JP3983269B1 - ５−ｈｔ４受容体作動活性を有するベンズイミダゾロン化合物 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、およびその化合物を含有する組成物、ならびに胃食道逆流疾患、胃腸疾患、胃運動性障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候（ＩＢＳ）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、嘔吐、片頭痛、神経疾患、痛み、心血管障害、心不全、心不整脈、糖尿病、および無呼吸症候群のための医薬の製造のためのその化合物の使用を提供する。これらの化合物は、５−ＨＴ_４受容体作動活性を有し、したがって哺乳動物、特にヒトにおける胃食道逆流疾患、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候などの治療に有用である。
【化１】

Description

本発明は、新規なベンズイミダゾロン化合物に関する。これら化合物は、選択的５−ＨＴ_４受容体作動活性を有する。本発明はまた、５−ＨＴ_４受容体活性が関与する疾患状態の治療のための、上記化合物を含む医薬組成物、治療および使用の方法に関する。

一般に、５−ＨＴ_４受容体作動薬は、胃食道逆流疾患、胃腸疾患、胃運動性障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候（ＩＢＳ）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、嘔吐、片頭痛、神経疾患、痛み、心血管障害、心不全、心不整脈、糖尿病、無呼吸症候群などの様々な疾患の治療に有用であることがわかっている（ＴｉＰｓ、１９９２年、第１３巻、１４１ページ；Ｆｏｒｄ Ａ．Ｐ．Ｄ．Ｗ．ら、Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．、１９９３年、第１３巻、６３３ページ；Ｇｕｌｌｉｋｓｏｎ Ｇ．Ｗ．ら、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．、１９９２年、第２６巻、４０５ページ；Ｒｉｃｈａｒｄ Ｍ．Ｅｇｌｅｎら、ＴｉＰＳ、１９９５年、第１６巻、３９１ページ；Ｂｏｃｋａｅｒｔ Ｊ．ら、ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ、第１巻、６ページ；Ｒｏｍａｎｅｌｌｉ Ｍ．Ｎ．ら、Ａｒｚｈｅｉｍ Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．、１９９３年、第４３巻、９１３ページ；Ｋａｕｍａｎｎ Ａ．ら、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ．１９９１年、第３４４巻、１５０ページ；およびＲｏｍａｎｅｌｌｉ Ｍ．Ｎ．ら、Ａｒｚｈｅｉｍ Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．、１９９３年、第４３巻、９１３ページを参照されたい）。また、モサプリドが糖尿病の治療にも有用であることは知られている。

５−ＨＴ_４受容体作動活性がより高い５−ＨＴ_４受容体作動薬が提供されるなら望ましいはずである。

米国特許第５２２３５１１号は、ベンズイミダゾール化合物を５−ＨＴ_４受容体拮抗薬として開示している。特に、次式

で表される化合物が開示されている。

ＷＯ９３／１８０２７は、ベンズイミダゾロン化合物を５−ＨＴ_４受容体拮抗薬として開示している。特に、次式

で表される化合物が開示されている。

ＷＯ９９／１７７７２は、ベンズイミダゾロン化合物を５−ＨＴ_４受容体の作動薬および／または拮抗薬として開示している。特に、次式

で表される化合物が開示されている。

ＷＯ９４／００４４９は、ベンズイミダゾロン化合物を５−ＨＴ_４作動薬もしくは拮抗薬、および／または５−ＨＴ_３拮抗薬として開示している。特に、次式

で表される化合物が開示されている。

好適な薬物候補である新規な５−ＨＴ_４作動薬を提供することが求められている。特に、好ましい化合物は、５−ＨＴ_４受容体に強力に結合しながらも、他の受容体に対してはほとんど親和性を示さず、かつ作動薬としての機能活性を示すべきである。このような化合物は、消化管からよく吸収され、代謝安定性があり、かつ好都合な薬物動力学的性質を有するべきである。中枢神経系の受容体に向けられるときは、血液脳関門を自由に通過するべきであり、末梢神経系の受容体に選択的に向けられるときには、血液脳関門を通過するべきでない。化合物は、非毒性であるべきであり、副作用をほとんど示すべきでない。理想的な薬物候補は、その上、安定であり、非吸湿性であり、かつ製剤しやすい物理的形態で存在する。

今回、驚くべきことに、本発明の化合物が、強力な選択的５−ＨＴ_４作動活性を有し、したがって、胃食道逆流疾患、胃腸疾患、胃運動性障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候（ＩＢＳ）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、嘔吐、片頭痛、神経疾患、痛み、心血管障害、心不全、心不整脈、糖尿病、（特に、オピオイドの投与によって引き起こされる）無呼吸症候群などの、５−ＨＴ_４活性が関与する疾患状態の治療に有用であることがわかった。

また、本発明の化合物は、式（Ｉ）のＲ^３に極性基を導入することによって、ＱＴ延長の低減を示す。ＱＴ延長は、トルサードドポアント（ＴｄＰ）という致死的な心不整脈を生じる潜在的な傾向があることが知られている。心臓の活動電位期間を延長する能力は、ＨＥＲＧカリウムチャネルでの作用のためであることが確認されている。例えば、シサプリドやテルフェナジンなどのＱＴ延長のために市場から回収された薬物は、強力なＨＥＲＧカリウムチャネル遮断薬であることが知られている（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ、第２巻９４７〜９７３ページ、２０００年）。ＨＥＲＧ型カリウムチャネルに対する親和性から推測されるＨＥＲＧチャネルでの阻害活性が、ＨＥＲＧチャネルでの阻害活性を予測することのできる［^３Ｈ］ドフェチリド結合を調べることによって検討されている（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第４３０巻、１４７〜１４８ページ、２００１年）。

本発明の化合物は、より低い毒性、良好な吸収、分布、良好な溶解性、低いタンパク質結合親和性、より弱い薬物−薬物相互作用、および良好な代謝安定性を示し得る。

本発明は、次式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。

［式中、
Ｈｅｔは、Ｂの直接の結合相手である１個の窒素原子と、４〜７個の炭素原子とを有する複素環基を表し、前記複素環基は、非置換、または置換基α^１からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜４個の置換基で置換されており、
Ａは、１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基を表し、
Ｂは、共有結合、または１〜５個の炭素原子を有するアルキレン基を表し、Ｒ_３が複素環基を表すとき前記アルキレン基は、非置換、またはオキソ基で置換されており、
Ｒ^１は、イソプロピル基またはシクロペンチル基を表し、
Ｒ^２は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、ｍは、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ^３は、
（ｉ）３〜８個の炭素原子を有し、かつ置換基α^２からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基で置換されているシクロアルキル基、または
（ｉｉ）３〜８個の原子を有し、かつ非置換もしくは置換基βからなる群からそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基で置換されている複素環基
を表し、
前記置換基α^１は、ヒドロキシ基およびアミノ基からそれぞれ独立に選択され、
前記置換基α^２は、ヒドロキシ基、アミノ基、１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシ置換アルキル基、カルボキシル基、および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基からそれぞれ独立に選択され、
前記置換基βは、ヒドロキシ基、１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシ置換アルキル基、カルボキシル基、アミノ基、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアミノ置換アルキル基、およびカルバモイル基からそれぞれ独立に選択される］

また、本発明は、哺乳動物対象において５−ＨＴ_４受容体が関与する疾患状態を治療するための、前記対象への治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の投与を含む医薬組成物を提供する。

さらに、本発明は、胃食道逆流疾患、胃腸疾患、胃運動性障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候（ＩＢＳ）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、嘔吐、片頭痛、神経疾患、痛み、心血管障害、心不全、心不整脈、糖尿病、無呼吸症候群などから選択される疾患を治療するための、治療有効量の式（Ｉ）のベンズイミダゾロン化合物または薬学的に許容できるその塩と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物も提供する。

また、本発明は、哺乳動物対象において５−ＨＴ_４受容体が関与する疾患状態を治療するための、前記対象への治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の投与を含む、ヒトを含む哺乳動物の治療方法を提供する。さらに、本発明は、上述のような疾患状態の治療方法を提供する。さらにまた、本発明は、５−ＨＴ_４受容体活性が関与する哺乳動物対象の疾患状態を治療するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。５−ＨＴ_４受容体活性が関与する状態には、上述のような疾患または障害が含まれる。

また、本発明は、次式（２−Ａ’）の化合物またはその塩を提供する。

［式中、
Ｒ^ａは、水素原子またはＮ保護基を表し、
Ｈｅｔは、Ｂの直接の結合相手である１個の窒素原子と４〜７個の炭素原子とを有する複素環基を表し、前記複素環基は、非置換、または置換基α^１からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜４個の置換基によって置換されており、
Ａは、１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基を表し、
Ｂは、共有結合、または１〜５個の炭素原子を有するアルキレン基を表し、Ｒ^３が複素環基を表すとき前記アルキレン基は、非置換、またはオキソ基で置換されており、
Ｒ^３は、
（ｉ）３〜８個の炭素原子を有し、かつ置換基α^２からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基で置換されているシクロアルキル基、または
（ｉｉ）３〜８個の原子を有し、かつ非置換もしくは置換基βからなる群からそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基で置換されている複素環基
を表し、
前記置換基α^１は、ヒドロキシ基およびアミノ基からそれぞれ独立に選択され、
前記置換基α^２は、ヒドロキシ基、アミノ基、１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシ置換アルキル基、カルボキシル基、および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基からそれぞれ独立に選択され、
前記置換基βは、ヒドロキシ基、１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシ置換アルキル基、カルボキシル基、アミノ基、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアミノ置換アルキル基、およびカルバモイル基からそれぞれ独立に選択される］

本明細書では、「Ｈｅｔ」における用語「複素環」とは、

などの、１個の窒素原子および４〜７個の炭素原子を有する複素環基を意味する。

本明細書では、「Ａ」における用語「アルキレン」とは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の飽和した基を意味し、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｓ−ブチレン、ｔ−ブチレンが含まれるがこの限りでない。「Ａ」における「アルキレン」は、好ましくはメチレン基、エチレン基、またはプロピレン基、より好ましくはメチレン基またはエチレン基、最も好ましくはメチレン基を表す。

本明細書では、「Ｂ」における用語「アルキレン」とは、１〜５個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の飽和した基を意味し、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｓ−ブチレン、ｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ｓ−ペンチレン、ｔ−ペンチレンが含まれる。「Ｂ」における「アルキレン」は、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有するアルキレン基、より一層好ましくはメチレン基またはエチレン基、さらに一層好ましくはメチレン基を表す。

本明細書では、「Ｒ^２」における用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード、好ましくはフルオロまたはクロロを意味する。

本明細書では、「Ｒ^２」における「アルキル」、「置換基α^２」における「ヒドロキシ置換アルキル基」および「１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基」の「アルキル」、「置換基β」における「アルキル」、ならびに「置換基β」における「ヒドロキシ置換アルキル基」および「アミノ置換アルキル基」の「アルキル」の各用語は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の飽和した基を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルが含まれるがこの限りでない。

本明細書では、「Ｒ^３」における用語「シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどの、３〜８個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。

本明細書では、「Ｒ^３」における用語「複素環」とは、環中に１個または複数のヘテロ原子を有し、好ましくは２〜６個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を有する複素環式の環を意味し、アジリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、（モルホリノを含む）モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラゾリル、ピラゾリニル、テトラヒドロピラニルなどが含まれる。

用語「治療する」とは、本明細書では、このような用語が適用される障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１種または複数の症状を逆行させ、緩和し、その進行を阻止し、または予防することを指す。用語「治療」とは、本明細書では、「治療する」が直前で規定したとおりであるとき、治療する行為を指す。

本発明の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｈｅｔが、

から選択された複素環基であり、前記複素環基は非置換、または置換基α^１からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で置換されており、
Ａが、１〜３個の炭素原子を有するアルキレン基を表す化合物である。

本発明のより好ましい式（Ｉ）の化合物は、
Ｈｅｔが式

の基を表し、この基は非置換、または置換基α^１からなる群から選択された１個の置換基で置換されており、
Ａが、１〜２個の炭素原子を有するアルキレン基を表し、
Ｂが、１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基を表し、Ｒ^３が複素環基を表すとき前記アルキレン基は非置換、またはオキソ基で置換されており、
Ｒ^２が、それぞれ独立に、ハロゲン原子、または１〜２個の炭素原子を有するアルキル基を表し、ｍが、０、１、または２であり、
Ｒ^３が、
（ｉ）４〜７個の炭素原子を有し、かつ置換基α^２からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基によって置換されているシクロアルキル基、または
（ｉｉ）４〜７個の原子を有し、かつ非置換もしくは置換基βからなる群からそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基によって置換されている複素環基
を表す化合物である。

また、本発明のさらに好ましい式（Ｉ）の化合物は、
Ｈｅｔが式

の基を表し、この基は非置換、または置換基α^１からなる群から選択された１個の置換基で置換されており、
Ａがメチレン基を表し、
Ｂが、１〜２個の炭素原子を有するアルキレン基を表し、
Ｒ^１がイソプロピル基を表し、
Ｒ^２が、それぞれ独立に、フッ素原子、塩素原子、またはメチルを表し、
Ｒ^３が、
（ｉ）５〜７個の炭素原子を有し、かつ置換基α^２からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜２個の置換基で置換されているシクロアルキル基、または
（ｉｉ）５〜７個の原子を有し、かつ非置換もしくは置換基βからなる群からそれぞれ独立に選択された１〜２個の置換基で置換されている複素環基
を表し、
前記置換基α^２は、ヒドロキシ基、アミノ基、および１〜２個の炭素原子を有するアルコキシ基からそれぞれ独立に選択され、
前記置換基βは、ヒドロキシ基、１〜２個の炭素原子を有するヒドロキシ置換アルキル基、カルボキシル基、アミノ基、１〜２個の炭素原子を有するアミノ置換アルキル基、およびカルバモイル基からそれぞれ独立に選択される
化合物または薬学的に許容できるその塩である。

本発明のさらに好ましい式（Ｉ）の化合物は、
Ｈｅｔが式

の基を表し、
Ａがメチレン基を表し、
Ｂがメチレン基を表し、
Ｒ^１がイソプロピル基を表し、
Ｒ^２がフッ素原子を表し、ｍが０または１であり、
Ｒ^３が、
（ｉ）５〜６個の炭素原子を有し、かつ置換基α^２からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜２個の置換基で置換されているシクロアルキル基、または
（ｉｉ）５〜６個の原子を有し、かつ非置換もしくは置換基βからなる群からそれぞれ独立に選択された１〜２個の置換基で置換されている複素環基
を表し、
前記置換基α^２は、ヒドロキシ基およびアミノ基からそれぞれ独立に選択され、
前記置換基βは、ヒドロキシ基およびアミノ基からそれぞれ独立に選択される
化合物または薬学的に許容できるその塩である。

本発明のさらに好ましい式（Ｉ）の化合物は、
Ｈｅｔが式

の基を表し、
Ａがメチレン基を表し、
Ｂがメチレン基を表し、
Ｒ^１がイソプロピル基を表し、
Ｒ^２がフッ素原子を表し、ｍが０であり、
Ｒ^３が、
（ｉ）ヒドロキシ基またはアミノ基からそれぞれ独立に選択された１〜２個の置換基で置換されているシクロアルキル基、または
（ｉｉ）６個の原子を有し、かつヒドロキシ基またはアミノ基で置換されている複素環基
を表す化合物または薬学的に許容できるその塩である。

本発明の最も好ましい式（Ｉ）の化合物は、
Ｈｅｔが式

の基を表し、
Ａがメチレン基を表し、
Ｂがメチレン基を表し、
Ｒ^１がイソプロピル基を表し、
Ｒ^２がフッ素原子を表し、ｍは０であり、
Ｒ^３が
（ｉ）１または２個のヒドロキシ基（特に、ジヒドロキシシクロヘキシル）で置換されているシクロアルキル基、または
（ｉｉ）１または２個のヒドロキシ基（特に、ヒドロキシテトラヒドロピラニル）で置換されているテトラヒドロピラン基
を表す化合物または薬学的に許容できるその塩である。

式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できる塩では、Ｒ^２は、好ましくはフッ素原子、塩素原子、メチル基、またはエチレン基を表し、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、メチル基、最も好ましくはフッ素原子を表す。

式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できる塩では、ｍは、好ましくは０、１、または２であり、より好ましくは０または１であり、より一層好ましくは０である。

本発明の個々の好ましい化合物は、
Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−（｛１−［（トランス−１，４−ジヒドロキシヘキシル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−（｛１−［（シス−１，４−ジヒドロキシヘキシル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド、および
６−フルオロ−Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド、
または薬学的に許容できるその塩である。

本発明の式（２−Ａ’）の好ましい化合物は、Ｒ^ａが水素原子またはｔ−ブトキシカルボニル基を表し、
Ｈｅｔが式

の基を表し、
Ａがメチレン基を表し、Ｂがメチレン基を表し、Ｒ^３がヒドロキシテトラヒドロピラニルまたはジヒドロキシシクロヘキシルを表す化合物である。

一般合成
本発明の化合物は、この種類の化合物を調製するための周知の様々な方法によって、例えば、以下の反応スキームに示すように調製することができる。別段の指摘がない限り、以下の反応スキームおよび論述中のＲ^１からＲ^３およびｍは、上で規定したとおりである。以下で使用する用語「保護基」とは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら編、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９１年）に記載されている典型的なヒドロキシもしくはアミノ保護基から選択されるヒドロキシもしくはアミノ保護基を意味し、以下の一般合成の出発材料はすべて、市販されていることもあれば、または当業者に知られている従来の方法によって得ることもできる。

Ｈｅｔが

である式（Ｉ）の化合物は、以下の合成によって調製する。さらにＨｅｔが

以外である式（Ｉ）の化合物も、同様のやり方で、または当業者に知られている方法によって調製することができる。

以下のスキームのステップ１ａ、１ｂ、１ｄ、２ａ、２ｃ、２ｅ、３ａ、３ｃ、３ｄでは、各反応を塩基の存在下で実施することが好ましい。使用する塩基の性質に特に制限はなく、この種の反応で一般に使用されるどんな塩基もここでは等しく使用することができる。用いる塩基には、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウムや炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウムなどのアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；ブチルリチウムやメチルリチウムなどのアルキルリチウム；リチウムジエチルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどのリチウムアミド；炭酸水素ナトリウムや炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩；およびトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級有機アミンが含まれる。

ベンズイミダゾロン（１−Ａ）の合成：
以下の反応スキームは、式１−Ａのベンズイミダゾロン化合物の調製を例示するものである。

上記式中、Ｚは、塩素、臭素、ヨウ素の各原子などの「ハロ」を表す。

ステップ１ａ
ステップ１ａでは、還元剤または金属試薬存在下または不在下の不活性溶媒中で、（１〜４個の炭素原子を有する）アルカノン化合物を式１−１のアミン化合物による還元的アミノ化にかけると、式１−３のアミン化合物を調製することができる。

この反応は、溶媒の存在下で行うことが一般的であり、好ましい。使用する溶媒の性質に特に制限はないが、ただし、溶媒は、反応または関連試薬に有害な影響を及ぼさず、試薬を少なくともある程度溶解することのできるものとする。適切な水性もしくは非水性有機溶媒の例には、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリル；Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド；酢酸；およびジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素が含まれる。

この反応は、広い範囲の温度で実施でき、正確な反応温度は、本発明にとって絶対不可欠ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質、使用する出発材料または試薬などの要因に応じて決まる。しかし、一般に、−７８℃〜１００℃、より好ましくは約−２０℃〜６０℃の温度で還元剤を用いて反応を実施すると好都合である。反応に要する時間も、多くの要因、特に反応温度、使用する試薬および溶媒の性質に応じて広く変動し得る。しかし、上で概略を述べた好ましい条件下で反応を実施するという前提で、５分間〜１週間、より好ましくは３０分間〜２４時間の期間で通常は十分となる。金属試薬との反応の場合では、２０℃〜１００℃、好ましくは約２０℃〜６０℃の温度で１０分間〜４８時間、好ましくは３０分間〜２４時間反応を実施すると好都合である。

適切な還元試薬は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、またはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを含めて、還元で通常使用されるものである。

金属試薬と水素ガスの組合せを還元剤として使用することもできる。適切な金属試薬の例には、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、酸化白金、白金−炭素、ルテニウム−炭素、ロジウム−酸化アルミニウム、および塩化トリス［トリフェニルホスフィン］ロジウムが含まれる。金属試薬との反応は、１〜１００気圧、好ましくは１〜１０気圧の範囲の圧力の水素雰囲気中で実施することができる。

この還元は、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの不活性反応溶媒中で、２０〜１３０℃の範囲の温度で１時間から１週間かけて、対応するアルカノン化合物のエナミンまたはアルカノン化合物のイミンを生成させた後に実施することができる。

あるいは、好ましくは塩基の存在下、以下（ステップ１ｄ）の条件と本質的に同じに、式１−１の化合物を、式Ｚ−Ｒ^１（Ｚはハロであり、ハロは、クロロ、ブロモ、またはヨードである）のハロゲン化アルキルでアルキル化して、式１−３の化合物を調製することもできる。

ステップ１ｂ
このステップでは、式１−２の化合物を式Ｒ^１−ＮＨ_２の化合物でアルキル化して、式１−３の化合物を調製することができる。

この反応は、広い範囲の温度で実施でき、正確な反応温度は、本発明にとって絶対不可欠ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質、使用する出発材料または試薬などの要因に応じて決まる。しかし、一般に、０℃〜１５０℃、より好ましくは２０℃〜１２０℃の温度で反応を実施すると好都合である。反応に要する時間も、多くの要因、特に反応温度、使用する試薬および溶媒の性質に応じて大きく変動し得る。しかし、上で概略を述べた好ましい条件下で反応を実施するという前提で、５分間〜４８時間、より好ましくは３０分間〜２４時間の期間で通常は十分となる。

ステップ１ｃ
メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの不活性反応溶媒（好ましくは、メタノールまたはエタノール）中で、式１−３の化合物を、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）、水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）、ジボラン、水素と金属触媒、鉄と塩酸、塩化スズと塩酸、亜鉛と塩酸、ギ酸、ボランジメチルスルホキシド錯体、ボラン−ＴＨＦなどの、通常は過剰量の適切な還元剤（好ましくは、水素と金属触媒）を用い、通常は−７８℃〜６０℃、好ましくは約０℃〜４５℃の温度で５分間〜２４時間、好ましくは６０分間〜１２時間かけて還元すると、式１−４の化合物を調製することができる。

ステップＩｄ
ステップ１ｄでは、ステップｌａと類似の条件下で、アルカノン化合物を式１−５のアミン化合物による還元的アミノ化にかけて、式１−４のアミン化合物を調製することができる。

あるいは、式１−４の化合物は、式１−５の化合物を式Ｚ−Ｒ^１の化合物でアルキル化して調製することもできる。

この反応は、広い範囲の温度で実施でき、正確な反応温度は、本発明にとって絶対不可欠ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質、使用する出発材料または試薬などの要因に応じて決まる。しかし、一般に、０℃〜１２０℃、より好ましくは０℃〜７０℃温度で反応を実施すると好都合である。反応に要する時間も、多くの要因、特に反応温度、使用する試薬および溶媒の性質に応じて大きく変動し得る。しかし、上で概略を述べた好ましい条件下で反応を実施するという前提で、５分間〜４８時間、より好ましくは３０分間〜２４時間の期間で通常は十分となる。

ステップ１ｅ
ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの不活性反応溶媒（好ましくはＴＨＦ）中で、式１−４の化合物を、通常は過剰量のカルボニルジイミダゾール、クロロギ酸トリクロロメチル、トリホスゲン、尿素などの適切なカルボニル化剤（好ましくはカルボニルジイミダゾール）を用い、一般に−７８℃〜１２０℃、好ましくは約２０℃〜１００℃の温度で５分間〜２４時間、好ましくは６０分間〜１２時間かけて閉環して、式１−Ａの化合物を調製することができる。

あるいは、以下のスキーム１ｂに従って、当業者に知られている反応条件下で、式１−６のアルケニル−ベンズイミダゾロン化合物から（Ｒ^１が、スキーム１ｂに示すようにイソプロピルである）１−Ａの化合物を調製することもできる。

アミン部分（２−Ａ）の合成：
以下の反応スキームは、式（２−Ａ）のピペリジン化合物の調製を例示するものである。

上記式中、ＰＧは保護基を表す。用語「保護基」とは、ここでは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら編「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９１年）に記載されている典型的なアミノ保護基から選択されるアミノ保護基を意味する。典型的なアミノ保護基には、ベンジル、Ｃ_２Ｈ_５Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＨ_３（Ｃ＝Ｏ）−、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル、Ｚとして表されるベンジルオキシカルボニル、およびｔ−ＢｏｃまたはＢｏｃとして表されるｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。

ステップ１ａと類似の条件下で、式２−１の化合物を、式アルキル−Ｒ^３、ハロ−Ｒ^３、またはＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ^３の化合物によるアルキル化または還元的アミノ化にかけると、式２−２の化合物を調製することができる。−Ｂ−Ｒ^３が４−ヒドロキシテトラヒドロピラニルメチルを表すとき、１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタン化合物を使用してこのアルキル化を行うことができる。

次いで、この反応の後に脱保護を行って、式１−Ａの化合物を得る。当業者に知られている手順に従ってこの脱保護を実施すると、式２−Ａの化合物が得られる。

あるいは、以下のスキーム２ｂに従って、当業者に知られている反応条件下で、式２−３のピペリジン化合物から式（２−Ａ）の化合物を調製することもできる。

例えば、ステップ２ｃでは、スキーム２ａのステップ２ａに記載のものと本質的に同じ条件下でのアルキル化または還元的アミノ化によって化合物２−４を調製することができる。次いで、ＬｉＡｌＨ_４などの還元試薬の存在下、ＴＨＦなどの不活性反応溶媒中でステップ２ｄの還元を実施することができる。適切な反応温度は、約−７８℃〜約１００℃、好ましくは約−３０℃〜約４０℃の範囲である。

式（１−Ａ）の化合物は、当業者に知られている反応条件を用いる以下のスキーム２ｃに従って、式２−５のピペリジン化合物から調製することができる。

例えば、ステップ２ｅでは、スキーム２ａのステップ２ａに記載のものと本質的に同じ条件下でのアルキル化または還元的アミノ化によって化合物２−６を調製することができる。次いで、Ｈ_２、およびＰｔＯ_２などの水素化触媒の存在下、ＴＨＦなどの不活性反応溶媒中でステップ２ｆの還元を実施することができる。適切な反応温度は、約−７８℃〜約１００℃、好ましくは約−３０℃〜約４０℃の範囲である。

式（Ｉ）の化合物の合成：
以下の反応スキームは、式Ｉのベンズイミダゾロン化合物の調製を例示するものである。

ステップ３ａ：
カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸トリクロロメチル、トリホスゲン、クロロギ酸４−ニトロフェニル、尿素などの、通常は過剰量の適切なカルボニル化剤（好ましくはトリホスゲン）の存在下、ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ベンゼン、トルエン、クロロホルムなどの不活性反応溶媒（好ましくはＴＨＦ）中で、式１−Ａの化合物と式２−Ａの化合物とのカルボニル化を、一般に−７８℃〜１２０℃、好ましくは約０℃〜９０℃の温度で５分間〜２４時間、好ましくは６０分間〜１２時間かけて実施して、式３−１の化合物を調製することができる。

ステップ３ｂ：
式３−１の化合物の脱保護を塩酸塩などの酸を用いて行って、式３−２の化合物を調製する。

ステップ３ｃ：
スキーム２ａのステップ２ａに記載のものと類似の条件下でアルキル化または還元的アミノ化を行って、式（Ｉａ）の化合物を調製することができる。

あるいは、以下のスキーム３ｂに従って、当業者に知られている反応条件化で、アルキルベンズイミダゾロン化合物から式（Ｉａ）の化合物を調製することもできる。

例えば、ステップ３ｄでは、カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸トリクロロメチル、トリホスゲン、クロロギ酸４−ニトロフェニル、尿素などの、通常は過剰量のカルボニル化剤（好ましくはトリホスゲン）の存在下、ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ベンゼン、トルエン、クロロホルムなどの不活性反応溶媒（好ましくはＴＨＦ）中で、式１−Ａの化合物と式２−Ａの化合物とを、一般に−７８℃〜１２０℃、好ましくは約０℃〜９０℃の温度で５分間〜２４時間、好ましくは６０分間〜１２時間かけて反応させることができる。

当業者に知られている反応を使用して、式７の化合物を調製することができる。式７の化合物は、例えば、以下のスキーム３ｃに従って、当業者に知られている反応条件下で式３の化合物から調製することができる。

上記スキーム１ａから３ｃでは、適切な溶媒の例に、各ステップで記載した溶媒のいずれか２種以上の混合物が含まれる。

式（Ｉ）の化合物、および上述の調製法の中間体は、蒸留、再結晶、クロマトグラフィー精製などの従来の手順によって単離精製することができる。

いくつかの方法によって、光学活性のある本発明の化合物を調製することができる。光学活性のある本発明の化合物は、例えば、最終化合物からのクロマトグラフィーによる分離、酵素による分割、または分別結晶法によって得ることができる。

いくつかの本発明の化合物は、不斉中心を有する。したがって、その化合物は、（＋）および（−）の光学活性のある別々の形、ならびにそのラセミ化合物の形で存在し得る。本発明は、そのようなすべての形をその範囲内に含む。個々の異性体は、最終生成物またはその中間体の調製の際に、光学的に選択を行う反応やクロマトグラフィーによる分離などの知られている方法によって得ることができる。

本発明は、１個または複数の原子が自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子と入れ換えられていることを別にすれば式（Ｉ）で列挙されるものと同一である同位体標識化合物も含む。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例には、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌなどの、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が含まれる。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物、そのプロドラッグ、前記化合物の薬学的に許容できるエステル、および前記化合物、前記エステル、もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内である。本発明のある種の同位体標識化合物、例えば、^３Ｈや^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム、すなわち^３Ｈ、および炭素−１４、すなわち^１４Ｃの各同位体は、呈しやすく、検出可能であるので特に好ましい。さらに、重水素、すなわち^２Ｈなどのより重い同位体で置換すると、より高い代謝安定性、例えばｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長や投与必要量の減少のためにもたらされる治療上の強みを得ることができ、したがって、ある状況では好ましいことがある。本発明の式（Ｉ）の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、一般に、同位体標識されていない試薬に替えて容易に入手できる同位体標識試薬を代用しながら、上記開示されたスキームおよび／または以下の実施例および調製例で開示する手順を実施して調製することができる。

本発明は、得られる式（Ｉ）の塩の形態を含む。

式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、（二塩を含めて）その酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。

薬学的に許容できる非毒性の式（Ｉ）の化合物は、従来の技術によって、例えば、水、またはエタノール、イソプロパノール、これらの混合物などの適切な有機溶媒中で、前記化合物と、化学量論量の適切なアルカリ金属またはアルカリ土類金属（ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウム）の水酸化物またはアルコキシドとを接触させることで調製できる。

本発明の酸性の式（Ｉ）の化合物の、薬学的に許容できる塩基付加塩の調製に使用する塩基は、アデニン、アルギニン、シトシン、リシン、ベネタミン（すなわち、Ｎ−ベンジル−２−フェニルエチルアミン）、ベンザチン（すなわち、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、ジオラミン（すなわち、ジエタノールアミン）、エチレンジアミン、グルコサミン、グリシン、グアニジン、グアニン、メグルミン（すなわち、Ｎ−メチルグルカミン）、ニコチンアミド、オラミン（すなわち、エタノールアミン）、オルニチン、プロカイン、プロリン、ピリドキシン、セリン、チロシン、バリン、トロメタミン（すなわち、トリスもしくはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）などの、非毒性の塩基付加塩、すなわち薬学的に許容できるカチオンを含む塩を生成する塩基である。塩基付加塩は、従来の手順によって調製することができる。

本発明のある特定の化合物が塩基性の化合物である限り、こうした化合物は、様々な無機酸および有機酸と広範な種類の異なる塩を形成することができる。

本発明の塩基性の式（Ｉ）の化合物の、薬学的に許容できる酸付加塩の調製に使用する酸は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩もしくは重硫酸塩、リン酸塩もしくは酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩もしくは酸性クエン酸塩、酒石酸塩もしくは酒石酸水素塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、カンシル酸塩、エジシラート（すなわち、１，２−エタンジスルホン酸塩）、エストラート（すなわち、ラウリル硫酸塩）、グルセプタート（すなわち、グルコヘプトン酸）、グルコン酸塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、キシノホアート（ｘｉｏｎｏｆｏａｔｅ）（すなわち、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）、イセチオン酸塩（すなわち、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、粘液酸塩（すなわち、ガラクタル酸塩）、２−ナフシラート（すなわち、ナフタレンスルホン酸塩）、ステアリン酸塩、コール酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、馬尿酸塩、ラクトビオン酸塩、リシン酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、ナパジシル酸、ニコチン酸、ポリガラクツロン酸、サリチル酸、スルホサリチル酸、タンニン酸、トリプトファナート、ホウ酸塩、炭酸塩、オレイン酸塩、フタル酸塩、パモ酸塩（すなわち、１．１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）塩）などの非毒性の酸付加塩、すなわち薬学的に許容できるアニオンを含む塩を生成する酸である。これらのうち、（ヘミエジシラートを含む）エジシラートおよび塩酸塩が好ましい。酸付加塩は、従来の手順によって調製することができる。

適切な塩の総説については、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、第６６巻、１〜１９ページ、１９７７年を参照されたい。

本発明は、得られる式（２−Ａ’）の化合物の塩の形態を含む。

式（２−Ａ’）の化合物は、カチオンになることができる。式（２−Ａ’）の化合物のカチオンは、従来の技術によって、例えば、水、またはエタノール、イソプロパノール、これらの混合物などの適切な有機溶媒中で、前記化合物と、化学量論量の適切なアルカリ金属またはアルカリ土類金属（ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウム）の水酸化物またはアルコキシドとを接触させることで調製できる。

酸性の式（２−Ａ’）の化合物の塩基付加塩の調製に使用する塩基は、塩基付加塩を生成する塩基である。そのような塩基付加塩には、上述の薬学的に許容できる塩基付加塩、およびトリエチルアミン、ピリジン、アンモニアなどのカチオンを含む塩が含まれる。

式（２−Ａ’）の化合物は、様々な無機酸および有機酸と広範な種類の異なる塩を形成することができる。

式（２−Ａ’）の化合物の酸付加塩の調製に使用する酸は、酸付加塩を形成する酸である。そのような酸付加塩には、上述のような薬学的に許容できる酸付加塩、およびシアン化物などのアニオンを含む塩が含まれる。

式（Ｉ）の化合物のバイオプレカーサー（プロドラッグとも呼ぶ）も本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の化合物のバイオプレカーサーは、生体系で容易に変換されて式（Ｉ）の親化合物へと戻るその化学誘導体である。特に、式（Ｉ）の化合物のバイオプレカーサーは、哺乳動物対象、例えばヒト対象に投与され、吸収された後に変換されて式（Ｉ）の親化合物へと戻る。例えば、ヒドロキシ基のエステルを作ることによって、ＬおよびＷの一方または両方がヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のバイオプレカーサーを製することが可能である。ＬおよびＷの一方のみがヒドロキシ基を含むとき、モノエステルしか考えられない。ＬおよびＷの両方がヒドロキシを含むとき、モノエステルおよびジエステル（同じでも、異なるものでもよい）を製することができる。典型的なエステルは、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステルなどの単純なアルカン酸エステルである。さらに、ＬまたはＷがヒドロキシ基を含むとき、バイオプレカーサーは、ハロゲン化アシルオキシメチル（例えば、塩化ピバロイルオキシメチル）との反応によって、ヒドロキシ基をアシルオキシメチル誘導体（例えば、ピバロイルオキシメチル誘導体）に変換して製することができる。

本発明の式（Ｉ）の化合物が水和物などの溶媒和化合物を生成し得るとき、そのような溶媒和化合物を本発明の範囲内に含める。

１個または複数の不斉炭素原子を含む式（Ｉ）の化合物は、２種以上の立体異性体として存在し得る。式（Ｉ）の化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を含む場合では、シス／トランス（またはＺ／Ｅ）幾何異性体が考えられる。化合物が、例えばケト基、オキシム基、または芳香族部分を含む場合では、互変異性が起こり得る。これは、単一の化合物が、１種類を超える異性を示し得るということである。

１種類を超える異性を示す化合物、その１種または複数の混合物を含めて、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性の形態が、本発明の範囲内に含まれる。対イオンが光学活性を有する酸付加塩または塩基の塩、例えばＤ−ラクトースやＬ−リシン、またはラセミ化合物、例えばＤＬ−酒石酸やＤＬ−アルギニンも含まれる。

シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来の技術、例えば、クロマトグラフィーや分別結晶法によって分離することができる。

個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来の技術には、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、または、例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用してのラセミ化合物（またはラセミ化合物の塩もしくは誘導体）の分割が含まれる。

あるいは、ラセミ化合物（またはラセミ前駆体）を、光学活性のある適切な化合物、例えばアルコールと反応させてもよいし、または式（Ｉ）の化合物が酸性もしくは塩基性の部分を含む場合では、酒石酸や１−フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させてもよい。得られるジアステレオ異性体混合物をクロマトグラフィーおよび／または分別結晶法によって分離し、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段によって対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。

立体異性体の集合物は、当業者に知られている従来の技術によって分離することができるが、例えば、Ｅ Ｌ Ｅｌｉｅｌの「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、米国ニューヨーク、１９９４年）を参照されたい。

薬学的な使用を目的とした本発明の化合物は、結晶生成物または非晶質生成物として投与することができる。そのような化合物は、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、蒸発乾燥などの方法によって、固体充填物、粉末、またはフィルムとして得ることができる。この目的のためにマイクロ波乾燥または高周波乾燥を使用してもよい。

こうした化合物は、単独で投与してもよいし、あるいは１種または複数の他の本発明化合物または１種または複数の他の薬物（またはこれらの組合せ）と併せて投与してもよい。一般に、これらは、薬学的に許容できる１種または複数の賦形剤と共に製剤として投与される。用語「賦形剤」は、本明細書では、本発明の化合物以外の原材料を述べるのに使用する。賦形剤の選択は、特定の投与方式、賦形剤が溶解性および安定性に及ぼす影響、剤形の性質などの要因に応じて決まるところが大きい。

本発明の化合物の送達に適する医薬組成物およびその調製方法は、当業者には容易に明らかとなろう。そのような組成物およびその調製方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）の中に見ることができる。

経口投与
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように飲み込むものであり、あるいは化合物が口から血流に直接侵入する舌下投与または頬側投与を用いてもよい。

経口投与に適する製剤には、錠剤などの固体製剤；粒子、液体、もしくは粉末を含むカプセル、ロゼンジ（液体充填型を含む）、咀しゃく錠（ｃｈｅｗ）、多成分ナノ粒状体、ゲル、固体の溶液、リポソーム、フィルム（粘膜付着性のものを含む）、腔坐剤、スプレー、および液体製剤が含まれる。

液体製剤には、懸濁液、溶液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。このような製剤は、軟もしくは硬カプセル中の詰め物として用いることができ、通常は、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、適切な油といった担体と、１種または複数の乳化剤および／もしくは懸濁化剤とを含んでよい。液体製剤は、例えば小袋から出した固体を再形成して調製することもできる。

本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎのＥｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、第１１巻（６）、９８１〜９８６ページ（２００１年）に記載されているものなどの、急速溶解急速崩壊型剤形中に使用することもできる。

錠剤剤形では、用量に応じて、剤形の１重量％〜８０重量％、より一般には剤形の５重量％〜６０重量％を薬物が占めていてよい。薬物に加えて、錠剤は一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、ナトリウムデンプングリコラート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換されたヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を占める。

錠剤製剤に粘着性の性質を与えるために、結合剤が一般に使用される。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成のゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、第二リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有していてもよい。

錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムやポリソルベート８０などの界面活性剤、および二酸化ケイ素やタルクなどの滑剤を含んでいてもよい。存在するとき、界面活性剤は錠剤の０．２重量％〜５重量％を占めていてよく、錠剤の０．２重量％〜１重量％を占めていてよい。

錠剤は、一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤も含有する。滑沢剤は、一般に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を占める。

考えられる他の成分には、抗酸化剤、着色剤、着香剤、保存剤、および矯味剤（ｔａｓｔｅ−ｍａｓｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）が含まれる。

好例となる錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％〜約１０重量％の滑沢剤を含有する。

錠剤配合物は、直接にまたはローラーによって圧縮して錠剤にすることができる。あるいは、打錠する前に、錠剤配合物または配合物の一部分を湿式、乾式、もしくは溶融造粒、溶融凝固、または押出にかけることができる。最終製剤は、１種または複数の層からなっていてよく、コーティングされていてもされていなくてもよく、カプセル封入されていてもよい。

錠剤の製剤については、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎの「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、米国ニューヨーク州ニューヨーク、１９８０年（ＩＳＢＮ０−８２４７−６９１８−Ｘ）で論述されている。

経口投与用の固体製剤は、即効性放出および／または変更型放出がなされるように製剤してもよい。放出調整製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出、およびプログラム式放出が含まれる。

本発明の目的に適する放出調整製剤は、米国特許第６１０６８６４号に記載されている。高エネルギー分散液、浸透性粒子、被覆粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ−ｌｉｎｅ、第２５巻（２）、１〜１４ページ（２００１年）に出ている。制御放出を実現するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。

非経口投与
本発明の化合物は、血流、筋肉、または内臓に直接投与してもよい。非経口投与に適する手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、子宮内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が含まれる。非経口投与に適するデバイスには、有針（微細針を含む）注射器、無針注射器、および注入技術が含まれる。

非経口製剤は、通常は、塩類、炭水化物、緩衝剤（好ましくはｐＨ３〜９）などの賦形剤を含有していてもよい水溶液であるが、一部の適用例では、無菌の非水性溶液として、または発熱物質を含まない無菌水などの適切な媒体と共に使用される乾燥形態として製剤することがより適切な場合もある。

例えば凍結乾燥による無菌条件下での非経口製剤の製剤は、当業者によく知られている標準の製薬技術を使用して容易に実現することができる。

溶解性改善剤を混ぜるなどの適切な製剤技術の使用によって、非経口溶液の調製に使用する式（Ｉ）の化合物の溶解性を増大させてもよい。

非経口製剤用の製剤は、即効性放出および／または変更型放出がなされるように製剤してもよい。放出調整製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出、プログラム式放出が含まれる。したがって、本発明の化合物を、移植デポー剤として投与するための固体、半固体、揺変性液体として製剤して、活性化合物の変更型放出を提供することができる。このような製剤の例には、薬物で被覆したステントおよびＰＧＬＡマイクロスフェアが含まれる。

局所投与
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち経皮的に投与してもよい。この目的のための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、泡、フィルム、皮膚パッチ、ウエファース、植込錠、スポンジ、繊維、帯具、およびマイクロエマルジョンが含まれる。リポソームを使用してもよい。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが含まれる。浸透強化剤を混ぜてもよく、例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎのＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、第８８巻（１０）、９５５〜９５８ページ（１９９９年１０月）を参照されたい。

局所投与の他の手段には、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、超音波泳動（ｓｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）、および微細針もしくは無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が含まれる。

局所投与用の製剤は、即効性放出および／または変更型放出がなされるように製剤してもよい。放出調整製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出、およびプログラム式放出が含まれる。

吸入／鼻腔内投与
本発明の化合物は、通常、乾燥粉末吸入器から（単独、または例えばラクトースとのドライブレンドにした混合物として、または例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合成分粒子としての）乾燥粉末の形で、あるいは加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を使用して微細な霧を生じるアトマイザー）、またはネブライザーから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用し、または使用せずにエアロゾルスプレーとして、鼻腔内投与または吸入による投与を行うことができる。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンやシクロデキストリンを含んでもよい。

加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、例えば、溶媒としてのエタノール、エタノール水溶液、または活性物を分散、溶解、もしくはその放出を広げるのに適する別の薬品、すなわち噴射剤を含み、さらにトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、オリゴ乳酸などのオプションの界面活性剤も含む本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。

乾燥粉末製剤または懸濁液製剤中に使用する前に、薬物製品を超微粉砕して吸入による送達に適する大きさ（通常５ミクロン未満）にする。これは、スパイラルジェット微粉砕、流動床ジェット微粉砕、ナノ粒子を生成するための超臨界流体処理、高圧均質化、噴霧乾燥などの、適切などんな微粉砕法でも実現できる。

吸入器または注入器での使用のための（例えば、ゼラチンやＨＰＭＣでできた）カプセル、ブリスター、およびカートリッジは、本発明の化合物の粉末ミックス、ラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトール、ステアリン酸マグネシウムなどの性能改変剤を含有するように製剤することができる。ラクトースは、無水でも一水和物の形でもよいが、後者が好ましい。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが含まれる。

電気水力学を使用して微細な霧を生じるアトマイザーでの使用に適する溶液製剤は、１作動あたり１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有し、１作動の体積は１μｌ〜１００μｌと様々でよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、無菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含んでよい。プロピレングリコールの代わりに使用してよい別の溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。

吸入／鼻腔内投与を目的としたこれら本発明の製剤に、メントールやＬ−メントールなどの適切な着香剤、またはサッカリンやサッカリンナトリウムなどの適切な甘味剤を加えてもよい。

吸入／鼻腔内投与用の製剤は、例えば、ＤＬ−乳酸／グリコール酸共重合体（ｐｏｌｙ（ＤＬ−ｌａｃｔｉｃ−ｃｏｇｌｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ）（ＰＧＬＡ）を使用して、即時放出および／または調整放出がなされるように製剤してもよい。調整放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出、およびプログラム式放出が含まれる。

乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合では、計量された量を送達する弁によって投与量単位が決定される。本発明による単位は、通常、１〜１００μｇの式（Ｉ）の化合物を含有する計量された用量または「一吹き」が投与されるように取り決める。全体としての１日用量は、通常５０μｇ〜２０ｍｇの範囲であり、この量を１回で投与してもよいし、またはより一般的には、その日を通して数回に分けて投与してよい。

直腸／膣内投与
本発明の化合物は、例えば坐剤、ペッサリー、または浣腸剤の形で直腸投与または膣内投与してもよい。カカオ脂が旧来の坐剤基剤ではあるが、様々な代替物を適宜使用してよい。

直腸／膣内投与のための製剤は、即効性放出および／または変更型放出がなされるように製剤してもよい。放出調整製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出、およびプログラム式放出が含まれる。

眼／耳への投与
本発明の化合物は、通常、ｐＨを調整した等張性の無菌生理食塩水の微粉化懸濁液または溶液の液滴の形で、眼または耳に直接に投与してもよい。眼および耳への投与に適する他の製剤には、軟膏、生分解性（例えば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えばシリコーン）植込錠、ウエファース、レンズ、およびニオソームやリポソームなどの微粒系もしくは小胞系が含まれる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えばゲランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と共に混ぜてもよい。このような製剤は、イオントフォレシスによって投与してもよい。

眼／耳への投与のための製剤は、即効性放出および／または変更型放出がなされるように製剤してもよい。放出調整製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出、およびプログラム式放出が含まれる。

他の技術
本発明の化合物は、上述のいずれかの投与様式での使用に向けてその溶解性、溶解速度、矯味、生物学的利用能、および／または安定性を向上させるために、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体や、ポリエチレングリコールを含むポリマーなどの可溶性の高分子存在物と組み合わせることができる。

薬物−シクロデキストリン複合体は、例えば、一般に大部分の剤形および投与経路に有用であることがわかっている。包含複合体および非包含複合体のどちらを使用してもよい。薬物との直接の複合体化に代わるものとして、シクロデキストリンを補助添加剤として、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することができる。こうした目的のために最も一般に使用されるのは、α、β、およびγの各シクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８、およびＷＯ９８／５５１４８の中に見ることができる。

成分キット
例えば、特定の疾患または状態を治療する目的のために、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合があるので、そのうちの少なくとも１種が本発明による化合物を含有する２種以上の医薬組成物を、組成物の同時投与に適するキットの形態にして好都合に組み合わせられることは、本発明の範囲内である。

したがって、本発明のキットは、そのうちの少なくとも１種が本発明による式（Ｉ）の化合物を含有する２種以上の別個の医薬組成物と、容器、分割型ボトル、分割型フォイル小包装などの前記組成物を別々に保持する手段とを含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセルなどの包装に使用されるなじみのブリスターパックである。

本発明のキットは、別個の組成物を異なる投与間隔で投与するため、または別個の組成物を互いに対して滴定するために、異なる剤形、例えば経口と非経口とを投与するのに特に適する。服薬遵守を助けるために、キットは、投与の説明書を含むことが一般的であり、いわゆる記憶補助手段を設けてもよい。

投与量
ヒト患者への投与では、本発明の化合物の総１日用量は、当然のことながら投与様式に応じて変わるが、一般に０．０５ｍｇ〜１００ｍｇの範囲であり、０．１ｍｇ〜５０ｍｇの範囲であることが好ましく、０．５ｍｇ〜２０ｍｇの範囲であることがより好ましい。例えば、経口投与では、１ｍｇ〜２０ｍｇの総１日用量が必要となる場合があるが、静脈内の用量では、０．５ｍｇ〜１０ｍｇしか必要とならない場合がある。総１日用量は、１回で投与しても、数回に分けて投与してもよい。

これらの投与量は、体重が約６５ｋｇ〜７０ｋｇの平均的なヒト対象に基づく。医師ならば、乳幼児や高齢者などの、体重がこの範囲外である対象のための用量を容易に決定することができよう。

疑わしさをなくすために、本明細書では、「治療」への言及には、治癒的、待期的、予防的治療が指すものが含まれる。

本発明の５−ＨＴ_４作動薬は、特に胃食道逆流疾患の治療では、薬理活性のあるもう１種の化合物、または薬理活性のある２種以上の他の化合物と有益に組み合わせることができる。例えば、５−ＨＴ_４作動薬、特に、上で規定した式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和化合物は、
（ｉ）ヒスタミンＨ_２受容体作動薬、例えば、ラニチジン、ラフチジン、ニザチジン、シメチジン、ファモチジン、ロキサチジン、
（ｉｉ）プロトンポンプ阻害剤、例えば、オメプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、テナトプラゾール、イラプラゾール、ランソプラゾール、
（ｉｉｉ）酸ポンプ拮抗薬、例えば、ソラプラザン（ｓｏｒａｐｒａｚａｎ）、レバプラザン（ｒｅｖａｐｒａｚａｎ）（ＹＨ−１８８５）、ＡＺＤ−０８６５、ＣＳ−５２６、ＡＵ−２０６４、ＹＪＡ−２０３７９−８、
（ｉｖ）経口制酸剤混合物、例えば、Ｍａａｌｏｘ（登録商標）、Ａｌｕｄｒｏｘ（登録商標）、Ｇａｖｉｓｃｏｎ（登録商標）、
（ｖ）粘膜保護剤、例えば、ポラプレジンク、エカベットナトリウム、レバミピド、テプレノン、セトラキサート、スクラルファート、クロロピリン−銅（ｃｈｌｏｒｏｐｙｌｌｉｎｅ−ｃｏｐｐｅｒ）、およびプラウノトール、
（ｖｉ）ＧＡＢＡ_Ｂ作動薬、例えば、バクロフェン、ＡＺＤ−３３５５、
（ｖｉｉ）α２作動薬、例えば、クロニジン、メデトミジン、ロフェキシジン、モキソニジン、チザニジン、グアンファシン、グアナベンツ、タリペキソール、デキサメデトミジン、
（ｖｉｉｉ）キサンチン誘導体、例えば、テオフィリン、アミノフィリン、ドキソフィリン、
（ｉｘ）カルシウムチャネル遮断薬、例えば、アラニジピン、ラシジピン、ファロジピン（ｆａｌｏｄｉｐｉｎｅ）、アゼルニジピン、クリニジピン（ｃｌｉｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ロメリジン、ジルチアゼム、ガロパミル、エホニジピン、ニソルジピン、アムロジピン、レルカニジピン、ベバントロール、ニカルジピン、イスラジピン、ベニジピン、ベラパミル、ニトレンジピン、バルニジピン、プロパフェノン、マニジピン、ベプリジル、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ファスジル、
（ｘ）ベンゾジアゼピン作動薬、例えば、ジアゼパム、ザレプロン、ゾルピデム、ハロキサゾラム、クロナゼパム、プラゼパム、クアゼパム、フルタゾラム、トリアゾラム、ロルメタゼパム、ミダゾラム、トフィソパム、クロバザム、フルニトラゼパム、フルトプラゼパム、
（ｘｉ）プロスタグランジン類似体、例えば、プロスタグランジン、ミソプロストール、トレプロスチニル、エソプロステノール（ｅｓｏｐｒｏｓｔｅｎｏｌ）、ラタノプロスト、イロプロスト、ベラプロスト、エンプロスチル、イブジラスト、オザグレル、
（ｘｉｉ）ヒスタミンＨ_３作動薬、例えば、Ｒ−α−メチルヒスタミン、ＢＰ−２９４、
（ｘｉｉｉ）抗胃酸剤（ａｎｔｉ−ｇａｓｔｒｉｃ ａｇｅｎｔ）、例えば、抗ガストリンワクチン、イトリグルミド（ｉｔｒｉｇｌｕｍｉｄｅ）、Ｚ−３６０、
（ｘｉｖ）５−ＨＴ_３拮抗薬、例えば、ドラセトロン、パロノセトロン、アロセトロン、アザセトロン、ラモセトロン、ミトラザピン、グラニセトロン、トロピセトロン、Ｅ−３６２０、オンダンセトロン、インジセトロン、
（ｘｖ）三環系抗うつ薬、例えば、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、アモキサピン、ロフェプラミン、
（ｘｖｉ）ＧＡＢＡ作動薬、例えば、ギャバペンチン、トピラマート、シノラゼパム（ｃｉｎｏｌａｚｅｐａｍ）、クロナゼパム、プロガビド（ｐｒｏｇａｂｉｄｅ）、ブロチゾラム、ゾピクロン、プレガバリン、エスゾピクロン、
（ｘｖｉｉ）オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、ペンタゾシン、
（ｘｖｉｉｉ）ソマトスタチン類似体、例えば、オクトレオチド、ＡＮ−２３８、ＰＴＲ−３１７３、
（ｘｉｘ）Ｃｌチャネル活性化薬、例えば、ルビプロストン、
（ｘｘ）選択的セロトニン再取込み阻害剤、例えば、セルトラリン、エスシタロプラム、フルオキセチン、ネファゾドン、フルボキサミン、シタロプラム、ミルナシプラン、パロキセチン、ベンラファキシン、トラマドール、シブトラミン、デュロキセチン、デスベンラファキシン（ｄｅｓｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、デポクキセチン（ｄｅｐｏｃｘｅｔｉｎ）、
（ｘｘｉ）抗コリン作用薬、例えば、ジシクロミン（ｄｉｃｙｃｌｏｍｉｎｅ）、ヒオシアミン（ｈｙｏｓｃｙａｍｉｎｅ）、
（ｘｘｉｉ）緩下薬、例えば、Ｔｒｉｆｙｂａ（登録商標）、Ｆｙｂｏｇｅｌ（登録商標）、Ｋｏｎｓｙｌ（登録商標）、Ｉｓｏｇｅｌ（登録商標）、Ｒｅｇｕｌａｎ（登録商標）、Ｃｅｌｅｖａｃ（登録商標）、Ｎｏｒｍａｃｏｌ（登録商標）、
（ｘｘｉｉｉ）繊維製品、例えば、Ｍｅｔａｍｕｃｉｌ（登録商標）、
（ｘｘｉｖ）鎮痙薬、例えば、メベベリン、
（ｘｘｖ）ドーパミン拮抗薬、例えば、メトクロプラミド、ドンペリドン、レボスルピリド（ｌｅｖｏｓｕｌｐｉｒｉｄｅ）、
（ｘｘｖｉ）コリン作用薬、例えば、ネオスチグミン、
（ｘｘｖｉｉ）ＡＣｈＥ阻害剤：ガランタミン、メトリホナート、リバスチグミン、イトプリド、ドネペジル、
（ｘｘｖｉｉｉ）タキキニン（ＮＫ）拮抗薬、特にＮＫ−３、ＮＫ−２、ＮＫ−１拮抗薬、例えば、ネパズタント（ｎｅｐａｄｕｔａｎｔ）、サレズタント（ｓａｒｅｄｕｔａｎｔ）、タルネタント（ｔａｌｎｅｔａｎｔ）、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、ラネピタント（ｌａｎｅｐｉｔａｎｔ）、ダピタント（ｄａｐｉｔａｎｔ）、３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルアミノ］−２−フェニル−ピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）
から選択された１種または複数の薬剤と組み合わせて、同時に、連続的に、または別々に投与することができる。

生物活性の評価方法：
本発明の化合物の５−ＨＴ_４受容体結合親和性は、以下の手順によって決定される。

膜の調製
屠殺場からブタ頭部の供給を受けた。線条体組織を切除し、秤量し、ポリトロンホモジナイザーを用い１５容の５０ｍＭ氷冷ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）中でホモジナイズした（最高速度で３０秒間）。懸濁液を４８，０００ｇかつ４℃で１５分間遠心分離した。得られたペレットを、適切な体積の５０ｍＭ氷冷ＨＥＰＥＳに再懸濁し、一定分量に分注し、使用するまで−８０℃で貯蔵した。

屠殺場からウシ頭部の供給も受けた。線条体組織を切除し、秤量し、ポリトロンホモジナイザーを用い２０容の５０ｍＭ氷冷トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中でホモジナイズした（最高速度で３０秒間）。懸濁液を２０，０００ｇかつ４℃で３０分間遠心分離した。得られたペレットを１５容の５０ｍＭ氷冷トリス−ＨＣｌに再懸濁し、ホモジナイズし、同じようにして再度遠心分離した。最終ペレットを、適切な体積の５０ｍＭトリス−ＨＣｌに再懸濁し、一定分量に分注し、使用するまで−８０℃で貯蔵した。

オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）系ラット（日本エスエルシー株式会社）から大脳皮質組織を取り出し、秤量し、１０容の５０ｍＭ氷冷トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）の中に入れた。これをポリトロンホモジナイザーでホモジナイズし（最高速度で３０秒間）、その後４８，０００ｇかつ４℃で１５分間遠心分離にかけた。得られたペレットを、５０ｍＭの氷冷トリス−ＨＣｌに再懸濁し、ホモジナイズし、同様にして再度遠心分離した。最終ペレットを適切な体積の５０ｍＭトリス−ＨＣｌに再懸濁し、一定分量に分注し、使用するまで−８０℃で貯蔵した。

ホモジネートのタンパク質濃度は、標準物質としてＢＳＡを用い、ブラッドフォード法またはＢＣＡ ｐｒｏｔｅｉｎ ｍｅｔｈｏｄ（Ｐｉｅｒｃｅ）によって測定した。

結合アッセイ
ブタもしくはウシ５−ＨＴ_４受容体およびラット５−ＨＴ_３受容体に対する化合物の親和性を、放射標識した特異的リガンド、すなわちＧＲ１１３８０８（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピペリジニル｝［メチル−^３Ｈ］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート）およびＢＲＬ４３６９４（１−メチル−Ｎ−（９−［メチル−^３Ｈ］−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド）を使用して評価した。化合物を、２５〜１００ｐＭの［^３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８（Ａｍｅｒｓｈａｍ）、および最終体積０．８〜１ｍｌの５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）に再懸濁したブタもしくはウシ線条体膜タンパク質０．６〜１ｍｇと共にインキュベートした。１０〜５０μＭの５−ＨＴを用い、非特異的結合を測定した。最終体積５００μｌの５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）に懸濁させた４００μｇのラット皮質膜タンパク質を使用して、０．３ｎＭの［^３Ｈ］−ＢＲＬ４３６９４（ＮＥＮ）の結合を測定した。１０μＭの５−ＨＴを用い非特異的結合を測定した。

プレートシェーカーに載せたプレートを室温で３０分間インキュベートした。Ｂｒａｎｄｅｌｌ細胞収集器を使用し、４℃で６０〜９０分間かけて、０．２％のポリ（エチレンイミン）に予浸したＷａｌｌａｃ−Ｂフィルターで急速濾過して、アッセイを停止した。フィルターを１ｍｌの氷冷５０ｍＭＨＥＰＥＳで３回洗浄し、電子レンジに入れ、または室温で乾燥させた。これらを袋に入れ、Ｍｅｌｔｉｌｅｘシンチラント（Ｗａｌｌａｃ）で加熱し、またはＢｅｔａｐｌａｔｅＳｃｉｎｔ（Ｗａｌｌａｃ）に浸した。受容体によって結合された放射能を、Ｂｉｇ−ｓｐｏｔカウンター、Ｂｅｔａｐｌａｔｅカウンター（Ｗａｌｌａｃ）、またはＬＳカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して定量した。

ヒト５−ＨＴ_４結合（１）
ヒト５−ＨＴ_４（ｄ）が形質移入されたＨＥＫ２９３細胞を社内で調製し、増殖させた。細胞を収集し、プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ、１：１０００希釈）を補充した５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（４℃でｐＨ７．４）中に懸濁させ、ハンディータイプのポリトロンＰＴ１２００ディスラプターセットをフルパワーで使用して氷上で３０秒間ホモジナイズした。ホモジネートを４℃で３０分間４０，０００×ｇで遠心分離した。次いで、ペレットを５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（４℃でｐＨ７．４）に再懸濁し、もう一度同じようにして遠心分離した。最終ペレットを、適切な体積の５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（２５℃でｐＨ７．４）に再懸濁し、ホモジナイズし、等分し、使用するまで−８０℃で貯蔵した。一定分量の膜画分を使用して、ＢＣＡタンパク質アッセイキット（ＰＩＥＲＣＥ）およびＡＲＶＯｓｘプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を用いるタンパク質濃度測定を行った。

結合実験では、２５μｌの試験化合物を、２５μｌの［^３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８（Ａｍｅｒｓｈａｍ、最終０．２ｎＭ）、１５０μｌの膜ホモジネート、およびＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）懸濁液（タンパク質１０μｇおよびＳＰＡビーズ１ｍｇ／ウェル）と共に室温で６０分間インキュベートした。１μＭのＧＲ１１３８０８（Ｔｏｃｒｉｓ）による非特異的結合を最終濃度で測定した。１０００ｒｐｍでの遠心分離にかけてインキュベートを終わらせた。受容体によって結合された放射能を、ＭｉｃｒｏＢｅｔａプレートカウンター（Ｗａｌｌａｃ）で計数して定量した。

以下で記載する実施例で調製したすべての化合物をこの方法によって試験したが、それらの化合物は、５−ＨＴ_４受容体での結合の阻害に関して０．３ｎＭ〜３０ｎＭのＫｉ値を示した。

ヒト５−ＨＴ_４結合（２）
ヒト５−ＨＴ_４（ｄ）が形質移入されたＨＥＫ２９３細胞を社内で調製し、増殖させた。細胞を収集し、プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ、１：１０００希釈）を補充した５０ｍＭのトリス緩衝液（４℃でｐＨ７．４）中に懸濁させ、ハンディータイプのポリトロンＰＴ１２００ディスラプターセットをフルパワーで使用して氷上で３０秒間ホモジナイズした。ホモジネートを４℃で１０分間４０，０００×ｇで遠心分離した。次いで、ペレットを５０ｍＭのトリス緩衝液（４℃でｐＨ７．４）に再懸濁し、もう一度同じようにして遠心分離した。最終ペレットを、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２を含有する適切な体積の５０ｍＭトリス緩衝液（２５℃でｐＨ７．４）に再懸濁し、ホモジナイズし、等分し、使用するまで−８０℃で貯蔵した。一定分量の膜画分を、ＢＣＡタンパク質アッセイキット（ＰＩＥＲＣＥ）およびＡＲＶＯｓｘプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を用いるタンパク質濃度測定に使用した。

結合実験では、５０μｌの試験化合物を、５０μｌの［^３Ｈ］５−ＨＴ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、最終８．０ｎＭ）および４００μｌの膜ホモジネート（タンパク質３００μｇ／試験管）と共に室温で６０分間インキュベートした。５０μＭのＧＲ１１３８０８（Ｔｏｃｒｉｓ）による非特異的結合を最終濃度で測定した。ＢＲＡＮＤＥＬ収集器を使用しながら、０．２％のＰＥＩに浸したガラスファイバー濾紙での急速減圧濾過にかけて、すべてのインキュベートを終わらせた後、５０ｍＭのトリス緩衝液（２５℃でｐＨ７．４）で３回洗浄した。受容体によって結合された放射能を、ＰａｃｋａｒｄのＬＳカウンターを使用する液体シンチレーション計数によって定量した。

実施例のすべての化合物が５−ＨＴ_４受容体親和性を示した。

機能アッセイ：
ラットの食道に５−ＨＴ_４受容体が存在し、ＴＭＭ調製物中で部分的なアゴニズムを示し得ることは、文献で報告されている（Ｇ．Ｓ．Ｂａｘｔｅｒら、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９９１年）第３４３巻：４３９〜４４６ページ；Ｍ．Ｙｕｋｉｋｏら、ＪＰＥＴ（１９９７年）第２８３巻：１０００〜１００８ページ；およびＪ．Ｊ．Ｒｅｅｖｅｓら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９１年）第１０３巻：１０６７〜１０７２ページを参照のこと）。より詳細には、部分アゴニスト活性は、以下の手順に従って測定することができる。

体重が２５０〜３５０ｇのオスのＳＤ系ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）に針を刺し、次いで首を脱臼させて屠殺した。（遠位末端に印を付けるために胃の一部を含む）胃のすぐ近くから気管の高さまでの食道を切除し、次いで新鮮なクレブス液の中に入れた。

鉗子を使用して、外側の骨格筋層を、下にある平滑筋層から（胃から気管支に向けて）一息で剥ぎ取って取り出した。残った平滑筋の内側の管は、ＴＭＭであることがわかった。これを、本来の「胃の末端」から２ｃｍに切り、残りを廃棄した。

完全な「開いた」管としてのＴＭＭを、温（３２℃）曝気クレブスで満たした５ｍｌ容器官槽に縦方向に据え付けた。組織に７５０ｍｇの最初の張力をかけ、６０分間かけて釣り合わせた。釣り合わせる期間の間に組織を１５分間隔で２回引っ張り直した。この間ポンプ流速は２ｍｌ／分にセットした。

釣り合わせた後、ポンプのスイッチを切った。組織を１μＭのカルバコールにさらし、収縮させ、１５分間以内に安定な収縮プラトーに到達させた。次いで、組織を１μＭの５−ＨＴにさらした（これによって組織に呼び水を差した）。組織は、５−ＨＴに応答してかなり速やかに（１分間以内に）弛緩した。弛緩が最大になり、測定を終え次第、少なくとも１分間、かつもとの基線（カルバコールおよび５−ＨＴにさらす前）が戻るまで（基線は通常、最初に釣り合わせた後のもとの基線より下に落ち込む）、組織を最大速度（６６ｍｌ／分）で洗浄した。ポンプ流速を２ｍｌ／分に落とし、組織を６０分間放置した。

０．１ｎＭ〜１μＭの範囲を半対数単位で増加していく、５−ＨＴの累積濃度−効果曲線（ＣＥＣ）を構築した（データ解析用の５−ＨＴ曲線１）。各供与の間の接触時間は、３分間、またはプラトーが確立するまでとした。組織は、槽中の５−ＨＴ濃度が増大するにつれてよりすばやく応答した。曲線が終わる時点で、受容体の感度が落ちるのを避けるために、組織をできるだけすぐに（最大速度で）洗浄した。ポンプ速度を２ｍｌ／分に落とし、組織を６０分間放置した。

５−ＨＴ（時間対照組織用）、別の５−ＨＴ_４アゴニスト（標準）、または試験化合物（データ解析用の曲線２）に対して第２のＣＥＣを実施した。別の５−ＨＴ_４アゴニストおよび試験化合物では接触時間を様々に変え、特定の各作用物質に対する組織各個の応答に従って調整した。試験化合物にさらした組織では、最後の濃度の試験化合物に続いて、高濃度（１μＭ）の５−ＨＴ_４アンタゴニスト（ＳＢ２０３、１８６：１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、２−（１−ピペリジニル）エチルエステル、Ｔｏｃｒｉｓ）を槽に加えた。これは、アゴニストによって誘発された弛緩（存在すれば）が逆転し得るかどうかを見るためのものであった。ＳＢ２０３、１８６は、５−ＨＴによって誘発された弛緩を逆転させ、カルバコールによって誘発された、組織のもとの張り具合を回復させた。

試験化合物のアゴニスト活性は、組織をＳＢ２０３、１８６などの１００ｎＭの標準５−ＨＴ_４アンタゴニストと共に予めインキュベートすることで確認した。曲線２の前にカルバコールを加える５分前にＳＢ２０３、１８６を槽に加えた。データ解析では、組織を「対」にする、すなわち、一方の組織のＳＢ２０３、１８６なしの試験化合物と、別の組織のＳＢ２０３、１８６存在下の試験化合物とを比較しなければならない。曲線３を実施する、すなわち、５−ＨＴ曲線１の後の試験化合物曲線２（−ＳＢ２０３、１８６）のまた後の試験化合物曲線３（＋ＳＢ２０３、１８６）を実施することは不可能であった。

ヒト５−ＨＴ_４（ｄ）形質移入ＨＥＫ２９３細胞における、アゴニストよって誘発されるｃＡＭＰ上昇
ヒト５−ＨＴ_４（ｄ）を形質移入したＨＥＫ２９３細胞を社内で樹立させた。３７℃の５％ＣＯ_２存在下、１０％のＦＣＳ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、２００μｇ／ｍｌのヒグロマイシンＢ（Ｇｉｂｃｏ）、１００単位／ｍｌのペニシリン、および１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを補充したＤＭＥＭ中で細胞を増殖させた。

細胞を６０〜８０％の集密度に増殖させた。化合物で処置する前の日に、標準を透析ＦＣＳ（Ｇｉｂｃｏ）に替え、細胞を終夜インキュベートした。

９６ウェルプレート（１２．５μｌ／ウェル）に化合物を準備した。細胞をＰＢＳ／１ｍＭ ＥＤＴＡと共に収集し、遠心分離にかけ、ＰＢＳで洗浄した。アッセイ開始時に、細胞ペレットを、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０μＭのパルギリン（Ｓｉｇｍａ）、および１ｍＭの３−イソブチル−１−メチルキサンチン（Ｓｉｇｍａ）を補充したＤＭＥＭに１．６×１０^５細胞／ｍｌの濃度で再懸濁し、室温で１５分間放置した。プレートに細胞を加えて（１２．５μｌ／ウェル）反応を開始した。室温で１５分間インキュベートした後、１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を加えて反応を止め（２５μｌ／ウェル）、プレートを室温で３０分間放置した。Ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ ｔｉｍｅ−ｒｅｓｏｌｖｅｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）に基づくｃＡＭＰ検出を、製造者の指示に従って行った。ＡＲＶＯｓｘマルチラベルカウンター（Ｗａｌｌａｃ）を使用して、ＨＴＲＦを測定した（励起３２０ｎｍ、発光６６５ｎｍ／６２０ｎｍ、遅延時間５０μｓ、空白時間４００μｓ）。

各ウェルの６２０ｎｍと６６５ｎｍでの蛍光強度の比に基づいてデータを解析した後、ｃＡＭＰ標準曲線を使用してｃＡＭＰの定量化を行った。各化合物によって誘発されたｃＡＭＰ産生の増強を、１０００ｎＭのセロトニン（Ｓｉｇｍａ）によって産生されたｃＡＭＰの量に対して正規化した。

実施例のすべての化合物が、５−ＨＴ_４受容体作動活性を示した。

ヒトドフェチリド結合
ヒトＨＥＲＧが形質移入されたＨＥＫ２９３Ｓ細胞を社内で調製し、増殖させた。細胞を収集し、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（４℃でｐＨ７．４）に懸濁させ、ハンディータイプのポリトロンＰＴ１２００ディスラプターセットをフルパワーで使用して氷上で２０秒間ホモジナイズした。ホモジネートを４℃で２０分間４８，０００×ｇで遠心分離した。次いで、ペレットを再懸濁し、ホモジナイズし、もう一度同じようにして遠心分離した。最終ペレットを、適切な体積の５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１０ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２（４℃でｐＨ７．４）に再懸濁し、ホモジナイズし、等分し、使用するまで−８０℃で貯蔵した。一定分量の膜画分を使用して、ＢＣＡタンパク質アッセイキット（ＰＩＥＲＣＥ）およびＡＲＶＯｓｘプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を用いるタンパク質濃度測定を行った。

結合アッセイは、９６ウェルプレートにおいて合計体積２００μｌで実施した。２０μｌの試験化合物を、２０μｌの［^３Ｈ］−ドフェチリド（Ａｍｅｒｓｈａｍ、最終５ｎＭ）および１６０μｌの膜ホモジネート（タンパク質２５μｇ）と共に室温で６０分間インキュベートした。１０μＭのドフェチリドによる非特異的結合を最終濃度で測定した。Ｓｋａｔｒｏｎ細胞収集器を使用しながら、４℃でｐＨ７．４の５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、１０ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ_２と共に、０．５％の予浸ＧＦ／Ｂ Ｂｅｔａｐｌａｔｅフィルターでの急速減圧濾過にかけてインキュベートを終わらせた。フィルターを乾燥させ、試料袋に入れ、Ｂｅｔａｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔ．で満たした。フィルターに結合した放射能を、ＷａｌｌａｃのＢｅｔａｐｌａｔｅカウンターで計数した。

Ｉ_ＨＥＲＧアッセイ
ＨＥＲＧカリウムチャネルを安定に発現させるＨＥＫ２９３細胞を電気生理学試験に使用した。ＨＥＫ細胞にこのチャネルを安定に形質移入する方法は、ほかの場所で見ることができる（Ｚ．Ｚｈｏｕら、１９９８年、Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ ｊｏｕｒｎａｌ、第７４巻、２３０〜２４１ページ）。実験日の前に、培養フラスコから細胞を収集し、カバーガラス上の１０％のＦＣＳを含む標準ＭＥＭ培地に播いた。播かれた細胞を、９５％Ｏ_２／５％ＣＯ_２の雰囲気に保たれた３７℃のインキュベーターで貯蔵した。収集後１５〜２８時間の間に細胞を調査した。

ホールセルモードの標準のパッチクランプ法を使用して、ＨＥＲＧ電流を調査した。実験の際、細胞に、次の組成（ｍＭ）、すなわちＮａＣｌ（１３０）、ＫＣｌ（４）、ＣａＣｌ_２（２）、ＭｇＣｌ_２（１）、グルコース（１０）、ＨＥＰＥＳ（５）をＮａＯＨでｐＨ７．４にしたものからなる標準の外部溶液を灌流させた。パッチクランプアンプ、および次の組成（ｍＭ）、すなわちＫＣｌ（１３０）、ＭｇＡＴＰ（５）、ＭｇＣｌ_２（１．０）、ＨＥＰＥＳ（１０）、ＥＧＴＡ（５）をＫＯＨでｐＨ７．２にしたものからなる標準の内部溶液で満たされるときに１〜３Ｍオームの抵抗を有するパッチピペットを使用して、ホールセル記録を行った。この先の実験では、接触抵抗が１５ＭΩを下回り、シール抵抗が＞１ＧΩである細胞のみを受け入れた。最大で８０％までの直列抵抗補償を適用した。漏れは差し引かなかった。しかし、許容される接触抵抗は、記録された電流の大きさおよび安全に使用できる直列抵抗補償のレベルに応じて決まるものであった。ホールセル配置、およびピペット溶液による細胞透析に十分な数値を実現した後（＞５分間）、細胞に標準の電圧プロトコルを適用して、膜電流を誘発した。電圧プロトコルは次のとおりである。膜を、−８０ｍＶ〜＋２０ｍＶの保持電位から１０００ｍｓの間脱分極させた。この後、電圧傾斜が保持電位に戻って弱くなった（速度０．５ｍＶｍｓｅｃ^−１）。電圧プロトコルは、実験を通して４秒毎に細胞に適用した（０．２５Ｈｚ）。傾斜の間に−４０ｍＶ付近で誘発されたピーク電流の振幅を測定した。外部溶液中で安定な誘発電流応答が得られたなら、溶媒（標準外部溶液中０．５％のＤＭＳＯ）をぜん動ポンプによって１０〜２０分間適用した。溶媒対照条件下での誘発電流応答の振幅の変化が最小限に抑えられるという前提で、０．３、１、３、または１０μＭの試験化合物を１０分間適用した。この１０分間は、ポンプによって供給溶液が溶液溜めから記録チャンバーへと管を通過する時間を含むものであった。細胞を化合物溶液にさらす時間は、チャンバー中の薬物濃度が企図する濃度に十分に到達した後、５分間を超えるものとした。最後に、細胞を特異的ＩＫｒ遮断薬である高用量のドフェチリド（５μＭ）にさらして、反応しない内発性の電流を評価した。

実験はすべて室温（２３±１℃）で実施した。誘発膜電流は、コンピューターによってオンラインで記録し、５００〜１ＫＨｚでフィルタ処理し（Ｂｅｓｓｅｌ−３ｄＢ）、さらにパッチクランプアンプおよび特殊なデータ解析ソフトウェアを使用して１〜２ＫＨｚでサンプリングした。４０ｍＶ付近で生じたピーク電流振幅は、コンピューターによってオフラインで測定した。

対照条件下および薬物存在下での１０件の振幅値の相加平均を算出した。各実験での減少度（％）Ｉ_Ｎは、正規化電流値から、式Ｉ_Ｎ＝（１−Ｉ_Ｄ／Ｉ_Ｃ）×１００（式中、Ｉ_Ｄは薬物存在下での平均電流値であり、Ｉ_Ｃは対照条件下での平均電流値である）を使用して得た。各薬物濃度または年齢一致対照について別々の実験を実施し、各実験の相加平均を試験の結果とした。

ヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）における半減期
試験化合物（１μＭ）を、９６穴ディープウェルプレートで、３．３ｍＭのＭｇＣｌ_２および０．７８ｍｇ／ｍＬのＨＬＭ（ＨＬ１０１）の入った１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）と共に３７℃でインキュベートした。反応混合物を非Ｐ４５０群とＰ４５０群の２群に分けた。Ｐ４５０群の反応混合物にはＮＡＤＰＨのみを加えた。０、１０、３０、および６０分の各時点（ここで、０分の時点は、Ｐ４５０群の反応混合物にＮＡＤＰＨを加えた時期を示したものである）で、一定分量のＰ４５０群サンプルを集めた。非Ｐ４５０群サンプルの一定分量は、−１０および６５分の各時点で集めた。集めた各一定分量を、内部標準を含有するアセトニトリル溶液での抽出にかけた。沈殿したタンパク質を遠心機でスピンダウンさせた（２０００ｒｐｍ、１５分間）。上清の化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムによって測定した。

半減期の値は、時間に対する化合物／内部標準のピーク面積比の自然対数をプロットして得た。各点を通して最もフィットする線の傾きが代謝率（ｋ）を与えた。これを次の等式を使用して半減期の値に変換した。
半減期＝ｌｎ２／ｋ

ラットでの胃排出モデル法：
化合物がラットの胃排出に及ぼす影響を、Ｄ．Ａ．Ｄｒｏｐｐｌｅｍａｎら（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ第４巻、２２７〜２３０ページ（１９８０年））の方法の変法によって調べた。Ｓ．Ｕｅｋｉら、Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．第４９巻（ＩＩ）、６１８〜６２５ページ（１９９９年））の方法に従って、試験食、すなわち無脂肪カロリー食を調製した。ＩＧＳ−ＳＤ系ラット（オス、７週齢、２３０〜２７０ｇ）を日本チャールスリバー株式会社（厚木市）から購入した。これらのラットを１週間順化させた後に実験に使用した。実験では、実験の１５時間前にラットを絶食させ、水には自由に接触させた。実験開始の４５分前に、ケージから水を取り出してラットに水を飲ませなくした。試験食を与える５分前に、体重１００ｇあたり０．１ｍｌの体積の試験化合物、シサプリド、または賦形剤を適切な経路でラット（ｎ＝８〜１０）に投与した。シサプリド（３ｍｇ／ｋｇ）は、実験の正の対照として使用した。ラットに胃管栄養法によって３ｍｌの試験食を与え、ケージに戻した。食餌を与えてから３０分後、ラットをＣＯ_２にさらしてと殺した。正中開腹の後、胃の下部食道括約筋（ＬＥＳ）および幽門の箇所を結紮する。次いで、胃を取り出し、秤量した（Ａ）。胃を開き、０．９％生理食塩水ですすいだ後、表面にティシューを当てて余分な液体を取り除き、再度秤量した（Ｂ）。糞を食べ、または、人為的なミスのあったラットを除いた後、個々の動物の胃排出速度を次式によって算出した。
ＧＥ速度（％）＝（Ａ−Ｂ）／試験食重量

意識のあるイヌにおける胃運動性：
イヌの外科手術は、Ｚ．Ｉｔｏｈら（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｊｐｎ．、第１２巻、２７５〜２８３ページ（１９７７年））の方法の変法によって実施した。試験化合物がイヌの胃運動性に及ぼす影響を、Ｎ．Ｔｏｓｈｉｄａら（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ／Ｔｈｅｒ．、第２５７巻、７８１〜７８７ページ（１９９１年））の方法の変法によって調べた。

絶食状態での評価：動物の胃部に歪ゲージ力変換器を長期にわたって埋め込み、実験前に終夜絶食させた。化合物の投与後に遠隔測定システムによって胃運動性を８時間継続して記録した。胃腸運動性の変化の量を見積もるために、それぞれ２時間の期間中の収縮曲線下面積を消化間期移動収縮のピーク高さで割ったものとして運動指数を求めた。

食後状態での評価：動物の胃部に歪ゲージ力変換器を長期にわたって埋め込み、実験前に終夜絶食させた。固形食（１００グラム）を与えて食後の運動性を誘発し、化合物を２時間後に投与した。化合物の投与後に遠隔測定システムによって胃運動性を８時間継続して記録した。胃腸運動性の変化の量を見積もるために、それぞれ１時間の期間中の収縮曲線下面積を化合物投与前の１時間の収縮曲線下面積で割ったものとして運動指数を求めた。

本発明の式（Ｉ）の化合物は、経口、非経口、または局所のいずれかの経路によって動物に投与することができる。一般に、これらの化合物は、１日０．３ｍｇ〜７５０ｍｇ、好ましくは１日１０ｍｇ〜５００ｍｇの範囲の用量でヒトに投与することが最も望ましいが、治療対象の体重および状態、治療する疾患状態、および選択された特定の投与経路に応じて必然的に変動が生じる。しかし、例えば、炎症の治療では、体重１ｋｇあたり１日０．０６ｍｇ〜２ｍｇの範囲の投与量レベルを用いることが最も望ましい。

本発明の化合物は、以前に指摘した上記経路のいずれかによって単独で、または薬学的に許容できる担体もしくは希釈剤と共に投与してよく、このような投与は、１回または複数回の用量で実施することができる。より詳細には、本発明の新規な治療薬は、広範な種類の異なる剤形にして投与することができ、すなわち、薬学的に許容できる様々な不活性担体と組み合わせて、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ剤、ハードキャンディー、粉末、スプレー、クリーム、塗薬、坐剤、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁液、注射溶液、エリキシル、シロップなどの形にすることができる。そのような担体には、個体希釈剤もしくは充填剤、無菌水性媒質、および様々な非毒性有機溶媒などが含まれる。さらに、経口医薬組成物には、適切に甘味および／または香味を付けることができる。一般に、本発明の治療上有効な化合物は、こうした剤形中に５重量％〜７０重量％、好ましくは１０重量％〜５０重量％の範囲の濃度レベルで存在する。

経口投与では、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カリウム、グリシンなどの様々な賦形剤を含有する錠剤を、デンプン、好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ、もしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤、およびポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、アカシアのような造粒結合剤と共に用いることができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクなどの滑沢剤は、打錠する目的のためにしばしば非常に有用である。同様の種類の固体組成物を、ゼラチンカプセルの充填材として使用してもよく、これに関して好ましい材料には、ラクトース（乳糖）、ならびに高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。経口投与に水性懸濁液および／またはエリキシルが望ましいとき、活性成分は、様々な甘味剤もしくは着香剤、着色物質もしくは染料、および所望であればさらに乳化剤および／もしくは懸濁化剤、ならびに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびこれらの様々な組合せなどの希釈剤と組み合わせることができる。

非経口投与では、本発明の化合物をゴマ油もしくはラッカセイ油またはプロピレングリコール水溶液に溶かした溶液を用いることができる。水溶液は、必要であれば適切に緩衝剤処理し（好ましくはｐＨ＞８）、液体希釈剤をまず等張性にしなければならない。このような水溶液は、静脈内注射の目的に適する。油性溶液は、関節内、筋肉内、および皮下注射の目的に適する。これらすべての溶液の無菌条件下での調製が、当業者によく知られている標準の製薬技術によって容易になされる。さらに、皮膚の炎症状態を治療するとき、本発明の化合物を局所に投与することも可能であり、これは、標準の薬学の慣行に従って、クリーム、ゼリー、ゲル、ペースト、軟膏などとして行うことが好ましいといえる。

本発明を以下の非限定的な実施例の中で説明する。実施例では、別段の記述がない限り、すべての操作は、室温または周囲温度、すなわち１８〜２５℃の範囲で実施した。溶媒の蒸発は、減圧下でロータリーエバポレーターを最高６０℃の浴温度で使用しながら実施した。反応は薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）によってモニターしており、反応時間は例示のために示すにすぎない。示した融点（ｍ．ｐ．）は補正していない（多形が異なる融点を与えるかもしれない）。単離されたすべての化合物の構造および純度は、次の技術、すなわち、ｔｌｃ（Ｍｅｒｃｋ製シリカゲル６０Ｆ_２５４プレコーティッドＴＬＣプレートまたはＭｅｒｃｋ製ＮＨ_２Ｆ_２５４ｓプレコーティッドＨＰＴＬＣプレート）、質量分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）、微量分析、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンのうちの少なくとも１つによって確実なものにした。収率は、例示のために示すにすぎない。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ製シリカゲル６０（２３０〜４００メッシュＡＳＴＭ）または富士シリシア製クロマトレックス（登録商標）ＤＵ３０５０（アミノ型、３０〜５０μｍ）を使用して実施した。低分解能質量スペクトルデータ（ＥＩ）は、Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）質量分析計またはＡｕｔｏｍａｓｓ１２０（ＪＥＯＬ）質量分析計で得た。低分解能質量スペクトルデータ（ＥＳＩ）は、ＺＭＤ２（Ｗａｔｅｒｓ）質量分析計またはＱｕａｔｔｒｏＩＩ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）質量分析計で得た。ＮＭＲデータは、別段の指摘がない限り重水素化したクロロホルム（９９．８％Ｄ）またはジメチルスルホキシド（９９．９％Ｄ）を溶媒として使用し、百万分率（ｐｐｍ）で内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を基準として、２７０ＭＨｚ（ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＬＡ２７０分光計）または３００ＭＨｚ（ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＬＡ３００）で測定した。使用した従来の略語は、ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｒ．＝ブロードなどである。ＩＲスペクトルは、島津製作所製赤外分光計（ＩＲ−４７０）によって測定した。旋光は、ＪＡＳＣＯ ＤＩＰ−３７０デジタル旋光計（日本分光株式会社）を使用して測定した。ＰＸＲＤパターンは、自動サンプル交換装置、２θ−θ軸ゴニオメーター、ビーム発散スリット、第２モノクロメーター、およびシンチレーションカウンターを装備したリガク製ＲＩＮＴ−ＴＴＲ粉末Ｘ線回折計を使用して測定した。分析用のサンプルは、アルミニウム製サンプルホルダーに粉末を詰めて調製した。試料を６０．００ｒｐｍまで回転させ、４°／分で走査した。化学記号は、その通常の意味を有する。ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、ｌ（リットル）、ｍｌ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ．（当量）。

（実施例１）
Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド塩酸塩

ステップ１。（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）カルバミン酸ｔ−ブチル

（ピペリジン−４−イルメチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（２２．３ｇ、１０４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を攪拌したものに、周囲温度で１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタン（１４．２ｇ、１２４ｍｍｏｌ、Ｓａｔｙａｍｕｒｔｈｙ、Ｎａｇｉｃｈｅｔｔｉａｒら、Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｓｕｌｆｕｒ、１９８４年、第１９巻、１１３ページ）を加えた。

次いで、混合物を６０℃で４時間加熱した。揮発性成分を蒸発させて除去し、得られる粘性の油を、ヘキサンとジエチルエーテルの混合物で沈殿させた。沈殿を濾過によって収集し、ヘキサンと２−プロパノールの混合物で再結晶させて、表題化合物１４．２ｇ（４２％）を無色の粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２９（Ｍ＋Ｈ^＋）。
ｍ．ｐ．：１０４℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２３〜１．３１（２Ｈ，ｍ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）、１．５１〜１．６９（８Ｈ，ｍ）、２．２７〜２．３８（４Ｈ，ｍ）、２．８３〜２．８８（２Ｈ，ｍ）、３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．７０〜３．８５（４Ｈ，ｍ）。
元素分析：Ｃ_１７Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_４の計算値：Ｃ，６２．１７；Ｈ，９．８２；Ｎ，８．５３。実測値：Ｃ，６２．０７；Ｈ，９．９２；Ｎ，８．５８。

ステップ２。４−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール

（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（５０．２８ｇ、１５３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、室温でジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、揮発性材料を蒸発させて除去した。得られる非晶質物を、ジエチルエーテル／メタノール（５：１）で沈殿させた。沈殿を収集し、氷冷６Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）に徐々に加えた。混合物を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）での抽出に４回かけた。有機相を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、２４．９０ｇ（９９％）の表題化合物を淡褐色の非晶質物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２９（Ｍ＋Ｈ^＋）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１９〜１．２８（２Ｈ，ｍ）、１．４４〜１．６３（８Ｈ，ｍ）、１．６５〜１．７１（２Ｈ，ｍ）、２．３２（２Ｈ，ｓ）、２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、２．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、２．８５〜２．９０（２Ｈ，ｍ）、３．７０〜３．８１（４Ｈ，ｍ）。

ステップ３。Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド

１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９年、第４２巻、２８７０〜２８８０ページ）（２３．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５４．６ｍＬ、３９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中混合物を攪拌したものに、トリホスゲン（３８．８ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の入ったテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を室温で徐々に加えた。次いで、混合物を８０℃で４時間加熱した。冷却した後、混合物に、４−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（実施例１のステップ２）（２４．９ｇ、１０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４５ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液を加えた。次いで、混合物を８０℃で６時間加熱した。冷却した後、混合物に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えた。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ×４）での抽出にかけた。抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）を溶離液とするアミノプロピル−シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけて、３１．３ｇ（６７％）の表題化合物を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．８０（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ，ｍ）、７．４１（１Ｈ，ｍ）、７．１９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．５，７．７Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．３，７．７Ｈｚ）、４．６４（１Ｈ，七重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．０８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．６８〜３．４４（４Ｈ，ｍ）、３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．８９（２Ｈ，ｍ）、２．２０（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、２．０９（２Ｈ，ｍ）、１．６８〜１．１０（９Ｈ，ｍ）、１．４７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３１（Ｍ＋Ｈ^＋）。
元素分析：Ｃ２３Ｈ３４Ｎ４Ｏ４の計算値：Ｃ，６４．１６；Ｈ，７．９６；Ｎ，１３．０１。実測値：Ｃ，６４．１３；Ｈ，７．９７；Ｎ，１２．９９。

ステップ４。Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド塩酸塩
Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド（２７．０ｇ、６２ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液を攪拌したものに、周囲温度で１０％のＨＣｌ−メタノール（１００ｍＬ）を加えた。３０分後、揮発性材料を蒸発させて除去した。得られる非晶質物を、エタノール／ジエチルエーテルによって沈殿させた。沈殿を、エタノール／ジエチルエーテル（１：１）から再結晶させて、２６．５ｇ（９０％）の表題化合物を無色の粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．４９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．５０〜１．７０（４Ｈ，ｍ）、１．７６〜１．９１（５Ｈ，ｍ）、３．００〜３．１２（３Ｈ，ｍ）、３．１５〜３．４５（３Ｈ，ｍ）、３．６０〜３．７０（６Ｈ，ｍ）、４．６１〜４．６９（１Ｈ，ｍ）、５．４６〜５．４９（１Ｈ，ｍ）、７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．８６（１Ｈ，ｍ）、９．６１〜９．８１（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３１（Ｍ＋Ｈ^＋）。
元素分析：Ｃ２３Ｈ３５Ｎ４Ｏ４Ｃｌの計算値：Ｃ，５９．１５；Ｈ，７．５５；Ｎ，２．００。実測値：Ｃ，５８．８１；Ｈ，７．５７；Ｎ，１１．８５。

４−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール合成の代替経路を以下で述べる。

ステップ１。（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）カルバミン酸ベンジル

（ピペリジン−４−イルメチル）カルバミン酸ベンジル（７．７７ｇ、３１．３ｍｍｏｌ、Ｂｏｓｅ，Ｄ．Ｓｕｂｈａｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９０年、第３１巻、６９０３ページ）および１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタン（４．２９ｇ、３７．６ｍｍｏｌ、Ｓａｔｙａｍｕｒｔｈｙ、Ｎａｇｉｃｈｅｔｔｉａｒら、Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｓｕｌｆｕｒ、１９８４年、第１９巻、１１３ページ）のメタノール（９３ｍＬ）中混合物を室温で２０時間攪拌した。次いで、混合物を８時間還流させた。室温に冷却した後、真空中で溶媒を除去した。残渣を、メタノール／ジクロロメタン（１：２０）を溶離液とするシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけて、５．６０ｇ（４９％）の表題化合物を無色の油として得た。

ステップ２。４−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール

（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）カルバミン酸ベンジル（５．６０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、ステップ１）およびパラジウム担持活性炭（１０重量％、１．２０ｇ）のメタノール（２５０ｍＬ）中混合物を、室温で２０時間かけて水素化にかけた。次いで、この混合物をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過し、濾液を真空中で濃縮して、３．３０ｇ（９４％）の表題化合物を黄色がかった油として得た。

以下は、４−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール合成の別の経路である。

ステップ１。１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−カルボキサミド
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（０．７９１ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）および２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１．７６ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．６２ｍＬ）中混合物を５０℃で３０分間攪拌した。次いで、この混合物にテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．３２４ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を５０℃で３時間攪拌した。反応混合物に室温で飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を加え、有機層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）での抽出にかけ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。

溶媒を除去した後、残渣にＭｅＯＨ（１．６２ｍＬ）およびイソニペコタミド（０．３８１ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃のＮ_２中で１４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ−アセトニトリルから再結晶させて、０．４８４ｇ（２．００ｍｍｏｌ）の表題化合物を白色の固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，１Ｈ）、３．７０〜３．５０（ｍ，４Ｈ）、２．９５〜２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，２Ｈ）、２．１５〜１．８５（ｍ，３Ｈ）、１．６５〜１．５０（ｍ，６Ｈ）、１．４０〜１．２５（ｍ，２Ｈ）。

ステップ２。４−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールトシラート
ＮａＢＨ_４（０．５０５ｇ、１３．２ｇ）のトリエチレングリコールジメチルエーテル（１２．８ｍＬ）懸濁液を攪拌したものに、８０℃のＮ_２中で、１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−カルボキサミド（０．６４０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．７６５ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）のトリエチレングリコールジメチルエーテル（３．２ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を、ｐＨ値が＜３になるまで２Ｎ ＨＣｌ水溶液で失活させ、次いで、得られる混合物を室温で１時間攪拌した。この混合物に、水層のｐＨ値が＞１０になるまでＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）および２Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加えた。有機層をＣＨ_２Ｃｌ_２での抽出に３回かけ、有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。

残りの溶液（表題化合物が溶け込んだトリエチレングリコールジメチルエーテル）に、６０℃でｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．４０８ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．２８ｍＬ）溶液を加え、次いで混合物を室温に冷却した。現れた固体を吸い込んで収集し、ヘキサンで洗浄して、表題化合物（０．３４０ｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．５５〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．１５〜７．０５（ｍ，２Ｈ）、４．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．７０〜３．４５（ｍ，４Ｈ）、２．９５〜２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝７．０，２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，２Ｈ）、２．０７（ｔ，Ｊ＝１１．０，２Ｈ）、１．６５〜１．４５（ｍ，４Ｈ）、１．５５〜１．３５（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．３０〜１．１０（ｍ，２Ｈ）。

（実施例２）
Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミドヘミエジシラート

Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド１．５１ｇ（３．５１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）に溶かして攪拌した溶液に、１，２−エタンジスルホン酸二水和物３９７ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）溶液を加え、得られる懸濁液を室温で５時間攪拌した。混合物を濾過し、最初の収穫物を１００℃の真空中で５時間乾燥させて、１．７８ｇの粗生成物を得た。１．６１ｇｍの粗生成物をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、溶液に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。得られる懸濁液を室温で２時間攪拌した。混合物を濾過し、収穫物を１００℃の真空中で４時間乾燥させて、表題化合物１．１３ｇ（６１％）を無色の結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ｍ．ｐ．：２３３℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：２８６６、１７３８、１６８３、１５５８、１３７３、１２１７、１０２８、７５６ｃｍ^−１。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．９６（０．２５Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．８５（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、８．６１（０．７５Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．０６（１Ｈ，ｍ）、７．４３（１Ｈ，ｍ）、７．２１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．３，７．７Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．７Ｈｚ）、５．２６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、４．６５（１Ｈ，七重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．７４〜２．９２（１２Ｈ，ｍ）、２．６４（２Ｈ，ｓ）、２．００〜１．３５（９Ｈ，ｍ）、１．４７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
元素分析：Ｃ_２３Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_４・０．５ Ｃ_２Ｈ_６Ｏ_６Ｓ_２の計算値：Ｃ，５４．８４；Ｈ，７．０９；Ｎ，１０．６６；Ｓ，６．１０。実測値：Ｃ，５４．５０；Ｈ，７．２４；Ｎ，１０．６０；Ｓ，６．０８。
ＰＸＲＤパターン角度（２−θ°）：１０．２、１１．９、１６．３、１７．３、１７．６、２１．８、２４．２。

（実施例３）
３−イソプロピル−Ｎ−｛［１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド一シュウ酸塩

表題化合物は、４−（クロロアセチル）モルホリン（Ｂ．Ｇ．Ｈａｚｒａ、Ｖ．Ｓ．Ｐｏｒｅ、Ｓ．Ｐ．Ｍａｙｂｈａｔｅ、Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．、１９８９年、第２１巻、３５５〜８ページ）を使用し、調製例１のステップ３で示すものと類似の方法によって調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ｍ．ｐ．：１９４．２℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４４３、２９３４、１７６５、１７２８、１６８６、１６５９、１６１２、１５５１ｃｍ^−１。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）（遊離塩基）δ：９．００〜８．８８（１Ｈ，ｍ）８．３０〜８．２２（１Ｈ，ｍ）、７．２３〜７．１２（３Ｈ，ｍ）、４．７８〜４．６２（１Ｈ，ｍ）、３．６６（４Ｈ，ｓ）、３．７０〜３．５８（４Ｈ，ｍ）、３．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．１５（２Ｈ，ｓ）、２．９４〜２．８４（２Ｈ，ｍ）、２．１４〜２．０１（２Ｈ，ｍ）、１．８６〜１．２３（５Ｈ，ｍ）、１．５６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）（塩型）δ：８．９２〜８．８０（１Ｈ，ｍ）８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２６〜７．０６（２Ｈ，ｍ）、４．７６〜４．５６（１Ｈ，ｍ）、４．１０〜２．６０（１８Ｈ，ｍ）、１．９０〜１．４０（３Ｈ，ｍ）、１．４９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
元素分析：Ｃ_２５Ｈ_３５Ｎ_５Ｏ_８の計算値：Ｃ，５６．２７；Ｈ，６．６１；Ｎ，１３．１３。実測値：Ｃ，５６．２５；Ｈ，６．８２；Ｎ，１２．９８。

（実施例４）
３−イソプロピル−Ｎ−｛（［１−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド一シュウ酸塩

３−イソプロピル−２−オキソ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）および４−（３−クロロ−プロパノイル）−モルホリン（Ｇ．Ｍａｔｔａｌｉａ、Ｃ．Ｓｅｒａｆｉｎｉ、Ｕ．Ｂｕｃｃｉａｒｅｌｌｉ、Ｆａｒｍａｃｏ，Ｅｄ．Ｓｃｉ．、１９７６年、第３１巻、４５７〜６７ページ）（３００ｍｇ、１．１８５ｍｍｏｌ）を４．７ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに混ぜた混合物に、トリエチルアミン（０．２３ｍｌ、１．６５９ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１７８ｍｌ、１．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で６日間攪拌した。次いで、この反応混合物を蒸発によって濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ_３水溶液１０ｍｌで希釈し、ジクロロメタン３０ｍｌでの抽出に３回かけた。抽出物を合わせてＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。分取ＴＬＣ（溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール＝１０／１）にかけると、褐色の非晶質の油１３０ｍｇ（６０％）が得られた。この非晶質物（１３０ｍｇ）を３ｍｌのメタノールに溶解させ、２４ｍｇのシュウ酸を２ｍｌのＭｅＯＨに溶かした溶液によって酸性化した。混合物を濃縮した。得られる残渣をＡｃＯＥｔ−ＥｔＯＨで結晶化すると、白色の非晶質物１０７ｍｇが表題化合物として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４４３、２９４１、１７３２、１６９７、１６８６、１６４７、１６３８、１５５８ｃｍ^−１。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）（遊離塩基）δ：９．０６〜８．９４（１Ｈ，ｂｒ）８．２４〜８．１９（１Ｈ，ｍ）、７．２６〜７．１０（３Ｈ，ｍ）、４．７６〜４．６４（１Ｈ，ｍ）、３．７５〜２．８０（１０Ｈ，ｍ）、２．６０〜１．３０（１３Ｈ，ｍ）、１．５６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）（塩型）δ：９．１０〜９．００（１Ｈ，ｍ）８．２７〜８．１７（１Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．１２（３Ｈ，ｍ）、４．８７〜４．６２（１Ｈ，ｍ）、３．７８〜２．６５（１６Ｈ，ｍ）、２．２０〜１．６０（７Ｈ，ｍ）、１．５６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。元素分析：Ｃ_２６Ｈ_３７Ｎ_５Ｏ_８・０．９Ｃ_２Ｈ_２Ｏ_４・１．３Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５１．２１；Ｈ，６．４０；Ｎ，１０．７４。実測値：Ｃ，５０．９０；Ｈ，６．２６；Ｎ，１１．１３。

（実施例５）
３−イソプロピル−Ｎ−｛［１−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド一シュウ酸塩

表題化合物は、４−（４−クロロ−ブチリル）−モルホリン（Ｓｃｈｌｅｓｉｎｇｅｒ、Ｐｒｉｌｌ、Ｂ．Ｇ．Ｈａｚｒａ、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５６年、第７８巻、６１２３〜６１２４ページ）を使用し、実施例４で示したものと類似の方法によって調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４４３、１７２８、１６８６、１６４７〜１６１６、１５５１ｃｍ^−１。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）（遊離塩基）δ：９．０２〜８．８８（１Ｈ，ｍ）８．３１〜８．２０（１Ｈ，ｍ）、７．２２〜７．０４（３Ｈ，ｍ）、４．８０〜４．６０（１Ｈ，ｍ）、３．６６〜３．５６（８Ｈ，ｍ）、３．４０〜３．２２（２Ｈ，ｍ）、３．００〜２．８８（２Ｈ，ｍ）、２．５０〜２．３０（６Ｈ，ｍ）、２．００〜１．２０（７Ｈ，ｍ）、１．５７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）（塩型）δ：８．９３〜８．７９（１Ｈ，ｍ）８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２７〜７．０８（２Ｈ，ｍ）、４．７５〜４．５８（１Ｈ，ｍ）、４．４７〜２．３０（１８Ｈ，ｍ）、１．９０〜０．９０（７Ｈ，ｍ）、１．４９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
元素分析：Ｃ_２７Ｈ_３９Ｎ_５Ｏ_８の計算値：Ｃ，５７．７４；Ｈ，７．００；Ｎ，１２．４７。実測値：Ｃ，５７．５２；Ｈ，７．０３；Ｎ，１２．３２。

（実施例６）
Ｎ−（｛１−［（トランス−１，４−ジヒドロキシヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド塩酸塩

ステップ１。ｔ−ブチル（１−オキサスピロ［２．５］オクタ−６−イルオキシ）ジフェニルシラン

水素化ナトリウム（鉱油中６０％、４４１ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７ｍｌ）懸濁液を攪拌したものに、室温でヨウ化トリメチルスルホキシニウム（２．５３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物に、室温で４−｛［ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝シクロヘキサノン（Ｏｋａｍｕｒａ、Ｗｉｌｌｉａｍ Ｈ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ．、１９９３年、第５８巻、６００〜６１０ページ、３．５３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３５ｍｌ）溶液を滴下し、混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、この混合物を水（６００ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（２００ｍｌ×４）での抽出にかけた。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１０）を溶離液とするシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけ、次いでｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１５）を溶離液とするＰＴＬＣによって精製して、４５９ｍｇ（１３％、トランス）および３９０ｍｇ（１１％、シス）の表題化合物をそれぞれ無色の油として得た。
（トランス）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．７０〜７．６６（４Ｈ，ｍ）、７．４６〜７．３５（６Ｈ，ｍ）、４．０３〜３．９７（１Ｈ，ｍ）、２．６３（２Ｈ，ｓ）、２．０７〜１．６３（８Ｈ，ｍ）、１．０８（９Ｈ，ｓ）。
（シス）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．７０〜７．６５（４Ｈ，ｍ）、７．４６〜７．３５（６Ｈ，ｍ）、３．９７〜３．８３（１Ｈ，ｍ）、２．５８（２Ｈ，ｓ）、１．８３〜１．３７（８Ｈ，ｍ）、１．０７（９Ｈ，ｓ）。

ステップ２。Ｎ−｛［１−（｛トランス−４−［ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−１−ヒドロキシシクロヘキシル｝メチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダソール−１−カルボキサミド

ｔ−ブチル［（３Ｒ，６Ｒ）−１−オキサピラノ［２．５］オクタ−６−イルオキシ］ジフェニルシラン（ステップ１、トランス異性体、２８３．０ｍｇ、０．７７２ｍｍｏ１）および３−イソプロピル−２−オキソ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド（調製例１、ステップ２、２．４８ｇ、０．０１９４ｍｏ１）のＭｅＯＨ（４ｍｌ）中混合物を、５０℃で２日間攪拌しながら加熱した。冷却した後、反応混合物を蒸発にかけて溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１０）、次いでメタノール／ジクロロメタン（１：２０）を溶離液とするシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけて、３０８．１ｍｇ（５８％）の表題化合物を無色のシロップとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．９３（１Ｈ，ｍ）、８．３２〜８．２３（１Ｈ，ｍ）、７．７２〜７．６０（４Ｈ，ｍ）、７．４６〜７．３２（６Ｈ，ｍ）、７．２２〜７．１０（３Ｈ，ｍ）、４．８０〜４．６２（１Ｈ，ｍ）、３．９６（１Ｈ，ｍ）、３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ）、２．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８８Ｈｚ）、２．４５〜２．２９（４Ｈ，ｍ）、１．８５〜１．６５（６Ｈ，ｍ）、１．６５〜１．４３（９Ｈ，ｍ，６Ｈを含む，ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，１．５６ｐｐｍ）、１．４３〜１．２５（４Ｈ，ｍ）、１．０６（９Ｈ，ｓ）。

ステップ３。Ｎ−（｛１−［（トランス−１，４−ジヒドロキシシクロヘキシル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド塩酸塩

ｔ−ブチルＮ−｛［１−（｛トランス−４−［ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−１−ヒドロキシシクロヘキシル｝メチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド（２３４ｍｇ、０．３４３ｍｏ１）とＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（５０ｍｌ）の混合物を室温で４時間攪拌した。次いで、真空中で溶媒を除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍ１）で塩基性にし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍｌ×３回）での抽出にかけ、有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去すると残渣が得られ、これを、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１〜２：１）を溶離液とするＮＨ−シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけて、１４０．１ｍｇ（９２％）の表題化合物を無色のシロップとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．９３（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ）、８．３２〜８．２０（１Ｈ，ｍ）、７．２５〜７．０３（３Ｈ，ｍ）、４．８０〜４．６２（１Ｈ，ｍ）、３．９４（１Ｈ，ｍ）、３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ）、２．８９（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．５３Ｈｚ）、２．３６（２Ｈ，ｓ）、２．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．８６Ｈｚ）、２．００〜１．８５（２Ｈ，ｍ）、１．８２〜１．２５（１８Ｈ，ｍ，６Ｈを含む，ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，１．５６ｐｐｍ）。

このシロップ１４０．１ｍｇをＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（４ｍｌ）に溶解させ、濃縮し、５０℃の真空中で５時間乾燥させて、１３９．２ｍｇの表題化合物を黄色の非晶質固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．３５〜８．７５（１Ｈ，ｍ）、８．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．１５Ｈｚ，７．４２Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，７．７４Ｈｚ）、５．０４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、４．７５〜４．４５（１Ｈ，ｍ）、３．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７０Ｈｚ）、３．５０〜２．９０（８Ｈ，ｍ）、１．９０〜１．５７（８Ｈ，ｍ）、１．５７〜１．３０（１０Ｈ，ｍ，６Ｈを含む，ｄ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，１．４９ｐｐｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２８５、２９３６、２６７７、１７２８、１６８６、１６１１、１５４９、１４８１、１３７５、１２９８、１２０４、１１５７、１１０１、１０１８、７６２ｃｍ^−１
元素分析：Ｃ_２４Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ_４−ＨＣｌ−２Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５７．７６；Ｈ，７．８８；Ｎ，１１．２３。実測値：Ｃ，５７．５４；Ｈ，７．９０；Ｎ，１１．２１。
ＰＸＲＤパターン角度（２−θ°）：８．３、１４．５、１７．７、１８．３、１９．１、２６．４、２７．５。

（実施例７）
Ｎ−（｛１−［（シス−１，４−ジヒドロキシヘキシル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド塩酸塩

ステップ１。Ｎ−｛［１−（｛シス−４−［ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−１−ヒドロキシシクロヘキシル｝メチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド

表題化合物は、実施例６のステップ２に記載の手順に従い、ｔ−ブチル［（３Ｒ，６Ｒ）−１−オキサスピロ［２．５］オクタ−６−イルオキシ］ジフェニルシランの代わりにｔ−ブチル［（３Ｓ，６Ｓ）−１−オキサスピロ［２．５］オクタ−６−イルオキシ］ジフェニルシラン（実施例６、ステップ１、シス異性体、３１１．０ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）を使用して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ）、８．３０〜８．２２（１Ｈ，ｍ）、７．７２〜７．６３（４Ｈ，ｍ）、７．４５〜７．３０（６Ｈ，ｍ）、７．２０〜７．１０（３Ｈ，ｍ）、４．８０〜４．６３（１Ｈ，ｍ）、３．５９（１Ｈ，ｍ）、３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ）、２．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ）、２．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．５５Ｈｚ）、２．１８（２Ｈ，ｓ）、１．８５〜１．６５（４Ｈ，ｍ）、１．６５〜１．５０（１１Ｈ，ｍ，６Ｈを含む，ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，１．５６ｐｐｍ）、１．４０〜１．３０（２Ｈ，ｍ）、１．１５〜１．００（１１Ｈ，ｍ，９Ｈを含む，ｓ，１．０５ｐｐｍ）。

ステップ２。Ｎ−（｛１−［（シス−１，４−ジヒドロキシシクロヘキシル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド塩酸塩

表題化合物は、実施例６のステップ３に記載の手順に従い、Ｎ−｛［１−（｛トランス−４−［ジフェニル（トリメチルシリル）メトキシ］−１−ヒドロキシシクロヘキシル｝メチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミドの代わりに、Ｎ−｛［１−（｛シス−４−［ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−１−ヒドロキシシクロヘキシル｝メチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド（２９５．０ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）を使用して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．９３（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ）、８．３１〜８．２２（１Ｈ，ｍ）、７．２５〜７．１０（３Ｈ，ｍ）、４．８０〜４．６２（１Ｈ，ｍ）、３．６３〜３．４９（１Ｈ，ｍ）、３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ）、２．８９（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．５４Ｈｚ）、２．３３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．８１Ｈｚ，１１．７０Ｈｚ）、１．８５〜１．６０（１６Ｈ，ｍ，６Ｈを含む，ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，１．５７ｐｐｍ）、１．４５〜１．１８（４Ｈ，ｍ）。

このシロップ１６５．７ｍｇをＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（４ｍｌ）に溶解させ、濃縮し、５０℃の真空中で５時間乾燥させて、１６４．７ｍｇの表題化合物を黄色の非晶質固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．３０〜８．９０（１Ｈ，ｍ）、８．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９３Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．４８Ｈｚ，７．７５Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．１５Ｈｚ，７．７４Ｈｚ）、４．７５〜４．５８（１Ｈ，ｍ）、３．７０〜２．９０（１１Ｈ，ｍ）、１．９０〜１．６７（６Ｈ，ｍ）、１．６７〜１．２０（１２Ｈ，ｍ，６Ｈを含む，ｄ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，１．４９ｐｐｍ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２９４、２９３６、２６７３、１７２８、１６８６、１６１１、１５４５、１４７９、１３７５、１２９８、１２０３、１１５８、１１３４、１１０１、１０５１、７６２ｃｍ^−１
元素分析：Ｃ_２４Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ_４−ＨＣｌ−５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５４．７９；Ｈ，８．０５；Ｎ，１０．６５。実測値：Ｃ，５４．７５；Ｈ，７．８８；Ｎ，１０．５６。

（実施例８）
６−フルオロ−Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド塩酸塩

ステップ１。６−フルオロ−Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル｝−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド

表題化合物は、実施例１のステップ３に記載の手順に従い、５−フルオロ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（Ｉ．Ｔａｐｉａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９９年、第４２巻、２８８０ページ）と４−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（実施例１のステップ２）とから調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４９（Ｍ＋Ｈ^＋）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１２〜１．７０（８Ｈ，ｍ）、１．５５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．７４（２Ｈ，ｂｒｄ，１２．８Ｈｚ）、２．３１（２Ｈ，ｓ）、２．３５（２Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、２．８８（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．７０〜３．８５（４Ｈ，ｍ）、４．６２〜４．７５（１Ｈ，ｍ）、６．９０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ）、７．０２〜７．０７（１Ｈ，ｍ）、８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．６Ｈｚ）、８．８５〜８．９２（１Ｈ，ｍ）。

ステップ２。６−フルオロ−Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド塩酸塩
表題化合物は、実施例１のステップ４に記載の手順に従い、６−フルオロ−Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド（実施例８のステップ１）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４９（Ｍ＋Ｈ^＋）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．４６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．５５〜１．６５（４Ｈ，ｍ）、１．７０〜１．９１（４Ｈ，ｍ）、２．９０〜３．２８（８Ｈ，ｍ）、３．５０〜３．６７（６Ｈ，ｍ）、４．５６〜４．６９（１Ｈ，ｍ）、５．３０〜５．３７（１Ｈ，ｍ）、５．７６（１Ｈ，ｓ）、７．０８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ）、７．４４〜７．４９（１Ｈ，ｍ）、７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．５Ｈｚ）、８．８１〜８．８５（１Ｈ，ｍ）。
元素分析：Ｃ_２３Ｈ_３４ＦＮ_４Ｏ_４Ｃｌの計算値：Ｃ，５６．９６；Ｈ，７．０７；Ｎ，１１．５５。実測値：Ｃ，５７．００；Ｈ，７．２０；Ｎ，１１．４３。
ＰＸＲＤパターン角度（２−θ°）：１０．０、１４．６、１６．２、１８．５、２３．２、２５．３、２７．３。

（実施例９）
５−フルオロ−Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド

ステップ１。（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）イソプロピルアミン
２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（４．７７ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（４．１４ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中混合物を攪拌したものに、イソプロピルアミン（１．７７ｇ、３０ｍｍｏｌ）の入ったＴＨＦ（１０ｍＬ）を０℃で加えた。１３時間攪拌した後、不溶性の材料をＣｅｌｉｔｅパッドで除去し、減圧下で濾液を濃縮して、表題化合物（５．２５ｇ、８８％）を淡黄色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５（Ｍ＋Ｈ^＋）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．０Ｈｚ）、６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．６Ｈｚ）、６．３９〜６．２９（１Ｈ，ｍ）、３．８１〜３．６６（１Ｈ，ｍ）、１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）

ステップ２。６−フルオロ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）イソプロピルアミン（実施例９のステップ１、５．８５ｇ、３０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（６００ｍｇ）のＭｅＯＨ中混合物を、室温の水素ガス雰囲気中で１２時間攪拌した。触媒をＣｅｌｉｔｅパッドで濾別し、減圧下で濾液を蒸発にかけた。残渣に１，１’−カルボニルジイミダゾール（４．５ｇ、２８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を加え、次いで１００℃で１０時間攪拌した。冷却した後、減圧下で揮発性材料を除去し、残渣を酢酸エチルとＨ_２Ｏとに分配した。酢酸エチルでの抽出（３回）にかけた後、有機相を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）を溶離液とするシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけて、３．４７ｇ（６０％）の表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９５（Ｍ＋Ｈ^＋）、１９３（Ｍ−Ｈ^＋）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．０６〜６．９９（１Ｈ，ｍ）、６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ）、６．８２〜６．７２（１Ｈ，ｍ）、４．８３〜４．６２（１Ｈ，ｍ）、１．５４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）

ステップ３。５−フルオロ−Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
６−フルオロ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（実施例９のステップ２、０．５８ｇ、３ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（０．６６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中混合物を攪拌したものに、室温でトリエチルアミン（１．２５ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌した後、混合物に４−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（実施例１のステップ２、０．７５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を加えた。４時間攪拌した後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。次いで、有機層を０．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）で５回、さらにブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）を溶離液とするアミノプロピル−シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけて、０．９７ｇ（７９％）の表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４９（Ｍ＋Ｈ^＋）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．８４〜８．７４（１Ｈ，ｍ）、８．２１〜８．１１（２Ｈ，ｍ）、７．０２〜６．９１（２Ｈ，ｍ）、４．６８〜４．５６（１Ｈ，ｍ）、３．８７〜３．７２（４Ｈ，ｍ）、３．３４〜３．２５（２Ｈ，ｍ）、２．９３〜２．８２（２Ｈ，ｍ）、２．４２〜２．２５（４Ｈ，ｍ）、１．７９〜１．６８（２Ｈ，ｍ）、１．６７〜１．２９（１３Ｈ，ｍ）。
元素分析：Ｃ_２３Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_４Ｆの計算値：Ｃ，６１．５９；Ｈ，７．４２；Ｎ，１２．４９。実測値：Ｃ，６１．４５；Ｈ，７．３３；Ｎ，１２．４０。

（実施例１０）
５，６−ジフルオロ−Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド塩酸塩

ステップ１。４，５−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピル−２−ニトロアニリン
４，５−ジフルオロ−２−ニトロアニリン（３．４８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、２，２−ジメトキシプロパン（１１．９ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）、およびトリフルオロ酢酸（１．６ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間攪拌した。ホウ素−ピリジン錯体（２．１２ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を２０時間攪拌した。真空中で溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶かし、ジクロロメタンでの抽出にかけた。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（３０：１）を溶離液とするアミノプロピル−シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけて、２．４２ｇ（５６％）の表題化合物を鮮やかな橙色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．６Ｈｚ）、６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．８Ｈｚ）、３．７７〜３．６２（１Ｈ，ｍ）、１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。

ステップ２。５，６−ジフルオロ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
表題化合物は、実施例９のステップ２に記載の手順に従い、４，５−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピル−２−ニトロアニリン（実施例１０のステップ１）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１３（Ｍ＋Ｈ^＋）、２１１（Ｍ＋Ｈ^＋）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．００〜６．８９（２Ｈ，ｍ）、４．７６〜４．５７（１Ｈ，ｍ）、３．８６〜３．６９（４Ｈ，ｍ）、３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．９５〜２．８２（２Ｈ，ｍ）、２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝，１３．７Ｈｚ）、２．３１（２Ｈ，ｓ）、１．６７〜１．２５（１０Ｈ，ｍ）、１．５５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）。

ステップ３。５，６−ジフルオロ−Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
表題化合物は、実施例９のステップ３に記載の手順に従い、５，６−ジフルオロ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（実施例１０のステップ２）と４−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（実施例１のステップ２）とから調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６７（Ｍ＋Ｈ^＋）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．８８〜８．７８（１Ｈ，ｍ）、８．２５〜８．１５（１Ｈ，ｍ）、６．９４〜６．７９（２Ｈ，ｍ）、４．７３〜４．５７（１Ｈ，ｍ）、３．８６〜３．６９（４Ｈ，ｍ）、３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．９５〜２．８２（２Ｈ，ｍ）、２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝，１３．７Ｈｚ）、２．３１（２Ｈ，ｓ）、１．６７〜１．２５（１０Ｈ，ｍ）、１．５５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）。

ステップ４。５，６−ジフルオロ−Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド塩酸塩
５，６−ジフルオロ−Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド（実施例１０のステップ３、１１３ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）と１０％のＨＣｌ−メタノール（５ｍＬ）の混合物を１時間攪拌した。次いで、減圧下で揮発性成分を除去し、残渣を、エタノール−ジエチルエーテルから再結晶させて、８８ｍｇ（７２％）の表題化合物を無色の粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６７（Ｍ＋Ｈ^＋）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．８２〜８．７１（１Ｈ，ｍ）、８．０８〜７．９３（１Ｈ，ｍ）、７．７８〜７．６７（１Ｈ，ｍ）、５．３５〜５．２６（１Ｈ，ｍ）、４．６９〜４．５２（１Ｈ，ｍ）、３．７０〜３．５１（６Ｈ，ｍ）、３．４１〜２．９１（７Ｈ，ｍ）、１．９４〜１．５３（８Ｈ，ｍ）、１．４５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
元素分析：Ｃ_２３Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_４Ｆ_２Ｃｌ・１Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５３．９６；Ｈ，６．６９；Ｎ，１０．９４。実測値：Ｃ，５３．６７；Ｈ，６．６４；Ｎ，１０．８９。

（実施例１１）
６−クロロ−Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド塩酸塩

ステップ１。６−クロロ−Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
表題化合物は、実施例９のステップ３に記載の手順に従い、５−クロロ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（Ｉ．Ｔａｐｉａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第４２巻、２８８０ページ（１９９９年））と４−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（実施例１のステップ２）とから調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５（Ｍ＋Ｈ^＋）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．３３〜８．３０（１Ｈ，ｍ）、７．１９〜７．１４（１Ｈ，ｍ）、７．０４〜７．０３（１Ｈ，ｍ）、４．７３〜４．５７（１Ｈ，ｍ）、３．８２〜３．７１（４Ｈ，ｍ）、３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．９５〜２．８３（２Ｈ，ｍ）、２．４１〜２．２９（４Ｈ，ｍ）、１．７９〜１．６８（２Ｈ，ｍ）、１．６７〜１．２５（８Ｈ，ｍ）、１．５４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

ステップ２。６−クロロ−Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド塩酸塩
表題化合物は、実施例１０のステップ４に記載の手順に従い、６−クロロ−Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド（実施例１１のステップ１）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５（Ｍ＋Ｈ^＋）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．８４〜８．７６（１Ｈ，ｍ）、８．１０〜８．０７（１Ｈ，ｍ）、７．５１〜７．４５（１Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．２５（１Ｈ，ｍ）、５．３８〜５．３２（１Ｈ，ｍ）、４．７３〜４．５６（１Ｈ，ｍ）、３．７０〜３．５５（６Ｈ，ｍ）、３．４１〜２．９１（７Ｈ，ｍ）、１．９５〜１．５８（８Ｈ，ｍ）、１．４８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）。
元素分析：Ｃ_２３Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_４Ｃｌ２・０．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５４．１２；Ｈ，６．９１；Ｎ，１０．９８。実測値：Ｃ，５３．８５；Ｈ，６．９０；Ｎ，１０．７８。

（実施例１２）
５−クロロ−Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド

ステップ１。５−クロロ−Ｎ−イソプロピル−２−ニトロアニリン
表題化合物は、実施例１０のステップ１に記載の手順に従い、５−クロロ−２−ニトロアニリンから調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ）、３．８１〜３．７１（１Ｈ，ｍ）、１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）

ステップ２。６−クロロ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
５−クロロ−Ｎ−イソプロピル−２−ニトロアニリン（実施例１２のステップ１、０．７６ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、鉄（０．９９ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（０．３８ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）からなる混合物を、エタノール（２７ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（９ｍＬ）に懸濁させた。次いで、混合物を８０℃で３時間加熱した。冷却した後、不溶性の材料をＣｅｌｉｔｅパッドで濾別し、濾液を減圧下で蒸発にかけた。残渣にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、０．５７ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、次いで１００℃で１０時間攪拌した。冷却した後、減圧下で揮発性材料を除去し、残渣を酢酸エチルとＨ_２Ｏとに分配した。酢酸エチルでの抽出（３回）にかけた後、有機層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）を溶離液とするシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけて、０．３０ｇ（４０％）の表題化合物を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ６．９９〜６．９０（２Ｈ，ｍ）、６．８４〜６．７４（１Ｈ，ｍ）、４．９４〜４．７７（１Ｈ，ｍ）、１．６４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）

ステップ３。５−クロロ−Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
表題化合物は、実施例９のステップ３に記載の手順に従い、６−クロロ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（実施例１２のステップ２）と４−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（実施例１のステップ２）とから調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５（Ｍ＋Ｈ^＋）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．８８〜８．７８（１Ｈ，ｍ）、８．２１〜８．１４（１Ｈ，ｍ）、７．１９〜７．１０（２Ｈ，ｍ）、４．７３〜４．５６（１Ｈ，ｍ）、３．８７〜３．６９（４Ｈ，ｍ）、３．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．９４〜２．８４（２Ｈ，ｍ）、２．４１〜２．２７（４Ｈ，ｍ）、１．７９〜１．６８（２Ｈ，ｍ）、１．６７〜１．２５（１１Ｈ，ｍ）。
元素分析：Ｃ_２３Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_４Ｃｌの計算値：Ｃ，５９．４１；Ｈ，７．１５；Ｎ，１２．０５。実測値：Ｃ；５９．２７；Ｈ，７．１０；Ｎ，１１．７２。

（実施例１３）
Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド

ステップ１。Ｎ−イソプロピル−５−メチル−２−ニトロアニリン
表題化合物は、実施例９のステップ１に記載の手順に従い、２−フルオロ−４−メチル−１−ニトロベンゼンから調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．１２〜８．０１（２Ｈ，ｍ）、６．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、３．９４〜３．７２（１Ｈ，ｍ）、２．３３（３Ｈ，ｓ）、１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）

ステップ２。１−イソプロピル−６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
表題化合物は、実施例９のステップ２に記載の手順に従い、Ｎ−イソプロピル−５−メチル−２−ニトロアニリン（実施例１３のステップ１）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９１（Ｍ＋Ｈ^＋）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．０４〜６．９３（２Ｈ，ｍ）、６．９０〜６．８０（１Ｈ，ｍ）、４．８２〜４．６３（１Ｈ，ｍ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）、１．５５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

ステップ３。Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
表題化合物は、実施例９のステップ３に記載の手順に従い、１−イソプロピル−６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（実施例１３のステップ２）と４−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（実施例１のステップ２）とから調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋Ｈ^＋）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．９７〜８．８４（１Ｈ，ｍ）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０１〜６．９３（２Ｈ，ｍ）、４．７６〜４．５８（１Ｈ，ｍ）、３．８５〜３．６９（４Ｈ，ｍ）、３．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．９４〜２．８２（２Ｈ，ｍ）、２．４１（３Ｈ，ｓ）、２．４３〜２．２７（４Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．６８（２Ｈ，ｍ）、１．６７〜１．２５（１１Ｈ，ｍ）。元素分析：Ｃ_２４Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ_４の計算値：Ｃ，６４．８４；Ｈ，８．１６；Ｎ，１２．６０。実測値：Ｃ，６４．７８；Ｈ，８．２９；Ｎ，１２．５８。

（実施例１４）
Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−４−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド

ステップ１。Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−４−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
表題化合物は、実施例９のステップ３に記載の手順に従い、１−イソプロピル−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（Ｉ．Ｔａｐｉａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第４２巻、２８８０ページ（１９９９年））と４−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（実施例１のステップ２）とから調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋Ｈ^＋）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ９．１１〜８．９７（１Ｈ，ｍ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．１０〜６．８８（２Ｈ，ｍ）、４．９９〜４．８２（１Ｈ，ｍ）、３．９１〜３．６９（４Ｈ，ｍ）、３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．９４〜２．８２（２Ｈ，ｍ）、２．５９（３Ｈ，ｓ）、２．４３〜２．２７（４Ｈ，ｍ）、１．８４〜１．１９（７Ｈ，ｍ）、１．６２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。元素分析：Ｃ_２４Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ_４の計算値：Ｃ，６４．８４；Ｈ，８．１６；Ｎ，１２．６０。実測値：Ｃ，６４．７３；Ｈ，８．３５；Ｎ，１２．５６。

（実施例１５）
Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−４，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド塩酸塩

ステップ１。Ｎ−イソプロピル−２，３−ジメチル−６−ニトロアニリン
表題化合物は、実施例１０のステップ１に記載の手順に従い、２，３−ジメチル−６−ニトロアニリンから調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．５２〜３．３４（１Ｈ，ｍ）、２．３０（３Ｈ，ｓ）、２．２４（３Ｈ，ｓ）、１．１１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）

ステップ２。１−イソプロピル−６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
表題化合物は、実施例９のステップ２に記載の手順に従い、Ｎ−イソプロピル−２，３−ジメチル−６−ニトロアニリン（実施例１５のステップ１）から調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．１１（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．９２〜６．７０（１Ｈ，ｍ）、５．００〜４．８２（１Ｈ，ｍ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）、１．６３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

ステップ３。Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−４，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド塩酸塩
１−イソプロピル−６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（実施例１５のステップ２、２０４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（２２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍＬ）中混合物を攪拌したものに、室温でトリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌した後、混合物に４−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（実施例１のステップ２、２３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を加えた。４時間攪拌した後、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。次いで、有機層を０．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）で５回、さらにブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶出しながらアミノプロピル−シリカゲルパッドで濾過し、濾液を濃縮した。混合物に１０％のＨＣｌ−メタノール（５ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。次いで、減圧下で揮発性成分を除去し、残渣をエタノール−ジエチルエーテルから再結晶させて、１００ｍｇ（２０％）の表題化合物を無色の粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５９（Ｍ＋Ｈ^＋）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．９６〜８．８７（１Ｈ，ｍ）、７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．３４〜５．２１（１Ｈ，ｍ）、５．０１〜４．８６（１Ｈ，ｍ）、３．６９〜３．５３（６Ｈ，ｍ）、３．４１〜２．９１（７Ｈ，ｍ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、２．２８（３Ｈ，ｓ）、１．８７〜１．７０（３Ｈ，ｍ）、１．６７〜１．４８（５Ｈ，ｍ）、１．５２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
元素分析：Ｃ_２５Ｈ_３９Ｎ_４Ｏ_４Ｃｌ・０．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５９．５７；Ｈ，８．００；Ｎ，１１．１２。実測値：Ｃ，５９．５３；Ｈ，７．９８；Ｎ，１１．１０。

（実施例１６）
６−フルオロ−Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド塩酸塩

ステップ１。４−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−５−メチル−２−ニトロアニリン
表題化合物は、実施例９のステップ１に記載の手順に従い、１，４−ジフルオロ−２−メチル−５−ニトロベンゼン（Ｔ．Ｔｉｍｏｔｈｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第３５巻、２３２１ページ（１９９２年））から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１３（Ｍ＋Ｈ^＋）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．８８〜３．６７（１Ｈ，ｍ）、２．３０（３Ｈ，ｓ）、１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）

ステップ２。５−フルオロ−１−イソプロピル−６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
表題化合物は、実施例９のステップ２に記載の手順に従い、４−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−５−メチル−２−ニトロアニリン（実施例１６のステップ１）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０９（Ｍ＋Ｈ^＋）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．００〜６．９６（１Ｈ，ｍ）、６．９２〜６．９０（１Ｈ，ｍ）、４．７５〜４．５６（１Ｈ，ｍ）、２．３１（３Ｈ，ｓ）、１．５５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

ステップ３。６−フルオロ−Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４イル｝メチル）−３−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
表題化合物は、実施例９のステップ３に記載の手順に従い、５−フルオロ−１−イソプロピル−６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（実施例１６のステップ２）と４−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（実施例１のステップ２）とから調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋Ｈ^＋）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．９２〜８．８３（１Ｈ，ｍ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．７５〜４．５６（１Ｈ，ｍ）、３．８５〜３．７０（４Ｈ，ｍ）、３．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．９４〜２．８２（２Ｈ，ｍ）、２．４２〜２．２９（７Ｈ，ｍ）、１．８４〜１．１９（７Ｈ，ｍ）、１．５５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

ステップ４。６−フルオロ−Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド塩酸塩
表題化合物は、実施例１０のステップ４に記載の手順に従い、６−フルオロ−Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド（実施例１６のステップ３）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋Ｈ^＋）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．５５〜９．１１（１Ｈ，ｍ）、８．８９〜８．７４（１Ｈ，ｍ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、５．４２〜５．３４（１Ｈ，ｍ）、４．７０〜４．５６（１Ｈ，ｍ）、３．６９〜３．５３（６Ｈ，ｍ）、３．５２〜２．９１（７Ｈ，ｍ）、２．２９（３Ｈ，ｓ）、１．８７〜１．７０（３Ｈ，ｍ）、１．９５〜１．５５（８Ｈ，ｍ）、１．４８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
元素分析：Ｃ_２４Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ_４ＦＣｌの計算値：Ｃ，５７．７６；Ｈ，７．２７；Ｎ，１１．２３。実測値：Ｃ，５７．４７；Ｈ，７．４０；Ｎ，１１．０５。

調製例１
ステップ１。４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル

１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９年、第４２巻、２８７０〜２８８０ページ）（３．００ｇ、１７．０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．１２ｍｌ、５１．０６ｍｍｏｌ）を７０ｍｌのテトラヒドロフランに溶かして攪拌した溶液に、トリホスゲン（５．１５ｇ、１７．０２ｍｍｏｌ）の入った１４ｍｌのテトラヒドロフランを室温で加えた。反応混合物を１９時間還流させた。次いで、混合物を室温に冷却し、４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（Ｊ．Ｐｒｕｇｈ、Ｌ．Ａ．Ｂｉｒｃｈｅｎｏｕｇｈ、およびＭ．Ｓ．Ｅｇｂｅｒｔｓｏｎ、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９２年、第２２巻、２３５７〜６０ページ）（３．２８ｇ、１５．３２ｍｍｏｌ）の入った１０ｍｌのテトラヒドロフランを加えた。反応混合物をさらに２４時間還流させた。次いで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液５０ｍｌで塩基性にし、酢酸エチル１００ｍｌでの抽出に３回かけた。抽出物を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜１／２）にかけると、無色の油３．９９ｇ（６２％）が表題化合物として得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．０４〜８．８８（１Ｈ，ｍ）、８．８３〜８．２０（１Ｈ，ｍ）、７．２６〜７．１０（３Ｈ，ｍ）、４．８０〜４．６０（１Ｈ，ｍ）、４．２８〜４．０２（２Ｈ，ｍ）、３．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、２．８２〜２．６０（２Ｈ，ｍ）、１．９４〜１．１０（５Ｈ，ｍ）、１．５７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）。

ステップ２。３−イソプロピル−２−オキソ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド

４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（３．９９２ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）を１０％のメタノール中塩酸５０ｍｌに溶かした溶液と、１０ｍｌの濃塩酸を室温で１８時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で塩基性にし、ＣＨＣｌ_３１００ｍｌでの抽出に３回かけた。抽出物を合わせて乾燥させ濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール＝１００／１）にかけると、無色の油２．２７２ｇ（７５％）が表題化合物として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．９３（１Ｈ，ｂｒ）、８．３２〜８．２２（１Ｈ，ｍ）、７．２４〜７．０２（３Ｈ，ｍ）、４．８０〜４．６１（１Ｈ，ｍ）、３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．２０〜３．０５（２Ｈ，ｍ）、２．７９〜２．５４（２Ｈ，ｍ）、１．８４〜１．５２（３Ｈ，ｍ）、１．５７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．３６〜１．１３（２Ｈ，ｍ）。

ステップ３。Ｎ−｛［１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−２−オキソブチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド，一シュウ酸塩

３−イソプロピル−２−オキソ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−オン（Ｇ．Ｂｅｒｔｒａｍ、Ａ．Ｓｃｈｅｒｅｒ、Ｗ．Ｓｔｅｇｌｉｃｈ、Ｗ．Ｗｅｂｅｒ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９６年、第３７巻、７９５５〜７９５８ページ）（１８１ｍｇ、１．３４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８ｍｌ、１．９７５ｍｍｏｌ）を８ｍｌのテトラヒドロフラン中に混ぜた混合物を１５時間還流させた。次いで冷却し、１００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液２０ｍｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール＝１００／１〜３０／１）にかけると、無色の油２０２ｍｇ（６１％）が得られた。この油（２０２ｍｇ）を３ｍｌのメタノールに溶解させ、シュウ酸４４ｍｇのＭｅＯＨ（１ｍｌ）溶液で酸性化した。混合物を濃縮した。得られる固体をＥｔＯＨ−ＡｃＯＥｔで再結晶させると、白色の固体２４６ｍｇが表題化合物として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
ｍ．ｐ．：１４０．５℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４０４、３３０６、２９８０、２９４１、１７２８、１６９０、１６１２、１５４１ｃｍ^−１。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）（遊離塩基）δ：８．９０（１Ｈ，ｂｒ）８．３０〜８．２０（１Ｈ，ｍ）、７．２４〜７．１０（３Ｈ，ｍ）、４．７８〜４．６１（１Ｈ，ｍ）、３．３７（２Ｈ，ｓ）、３．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．００〜２．８６（２Ｈ，ｍ）、２．２２〜２．０６（２Ｈ，ｍ）、１．９０〜１．２２（５Ｈ，ｍ）、１．５７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．３５（６Ｈ，ｓ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）（塩型）δ：８．９２〜８．８１（１Ｈ，ｍ）８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，６．８Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．２８〜７．１０（２Ｈ，ｍ）、４．７４〜４．６０（１Ｈ，ｍ）、４．３６（２Ｈ，ｂｖ）、４．００〜２．７０（６Ｈ，ｍ）、１．９０〜１．４４（５Ｈ，ｍ）、１．４９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．２４（６Ｈ，ｓ）。
元素分析：Ｃ_２４Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_８・０．３Ｃ_２Ｈ_６Ｏ・１Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５４．８８；Ｈ，７．０８；Ｎ，１０．４１。実測値：Ｃ，５５．２６；Ｈ，７．１８；Ｎ，１０．０７。

Claims (17)

1. 式（Ｉ）の化合物
   ［式中、
   Ｈｅｔは、式
   の基を表し、この基は、非置換、または置換基α^１からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜４個の置換基で置換されており、
   Ａは、メチレン基を表し、
   Ｂは、共有結合、または１〜５個の炭素原子を有するアルキレン基を表し、Ｒ_３が複素環基を表すとき前記アルキレン基は、非置換、またはオキソ基で置換されており、
   Ｒ^１は、イソプロピル基またはシクロペンチル基を表し、
   Ｒ^２は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、ｍは、０、１、２、３、または４であり、
   Ｒ^３は、
   （ｉ）３〜８個の炭素原子を有し、かつ置換基α^２からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基で置換されているシクロアルキル基、または
   （ｉｉ）３〜８個の原子を有し、かつ非置換もしくは置換基βからなる群からそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基で置換されている複素環基
   を表し、
   前記置換基α^１は、ヒドロキシ基およびアミノ基からそれぞれ独立に選択され、
   前記置換基α^２は、ヒドロキシ基、アミノ基、１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシ置換アルキル基、カルボキシル基、および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基からそれぞれ独立に選択され、
   前記置換基βは、ヒドロキシ基、１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシ置換アルキル基、カルボキシル基、アミノ基、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアミノ置換アルキル基、およびカルバモイル基からそれぞれ独立に選択される］
   または薬学的に許容できるその塩。
2. Ｈｅｔが、式
   の基であり、この基は非置換、または置換基α_１からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で置換されており、
   Ａが、メチレン基を表す、
   請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
3. Ｈｅｔが式
   の基を表し、この基は非置換、または置換基α^１からなる群から選択された１個の置換基で置換されており、
   Ａが、メチレン基を表し、
   Ｂが、１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基を表し、Ｒ^３が複素環基を表すとき前記アルキレン基は非置換、またはオキソ基で置換されており、
   Ｒ^２が、それぞれ独立に、ハロゲン原子、または１〜２個の炭素原子を有するアルキル基を表し、ｍが、０、１、または２であり、
   Ｒ^３が、
   （ｉ）４〜７個の炭素原子を有し、かつ置換基α^２からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基によって置換されているシクロアルキル基、または
   （ｉｉ）４〜７個の原子を有し、かつ非置換もしくは置換基βからなる群からそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基によって置換されている複素環基
   を表す、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
4. Ｈｅｔが式
   の基を表し、この基は非置換、または置換基α^１からなる群から選択された１個の置換基で置換されており、
   Ａがメチレン基を表し、
   Ｂが、１〜２個の炭素原子を有するアルキレン基を表し、
   Ｒ^１がイソプロピル基を表し、
   Ｒ^２が、それぞれ独立に、フッ素原子、塩素原子、またはメチルを表し、
   Ｒ^３が、
   （ｉ）５〜７個の炭素原子を有し、かつ置換基α^２からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜２個の置換基で置換されているシクロアルキル基、または
   （ｉｉ）５〜７個の原子を有し、かつ非置換もしくは置換基βからなる群からそれぞれ独立に選択された１〜２個の置換基で置換されている複素環基
   を表し、
   前記置換基α^２は、ヒドロキシ基、アミノ基、および１〜２個の炭素原子を有するアルコキシ基からそれぞれ独立に選択され、
   前記置換基βは、ヒドロキシ基、１〜２個の炭素原子を有するヒドロキシ置換アルキル基、カルボキシル基、アミノ基、１〜２個の炭素原子を有するアミノ置換アルキル基、およびカルバモイル基からそれぞれ独立に選択される、
   請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
5. Ｈｅｔが式
   の基を表し、
   Ａがメチレン基を表し、
   Ｂがメチレン基を表し、
   Ｒ^１がイソプロピル基を表し、
   Ｒ^２がフッ素原子を表し、ｍが０または１であり、
   Ｒ^３が、
   （ｉ）５〜６個の炭素原子を有し、かつ置換基α^２からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜２個の置換基で置換されているシクロアルキル基、または
   （ｉｉ）５〜６個の原子を有し、かつ非置換もしくは置換基βからなる群からそれぞれ独立に選択された１〜２個の置換基で置換されている複素環基
   を表し、
   前記置換基α^２は、ヒドロキシ基およびアミノ基からそれぞれ独立に選択され、
   前記置換基βは、ヒドロキシ基およびアミノ基からそれぞれ独立に選択される、
   請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
6. Ｈｅｔが式
   の基を表し、
   Ａがメチレン基を表し、
   Ｂがメチレン基を表し、
   Ｒ^１がイソプロピル基を表し、
   Ｒ^２がフッ素原子を表し、ｍが０であり、
   Ｒ^３が、
   （ｉ）ヒドロキシ基またはアミノ基からそれぞれ独立に選択された１〜２個の置換基で置換されているシクロアルキル基、または
   （ｉｉ）６個の原子を有し、かつヒドロキシ基またはアミノ基で置換されている複素環基
   を表す
   請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
7. Ｒ^３が、
   （ｉ）１または２個のヒドロキシ基で置換されているシクロヘキシル基、または
   （ｉｉ）１または２個のヒドロキシ基で置換されているテトラヒドロピラン基
   を表す、請求項６に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
8. Ｒ^３がヒドロキシテトラヒドロピラニルまたはジヒドロキシシクロヘキシルを表す、請求項７に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
9. Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド、
   Ｎ−（｛１−［（トランス−１，４−ジヒドロキシヘキシル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド、
   Ｎ−（｛１−［（シス−１，４−ジヒドロキシヘキシル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド、および
   ６−フルオロ−Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
   から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
10. 薬学的に許容できる塩が塩酸塩またはヘミエジシラートである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
11. 請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
12. 請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩の治療有効量を含む、哺乳動物における５−ＨＴ_４受容体活性が関与する疾患状態の治療用医薬組成物。
13. 請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩の治療有効量を含む、胃食道逆流疾患、胃腸疾患、胃運動性障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候（ＩＢＳ）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、嘔吐、片頭痛、神経疾患、痛み、心血管障害、心不全、心不整脈、糖尿病、および無呼吸症候群から選択される疾患の治療用医薬組成物。
14. 哺乳動物対象における５−ＨＴ_４受容体活性が関与する疾患状態の治療のための医薬の製造のための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用。
15. 前記状態が、胃食道逆流疾患、胃腸疾患、胃運動性障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候（ＩＢＳ）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、嘔吐、片頭痛、神経疾患、痛み、心血管障害、心不全、心不整脈、糖尿病、および無呼吸症候群から選択される、請求項１４に記載の化合物の使用。
16. 次式（２−Ａ’）の化合物
    ［式中、
    Ｒ^ａは、水素原子、ベンジル、Ｃ_２Ｈ_５Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＨ_３（Ｃ＝Ｏ）−、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ベンジルオキシカルボニル、または、ｔ−ブトキシカルボニル基を表し、
    Ｈｅｔは、式
    の基を表し、
    Ａは、メチレン基を表し、
    Ｂは、共有結合、または１〜５個の炭素原子を有するアルキレン基を表し、Ｒ^３が複素環基を表すとき前記アルキレン基は、非置換、またはオキソ基で置換されており、
    Ｒ^３は、
    （ｉ）３〜８個の炭素原子を有し、かつ置換基α^２からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基で置換されているシクロアルキル基、または
    （ｉｉ）３〜８個の原子を有し、かつ非置換もしくは置換基βからなる群からそれぞれ独立に選択された１〜５個の置換基で置換されている複素環基
    を表し、
    前記置換基α^２は、ヒドロキシ基、アミノ基、１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシ置換アルキル基、カルボキシル基、および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基からそれぞれ独立に選択され、
    前記置換基βは、ヒドロキシ基、１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシ置換アルキル基、カルボキシル基、アミノ基、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアミノ置換アルキル基、およびカルバモイル基からそれぞれ独立に選択される］またはその塩。
17. Ｒ^ａが水素原子またはｔ−ブトキシカルボニル基を表し、
    Ｈｅｔが式
    の基を表し、
    Ａがメチレン基を表し、Ｂがメチレン基を表し、Ｒ^３がヒドロキシテトラヒドロピラニルまたはジヒドロキシシクロヘキシルを表す、請求項１６に記載の化合物またはその塩。