, boraan dimethylsulfide complex, boraan-THF, (bij voorkeur waterstof en een metaalkatalysator), gewoonlijk in overmaat, in een onder de reactieomstandig-10 heden inert oplosmiddel, zoals methanol, ethanol, propa-nol, butanol, tetrahydrofuran (THF)(bij voorkeur methanol of ethanol), gewoonlijk bij een temperatuur van -78°C tot 60°C, bij voorkeur van ongeveer 0°C tot 45°C gedurende 5 min tot 24 uur, bij voorkeur 60 min tot 12 uur.
15 Stap ld
In stap ld kan een amineverbinding met formule 1-4 worden bereid door reductieve aminering van de alkanonver-binding met een amineverbinding met formule 1-5 onder overeenkomstige omstandigheden als in stap la.
20 In plaats daarvan kan een verbinding met formule 1-4 worden bereid door alkylering van een verbinding met formule 1-5 met een verbinding Z-R1.
De reactie kan plaats vinden over een breed tempera-tuurtraject, en de precieze reactietemperatuur is niet 25 kritisch voor de uitvinding. De voorkeursreactietempera-tuur zal afhangen van zulke factoren als de aard van het oplosmiddel en het gebruikte uitgangsmateriaal of de gebruikte reactiedeelnemer. Het is gewoonl.ijk echter geschikt de reactie uit te voeren met reductiemiddelen bij 30 een temperatuur van 0°C tot 120°C, liever nog van 0°C tot 70°C. De voor de reactie benodigde tijd kan ook sterk variëren, daar die van vele factoren afhangt, met name de reactietemperatuur en de aard van de gebruikte reactie- t 026959-: « \ 22 deelnemers en het gebruikte oplosmiddel. Vooropgesteld dat de reactie wordt uitgevoerd onder de boven beschreven voorkeursomstandigheden, is echter een tijdsduur van .5 min tot 48 uur, liever nog 30 min tot 24 uur, gewoonlijk vol-5 doende:.
Stap le
Een verbinding met formule 1-A.worden bereid door ring-sluiting van een verbinding met formule 1-4 met een geschikt carbonyleringsmiddel, zoals carbonyldiimidazol), 10 gewoonlijk in overmaat, in een onder de reactieomstandig-heden inert oplosmiddel, zoals dimethoxyethaan, dioxaan, acetonitril, Ν,Ν'-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, dichloormethaan, dichloorethaan, chloroform, of tetrahy-drofuran (THF)(bij voorkeur THF), gewoonlijk bij een tem-15 peratuur van -78°C tot 120°C, bij voorkeur van ongeveer 20°C tot 100°C gedurende 5 min tot 24 uur, bij voorkeur 60 min tot 12 uur.
In plaats daarvan kan verbinding 1-A (waarin R1 iso-propyl is, zoals weergegeven in Schema lb) worden bereid 20 uit een alkanyl-benzimidazolonverbinding met formule 1-6 volgens het volgende Schema lb onder de vakman bekende re-actieomstandigheden.
Schema lb: ' !
/m(RvJ> _ ï ? \ m<R.2> H „ . m(R2) H
25 y^nh, \ Jy» nrVo 1 ^^ΝΗ2 ringsluiting \ hydrogenering \ stap lg
Synthese van amineqroep (2-A):
De volgende reactieschema's lichten de bereiding toe 30 van piperidineverbindingen met formule (2-A).
Schema 2a: 1026959“ 23 ·.
' alkylering of re~.. verwijderen ductieve ammeringpg>n'A<y^x| ^est*enim^HiN'Avi^N( H ^NH stap 2a " * ^et*3
2-1 2-2 stap 2b 2 A
In de bovenstaande formules staat PG voor een bè- · schermende groep. De uitdrukking "beschermende groep", zo-5 als hierin gebruikt, betekent een amino beschermende groep, die bestaat uit karakteristieke amino beschermende groepen zoals beschreven in Protective Groups in Organic Synthesis, geredigeerd door T.W. Greene c.s. (John wiley & Sons, 1991). Tot karakteristieke amino beschermende groe-10 pen behoren benzyl, C2H50(C=0)-, CH3(C=0)-, tert.butyldimethylsilyl(TBS), tert.butyldifenylsilyl, ben-zyloxycarbonyl, Weergegeven als Z, en tert.butoxycarbonyl, weergegeven als t-Boc of Boe.
.Een verbinding met formule 2-2 kan worden bereid door 15 alkylering of reductieve aminering van een verbinding met formule 2-1 met een verbinding met formule alkyl-R3, halo-geen-R3, of H(C=0)-R3 onder dergelijke omstandigheden als in stap la. Als -B-R3 staat voor 4- hydroxytetrahydropyranyl-methyl, kan deze alkylering wor-20 den uitgevoerd met gebruik van een 1,6-dioxaspiro[2.5]octaan verbinding.
Dan wordt deze reactie gevolgd, door verwijdering van de beschermende groep om een verbinding met formule 1-A te verkrijgen. Deze verwijdering van de beschermende groep 25 kan worden uitgevoerd met de vakman bekende procedures om de verbinding met formule 2-A te verkrijgen.
In plaats daarvan kan de verbinding met formule (2-A) worden bereid uit een piperidineverbinding met formule 2-3 volgens het onderstaande Schema 2b onder de vakman bekende 30 reactieomstandigheden.
Schema 2b: 1026959- ' \ 24 O alkylering of reduc- 9 LiAIH4 ^eve amnering reductie Η2Ν'Αγ^ " ^NH stap 2c ^N'B'R5 " ^
2*3 2-4 stap 2d 2-A
5 (A' is een covalente binding of alkyleen)
Bijvoorbeeld kan in stap 2c de verbinding met formule 2-4 worden bereid door alkylering of reductieve aminering onder in hoofdzaak de zelfde omstandigheden als beschreven in stap 2a van Schema 2a. Dart kan de reductie in stap 2d 10 worden uitgevoerd in aanwezigheid van een reductiemiddel, zoals L1AIH4 in een onder de reactieomstandigheden inert oplosmiddel, zoals THF. Geschikte reactietemperatuurtra-jecten lopen van ongeveer -78°C tot ongeveer 100°C, bij , voorkeur van ongeveer -30°C tot ongeveer 40°C.
15 De verbinding met formule (1-A) kan worden bereid uit een piperidineverbinding met formule 2-5 volgens het onderstaande Schema 2c onder de vakman bekende reactieomstandigheden.
Schema 2c: 20 alkylering of reduc- 1 Hz, PtO? tieve aminering ! ΝΦ-Α-γ/\| reductie h2n' L-™ ^ ^ ^n'b-*3
2.5 Stap 2e 2.6 stap 2f 2.B
(A’ iseean.covalente binding of alkyleen) 25 Bijvoorbeeld kunnen in stap 2e de verbindingen 2-6 worden bereid door alkylering of reductieve aminering onder dergelijke omstandigheden als beschreven in stap 2a van Schema 2a. Dan kan de reductie in stap 2f worden uitgevoerd in aanwezigheid van H2 en een hydrogeneringskata- 30 lysator, zoals Pt02 in een onder de reactieomstandigheden inert oplosmiddel, zoals THF. Geschikte reactietemperatu-ren liggen in het traject van ongeveer -78°C tot ongeveer 100°C, bij voorkeur van ongeveer -30°C tot ongeveer 40°C.
1026959- 25 t « *
Synthese van een verbinding met formule (I):
De volgende reactieschema's laten de bereiding van benzimidazolonverbindingen met formule I zien.
Schema 3a: /-'Vboc
m(R2) H
hjn' Ό. v* NR1 ** Stap 3a C^^jC^0
1*A 2-A
R1 3-1 o rQr" 0 ,-Ο'^
u_. m(R2) VNH alkylering of reduo- rn(R^) VNH
^ r^V'N\ tieve aninering Γ^ΪΓ'Ν\_ verwijdering fe- kJL/"0 -:-kJ-N ° schermende groep ft 3-2 stap 3c R1 la stap 3b
Stap 3a: 15 Een verbinding met formule 3-1 kan worden bereid door carbonylering van een verbinding met formule 1-A met een verbinding met formule 2-A in aanwezigheid van een geschikt carbonyleringsmiddel, zoals carbonyldiimidazol, trichloormethylchloorformiaat, trifosgeen, 4-nitrofenyl-20 chloorformiaat, of ureum (bij voorkeur trifosgeen), gewoonlijk in overmaat, in een onder de reactieomstandighe-den inert oplosmiddel, zoals dimethoxyethaan, dioxaan, acetonitril, Ν,Ν'-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, dichloormethaan, dichloorethaan, tetrahydrofuran (THF), 25 benzeen, tolueen of chloroform (bij voorkeur THF), gewoonlijk bij een temperatuur van -78°C tot 120°C, bij voorkeur van ongeveer 0°C tot 90°C gedurende 5 min tot 24 uur, bij voorkeur 60 min tot 12 uur.
Stap 3b: 30 Een verbinding met formule 3-2 wordt bereid door ver wijdering van de beschermende groep van een verbinding met formule 3-1 met een zuur zoals zoutzuur.
Stap 3c: 1026959' 26
Een verbinding met formule (Ia) kan worden bereid door alkylering of reductiéve aminering onder dergelijke omstandigheden als beschreven in stap 2a van Schema 2a.
In plaats daarvan kan een verbinding met formule (Ia) 5 worden bereid uit alkylbenzimidazolonverbindingen volgens het onderstaande Schema 3b onder de vakman bekende reac-tieomstandigheden.
Schema 3b: .10 "txv»^ v R1 stap 3d I 1 )=°
1-A 2-A
R1 la
Bijvoorbeeld kan in stap 3d de verbinding met formule 1-A tot reactie worden gebracht met een verbinding met 15 formule 2-A in aanwezigheid van een carbonyleringsmiddel, zoals carbonyldiimidazol, trichloormethylchloorformiaat, trifosfgeen, 4-nitrofenylchloorformiaat of ureum (bij voorkeur trifosgeen), gewoonlijk in overmaat, in een ónder de reactieomstandigheden inert oplosmiddel, zoals dimeth-20 oxyethaan, dioxaan, acetonitril, N,N'-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, dichloormethaan, dichloorethaan, te-trahydrofuran (THF), benzeen, tolueen of chloroform (bij voorkeur THF), gewoonlijk bij een temperatuur van -78°C tot 120°C, bij voorkeur van ongeveer 0°C tot 90°C geduren-25 de 5 min tot 24 uur, bij voorkeur 60 min tot 12 uur.
De verbinding met formule 7 kan worden bereid door gebruik van een de vakman bekende reactie. Bijvoorbeeld kan de verbinding met formule 7 worden bereid uit een verbinding met formule 3 volgens het onderstaande Schema 3c 30 onder de vakman bekende reactieomstandigheden.
Schema 3c: r1026959" 27 V- 1) TMSCN, ΖηΙ; ^ ° 2) LiAIH4,THF ^ K2C03,Et0H-H20, 3 4 tarugvloeing . 5 "οΰ-, να \ 0. Η ^ 0Η / V-N Γ Ν-\ΡΗ )) tmscn, Ζηΐ;. ch2ci2 ^ Et3N (3eq), THF 1 ^ 2)üaih4.thf dan, THF ^JL,^530 crude 2) opwaken 3) HCl-MeOH 7 10 In de bovenstaande Schema's van la tot 3c hebben voorbeelden van geschikte oplosmiddelen ook betrekking op mengsels van twee of meer dergelijke in elke.Stap beschreven oplosmiddelen.
De verbindingen met formule (I) en de tussenproducten 15 in bovengenoemde bereidingswijzen kunnen worden geïsoleerd en gezuiverd met gebruikelijke procedures, zoals verdunnen, omkristalliseren of chromatografische zuivering.
De optisch actieve verbindingen volgens deze uitvinding kunnen worden bereid met verschillende werkwijzen.
20 Bijvoorbeeld kunnen de optisch actieve verbindingen volgens deze uitvinding uit de eindverbindingen worden verkregen door chromatografische scheiding, enzymatische scheiding of gefractioneerde kristallisatie.
Verschillende verbindingen volgens deze uitvinding 25 hebben een asymmetriecentrum. De verbindingen kunnen daardoor voorkomen in gescheiden (+>- en (-)-optisch actieve vormen, evenals in de racemische vorm daarvan. Al dergelijke vormen vallen binnen het kader van de onderhavige uitvinding. Afzonderlijke isomeren kunnen met bekende 30 werkwijzen, zoals optisch selectieve reactie of chromatografische scheiding bij de bereiding van het eindproduct of een tussenproduct daarvan.
1026959- 28
De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op isotopisch gemerkte verbindingen, die identiek zijn met die opgenoemd in formule (I), behalve het feit, dat een of meer atomen zijn vervangen door een atoom met een atoomge-5 wicht of massagetal dat verschilt van het atoomgewicht of massagetal dat gewoonlijk in de natuur wordt gevonden. Voorbeelden van isotopen, die kunnen worden opgenomen in verbindingen volgens de uitvinding zijn onder meer isotopen van waterstof, koolstof, stikstof, zuurstof, fosfor, 10 fluor en chloor, zoals respectievelijk 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F en 36C1. Verbindingen volgens de onderhavige uitvinding, geneesmiddelvoorlopers daarvan, farmaceutisch aanvaardbare esters van deze verbindingen en farmaceutisch aanvaardbare zouten’van deze verbindingen, 15 van die esters of van. die geneesmiddelvoorlopers, die de bovengenoemde isotopen en/of andere isotopen of andere atomen bevatten, vallen binnen het kader van de onderhavige uitvinding. Bepaalde isotopisch gemerkte verbindingen volgens de onderhavige uitvinding, bijvoorbeeld die waarin 20 radioactieve isotopen zoals 3H en 14C zijn opgenomen, zijn bruikbaar in geneesmiddel en/of substraatweefselverdeling test. Getritieerd, d.w.z. 3H, én koolstof 14, d.w.z. 14C, isotopen verdienen in het bijzonder de voorkeur wegens hun gemakkelijke beschikbaarheid en waarneembaarheid. Verder 25 kan substitutie met zwaardere isotopen, zoals deuterium, d.w.z. 2H, therapeutisch voordeel bieden als gevolg van grotere metabolische stabiliteit, bij voorbeeld verhoogde in vivo halfwaardetijd of verlaagde doseringbehoefte en kan daardoor onder sommige omstandigheden de voorkeur ver-30 dienen. Isotopisch gemerkte verbindingen met formule (I) volgens deze uitvinding en geneesmiddelvoorlopers daarvan kunnen gewoonlijk worden bereid door uitvoeren van de procedure zoals beschreven in de boven beschreven Schema's 1026959- 29 en/of onderstaande Voorbeelden en Bereidingswijzen, door gebruik van een gemakkelijk beschikbaar isotopisch gemerkte reactiedeelnemer in plaats van een niet-isotopisch gemerkte reactiedeelnemer.
5 De onderhavige uitvinding betreft ook zoutvormen van de verbindingen (I) zoals verkregen.
Farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen met formule (I) zijn onder meer de zuuradditie- en basead-ditiezouten (met inbegrip van dizouten) daarvan.
10 Farmaceutisch aanvaardbare niet-toxische zouten van verbindingen met formule (I) kunnen worden bereid met gebruikelijke werkwijzen, bijvoorbeeld door de betreffende verbinding in aanraking te brengen met een'stoichiometri-schë hoeveelheid van een geschikt alkali- of aardalkalime-15 taal(natrium, kalium, calcium en magnesium) hydroxide of alkanolaat in water of een geschikt organisch oplosmiddel, zoals ethanol, isopropanol, mengsels daarvan of dergelijke.
De basen, die worden gebruikt voor het bereiden van 20 de farmaceutisch aanvaardbare baseadditiezouten van de zure verbindingen volgens.deze uitvinding met formule (I) zijn de basen die niet-toxische baseadditiezouten vormen, d.w.z. zouten, die farmaceutisch aanvaardbare kationen bevatten, zoals adenine, arginine, cytosine, lysine, ben-25 ethamine (d.w.z. N-benzyl-2-fenylethylamine), benzathi-ne(d.w.z. N,N-dibenzylethyleendiamine), choline,diolamine (d.w.z. diethanolamine), ethyleendiamine, glucosamine, glycine, guanidine, guanine, meglumine (d.w.z. N-methylglucamine) , nicotinamide, olamine(d.w.z. ethanolami-30 ne), ornithine, procaine, proline, pyridoxine, serine, ty-rosine, valine en tromethamine(d.w.z. tris of tris(hydroxymethyl)aminomethaan). De baseadditiezouten kunnen met gebruikelijke procedures worden bereid.
1026959- 30
Voor zover de bepaalde verbindingen volgens deze uitvinding basische verbindingen zijn, zijn ze in staat een grote verscheidenheid verschillende zouten te vormen met verschillende anorganische en organische zuren.
5 De zuren, die worden gebruikt voor het bereideni van de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van de basische verbindingen volgens deze uitvinding met formule (I) zijn de zuren die niet-toxische zuuradditiezouten vormen, d.w.z. zouten, die farmaceutisch aanvaardbare anionen 10 bevatten, zoals het chloride, bromide, nitraat, sulfaat of bisulfaat, fosfaat of zuurfosfaat, acetaat, lactaat, ci-traat of zuur tartraat, tartraat of bitartraat, succinaat, malaat, fumaraat, gluconaat, saccharaat, benzoaat, me-thaansulfonaat, ethaansulfonaat, benzeensulfonaat, p-15 tolueensulfonaat, adipaat, aspartaat, camsylaat, edi- sylaat(d.w.z. 1,2-ethaandisulfonaat), estolaat(d.w.z. lau-rylsulfaat), gluceptaat(d.W.z. glucoheptonaat), gluconaat, 3-hydroxy-2-naftoaat, xionofoaat(d.w.z. l-hydroxy-2-nafto-aat), isethionaat(d.w.z. 2-hydroxyethaansulfonaat), mu-20 caat(d.w.z. galactaraat), 2-nafsylaat(d.w.z. naftaleen-sulfonaat), stearaat, cholaat, glucuronaat, glutamaat, hippuraat, lactobionaat, lysinaat, maleaat, mandelaat, na-padisylaat, nicatinaat, polygalacturonaat, salicylaat, sulfosalicylaat, tannaat, tryptofanaat, boraat, carbonaat, 25 oleaat, ftalaat en pamoaat(d.w.z. 1,1'-methyleen-bis-(2-hydroxy-3-naftoaat). Van deze geven wij de voorkeur aan edisylaat(met inbegrip van hemi-edisylaat) en hydrochlori-de. De zuuradditiezouten kunnen met gebruikelijke procedures worden bereid.
30 Voor een overzicht van geschikte zouten zie Berge c.s., J.Pharm.Sci., 66, blz.1-19, 1977.
De onderhavige uitvinding betreft ook zoutvormen van de verbindingen met formule (2-A') zoals verkregen.
1026959-
'· V
31
Verbindingen met formule (2-A') kunnen in staat zijn kationen te vormen. Kationen van verbindingen met formule (2-A') kunnen met gebruikelijke werkwijzen worden bereid, bijvoorbeeld door een dergelijke verbinding in aanraking 5 te brengen met een stoichiometrische hoeveelheid vart een geschikt alkali- of aardalkalimetaal (natrium, kalium, calcium en magnesium) hydroxide of alkanolaat in water of een geschikt organisch oplosmiddel, zoals ethanol, iso-propanol, mengsels daarvan, of dergelijke.
10 De basen, die worden gebruikt voor het bereiden van de baseadditiezouten van de zure verbindingen met formule (2-A') zijn die basen, die baseadditiezouten vormen. Tot dergelijke baseadditiezouten behoren onder meer farmaceutisch aanvaardbare baseadditiezouten zoals boven beschre-15 ven en zouten, die kationen, zoals triethylamine, pyridine en ammoniak, bevatten.
De verbindingen met formule (2-A') zijn in staat een grote verscheidenheid verschillende zouten te vormen met verschillende anorganische en organische zuren.
20 De zuren, die worden gebruikt voor het bereiden van de zuuradditiezouten van een verbinding met formule (2-A') zijn die zuren, die zuuradditiezouten vormen. Tot dergelijke zuuradditiezouten behoren farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten, zoals boven beschreven en zouten die 25 anionen, zoals cyanide, bevatten.
Ook vallen binnen het kader van deze uitvinding bio-voorlopers (ook geneesmiddelvoorlopers genoemd) van de verbindingen met formule (I). Een biovoorloper van een verbinding met formule (I) is een chemisch derivaat daar-30 van, dat in biologische systemen gemakkelijk wordt teruggevormd in de moederverbinding met formule (I). In het bijzonder wordt een biovoorloper van een verbinding met formule (I) in de moederverbinding met formule (I) terug- 1026959- 32
'· V
gevormd nadat de biovoorloper is toegevoegd aan en geabsorbeerd is door een zoogdier, b.v. een mens. Het is bijvoorbeeld mogelijk een biovoorloper van de verbindingen met formule (I) te bereiden, waarin een van of beide L en 5 W hydroxygroepen bevatten, door de hydroxygroep om te zetten in een ester. Als maar een van L en W een hydroxygroep bevat, is alleen maar een mono-ester mogelijk. Als zowel L als W hydroxy bevatten, kunnen mono- en di-esters (die gelijk of verschillend kunnen zijn) worden bereid. Karakte-10 ristieke esters zijn eenvoudige alkanoaatesters, zoals acetaat, propionaat, butyraat, enz. Bovendien kunnen, als L of W een hydroxygroep bevat, biovoorlopers worden bereid door de hydroxygroep om te zetten in een acyloxymethylde-rivaar (b.v. een pivaloyloxymethylderivaat) door reactie 15 met een acyloxymethylhalogenide (b.v. pivaloyloxymethyl-chloride).
Als de verbindingen met formule (I) volgens deze uitvinding solvaten kunnen vormen, zoals hydraten, vallen dergelijke solvaten binnen het kader van deze uitvinding. 20 Verbindingen met formule (I) die een of meer asymme trische koolstofatomen bevatten, kunnen voorkomen als twee of meer stereoisomeren. Als éen verbinding met formule (I) een alkenyl of alkenyleengroep bevat, zijn geometrische cis/trans (of Z/E) isomeren mogelijk. Als de verbinding 25 bijvoorbeeld een keto of oximegroep en een aromatische groep bevat, kan tautomere isomerie ('tautomerisme') optreden. Hieruit volgt dat een enkele verbinding meer dan een soort isomerie kan vertonen.
Binnen het kader van de onderhavige uitvinding vallen 30 alle stereoisomeren, geometrische isomeren en tautomere vormen van de verbindingen met formule (I), met inbegrip van verbindingen die meer dan een soort isomerie vertonen, en mengsels van een of meer daarvan. Ook zijn inbegrepen 1026959- 33 ·. <.
zuuradditie of basische zouten, waarin het contra-ion optisch actief is, bijvoorbeeld D-lactaat of L-lysine, of racemisch, bijvoorbeeld DL-tartraat of DL-arginine.
Cis/trans isomeren kunnen worden gescheiden met ge-5 bruikelijke de vakman bekende werkwijzen, bijvoorbeeld chromatografie en gefractioneerde kristallisatie.
Gebruikelijke werkwijzen voor de bereiding/isolering van afzonderlijke enantiomeren. zijn onder meer chirale synthese uit een geschikte, optisch zuivere voorloper of 10 scheiding van het racemaat (of het racemaat van een zout of derivaat), bijvoorbeeld met gebruik van chirale hoge druk vloeistofchromatografie (HPLC).
In plaats daarvan kan het racemaat (of een racemische voorloper) tot reactie worden gebracht met een geschikte 15 optisch actieve verbinding, bijvoorbeeld een alcohol, of in het geval waarin de verbinding met formule (I) een zure of basische groep bevat, een zuur of een base, zoals wijnsteenzuur of 1-fenylethylamine. Het verkregen diastereome-re mengsel kan door chromatografie en/of gefractioneerde 20 kristallisatie worden gescheiden en een van de of beide diastereomeren worden omgezet in het overeenkomstige dia-stereoisomeer of de overeenkomstige diastereoisömeren met de vakman bekende middelen.
Stereoisomere conglomeraten kunnen worden gescheiden 25 met de vakman bekende gebruikelijke werkwijzen - zie bijvoorbeeld "Stereochemistry of Örganic Compounds" van E.L. Eliel (Wiley, New York, 1994).
Verbindingen volgens de uitvinding, die bestemd zijn voor farmaceutisch gebruik kunnen worden toegediend als 30 kristallijne of amorfe producten. Ze kunnen bijvoorbeeld worden verkregen als vaste proppen, poeders of films met werkwijzen zoals neerslaan, kristalliseren, vriesdrogen, 1026959- ’* v 34 sproeidrogen of verdampend drogen. Microgolf of radiofrequentie drogen kan voor dit doel worden gebruikt.
Ze kunnen alleen worden toegediend of in combinatie met een of meer andere verbindingen volgens de uitvinding 5 of in combinatie met een of meer andere geneesmiddelen (of als een willekeurige combinatie daarvan). Ze worden gewoonlijk toegediend als een preparaat in combinatie met een of meer farmaceutisch aanvaardbare excipiënten. De uitdrukking "excipiënt" wordt hierin gebruikt om elk be-10 standdeel anders dan de verbinding(en) volgens de uitvinding te beschrijven. De excipiëntkeuze hangt in grote mate af van factoren zoals de toegepaste wijze van toediening, de invloed van de excipiënt op oplosbaarheid en stabiliteit, en de aard van de doseringsvorm.
15 Farmaceutische preparaten die geschikt zijn voor de afgifte van verbindingen volgens de onderhavige uitvinding en werkwijzen voor hun bereiding liggen voor de vakman voor de hand. Dergelijke preparaten en werkwijzen voor hun bereiding kan men bijvoorbeeld vinden in 'Remington's 20 Pharmaceutical Sciences', 19de ed.(Mack Publishing Company, 1995).
ORALE TOEDIENING
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen oraal worden toegediend. Orale toediening kan gepaard gaan met 25 inslikken, zodat de verbinding in het maagdarmkanaal komt, of toediening in de mond of onder de tong kan worden gebruikt, waardoor de verbinding direct vanuit de mond in de bloedstroom komt.
Preparaten, die geschikt zijn voor orale toediening 30 zijn onder meer vaste preparaten, zoals tabletten, capsu-. les die deeltjes, vloeistoffen of poeders bevatten, zuig-tabletten (waaronder met vloeistof gevulde), kauwbrokken, multi- en nano-deeltjes, gels, vaste oplossing, liposoom, 1026959- 35 films(met inbegrip van slijm-kleefstof), ouwels, sproei-sels en vloeibare preparaten.
Tot de vloeibare preparaten behoren suspensies, oplossingen, stropen en elixirs. Dergelijke preparaten kun-5 nen worden gebruikt als vulstoffen in zachte of harde capsules eri bevatten karakteristiek een drager, bijvoorbeeld water, ethanol, polyethyleenglycol, propyleenglycol, me-thylcellulose, of een geschikte olie, en een of meer emul-geermiddelen en/of suspenderende middelen. Vloeibare pre-10 paraten kunnen ook worden bereid door de reconstitutie van een vaste stof, bijvoorbeeld uit een sachet.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook worden gebruikt in snel oplossende, snel uiteenvallende dose-ringsvormen, zoals die beschreven in Expert Opinion in 15 Therapeutic Patents, 11 (6), blz.981-986 door Liang en Cheng (2001).
Voor tablet doseringsvormen kan het geneesmiddel, afhankelijk van de dosis, van 1 gew.% tot 80 gew.% van de doseringsvorm uitmaken, karakteristieker van 5 gew.% tot 20 60 gew.% van de doseringsvorm. Naast het geneesmiddel be vatten tabletten gewoonlijk een splijtmiddel. Voorbeelden van splijtmiddelen zijn onder meer natriumzetmeelglyco-• laat, natriumcarboxymethylcellulose, calciumcarboxymethyl-cellulose, croscarmellose natrium, crospovidon, polyvinyl-25 pyrrolidon, methylcellulose, microkristallijne celluose, korte-keten alkyl gesubstitueerde hydroxypropylcellulose, zetmeel, voorgegelatineerd zetmeel en natriumalginaat. Gewoonlijk maakt het splijtmiddel van 1 gew.% tot 25 gew.%, bij voorkeur van 5 gew.% tot 20 gew.% van de doseringsvorm 30 uit.
Bindmiddelen worden gewoonlijk gebruikt om samenhangende kwaliteit te verlenen aan een tabletformulering. Geschikte bindmiddelen zin onder meer microkristallijne cel- 1026959“ • * 36 lulose, gelatine, suikers, polyethyleenglycol, natuurlijke en synthetische gommen, polyvinylpyrrolidon, voorgegelati-neerd zetmeel, hydroxypropylcellulose en hydroxypropylme-thylcellulose. Tabletten kunnen ook verdunningsmiddelen 5 bevatten, zoals lactose (monohydraat, gesproeidroógd mono-hydraat, anhydrisch en dergelijke), mannitol, xylitol, dextrose, sucrose, sorbitol, microkristallijne cellulose, zetmeel en tweebasisch calciumfosfaat dihydraat.
Tabletten kunnen desgewenst ook oppervlakactieve mid-10 delen bevatten, zoals natriumlaurylsulfaat en polysorbaat 80, en glijmiddelen, zoals siliciumdioxide en talk. Indien aanwezig maken oppervlakactieve middelen van 0,2 gew.% tot 5 gew.% van het tablet uit, en glijmiddelen maken van 0,2 gew.% tot 1 gew.% van het tablet uit.
15 Tabletten bevatten gewoonlijk ook smeermiddelen, zo als magnesiumstearaat, calciumstearaat, zinkstearaat, na-triumstearylfumaraat en mengsels van magnesiumstearaat met natriumlaurylsulfaat. Smeermiddelen maken gewoonlijk van 0,25 gew.% tot 10 gew.%, bij voorkeur van 0,5 gew.% tot 3 20 gew.% van het tablet uit.
Andere mogelijke bestanddelen zijn onder meer anti-oxidanten, kleurstoffen, smaakstoffen, conserveringsmiddelen en smaak-maskerende middelen.
Voorbeeldtabletten bevatten tot ongeveer 80% ge-25 neesmiddel, van ongeveer 10 gew.% tot ongeveer 90 gew.% bindmiddel, van ongeveer 0 gew.% tot ongeveer 85% verdun-ningsmiddel, van ongeveer 2 gew.% tot ongeveer 10 gew.% splijtmiddel, en van ongeveer 0,25 gew.% tot ongeveer 10 gew.% smeermiddel.
30 Tabletmengsels kunnen direct worden samengeperst of met een roller om tabletten te vormen. Tabletmengsels of delen van mengsels kunnen in plaats daarvan nat, droog of als smelt worden gegranuleerd, als smelt worden opgestijfd f026959- *· «.
37 of geëxtrudeerd voorafgaand aan het tabletteren. De eind-samenstelling kan bestaan uit een of meer lagen en kan overtrokken zijn of niet; hij kan zelfs ingekapseld zijn.
De formulering van tabletten wordt besproken in 5 "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol.1" van H. Lie-berman en L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X).
Vaste preparaten voor orale toediening kunnen worden geformuleerd voor onmiddellijke en/of gemodificeerde af-10 gifte. Tot gemodificeerde afgifte preparaten behoren vertraagde, aanhoudende, gepulseerde, geregelde, gerichte en geprogrammeerde afgifte.
Geschikte gemodificeerde afgifte preparaten voor de doeleinden van de uitvinding worden beschreven in US-A-15 6.106.864. Bijzonderheden van andere geschikte afgiftema- nieren, zoals hoge energie dispersies en osmotische en overtrokken deeltjes worden gevonden in Verma c.s., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), blz.,1-14 (2001). Het gebruik van kauwgom om geregelde afgifte te verkrijgen 20 wordt beschreven in WO 00/35298.
PARENTERALE TOEDIENING
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook direct worden toegediend in de bloedstroom,, in spieren of in een inwendig orgaan. Geschikte manieren voor parenterale 25 toediening zijn onder meer intraveneus, intra-arteriaal, intraperitoneaal, intrathecaal, intraventriculair, intra-urethraal, intrasternaal, intracraniaal, intramusculair en subcutaan. Geschikte middelen voor parenterale toediening zijn onder meer naald(met inbegrip van. micronaald)injec-30 toren, naaldvrije injectoren en infusieapparaten.
Parenterale preparaten zijn karakteristiek waterige oplossingen die excipiënten kunnen bevatten zoals zouten, koolhydraten en buffermiddelen (bij voorkeur op een pH van 1076959- \ I, 38 3 tot 9), maar voor sommige toepassingen kunnen ze geschikter worden geformuleerd als niet-waterige oplossing of als een gedroogde vorm voor gebruik in combinatie met een geschikte drager, zoals steriel, pyrogeenvrij water.
5 De bereiding van parenterale preparaten onder sterie le omstandigheden, bijvoorbeeld door vacuümvriesdrogen, kan gemakkelijk geschieden met gebruik van de vakman bekende standaardwerkwijzen.
De oplosbaarheid van verbindingen met formule (I), 10 die worden gebruikt bij de bereiding van parenterale oplossingen, kan worden verhoogd door gebruik van geschikte formuleringmethodes, zoals het opnemen van oplosbaarheid bevorderende middelen.
Preparaten voor parenterale toediening kunnen worden 15 geformuleerd voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte. Tot de gemodificeerde afgifte preparaten behoren vertraagde, aanhoudende, gepulseerde, geregelde, gerichte en geprogrammeerde afgifte. Zo kunnen verbindingen volgens de uitvinding worden geformuleerd als een vaste, halfvas-20 te, of thixotropische vloeistof voor toediening als een geïmplanteerd depot, dat gemodificeerde afgifte van de werkzame verbinding verschaft. Voorbeelden van dergelijke formuleringen zijn onder meer met geneesmiddel overtrokken stent en PGLA microbolletjes.
25
PLAATSELIJKE TOEDIENING
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook plaatselijk op de huid of slijmvliezen worden toegediend, 30 dat wil zeggen dermaal of transdermaal. Karakteristieke formuleringen voor dit doel zijn onder meer gels, hydro-gels, lotions, oplossingen crèmes, zalven, stuifpoeder, 1026959- » v * 39
Verband, schuim, films, huidpleisters, ouwels, implantaten, sponzen, vezels, zwachtels en microemulsies. Liposo-men kunnen ook worden gebruikt. Tot de karakteristieke dragers behoren alcohol, water, minerale olie, vloeibare 5 petrolatum, witte petrolatum, glycerol, polyethyleenglycol en propyleenglycol. Penetratiebevorderaars kunnen worden opgenomen - zie bijvoorbeeld J. Pharm. Sci., 88(10), blz. 955-958 door Finnin en Morgan (oktober 1999).
Tot andere middelen voor plaatselijke toediening be-10 horen afgifte door elektroporatie, iontoforese, fonofore-se, sonoforese en micronaald of naaldvrije(b.v. Powder-. ject”, Bioject”, enz.) injectie.
Formuleringen voor plaatselijke toediening kunnen worden geformuleerd voor onmiddellijke en/of gemodificeer-15 de afgifte. Tot gemodificeerde afgifte preparaten behoren vertraagde, aanhoudende, gepulseerde, geregelde, gerichte en geprogrammeerde afgifte.
GEÏNHALEERDE/INTRANASALE TOEDIENING De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook in-20 tranasaal worden toegediend of door inhaleren, karakteristiek in de vorm van een droog poeder (hetzij alleen, als een mengsel, bijvoorbeeld in eën droog mengsel met lactose of als een gemengd bestanddeel deeltje, bijvoorbeeld gemengd met fosfolipiden, zoals fosfatidylcholine) uit een 25 droog poeder inhalator of als een aerosolsproeisel uit een drukvat, pomp, sproeier, verstuiver (bij voorkeur een verstuiver die elektrohydrodynamica gebruikt om een fijne nevel te vormen), of een vernevelaar, met of zonder het gebruik van een geschikt drijfmiddel, zoals 1,1,1,2-30 tetrafluorethaan of 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropaan. Voor intranasaal gebruik kan het poeder een biokleefstof, bijvoorbeeld chitosan of cyclodextrine, bevatten.
1026959' > 40
Het drukvat, pomp, sproeier, verstuiver of verneve-laar bevat een oplossing of suspensie van de verbinding (en) volgens de uitvinding, die bijvoorbeeld bestaat uit ethanol, waterige ethanol of een geschikt ander middel 5 voor het dispergeren, oplossen of verlenging van de afgifte van het werkzame bestanddeel, een drijfmiddel of drijfmiddelen als oplosmiddel en een desgewenst oppervlakactief middel, zoals sorbitantrioleaat, oliezuur of een oligo-melkzuur.
10 Voorafgaand aan het gebruik in een droog poeder of suspensie preparaat wordt het geneesmiddelproduct gemicro-niseerd tot een afmeting die geschikt is voor afgifte door inhaleren (karakteristiek kleiner dan 5 pm). Dat kan tot stand worden gebracht met elke geschikte verkleiningswerk-15 wijze, zoals spiraal straal malen, gefluïdiseerd bed straal malen, superktitische vloeistofbewerking om nano-deeltjes te vormen, hoge druk homogenisatie, of sproeidro-gen.
Capsules(bijvoorbeeld vervaardigd uit gelatine of 20 HPMC), blaren en patronen voor gebruik in een inhalator of inblazer kunnen zo worden geformuleerd dat ze een poeder-mengsel bevatten van de verbinding volgens de uitvinding, een geschikte poederbasis, zoals lactose of zetmeel, en een werkingmodificator, zoals L-leucine, mannitol of mag-25 nesiumstearaat. De lactose kan anhydrisch zijn of in de vorm van het monohydraat, bij voorkeur deze laatste. Tot andere geschikte excipiënten behoren dextran, glucose, maltose, sorbitol, xylitol, fructose, sucrose en trehalo-se.
30 Een geschikte oplossingformulering voor gebruik in een verstuiver met gebruik van elektrohydrodynamica voor het vormen van een fijne nevel kan van 1 pg tot 20 mg verbinding volgens de uitvinding per afgifte en het afgifte- 1026959- 41 volume kan variëren van Ιμΐ tot 100 μΐ. Een karakteristieke formulering bevat een verbinding met formule (I), pro-pyleenglycol, steriel water, ethanol en natriumchloride. Andere oplosmiddelen, die in plaats van propyleenglycol 5 kunnen worden gebruikt zijn onder meer glycerol en poly-ethyleenglycol.
Geschikte smaakstoffen, zoals menthol en levomenthol, of zoetstoffen, zoals saccharine of natriumsaccharine, kunnen worden toegevoegd aan die formuleringen volgens de 10 uitvinding, die bestemd zijn voor toediening door inhale-ren/intranasaal.
Formuleringen voor toediening door inhaleren/intra-nasaal kunnen zodanig worden geformuleerd dat ze onmiddellijk en/of gemodificeerde afgifte vertonen met gebruik van 15 bijvoorbeeld poly(DL-melk-coglycolzuur(PGLA)). Tot formuleringen met gemodificeerde afgifte behoren, vertraagde, aanhoudende, gepulseerde, geregelde, gerichte en geprogrammeerde afgifte.
In het geval van droog poeder inhalators en aerosolen 20 wordt de doseringseenheid bepaald door middel van een klep die een afgemeten hoeveelheid afgeeft. Eenheden volgens de uitvinding zin karakteristiek ingesteld óm een afgemeten dosis of "wolkje", die 1 tot 100 pg verbinding met formule (I) bevat, toe te dienen. De totale dagelijkse dosis ligt 25 karakteristiek in het traject van 50 pg tot 20 mg, die kan worden toegediend in een enkele dosis, of gebruikelijker als verdeelde doses in het verloop van de dag.
RECTALE/INTRAVAGINALE TOEDIENING
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen rectaal 30 of vaginaal worden toegediend, bijvoorbeeld in de vorm van een zetpil, pessarium, of klysma. Cacaoboter is een gebruikelijke zetpilbasis, maar verschillende andere moge- 1026959' 42
4 V
lijkheden kunnen, al naar gelang geschikt, worden gebruikt.
Preparaten voor rectale/vaginale toediening künnen worden geformuleerd voor onmiddellijke en/of gemodificeer-5 de afgifte. Tot formuleringen met gemodificeerde afgifte behoren, vertraagde, aanhoudende, gepulseerde, geregelde, gerichte en geprogrammeerde afgifte.
OCULAIRE/AURALE TOEDIENING
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook di-10 reet aan het oog of oor worden toegediend, karakteristiek in de vorm van druppels van een gemicroniseerde suspensie of oplossing in isotonische pH-ingestelde, steriele fysiologische zoutoplossing. Andere formuleringen, die geschikt zijn voor oculaire of aurale toediening zijn onder meer 15 zalven, biologisch afbreekbare (b.v. absorbeerbare gel-sponzen, collageen) en niet-biologisch afbreekbare (b.v. silicoon) implantaten, ouwels, lenzen en in deeltjesvormige of blaasjesvormige systemen, zoals niosomen of liposo-men. Een polymeer, zoals verknoopt polyacrylzuur, polyvi-20 nylalcohol, hyaluronzuur, een celllulosehoudend polymeer, bijvoorbeeld hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethyl-cellulose, of methylcellulose, of een heteropolysacchari-depolymeer, bijvoorbeeld gelan gom, kan worden opgenomen, samen met een conserveringsmiddel zoals benzalkoniumchlo-25 ride. Dergelijke preparaten kunnen ook worden toegediend door iontoforese.
Preparaten voor oculaire/aurale toediening kunnen worden geformuleerd voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte. Tot formuleringen met gemodificeerde afgifte 30 behoren, vertraagde, aanhoudende, gepulseerde, geregelde, gerichte en geprogrammeerde afgifte.
ANDERE METHODES
1026959' 43
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden gecombineerd met oplosbare macromoleculaire groepen, zoals cyclodextrine en geschikte derivaten daarvan of polyethy-leenglycol bevattende polymeren, om hun oplosbaarheid, op-5 lossnelheid, smaakmaskering, biologische beschikbaarheid en/of stabiliteit te verbeteren voor gebruik in een van de . bovengenoemde wijzen van toediening.
Geneesmiddel-cyclodextrine complexen worden bijvoorbeeld algemeen bruikbaar bevonden voor de meeste dose-10 ringsvormen en wijzen van toediening. Zowel insluit- als niet-insluit-complexen kunnen worden gebruikt. In plaats van directe complexvorming met het geneesmiddel, kan het cyclodextrine worden gebruikt als een hulptoevoegsel, d.w.z. als een drager, verdunningsmiddel of oplosmiddel.
15 Voor deze doeleinden worden in de meeste gevallen gebruikt α-, β- en γ-cyclodextrinen, waarvan voorbeelden gevonden kunnen worden in internationale octrooiaanvragen nrs. WO 91/11172, WO 94/02518 en WO 98/55148.
KIT MET ONDERDELEN
20 Voorzover het wenselijk is een combinatie van werkza me verbindingen toe te dienen, bijvoorbeeld met het doel een bepaalde ziekte of toestand te behandelen, valt het binnen het kader van de onderhavige uitvinding dat twee of meer farmaceutische preparaten, waarvan ten minste een een 25 verbinding volgens de uitvinding bevat, geschikt worden gecombineerd in de vorm van een kit, die geschikt is voor gelijktijdige toediening van de preparaten.
Zo kan de kit volgens de uitvinding twee of meer afzonderlijke farmaceutische preparaten bevatten, waarvan 30 ten minste een verbinding met formule (I) volgens de uitvinding bevat, en middelen voor het afzonderlijk bewaren va deze preparaten, zoals een vat, verdeelde fles, of verdeeld foliepakket. Een voorbeeld van een dergelijke kit is 1026959" * <. · 44 de bekende blaarverpakking die wordt gebruikt voor het verpakken van tabletten, capsules en dergelijke.
De kit volgens de uitvinding is bijzonder geschikt voor het toedienen van verschillende doseringsvormen, bij-5 voorbeeld oraal en Parenteraal, voor het toedienen van verschillende preparaten met verschillende doseringstus-senpozen, of voor titreren van de afzonderlijke preparaten tegen elkaar. Om bij te dragen aan voldoen aan de voorschriften bevat de kit karakteristiek aanwijzingen voor 10 het toedienen en kan zijn voorzien van een zogenaamd geheugensteuntje.
DOSERING
Voor toediening aan een mens ligt de totale dagelijkse dosis van de verbindingen volgens de uitvinding karak-15 teristiek in het traject van 0,05 mg tot 100 mg, natuurlijk afhankelijk van de wijze van toediening, bij voorkeur in het traject van 0,1 mg tot 50 mg en liever nog in het traject van 0,5 mg tot 20 mg. Orale toediening kan bijvoorbeeld een totale dagelijkse dosis nodig hebben van 1 20 mg tot 20 mg, terwijl een intraveneuze dosis maar 0,5 mg tot 10 mg nodig heeft. De totale dagelijkse dosis kan worden töegediend in een enkele dosis of verdeelde doses.
Deze doseringen zijn op basis van een gemiddelde mens met een gewicht van ongeveer 65 kg tot 70 kg. De arts is 25 gemakkelijk in staat doses te bepalen voor individuen waarvan het gewicht buiten dit traject valt, zoals kinderen en ouderen.
Ter vermijding van twijfel hebben aanhalingen hierin van "behandeling" ónder meer betrekking op genezende, ver-30 lichtende en profylactische behandeling.
Een 5-HT4 agonist volgens de onderhavige uitvinding kan met goed gevolg worden gecombineerd met een andere farmacologisch werkzame verbindingen, of met twee of meer 1026959- 45 farmacologisch werkzame verbindingen, in het bijzonder bij de behandeling van gastroesofagale reflux ziekte. Bijvoorbeeld kan een 5-HT4 agonist, in het bijzonder een verbinding met formule (I), of een farmaceutisch aanvaardbaar 5 zout of solvaat daarvan, zoals boven gedefinieerd, gelijktijdig, opeenvolgend of afzonderlijk worden toegediend in combinatie met een of meer middelen, gékozen uit: (i) histamine H2 receptor agonisten, b.v. rantidine, lafutidine, nizatidine, cimetidine, famotidine 10 en roxatidine; (ii) protonpomp inhibitoren, b.v. omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, rabeprazol, tenatoprazol, ilaprazol en lansoprazol; (iii) zuurpomp agonistén, b.v. soreprazan, 15 revaprazan(YH-1885), AZD-0865, CS-526, AU-2064 en YJA-20379-8 ; (iv) orale antizuur mengsels, b.v. Maaiox®, Aludrox® en Gaviscon®; (v) slijmvlies-beschermende middelen, b.v. polapre- 20 zink, ecabet natrium, rebamipide, teprenon, ce- traxaat, sucralfaat, chloorpylline-koper en plaunotol; (vi) GABAb agonisten, b.v. baclofen en AZD-3355; (vii) «2 agonisten, b.v. clonidine, medetomidine, lof- 25 exidine, moxonidine, tizanidine, guanfacine, gu- j anabnz, talipéxol en dexmedetomidine; (viii) xantine derivaten, b.v. theofylline, aminofylli-ne en doxofylline; (ix) calciumknaalblokkers, b.v. aranidipine, lacidi- 30 pine, falodipine, azelnidipine, clinidipine, lo- merizine, diltiazem, gallopamil, efonidipine, nisoldipine, amlodipine, lercanidipine, bevanto-löl, nicardipine, isradipine, benidipine, vera- 1026959-
V V
46 pamil, nitrendipine, barnidipine, propafenon, manidipine, bepridil, nifedipine, nilvadipine, nimodipine, nifedipine en fasudil; (x) benzodiazepine agonisten, b.v. diazepam, zale- 5 pion, zolpidel, haloxazolam, clonazepam, praze- pam, quazepam, flutazolam, triazolam, lormetaze-pam, midazolam, tofisopam, clobazam, flunitraze-pam en flutoprazepam; (xi) prostaglandine analogen, b.v. prostaglandine, 10 misoprostol, treprostinil, esoprostenol, latanoprost, iloprost, berapröst, enprostil, ibudilast en BP-294; .
(xii) histamine H3 antagonisten, b.v. R-a-methylhist-amine en BP-294; 15 (xiii) anti-maagzuur middelen, b.v. anti-maagzuur vac cin, itriglumide en Z-360; (xiv) 5-HT3 antagonisten, b.v. dolasetron, palonosetron, alosetron, azasetron, ramosetron, mitrazapine, granisetrön, tropisetron, E-3620, 20 ondansetron en indisetron; (xv) tricyclische antidepressiva, b.v. imipramine, amitriptyline, clomipramine, amoxSpine en lofepramine; (xvi) GABA agonisten, b.v. gabapentine, topiramaat, 25 cinolazepam, clonazepam, progabide, brotizolam, zopiclon, pregabaline en eszopiclon; (xvii) Opioïde analgetica, b.v. morfine, heroïne, hydromorfon, oxymorfon, levorfanol, levallorfan, methadon, meperidine, fentanyl, cocaïne, 30 codeïne, dihydrocodeïne, oxycodon, hydrocodon, propoxyfëen, nalmefeen , nalórfine, naloxon, naltrexon, buprenorfine, butorfanol, nalbufine en pentazocine ; 1026959- \ S: 47 (xviii) somastatine analogen, b.v. octreotide, AN-238 en PTR-3173 ; (xix) Cl kanaal activator : b.v. lubiproston; (xx) selectieve serotonine wederopname inhibitoren, 5 b.v. sertraline, escitalopram, fluoxetine, nefa- zodon, fluvoxamine, citalopram, milnacipran, pa-roxetine, venlafaxine, tramadol, sibutramine, ! duloxetine, desvenlafaxine en depocxetine; (xxi) anticholinergica, b.v. dicyclomine en hyoscyami- 10 ne; (xxii) laxeermiddelen, b.v. trifyba®, Fybogel®, Konsyl®,
Isogel®, Regulan®, Celevac® en Noracol®; (xxiii) vezelproducten, b.v. Metamucil®; (xxiv) antispasmodica, b.v. mebeverine; 15 (xxv) dopamine antagonisten, b.v. metoclopramide, dom- j peridon en levosulpiride; (xxvi) cholinergica, b.v. neogestigmine; (xxvii) AChE inhibitor: galantamine, metrifonaat, rivas-tigmine, itopride en donepezil; 20 (xxviii) tachykinine (NK) antagonisten, in het bij zonder NK-3, NK-2 en NK-1 b.v. antagonisten ne-padutant, saredutant, talnetant,· (aR,9R)-7-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-8,9,10,11-tetrahydro- 9-methyl-5-(4-methyl-fenyl)-7H-[1,4]-diazocino-25 [2,1-g][1,7]naftridine-6,13-dion (TAK-637), 5- t[(2R,3S)-2-[(IR)-1-[3,5-bis(trifluor-methyl)fenyl]ethoxy-3-(4-fluorfenyl)-4-morfolinyl]methyl]-1,2-dihydro-3H-l, 2,4-triazol-3-on (MK-869), lanepitant, dapitant en 3—[[2— 30 methoxy-5-(trifluormethoxy)-fenyl]methylamino]- 2-fenyl-piperidine (2S,3S).
. I
j 1026959“ -----:-------i 48 « * »*
Methode voor het schatten van biologische activiteiten:
De 5-HT4 receptor bindende affiniteit van de verbindingen volgens deze uitvinding worden bepaald mét de vl-gende procedures.
5 Membraanbewerking
Varkenskoppen werden door een abattoir geleverd. Striaire weefsels werden ontleed, gewogen en gehomogeniseerd in 15 volumina 50mmol ijskoude HEPES (pH 7,5) in een Polytron homogenisator (30 sec op volle snelheid). De sus-10 pensie werd gecentrifugeerd met 48.OOOg bij 4eC gedurende 15 min. De verkregen prop werd opnieuw gesuspendeerd in een geschikt volume van 50 mmol ijskoude HEPES, verdeeld in monsters en tot gebruik bewaard bij -80°C.
Runderkoppen werden ook door een abattoir geleverd.
15 Striaire weefsels werden ontleed, gewogen en gehomogeniseerd in 20 volumina 50mmol ijskoude Tris-HCl (pH 7,4) in een Polytron homogenisator (30 sec op volle snelheid). De suspensie werd gecentrifugeerd met 20.OOOg bij 4°C gedurende 30 min. De verkregen prop werd opnieuw gesuspendeerd 20 in 15 volumina 50 mmol ijskoude Tris-HCl, gehomogeniseerd en opnieuw gecentrifugeerd op dezelfde manier. De eindprop werd opnieuw gesuspendeerd in een geschikt volume 50 mmol Tris-HCl, verdeeld in monsters en bij -80°C tot gebruik bewaard.
25 Hersenschorsweefsels werden verwijderd uit manlijke
Sprague-Dawley (SD) ratten (Japan SLC), gewogen en in 10 volumina 50 mmol ijskoude Tris-HCl (pH 7,5) gebracht. Die werden gehomogeniseerd in een Polytron homogenisator (30 sec op volle snelheid) en vervolgens gecentrifugeerd met 30 48.OOOg bij 4°C gedurende 15 min. De verkregen prop werd opnieuw gesuspendeerd in 50 mmol ijskoude Tris-HCl, gehomogeniseerd en opnieuw op dezelfde manier gecentrifugeerd. De eindprop werd opnieuw gesuspendeerd in een geschikt vo- 1026959» 49 lume van 50 mmol Tris-HCl, verdeeld in monsters en tot gebruik bewaard bij -80°C.
De proteïneconcentraties van homogenaten werden bepaald mét de Bradford methode.of de BCA methode(Pierce) 5 met BSA als een standaard.
Bindingproeven
Affiniteit van verbindingen voor varkens of runder 5-HT4 en ratten 5-HT3 receptoren werden bepaald met gebruik van radiogemerkte specifieke liganden, GR 113808 ({1— (2 — 10 (methylsulfonyl) ethyl] -4-piperidinyl} [methyl-3H] -lH-indol-3-carboxylaat) en BRL 43694 (1-methyl-N-(9-[methyl-3H] 9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-lH-indazol-3-carboxamide). Verbindingen werden geïncubeerd met 25-100 pM [3H]-GR 113808 (Amersham) en 0,6-1 mg proteïne van varkens of runder 15 striaire membranen, gesuspendeerd in een eindvolume van 0,8-1 ml 50 mmol Tris-HCl (pH 7,5). Niet-specifieke binding werd bepaald met 10-50 pmol 5-HT. De binding van 0,3 nM [3H]-BRL 43694 (NEN) werd gemeten met gebruik van 400 pg proteïne van rattenhersenschorsmembranen, gesuspendeerd 20 in een eindvolume van 500 μΐ 50 mmol Tris-HCl (pH 7,5). Niet-specifieke binding werd bepaald met 10 pmol 5-HT.
De platen werden gedurende 30 min bij kamertemperatuur geïncubeerd op een plaatschudeend. De proeven werden gestopt door snel filtreren met gebruik van een Brandell 25 cellenoogster door bij 4°C gedurende 60-90 min in 0,2% po-ly(ethyleendiamine) voorgewèekte Wallac-B filters. De filters werden drie keer gewassen met 1 ml ijskoude 50 mmol HEPES, en werden gedroogd in een magnetron of bij kamertemperatuur. Ze werden in een zak gestopt en verhit met 30 meltilex scintillatiemiddel (Wallac) of geweekt in Be-taplateScint (Wallac). Receptor-gebonden radioactiviteit werd gekwantificeerd met behulp van een Big-spot teller, Betaplaat teller (Wallac) of LS teller (Packard).
1026959- 50
Humane 5-HT4 binding (1)
Met humaan 5-HT4<d) getransfecteerde HEK293 cellen werden in huis bereid en gekweekt. De verzamelde cellen werden gesuspendeerd in 50 inmol HEPES (pH 7,4 bij 4°C), aan-5 gevuld met protease inhibitor cocktail (Boehringer, 1:1000 verdunning) en gehomogeniseerd met behulp van een in de hand gehouden Polytron PT 1200 gedurende 30 sec bij 4°C op volle kracht ingestelde celscheurinrichting. De homogena-ten werden 30 min bij 4°C gecentrifugeerd met 40.000 x g. 10 De propjes werden dan opnieuw gesuspendeerd in 50 mmol HEPES (pH 7,4 bij 4°C) en nog een keer op dezelfde manier gecentrifugeerd. De eindpropjes werden opnieuw gesuspendeerd in een geschikt volume 50 mmol HEPES (pH 7,4 bij 25°C), gehomogeniseerd, in monsters verdeeld en opgeslagen 15 bij -80°C tot gebruik. Een monster van membraanfracties werd gebruikt voor proteïneconcentratiebepaling met gebruik van een BCA proteïne kit (PIERCE) en ARVOsx plaataf-lezer (Wallac).
Voor de bindingproeven werden 25 μΐ proefverbindingen 20 geïncubeerd met 25 μΐ [3H]-GR113808 (Amersham, eind 0,2 nM) en 150 μΐ membraan homogenaat en WGA-SPA parels (Amersham) suspensie oplossingen. (10 pg proteïne en 1 mg SPA parels/putje) gedurende 60 min bij kamertemperatuur. Niet-specifieke binding werd bepaald met 1 μπιοί GR113808 25 (Tocris) bij de eindconcentratie. Incubatie werd bepaald door centrifugeren met 1000 rpm. Receptor-gebonden radioactiviteit werd gekwantificeerd door tellen met een Micro-Beta plaatteller (Wallac).
Alle in de hieronder beschreven uitvoeringvoorbeelden 30 bereide verbindingen werden met deze methode getest, en ze vertoonden Ki waarden van 0,3 nM tot 30 nM met betrekking tot inhibitie van binding aan de 5-HT4 receptor.
Humane 5-HT4 binding (2) t 020959-* "' Λ 51
Met humaan 5-HT4(d) getransfecteerde HEK293 cellen werden in huis bereid en gekweekt. De verzamelde cellen werden gesuspendeerd in 50 mmol Tris buffer (pH 7,4 bij 4°C), aangevuld met protease inhibitor cocktail (Boehringer, 5 1:1000 verdunning) en gehomogeniseerd met behulp van een
in de hand gehouden Polytron PT 1200 gedurende 30 sec op ijs op volle kracht ingestelde celscheurinrichting. De ho-mogenaten werden 10 min bij 4°C gecentrifugeerd met 40.000 x g. De propjes werden dan opnieuw gesuspendeerd 50 mmol 10 Tris buffer (pH 7,4 bij 4°C) en nog een keer op dezelfde manier gecentrifugeerd. De eindpropjes werden opnieuw gesuspendeerd in een geschikt volume 50 mmol Tris buffer (pH
7,4 bij 25°C), dat 10 mmol MgCl2 bevatte, gehomogeniseerd, in monsters verdeeld en opgeslagen bij -80°C tot gebruik.
15 Een monster van membraanfracties werd gebruikt voor prote-ineconcentratiebepaling met gebruik van een BCA proteïne kit (PIERCE) en ARVOsx plaataflezer (Wallac).
Voor de bindingproeven werden 50 μΐ proefverbindingen geïncubeerd met 50 μΐ [3H] 5-HT (Amersham, eind .8,0 nM) en 20 400 μΐ membraan homogenaat (300 μg proteïne/buis) geduren de 60 min bij kamertemperatuur. Niet-specifieke binding werd bepaald met 50 pmol GR113808 (Tocris) bij de eindcon-centratie. Alle incubaties werden beëindigd door snelle vacuümfiltratie over 0,2% PEI geweekte glasvezelfilterpa-25 pier met gebruik van BRANDEL oogster, gevolgd door drie wassingen met 50 mmol Tris buffer (pH 7,4 bij 25°C). Re-ceptor-gebonden1* radioactiviteit werd gekwantificeerd door vloeistof scintillatie tellen met een Packard LS teller.
Alle verbindingen vertoonden 5-HT4 receptor affini- 30 teit.
Functionele proef:
De aanwezigheid van 5-HT4 receptoren in de rattenslokdarm en het vermogen gedeeltelijk agonisme aan te tonen in 1026959- 52 het TMM preparaat worden vermeld in de literatuur (Zie G.S. Baxter c.s. Naunyn-Schmiedeberg's. Arch.Pharmacol. (1991) 343:blz.439-446; M; Yukiko c.s., JPET (1997) 283:blz.1000-1008; en J.J. Reeves c.s., Br,J.Pharmacol.
5 (1991) Ï03:blz.1067-1072). Meer in het bijzonder kan ge deeltelijke agonistwerking worden gemeten met de volgende procedures.
Manlijke SD ratten (Charles River) met een gewicht van 250-350 g werden bedwelmd en dan gedood door 10 dislocatie van de cervix. De slokdarm werd uitgesneden van onmiddellijk grenzend aan de maag (met inbegrip van een stuk maag om het distale einde aan te geven) tot het peil van de trachea en dan in verse Kreb's oplossing gebracht.
De buitenste skeletspierlaag werd in en keer 15 verwijderd door die los te trekken van de onderliggende gladdespierlaag met gebruik van forceps (richting maag naar trachea). De resterende binnenbuis van gladde spier was bekend als TMM. Die werd afgesneden tot 2 cm van het oorspronkelijke "maag-einde" en de rest werd weggeworpen. 20 De TMM's werden opgesteld als hele "open" buizen in longitudinale oriëntatie in 5 ml orgaanbaden, die gevuld waren met warme (32°C) beluchte Krebs. Weefsels werden onder een oorspronkelijke spanning van 750 mg gebracht en 60 min gegeven om in evenwicht te komen. De weefsels 25 werden twee keer met 15 min tussenpozen opnieuw onder spanning gebracht tijdens het in evenwicht komen. De pomp-stroomsnelheid werd gedurende deze tijd ingesteld op 2 ml/min.
Nadat evenwicht was bereikt werd dè pomp uitge-30 schakeld. De weefsels werden blootgesteld aan 1 pmol car-bachol en trokken samen en bereikten binnen 15 min een stabiel samentrekkingspeil.. Weefsels werden dan onderworpen aan 1 pmol 5-HT (dit diende om de weefsels te prepare- 1 026959-'
'.V
53 ren). De weefsels ontspanden als respons op 5-HT tamelijk snel - binnen 1 min. Zodra maximale ontspanning was bereikt en een meting was uitgevoerd, werden de weefsels gewassen met maximum snelheid (66 ml/min) gedurende ten min-5 ste 1 min en tot de oorspronkelijke basislijn (voor-carbachol en 5-HT) weer is bereikt (gewoonlijk daalt de basislijn beneden de oorspronkelijk na aanvankelijk evenwicht) . De pompstroomsnelheid werd verlaagd tot 2 ml/min en de weefsels werden 60 min staan gelaten.
10 Een.cumulatieve concentratieinvloed·kromme (CEC) op 5-HT werd gemaakt over het traject van 0,1 nM tot 1 μΜ, in stappen van halve logeenheid (5-HT kromme I voor gegevensanalyse) . Contactduur tussen doses bedroeg 3 min of tot plateau is ingesteld. Weefsels gaven snellere respons als 15 de 5-HT concentratie in het bad toenam. Aan het einde van de kromme werden de weefsels zo snel mogelijk gewassen (met maximum snelheid) teneinde desensibilisatie van receptoren te vermijden. Pompsnelheid werd verlaagd tot 2 ml/min en de weefsels werden 60 min staan gelaten.
20 Een tweede CEC werd uitgevoerd - de ene op 5-HT (voor tijd controle weefsels), een andere 5-HT4 agonist (standaard) of een proefverbinding (kromme 2 voor gegevensanalyse) . De contacttijd varieerde Voor andere 5-HT4 agonis-ten en proefverbindingen en werd aangepast aan de afzon-25 derlijke responsen van de weefsels op elk bepaald middel. In aan een proefverbinding blootgestelde weefsels werd een hoge concentratie (1 pmol) van een 5-HT4 antagonist (SB 203.186: lH-indol-3-carbonzuur, 2-(1-piperidinyl)ethyl-ester, Tocris) aan het bad toegevoegd na de laatste con-30 centratie van de proefverbinding. Dit diende om te zien of enige door agonist veroorzaakte ontspanning (voorzover aanwezig) kon worden omgekeerd. SB 203.186 keerde door 5-HT veroorzaakte ontspanning om, waardoor de oorspronkelij- 1026959- V > 54 ke mate van door carbachol veroorzaakte spanning werd hersteld.
Agonist werking van proefverbindingen werd bevestigd door weefsels vooraf te incuberen met 100 nM stan-5 da^rd 5-HT4 antagonist, zoals SB 203.186. SB 203.186 werd 5 min voor het toevoegen van carbachol voorafgaand aan kromme 2 aan het bad toegevoegd. Weefsels moeten voor gegevensanalyse "gepaard" worden, d.w.z. de proefverbinding in afwezigheid van SB 203.186 in het ene weefsel werd ver-10 geleken met de proefverbinding in aanwezigheid van SB
203.186 in een afzonderlijk weefsel. Het was niet mogelijk een kromme3 d.w.z. 5-HT kromme 1, gevolgd door de proe-verbinding kromme 2 (-SB 203.186), gevolgd door de proefverbinding kromme 3 (+SB 203.186) uit te voeren.
15 Door agonist veroorzaakte cAMP verhoging in humane 5-ΗΤ4({ΐ) getransfacteerde HEK293 cellen.
Humane 5-HT4(d) getransfecteerde HEK293 cellen werden in huis verkregen. De cellen werden bij 37°C en 5% CO2 gekweekt in DMEM aangevuld met 10% FCS, 20 mmol HEPES (pH 20 7,4), 200 pg/ml hygromycine B (Gibco), 100 eenheden/ml pe nicilline en 100 yg/ml streptomycine.
De cellen werden gekweekt tot 60-80% samenvloeiing.
Op de dag voorafgaand aan de behandeling met -gedialyseerde verbindingen werd FCS (Gibco) vervangen voor normaal en de 25 cellen werden een nacht lang geïncubeerd.
Verbindingen werden bereid in platen met 96 putjes (12,5 μΐ/putje). De cellen werden geoogst met PBS/1 mmol EDTA, gecentrifugeerd en gewassen met PBS. Aan het begin van de proef werd celprop opnieuw gesuspendeerd in DMEM, 30 aangevuld met 20 mmol HEPES, 10 pmol pargyline (Sigma) en 1 mmol 3-isobutyl-l-methylxanthine (Sigma) in een concentratie van 1,6 x 105 cellen/ml en 15 min op kamertemperatuur gelaten. De reactie werd gestart door de cellen in 1026959- ^ 4.
55 , platen (12,5 μΐ/putje) toe te voegen. Na 15 min incuberen bij kamertemperatuur werd 1% Triton X-100 toegevoegd om de reactie te stoppen (25 μΐ/putje) en de platen werden 30 min bij kamertemperatuur staan gelaten. Homogene tijd-5 ontbonden cAMP (Schering) detectie op fluorescentiebasis werd uitgevoerd volgens de instructies van de fabrikant.
ARVOsx multilabel teller (Wallac) werd gebruikt voor het meten van HTRF (excitatie 320 nm, emissie 665 nm/620 nm, vertragingstijd 50 ps, raamtijd 400 ps) .
10 Gegevens werden geanalyseerd op basis van de verhou ding van fluorescentie-intensiteit van elk putje bij 620 nm en 665 nm, gevolgd door cAMP kwantificering met gebruik van cAMP standaardkromme. De door elke verbinding veroor- ( zaakte verhoging van cAMP productie werd genormaliseerd 15 tot de hoeveelheid cAMP gevormd door lOOOnM serotonine (Sigma).
Alle verbindingen van de Voorbeelden vertoonden 5-HT4 receptor agonistische werking.
Humane dofetilide binding 20 Humane 5-HT4(d) getransfecteerde HEK293 cellen werden bereid en in huis gekweekt. De verzamelde cellen werden gesuspendeerd in 50 mmol Tris-HCl (pH 7,4 bij 4°C) en gehomogeniseerd met gebruik van een in de hand gehouden Po-lytron PT 1200 gedurende 20 sec in ijs op volle kracht 25 werkende scheurinrichting. De homogenaten werden 20 min bij 4°C gecentrifugeerd bij 48.000 x g. De propjes werden dan opnieuw gesuspendeerd, gehomogeniseerd en nog een keer op dezelfde manier gecentrifugeerd. De eindpropjes werden opnieuw gesuspendeerd in een geschikt volume van 50 mmol 30 Tris-HCl, 10 mmol KC1, 1 mmol MgCl2 (pH 7,4 bij 4°C), gehomogeniseerd, bemonsterd en bij -80°C opgeslagen tot gebruik. Een monster van membraanfracties werd gebruikt voor 1026959- \ * 56 proteïne concentratiebepaling met gebruik van een BCA proteïne test kit (PIERCE) en ARVOsx plaataflezer (Wallac).
Binding proeven werden uitgevoerd in een totaal volume van 200 μΐ platen met 96 putjes. Twintig μΐ [3H]-5 dofetilide (Amersham, eind 5 nM) en 160 μΐ membraan homo-genaat (25 μg proteïne) gedμrende 60 min bij kamertemperatuur. Niet-specifieke binding werd bepaald met 10 pmol dofetilide bij de eindconcentratie. Incubatie werd beëindigd door snelle vacuümfiltratie over 0,5% voorgeweekte GF/B 10 Betaplaat filter met gebruik van Skatron celoogster met 50 mmol Tris-HCl, 10 mmol KC1, 1 mmol MgCl2, pH 7,4 bij 4°C.
De filters werden gedroogd, in monsterzakken gebracht en gevuld met Betaplate Seint. Aan het filter gebonden radioactiviteit werd geteld met Wallac Betaplate teller.
15 Iherg test HEK 293 cellen die stabiel het HERG kaliumkanaal uitdrukken werden gebruikt voor elektrofysiologisch onderzoek. De methodiek voor stabiele transfectie van dit kanaal in HEK cellen kan elders worden gevonden (Z.Zhou 20 c.s., 1998, Biophysical journal, 74, blz.230-241). Voor de dag van de proeven werden de cellen geoogst uit kweekkol-ven en uitgeplaat op glazen afdekplaatjes in een standaard MEM medium met 10% FCS. De uitgeplate cellen werden in een in een op 37°C gehouden incubator bewaard in een atmosfeer 25 van 95% 02/5%C02- Cellen werden tussen 15-28 uur na oogsten bestudeerd.
HERG stromen werden bestudeerd met gebruik van standaard verbindingsklem methodes in de hele-cel vorm. Tijdens de proef werden de cellen overspoeld met een stan-30 daard uitwendige oplossing met de volgende samenstelling (mmol); NaCl, 130; KC1, 4; CaCl2, 2; MgCl2, 1; glucose,. 10; HEPES,.5; pH 7,4 met NaOH. Hele-cel opnames werden gemaakt met verbindingsklem versterker en verbindingspipetten, die 1026959- 1 * 57 een weerstand hebben van 1-3 MOhm indien gevuld met de standaard inwendige oplossing met de volgende samenstelling (mmol); KC1, 130; MgATP, 5; MgCl2, 1,0; HEPES, 10; EGTA, 5; pH 7,2 met KOH.. Alleen die cellen, met toegangs-5 weerstanden beneden 15 ΜΩ en afdichtingweerstanden >1GQ werden voor verdere proeven aanvaard. Serieweerstandcom-pensatie werd toegepast tot een maximum van 80%. Er werd geen lekaftrek uitgevoerd. Aanvaardbare toegangsweerstand hing echter af van de grootte van de gemeten stromen en 10 het peil van serieweerstand compensatie dat veilig kan worden gebruikt. Na het bereiken van hele cel configuratie en voldoende voor celdialyse met pipetoplossing.(>5 min), werd een standaard spanningprotocol op de cel aangelegd om membraanstromen op te wekken. Het spanningprotocol is als 15 volgt. Het membraan werd gedepolariseerd uit een wacht potentiaal van -80mV tot +20 mV gedurende lOOOms. Dit werd gevolgd door een dalende spanninghelling (snelheid 0,5 mV msec"1) terug tot de wacht potentiaal. Het spanning protocol werd continu elke 4 sec (0,25 Hz) aangelegd gedurende 20 de proef. De amplitude van de piekstroom die optrad bij ongeveer -40 mV tijdens de helling werd gemeten. Nadat stabiel opgewekte stroomresponsen in de externe oplossing waren verkregen werd drager (0,5% DMSO in de standaard externe oplossing) gedurende 10-20 min door een peristalti-25 sche pomp toegevoegd. Vooropgesteld dat er minimale veranderingen in de amplitude van de opgewekte stroomrespons in de drager controle toestand, werd de proefverbinding van ofwel 0,3, 1,3 of 10 pmol gedurende een periode van 10 min toegevoegd. In de periode van 10 min viel ook de tijd 30 waarin de toegevoerde oplossing via de pomp door de buis van het oplossingvat naar de meetkamer stroomde. De bloot-stellingtijd van de cellen aan de oplossing van de verbinding bedroeg meer dan 5 min nadat de geneesmiddelconcen- 1026959- \ » .
58 tratie in de kamer de nagestreefde concentratie had bereikt. 'Daarbij omkeerbaarheid. Tenslotte werden de cellen blootgesteld aan een hoge dosis dofetilide (5 μπιοί), een specifieke IKr blokker, om de ongevoelige endogene stroom 5 te bepalen.
Alle proeven werden uitgevoerd bij kamertemperatuur (23 ± 1°C). Opgewekte membraanstromen werden rechtstreeks op een computer vastgelegd, gefiltreerd bij 500-1 KHz (Bessel-3dB) en bemonsterd bij l-2KHz met gebruik van de 10 verbindingklem versterker en een specifieke programmatuur voor het analyseren van gegevens. Piekstroomamplitude, die optrad bij ongeveer -40 mV, werd "off line" op de computer gemeten.
Het rekenkundig gemiddelde van de tien amplitudewaar-15 den werd berekend onder controleomstandigheden en in aanwezigheid van geneesmiddel. Het percentage afname van IN in elke proef werd verkregen uit de genormaliseerde stroomwaarde met gebruik van de volgende formule: Ih = (1-ID/IC) x 100, waarin ID de gemiddelde stroomwaarde in aan-20 wezigheid van geneesmiddel is en Ic de gemiddelde stroomwaarde onder controleomstandigheden is. Afzonderlijke proeven werden uitgevoerd voor élke geneesmiddelconcentra-tie of tijdgekoppelde controle, en het rekenkundig gemiddelde wordt in elke proef gedefinieerd als het resultaat 25 van het onderzoek.
Halfwaardetijd in humane levermicrosomen (HLM)
Proefverbindingen (1 pmol) werden geïncubeerd met 3,3 mmol MgCl2 en 0,78 mg/ml HLM (HL101) in 100 mmol kalium-fosfaatbuffer (pH 7,4) bij 37°C op de plaat met 96 diepe 30 putjes. Het reactiemengsel werd verdeeld in twee groepen, een niet-P450 en een P450 groep. NADPH werd alleen maar toegevoegd aan het reactiemengsel van de P450 groep. Een aliquot van monsters van niet-P450 groep werd verzameld op t026959- \ * 59 de tijdstippen -10 en 65 min. Verzamelde aliquots werden geëxtraheerd met acetonitriloplossing die een inwendige standaard bevatte. Het neergeslagen proteïne werd naar beneden gedraaid in een centrifuge (2000 rpm., 15 min) . De 5 concentratie van de verbinding in de bovenstaande.vloeistof werd gemeten met LC/MS/MS systeem. ,
De halfwaardetijd werd verkregen door uitzetten van de natuurlijke logaritme van de piekoppervlakverhouding van verbindingen/inwendige standaard tegen de tijd. De 10 helling van de best tussen de punten passende lijn levert de metabolismesnelheid (k). Deze werd omgezet in een halfwaardetijd met gebruikmaking van de volgende vergelijking: Halfwaardetijd = ln 2/k
Methode voor leegmaken van de maag model bij ratten: 15 De werking van verbindingen op het leegmaken van de maag bij ratten werd onderzocht met de gemodificeerde methode van D.A. Droppleman c.s. (J.Pharmacol.Methods 4, blz.227-230 (1980)). Het proefmaal, vetvrij calorisch maal, werd bereid volgens de methode van S. üeki c.s., Ar-20 zneim.-Fosch./Drug Res. 49 (II), blz.618-625 (1999)). IGS-SD ratten (manlijk, 7 w, 230-270 g) werden gekócht bij Charles River Japan (Atsugi). Deze ratten werden na een week acclimatiseren in de proeven gebruikt. ïn de proeven liet men ratten 15 uur voor de proeven vasten, maar liet 25 ze vrije toegang tot water. Vijf en veertig minuten voor het begin van de proef werd het water uit de kooi verwijderd om de ratten te verhinderen water in te nemen. Vijf minuten voor toediening van het proefmaal werden proefver-bindingen, cisapride of drager langs een geschikte weg ge-30 doseerd aan ratten.(n=8-10) in een volume van 0,1 ml er 100 g lichaamsgewicht. Cisapride (3 mg/kg) werd gebruikt als een positieve controle voor de proef. Ratten kregen 3 ml proefmaal door sondetoediening en werden teruggezet in 1026959' 60 de kooien. Dertig minuten na toedienen van het maal werden de ratten verdoofd door blootstelling aan CO2. Na een mid-lijn laparotomie werd de maag afgebonden bij de onderste slokdarm sluitspier (LES) en pylorus. Dan werd de maag 5 verwijderd en gewogen (A) . Nadat de maag was geopend en uitgespoeld met 0,9% fysiologische zoutoplossing werd het oppervlak gedept met een doekje om eventuele overmaat vloeistof te verwijderen en opnieuw gewogen (B) . Nadat was vermeden dat de ratten feces zouden eten of kunstmatig 10 voer krijgen, werd de snelheid van het leegmaken van de maag voor afzonderlijke dieren berekend met de formule: GE snelheid (%) = (A-B)/gewicht van het proefmaal Maagmotiliteit bij honden bij bewustzijn:
De chirurgische ingreep bij honden werd uitgevoerd 15 met de gemodificeerde methode van Z. Itoh c.s. (Gastroen-terol.Jpn. 12, blz.275-283 (1977). De werking van proef-verbindingen op maagmotiliteit bij honden werd onderzocht volgens de gemodificeerde methode van N; Toshida c.s.
(J.Pharmacol.Exp./Ther., 257, blz.781-787 (1991)).
20 Een evaluatie in de gevaste toestand: Dieren kregen chronisch een spanningmeter krachtoverbrenger op het maagli-ohaam geïmplanteerd, en een nacht lang gevast voorafgaand aan de proef. De maagmotiliteit werd ononderbroken vastgelegd met een telemetrisch systeem gedurende 8 uur na toe-25 diening van de verbinding. Om de verandering in maagdarm motiliteit te kwantificeren werd de motorindex bepaald als het gebied onder de contractiekrommen gedurende elke periode. van 2 uur, gedeeld door de piekhoogte van interdi-gestieve verplaatsende contractie.
30 Een evaluatie van de postprandiale toestand: Dieren kregen chronisch een spanningmeter krachtoverbrenger op het maaglichaam geïmplanteerd, en een nacht lang gevast voorafgaand aan de proef. Postprandiale motiliteit werd 1026959- \ 61 opgewekt door voeren met vast maal (100 g), en de verbinding werd 2 uur later toegediend. De maagmotiliteit werd ononderbroken vastgelegd met een telemetrisch systeem gedurende 8 uur na toediening van de verbinding. Om de ver-5 andering in maagdarm motiliteit te kwantificeren werd de motorindex bepaald als het gebied onder de contractiekrom-men gedurende elke periode van 1 uur, gedeeld door de het gebied onder de contractiekrömmen gedurende 1 uur voor toediening van de verbinding.
10 De verbindingen met formule (I) volgens deze uitvin ding kunnen aan zoogdieren worden toegediend langs zowel orale, parenterale als plaatselijke weg. Gewoonlijk worden deze verbindingen liefst toegediend aan mensen in doses die lopen van 0,3 mg tot 750 mg per dag, bij voorkeur van 15 10 mg tot 500 mg per dag, ofschoon variaties noodzakelijkerwijs zullen voorkomen afhankelijk van het gewicht en de toestand van de individu onder behandeling, de ziektetoestand, die wordt behandeld en de bepaalde gekozen wijze van toediening. Bijvoorbeeld wordt zo liefst een dose-20 ringshoeveelheid, die ligt in het traject van 0,06 mg tot 2 mg per kg lichaamsgewicht per dag, gebruikt voor behandeling van ontsteking.
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen alleen worden toegediend of in combinatie met far-25 maceutisch aanvaardbare dragers of verdunningsmiddelen langs een van de eerder boven aangegeven wegen, en een dergelijke toediening kan worden uitgevoerd in een enkele dosis of meervoudige doses. Meer in het bijzonder kunnen de nieuwe therapeutische middelen worden toegediend in een 30 grote verscheidenheid van verschillende doseringsvormen, d.w.z. dat ze gecombineerd kunnen worden met verschillende farmaceutisch aanvaardbare inerte dragers in de vorm van tabletten, capsules, zuigtabletten, troches, harde snoep- 1026959- * * 62 jes, poeders, sproeisels, crèmes, zalven, zetpillen, gelei, gels, pasta's, lotions, zalven, waterige suspensies, injecteerbare oplossingen, elixirs, stropen en dergelijke. Tot dergelijke dragers behoren vaste verdunningsmiddelen 5 of vulstoffen, steriele waterige media en verschillende niet-toxische organische oplosmiddelen, enz. Bovendien kunnen aan orale farmaceutische preparaten geschikt zoetstoffen en/of smaakstoffen worden toegevoegd. Gewoonlijk zijn de therapeutisch werkzame verbindingen volgens deze 10 uitvinding in dergelijke doseringsvormen aanwezig in concentraties in het traject van 5 gew.% tot 70 gew.%, bij voorkeur 10 gew.% tot 50 gew.%.
Voor orale toediening kunnen tabletten die verschillende excipiënten bevatten, zoals microkristallijne cellu-15 lose, natriumcitraat, calciumcarbonaat, dikaliumfosfaat en glycine, worden gebruikt samen met verschillende splijt-middelen, zoals zetmeel en bij voorkeur maïs, aardappel of tapioca zetmeel, alginezuur en bepaalde complex silicaten, samen met granuleringsbindmiddelen zoals polyvinylpyrroli-20 don, sucrose, gelatine en acacia. Verder zijn smeermiddelen, zoals magnesiumstearaat, natriumlaurylsulfaat en talk dikwijls heel bruikbaar voor tabletteringsdoeleinden. Vaste preparaten van een dergelijke soort kunnen ook worden gebruikt als vulstoffen in gelatine capsules; tot voor-25 keursmaterialen behoren in dit verband ook lactose of melksuiker alsmede hoog mol.gew. polyethyleenglycolen. Als waterige suspensies en/of elixirs worden gewenst voor orale toediening, kan het werkzame bestanddeel worden gecombineerd met zoetstoffen en smaakstoffen, kleurmateriaal of 30 kleurstoffen, en desgewenst emulgatoren en/of suspendeer-middelen alsmede, samen met zulke verdunningsmiddelen als water, ethanol, propyleenglycol, glycerol en verschillende dergelijke combinaties daarvan.
1026959-
« V
63 k
Voor parenterale toediening kunnen oplossingen van een verbinding volgens de onderhavige uitvinding in hetzij sesam- of aardnootolie of in waterige propyleenglycol worden gebruikt. De waterige oplossingen dienen zo nodig ge-5 schikt te zijn gebufferd (bij voorkeur pH > 8) en.het vloeibare verdunningsmiddel dient eerst isotonisch te zijn gemaakt. Deze waterige oplossingen zijn geschikt voor intraveneuze injectiedoeleinden. De olieoplossingen zijn geschikt voor intra-articulaire, intra-musculaire en subcu-10 tane injectiedoeleinden. De bereiding van al deze oplossingen onder steriele omstandigheden geschiedt gemakkelijk met de vakman bekende standaard farmaceutische werkwijzen. Verder is het ook mogelijk de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding plaatselijk toe te dienen bij het be-15 handelen van ontstekingen van de huid, en dit kan bij voorkeur geschieden door middel van crèmes, gelei, gels, pasta's, zalven en dergelijke volgens standaard farmaceutisch praktijk.
Voorbeelden 20 De uitvinding wordt toegelicht in de volgende niet- beperkende voorbeelden, waarin, tenzij anders vermeld:
Alle bewerkingen werden uitgevoerd bij kamer of heersende temperatuur, dat wil zeggen in het traject van 18-25°C; verdamping van oplosmiddel werd uitgevoerd met behulp van 25 een roterende verdamper onder verlaagde druk bij een bad-temperatuur van tot 60°C; reacties werden gevolgd met dunne laag chromatografie (tic) en reactietijden worden alleen maar ter toelichting vermeld; smeltpunten (smpt) worden ongecorrigeerd gegeven (polymorfisme kan leiden tot 30 verschillende smeltpunten); de structuur en zuiverheid van alle geïsoleerde verbindingen werd vastgelegd met ten minste een van de volgende methodes: tic (Merck silica gel 60 F254 voorbeklede TLC-platen of Merck NH2 F254S voorbeklede 1026959- « < t 64 HPTLC platen), massaspectrometrie, kernmagnetische resonantie (NMR), infrarood absorptiespectra (IR), microanaly-se of poeder Röntgenstraalbreking (PXRD) diagrammen. Opbrengsten worden alleen maar bij wijze van. toelichting ge-5 geven. Flits kolomchromatografie werd uitgevoerd met gebruik van Merck silica gel 60 (230-400 mesh ASTM) of Fuji Silysia Chromatorex® DU3050 (Amino Type, 30-50 pm) . Lage-.resolutie massaspeetrum gegevens (EI) werden verkregen op een Integrity (Waters) massaspectrometer of een Automass 10 120 (JEOL) massaspectrometer. Lage-resolutie massaspectrum gegevens (ESI) werden verkregen op een ZMD2. (Waters) massaspectrometer of een Quattro II (Micromass) massaspectrometer. NMR gegevens werden bepaald bij 270 MHz (JEOL JNM-LA 270 spectrometer) of 300 MHz (JEOL JNM-LA300) met ge-15 bruik van gedeutereerde chloroform (99,8% D) of dimethyl-sulfoxide (99,9% D) als oplosmiddel tenzij anders aangegeven, ten opzichte van tetramethylsilaan (TMS) als inwendige standaard in delen per miljoen (ppm); gebruikelijke toegepaste afkortingen zijn: s=singulet, d=doublet,
20 t=triplet, q=kwartet,. m=multiplet, br.=breed, enz. IR
spectra werden gemeten met een Shimazu infrarood spectrometer (IR-470). Optische, draaiingen werden gemeten met gebruik van een JASCO DIP-370 digitale polarimeter (Japan Spectroscopie CO, Ltd.). PXRD diagram werd bepaald met ge-25 bruik van een Rigaku RINT-TTR poeder Röntgenstraaldiffrac-tometer voorzien van een automatische monsterwisselaar, een 2 theta-theta goniometer, straaldivergentie spleten, een secundaire monochromator en een seintillatieteller.
Het monster werd voor analyse bereid door pakking van het 30 poeder op een aluminium monsterhouder. Het monster werd Rondgedraaid met 60,00 rpm en met 4°/min afgetast. Chemische symbolen hebben hun gebruikelijke betekenis; kpt.(kookpunt), smpt.(smeltpunt), l(liter(s)), ml(milli- 1026959- 65 4 * \ liter(s)), g(gram(men)), mg(milligram(men)), mol(molen), mmol(millimolen), eq.(equivalent(en)).
Voorbeeld 1 27- ({1- [ (4-Hydroxytetrahydro-2H-pyran-4“yl) methyl] -piper-5 idin-4-ylJmethyl)“3-isopropyl-2-oxo“2,3-dihydro-lH-benzimidazol-l-carboxamide hydrochlori.de -
HCI
Stap 1. tert.Butyl ({1-[(4-hydroxytetrahydro-2ff-pyran-4-yl)methyl]-piperidin-4-yl)methyl)carbamaat 15 <o°
——- “KOD
OH
20 Aan een geroerde oplossing van tert.butyl (piperidin- 4-ylmethyl)carbamaat (22,3 g, 104 mmol) in methanol werd 1, 6-dioxaspiro[2.5]octaan (14,2 g,124 mmol, Satyamurthy, Nagichettiar c.s., Phosphorus Sulfur, 1984, 19, blz.113) bij kamertemperatuur toegevoegd.
25 Dan werd het mengsel 4 uur op 60°C verhit. De vluch tige bestanddelen werden verwijderd door verdamping en de verkregen viskeuze olie werd neergeslagen met een mengsel van hexaan en diethylether. Het neerslag werd verzameld door filtreren en omgekristalliseerd uit een mengsel van 30 hexaan en propan-2-ol waardoor de titelverbinding 14,2 g (42%) werd verkregen als een kleurloos poeder.
MS(ESI) m/z: 329 (M+H+) .
Smpt.: 10 4 0 C.
1026959- 4 66 J * 1H-NMR (CDC13) δ: 1,23-1,31(2H,m) , 1,44 (9H,s), 1,51-1,69 (8H,m), 2,27-2,38 (4H,m), 2,83-2,88(2H,m), 3,00(2H,t, J=6,2Hz), 3, 70-3,85(4H,m) .
Anal.Ber. voor C17H32N2O4: C 62,17; H 9,82; N 8,53. Gevon-5 den: C 62,07; H 9,92; N 8,58.
Stap 2. 4-{[4-(Aminomethyl)piperidin-l-yl]methyl}tetra-hydro-2ff-pyran-4-ol l0 “"XiX? ——Η^χχχ?
0H OH
Aan een geroerde oplossing van tert.butyl ({1—[(4— hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl}methyl)carbamaat (50,28 g, 15 153 mmol) in methanol werd 4N HC1 in dioxaan (200 ml, 800 mmol) bij kamertemperatuur toegevoegd. Na 4 uur werden de vluchtige bestanddelen verwijderd door verdamping. De verkregen amorfe massa werd neergeslagen met diéthylether/-methanol (5:1). Het neerslag werd verzameld en geleidelijk 20 toegevoegd aan ijsgekoeld 6N NaOH aq. (200 ml). Het neerslag werd 4 keer geëxtraheerd met dichloormethaan/-methanol (10:1). De gecombineerde organische fase werd gewassen met pekel, gedroogd boven MgS04 en geconcentreerd waardoor 24,9 g (99%) titelverbinding werd verkregen als 25 een bleekbruine amorfe stof.
MS (ESI) m/z: 229 (M+H+) .
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,19-1,28(2H,m), 1,44-1,63(8H,s), 1,65-1,71 (2H,m), 2,32 (2H,s), 2, 35 (2H, t, J=ll, 0Hz), 2,57(2H,d, J=5,7Hz), 2,85-2,90(2H,m), 3,70-3,81(4H,m).
30 Stap 3. N- ({1-[(4-Hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl3 -piperidin-4-yl}methyl)-3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-l-carboxamide 1026959- « 67 ——- οΐ5Γ0~Ρ A ^ 5 Aan een geroerde oplossing van 1-isopropyl-l,3- dihydro-2H-benzimidazol-2-on (J.Med.Chem. 1999, 42, blz.2870-2880) (23, 0 g, 130 mmol) en triethylamine (54,6 ml, 392 mmol) in tetrahydrofuran (300 ml) werd trifosgeen (38,8 g, 130 mmol) in tetrahydrofuran (200 ml) geleidelijk 10 bij kamertemperatuur toegevoegd. Dan werd het mengsel 4 uur op 80°C verhit. Na afkoelen werd een oplossing van 4-{[4-(aminomethyl)piperidin-l-yl]methyl}tetra-hydro-2H-pyran-4-ol (stap 2 van Voorbeeld 1)(24,9 g, 109 mmol) en triethylamine (45 ml, 109 mmol) in tetrahydrofuran (500 15 ml) aan het mengsel toegevoegd. Dan werd het mengsel 6 uur op 80°C verhit. Na afkoelen werd verz.NaHC03 aq. Aan het mengsel toegevoegd. Het mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat (4 x 500 ml). De extracten werden gewassen met pekel, gedroogd boven MgSC>4 en geconcentreerd. Het re-20 sidu werd gechromatografeerd op een kolom van aminopro-pyl-silicagel onder elutie met hexaan/ethylacetaat (3:1) waardoor 31, 3 .g (67%) titelverbinding werd verkregen als een witte vaste stof.
1H-NMR (DMSO-cfe) δ 8,8 0 (1H, br t, J=6, 0Hz) , 8,06(lH,m), 25 7,41(lH,m), 7,19(lH,dt,J=l,5;7,7Hz), 7,12(1H,dt, J=l,3; .
7,7Hz), 4,64(1H,septet, J=7,0Hz), 4,08(1H,br s), 3,68-3,44(4H,m), 3,19(2H,t, J=6,0Hz), 2,89(2H,m), 2,20(2H,br s), 2,09(2H,m), 1,68-1,10(9H,m), 1,47(6H,d,J=7,0Hz).
MS (ESI) m/z: 431 (M+H+) .
30 Anal.Ber. voor C23H34N4O4: C 64,16; H 7,96; N 13,01. Gevonden: C 64,13; H 7,97; N 12,99.
4026959- 68
Stap 4. N-({1-[(4-Hydroxytetrahydro-2ff-pyran-4-yl)methyl]-piperidin-4-yl}methyl)-3-isopropyl-2-oxo-2, 3-dihydro-lH-benzimidazol-l-carboxamide hydrochloride
Aan een geroerde oplossing van N— ({1—.[ (4 — 5 hydroxytetrahydro-2ff-pyran-4-yl)methyl]-piperidin-4- yljmethyl)-3-isopropyl-2-oxo-2, 3-dihydro-liT-benzimidazol-1-carboxamide (27,0 g, 62 mmol) in methanol werd 10% HC1-methanol (100 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd. Na 30 min werden de vluchtige bestanddelen verwijderd door ver- 10 damping. De verkregen amorfe stof werd neergeslagen met een ethanol/diethylether. Het neerslag werd omgekristalliseerd uit ethanol/diethylether (1:1) waardoor 26,5 g (90%) titelverbinding werd verkregen als een kleurloos poeder. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,49(6H,d,J=6,9Hz), 1,50-1,70(4H,m), 15 1,76-1,91(5H,m), 3,00-3,12(3H,m), 3,15-3,45(3H,m), 3,60- 3,70(6H,m), 4,61-4,69(lH,m), 5,46-5,49(lH,m), 7,13(lH,t,J= 7,8Hz), 7,20(1H,t,J=7,8 Hz) , 7,42(1H, d,J=7,9Hz), 8,07(lH,d, J=8,0Hz), 8,86(lH,m), 9,61-9,81(lH,m).
MS (ESI) m/z: 431(M+H+).
20 Anal.Ber. voor C23H35N404C1: C 59,15; H 7,55; N 12,00. Gevonden: C 58,81; H 7,57; N 11,85.
Een andere weg voor de synthese van4-{[4-(amino-methyl)piperidin-l-yl]methyl]tetrahydro-2tf-pyran-4-ol wordt hieronder beschreven.
25 Stap 1. Benzyl({l-[(4-hydroxytetrahydrö-2tf-pyran-4-yl)methyl]piperidin-4-yl)methyl)carbamaat - cr^xi- — cr’Vxxo
OH
Een mengsel van benzyl(piperidin-4-ylmethyl)carbamaat (7,77 g, 31,3 mmol, Bose, D. Subhas c.s., Tetrahedron 1026959“ \ ’ » · 69
Lett., 1990, 31, blz.6903) en 1,6-dioxaspiro[2.5]octaan (4,29 g,37,6 mmol, Satyamurthy, Nagichettiar c.s., Phos-phorus Sulfur, 1984, 19, blz.113) in methanol (93 ml) werd 20 uur bij kamertemperatuur geroerd. Dan werd het mengsel 5 8 uur onder terugvloeiing verhit. Na afkoelen tot.kamer temperatuur werd het oplosmiddel onder vacuüm verwijderd. Het residu werd gechromatografeerd op een silicagel kolom onder elutie met methanol/dichloormethaan (1:20) waardoor 5,60 g (49%) titelverbinding 14,2 g werd verkregen als een 10 kleurloze olie.
Stap 2. 4-{[4-(Aminomethyl)piperidin-l-yl]methyl}tetra-hydro-2H-pyran-4-ol ” cr^nxc? — "•“'OX?
OH OH
Aan een mengsel van benzyl({1-[(4-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]carbamaat (5,60 g, 15,5 mmol, stap 1) 20 en palladium op geactiveerde koolstof (10 gew.%, 1,20 g) in methanol (250 ml) werd bij kamertemperatuur 20 uur ge-hydrogeneèrdi Dan werd het mengsel gefiltreerd door een Celite filter, en het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd, waardoor 3,30 g (94%) titelverbinding werd verkre-25 gen als een iets gele olie.
Hieronder volgt een andere weg voor de synthese van 4-{[4- (aminomethyl)piperidin-l-y1]methyl}tetrahydro-2H-pyran-4-ol.
Stap 1. 1-[(4-Hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]-30 piperidin-4-carboxamide .
Een mengsel van trimethylsulfoxoniumjodide (0,791 g, 3,52 mmol) en 2N NaOH aq.(1,76 ml, 3,52 mmol) in acetoni-tril (1,62 ml) werd 30 min bij 50°C geroerd. Dan werd aan (1026959- *> 70 het mengsel tetrahydro-4H-pyran-4-on (0,324 g, 3,20 mmol) toegevoegd en het verkregen mengsel werd 3 uur bij 50°C . geroerd. Vrez. NaCl aq. (10 ml) werd bij kamertemperatuur aan het reactiemengsel toegevoegd en de organische laag 5 werd geëxtraheerd mat CH2C12 (20 ml), gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en geconcentreerd.
Na verwijdering van het oplosmiddel werden MeOH (1,62 ml) en isonipecotamide (0,381 g, 2,88 mmol) aan het residu toegevoegd, het mengsel werd 14 uur bij 75°C onder N2 10 groerd. Het reactiemengsel werd geconcentreerd en het residu werd omgekristalliseerd uit MeOH-acetonitril waardoor 0,484 g (2,00 mmol) titelverbinding werd verkregen als een witte vaste stof.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,19(br S,1H), 6,69(br s,lH), 15 4,10(s,1H), 3,70-3,50(m,4H), 2,95-2,85(m,2H), 2,20(s,2H), 2,15-1,85(m,3H), 1,65-1,50(m,6H), 1,40-1,25(m,2H).
Stap 2. 4-{[4-(Aminomethyl)piperidin-l-yl]methyl}tetra-hydro-2H-pyran-4-ol tosylaat
Aan een geroerde oplossing van NaBH4 (0,505 g, 13,2 20 mmol) in triethyleenglycol dimethylether (12,8 ml) werd de oplossing 1-[(4-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]-piperidine-4-carboxamide (0,640 g, 2,64 mmol) en AcOH (0,765 ml, 13,2 mmol) in triethyleenglycol dimethylether (3,2 ml) druppelsgewijs bij 80°C onder N2 toegevoegd. Het 25 reactiemengsel werd geblust met 2N HC1 aq. tot de pH waarde <3 was, dan werd het verkregen mengsel 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Aan het mengsel werden CH2C12 (30 ml) en 2N NaOH aq. toegevoegd tot de pH waarde van de waterige laag >10 was. De organische laag werd drie keer geëxtra-30 heerd met CH2C12 en de gecombineerde organische laag werd gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd door een Celite filter, en geconcentreerd.
Aan de resterende oplossing (titelverbinding in 1026959- 71 V , triethyleenglycol dimethylether) werd bij 60°C de oplost sing van p-tolueensulfonzuur monohydraat (0,408 g, 2,11 mmol) in MeOH (1,28 ml) toegevoegd, daarna werd het mengsel afgekoeld tot kamertemperatuur. Gevormde vaste stoffen 5 werden verzameld door afzuigen en gewassen met hexaan, waardoor de titelverbinding (0,340 g, 0,849 mmol) werd verkregen als een witte vaste stof.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d*) δ 7,61(br s,2H), 7,55-7,40 (m, 2H), 4,11(br s,1H), 3,70-3,45(m,4H), 2,95-2,85(m,2H), 10 2,68(d,J=7,0,2H), 2,29(s,3H), 2,22(s,2H), 2,07(t,0=li,0,2H), 1,65-1,45(m,4H), 1,55-1,35(m,1H), 1,40-1,25(m,2H), 1,30-1,10(m,2H).
Voorbeeld 2 N- ({1- [ (4-Hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl]piper-15 idin-4-yl}methyl) -3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-l-carboxamide hemi-edisylaat CC^0 ^ - CcI>=o ^ 20 1/2 Η0-5Ν^-'ν-0Η o''o
Aan een geroerde oplossing van N-({1-[(4-hydroxy-tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]piperidin-4-ylJmethyl)-3-25 isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-l-carboxamide 1,51 g (3,51 mmol) in ethylacetaat (10 ml) en methanol .(10 ml) werd een oplossing van 1,2-ethaandisulfonzuur dihy-draat 397 mg (1,75 mmol) in methanol (5,0 ml) toegevoegd en de verkregen suspensie werd 5 uur bij kamertemperatuur 30 geroerd. Het mengsel werd gefiltreerd en de eerste oogst werd 5 uur bij 100°C onder vacuüm gedroogd waardoor 1,78 g ruw product werden verkregen. 1,61 g Ruw product werd opgelost in methanol (20 ml) en ethylacetaat (20 ml) werd 1026959- V .
72 aan de oplossing toegevoegd. De verkregen suspensie werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd gefiltreerd en de oogst werd 4 uur bij 100°C onder vacuüm gedroogd, waardoor de titelverbinding 1,13 g. (61%) werd ver-5 kregen als kleurloze kristallen.
MS(ESI) m/z: 431 (M+H+) .
Smpt.:233°C.
IR(KBr) v: 2866, 1738, 1683, 1558, 1373, 1217, 1028, 756 cm-1.
10 1H-NMR (DMSO-d*) δ 8, 96 (0,25H, br s) , 8,85(lH,br t,J=6,0Hz), 8,61(0,75H,br s), 8,06 (lH,m), 7,43(lH,m), 7, 21 (1H, dt, J= 1,3;7,7Hz), 7,13(1H, dt, J=l,2;7,7Hz) , 5,26(1H,br s), 4,65(1H, septet,J=7,0Hz), 3,74-2,92 (12H,m), 2,64(2H,s), 2, 00-1,35(9H,m), 1,47(6H,d, J=1,0Hz) .
15 Anal.Ber. voor C23H34N4O4.0,5C2H6O6S2: C 54,84; H 7,09; N
10,66; S 6,10. Gevonden: C 54,50; H 7,24; N 10,60; S 6,08. PXRD diagram hoek (2-theta°): 10,2;11,9;16,3;17,3;17,6; 21,8;24,2.
Voorbeeld 3 20 3-Isopropyl-N-{[1-(2-morfolin-4-yl-2-oxoethyl)piperidin-4-yl]methyl}-2-ΟΧΟ-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-l-carboxamide mono-oxalaat 25 VL(> VN^>G° CCN>=° —" CQ=°
HOOC-COOH
De titelverbinding werd bereid met een dergelijke me-30 thode als beschreven in Stap 3 van Bereiding 1 door gebruik van 4-(chlooracetyl)morfoline (B.G. Hazra, V.S. Po-re, S.P. Maybate, Org.Prep.Proced.Int., 1989, 21, blz.355-358) .
1026959- 73
V V
MS (ESI) m/z: 440 (M+H+) .
Smpt.:194,2°C.
IR(KBr) v: 3443, 2934, 1765, 1728, 1686, 1659, 1612, 1551 cm-1.
5 1H-NMR (CDC13) (vrije base) δ: 9, 00-8,88 (lH,m), 8,30- 8,22(lH,m), 7,23-7,12(3H,m), 4,78-4,62(lH,m), 3,66(4H,s), 3,70-3,58(4H,m), 3, 32 (2H, t, J=6, 3Hzj , 3,15(2H,s), 2,94-2,84 (2H,m), 2,14-2,01(2H,m), 1,86-1,23(5H,m), 1,56(6H,d,J=7,0Hz).
10 1H-NMR (DMSO-d6) (zoutvorm) δ: 8,92-8,80(lH,m), 8,07(lH,d, J=7,7Hz), 7,45(lH,d,J=7,5Hz), 7,26-7,06(2H,m), 4,76-4,56(lH,m), 4,10-2,60(18H,m), 1,90-1,4Ó(3H,m), 1,49(6H,d, J=6,9Hz).
Anal.Ber. voor C25H35N5O8: C 56,27; H 6,61; .N 13,13. Gevon-15 den: C 56,25; H 6,82; N 12,98.
Voorbeeld 4 3- Isopropyl-N-{II-(3-morfolin-4-yl-3-oxopropyl)piperidin- 4- yl]methyl}-2-OXO-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-l-carbox-amide mono-oxalaat 20 ov H r~-\ o. H r^\ o nh co- —* csl· q
25 HOOC-COOH
Een mengsel van 3-isopropyl-2-oxo-N-(piperidin-4-ylmethyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-l-carboxamide (150 mg, 0,474 mmol) en 4-(3-chloorpropanoyl)-morfoline (G. Mattalia; C. Serafini; U. Bucciarelli, Farmaco, Ed.Sci., 30 1976, 31, lz.457-467) (300 mg, 1,185 mmol) in 4,7 ml N,N- dimethylformamide werd toegevoegd aan triethylamine (0,23 ml, 1,659 mmol) en natriumjodide (178 ml, 1,185 mmol). Het reactiemengsel werd 6 dagen bij 90°C geroerd. Het reactie- 1026959- » 74 mengsel werd dan door indampen geconcentreerd. Het residu werd verdund met waterig NaHC03 10 ml, drie keer geëxtraheerd met dichloormethaan 30 ml. De gecombineerde extracten werden gedroogd boven MgSO* en geconcentreerd. Prepa-5 ratieve TLC (elutiemiddel: CH2Cl2/methanol=10/l); leverde een bruine viskeuze olie 130 mg (60%). De amorfe stof (130 mg) werd opgelost in 3 ml methanol en aangezuurd met een oplossing van 24 mg oxaalzuur in 2 ml MeOH. Het mengsel werd geconcentreerd. Kristalliseren van het verkregen re-10 sidu met AcOEt-EtOH leverde een witte amorfe stof 107 mg als de titelverbinding.
MS(ESI) m/z: 458 (M+H+) .
IR(KBr) v: 3443, 2941, 1732, 1697, 1686, 1647, 1638, 1558 cm'1.
15 1H-NMR (CDCI3) (vrije base) δ: 9,06-8,94(1H,br), 8,24-8,19(lH,m), 7,26-7,10(3H,m) , 4,76-4,62(lH,m), 3,75-2,80(10H,m), 2,60-1,30(13H,m), 1,56(6H,d,J=7,0Hz).
1H-NMR (CDCI3) (zoutvorm) δ: 9,10-9,00(lH,m), 8,27-8,17(lH,m), 7,33-7,12(3H,m), 4,87-4,62 (lH,m), 3,78-20 2,65(16H,m), 2,20-1,60(7H,m), l,56(6H,d, J=6,9Hz).
Anal.Ber. voor ¢^37^09.0, 9C2H2C>4.1,3H20: C 51,21; H 6,40; N 10,74.. Gevonden: C 50, 90; H 6,26; N 11,13.
Voorbeeld 5 3-Isopropyl-N-{[1-(4-morfolin-4-yl-4-oxobutyl)piperidin-4-25 yl ] methyl} -2-ΟΧΟ-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-l-carboxamide mono-oxalaat VLO" -
HOOC-COOH
1026959- 75
De titelverbinding werd bereid met een dergelijke methode als beschreven in voorbeeld 4 door gebruik van 4-(4-5 chloorbutyryl)-morfoline (Schlesinger;Prill;B.G. Hazra; J.A.C.S., 1956, 78, blz.6123-6124).
MS (ESI) m/z: 472 (M+H+) .
IR(KBr) v: 3443, 1728, 1686, 1647-1616, 1551 cm"1.
1H-NMR (CDCI3) (vrije base) δ: 9,02-8,88(lH,m), 8,31-8,20 10 (lH,m), 7,22-7,04(3H,m) , 4,80-4,60(lH,m), 3, 66-3,56(8H,m), 3,40-3,22 (2H,m), 3,00-2,88(2H,m), 2,50-2,30(6H,m), 2,00-1,20(7H,m), 1,57(6H,d,J=7,1Hz).
1H-NMR (DMSO-de) (zoutvorm) δ: 8,93-8,79(1H, m) , 8,07(lH,d, J=7,5Hzj, 7,44(lH,d,J=7,5Hz), 7,27-7,08(2H,m), 4,75-4,58 15 (lH,m), 4,47-2,30(18H,m), 1, 90-0, 90 (7H,m), 1,49(6H,d, J=6,9Hz).
Anal.Ber. voor C27H39N5O8: C 57,74; H 7,00; N 12,47. Gevonden: C 57,52; H 7,03; N 12,32.
Voorbeeld 6 20 27- ({1- [ {trans-1,4-Dihydroxyhexyl)methyl] -piperidin-4- yljmethyl) -3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol- l-carboxamide hydrochloride
'"OH
HCI
Stap 1. tert.Butyl (1-oxaspiro[2.5]oct-6-yloxy)difenyl-30 silaan 1026959- 76 5 X ^ 0 X · 0 7v (trans) (cis)
Aan een geroerde oplossing van natriumhydridè (60% in petroleum, 441 mg, 11,0 mmol) in DMSO (7 ml) werd bij ka-10 mertemperatuur trimethylsulfoxoniumjodide (2,53 g, 11,5 mmol) toegevoegd en het mengsel werd gedurende 30 min bij kamertemperatuur geroerd. Aan dit mengsel werd een oplossing van 4-{[tert.butyl(difenyl)silylJoxy}cyclohexanon (William H. Okamura c.s., J.Org.Chem., 1993, 58, blz.600-15 610, 3,53 g, 10,0 mmol) in DMSO (35 ml) druppelsgewijs bij kamertemperatuur toegevoegd, het mengsel werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Dan werd het mengsel verdund met water (600 ml) en geëxtraheerd met diethylether (200 ml x 4). De gecombineerde organische laag werd gedroogd boven 20 magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gechromatografeerd op een silicagelkolom onder elu.tie met n-hexaan/ethylacetaat (1:10) en dan gezuiverd met PTLC onder elutie met n-hexaan/ethylacetaat(1:15) waardoor respectievelijk 459 mg (13%, trans) en 390 mg 25 (11%, cis) titelverbinding werden verkregen als een kleur loze olie.
1H-NMR(CDC13) δ: 7,70-7,66(4H,m), 7,46-7,35 (6H,m), 4,03-3, 97 (lH,m) , 2,63(2H,s), 2,07-1,63 (8H,m) , l,08(9H,s).
(cis) 30 1H-NMR (CDCI3) δ: 7,70-7,65(4H,m), 7, 46-7,35(6H,m), 3,97-3,83(lH,m), 2,58(2H,s), 1,83-1,37(8H,m), l,07(9H,s).
! 1026959“ 77 t
«I
Stap 2. N-{ [1- ({trans-4-[ terfc.butyi (difenyl) silyl] oxy-1-hydroxycyclohexyl}methyl)piperidin-4-yl]methyl}-3-isopropyl-2-oxo-2, 3-dihydro-lfl-benzimidazol-l-carboxamide . V) O —.
00=° ^'oXf · ^rf ^ Ó Ó
Een mengsel van tert.butyl[(3R,6R)-1-oxaspiro[2.5]-10 oct-6-yloxy]difenylsilaan (stap 1, trans-isomeer, 283,0 mg,· 0,772 mmol) en 3-isopropyl-2-oxo-.N-(piperidin-4-yl-methyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-l-carboxamide (Bereiding 1, stap 2, 2,48 g, 0,0194 mol) in MeOH (4 ml) werd 2 dagen onder roeren op 50°C verhit. Na afkoelen werd het 15 reactiemengsel ingedampt om het oplosmiddel te verwijderen, en het residu werd gechromatografeerd op een silica-gelkolom onder elutie met ethylacetaat/n-hexaan(1:10), dan methanol/dichloormethaan (1:20) waardoor 308,1 mg (58%) titelverbinding werd verkregen als een kleurloze stroop.
20 MS(ESI) m/z: 683 (M+H+) .
1H-NMR (CDC13) δ: 8,93(lH,m), 8,32-8,23(lH,m), 7,72-7,60 (4H,m), 7,46-7,32 (6H,m), 7,22-7,10(3H,m),. 4,80-4, 62(1H, m), 3,96(lH,m), 3,31(2H,t,J=6,26Hz), 2,92(2H,d,J=10,88Hz), 2,45-2,29(4H,m), 1,85-1,65(6H,m), 1,65-1,43(9H,m met inbe-25 grip van 6H,d,J=7,09Hz bij 1,56 ppm), 1,43-1,25(4H,m), 1,06(9H,s).
Stap 3. N-({1-[(trans-1, 4-dihydroxycyclohexyl)methyl]-piperidin-4-yl}methyl)-3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lfl-benzimidazol-l-carboxamide hydrochloride 30 1026959“
' I
78 -VLtva ο>· Λ 6 - 5 Een mengsel van tert.butyl N-({1-[(trans-4-[tert.- butyl(difenyl)silyl]oxy-l-hydroxycyclohexyl}methyl)-piperidin-4-yl]methyl}-3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-l-carboxamide (234 mg, 0,343 mmol) en HC1 oplossing van MeOH (50 ml) werd 4 uur bij kamertemperatuur 10 geroerd. Dan werd het oplosmiddel onder vacuüm verwijderd. Het residu werd basisch ingesteld met verzadigd waterig NaHCC>3 (30 ml), geëxtraheerd met CH2CL2 (30 ml x 3 keer) en de gecombineerde organische laag werd gedroogd boven Na2S04. Verwijdering van het oplosmiddel gaf een residu, 15 dat werd gechromatografeerd op een NH-silicagelkolom onder elu.tie met ethylacetaat/n-hexaan (1:1-2:1) waardoor 140,1 mg (92%) titelverbinding werd verkregen als een kleurloze stroop.
1H-NMR (CDCI3) δ 8,93 (lH,br t,J=5,87Hz), 8, 32-8,20 (lH,m), 20 7,25-7,03(3H,m), 4,80-4,62(lH,m), 3,94(lH,m), 3,31(2H,t,J=6,10Hz), 2,89(2H,br d,J=ll,53Hz), 2,36(2H,s), 2,34 (2H,t, J=ll,86Hz) , 2, 00-1^85 (2H,m),- 1, 82-1,25 (18H,m, met inbegrip van 6H,d,J=7,09Hz bij 1,56 ppm).
140,1 mg van deze stroop werden opgelost in HC1 op-25 lossing in MeOH (4 ml), geconcentreerd en 5 uur onder vacuüm bij 50°C gedroogd, waardoor 139,2 mg titelverbinding werden verkregen als een gele amorfe vaste stof.
MS (ESI) m/z: 445(M+H+).
1H-NMR (DMSO-dg) δ 9, 35-8,75 (lH,m), 8,86 (1H, t, J=6, 59Hz) , 30 8,07(lH,d,J=7,74Hz), 7,44(1H,d,J=7,58Hz), 7,22(1H,dt,J= 1,15Hz;7,42Hz), 7,14(1H, dt, J=l, 32Hz;7,74Hz), 5,04(lH,br s), 4,75-4,45 (lH,m), 3,70(lH,br s), 3, 59(2H,d,J=ll,70Hz), 1026959- 79 V » 3, 50-2, 90 (8H,m), 1, 90-1, 57 (8H,m), 1, 57-1,30(10H,m, met inbegrip van 6H,d,J=6,92Hz bij 1,49 ppm) .
IR(KBr): 3285, 2936, 2677, 1728, 1686, 1611, 1549, 1481, 1375, 1298, 1204, 1157, 1101, 1018, 762 cm-1.
5 Anal.Ber. voor C24H3eN4O4.HCl.2H2O: C 57,76; H 7,88; N 11,23. Gevonden: C 57,54; H 7,90; N 11,21.
PXRD diagram hoek (2-Theta0): 8,3;14,5;17,7;18,3;19,1; 26, 4,-27,5.
Voorbeeld 7 10 N- ({1-[ (cis-1', 4-Dihydroxyhexyl)methyl]piperidin-4-yl}- methyl)-3-isopropyl-2-oxo-2,3-dxhydro-l.H-benziinidazol-l-carboxamide hydrochloride QC% Q.
OH
HCI
Stap 1. N-{[1-({cis-4-[tert.butyl(difenyl)silyl]oxy-l-hy-20 droxycyclohexyl}methyl)piperidin-4-yl]methyl}-3-isopropyl- 2-OXO-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-l-carboxamide 25 CO·0 * °rf O Ó
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure als beschreven in Stap 2 van Voorbeeld 6 met gebruik van 30 tert.butyl[(3S, 6S)-1-oxaspiro[2.5]oct-6-yloxy]difenyl- silaan (Voorbeeld 6, stap 1, cis-isomeer, 311,0 mg, 0,848 mmol) in plaats van tert.butyl[(3R,6R)-1-oxaspiro[2.5)oct- 6-yloxy]difenyl-silaan.
1026959- 80 MS (ESI) m/z: 683 (M+H+) .
1H-NMR (CDC13) δ: 8,91(1H,t,J=5,87Hz), 8,30-8,22(lH,m), 7,72-7,63(4H,m), 7,45-7,30 (6H,m), 7,20-7,10(3H,m), 4,80-4,63(lH,m), 3,59(lH,m), 3,29(2H,t,J=6,24Hz), 5 2,83(2H,d,J=ll,74Hz) , 2,26(2H,t,J*ll,55Hz), 2,18(2H;s), 1, 85-1, 65 (4H,m) , 1, 65-1, 50 (HH,m met inbegrip van 6H,d,J=7,15Hz bij 1,56 ppm), 1,40-1,30 (2H,mj , 1,15-l,00(llH,m, met inbegrip van 9H,S, 1,05 ppm).
Stap 2. N- ({!-[(cis-1,4-dihydroxycyclohexyl)methyl]-10 piperidin-4-yl}methyl)-3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-l-carboxamide hydrochlorlde CM —- OcN>=° m
O-Si-6- OH
15 ^ Λ ^ kj1 Ησ
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure als beschreven in Stap 3 van Voorbeeld 6 met gebruik van N- ({1-[(cis-4-[tert.butyl(difenyl)silyl]oxy-1-20 hydroxycyclohexyl}methyl)-piperidin-4-yl]methyl}-3-iso-propyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-l-carboxamide (295, 0 mg, 0, 432 mmol) ^ in plaats van N-({1^-[ (trans-4-[tert.butyl(difenyl)silyl]oxy-l-hydroxycyclohexyl)methyl)-piperidin-4-yl]methyl}-3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-25 benzimidazol-l-carboxamide.
MS (ESI) m/z: 445 (M+H+) 1H-NMR (CDCI3) δ: 8,93(1H,br t,J=5,60Hz), 8,31-8,22(1H,m), 7,25-7,10(3H,m), 4,80-4,62(1H,m), 3, 63-3, 49(lH,m), 3,31(2H,t,J=6,10Hz), 2,89(2H,br d, J=ll,54Hz), 30 2,33(2H,dt,J=l,81Hz;11,70Hz), 1,85-1,60(16H,m, met inbe grip van 6H, d', J=7,09Hz bij 1,57 ppm), 1,45-1,18.(4H,m) .
165,7 mg van deze stroop werden opgelost in HC1 oplossing in MeOH (4 ml), geconcentreerd en 5 uur onder va 1026959-i * » 81 cuüm bij 50eC gedroogd, waardoor 164,7 mg titelverbinding werden verkregen als een gele amorfe vaste stof.
MS (ESI) m/z: 4.45 (M+H+).
1H-NMR (DMS0-dff). δ 9,30-8,90(lH,m), 8,86 (1H, t, J=5, 93Hz) , 5 8,07(lH,d,J=7,58Hz), 7,44(1H,d,J=7,58Hz), 7,22(1H,dt,J= 1,48Hz;7,75Hz), 7,15(1H, dt,J=l, 15Hz;7,74Hz), 4,75-4,58 (lH,m), 3,70-2, 90 (HH,m) , 1,90-1, 67 (6H,m) , 1,67-1,20 (12H,m, met inbegrip van 6H,d,J=6,92Hz bij 1,49 ppm). IR(KBr): 3294, 2936, 2673, 1728, 1686, 1611, 1545, 1479, 10 1375, 1298,. 1203, 1158, 1134, 1101, 1051, 762 cm"1.
Anal,.Ber. voor C24H36N4O4.HCl.5H2O: C 5.4,79; H 8,05; N 10,65. Gevonden: C 54,75; H 7,88; N 10,56.
Voorbeeld 8 6-Fluor-N- ({1- [ (4-hydroxytetrahydro-2iï-pyran-4-yl) methyl] -15 piperidin-4-yl}methyl) -3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-l-carboxamide hydrochloride .,0X04) 20 AT „ “
Stap 1. 6-Fluor-N-({1-[(4-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl]piperidin-4-yl}methyl)-3-isopropyl-2-oxo-2,3-25 dihydro-lH-benzimidazol-l-carboxamide ’TXr -► Λ A.
30
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure als beschreven in Stap 3 van Voorbeeld 1 uit 5-fluor-l-isopropyl-1,3-dihydro-2JÏ-benzimidazol-2-on (I.Tapia c.s., 1026959-
« V
82 J.Med.Chem., 1999, 42, blz.2880) en 4-{[4-(aminomethyl)-piperidin-l-yl]methyl}tetrahydro-2H-pyran-4-ol (stap 2 van Voorbeeld 1).
MS (ESI) m/z: 449 (M+H+) .
5 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,12-1,70(8H,m), 1, 55(6H,d,J=7,0Hz), 1,74 (2H,brd,J=12,8Hz), 2,31(2H,s), 2,35(2H,brt,J=ll,9Hz), 2,88 (2H,brd,J=ll,7Hz), 3, 30(2H,t,J=6,2Hz), 3,70-3,85 (4H,m), 4,62-4,75 (1H, m), 6,90(1H,td,J=9, 0Hz;2,4Hz), 7,02-7,07(1H, m), 8,05(lH,dd,J=9,5Hz;2,6Hz), 8,85-8,92(lH,m).
10 Stap 2. 6-Fluor-N-({1-[(4-hydroxytetrahydro-2ff-pyran-4-yl) methyl]piperidin-4-yl}methyl)-3-isopropyl-2-oxo-2,3-di-hydro-lff-benzimidazol-l-carboxamide hydrochloride
De^titelverbinding werd bereid volgens de procedure als beschreven in Stap 4 van Voorbeeld 1 uit 6-fluor-N-15 ({1—[(4-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl]piperidin- 4- yl}methyl)-3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimid-azol-l-carboxamide (stap 1 van Voorbeeld 8).
MS (ESI) m/z: 449 (M+H+) .
XH-NMR (DMSO-dg) δ: 1,46 (6H,d, J=6, 9Hz) , 1,55-1, 65 (4H,m) , 20 1,70-1,91(4H,m), 2,90-3,28(8H,m), 3,50-3,67(6H,m), 4,56- 4,69 (1H,m) , 5,30-5,37 (1H,m) , 5, 76 (lH,s).,.
7,08(1H,d,J=9,0Hz;2,4Hz), 7,44-7,49(1H,m), 7,85(1H,dd,J=9,5Hz;2,5Hz), 8,81-8,85(lH,m).
Anal.Ber. voor C23H34FN4O4CI: C 56, 96; H 7,07; N 11,55. Ge-25 vonden: C 57,00; H 7,20; N 11,43.
PXRD diagram hoek (2-Theta°): 10,0;14,6;16,2;18,5;23,2; 25,3,-27,3.
Voorbeeld 9 5- Fluor-N- ({1- [ (4-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl] -30 piperidin-4 -yl} methyl) -3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH- benzimidazol-l-carboxamide 1026959- 83 « » % V'-'Y'I r^o fYN/ .
ρΛΛν>0
A
5
Stap 1. (5-Fluor-2-nitrofenyl)isopropylamine
Aan een geroerd mengsel van 2,4-difluor-l-nitro-benzeen (4,77 g, 30 mmol) en K2CO3 (4,14 g, 30 mmol) in THF (30 ml) werd isopropylamine (1,77 g, 30 mmol) in THF (10 10 ml) bij 0°C toegevoegd. Na 13 uur roeren werden de onoplosbare stoffen verwijderd op een Celite: filter en het filtraat werd onder verlaagde druk geconcentreerd, waardoor de titelverbinding (5,25 g, 88%) werd verkregen als een bleekgele olie.
15 MS(ESI) m/z: 405 (M+H+) .
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,21 (1H,dd, J=9, 3Hz; 6, 0Hz), 6,48(1H,dd,J=ll,7Hz;2,6Hz), 6, 39-6,29 (lH,m) , 3,81-3,66(1H, m) , 1,33(6H,d,J=6,4Hz).
Stap 2. 6-Fluor—1-isopropyl-l,3-dihydro-2g-benzimidazol-2-2 0 on.
Een mengsel van (5-fluor-2-nitrofenyl)isopropylamine (Stap 1 van Voorbeeld 9, 5,85 g, 30 mmol) en 10% Pd-C (600 mg) in MeOH werd 12 uur bij kamertemperatuur onder een waterstofgasdeken geroerd. De katalysator werd afgefiltreerd 25 op een Celite filter, en het filtraat werd onder verlaagde druk ingedampt. Aan het residu werd 1,1' -carbonyldiïmid-azol (4,5 g, 28 mmol) met THF (100 ml) toegevoegd, en dan 10 uur bij 100°C geroerd. Na afkoelen werden de vluchtige materialen verwijderd onder verlaagde druk en het residu 30 werd verdeeld tussen ethylacetaat en H2O. Na extractie met ethylacetaat (3 keer), werd de gecombineerde organische fase gewassen, gedroogd boven MgSO^ en geconcentreerd. Het residu werd gechromatografeerd op een silicagelkolom onder 1026959·*.
1 % 84 b elutie met hexaan/ethylacetaat (2:1), waardoor 3,47 g (60°) titelverbinding werden verkregen als een witte vaste stof.
MS (ESI) m/z: 195(M+H+), 193(M-H+).
5 ^-NMR (CDC13) δ: 7,06-6, 99 (lH,m), 6, 90(lH,dd,J=9,2Hz;2,4Hz), 6,82-6,72 (lH,m) , 4,83-4,62(lH,m), 1,54(6H,d,J=7,1Hz).
Stap 3. 5-Fluor-N-({1-[4-hydroxytetrahydro-2tf-pyran-4-yl) methyl]piperidin-4-yl}methyl)-3-isopropyl-2-oxo-2,3-10 dihydro-lff-benzimidazol-l-carboxamide
Aan een geroerd mengsel van 6-fluor-l-isopropyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (Stap 2 van Voorbeeld 9, 0,58 g, 3 mmol) en p-nitrofenylchloorformiaat (0,66 g, 3,3 mmol) in dichloormethaan (15 ml) werd triethylamine (1,25 15 ml, 9,0 mmol) bij kamertemperatuur toegevoegd. Na 2 uur te zijn geroerd werd aan het mengsel een oplossing van 4-{[4-(aminomethyl)-piperidin-l-yl]methyl}tetrahydro-2H-pyran-4-ol (Stap 2 van Voorbeeld 1, 0,75 g, 3,3 mmol) in dichloormethaan (15 ml) toegevoegd. Na 4 uur te zijn geroerd werd 20 het mengsel verdund met ethylacetaat (100 ml). Dan werd de organische laag gewassen met 0,5 N NaOH aq. (10 ml) vijf keer en pekel, gedroogd boven MgSOi en geconcentreerd. Het residu werd gechromatografeerd op een aminopropylsilica-gelkolom onder elutie met hexaan/ethylacetaat (3:1) waar-25 door 0,97 g (79%) titelverbinding werd verkregen als een witte vaste stof.
1H-NMR (CDCI3) δ 8,84-8,74 (lH,m) , 8,21-8,11 (2H,m) , 7,02-6,91(2H,m), 4,56(lH,m), 3,87-3,72(4H,m), 3,34-3,25(2H,m), 2, 93-2, 82(2H,m), 2,42-2,25(4H,m), 1, 79-1, 68(2H,m), 1,67-30 1,29(13H,m).
Anal.Ber. voor C23H33N4O4F: C 61,59; H 7,42; N 12,49. Gevonden:^ 61,45; H 7,33; N 12,40.
1026959- 1 , 85
Voorbeeld 10 5,6-Difluor-N- ({1-[(4-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]piperidin-4-yl>methyl)-3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-l-carboxamide 5 %-r^o
Fw°
HCI
10
Stap 1. 4,5-Dif luor-A7-isopropyl-2-nitroaniline 4,5-Difluor-2-nitroaniline (3,48 g, 20 mmol),. 2,2-dimethoxypropaan (.11,9 ml, 100 mmol) en trifluorazijnzuur (1,6 ml, 21 mmol) werden opgelost in tolueen (40 ml) en 1 15 uur bij kamertemperatuur geroerd. Een borium-pyridine complex (2,12 ml, 21 mmol) werd langzaam toegevoegd. Het re-actiemengsel werd 20 uur geroerd. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verdampt, en het residu werd opgenomen in water en geëxtraheerd met dichloormethaan. Het organische ex-20 tract werd gedroogd (Na2S04) en onder vacuüm geconcen- treérd. Het residu werd gechromatografeerd op een amino-propyl-silicagelkoiom onder elutie met hexaan/ethylacetaat (30:1) waardoor 2,42 g (56%) titelverbinding werden verkregen als een helder oranje vaste stof.
25 ^H-NMR (CDC13) δ: 8,05 (1H, dd, J=10, 8Hz; 8, 6Hz), 6,61(lH,dd, J=12,6Hz;6,8Hz), 3,77-3,62(1H, m), 1,33(6H,d,J=6,2Hz).
Stap 2. 5,6-Difluor-l-isopropyl-1,3-dihydro-2fl-benzimid-azol-2-on.
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 30 als beschreven in Stap 2 van Voorbeeld 9 uit 4,5-difluor-N-isopropyl-2-nitroaniline (Stap 1 van Voorbeeld 10).
MS (ESI) m/z:. 213(M+H+), 211(M+H+).
1026959- 86 1H-NMR (CDC13) δ: 7,00-6, 89 (2H,m) , 4,76-4,57 (lH,.m), 3,86-3, 69 (4H,m) , 3,31(2H,t, J=7,0Hz) , 2,95-2, 82 (2H,m) , 2,35(2H, t,J=13,7Hz), 2,31(2Ή,s), 1,67-1,25(10H,m), 1, 55 (6H, d, J=7,7Hz) .
5 Stap 3. 5,6-Difluor-N-({1-[4-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]plperidin-4-yl}methyl)-3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lff-benzimidazol-l-carboxamide
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure zoals beschreven in Stap 3 van Voorbeeld 9 uit 5,6-di-10 fluor-l-isopropyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (Stap 2 van Voorbeeld 10) en 4-{[4-(aminomethyl)piperidin-l-yl]-methyl}tetrahydro-2H-pyran-4-ol (Stap 2 van Voorbeeld 1). MS (ESI) m/z: 4 67 (M+H+).
1H-NMR (CDCI3) δ 8,88-8,78 (lH,m) , 8,25-8,15 (lH,m) , 6,94-15 6,79(2H,m), 4,73-4,57(lH,m), 3,86-3,69(4H,m), 3,31(2H,t, J=7,0Hz), 2,95-2,82(2H,m), 2,35(2H,t,J=13,7Hz), 2,31 (2H,s), 1,67-l,25(10H,m), 1,55(6H,d,J=7,7Hz).
Stap 4. 5,6-Difluor-N- ({1-[4-hydroxytetrahydro-2fl-pyran-4-yl)methyl]piperidin-4-yl}methyl)-3-isopropyl-2-oxo-2,3-20 dihydro-lH-benzimidazol-l-carboxamide hydrochloride
Een mengsel van 5,6-difluor-A/-({l-[4-hydroxytetra-hydro-2tf-pyran-4-yl)methyl]piperidin-4-yl}methyl)-3-iso-propyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-l-carboxamide (Stap 3 van Voorbeeld 10, 113 mg, 0,242 mmol) en 10% HC1-25 methanol (5 ml) werd 1 uur geroerd. Dan werden de vluchtige bestanddelen onder verlaagde druk verwijderd en werd het residu omgekristalliseerd uit ethanol-diethylether, waardoor 88 mg (72%) titelverbinding werden verkregen als een kleurloos poeder. .
30 MS (ESI) m/z: 467(M+H+).
1H-NMR (DMSO-de) : δ 8,82-8,71(lH,m), 8,08-7, 93 (lH,m), 7,78-7,67(lH,m), 5,35-5,26(lH,m), 4,69-4,52(lH,m), 3,70-3,51 (6H,m), 3,41-2,91(7H,m), l,53(8H,m), 1,45(6H,d,J=7,0Hz).
t 026959·: 87
Anal.Ber. voor C23H33N404F2C1.1H20: C 53,96; H 6,69; N 10,94. Gevonden: C 53,67; H 6,64; N 10,89.
Voorbeeld 11 6-Chloor-N- ({1- [ (4-hydroxytetrahydro-2ff-pyran-4-5 yl)methyl]piperidin-4-yl}methyl)-3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lff-benzimidazol-l-carboxamide hydrochloride ci V|pp 1 oh 10 HCI' ·
Stap 1. 6-Chloor-i\7- ({1-[ (4-hydroxytetrahydro-2fl-pyran-4-yl)methyl]piperidin-4-yl}methyl)-3-isopropyl-2-oxo-2,3-15 ,dihydro-lH-benzimidazol-l-carboxamide .
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure zoals beschreven in Stap 3 van Voorbeeld 9 uit 5-chloor—1-isopropyl-1,3-dihydro-2tf-benzimidazol-2-on (I. Tapia c.s., J.Med.Chem.42, blz.2880 (1999)) en 4-{[4-(aminomethyl)-20 piperidin-l-yl]methyl} tetrahydro-2ii-pyran-4-ol (Stap 2 van Voorbeeld 1).
MS(ESI) m/z: 465(M+H+j.
1H-NMR (CDC13) : δ 8, 33-8,30 (lH,m),7,19-7,14(lH,m), 7,04-7,03(1H,m), 4,73-4,57(lH,m), 3,82-3,71(4H, m) , 25 3,31 (2H,t,J=6,4Hz) , 2, 95-2,83(2H,m), 2, 41-2,29(4H,m), 1,79-1,68(2H,m), 1,67-1,25(8H,m), 1,54(6H,d,J-7,0Hz).
Stap 2. 6-Chloor-N-({1-[4-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl]piperidin-4-yl}methyl)-3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lfl-benzimidazol-l-carboxamide hydrochloride 30 De titelverbinding werd bereid volgens de procedure zoals beschreven in Stap 4 van Voorbeeld 10 uit 6-chloor-N- ({1-[(4-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]piperid- 1026959“ 88 in-4-yl}methyl)-3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benz-imidazol-l-carboxamide (Stap 1 van Voorbeeld 11) .
MS (ESI) m/z: 465 (M+H+) .
1H-NMR (DMSO-d6) : δ 8, 84-8,76(111,111), 8,10-8,07(lH,m), 7,51-5 7,45(lH,m), 7,32-7,25(lH,m), 5,38-5,32(lH,m), 4,73-4,56 (lH,m), 3,70-3,55(6H,m), 3,41-2,91(7H,m), 1,95-1,58(8H,m), 1,48(6H,d,J=7,7Hz).
Anal.Ber. voor C23H34N4O4CI2.0,5H20: C 54,12; H.6,91; N 10,98. Gevonden: C 53,85; H 6,90; N 10,78.
10 Voorbeeld 12: 5-Chloor-N- ({1-[(4-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4- yl)methyl]piperidin-4-yl}methyl)-3-isopropyl-2-oxo-2,3- dihydro-1 H-benzimidazo1-1-carboxamide 15 ^o
J] JL °H
X
20 Stap 1. 5-Chloor-N-isopropyl-2-nitroaniline
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure zoals beschreven ;n Stap 1 van Voorbeeld 10 uit 5-chloor- 2-nitroaniline.
1H-NMR (CDCia) δ: 8,12 (1H, d, J=9,2Hz) , 6,84(lH,d, J=2,0Hz), 25 6,57(1H,dd,J=9,2Hz;2,0Hz), 3,81-3,71(1H, m), l,33(6H,d, J=6,2Hz).
Stap 2. 6-Chloor-l-isopropyl-l, S-dihydro-Sff-benziinidazol- 2-on.
Een mengsel van 5-chloor-N-isopropyl-2-nitroaniline 30 (Stap 1 van Voorbeeld 12, 0,76 g, 3,54 mmol), ijzer (0,99 g, 17,7 mmol) en ammoniumchloride (0,38 g, 7,08 mmol) werd gesuspendeerd in ethanol (27 ml) en H20 (9 ml). Dan werd het mengsel 3 uur op 80°C verhit. Na afkoelen werden de 1026959- I · 89 onoplosbare stoffen afgefiltreerd op een Celite filter en het filtraat werd onder verlaagde druk ingedampt. Aan het residu werden N,N'-carbonyldiïmide {CDI, 0,57 g, 3,50 inmol) en THF (10 ml) toegevoegd en dan werd 10 uur bij 5 100°C geroerd. Na afkoelen werden de vluchtige stoffen on der verlaagde druk verwijderd en werd het residu verdeeld tussen ethylacetaat en H2O. Na extraheren met ethylacetaat (3 keer) werd de gecombineerde organische fase gewassen met pekel, gedroogd boven MgSOi en geconcentreerd. Het re-10 sidu werd gechromatografeerd op een silicagelkolom onder elutie met hexaan/ethylacetaat (2:1) waardoor 0,30 g(40%) titelverbinding werd verkregen als een witte vaste stof. 1H-NMR (CDCI3) δ: 6, 99-6, 90 (2H,m), 6,84-6,74(lH,m), 4,94-4,77(lH,m) , 1, 64(6H,d,J=7,0Hz) .
15 Stap 3. 5-Chloor-.A/-({1-[4-hydroxytetrahydro-2ff-pyran-4-yl)methyl]piperidin-4-yl}methyl)-3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lff-benzimidazol-l-carboxamide
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure zoals beschreven in Stap 3 van Voorbeeld 9 uit 6-chloor-l-20 isopropyl-1,3-dihydro-2Ji-benzimidazol-2-on (Stap 2 van Voorbeeld 12) en 4-{[4-(aminomethyl)piperidin-l-yl]-methyl }tetrahydro-2ff-pyran-4-ol (Stap 2· van Voorbeeld 1) . MS (ESI) m/z: 465(M+H+).
^-NMR (CDCI3) δ 8,88-8,78 (lH,m) , 8,21-8,14 (lH,m), 7,19-25 7,10(2H,m), 4,73-4,56(lH,m), 3,87-3,69(4H,m), 3,30(2H,t, J=6,2Hz), 2,94-2,84(2H,m), 2,41-2,27(4H,m), 1,79-1,68(2H, s), 1, 67-1,25(llH,m).
Anal.Ber. voor C23H33N4O4CI: C 59,41; H 7,15; N 12,05. Gevonden: C 59,27; H 7,10; N 11,72.
30 Voorbeeld 13 N- ({1—[(4-hydroxytetrahydro-2ff-pyran-4-yl)methyl]piperid-in-4-yl}methyl) -3-isopropyl-2-oxo-2,3-dxhydro-lH-benzimid-azol-l-carboxamide f026959- • · 90 XXrXiX? i x >=° O»
H3c-A^'H
5 ^
Stap 1. N-Isopropyl-2-nitroaniline
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure zoals beschreven in Stap 1 van Voorbeeld 9 uit 2-fluor-4-methyl-l-nitrobenzeen.
10 1H-NMR (CDC13) δ: 8,12-8,01(2H,m), 6,63(lH,brs), 6,42(1H, d, J=10,3Hz) , 3, 94-3,72 (ΙΗ,χη) , 2,33(3H,s), l,33(6H,d, J=6, 4Hz) .
Stap 2. 1-Isopropyl-l,3-dihydro-2fl-benzimidazol-2-on.
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure 15 zoals beschreven in Stap 2 van Voorbeeld 9 uit N-isoprop-yl-5-methyl-2-nitroaniline (Stap 1 van Voorbeeld 13).
MS (ESI) m/z: 191 (M+H+) . .
XH-NMR (CDCI3) δ: 7,04-6, 93(2H,m), 6, 90-6, 80 (lH,m), 4,82-4,63(lH,m), 2,40(3H,s), 1,55(6H,d,J=7,0Hz).
20 Stap 3. N- ({1-[4-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]-piperidin-4-yl}methyl)-3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-l-carboxamide .
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure zoals beschreven in Stap 3 van Voorbeeld 9 uit 1-isoprop-25 yl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (Stap 2 van Voorbeeld 13) en 4-{[4-(aminomethyl)piperidin-l-yl]-methylJtetra-hydro-2fi-pyran-4-ol (Stap 2 van Voorbeeld 1) . .
MS (ESI) m/z: 445 (M+H+).
1H-NMR (CDCI3) δ 8,97-8,84(lH,m), 8,10(1H,d,J=8,8Hz), 7,01-30 6,93(2H,m), 4,76-4,58(1H,m), 3,85-3,69(4H,m), 3,30(2H,t, J=6, 4Hz) , 2,94-2, 82(2H,m), 2,41 (3H,s), 2,43-2,27(4H,m), 1, 80-1,68 (2H,m) , 1,67-1,25 (HH,m) .
1026959“ 91 ΐ · i «
Anal.Ber. voor C24H36N4O4: C 64,84; H 8,16; N 12,60. Gevonden: C 64,78; H 8,29; N 12,58.
Voorbeeld 14 N- ({1-[(4-hydroxytetrahydro-2iï-pyran-4-yl) methyl] piperid-5 in-4-yl}methyl)-3-isopropyl-4-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-l-carboxamide
VtPP r?
10 ü J Λ=0 OH
H3C
Stap 1. N- ({1-[4-hydroxytetrahydro-2ff-pyran-4-yl)methyl]-piperidin-4-yl}methyl)-3-isopropyl-4-methyl-2-oxo-2,3-15 dihydro-lff-benzimidazol-l-carboxamide
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure zoals beschreven in Stap 3 van Voorbeeld 9 uit 1-isoprop-yl—7-methyl-l,3-dihydro-2tf-benzimidazol-2-on (I.Tapia c.s., J.Med.Chem.,42, blz.2880 (1999)) en 4-{ [4-(amino-20 methyl)piperidin-l-yl]-methyl}tetrahydro-2H-pyran-4-ol (Stap 2 van Voorbeeld 1).
MS (ESI) m/z,· 445.(M+H+) .
1H-NMR (CDCI3) δ 9,11-8,97(lH,m), 8,17(1H,d,J=7,7Hz), 7,10-6,88(2H,m), 4,99-4,82(lH,m), 3,91-3,69(4H,m), 3,29(2H,t, 25 J=6,2Hz), 2,94-2,82(2H,m), 2,59(3H,s), 2,43-2,27(4H,m), • 1,84-1,19(7H,m), 1,62(6H,d,J=6,8Hz).
Anal.Ber. voor C24H36N4O4: C 64,84; H 8,16; N 12,60. Gevonden: C 64,73; H 8,35; N 12,56.
Voorbeeld 15 30 N-((1-[ (4-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]piperid-in-4-yl}methyl)-3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimid-azol-l-carboxamide hydrochloride f1026959' 92 'Vifr> r? rrVNw,
il^° OH
H3C
H3C HCI
5
Stap 1. N-Isopropyl-2,3-dimethyl-6-nitroaniline
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure zoals beschreven in Stap 1 van Voorbeeld 10 uit 2,3-di-methyl-6-nitroaniline.
10 1H-NMR (CDC13) δ: 7,82(1H, d, J=8,6Hz), 6,79(1H,d,J=8,4Hz), 3,52-3,34(lH,m), 2,30(3H,s), 2,24(3H,s), 1,11(6H,d, J=6,2 Hz) .
Stap 2. l-Isopropyl-6,7-dimethyl-l,3-dihydro-2ff-benzimid-azol-2-on.
15 De titelverbinding werd bereid volgens de procedure zoals beschreven in Stap 2 van Voorbeeld 9 uit N-isoprop-yl-2,3-dimethyl-6-nitroaniline (Stap 1 van Voorbeeld .15). 1H-NMR (CDCI3) δ: 7,11 (lH,brs) , 6, 92-6,70 (lH,m) , 5,00-4,82 (lH,m), 2,45(3H,s) , 2,32(3H,s), 1, 63(6H,d,J-7,0Hz).
20 Stap 3. N-({1-[4-hydroxytetrahydro-2ff-pyran-4-yl)methyl]-piperidin-4-yl}methyl)-3-isopropyl-4,5-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro^lH-benzimidazol-l-carboxamide hydrochloride
Aan een geroerd mengsel van l-isopropyl-6,7-dimethyl-1, 3-dihydro-2ii-benzimidazol-2-on (Stap 2 van Voorbeeld 15, 25 204 mg, 1 mmol) en p-nitrofenylchloorformiaat (220 mg, 1,1 mmol) in dichloormethaan (7 ml) werd triethylamine (0,42 ml, 3,0 mmol) bij kamertemperatuur toegevoegd. Na 2 uur te zijn geroerd werd een oplossing van 4-{[4-(aminomethyl)-piperidin-l-yl]-methyl}tetra-hydro-2H-pyran-4-ol (Stap 2 30 van Voorbeeld 1, 230 mg, 1,0 mmol) in dichloormethaan (3 ml) aan het mengsel toegevoegd. Na 4 uur te zijn geroerd werd het mengsel verdund met ethylacetaat (50 ml). Dan werd de organische laag gewassen mat 0,5N NaOH aq.(5ml) 5 1026959- 93 keer en pekel, gedroogd boven MgS04 en geconcentreerd. Het residu werd gefiltreerd door aminopropyl-silicagel kussen onder elutie. met hexaan/ethylacetaat (3:1) en het filtraat werd geconcentreerd. Aan het mengsel werd 10% 5 HCl-methanol (5 ml) toegevoegd en 1 uur geroerd, pan werden de vluchtige bestanddelen onder verlaagde druk verwijderd en het residu werd omgekristalliseerd uit ethanol-diethylether waardoor 100 mg (20%) titelverbinding werden verkregen als een kleurloos poeder.
10 MS (ESI) m/z: 459 (M+H+).
1H-NMR (DMSÖ-d6) δ 8,96-8,87(lH,mj, 7,84(lH,d,J=8,3Hzj, 6,95(1H,d,J=8,3Hz), 5,34-5,21(lH,m), 5,01-4,86(lH,m), 3,69-3,53(6H,m), 3,41-2,91(7H,m), 2,45(3H,s), 2,28(3H,s), 1.87- 1,70(3H,m), 1,67-1,48(5H,m), 1,52(6H,d,J=6,6Hz).
15 Anal.Ber. voor C25H39N404C1.0, 5H20: C 59,57; H 8,00; N
12,12. Gevonden: C 59,53; H 7,98; N 11,10.
Voorbeeld 16 6-Fluor-N- ({1- [ (4-hydroxytetrahydro-2iT-pyran-4-yl) methyl] -piperidin-4-yl}methyl)-3-isopropyl-5-methyl-2-oxo-2,3-20 dihydro-lH-benzimidazol-l-carboxamide hydrochloride F C?
fYVNB
! °H
25 ^ HCI
Stap 1. 4-Fluor-N-Isopropyl-2-nitroaniline
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure zoals beschreven in Stap 1 van Voorbeeld 9 uit 1,4-di-fluor-2-methyl-5-nitrobenzeen (T.Timothy c.s., 30 J.Med.Chem.,35,blz.2321(1992)).
MS (ESI) m/z: 213 (M+H+) 1H-NMR (CDC13) δ: .7,82 (1H, d, J=10, 3Hz) , 6, 64 (1H, d, J=6, 4Hz) , 3.88- 3,67(lH,m), 2,30(3H,s), 1,31(6H,d,J=6,4Hz).
1026959- 94
Stap 2. 5-Fluor-l-isopropyl-6-methyl-l, 3-dihydro-2ff-benzimida2ol-2-on♦
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure zoals beschreven in Stap 2 van Voorbeeld 9 uit 4-fluor-W-5 isopropyl-5-methyl-2-nitroaniline (Stap 1 van Voorbeeld 16) .
MS (ESI) m/z: 209(M+H+).
^-NMR (CDC13) δ: 7,00-6, 96 (lH,m) , 6, 92-6, 90 (1H,m) , 4,75-4,56(1H,m), 2,31(3H,s), 1,55(6H,d,J=7,0Hz).
10 Stap 3. 6-Fluor-N- ({1-[(4-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]-plperidin-4-yl}methyl)-3-isopropyl-5-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-lff-benzimidazol-l-carboxamide
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure zoals beschreven in Stap 3 van Voorbeeld 9 uit 5-fluor-l-15 isopropyl-6-methyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (Stap 2 van Voorbeeld 16) en 4-{[4-(aminomethyl)piperidin-l-yl]-methyl)tetrahydro-2H-pyran-4-ol (Stap 2 van Voorbeeld 1). MS (ESI) m/z: 463 (M+H+).
1H-NMR (CDCI3) δ 8, 92-8,83 (lH,m), 7,96 (1H, d, J=10,1Hz) , 6,91 20 (1Ή,d,J=6,2Hz), 4,75-4,56(lH,m), 3, 85-3, 70(4H,m), 3,30(2H, t,J=6,4Hz), 2,94-2,82 (2H,m), 2,42-2,29(7H,m) , 1,84-1,19 (7H,m), l,55(6H,d,J=7,0Hz).
Stap 4 . 6-Fluor-N-({1-[4-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl]piperidin-4-yl}methyl)-3-isopropyl-5-methyl-2-oxo-25 2,3-dihydro-ltf-benzimidazol-l-carboxamide hydrochloride
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure zoals beschreven in Stap 4 van Voorbeeld 10 uit 6-fluor-N- ({1- [ (4-hydroxytetrahydro-2ii-pyran-4-yl) methyl] piperid-in-4-ylJmethyl)-3-isopropyl-5-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-30 benzimidazol-l-carboxamide (Stap 3 van Voorbeeld 16).
MS (ESI) m/z: 463 (M+H+) .
1H-NMR (DMSO-de) : δ 9,55-9,11(lH,m), 8,89-8,47 (lH,m), 7,77(lH,d,J=10,4Hz), 7,40(1H,d,J=6,6Hz), 5,42-5,34(lH,m), 1026959- 1 .
J * 95 4,70-4,56 (lH,m), 3, 69-3, 53 (6Η,m), 3,52-2,91(7H,m), (2,29 (3Η,s), 1,87-1,70(3H,m) , 1,95-1,55(8H,m), 1,48 (6H,d,J=6,8Hz).
Anal.Bër. voor C24H36N404FC1: C 57,76; H 7,27; N 11,23. Ge-5 vonden: C 57,47; H 7,40; N 11,05.
Bereiding 1
Stap 1. tert. Butyl 4--(( [ (3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-l-yl)carbonyl]amino)methyl)piperidine-l-carb-oxylaat
10 o H
H ^ NBoc U^N^0 -^ C^N^0 15 Aan een geroerde oplossing van 1-isopropyl-l*3- dihydro-2H-benzimidazol-2-on (J.Med.Chem., 1999,42, blz.2870-2880) en triethylamine (7,12 ml, 51,06 mmol) in 70 ml tetrahydrofuran werd thiofosgeen (5,15 g, 17,02 mmol) in 14 ml tetrahydrofuran bij kamertemperatuur toege-20 voegd. Het reactiemengsel werd 19 uur onder terugvloeiing verhit. Het mengsel werd dan afgekoeld tot kamertemperatuur, .tert.butyi-4-(aminomethyl)piperidine-l-carboxylaat (J.Prugh, L.A.Birchenough en H.S.Egbertson, Synth. Commun., 1992,22,blz.2357-2360)(3,28 g, 15,32 mmol) in 10 ml te-25 trahydrofuran werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd nog eens 24 uur onder terugvloeiing verhit. Dan afgekoeld en basisch ingesteld met waterig verzadigd NaHC03 50 ml, en geëxtraheerd met pekel, gedroogd boven MgS04 en geconcentreerd. Flitschromatografie van het residu (elutièmiddel: 30 hexaan/ethylacetaat=5/l tot H) leverde een kleurloze olie 3,99 g (62%) als de titelverbinding.
XH-NMR (CDC13) δ: 9, 04-8,88 (lH,m), 8,83-8,20(lH,m), 7,26-7,10(3H,m), 4,80-4,60(lH,m), 4,28-4,02(2H,m), 3,32(2H,t, 1026959-
J
96 J=6,lHz), 2,82-2,60(2H,m), 1,94-1,10(5H,m), 1/57(6H,d,J=7,1Hz), l,45(9H,s).
Stap 2. 3-Isopropyl-2-oxo-Af-(piperidin-4-ylmethyl)-2,3-dihydro-lff-benzimidazol-l-carboxamide .VLO** VLO**· CQ-° —- co- 10 Een oplossing van tert.butyl 4-({[(3-isopropyl-2-oxo- 2,3-dihydro-lH-benzimida zol-l-yl)carbonyl]amino}methyl)-piperidine-l-carboxylaat (3,992 g, 9,58 mmol) in 50 ml 10% zoutzuur in methanol en 10 ml geconcentreerd zoutzuur werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd dan 15 geconcentreerd en basisch ingesteld met waterig NajCCh, geëxtraheerd met CHCI3 100 ml drie keer. Het gecombineerde extract werd gedroogd en geconcentreerd. Flitschromatogra-fie van het residu (NH-silicagel, elutiemiddel: CH2CI2/-. methanol=100/l) leverde een kleurloze olie 2,272 g (75%) 20 als de titelverbinding.
MS (ESI) m/z: 317 (M+H+) .
1H-NMR (CDCI3) δ: .8 ,.93.(1H, br) , 8,32-8,22 (lH,m) , 7,24-7,02 (3H,m) , 4,80-4,61 (lH,m).., 3, 31 (2H, t, J=6, 0Hz) , 3,20-3,05 (2H,m), 2,79-2,54(2H,m), 1,84-1,52(3H,m), 25 1,57(6H,d,J=6,9Hz), 1,36-1,13(2H,m).
Stap 3. N-{[1-(3-hydroxy-3-methyl-2-oxobutyl)piperidin-4-yl]methyl)-3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lff-benzimidazol- 1-carboxamide, mono-oxalaat zout 0> —- CX1-” Λ- Λ- f026959- < * 97
Een mengsel van 3-isopropyl-2-oxo-N-(piperidin-4-ylmethyl)-2,3-dihydro-lff-benzimidazol-l-carboxamide (250 mg, 0,790 mmol), l-broom-3-hydroxy-3-methylbutan-2-on (G.Bertram;A.Scherer;W.Steglich;W.Weber, Tetrahedron Lett. 5 1996,37,blz.7955-7958)(181 mg, 1,343 mmol) en triethylami- ne (0,28 ml, 1,975 mmol) in 8 ml tetrahydrofuran werd 15 uur onder terugvloeiing verhit. Daarna afgekoeld en verdund met 100 ml ethylacetaat en werd gewassen met waterig NaHC03 20 ml, pekel, gedroogd boven MgSOi en geconcen-10 treerd. Flitschromatografie van het residu (elutiemiddel: CH2Cl2/methanol=100/l tot 30/1) leverde een kleurloze olie 202 mg (61%). De olie (202 mg) werd opgelost in 3 ml methanol en aangezuurd met een oplossing van 44 mg oxaalzuur in 1 ml MeOH. Het mengsel werd geconcentreerd. Omkristal-15 liseren van de verkregen vaste stof met EtOH-AcOEt leverde een witte vaste stof 246 mg als de titelverbinding.
MS (ESI) m/z: 417(M+H)+.
Smpt.140,5°C.
IR(KBr) v: 3404, 3306, 2980, 2941, 1728, 1690, 1612, 1541 20 cm"1.
1H-NMR (CDC13) (vrije base) δ 8,90(lH,br), 8,30-8,20 (lH,m), 7,24-7,10(3H,m|, 4,78-4,61(1«,m), 3,37(2H,s), 3,33(2H,t, J=6,3Hz), 3,00-2,86(2H,m), 2,22-2,06(2H,m), 1,90-1,22 (5H,m), 1,57(6H,d,J=7,0Hz), l,35(6H,s).
25 1H-NMR (DMSO-d6) (zoutvorm) δ 8,92-8,81 (lH,m), 8,07(lH,dd, J=7,7Hz;6,8Hz), 7,44(1H,d,J=7,7Hz) , 7,28-7,10(2H,m), 4,74-4,60(lH,m), 4,36(2H,bv), 4,00-2,70(6H,m), 1,90-1,44 (5H, m), 1,49(6H,d,J=6,4Hz), 1,24(6H,s).
Anal.Ber. voor C24H34N4O8.0, 3C2H60. IH2O: C 54,88; H 7,08; N 30 10,41. Gevonden: C 55,26; H 7,18; N 10,07.
1026959-j

Claims (19)

1. R1 (0 waarin
1. Verbinding met formule (I): 3 Vnh io m(R2)-i X >=°
2. Verbinding of farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan volgens conclusie 1, waarin
20 Het staat voor een heterocyclische groep, gekozen uit ~0~ -O- “O1- * * en “ -O welke heterocyclische groep ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met 1 tot 3. substituenten, die onafhankelijk 30 bestaan uit een substituent α ; en A staat voor een alkyleengroep met 1 tot 3 koolstofatomen.
3. Verbinding of farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, volgens conclusie 1, waarin f026959“ » ' Het staat voor een heterocyclische groep met formule “Ο·- : t 5 en deze groep ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met . 1 substituent, die bestaat uit een substituent a1; A staat voor een alkyleengroep met 1 of 2 koolstofatomen; B staat voor een alkyleengroep met 1 tot 4 koolstofatomen, waarbij de alkyleengroep ongesubstitueerd is of gesubsti-10 tueerd is met een oxogroep als R3 staat voor een heterocyclische groep; R2 onafhankelijk staat voor een halogeenatoom of een alk-ylgroep met 1 of 2 koolstofatomen; n is 0, 1 of 2; en R3 staat voor 15 (i) een cycloalkylgroep met 4 tot 7 koolstofatomen, welke cycloalkylgroep gesubstitueerd is met 1 tot 3 substituenten die onafhankelijk staan voor een substituent a2, of (ii) een heterocycische groep met 4 tot 7 koolstofato-20 men, welke heterocyclische groep ongesubstitueerd is.of gesubstitueerd is met 1 tot 3 substituenten, die onafhankelijk staan voor-'een substituent β.
4. Verbinding of farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, volgens conclusie 1, waarin 25 Het staat voor een heterocyclische groep met formule 331- > en deze groep ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met 30 een substituent, die bestaat uit een substituent a1; A staat voor een methyleengtoep; B staat voor een alkyleengroep met 1 of 2 koolstofatomen, R1 staat voor een isopropylgroep; . 1026959- k R2 onafhankelijk staat voor een fluoratoom, een chloor-.atoom of een niethylgroep; en R3 staat voor (i) een cycloalkylgroep met 5 tot 7 koolstofatomen, 5 welke cycloalkylgroep gesubstitueerd is met 1 of 2 substituenten die onafhankelijk staan voor een substituent cc2, of (ii) een heterocycische groep met 5 tot 7 koolstofato-men, welke heterocyclische groep ongesubstitueerd 10 is of gesubstitueerd is met 1 of 2 substituenten, die onafhankelijk staan voor een substituent β, genoemde substituenten «2 onafhankelijk staan voor een hy-droxygroep, een aminogroep of een alkóxygroep met 1 of 2 koolstofatomen; en 15 genoemde substituenten^ onafhankelijk staan voor een hy-droxygroep, een hydroxygesubstitueerde alkylgroep met 1 of 2 koolstofatomen, een carboxygroep, een aminogroep, een aminogesubstitueerde alkylgroep met 1 of 2 koolstofatomen, of een carbamoylgroep.
5. Verbinding of farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, volgens conclusie 1, waarin Het. staat voor een heterocyclische groep met formule -O 25 ’ en deze groep ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met een substituent, die bestaat uit een substituent a1; λ staat voor een methyleengroep; B staat voor een methyleengroep;
30 R1 staat voor een isopropylgroep; R2 staat voor een fluoratoom; m is 0 of 1, en R3 staat voor (i) een cycloalkylgroep met 5 of 6 koolstofatomen, 1026959* % welke cycloalkylgroep gesubstitueerd is met 1 of 2 substituenten die onafhankelijk staan voor een substituent a2, of (ii) een heterocycische groep met 5 of 6 koolstofato-5 men# welke heterocyclische groep ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met 1 of 2 substituenten, die onafhankelijk staan voor een substituent β, genoemde substituenten a2 onafhankelijk staan voor een hy-droxygroep of een aminogroep; en 10 genoemde substituenten β onafhankelijk staan voor een hy-droxygroep of een aminogroep.
6. Verbinding of farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, volgens conclusie 1, waarin Het staat voor een heterocyclische groep met formule v -o- 9 A staat voor een methyleengroep; B staat voor een methyleengroep;
20 R1 staat voor een isopropylgroep; R2 staat voor een fluoratoom; m is 0; en R3 staat voor (i) een cyclohexylgroep, die gesubstitueerd is met 1 of 2 substituenten die onafhankelijk staan voor 25 een hydroxygroep of een aminogroep, of (ii) een heterocycische groep met van 6 atomen, welke heterocyclische groep gesubstitueerd is met een hydroxygroep of een aminogroep.
7. Verbinding of farmaceutisch aanvaardbaar zout daar-30 van, volgens conclusie 6, waarin R3 staat voor (i) een cyclohexylgroep met 1 of 2 hydroxygroepen, of (ii) een tetrahydropyraangroep gesubstitueerd met 1 of 1026959- 2 hydroxygroepen.
8. Verbinding of farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, volgens conclusie 7, waarin R3 staat voor hydroxytetrahydropyranyl of dihydroxycyclo-5 hexyl.
9. Verbinding volgens conclusie 1, die bestaat uit N- ({1- [ (4-hydroxytetrahydro-2iï-pyran-4-yl)methyl]piperid-in-4-yl}methyl)-3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazool-l-carboxamide;
10 Het staat voor een heterocyclische groep met formule -O > λ staat voor een methylèengroep; B staat voor een methyl- 15 eengroep; en R3 staat voor hydroxytetrahydropyranyl of di-hydroxycyclohexyl.
10. Verbinding of farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, volgens een van de conclusies 1 tot 9, waarin het farmaceutisch aanvaardbare zout een hydrochloride of hemiedysilaat is.
10 N-({1-[(trans-1,4-dihydroxyhexyl)methyl]piperidin-4-yl}-methyl) -3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-liï-benzimidazool-l-carboxamide; N-({1-[(cis-1,4-dihydroxyhexyl)methyl]piperidin-4-yl}-methyl)-3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazool-l-15 carboxamide; en 6-fluor-N-({1-[(4-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]-piperidin-4-yl}methyl)-3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazool-l-carboxamide, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
11. Farmaceutisch preparaat, dat de verbinding of het 25 farmaceutisch aanvaardbare zout daarvan, volgens een van de conclusies 1 tot 10, bevat, samen met een farmaceutisch aanvaardbare excipiënt.
12. Gebruik van de verbinding of het farmaceutisch aanvaardbare zout daarvan, volgens een van de conclusies 1 30 tot 10, voor de bereiding van een geneesmiddel voor het behandelen van een ziekte waarvoor een 5-HT4 agonist is geïndiceerd. 1 0 2 * η ς 9
13. Gebruik van de verbinding of het farmaceutisch aanvaardbare zout daarvan, volgens een van de conclusies 1 tot 10, voor de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van gastroesofagus reflux ziekte, gastrointesti- 5 nale ziekte, gastrische motiliteit aandoening, niet- zwerende dyspepsia, functionele dyspepsia, spastische co-lon syndroom (IBS), constipatie, dyspepsia, esofagitis, gastroesofagus ziekte, misselijkheid, aandoening van het centrale zenuwstelsel, ziekte van Alzheimer, cognitieve 10 aandoening, emesis, migraine, neurologische ziekte, pijn, cardiovasculaire aandoeningen, hartfalen, hart arrhytmia, diabetes en apnea syndroom,.
14. Gebruik van de verbinding of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, volgens een van de conclusies 1 15 tot 10, voor de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van ziekteomstandigheden, die worden overgebracht door 5-HT4 receptor werking, in een zoogdier.
15. Gebruik van een verbinding volgens conclusie 14, waarin de aandoening bestaat uit gastroesofagus reflux 20 ziekte, gastrointestinale ziekte, gastrische motiliteit aandoening, niet-zwerende dyspepsia, functionele dyspepsia, spastische colon syndroom (IBS), constipatie, dyspepsia, esofagitis, gastroesofagus ziekte, misselijkheid, aandoening van het centrale zenuwstelsel, ziekte van 25 Alzheimer, cognitieve aandoening, emesis, migraine, neurologische ziekte, pijn, cardiovasculaire aandoeningen, hartfalen, hart arrhytmia, diabetes en apnea syndroom.
15 Het staat voor een heterocyclische groep met een stikstofatoom, waaraan B direct gebonden is, en 4 tot 7 koolstof-atomen, welke heterocyclische groep ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met 1 tot 4 substituenten, die onafhankelijk bestaan uit een substituent o1; 20. staat voor een alkyleengroep met 1 tot 4 koolstofatomen; B staat voor een covalente binding of een alkyleengroep met 1 tot 5 koolstofatomen, waarbij de alkyleengroep ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met een oxogroep als R3 staat voor een heterocyclische groep;
25 R1 staat voor een isopropylgroep of een cyclopentylgroep; R2 onafhankelijk staat voor een halogeenatoom of een alk-ylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen; m is 1, 1, 2, 3 of 4; en R3 staat voor 30 (i) een cycloalkylgroep met 3 tot 8 koolstofatomen, welke cycloalkylgroep gesubstitueerd is met 1 tot 5 substituenten die onafhankelijk staan voor een substituent a2, of 1026959- * (ii) een heterocyclische groep met 3 tot 8 koolstofato men, welke heterocyclische groep ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met 1 tot 5 substituenten, die onafhankelijk staan voor een substituent β, 5. genoemde substituenten o1 onafhankelijk staan voor. een hy~ droxygroep of een aminogroep; genoemde substituenten a2 onafhankelijk staan voor een hy-droxygroep, een aminogroep, een hydroxygesubstitueerde alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen, een carboxygroep of 10 een alkoxygroep met 1 tot 4 koolstofatomen;, en genoemde substituenten β onafhankelijk staan voor een hy-droxygroep, een hydroxygesubstitueerde alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen, een carboxy, een aminogroep, een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen, een aminogesubsti-15 tueerde alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen, of een car-bamoylgroep, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
16. Verbinding met formule (2-A'): 1026059 ' · · . A-Het^ nr3 Ra—NH (2-A') 5 waarin Ra staat voor een waterstofatoom of een N-beschermende groep; . Het staat voor een heterocyclische groep met een stikstofatoom, waaraan B direct gebonden is, en 4 tot 7 koolstof-10 atomen, welke heterocyclischè groep ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met 1 tot 4 substituenten, die onafhankelijk bestaan uit een substituent e1; A staat, voor een alkyleengroep met 1 tot 4 koolstofatomen; B staat voor een covalente binding of een alkyleengroep 15 met 1 tot 5 koolstofatomen, waarbij de alkyleengroep ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met een oxogroep als R3 staat voor een heterocyclische groep; R3 staat voor (i) een cycloalkylgroep met 3 tot 8 koolstofatomen, 20 welke cycloalkylgroep gesubstitueerd is met 1 tot 5 substituenten die onafhankelijk staan voor een substituent a2; of (ii) een heterocycische groep met 3 tot 8 koolstofatomen, welke heterocyclische groep ongesubstitueerd 25 is of gesubstitueerd is met 1 tot 5 substituenten, die onafhankelijk staan voor een substituent β, genoemde substituenten al onafhankelijk staan voor een hy-droxygroep of een aminogroep; genoemde substituenten a2 onafhankelijk staan voor een hy-30 droxygröep, een aminogroep, een hydroxygesubstitueerde alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen, een carboxygroep of een alkoxygroep met 1 tot 4 koolstofatomen; en 1026959- * genoemde substituehten β onafhankelijk staan voor een hy-droxygroep, een hydroxygesubstitueerde alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen, een carboxy, een aminogroep, een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen, een.aminogesubsti-5 tueerde alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen, of een car-bamoylgroep, of een zout daarvan.
17. Verbinding of een zout daarvan, volgens conclusie 16, waarin
18. Combinatie van de verbinding of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, volgens een van de conclusies 1 tot 10, en een ander farmacologisch werkzaam middel.
19. Farmaceutisch preparaat, samengesteld uit de ver binding of een farmaceutisch aanvaardbaar 2out daarvan, volgens een van de conclusies 1 tot 10, en een ander . farmacologisch werkzaam middel. 25 - o - o - o - 1026959- 30
NL1026959A 2003-09-03 2004-09-03 Benzimidazolonverbindingen met 5-HT4 receptor agonistische werking. NL1026959C2 (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50014403P 2003-09-03 2003-09-03
US50014403 2003-09-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1026959A1 NL1026959A1 (nl) 2005-03-07
NL1026959C2 true NL1026959C2 (nl) 2006-01-23

Family

ID=34272920

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1026959A NL1026959C2 (nl) 2003-09-03 2004-09-03 Benzimidazolonverbindingen met 5-HT4 receptor agonistische werking.

Country Status (40)

Country Link
US (2) US7776885B2 (nl)
EP (1) EP1664036B1 (nl)
JP (1) JP3983269B1 (nl)
KR (1) KR100738784B1 (nl)
CN (1) CN100482659C (nl)
AP (1) AP2184A (nl)
AR (1) AR045552A1 (nl)
AT (1) ATE539077T1 (nl)
AU (1) AU2004268840B9 (nl)
BR (1) BRPI0414105B8 (nl)
CA (1) CA2537127C (nl)
CR (1) CR8267A (nl)
CY (1) CY1112321T1 (nl)
DK (1) DK1664036T3 (nl)
EA (1) EA009457B1 (nl)
EC (1) ECSP066407A (nl)
ES (1) ES2377484T3 (nl)
GE (1) GEP20084527B (nl)
GT (1) GT200400174A (nl)
HK (1) HK1093338A1 (nl)
HR (1) HRP20120077T1 (nl)
IL (3) IL173705A (nl)
IS (1) IS8289A (nl)
MA (1) MA28021A1 (nl)
MX (1) MXPA06002550A (nl)
NL (1) NL1026959C2 (nl)
NO (1) NO20061519L (nl)
OA (1) OA13248A (nl)
PA (1) PA8610601A1 (nl)
PE (1) PE20050874A1 (nl)
PL (1) PL1664036T3 (nl)
PT (1) PT1664036E (nl)
RS (1) RS20060145A (nl)
SI (1) SI1664036T1 (nl)
TN (1) TNSN06073A1 (nl)
TW (1) TW200510332A (nl)
UA (1) UA86204C2 (nl)
UY (1) UY28496A1 (nl)
WO (1) WO2005021539A1 (nl)
ZA (1) ZA200601324B (nl)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL126999A (en) 1996-07-24 2002-03-10 Warner Lambert Co Pharmaceutical preparations containing isobutylgaba and its history for use in the treatment of pain
GB0211230D0 (en) 2002-05-16 2002-06-26 Medinnova Sf Treatment of heart failure
SE0301446D0 (sv) 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab New Compounds
DK1664036T3 (da) * 2003-09-03 2012-02-13 Pfizer Benzimidazolonforbindelser med 5-HT4-receptoragonistisk virkning
TW200533348A (en) 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
US7728006B2 (en) 2004-04-07 2010-06-01 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
TWI351282B (en) 2004-04-07 2011-11-01 Theravance Inc Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto
US8309575B2 (en) 2004-04-07 2012-11-13 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
US7737163B2 (en) 2004-06-15 2010-06-15 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
KR100875558B1 (ko) * 2004-06-15 2008-12-23 화이자 인코포레이티드 벤즈이미다졸론 카복실산 유도체
EP1807423B1 (en) 2004-11-05 2009-05-20 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds
EP1807422B1 (en) 2004-11-05 2009-09-02 Theravance, Inc. 5-ht4 receptor agonist compounds
RU2404179C2 (ru) 2004-12-22 2010-11-20 Тереванс, Инк. Индазол-карбоксамидные соединения
GEP20094727B (en) * 2005-02-22 2009-07-10 Pfizer Oxyindole derivatives as 5ht4 receptor agonists
WO2006094063A1 (en) 2005-03-02 2006-09-08 Theravance, Inc. Quinolinone compounds as 5-ht4 receptor agonists
WO2006097808A1 (en) * 2005-03-15 2006-09-21 Pfizer Japan Inc. Benzimidazolone derivatives as cb2 receptor ligands
MY147756A (en) * 2005-05-25 2013-01-15 Theravance Inc Benzimidazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
ES2359673T3 (es) * 2005-06-07 2011-05-25 Theravance, Inc. Compuestos de benzoimidazolona-carboxamida como agonista del receptor 5-ht4.
KR20130091791A (ko) * 2005-09-30 2013-08-19 글락소 그룹 리미티드 Ｍ１ 수용체에서 활성을 갖는 화합물 및 그의 의약적 용도
ES2391107T3 (es) 2005-09-30 2012-11-21 Glaxo Group Limited Compuestos que tienen actividad en el receptor M1 y sus usos en medicina
EP1937670A1 (en) * 2005-09-30 2008-07-02 Glaxo Group Limited Benzimidazolones which have activity at m1 receptor
EP2314289A1 (en) * 2005-10-31 2011-04-27 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
MY143574A (en) * 2005-11-22 2011-05-31 Theravance Inc Carbamate compounds as 5-ht4 receptor agonists
GB0525068D0 (en) 2005-12-08 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
TW200736227A (en) 2005-12-23 2007-10-01 Astrazeneca Ab New compounds III
KR20140147142A (ko) * 2006-01-24 2014-12-29 가부시키가이샤 아루떼꾸 우에노 바이-사이클릭 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 바이-사이클릭 화합물의 안정화 방법
TWI433839B (zh) 2006-08-11 2014-04-11 Neomed Inst 新穎的苯并咪唑衍生物290
US20080318964A1 (en) * 2007-06-19 2008-12-25 Protia, Llc Deuterium-enriched eszopiclone
GB0718415D0 (en) * 2007-09-20 2007-10-31 Glaxo Group Ltd Compounds
US8642772B2 (en) 2008-10-14 2014-02-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Piperidine compounds, pharmaceutical composition comprising the same and its use
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
US8232315B2 (en) 2009-06-26 2012-07-31 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating drug addiction and improving addiction-related behavior
CA2779442A1 (en) 2009-11-06 2011-05-12 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating fibromyalgia syndrome
ES2447295T3 (es) 2009-11-06 2014-03-11 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Métodos para el tratamiento del trastorno de déficit de atención/hiperactividad
AR080055A1 (es) 2010-02-01 2012-03-07 Novartis Ag Derivados de pirazolo-[5,1-b]-oxazol como antagonistas de los receptores de crf -1
WO2011092293A2 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
ES2527849T3 (es) 2010-02-02 2015-01-30 Novartis Ag Derivados de ciclohexilamida como antagonistas del receptor de CRF
EP2533780B1 (en) * 2010-02-12 2017-08-23 AskAt Inc. 5-ht4 receptor agonists for the treatment of dementia
US8623913B2 (en) 2010-06-30 2014-01-07 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating restless legs syndrome
US9610274B2 (en) 2010-06-30 2017-04-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating bipolar disorder
US20120143119A1 (en) * 2010-12-02 2012-06-07 Lanco Biosciences, Inc. Delivery of Serotonin Receptor Antagonists By Microinjection Systems
AR086554A1 (es) 2011-05-27 2014-01-08 Novartis Ag Derivados de la piperidina 3-espirociclica como agonistas de receptores de la ghrelina
MA20150428A1 (fr) 2012-05-03 2015-11-30 Novartis Ag Sel de l-malate de dérivés de 2,7-diaza-spiro[4.5]déc-7-yle et ses formes cristallines à titre d'agonistes des récepteurs de ghreline
US20180344648A1 (en) * 2015-11-30 2018-12-06 Piramal Enterprises Limited Clobazam tablet formulation and process for its preparation
AR123872A1 (es) * 2020-10-23 2023-01-18 Hk Inno N Corp Comprimido de desintegración oral, procedimiento de preparación del mismo, procedimiento para prevenir o tratar enfermedades y uso del mismo

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US63716A (en) * 1867-04-09 Improved cheery stoner
US3945953A (en) * 1972-04-21 1976-03-23 Ciba-Geigy Corporation ω,ω'-Bis-[4-amino-3-aminomethyl-piperidyl-(1)]-alkanes, process for their manufacture and their use
CH566987A5 (nl) * 1972-04-21 1975-09-30 Ciba Geigy Ag
DE3336024A1 (de) * 1983-10-04 1985-04-18 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
US5223511A (en) 1987-09-23 1993-06-29 Boehringer Ingelheim Italia S.P.A. Benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid compounds useful as 5-HT receptor antagonists
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
EP0522914A1 (fr) * 1991-06-27 1993-01-13 Synthelabo Dérivés de 2-pipéridinylpyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
IT1251144B (it) * 1991-07-30 1995-05-04 Boehringer Ingelheim Italia Derivati del benzimidazolone
GB9204565D0 (en) * 1992-03-03 1992-04-15 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5300512A (en) 1992-06-24 1994-04-05 G. D. Searle & Co. Benzimidazole compounds
NZ257545A (en) 1992-11-05 1997-01-29 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic (especially piperidine) derivatives and pharmaceutical compositions
TW252206B (nl) * 1993-09-01 1995-07-21 Philips Electronics Nv
IT1275903B1 (it) * 1995-03-14 1997-10-24 Boehringer Ingelheim Italia Esteri e ammidi della 1,4-piperidina disostituita
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
WO2000035298A1 (en) 1996-11-27 2000-06-22 Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum containing medicament active agents
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
CA2303438A1 (en) 1997-09-09 1999-03-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Benzimidazolinones, benzoxazolinones, benzopiperazinones, indanones, and derivatives thereof as inhibitors of factor xa
US6069152A (en) 1997-10-07 2000-05-30 Eli Lilly And Company 5-HT4 agonists and antagonists
US6420410B1 (en) 1998-11-24 2002-07-16 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to N,N′-substituted benzimidazol-2-ones
TW570920B (en) * 1998-12-22 2004-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders
US20040063716A1 (en) * 2000-12-28 2004-04-01 Hidemitsu Nishida Cholesterol biosynthesis inhibitors containing as the active ingredient tricyclic spiro compounds
SE0301446D0 (sv) * 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab New Compounds
DK1664036T3 (da) * 2003-09-03 2012-02-13 Pfizer Benzimidazolonforbindelser med 5-HT4-receptoragonistisk virkning
US7737163B2 (en) 2004-06-15 2010-06-15 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
KR100875558B1 (ko) 2004-06-15 2008-12-23 화이자 인코포레이티드 벤즈이미다졸론 카복실산 유도체
MY147756A (en) * 2005-05-25 2013-01-15 Theravance Inc Benzimidazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0414105B8 (pt) 2021-05-25
AP2184A (en) 2010-12-02
PA8610601A1 (es) 2005-03-28
EA200600327A1 (ru) 2006-08-25
BRPI0414105A (pt) 2006-11-21
US20050148573A1 (en) 2005-07-07
KR20060087540A (ko) 2006-08-02
CA2537127C (en) 2011-04-05
UY28496A1 (es) 2005-04-29
KR100738784B1 (ko) 2007-07-12
AP2006003536A0 (en) 2006-04-30
BRPI0414105B1 (pt) 2018-08-14
CY1112321T1 (el) 2015-12-09
IL205599A0 (en) 2010-11-30
ECSP066407A (es) 2006-09-18
WO2005021539A1 (en) 2005-03-10
PT1664036E (pt) 2012-02-16
GEP20084527B (en) 2008-11-10
US7776885B2 (en) 2010-08-17
EA009457B1 (ru) 2007-12-28
TW200510332A (en) 2005-03-16
HK1093338A1 (en) 2007-03-02
DK1664036T3 (da) 2012-02-13
IL173705A0 (en) 2006-07-05
IL173705A (en) 2013-04-30
US20100273794A1 (en) 2010-10-28
ATE539077T1 (de) 2012-01-15
CR8267A (es) 2006-11-21
EP1664036B1 (en) 2011-12-28
MXPA06002550A (es) 2006-06-20
NO20061519L (no) 2006-06-01
ES2377484T3 (es) 2012-03-28
OA13248A (en) 2007-01-31
AU2004268840B2 (en) 2010-09-23
TNSN06073A1 (en) 2007-10-03
UA86204C2 (uk) 2009-04-10
CN1845922A (zh) 2006-10-11
JP3983269B1 (ja) 2007-09-26
CA2537127A1 (en) 2005-03-10
AR045552A1 (es) 2005-11-02
NL1026959A1 (nl) 2005-03-07
JP2007533613A (ja) 2007-11-22
MA28021A1 (fr) 2006-07-03
CN100482659C (zh) 2009-04-29
HRP20120077T1 (hr) 2012-02-29
PL1664036T3 (pl) 2012-04-30
ZA200601324B (en) 2007-05-30
IL205600A0 (en) 2010-11-30
RS20060145A (en) 2008-06-05
EP1664036A1 (en) 2006-06-07
SI1664036T1 (sl) 2012-03-30
AU2004268840B9 (en) 2011-02-03
PE20050874A1 (es) 2005-10-26
GT200400174A (es) 2005-05-02
AU2004268840A1 (en) 2005-03-10
IS8289A (is) 2006-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1026959C2 (nl) Benzimidazolonverbindingen met 5-HT4 receptor agonistische werking.
NL1031218C2 (nl) Oxyindoolderivaten.
US20080108660A1 (en) Benzimidazolone Carboxylic Acid Derivatives
US8653063B2 (en) N-substituted saturated heterocyclic sulfone compounds with CB2 receptor agonistic activity
EP1809607B1 (en) Sulfonyl benzimidazole derivatives
US8816090B2 (en) Benzisoxazole derivatives
US8138177B2 (en) Benzimidazolone derivatives as CB2 receptor ligands
JP4748162B2 (ja) Ｎ−ジヒドロキシアルキル置換２−オキソイミダゾール誘導体
JP2008509088A (ja) ベンズイミダゾロンカルボン酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20050916

PD2B A search report has been drawn up
V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20140401