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ES2318556T3 - Derivados de sulfonil bencimidazol. - Google Patents

Derivados de sulfonil bencimidazol. Download PDF

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ES2318556T3
ES2318556T3 ES05800583T ES05800583T ES2318556T3 ES 2318556 T3 ES2318556 T3 ES 2318556T3 ES 05800583 T ES05800583 T ES 05800583T ES 05800583 T ES05800583 T ES 05800583T ES 2318556 T3 ES2318556 T3 ES 2318556T3
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ES
Spain
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alkyl
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dimethylpropyl
amino
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ES05800583T
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Kana Pfizer Global Res. and Development Kon-i
Miyako Pfizer Global Res. and Dev. Matsumizu
Akiko Pfizer Global Res. and Development Shima
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Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Corp Belgium
Pfizer Inc
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Abstract

A representa un enlace o -C(R a ) 2-, en la que cada R a representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4; B representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; R 1 representa un grupo alquilo C 1-C 4 sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un grupo alquilo C1-C4, un grupo hidroxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo amino, un grupo alquilamino C1-C4, un grupo di(alquil C1-C4)amino, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con hidroxi, un grupo heterociclilo, un grupo heterociclilo sustituido con alquilo y un grupo heterociclilo sustituido con hidroxi; R 2 representa un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo, un grupo alquilo C3-C10, un grupo alquilo C3-C10 sustituido con alcoxi, o un grupo alquilo C1-C2, estando dicho grupo alquilo C1-C2 sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un grupo cicloalquilo y un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo; y R 3 representa un grupo arilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterociclilo o un grupo alquilo C1-C6, estando dicho grupo arilo y dicho grupo alquilo insustituidos o sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo alcoxi C 1-C 4, un grupo amino, un grupo alquilamino C1-C4 y un grupo di(alquil C1-C4)amino.

Description

Derivados de sulfonil bencimidazol.
Antecedentes de la invención
Esta invención se refiere a derivados de sulfonil bencimidazol. Estos compuestos tienen actividad agonista selectiva de los receptores canabinoides (CB)2. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica y al uso, que comprende los derivados anteriores para el tratamiento de afecciones de enfermedades mediadas por la actividad del receptor CB2; en particular la actividad agonista del receptor CB2.
En general, los antagonistas de receptores CB2 resultan útiles para el tratamiento de una diversidad de enfermedades, incluidos el dolor inflamatorio, el dolor nociceptivo, el dolor neuropático, la fibromialgia, el dolor lumbar crónico, el dolor visceral, la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, el asma, la dermatitis, la rinitis alérgica estacional, la enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), la constipación, la diarrea, el trastorno gastrointestinal funcional, el síndrome de intestino irritable, el linfoma cutáneo de células T, la esclerosis múltiple, la osteoartritis, la psoriasis, el lupus eritematoso sistémico, la diabetes, el glaucoma, la osteoporosis, la glomerulonefritis, la isquemia renal, la nefritis, la hepatitis, el ictus cerebral, la vasculitis, el infarto de miocardio, la isquemia cerebral, la obstrucción reversible de las vías aéreas, el síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la alveolitis criptogénica fibrosante y la bronquitis (véase J Pharmacol Exp Ther. Febrero de 2004; 308(2):446-453; Proc Natl Acad Sci EEUU. Septiembre de 2003 2; 100(98):10529-10533; Br J Pharmacol. Agosto de 2004; 142(8):1247-1254).
El documento WO 02/85866 describe compuestos de sulfonilamida como agonistas de CB2. En especial, compuestos representados por la siguiente fórmula según se describe como Ejemplo 68:
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Hay una necesidad de proporcionar nuevos agonistas de CB2 que puedan ser buenos fármacos. En particular, los compuestos de preferencia deberán unirse al receptor CB2 mostrando a la vez poca afinidad por otros receptores y actividad funcional como agonistas. Deberán absorberse bien desde el tracto gastrointestinal, ser metabólicamente estables y poseer propiedades farmacocinéticas favorables. Cuando se dirijan hacia receptores en el sistema nervioso central, deberán cruzar la barrera hematoencefálica libremente. No deberán ser tóxicos. Además, el fármaco candidato ideal existirá en una forma física estable, no higroscópica y fácilmente formulada.
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Resumen de la invención
En esta invención, se ha descubierto ahora que una nueva clase de compuestos de bencimidazol que tienen un grupo alquilsulfonilo en la posición 5 y un grupo alifático en la posición 2 muestran actividad agonista de CB2 y propiedades favorables como fármacos candidatos y, por consiguiente, son útiles para el tratamiento de afecciones patológicas mediadas por la actividad de CB2 tales como el dolor inflamatorio, el dolor nociceptivo, el dolor neuropático, la fibromialgia, el dolor lumbar crónico, el dolor visceral, la isquemia cerebral aguda, el dolor, el dolor crónico, el dolor agudo, la neuralgia postherpética, las neuropatías, la neuralgia, la neuropatía diabética, la neuropatía relacionada con VIH, la herida nerviosa, el dolor de la artritis reumatoide, el dolor osteoartrítico, el dolor de espalda, el dolor del cáncer, el dolor dental, la fibromialgia, la neuritis, la ciática, la inflamación, la enfermedad neurodegenerativa, la tos, la broncoconstricción, el síndrome de intestino irritable (IBS), la enfermedad intestinal inflamatoria (IBD), la colitis, la isquemia cerebrovascular, la emesis tales como la emesis inducida por quimioterapia contra el cáncer, la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, el asma, la dermatitis, la rinitis alérgica estacional, GERD, la constipación, la diarrea, los trastornos gastrointestinales funcionales, el síndrome de intestino irritable, el linfoma cutáneo de células T, la esclerosis múltiple, la osteoartritis, la psoriasis, el lupus eritematoso sistémico, la diabetes, el glaucoma, la osteoporosis, la glomerulonefritis, la isquemia renal, la nefritis, la hepatitis, el ictus cerebral, la vasculitis, el infarto de miocardio, la isquemia cerebral, la obstrucción reversible de las vías aéreas, el síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, COPD, la alveolitis criptogénica fribrosante y la bronquitis (en adelante, denominadas "Enfermedades de CB2").
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La presente invención proporciona un compuesto de la siguiente fórmula (I):
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2 
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
A representa un enlace o -C(R^{a})_{2}-, en la que cada R^{a} representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
B representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno;
R^{1} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo hidroxi, trifluorometoxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4}, un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con hidroxi, un grupo heterociclilo, un grupo heterociclilo sustituido con alquilo y un grupo heterociclilo sustituido con hidroxi;
R^{2} representa un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo, un grupo alquilo C_{3}-C_{10}, un grupo alquilo C_{3}-C_{10} sustituido con alcoxi, o un grupo alquilo C_{1}-C_{2}, estando dicho grupo alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un grupo cicloalquilo y un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo; y
R^{3} representa un grupo arilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterociclilo o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, estando dicho grupo arilo o dicho grupo alquilo insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4} y un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino.
También, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, cada uno según se describe en este documento, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección mediada por la actividad del receptor CB2; en particular, actividad antagonista de
CB2.
De preferencia, la presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, cada uno según se describe en este documento, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades seleccionadas de Enfermedades de CB2.
También, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, cada uno según se describe en este documento, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable para dicho compuesto.
También, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, cada uno según se describe en este documento, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable para dicho compuesto y otro agente farmacológicamente activo.
Además, la presente invención proporciona un procedimiento de tratamiento de una afección mediada por la actividad del receptor CB2, en un sujeto mamífero, que comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, cada uno según se describe en este documento.
Los ejemplos de afecciones mediadas por la actividad del receptor CB2 incluyen, pero no se limitan a, Enfermedades de CB2.
Los compuestos de la presente invención pueden mostrar menor toxicidad, buena absorción, distribución, buena solubilidad, menor afinidad de unión a proteínas diferentes del receptor CB2, menor interacción fármaco-fármaco y buena estabilidad metabólica.
Descripción detallada de la invención
En los compuestos de la presente invención:
Donde R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4} sustituido, o R^{8} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, o uno o más sustituyentes de R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, este grupo alquilo C_{1}-C_{4} puede ser un grupo de cadena lineal o ramificada, y los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. De estos, metilo y etilo son de preferencia para R^{1} y R^{a}; isopropilo es de preferencia para el sustituyente de R^{1}.
Donde R^{3} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, éste puede ser un grupo de cadena lineal o ramificada, y los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, 1-etilpropilo y hexilo. De estos, es de preferencia alquilo C_{1}-C_{4}; metilo, etilo, isopropilo y terc-butilo son de más preferencia.
Donde R^{2} es un grupo alquilo C_{3}-C_{10}, éste puede ser un grupo de cadena lineal o ramificada, y los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1,2,2-trimetilpropilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, 2,3,3-trimetilbutilo, octilo, 5,5-dimetilhexilo, 2,4,4-trimetilpentilo, nonilo, 6,6-dimetilheptilo, 2,5,5-trimetilhexilo, decilo, 7,7-dimetiloctilo y 2,6,6-trimetilheptilo. De estos, es de preferencia el alquilo C_{4}-C_{8}; terc-butilo, 2,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilbutilo y 2,4,4-trimetilpentilo son de más preferencia; terc-butilo y 2,2-dimetilpropilo son de mayor preferencia.
Donde uno o más sustituyentes de R^{1} o uno o más sustituyentes de R^{3} es un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, el resto alquilo C_{1}-C_{4} del grupo alcoxi puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos de tales grupos alcoxi C_{1}-C_{4} incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, isobutiloxi, sec-butiloxi y terc-butiloxi. De estos, es de preferencia el metoxi.
Donde uno o más sustituyentes de R^{1} o uno o más sustituyentes de R^{3} es un grupo alquilamino C_{1}-C_{4}, el resto alquilo C_{1}-C_{4} del grupo alquilamino puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos de tales grupos alquilamino C_{1}-C_{4} incluyen, pero no se limitan a, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, sec-butilamino y terc-butilamino. De estos, es de preferencia el alquilamino C_{1}-C_{2}; metilamino es de más preferencia.
Donde uno o más sustituyentes de R^{1} o uno o más sustituyentes de R^{3} es un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino, los restos alquilo C_{1}-C_{4} del grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino pueden ser lineales o ramificados. Los ejemplos de tales grupos di(alquil C_{1}-C_{4}) amino incluyen, pero no se limitan a, dimetilamino, N-metil-N-etilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino, diisobutilamino, y N,N-di(1-metilpropil)amino. De estos, es de preferencia el di(alquil C_{1}-C_{3})amino; dimetilamino y dietilamino son de más preferencia.
Donde R^{2} es un grupo alquilo C_{3}-C_{10} sustituido con alcoxi, este grupo alquilo C_{3}-C_{10} sustituido con alcoxi representa un grupo alquilo C_{3}-C_{10} sustituido con alcoxi C_{1}-C_{4}, y los grupos alcoxi C_{1}-C_{4} y alquilo C_{3}-C_{10} son como se describió anteriormente. Los ejemplos de un grupo alquilo C_{3}-C_{10} sustituido con alcoxi incluyen, pero no se limitan a, 3-metoxipropilo, 2-metoxi-1-metiletilo, 4-metoxibutilo, 3-metoxi-2-metilpropilo, 3-etoxi-2-metilpropilo, 5-metoxipentilo, 3-metoxi-2,2-dimetilpropilo, 3-etoxi-2,2-dimetilpropilo, 6-metoxihexilo, 4-metoxi-3,3-dimetilbutilo, 3-metoxi-1,2,2-trimetilpropilo, 7-metoxiheptilo, 5-metoxi-4,4-dimetilpentilo, 4-metoxi-2,3,3-trimetilbutilo, 6-metoxi-5,5-dimetilhexilo, 5-metoxi 2,4,4-trimetilpentilo, 5-etoxi-2,4,4-trimetilpentilo, 7-metoxi-6,6-dimetilheptilo, 6-metoxi-2,5,5-trimetilhexilo, 8-metoxi-7,7-dimetiloctilo y 1-metoxi-2,6,6-trimetilheptilo. De estos, es de preferencia el alquilo C_{4}-C_{8} ramificado sustituido con alcoxi; 3-metoxi-2-metilpropilo, 3-metoxi-2,2-dimetilpropilo y 5-metoxi-2,4,4-trimetilpentilo son de más preferencia; 3-metoxi-2,2-dimetilpropilo es el de mayor preferencia.
Donde R^{2} o R^{3}, uno o más sustituyentes de R^{1} o uno o más sustituyentes de R^{2}, es un grupo cicloalquilo, éste representa un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. De estos, es de preferencia el cicloalquilo C_{3}-C_{5}; el ciclopropilo es de más preferencia.
Donde R^{2}, uno o más sustituyentes de R^{1} o uno o más sustituyentes de R^{2}, es un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo, este grupo cicloalquilo sustituido con alquilo representa un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7} sustituido con alquilo C_{1}-C_{4} y este grupo alquilo C_{1}-C_{4} es como se describió anteriormente. Los ejemplos de tales grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo incluyen, pero no se limitan a, 1-metilciclopropilo, 2-metilciclopropilo, 2,2-dimetilciclopropilo, 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo, 1-metilclobutilo, 1-metilciclopentilo, 1-metilciclohexilo y 1-metilcicloheptilo. De estos, es de preferencia el cicloalquilo C_{3}-C_{5} sustituido con alquilo; 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo y 2,2-dimetilciclopropilo son de más preferencia para R^{2}; 1-metilciclopropilo y 1-metilciclopentilo son de más preferencia para R^{1} y el sustituyente de R^{2}.
Donde uno o más sustituyentes de R^{1} es un grupo cicloalquilo sustituido con hidroxi, este grupo cicloalquilo sustituido con hidroxi representa un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7} sustituido con hidroxi. Los ejemplos de un grupo cicloalquilo sustituido con hidroxi incluyen, pero no se limitan a, 1-hidroxiciclopropilo, 2-hidroxiciclopropilo, 1-hidroxiciclobutilo, 2-hidroxiciclobutilo, 3-hidroxiciclobutil 1-hidroxiciclopentilo, 2-hidroxiciclopentilo, 3-hidroxiciclopentilo, 1-hidroxiciclohexilo, 2-hidroxiciclohexilo, 3-hidroxiciclohexilo, 4-hidroxicydohexilo, 1-hidroxicicloheptilo, 2-hidroxicicloheptilo, 3-hidroxicicloheptilo y 4-hidroxicicloheptilo. De estos, es de preferencia el cicloalquilo C_{5}-C_{6} sustituido con hidroxi; 1-hidroxiciclopentilo y 1-hidroxiciclohexilo son de más preferencia.
Donde R^{3} o uno o más sustituyentes de R^{1} es un grupo heterociclilo, éste representa un anillo de 3 a 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, oxiranilo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 1-imidazolidinilo, 2-tetrahidrofuranilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 1-piperazinilo, 2-tetrahidropiranilo, 4-tetrahidropiranilo, 4-morfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 2-tienilo, 2-furilo, 2-tiazolilo, 2-oxazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirazilo y 2-pirimidinilo. De estos, los grupos heterociclilo que contienen al menos un átomo de nitrógeno son de preferencia; 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo y 4-morfolinilo son de más preferencia para el sustituyente de R^{1}; 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo son de más preferencia para R^{3}.
Donde uno o más sustituyentes de R^{1} es un grupo heterociclilo sustituido con alquilo, este grupo heterociclilo sustituido con alquilo representa un grupo heterociclilo C_{1}-C_{4} sustituido con alquilo y los restos alquilo C_{1}-C_{4} y heterociclilo son como se describieron anteriormente. Los ejemplos de un heterociclilo sustituido con alquilo incluyen, pero no se limitan a, 2-metiloxiranilo, 3-metil-1-pirrolidinilo, 1-metil-2-pirrolidinilo, 1-etil-2-pirrolidinilo, 4-metil-1-imidazolidinilo, 3-metil-2-tetrahidrofuranilo, 2-metil-1-piperidinilo, 1-metil-2-piperidinilo, 1-etil-2-piperidinilo, 4-metil-1-piperazinilo, 2-metil-1-piperazinilo, 4-metil-4-tetrahidropiranilo, 3-metil-4-morfolinilo, 3-metil-4-tiomorfolinilo, 3-metil-2-tienilo, 3-metil-2-furilo, 4-metil-2-tiazolilo, 4-metil-2-oxazolilo, 3-metil-2-piridilo, 2-metil-3-piridilo, 2-metil-4-piridilo, 3-metil-2-pirazilo y 4-metil-2-pirimidinilo. De estos, son de preferencia los grupos heterociclilo sustituidos con alquilo que contienen al menos un átomo de nitrógeno; 1-metil-2-pirrolidinilo y 1-metil-2-piperidinilo son de más preferencia.
Donde uno o más sustituyentes de R^{1} es un grupo heterociclilo sustituido con hidroxi, este heterociclilo es como se describió anteriormente, y los ejemplos de un grupo heterociclilo sustituido con hidroxi incluyen, pero no se limitan a, 3-hidroxi-1-pirrolidinilo, 4-hidroxi-2-pirrolidinilo, 3-hidroxi-2-tetrahidrofuranilo, 4-hidroxi-2-tetrahidrofuranilo, 3-hidroxi-3-tetrahidrofuranilo, 4-hidroxi-3-tetrahidrofuranilo, 3-hidroxi-2-tetrahidropiranilo, 4-hidroxi-2-tetrahidropiranilo, 5-hidroxi-2-tetrahidropiranilo, 3-hidroxi-3-tetrahidropiranilo, 4-hidroxi-3-tetrahidropiranilo, 5-hidroxi-3-tetrahidropiranilo, 3-hidroxi-4-tetrahidropiranilo, 4-hidroxi-4-tetrahidropiranilo, 3-hidroxi-2-pirrolidinilo, 3-hidroxi-3-pirrolidinilo, 4-hidroxi-3-pirrolidinilo, 3-hidroxi-1-piperidinilo, 3-hidroxi-2-piperidinilo, 3-hidroxi-3-piperidinilo, 3-hidroxi-4-piperidinilo, 5-hidroxi-3-piperidinilo, 5-hidroxi-2-piperidinilo, 4-hidroxi-1-piperidinilo, 4-hidroxi-2-piperidinilo, 4-hidroxi-3-piperidinilo, 4-hidroxi-4-piperidinilo, 3-hidroxi-2-tienilo, 4-hidroxi-2-tienilo, 5-hidroxi-2-tienilo, 3-hidroxi-2-furilo, 4-hidroxi-2-furilo, 5-hidroxi-2-furilo, 4-hidroxi-2-tiazolilo, 5-hidroxi-2-tiazolilo, 4-hidroxi-2-oxazolilo, 5-hidroxi-2-oxazolilo, 3-hidroxi-2-piridilo, 4-hidroxi-2-piridilo, 5-hidroxi-2-piridilo, 6-hidroxi-2-piridilo, 2-hidroxi-3-piridilo, 4-hidroxi-3-piridilo, 5-hidroxi-3-piridilo, 6-hidroxi-3-piridilo, 2-hidroxi-4-piridilo, 3-hidroxi-4-piridilo, 3-hidroxi-2-pirazilo, 5-hidroxi-2-pirazilo, 6-hidroxi-2-pirazilo, 4-hidroxi-2-pirimidinilo y 5-hidroxi-2-pirimidinilo. De estos, son de preferencia los grupos heterociclilo sustituidos con hidroxi que contienen al menos un átomo de oxígeno en el grupo heterociclilo; 4-hidroxi-4-tetrahidropiranilo es de más preferen-
cia.
Donde R^{3} es un grupo arilo, éste puede ser fenilo, naftilo o antracenilo. De estos, el fenilo es de preferencia.
Donde uno o más sustituyentes de R^{3} es un átomo de halógeno, éste puede ser un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. De estos, el flúor es de preferencia.
El término "tratar" y "tratamiento", según se usa en este documento, se refiere al tratamiento curativo, paliativo y profiláctico, incluidos la reversión, el alivio, la inhibición del progreso o la prevención del trastorno o la afección para los que se aplica tal término, o uno o más síntomas de tal trastorno o afección.
Según se usa en este documento, el artículo "un(a)" se refiere tanto a la forma singular como plural del objeto al que se refiere a menos que se indique de otra manera.
Las clases de preferencia de los compuestos de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, cada uno según se describe en este documento, en la que:
(a) A es un enlace;
(b) B es un átomo de carbono;
(c) R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo hidroxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4}, un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con hidroxi, un grupo heterociclilo, un grupo heterociclilo sustituido con alquilo y un grupo heterociclilo sustituido con hidroxi;
(d) R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4}, un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo, un grupo heterociclilo y un grupo heterociclilo sustituido con alquilo;
(e) R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por un grupo isopropilo, un grupo metoxi, un grupo di(alquil C_{1}-C_{3}) amino, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{5}, un grupo heterociclilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y un grupo heterociclilo sustituido con alquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno;
(f) R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por un grupo isopropilo, un grupo trifluorometoxi, un grupo dimetilamino, un grupo ciclopropilo, un grupo 1-hidroxiciclopentilo, un grupo 4-tetrahidropiranilo, un grupo 4-hidroxi-4-tetrahidropiranilo, un grupo 1-pirrolidinilo, un grupo 1-piperidinilo, un grupo 4-morfolinilo, un grupo 1-metil-2-pirrolidinilo y un grupo 1-metil-2-piperidinilo;
(g) R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por un grupo isopropilo, un grupo dimetilamino, un grupo ciclopropilo, un grupo 1-pirrolidinilo, un grupo 1-piperidinilo, un grupo 4-morfolinilo, un grupo 1-metil-2-pirrolidinilo y un grupo 1-metil-2-piperidinilo;
(h) R^{2} es un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido con alquilo, un grupo alquilo C_{4}-C_{8} ramificado, un grupo alquilo C_{4}-C_{8} ramificado sustituido con alcoxi, o un grupo metilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{5} y un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{5} sustituido con alquilo;
(i) R^{2} es un grupo terc-butilo, un grupo 2,2-dimetilpropilo, un grupo 2,2-dimetilbutilo, un grupo 2,4,4-trimetilpentilo, un grupo 3-metoxi-2,2-dimetilpropilo, un grupo 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo, un grupo 2,2-dimetilciclopropilo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo, un grupo (1-metilciclopropil)metilo o un grupo (1-metilciclopentil)metilo;
(j) R^{2} es un grupo 2,2-dimetilpropilo, un grupo 2,2-dimetilbutilo, un grupo 2,4,4-trimetilpentilo, un grupo 3-metoxi-2,2-dimetilpropilo, un grupo 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo, un grupo 2,2-dimetilciclopropilo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo, un grupo (1-metilciclopropil)metilo o un grupo (1-metilciclopentil)metilo;
(k) R^{2} es un grupo terc-butilo o un grupo 2,2-dimetilpropilo;
(l) R^{2} es un grupo 2,2-dimetilpropilo;
(m) R^{3} es un grupo fenilo, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{5}, un grupo heterociclilo o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, estando dicho grupo fenilo y dicho grupo alquilo insustituidos o sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4} y un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
(n) R^{3} es un grupo fenilo, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{5} o un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, estando dicho grupo fenilo y dicho grupo alquilo insustituidos o sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4} y un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})ami-
no;
(o) R^{3} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con hidroxi o un grupo trifluorometilo;
(p) R^{3} es metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, 3-hidroxi-2-metilprop-2-ilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo o trifluorometilo.
Los compuestos particularmente de preferencia de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
(A) A es un enlace; B es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo hidroxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4}, un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con hidroxi, un grupo heterociclilo, un grupo heterociclilo sustituido con alquilo y un grupo heterociclilo sustituido con hidroxi; R^{2} es un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo, un grupo alquilo C_{3}-C_{10}, un grupo alquilo C_{3}-C_{10} sustituido con alcoxi, o un grupo alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un grupo cicloalquilo y un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo; y R^{3} es un grupo arilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterociclilo o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, estando dicho grupo arilo o dicho grupo alquilo insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4} y un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
(B) A es un enlace; B es un átomo de carbono; R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4}, un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo, un grupo heterociclilo y un grupo heterociclilo sustituido con alquilo; R^{2} es un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo, un grupo alquilo C_{3}-C_{10}, un grupo alquilo C_{3}-C_{10} sustituido con alcoxi, o un grupo alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un grupo cicloalquilo y un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo; y R^{3} es un grupo arilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterociclilo o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, estando dicho grupo arilo o dicho grupo alquilo insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4} y un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
(C) A es un enlace; B es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo hidroxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4}, un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con hidroxi, un grupo heterociclilo, un grupo heterociclilo sustituido con alquilo y un grupo heterociclilo sustituido con hidroxi; R^{2} es un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo, un grupo alquilo C_{3}-C_{10}, un grupo alquilo C_{3}-C_{10} sustituido con alcoxi, o un grupo alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un grupo cicloalquilo y un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo; y R^{3} es un grupo arilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterociclilo o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, estando dicho grupo arilo o dicho grupo alquilo insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4} y un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
(D) A es un enlace; B es un átomo de carbono; R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4}, un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo, un grupo heterociclilo y un grupo heterociclilo sustituido con alquilo; R^{2} es un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo, un grupo alquilo C_{3}-C_{10}, un grupo alquilo C_{3}-C_{10} sustituido con alcoxi, o un grupo alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un grupo cicloalquilo y un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo; y R^{3} es un grupo arilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterociclilo o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, estando dicho grupo arilo o dicho grupo alquilo insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4} y un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
(E) A es un enlace; B es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por un grupo isopropilo, un grupo metoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo di(alquil C_{1}-C_{3})amino, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{5}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{5} sustituido con hidroxi, un grupo heterociclilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno o de oxígeno, un grupo heterociclilo sustituido con alquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno o de oxígeno y un grupo heterociclilo sustituido con hidroxi que contiene al menos un átomo de oxígeno; R^{2} es un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo, un grupo alquilo C_{3}-C_{10}, un grupo alquilo C_{3}-C_{10} sustituido con alcoxi, o un grupo alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un grupo cicloalquilo y un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo; y R^{3} es un grupo arilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterociclilo o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, estando dicho grupo arilo o dicho grupo alquilo insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4} y un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
(F) A es un enlace; B es un átomo de carbono; R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por un grupo isopropilo, un grupo metoxi, un grupo di(alquil C_{1}-C_{3})amino, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{5}, un grupo heterociclilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y un grupo heterociclilo sustituido con alquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno; R^{2} es un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo, un grupo alquilo C_{3}-C_{10}, un grupo alquilo C_{3}-C_{10} sustituido con alcoxi, o un grupo alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un grupo cicloalquilo y un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo; y R^{3} es un grupo arilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterociclilo o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, estando dicho grupo arilo o dicho grupo alquilo insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4} y un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
(G) A es un enlace; B es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por un grupo isopropilo, un grupo trifluorometoxi, un grupo dimetilamino, un grupo ciclopropilo, un grupo 1-hidroxiciclopentilo, un grupo 4-tetrahidropiranilo, un grupo 4-hidroxi-4-tetrahidropiranilo, un grupo 1-pirrolidinilo, un grupo 1-piperidinilo, un grupo 4-morfolinilo, un grupo 1-metil-2-pirrolidinilo y un grupo 1-metil-2-piperidinilo; R^{2} es un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo, un grupo alquilo C_{3}-C_{10}, un grupo alquilo C_{3}-C_{10} sustituido con alcoxi, o un grupo alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un grupo cicloalquilo y un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo; y R^{3} es un grupo arilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterociclilo o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, estando dicho grupo arilo o dicho grupo alquilo insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4} y un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
(H) A es un enlace; B es un átomo de carbono; R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por un grupo isopropilo, un grupo dimetilamino, un grupo ciclopropilo, un grupo 1-pirrolidinilo, un grupo 1-piperidinilo, un grupo 4-morfolinilo, un grupo 1-metil-2-pirrolidinilo y un grupo 1-metil-2-piperidinilo; R^{2} es un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo, un grupo alquilo C_{3}-C_{10}, un grupo alquilo C_{3}-C_{10} sustituido con alcoxi, o un grupo alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un grupo cicloalquilo y un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo; y R^{3} es un grupo arilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterociclilo o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, estando dicho grupo arilo o dicho grupo alquilo insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4} y un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
(I) A es un enlace; B es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo hidroxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4}, un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con hidroxi, un grupo heterociclilo, un grupo heterociclilo sustituido con alquilo y un grupo heterociclilo sustituido con hidroxi; R^{2} es un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido con alquilo, un grupo C_{4}-C_{6} ramificado, un grupo alquilo C_{4}-C_{6} ramificado sustituido con alcoxi, o un grupo metilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{5} y un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{5} sustituido con alquilo; y R^{3} es un grupo arilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterociclilo o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, estando dicho grupo arilo o dicho grupo alquilo insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4} y un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
(J) A es un enlace; B es un átomo de carbono; R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4}, un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo, un grupo heterociclilo y un grupo heterociclilo sustituido con alquilo; R^{2} es un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido con alquilo, un grupo alquilo C_{4}-C_{8} ramificado, un grupo alquilo C_{4}-C_{8} ramificado sustituido con alcoxi, o un grupo metilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{5} y un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{5} sustituido con alquilo; y R^{3} es un grupo arilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterociclilo o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, estando dicho grupo arilo o dicho grupo alquilo insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4} y un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
(K) A es un enlace; B es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo hidroxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4}, un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con hidroxi, un grupo heterociclilo, un grupo heterociclilo sustituido con alquilo y un grupo heterociclilo sustituido con hidroxi; R^{2} es un grupo terc-butilo, un grupo 2,2-dimetilpropilo, un grupo 2,2-dimetilbutilo, un grupo 2,4,4-trimetilpentilo, un grupo 3-metoxi-2,2-dimetilpropilo, un grupo 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo, un grupo 2,2-dimetilciclopropilo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo, un grupo (1-metilciclopropil)metilo y un grupo (1-metilciclopentil)metilo; y R^{3} es un grupo arilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterociclilo o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, estando dicho grupo arilo o dicho grupo alquilo insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4} y un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
(L) A es un enlace; B es un átomo de carbono; R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4}, un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo, un grupo heterociclilo y un grupo heterociclilo sustituido con alquilo; R^{2} es un grupo 2,2-dimetilpropilo, un grupo 2,2-dimetilbutilo, un grupo 2,4,4-trimetilpentilo, un grupo 3-metoxi-2,2-dimetilpropilo, un grupo 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo, un grupo 2,2-dimetilciclopropilo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo, un grupo (1-metilciclopropil)metilo y un grupo (1-metilciclopentil)metilo; y R^{3} es un grupo arilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterociclilo o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, estando dicho grupo arilo o dicho grupo alquilo insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4} y un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
(M) A es un enlace; B es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo hidroxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4}, un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con hidroxi, un grupo heterociclilo, un grupo heterociclilo sustituido con alquilo y un grupo heterociclilo sustituido con hidroxi; R^{2} es un grupo terc-butilo o un grupo 2,2-dimetilpropilo; y R^{3} es un grupo arilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterociclilo o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, estando dicho grupo arilo o dicho grupo alquilo insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4} y un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
(N) A es un enlace; B es un átomo de carbono; R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4}, un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo, un grupo heterociclilo y un grupo heterociclilo sustituido con alquilo; R^{2} es un grupo 2,2-dimetilpropilo; y R^{3} es un grupo arilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterociclilo o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, estando dicho grupo arilo o dicho grupo alquilo insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4} y un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
(O) A es un enlace; B es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo hidroxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4}, un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con hidroxi, un grupo heterociclilo, un grupo heterociclilo sustituido con alquilo y un grupo heterociclilo sustituido con hidroxi; R^{2} es un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido con alquilo, un grupo alquilo C_{4}-C_{8} ramificado, un grupo alquilo C_{4}-C_{8} ramificado sustituido con alcoxi, o un grupo metilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{5} y un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{5} sustituido con alquilo; y R^{3} es un grupo arilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterociclilo o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, estando dicho grupo arilo o dicho grupo alquilo insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4} y un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
(P) A es un enlace; B es un átomo de carbono; R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4}, un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo, un grupo heterociclilo y un grupo heterociclilo sustituido con alquilo; R^{2} es un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido con alquilo, un grupo alquilo C_{4}-C_{8} ramificado, un grupo alquilo C_{4}-C_{8} ramificado sustituido con alcoxi, o un grupo metilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{5} y un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{5} sustituido con alquilo; y R^{3} es un grupo arilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterociclilo o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, estando dicho grupo arilo o dicho grupo alquilo insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4} y un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
(Q) A es un enlace; B es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo hidroxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4}, un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con hidroxi, un grupo heterociclilo, un grupo heterociclilo sustituido con alquilo y un grupo hidroxi sustituido con heterociclilo; R^{2} es un grupo terc-butilo, un grupo 2,2-dimetilpropilo, un grupo 2,2-dimetilbutilo, un grupo 2,4,4-trimetilpentilo, un grupo 3-metoxi-2,2-dimetilpropilo, un grupo 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo, un grupo 2,2-dimetilciclopropilo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo, un grupo (1-metilciclopropil)metilo y un grupo (1-metilciclopentil)metilo; y R^{3} es un grupo arilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterociclilo o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, estando dicho grupo arilo o dicho grupo alquilo insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4} y un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
(R) A es un enlace; B es un átomo de carbono; R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4}, un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo, un grupo heterociclilo y un grupo heterociclilo sustituido con alquilo; R^{2} es un grupo 2,2-dimetilpropilo, un grupo 2,2-dimetilbutilo, un grupo 2,4,4-trimetilpentilo, un grupo 3-metoxi-2,2-dimetilpropilo, un grupo 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo, un grupo 2,2-dimetilciclopropilo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo, un grupo (1-metilciclopropil)metilo y un grupo (1-metilciclopentil)metilo; y R^{3} es un grupo arilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterociclilo o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, estando dicho grupo arilo o dicho grupo alquilo insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4} y un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
(S) A es un enlace; B es un átomo de carbono; R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por un grupo isopropilo, un grupo metoxi, un grupo di(alquil C_{1}-C_{3})amino, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{5}, un grupo heterociclilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y un grupo heterociclilo sustituido con alquilo que contiene al menos un nitrógeno; R^{2} es un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido con alquilo, un grupo alquilo C_{4}-C_{8} ramificado, un grupo alquilo C_{4}-C_{8} ramificado sustituido con alcoxi, o un grupo metilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{5} y un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{5} sustituido con alquilo; y R^{3} es un grupo arilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterociclilo o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, estando dicho grupo arilo o dicho grupo alquilo insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4} y un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
(T) A es un enlace; B es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por un grupo isopropilo, un grupo metoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo di(alquil C_{1}-C_{3})amino, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{5}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{5} sustituido con hidroxi, un grupo heterociclilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno o de oxígeno, un grupo heterociclilo sustituido con alquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno o de oxígeno y un grupo heterociclilo sustituido con hidroxi que contiene al menos un átomo de oxígeno; R^{2} es un grupo terc-butilo, un grupo 2,2-dimetilpropilo, un grupo 2,2-dimetilbutilo, un grupo 2,4,4-trimetilpentilo, un grupo 3-metoxi-2,2-dimetilpropilo, un grupo 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo, un grupo 2,2-dimetilciclopropilo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo, un grupo (1-metilciclopropil)metilo y un grupo (1-metilciclopentil)metilo; y R^{3} es un grupo arilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterociclilo o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, estando dicho grupo arilo o dicho grupo alquilo insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4} y un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
(U) A es un enlace; B es un átomo de carbono; R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por un grupo isopropilo, un grupo metoxi, un grupo di(alquil C_{1}-C_{3})amino, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{5}, un grupo heterociclilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y un grupo heterociclilo sustituido con alquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno; R^{2} es un grupo 2,2-dimetilpropilo, un grupo 2,2-dimetilbutilo, un grupo 2,4,4-trimetilpentilo, un grupo 3-metoxi-2,2-dimetilpropilo, un grupo 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo, un grupo 2,2-dimetitciclopropilo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo, un grupo (1-metilciclopropil)metilo y un grupo (1-metilciclopentil) metilo; y R^{3} es un grupo arilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterociclilo o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, estando dicho grupo arilo o dicho grupo alquilo insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4} y un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
(V) A es un enlace; B es un átomo de carbono; R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4}, un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo, un grupo heterociclilo y un grupo heterociclilo sustituido con alquilo; R^{2} es un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido con alquilo, un grupo alquilo C_{4}-C_{8} ramificado, un grupo alquilo C_{4}-C_{8} ramificado sustituido con alcoxi, o un grupo metilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} y un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{5} sustituido con alquilo; y R^{3} es un grupo fenilo, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{5} o un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, estando dicho grupo fenilo y dicho grupo alquilo insustituidos o sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4} y un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
(W) A es un enlace; B es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por un grupo isopropilo, un grupo trifluorometoxi, un grupo dimetilamino, un grupo ciclopropilo, un grupo 1-hidroxiciclopentilo, un grupo 4-tetrahidropiranilo, un grupo 4-hidroxi-4-tetrahidropiranilo, un grupo 1-pirrolidinilo, un grupo 1-piperidinilo, un grupo 4-morfolinilo, un grupo 1-metil-2-pirrolidinilo y un grupo 1-metil-2-piperidinilo; R^{2} es un grupo terc-butilo, un grupo 2,2-dimetilpropilo, un grupo 2,2-dimetilbutilo, un grupo 2,4,4-trimetilpentilo, un grupo 3-metoxi-2,2-dimetilpropilo, un grupo 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo, un grupo 2,2-dimetilciclopropilo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo, un grupo (1-metilciclopropil)metilo y un grupo (1-metilciclopentil)metilo; y R^{3} es metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, 3-hidroxi-2-metilprop-2-ilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo o trifluorometilo;
(X) A es un enlace; B es un átomo de carbono; R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por un grupo isopropilo, un grupo dimetilamino, un grupo ciclopropilo, un grupo 1-pirrolidinilo, un grupo 1-piperidinilo, un grupo 4-morfolinilo, un grupo 1-metil-2-pirrolidinilo y un grupo 1-metil-2-piperidinilo; R^{2} es un grupo 2,2-dimetilpropilo, un grupo 2,2-dimetilbutilo, un grupo 2,4,4-trimetilpentilo, un grupo 3-metoxi-2,2-dimetilpropilo, un grupo 2,2,3,3-tetrameticiclopropilo, un grupo 2,2-dimetilciclopropilo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo, un grupo (1-metilciclopropil)metilo y un grupo (1-metilciclopentil)metilo; y R^{3} es metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, 3-hidroxi-2-metilprop-2-ilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo o trifluorometilo;
(Y) A es -CH_{2}-; B es un átomo de carbono; R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por un grupo isopropilo, un grupo metoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo di(alquil C_{1}-C_{3})amino, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{5}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{5} sustituido con hidroxi, un grupo heterociclilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno o de oxígeno, un grupo heterociclilo sustituido con alquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno o de oxígeno y un grupo heterociclilo sustituido con hidroxi que contiene al menos un átomo de oxígeno; R^{2} es un grupo terc-butilo, un grupo 2,2-dimetilpropilo, un grupo 2,2-dimetilbutilo, un grupo 2,4,4-trimetilpentilo, un grupo 3-metoxi-2,2-dimetilpropilo, un grupo 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo, un grupo 2,2-dimetilciclopropilo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo, un grupo (1-metilciclopropil)metilo y un grupo (1-metilciclopentil)metilo; y R^{3} es un grupo arilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterociclilo o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, estando dicho grupo arilo o dicho grupo alquilo insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4} y un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
(Z) A es -CH_{2}-; B es un átomo de carbono; R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por un grupo isopropilo, un grupo metoxi, un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{5}, un grupo heterociclilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y un grupo heterociclilo sustituido con alquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno; R^{2} es un grupo 2,2-dimetilpropilo, un grupo 2,2-dimetilbutilo, un grupo 2,4,4-trimetilpentilo, un grupo 3-metoxi-2,2-dimetilpropilo, un grupo 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo, un grupo 2,2-dimetilciclopropilo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo, un grupo (1-metilciclopropil)metilo y un grupo (1-metilciclopentil) metilo; y R^{3} es un grupo arilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterociclilo o un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, estando dicho grupo arilo o dicho grupo alquilo insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4} y un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})
amino;
(AA) A es un enlace; B es un átomo de nitrógeno o un átomo de nitrógeno; R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por un grupo isopropilo, un grupo metoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{5}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{5} sustituido con hidroxi, un grupo heterociclilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno o de oxígeno, un grupo heterociclilo sustituido con alquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno o de oxígeno y un grupo heterociclilo sustituido con hidroxi que contiene al menos un átomo de oxígeno; R^{2} es un grupo terc-butilo, un grupo 2,2-dimetilpropilo, un grupo 2,2-dimetilbutilo, un grupo 2,4,4-trimetilpentilo, un grupo 3-metoxi-2,2-dimetilpropilo, un grupo 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo, un grupo 2,2-dimetilciclopropilo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo, un grupo (1-metilciclopropil)metilo y un grupo (1-metilciclopentil)metilo; y R^{3} es un grupo arilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterociclilo o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, estando dicho grupo arilo o dicho grupo alquilo insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4} y un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
(BB) A es un enlace; B es un átomo de nitrógeno; R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por un grupo isopropilo, un grupo metoxi, un grupo di(alquil C_{1}-C_{3})amino, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{5}, un grupo heterociclilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y un grupo heterociclilo sustituido con alquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno; R^{2} es un grupo 2,2-dimetilpropilo, un grupo 2,2-dimetilbutilo, un grupo 2,4,4-trimetilpentilo, un grupo 3-metoxi-2,2-dimetilpropilo, un grupo 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo, un grupo 2,2-dimetilciclopropilo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo, un grupo (1-metilciclopropil)metilo y un grupo (1-metilciclopentil) metilo; y R^{3} es un grupo arilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterociclilo o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, estando dicho grupo arilo o dicho grupo alquilo insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4} y un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
Una forma de realización de la invención proporciona un compuesto seleccionado del grupo constituido por:
1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-5-(isopropilsulfonil)-1H-bencimidazol;
1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-5-(etilsulfonil)-1H-bencimidazol;
1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-5-[(trifluorometil)sulfonil]-1H-bencimidazol;
1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-5-(metilsulfonil)-1H-bencimidazol;
2-(2,2-dimetilpropil)-5-(isopropilsulfonil)-1-(2-pirrolidin-1-iletil)-1H-bencimidazol;
2-[2-(2,2-dimetilpropil)-5-(isopropilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]-N,N-dimetiletanamina; y
1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-5-(fenilsulfonil)-1H-bencimidazol;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
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Una forma de realización de la invención proporciona un compuesto seleccionado del grupo constituido por:
2-terc-butil-1-(ciclopropilmetil)-5-(isopropilsulfonil)-1H-bencimidazol;
2-(2,2-dimetilpropil)-5-(etilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol;
2-(2,2-dimetilpropil)-5-(etilsulfonil)-1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1H-bencimidazol;
4-{[2-(2,2-dimetilpropil)-5-(isopropilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-ol;
1-{[2-(2,2-dimetilpropil)-5-(etilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]metil}ciclopentanol;
2-(2,2-dimetilpropil)-6-(etilsulfonil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
4-{[2-(2,2-dimetilpropil)-6-(isopropilsulfonil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-ol;
2-[2-(2,2-dimetilpropil)-6-(isopropilsulfonil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-N,N-dimetiletanamina;
2-[2-(2,2-dimetilpropil)-6-(isopropilsulfonil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-terc-butil-5-[(isopropilsulfonil)metil]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol;
2-terc-butil-5-(etilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol;
1-{[2-terc-butil-5-(isopropilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]metil}ciclopentanol; y
2-(2,2-dimetilpropil)-5-(etilsulfonil)-1-[2-(trifluorometoxi)etil]-1H-bencimidazol;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
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Una forma de realización de la invención proporciona un compuesto seleccionado del grupo constituido por:
2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropan-1-ol;
1-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropan-2-ol;
2-{[2-terc-butil-1-(ciclopropilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropan-1-ol;
1-{[2-terc-butil-1-(ciclopropilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropen-2-ol;
1-({2-terc-butil-5-[(2-hidroxi1,1-dimetiletil)sulfonil]-1H-bencimidazol-1-il}metil)ciclopentanol;
2-({2-(2,2-dimetilpropil)1-[2-(trifluorometoxi)etil]-1H-bencimidazol-5-il}sulfonil)-2-metilpropan-1-ol;
1-{[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropan-2-ol;
2-terc-butil-6-(etilsulfonil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-imidazol[4,5-b]piridina;
2-terc-butil-6-(isopropilsulfonil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-(2,2-dimetilpropil)-6-(etilsulfonil)-3-[2-(trifluorometoxi)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-(2,2-dimetilpropil)-6-(isopropilsulfonil)-3-[2-(trifluorometoxi)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
4-{[2-terc-butil-5-(terc-butilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-ol; y
2-terc-butil-5-(etilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)1H-bencimidazol;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
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Las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de fórmula (I) incluyen las de adición de ácidos (incluidas las disales) de las mismas.
Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrógeno fosfato/dihidrógeno fosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.
Para un resumen sobre sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002). Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) puede prepararse fácilmente mezclando juntas las disoluciones del compuesto de fórmula (I) y el ácido o la base deseada, según sea adecuado. La sal puede precipitar desde disolución y puede recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal puede variar desde completamente ionizada hasta casi no ionizada.
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Los compuestos de la invención pueden existir tanto en formas no solvatadas como solvatadas. El término "solvato" se usa en este documento para describir un complejo molecular que comprende un compuesto de la invención y una o más moléculas disolventes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se usa cuando dicho disolvente es el agua.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables según la invención incluyen los hidratos y solvatos en los que el disolvente de cristalización puede sustituirse isotópicamente, por ejemplo D_{2}O, d_{6}-acetona, d_{6}-DMSO.
Dentro del ámbito de la invención se incluyen los complejos tales como clatratos, los complejos de inclusión fármaco-huésped en los que, en contraste con los solvatos mencionados anteriormente, el fármaco y el huésped están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. También están incluidos los complejos del fármaco que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados o no ionizados. Para un resumen de tales complejos, véase J Pharm Sci 64 (8), 1269-1288 por Haleblian (Agosto de 1975).
En adelante todas las referencias a compuestos de fórmula (I) incluyen referencias a sales y complejos de los mismos y a solvatos y complejos de sales de los mismos.
El término "compuesto de la invención" o "compuestos de la invención" se refiere a, a menos que se indique de otra manera, un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente en este documento, polimorfos, profármacos y sus isómeros (incluidos isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) según se definieron anteriormente en este documento y a compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente.
También están dentro del ámbito de la invención los llamados "profármacos" de los compuestos de fórmula (I). Por consiguiente ciertos derivados de compuestos de fórmula (I) que en sí mismos pueden tener poca o no tener actividad farmacológica pueden, cuando se administran en o sobre el cuerpo, convertirse en compuestos de fórmula (I) que tienen la actividad deseada, por ejemplo, por escisión hidrolítica. Tales derivados se denominan "profármacos". Más información sobre el uso de profármacos puede encontrarse en "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) y en "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association).
Los profármacos según la invención pueden, por ejemplo, producirse reemplazando funcionalidades presentes en los compuestos de fórmula (I) con ciertos restos conocidos por los expertos en la técnica como "pro-restos" según se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" por H Bundgaard (Elsevier, 1985). Algunos ejemplos de profármacos según la invención incluyen:
(i) donde el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad alcohol (-OH), uno de sus éteres, por ejemplo, reemplazo del hidrógeno con alcanoil(C_{1}-C_{6})oximetilo; y
(ii) donde el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad amina primaria o secundaria (-NH_{2} o-NHR donde R \neq H), una de sus amidas, por ejemplo, reemplazo de uno o ambos hidrógenos con alcanoílo (C_{1}-C_{10}).
Otros ejemplos de grupos de reemplazo según los ejemplos anteriores y ejemplos de otros tipos de profármacos pueden encontrarse en las referencias mencionadas anteriormente.
Finalmente, ciertos compuestos de fórmula (I) pueden por sí mismos actuar como profármacos de otros compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir como dos o más estereoisómeros. Donde el compuesto contiene, por ejemplo, un grupo ceto u oxima o un resto aromático, puede presentarse isomerismo tautomérico ("tautomerismo"). Por consiguiente un único compuesto puede exhibir más de un tipo de isomerismo.
Dentro del ámbito de la presente invención están todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (I), incluidos los compuestos que exhiben más de un tipo de isomerismo, y mezclas de uno o más de los mismos. También están incluidas las sales de adición de ácidos en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, D-lactato o L-lisina, o racémico, por ejemplo, DL-tartrato o DL-arginina.
Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor puro ópticamente adecuado o la resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo cromatografía líquida quiral de alta presión (HPLC).
Como alternativa, el racemato (o un precursor racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso en el que el compuesto de fórmula (I) contiene un resto ácido o básico, un ácido o una base tales como ácido tartárico o 1-feniletilamina. La mezcla diastereomérica resultante puede separarse por medio de cromatografía y/o cristalización fraccional y uno o ambos de los diastereoisómeros pueden convertirse en el(los) enantiómero(s) puro(s) por medios muy conocidos por los expertos.
Pueden obtenerse compuestos quirales de la invención (y precursores quirales de los mismos) en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente HPLC, en una resina asimétrica con una fase móvil constituida por un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, conteniendo desde 0 hasta 50% de isopropanol, típicamente desde 2 hasta 20%, y desde 0 hasta 5% de una alquilamina, típicamente 0,1% de dietilamina. La concentración del eluato da la mezcla enriquecida.
Los conglomerados estereoisoméricos pueden separarse por medio de técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica - véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" por E L Eliel (Wiley, Nueva York, 1994).
La presente invención incluye todos los compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables en los que uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra usualmente en la naturaleza.
Los ejemplos de isótopos adecuados para la inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tales como ^{2}H y ^{3}H, carbono, tales como ^{11}C, ^{13}C y ^{14}C, cloro, tales como ^{36}Cl, flúor, tales como ^{18}F, yodo, tales como ^{123}I y ^{125}I, nitrógeno, tales como ^{13}N y ^{15}N, oxígeno, tales como ^{15}O, ^{17}O y ^{18}O, fósforo, tales como ^{32}P y azufre, tales como ^{35}S.
Ciertos compuestos de fórmula (I) isotópicamente marcados, por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en los estudios de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir, ^{3}H, y carbono-14, es decir ^{14}C, son particularmente útiles para este objeto en vista de su facilidad de incorporación y los rápidos medios de detección.
La sustitución con isótopos más pesados tales como el deuterio, es decir ^{2}H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas como resultado de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, semivida aumentada in vivo o requerimientos de dosificación reducidos, y por consiguiente pueden resultar de preferencia en ciertas circunstan-
cias.
La sustitución con isótopos que emiten positrones, tales como ^{11}C, ^{18}F, ^{15}O y ^{13}N, puede ser útil en estudios de Topografía de Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor por el sustrato.
Los compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente pueden prepararse por lo general por medio de técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o por medio de procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones usando reactivos adecuados marcados isotópicamente en lugar de los reactivos no marcados usados anteriormente.
Todos los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse por medio de procedimientos descritos en los procedimientos generales que se presentan a continuación o por los procedimientos específicos descritos en la sección de Ejemplos y la sección de Preparaciones, o por medio de modificaciones de rutina de los mismos. La presente invención también incluye cualquiera de estos procedimientos para preparar los compuestos de fórmula (I), además de cualquier intermedio nuevo usado en los mismos.
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Síntesis general
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por medio de una diversidad de procedimientos muy conocidos para la preparación de compuestos de este tipo, por ejemplo como se muestra en los siguientes Procedimientos A a E.
Los siguientes Procedimientos A y B ilustran la preparación de compuestos de fórmula (I). Los Procedimientos C hasta E ilustran la preparación de diversos intermedios.
A menos que se indique de otra manera, R^{1}, R^{2}, R^{3}, A y B en los siguientes Procedimientos son como se definieron anteriormente. El término "grupo protector", según se usa en adelante en este documento, significa un grupo protector hidroxi, carboxi o amino. Los grupos protectores hidroxi, carboxi o amino típicos se describen en Protective Groups in Organic Synthesis editado por T. W. Greene y col. (John Wiley & Sons, 1999). Todos los materiales de partida en las siguientes síntesis generales pueden estar disponibles comercialmente o pueden obtenerse por medio de procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica, tales como Journal of Organic Chemistry, 48(4), 604-605; 1983, Canadian Journal of Chemistry, 62(8), 1544-1547; 1984, Chemical & Environmental Research, 11(1 & 2), 63-75; 2002, y Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 38(10), 2853-2858; 1990, cuyas descripciones se incorporan en este documento por referencia.
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Procedimiento A
Esto ilustra la preparación de compuestos de fórmula (I).
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Esquema de Reacción A
3
En el Esquema de Reacción A, X es un grupo hidroxi o un grupo saliente.
El término "grupo saliente" según se usa en este documento, significa un grupo capaz de ser sustituido por grupos nucleófilos, tales como un grupo hidroxi, aminas o carboaniones y los ejemplos de tales grupos salientes incluyen átomos de halógeno, un grupo alquilsulfonilo y un grupo arilsulfonilo. De estos, son de preferencia un átomo de cloro, un grupo metilsulfonilo, un grupo trifluorometilsulfonilo y un grupo 4-metilfenilsulfonilo.
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Etapa A1
En esta etapa, el compuesto de fórmula (IV) se prepara por sustitución nucleófila (A1a) o por reacción de condensación (A1b) del compuesto de fórmula (II), que puede prepararse por medio del siguiente procedimiento C o D, con el compuesto de fórmula (III), que está disponible comercialmente o puede obtenerse fácilmente por procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
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(A1a) sustitución nucleófila
La reacción se lleva a cabo normalmente y de preferencia en presencia de disolvente. No hay restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a usar, a condición de que no tenga efecto adverso en la reacción o los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, al menos en parte. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; y ésteres, tales como acetato de etilo y acetato de metilo. De estos disolventes, son de preferencia los ésteres, el acetato de etilo es de más preferencia.
La reacción puede tener lugar en una gran variedad de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción de preferencia dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y de los materiales de partida. Sin embargo, en general, resulta conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura desde aproximadamente -78ºC hasta aproximadamente 120ºC. El tiempo necesario para la reacción puede también variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en particular de la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y disolventes utilizados. Sin embargo, siempre que la reacción se lleve a cabo bajo las condiciones de preferencia presentadas anteriormente, será usualmente suficiente un período de desde aproximadamente 5 minutos hasta aproximadamente 24 horas.
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(A1b) reacción de condensación
La reacción se lleva a cabo normalmente y de preferencia en presencia de disolvente. No hay restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a usar, a condición de que no tenga efecto adverso en la reacción o los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, al menos en parte. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, heptano y éter de petróleo; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno; amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico y tetrahidrofurano; y nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo. De estos disolventes, son de preferencia los éteres; el tetrahidrofurano es de más preferencia.
La reacción se lleva a cabo en presencia de un agente condensador. Asimismo no hay restricción particular sobre la naturaleza de los agentes condensadores usados, y cualquier agente condensador usado comúnmente en reacciones de este tipo puede usarse aquí de la misma manera. Los ejemplos de tales agentes condensadores incluyen: éster dialquilo inferior del ácido azodicarboxílico-trifenilfosfinas, tales como azodicarboxilato de dietilo-trifenilfosfina; haluros de 2-halo-1-alquilo inferior piridinio, tales como yoduro de 2-cloro-1-metil piridinio; diarilfosforilazidas, tales como difenilfosforilazida (DPPA); cloroformatos, tales como cloroformato de etilo y cloroformato de isobutilo; cloruros de fosforilo, tales como cloruro de dietilfosforilo; fosforocianuratos, tales como fosforocianurato de dietilo (DEPC); derivados de imidazol, tales como N,N'-carbonildiimidazol (CDI); derivados de carbodiimida, tales como N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDAPC); y derivados de cloruro de sulfonilo, tales como cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenesulfonilo. De estos, EDAPC es de preferencia.
Los reactivos, tales como N-hidroxisuccinimida (HONSu), 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benztriazina (HOObt) y N-hidroxibenztriazol (HOBt), pueden usarse para esta etapa. De estos, HOBt es de preferencia.
La reacción puede llevarse a cabo en presencia de base. Asimismo no hay restricción particular sobre la naturaleza de las bases usadas, y cualquier base comúnmente usada en reacciones de este tipo puede usarse aquí de la misma manera. Los ejemplos de tales bases incluyen: aminas, tales como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). De éstas, N-metilmorfolina es de preferencia.
La reacción puede tener lugar a través de un gran intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción de preferencia dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y de los materiales de partida. Sin embargo, en general, resulta conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de desde -78ºC hasta aproximadamente 120ºC. El tiempo necesario para la reacción puede también variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en particular de la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y disolventes utilizados. Sin embargo, siempre que la reacción se lleve a cabo bajo las condiciones de preferencia presentadas anteriormente, será usualmente suficiente un período de desde aproximadamente 5 minutos hasta aproximadamente 24 horas.
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Etapa A2
En esta etapa, el compuesto de fórmula (I) deseado se prepara por medio del templado del compuesto de fórmula (IV) preparado según se describe en la Etapa A1.
La reacción se realiza normalmente y de preferencia en presencia de disolvente. No hay restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a usar, a condición de que no tenga efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, al menos en parte. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol y butanol; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; y ésteres, tales como acetato de etilo y acetato de metilo. De estos disolventes, son de preferencia los alcoholes y los ésteres, el etanol y el acetato de etilo son de más preferencia.
La reacción se lleva a cabo en presencia de un ácido o una base. Asimismo, no hay restricción particular sobre la naturaleza de los ácidos o bases usados, y puede usarse de la misma manera cualquiera de los usados comúnmente en reacciones de este tipo. Los ejemplos de tales ácidos y bases incluyen: ácidos tales como el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido p-toluensulfónico; e hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio. De estos, son de preferencia el ácido p-toluensulfónico y el hidróxido de sodio.
La reacción puede tener lugar a través de un gran intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción de preferencia dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y de los materiales de partida. Sin embargo, en general, resulta conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de desde 0ºC hasta aproximadamente 120ºC. El tiempo necesario para la reacción puede también variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en particular de la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y disolventes utilizados. Sin embargo, siempre que la reacción se lleve a cabo bajo las condiciones de preferencia presentadas anteriormente, será usualmente suficiente un período de desde aproximadamente 5 minutos hasta aproximadamente 24 horas.
En esta reacción, pueden usarse las microondas para acelerar la reacción. En el caso de utilizar microondas, la reacción a una temperatura puede ser desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 130ºC y usualmente será suficiente el tiempo de reacción desde aproximadamente 5 minutos hasta aproximadamente 12 horas.
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Procedimiento B
Esto ilustra la preparación compuestos de fórmula (I).
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Esquema de Reacción B
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Etapa B1
En esta etapa, el compuesto de fórmula (I) deseado se prepara por oxidación del compuesto de fórmula (V), que puede prepararse por medio del siguiente procedimiento E.
La reacción se lleva a cabo normalmente y de preferencia en presencia de disolvente. No hay restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a usar, a condición de que no tenga efecto adverso en la reacción o los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, al menos en parte. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, heptano y éter de petróleo; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno. De estos disolventes, son de preferencia los hidrocarburos halogenados; el diclorometano es de más preferencia.
La reacción se lleva a cabo en presencia de un agente oxidante. Asimismo, no hay restricción particular sobre la naturaleza de los agentes oxidantes usados, y puede usarse de la misma manera cualquier agente oxidante comúnmente usado en reacciones de este tipo. Los ejemplos de agentes oxidantes incluyen: agentes oxidantes de yodo de valencia alta, tales como NalO_{4} o 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benciodoxol-3(1H)-ona (peryodinano de Dess-Martin); o perácidos, tales como H_{2}O_{2}, CH_{3}COOOH o ácido m-cloroperbenzoico (mCPBA). De estos, es de preferencia el mCPBA.
La reacción puede tener lugar a través de un gran intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción de preferencia dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y de los materiales de partida. Sin embargo, en general, resulta conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de desde -78ºC hasta aproximadamente 120ºC. El tiempo necesario para la reacción puede también variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en particular de la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y disolventes utilizados. Sin embargo, siempre que la reacción se lleve a cabo bajo las condiciones de preferencia presentadas anteriormente, será usualmente suficiente un período de desde aproximadamente 5 minutos hasta aproximadamente 24 horas.
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Procedimiento C
Esto ilustra la preparación de compuestos de fórmula (II).
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Esquema de Reacción C
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Etapa C1
En esta etapa, se prepara el compuesto de fórmula (VII) por oxidación del compuesto de fórmula (VI), que está disponible comercialmente o puede obtenerse por medio de procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. La reacción puede llevarse a cabo bajo las mismas condiciones que las descritas en la Etapa
B1.
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Etapa C2
En esta etapa, se prepara el compuesto de fórmula (VIII) por nitración del compuesto de fórmula (VII) preparado según se describe en la Etapa C1.
La reacción se realiza normalmente y de preferencia en la mezcla de ácido nítrico concentrado y ácido sulfúrico concentrado o la mezcla de nitrato de potasio y ácido sulfúrico.
La reacción puede tener lugar a través de un gran intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción de preferencia dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y de los materiales de partida. Sin embargo, en general, resulta conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de desde -78ºC hasta aproximadamente 120ºC. El tiempo necesario para la reacción puede también variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en particular de la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y disolventes utilizados. Sin embargo, siempre que la reacción se lleve a cabo bajo las condiciones de preferencia presentadas anteriormente, será usualmente suficiente un período de desde aproximadamente 5 minutos hasta aproximadamente 24 horas.
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Etapa C3
En esta etapa, se prepara el compuesto de fórmula (X) por reacción del compuesto de fórmula (VIII) preparado según se describe en la Etapa C2 con el compuesto de fórmula (IX), que está disponible comercialmente o se obtiene por medio de procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
La reacción se lleva a cabo normalmente y de preferencia en presencia de disolvente. No hay restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a usar, a condición de que no tenga efecto adverso en la reacción o los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, al menos en parte. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol y butanol; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; y sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo y sulfolano. De estos disolventes, son de preferencia los alcoholes; el etanol es de más preferencia.
La reacción puede tener lugar a través de un gran intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción de preferencia dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y de los materiales de partida. Sin embargo, en general, resulta conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de desde -78ºC hasta aproximadamente 120ºC. El tiempo necesario para la reacción puede también variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en particular de la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y disolventes utilizados. Sin embargo, siempre que la reacción se lleve a cabo bajo las condiciones de preferencia presentadas anteriormente, será usualmente suficiente un período de desde aproximadamente 5 minutos hasta aproximadamente 24 horas.
En esta reacción, pueden usarse las microondas para acelerar la reacción. En el caso de utilizar microondas, la reacción a una temperatura puede ser desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 130ºC y usualmente será suficiente el tiempo de reacción desde aproximadamente 5 minutos hasta aproximadamente 12 horas.
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Etapa C4
En esta etapa, se prepara el compuesto de fórmula (II) por reducción del grupo nitro del compuesto de fórmula (X) preparado según se describe en la Etapa C3.
La reacción se lleva a cabo normalmente y de preferencia en presencia de disolvente. No hay restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a usar, a condición de que no tenga efecto adverso en la reacción o los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, al menos en parte. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos aromáticos, tales como benceno y tolueno; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol y butanol; y ésteres, tales como acetato de etilo. De estos disolventes, son de preferencia el metanol, el etanol y la mezcla de metanol y acetato de etilo.
La reacción se lleva a cabo en presencia de un agente reductor. Asimismo, no hay restricción particular sobre la naturaleza de los agentes reductores usados, y aquí puede usarse comúnmente de la misma manera cualquier agente reductor usado en reacciones de este tipo. Los ejemplos de tales agentes reductores incluyen: combinaciones de gas hidrógeno y un catalizador tal como paladio-carbono, platino y níquel Raney; y una combinación de cinc y ácido clorhídrico. De estos, es de preferencia el paladio-carbono. En el caso de utilizar paladio-carbono, la presión del gas hidrógeno varía de preferencia desde aproximadamente 1 átomo hasta aproximadamente 4 átomos.
La reacción puede tener lugar a través de un gran intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción de preferencia dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y de los materiales de partida. Sin embargo, en general, resulta conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de desde -78ºC hasta aproximadamente 120ºC. El tiempo necesario para la reacción puede también variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en particular de la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y disolventes utilizados. Sin embargo, siempre que la reacción se lleve a cabo bajo las condiciones de preferencia presentadas anteriormente, será usualmente suficiente un período de desde aproximadamente 5 minutos hasta aproximadamente 24 horas.
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Procedimiento D
Esto ilustra la preparación de compuestos de fórmula (II).
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Esquema de Reacción D
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En el Esquema de Reacción D, X es como se definió anteriormente.
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Etapa D1
En esta etapa, se prepara el compuesto de fórmula (XIII) por reacción del compuesto de fórmula (XI), que está disponible comercialmente o se obtiene por medio de procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica, con el compuesto de fórmula (XII), que está disponible comercialmente.
La reacción se lleva a cabo normalmente y de preferencia en presencia de disolvente. No hay restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a usar, a condición de que no tenga efecto adverso en la reacción o los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, al menos en parte. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo y sulfolano; y alcoholes, tales como metanol, etanol e isopropanol. De estos, es de preferencia un alcohol.
La reacción se lleva a cabo en presencia de una base. Asimismo, no hay restricción particular sobre la naturaleza de las bases usadas, y aquí puede usarse de la misma manera cualquiera de las bases usadas comúnmente en reacciones de este tipo. Los ejemplos de tales bases incluyen: alcóxidos de metales alcalinos, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio y t-butóxido de potasio; hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de potasio e hidróxido de sodio; y aminas, tales como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinpiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). De estos, son de preferencia los hidróxidos de metales alcalinos; el hidróxido de potasio es de más preferencia.
La reacción puede tener lugar a través de un gran intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción de preferencia dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y de los materiales de partida. Sin embargo, en general, resulta conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de desde -78ºC hasta aproximadamente 120ºC. El tiempo necesario para la reacción puede también variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en particular de la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y disolventes utilizados. Sin embargo, siempre que la reacción se lleve a cabo bajo las condiciones de preferencia presentadas anteriormente, será usualmente suficiente un período de desde aproximadamente 5 minutos hasta aproximadamente 24 horas.
Las siguientes Etapas D2 y D3 son intercambiables. Por consiguiente, según la naturaleza del compuesto, puede usarse la oxidación de sulfuro tras la reacción con el compuesto de la fórmula (IX).
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Etapa D2
En esta etapa, se prepara el compuesto de fórmula (XIV) por oxidación del compuesto de fórmula (XIII) preparado según se describe en la Etapa D1. La reacción puede llevarse a cabo bajo las mismas condiciones descritas en la Etapa B1.
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Etapa D3
En esta etapa, se prepara el compuesto de fórmula (X) por reacción del compuesto de fórmula (XIV) preparado según se describe en la etapa D2 con el compuesto de fórmula (IX'), que está disponible comercialmente.
La reacción se lleva a cabo normalmente y de preferencia en presencia de disolvente. No hay restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a usar, a condición de que no tenga efecto adverso en la reacción o los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, al menos en parte. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol y butanol; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; y sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo y sulfolano. De estos disolventes, son de preferencia las amidas; la N,N-dimetilformamida es de más preferencia.
La reacción se lleva a cabo en presencia de una base. Asimismo, no hay restricción particular sobre la naturaleza de las bases usadas, y aquí puede usarse de la misma manera cualquiera de las bases usadas comúnmente en reacciones de este tipo. Los ejemplos de tales bases incluyen: hidruros de metales alcalinos, tales como hidruro de litio, hidruro de sodio e hidruro de potasio; alcóxidos de metales alcalinos, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio y t-butóxido de potasio; alcóxidos de metales alcalinos, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio y t-butóxido de potasio; hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de potasio e hidróxido de sodio; y aminas, tales como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinpiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). De estos, son de preferencia los hidruros de metales alcalinos; el hidruro de sodio es de más preferencia.
La reacción puede tener lugar a través de un gran intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción de preferencia dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y de los materiales de partida. Sin embargo, en general, resulta conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de desde -78ºC hasta aproximadamente 120ºC. El tiempo necesario para la reacción puede también variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en particular de la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y disolventes utilizados. Sin embargo, siempre que la reacción se lleve a cabo bajo las condiciones de preferencia presentadas anteriormente, será usualmente suficiente un período de desde aproximadamente 5 minutos hasta aproximadamente 24 horas.
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Etapa D4
En esta etapa, se prepara el compuesto de fórmula (II) por reducción del compuesto de fórmula (X) preparado según se describe en la Etapa D3. La reacción puede llevarse a cabo bajo las mismas condiciones descritas en la Etapa C4.
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Procedimiento E
Esto ilustra la preparación de compuestos de fórmula (V) en la que A es -CH_{2}-.
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Esquema de Reacción E
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7 
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En el Esquema de Reacción E, Alk es un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, de preferencia metilo, y X es como se definió anteriormente.
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Etapa E1 y E2
En esta etapa, se prepara el compuesto de fórmula (XVII) por reacción del compuesto de fórmula (XV), que está disponible comercialmente o se obtiene por medio de procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica, con el compuesto de fórmula (IX), que está disponible comercialmente y la reducción del compuesto resultante. La reacción puede llevarse a cabo bajo las mismas condiciones descritas en las Etapas C3 y C4.
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Etapa E3 y E4
En esta etapa, se prepara el compuesto de fórmula (XX) por reacción del compuesto de fórmula (XVII) preparado según se describe en la etapa E2 con el compuesto de fórmula (III), que está disponible comercialmente y el templado del compuesto resultante. La reacción puede llevarse a cabo bajo las mismas condiciones descritas en las Etapas A1 y A2.
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Etapa E5
En esta etapa, se prepara el compuesto de fórmula (XXI) por reducción (E5a) del compuesto de fórmula (XX) preparado según se describe en la Etapa E4 y sustitución nucleófila (E5b) del compuesto resultante.
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Reducción (E5a)
La reacción se lleva a cabo normalmente y de preferencia en presencia de disolvente. No hay restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a usar, a condición de que no tenga efecto adverso en la reacción o los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, al menos en parte. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, heptano y éter de petróleo; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno. De estos disolventes, es de preferencia el tetrahidrofurano.
La reacción se lleva a cabo en presencia de un agente reductor. Asimismo, no hay restricción particular sobre la naturaleza de los agentes reductores usados, y aquí puede usarse de la misma manera cualquiera de los agentes reductores comúnmente en reacciones de este tipo. Los ejemplos de tales agentes reductores incluyen: reactivos de boro, tales como el complejo boro-tetrahidrofurano, el complejo boro-sulfuro de dimetilo (BMS) y 9-borobiciclo[3,3,1]nonano (9-BBN); y compuestos hidruro tales como hidruro de litio y aluminio e hidruro de diisobutil alumino. De estos, el hidruro de litio y aluminio es de preferencia.
La reacción puede tener lugar a través de un gran intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción de preferencia dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y de los materiales de partida. Sin embargo, en general, resulta conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de desde -78ºC hasta aproximadamente 120ºC. El tiempo necesario para la reacción puede también variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en particular de la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y disolventes utilizados. Sin embargo, siempre que la reacción se lleve a cabo bajo las condiciones de preferencia presentadas anteriormente, será usualmente suficiente un período de desde aproximadamente 5 minutos hasta aproximadamente 24 horas.
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Sustitución nucleófila (E5b)
La reacción se lleva a cabo en presencia del reactivo. Asimismo, no hay restricción particular sobre la naturaleza de los reactivos usados, y puede usarse de la misma manera cualquiera de los reactivos usados comúnmente en reacciones de este tipo. Los ejemplos de tales reactivos incluyen: cloruro de metanosulfonilo -(MsCl), cloruro de trifluorometanosulfonilo y cloruro de toluensulfonilo (TsCl). De estos, es de preferencia el MsCl.
La reacción se lleva a cabo normalmente y de preferencia en presencia de disolvente. No hay restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a usar, a condición de que no tenga efecto adverso en la reacción o los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, al menos en parte. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano; y éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano. De estos disolventes, el diclorometano es de preferencia.
La reacción se lleva a cabo en presencia de una base. Asimismo, no hay restricción particular sobre la naturaleza de las bases usadas, y aquí puede usarse de la misma manera cualquiera de las bases usadas comúnmente en reacciones de este tipo. Los ejemplos de tales bases incluyen: aminas, tales como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinpiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). De éstas, la trietilamina es de preferencia.
La reacción puede tener lugar a través de un gran intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción de preferencia dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y de los materiales de partida. Sin embargo, en general, resulta conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de desde -78ºC hasta aproximadamente 120ºC. El tiempo necesario para la reacción puede también variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en particular de la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y disolventes utilizados. Sin embargo, siempre que la reacción se lleve a cabo bajo las condiciones de preferencia presentadas anteriormente, será usualmente suficiente un período de desde aproximadamente 5 minutos hasta aproximadamente 24 horas.
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Etapa E6
En esta etapa, se prepara el compuesto de fórmula (Va) por reacción del compuesto de fórmula (XXI) preparado según se describe en la Etapa E5 con el compuesto de fórmula (XXII), que está disponible comercialmente.
La reacción se lleva a cabo normalmente y de preferencia en presencia de disolvente. No hay restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a usar, a condición de que no tenga efecto adverso en la reacción o los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, al menos en parte. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol y butanol; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; y sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo y sulfolano. De estos disolventes, son de preferencia las amidas; la N,N-dimetilformamida es de más preferencia.
La reacción se lleva a cabo en presencia de una base. Asimismo, no hay restricción particular sobre la naturaleza de las bases usadas, y aquí puede usarse de la misma manera cualquiera de las bases usadas comúnmente en reacciones de este tipo. Los ejemplos de tales bases incluyen: hidruros de metales alcalinos, tales como hidruro de litio, hidruro de sodio e hidruro de potasio; alcóxidos de metales alcalinos, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio y t-butóxido de potasio; alcóxidos de metales alcalinos, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio y t-butóxido de potasio; hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de potasio e hidróxido de sodio; y aminas, tales como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinpiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABGO) y 1,6-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). De éstas, son de preferencia los hidruros de metales alcalinos; el hidruro de sodio es de preferencia.
La reacción puede tener lugar a través de un gran intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción de preferencia dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y de los materiales de partida. Sin embargo, en general, resulta conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de desde -78ºC hasta aproximadamente 120ºC. El tiempo necesario para la reacción puede también variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en particular de la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y disolventes utilizados. Sin embargo, siempre que la reacción se lleve a cabo bajo las condiciones de preferencia presentadas anteriormente, será usualmente suficiente un período de desde aproximadamente 5 minutos hasta aproximadamente 24 horas.
Los compuestos de fórmula (I), y los intermedios mencionados anteriormente en los procedimientos de preparación pueden aislarse y purificarse por medio de procedimientos convencionales, tales como la destilación, recristalización o purificación cromatográfica.
Los compuestos de la invención proyectados para uso farmacéutico pueden administrarse como productos cristalinos o amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo, como tapones sólidos, polvos o películas por medio de procedimientos tales como la precipitación, cristalización, liofilizado, secado por vaporización o secado por evaporación. Puede usarse secado por microondas o radiofrecuencia para este objeto.
Pueden administrarse solos o en combinación con otro u otros compuestos de la invención o en combinación con otro u otros fármacos (o como cualquiera de sus combinaciones). Por lo general, se administrarán como una composición farmacéutica o formulación en asociación con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "vehículo" o "excipiente" se usa en este documento para describir cualquier ingrediente diferente del(los) compuesto(s) de la invención. La elección del vehículo o excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo de administración particular, el efecto del excipiente en la solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración de compuestos de la presente invención y los procedimientos para su preparación resultarán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Tales composiciones y procedimientos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences". 19º Edición (Mack Publishing-Company, 1995).
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Administración oral
Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral. La administración oral puede implicar tragar, para que el compuesto entre en el tracto gastrointestinal, o puede usarse la administración bucal o sublingual por la que el compuesto entra en el torrente sanguíneo directamente desde la boca.
Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como, por ejemplo, comprimidos, cápsulas conteniendo partículas, líquidos o polvos, píldoras (incluidas rellenas de líquido), gomas de mascar, multi y nanopartículas, geles, disolución sólida, liposoma, películas (incluidas mucoadhesivas), óvulos, atomizadores y formulaciones líquidas.
Las formulaciones líquidas incluyen, por ejemplo, suspensiones, disoluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones pueden usarse como cargas en cápsulas blandas o duras y típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsivos y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas pueden prepararse también por la reconstitución de un sólido, por ejemplo, de una bolsa.
Los compuestos de la invención pueden usarse también en formas de dosificación de disgregación rápida, de disolución rápida como las descritas en Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 por Liang y Chen (2001).
Para las formas de dosificación en comprimidos, según la dosis, el fármaco puede representar desde aproximadamente 1% en peso hasta aproximadamente 80% en peso de la forma de dosificación, más típicamente desde aproximadamente 5% en peso hasta aproximadamente 60% en peso de la forma de dosificación. Además del fármaco, los comprimidos contienen por lo general un desagregante. Los ejemplos de desagregantes incluyen glicolato de almidón sódico, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato de sodio. Por lo general, el desagregante comprenderá desde aproximadamente 1% en peso hasta aproximadamente 25% en peso, de preferencia hasta aproximadamente 5% en peso hasta aproximadamente 20% en peso de la forma de dosificación.
Generalmente se usan ligantes para impartir cualidades cohesivas a la formulación de comprimidos. Los ligantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropil metilcelulosa. Los comprimidos pueden contener también diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por vaporización, anhidra y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato de calcio dibásico dihidrato.
Los comprimidos pueden comprender opcionalmente también agentes activos de superficie, tales como sulfato de laurilo sodio y polisorbato 80, y glidantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes activos de superficie pueden comprender desde aproximadamente 0,2% en peso hasta aproximadamente 5% en peso del comprimido, y los glidantes pueden comprender desde aproximadamente 0,2% en peso hasta aproximadamente 1% en peso del comprimido.
Los comprimidos contienen también por lo general lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, estearil fumarato de sodio, y mezclas de estearato de magnesio con lauril sulfato de sodio. Los lubricantes comprenden generalmente desde aproximadamente 0,25% en peso hasta aproximadamente 10% en peso, de preferencia desde aproximadamente 0,5% en peso hasta aproximadamente 3% en peso del comprimido.
Otros ingredientes posibles incluyen agentes antioxidantes, colorantes, aromatizantes, conservantes y agentes para enmascarar el sabor.
Los comprimidos ejemplares contienen hasta aproximadamente 80% de fármaco, desde aproximadamente 10% en peso hasta aproximadamente 90% en peso de ligante, desde aproximadamente 0% en peso hasta aproximadamente 85% en peso de diluyente, desde aproximadamente 2% en peso hasta aproximadamente 10% en peso de disgregante, y desde aproximadamente 0,25% en peso hasta aproximadamente 10% en peso de lubricante.
Las mezclas de los comprimidos pueden comprimirse directamente o por rotación para formar los comprimidos. Las mezclas de los comprimidos o porciones de mezclas pueden como alternativa granularse húmedas, secas o fundidas, congelarse fundidas, o extruirse previo a la compresión. La formulación final puede comprender una o más capas y puede estar recubierta o no recubierta; puede incluso estar encapsulada.
La formulación de comprimidos se analiza en "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", por H. Lieberman y L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y, 1980 (ISBN 0-8247-6918-X).
Las formulaciones sólidas para administración oral pueden formularse para liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Las formulaciones de liberación modificada adecuadas para los objetos de la invención se describen en la Patente de EEUU Nº 6.106.864. Pueden encontrarse detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y recubiertas en Verma y col, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). El uso de goma de mascar para alcanzar la liberación controlada se describe en el documento
WO 00/35298.
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Administración parenteral
Los compuestos de la invención pueden administrarse también directamente en el torrente sanguíneo, en el músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen las vías intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluidas microagujas), inyectores sin agujas y técnicas de infusión.
Las formulaciones parenterales son típicamente disoluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes tamponadores (de preferencia hasta un pH desde 3 hasta 9), pero, para algunas aplicaciones, pueden formularse adecuadamente como una disolución no acuosa o como una forma seca para usar en combinación con un vehículo adecuado tal como agua estéril, libre de pirógenos.
La preparación de formulaciones parenterales bajo condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, puede realizarse fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales muy conocidas por los expertos en la técnica.
La solubilidad de los compuestos de fórmula (I) usados en la preparación de disoluciones parenterales puede aumentarse por medio del uso de técnicas de formulación adecuadas, tales como la incorporación de agentes que aumentan la solubilidad.
Las formulaciones para administración parenteral pueden formularse para liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada. Por consiguiente, los compuestos de la invención pueden formularse como un sólido, semisólido o líquido tixotrópico para administración como un depósito implantado que proporciona liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de tales formulaciones incluyen stents recubiertos con fármacos y microesferas de PGLA.
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Administración tópica
Los compuestos de la invención pueden administrarse también por vía tópica a la piel o a las mucosas, es decir, por vía dérmica o transdérmica. Las formulaciones típicas para este objeto incluyen geles, hidrogeles, lociones, disoluciones, cremas, ungüentos, polvos sueltos, apósitos, espumas, películas, parches dérmicos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. También pueden usarse liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores de penetración - véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 por Finnin y Morgan (Octubre de 1999).
Otros medios de administración tópica incluyen la administración por electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis y la inyección con microagujas o sin agujas (por ejemplo Powderject^{TM}, Bioject^{TM}, etc.).
Las formulaciones para administración tópica pueden formularse para liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
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Administración inhalada/intranasal
Los compuestos de la invención pueden también administrarse por vía intranasal o por inhalación, típicamente en al forma de un polvo seco (solo, como una mezcla, por ejemplo en una mezcla seca con lactosa, o como una partícula de una mezcla de componentes, por ejemplo, mezclado con fosfolípidos, tales como la fosfatidilcolina) desde un inhalador de polvo seco o como un atomizado de aerosol desde un recipiente presurizado, bomba, vaporizador, atomizador (de preferencia un atomizador usando electrohidrodinámica para producir un vapor fino), o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosano o ciclodextrina.
El recipiente presurizado, bomba, vaporizador, atomizador o nebulizador contiene una disolución o suspensión del(los) compuesto(s) de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso, o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar o para liberar de manera prolongada el compuesto activo, uno o más propulsores como disolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitano, ácido oleico o ácido oligoláctico.
Previo al uso en una formulación de polvo seco o suspensión, el producto del fármaco se microniza hasta un tamaño adecuado para la administración por inhalación (típicamente inferior a 5 micrómetros). Esto puede lograrse por medio de cualquier procedimiento de trituración adecuado, tal como la trituración de chorro espiral, trituración de chorro de lecho fluido, el procesamiento supercrítico de fluidos para formar nanopartículas, la homogeneización por alta presión, o secado por vaporización.
Las cápsulas (fabricadas, por ejemplo, de gelatina o HPMC), ampollas y cartuchos para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse para contener una mezcla de polvo del compuesto de la invención, una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador del rendimiento tal como I-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o puede estar en la forma de monohidrato, de preferencia la última. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.
Una formulación de disolución adecuada para uso en un atomizador usando electrohidrodinámica para producir un vapor fino puede contener desde aproximadamente 1 \mug hasta aproximadamente 20 mg del compuesto de la invención por aplicación y el volumen de aplicación puede variar desde aproximadamente 1 \mul hasta aproximadamente 100 \mul. Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula (I), propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro de sodio. Los disolventes alternativos que pueden usarse en lugar del propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.
Pueden añadirse aromas adecuados, tales como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina sódica, a las formulaciones de la invención proyectadas para administración inhalada/intranasal. Las formulaciones para administración inhalada/intranasal pueden formularse para liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo ácido poli(DL-láctico-coglicólico) (PGLA). Las formulaciones de liberación modificada incluyen la liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
En el caso de inhaladores y aerosoles de polvo seco, la unidad de dosificación se determina por medio de una válvula que administra una cantidad medida. Las unidades según la invención se fijan típicamente para administrar una dosis medida o "puff" que contiene desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100 \mug del compuesto de fórmula (I). La dosis diaria total estará típicamente en el intervalo desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 20 mg que puede administrarse en una dosis única o, más usualmente, como dosis divididas a lo largo del día.
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Administración rectal/intravaginal
Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en la forma de un supositorio, pesario o enema. La manteca de cacao es una base tradicional de supositorios, pero pueden usarse diversas alternativas. Las formulaciones para administración rectal/vaginal pueden formularse para liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
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Administración ocular/aural
Los compuestos de la invención pueden también administrarse directamente al ojo o al oído, típicamente en la forma de gotas de una suspensión o disolución micronizada en disolución salina estéril de pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para administración ocular y aural incluyen ungüentos, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de gel absorbible, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas, lentillas y sistemas particulados o vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Puede incorporarse un polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, polivinilalcohol, ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, o metilcelulosa, o un polímero de heteropolisacáridos, por ejemplo, goma gelano, junto con un conservante, tal como cloruro de benzalkonio. Tales formulaciones pueden también administrarse por iontoforesis.
Las formulaciones para administración ocular/aural pueden formularse para liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida o programada.
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Otras tecnologías
Los compuestos de la invención pueden combinarse con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y sus derivados adecuados o polímeros que contienen polietilenglicol, para mejorar su solubilidad, tasa de disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para uso en cualquiera de los modos de administración anteriormente mencionados.
Se sabe que los complejos fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, son por lo general útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Pueden usarse tanto complejos de inclusión como de no inclusión. Como una alternativa al complejado directo con el fármaco, puede usarse la ciclodextrina como un aditivo auxiliar, es decir como un vehículo, diluyente o solubilizador. Los más comúnmente usados para estos objetos son alfa, beta y gama ciclodextrinas, cuyos ejemplos pueden encontrarse en los documentos WO91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.
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"Kit of parts"
En la medida en que pueda resultar deseable administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, para el objeto de tratar una enfermedad o afección particular, está dentro del ámbito de la presente invención la posibilidad de combinar adecuadamente dos o más composiciones farmacéuticas, de las cuales al menos una contiene un compuesto según la invención, en la forma de un kit adecuado para la coadministración de las composiciones.
Por consiguiente, el kit de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, de las cuales al menos una contiene un compuesto de fórmula (I) según la invención, y medios para retener de manera separada dichas composiciones, tales como un recipiente, una botella dividida o un paquete de papel dividido. Un ejemplo de uno de tales kits es el paquete familiar de ampollas usado para envasar comprimidos, cápsulas y similares.
El kit de la invención es particularmente adecuado para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar composiciones separadas en diferentes intervalos de dosificación, o para valorar las composiciones separadas unas con otras. Para ayudar al cumplimiento, el kit comprende típicamente instrucciones para la administración y puede proporcionarse con un denominado ayuda memoria.
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Dosificación
Para la administración a pacientes seres humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la invención está típicamente en el intervalo desde aproximadamente 0,05 mg hasta aproximadamente 100 mg según, por supuesto, del modo de administración, de preferencia en el intervalo desde aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 50 mg y de más preferencia en el intervalo desde aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 20 mg. Por ejemplo, la administración oral puede requerir una dosis diaria total de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 20 mg, mientras que una dosis intravenosa puede requerir sólo desde aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 10 mg. La dosis diaria total puede administrarse en dosis únicas o divididas.
Las dosificaciones se basan en un sujeto humano promedio que tiene un peso de aproximadamente 65 kg hasta aproximadamente 70 kg. El médico podrá determinar fácilmente las dosis para sujetos cuyo peso se encuentra fuera de este intervalo, tales como niños y ancianos.
Como se analizó anteriormente, un compuesto de la invención exhibe actividad agonista de CB2. Un agonista de CB2 de la presente invención puede combinarse de manera útil con otro compuesto farmacológicamente activo, o con otros dos o más compuestos farmacológicamente activos, en particular en el tratamiento del cáncer, las enfermedades inflamatorias, las enfermedades inmunomoduladoras y trastornos gastrointestinales. Por ejemplo, un agonista de CB2, en particular un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según se definió anteriormente, puede administrarse de manera simultánea, secuencial o separada en combinación con uno o más agentes seleccionados de:
(i) antagonistas de 5-HT_{3}, por ejemplo dolasetron, palonosetron, alosetron, azasetron y ramosetron, mitrazapina, granisetron, tropisetron, E-3620, ondansetron e indisetron;
(ii) agonistas de 5-HT_{4}, por ejemplo tegaserod, mosaprida, cinitaprida y oxtriptano;
(iii) analgésicos opioides, por ejemplo morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, olevorfanol, levallorfanp, metadona, meperidina, fentanil, cocaína, codeína, dihidrocodeína, oxicodona, hidrocodona, propoxifeno, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina Modulon® (malato de trimebutina), Imodium® (loperamida) y pentazocina;
(iv) antidepresivos tricíclicos, por ejemplo imipramina, amitriptilina, clomipramina, amoxapina y lofepramina;
(v) análogos de somatostatina, por ejemplo octreotida, AN-238 y PTR-3173;
(vi) anticolinérgicos, por ejemplo diciclomina e hiosciamina, bromuro de ipratropium, ipratropium, bromuro de tiotropium;
(vii) laxantes, por ejemplo Trifyba®, Fybogel®, Konsyl®, Isogel®, Regulan®, Celevac® y Normacol®;
(viii) productos de fibra, por ejemplo Metamucil®;
(ix) antispasmódicos, por ejemplo: mebeverina;
(x) antagonistas de dopamina, por ejemplo metoclopramida, domperidona y levosulpirida;
(xi) colinérgicos, por ejemplo neostigmina, pilocarpina, carbacol;
(xii) bloqueantes de canales de calcio, por ejemplo aranidipina, lacidipina, falodipina, azelnidipina, clinidipina, lomerizina, diltiazem, gallopamil, efonidipina, nisoldipina, amlodipina, lercanidipina, bevantolol, nicardipina, isradipina, benidipina, verapamil, nitrendipina, barnidipina, propafenona, manidipina, bepridil, nifedipina, nilvadipina, nimodipina y fasudil;
(xiii) Activador de canales de Cl: por ejemplo lubiprostona;
(xiv) inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, por ejemplo sertralina, escitalopram, fluoxetina, nefazodona, fluvoxamina, citalopram, milnacipran, paroxetina, venlafaxina, tramadol, sibutramina, duloxetina, desvenlafaxina y depoxetina;
(xv) agonistas de GABA, por ejemplo gabapentina, topiramato, cinolazepam, clonazepam, progabida, brotizolam, zopiclona, pregabalin y eszopiclona;
(xvi) antagonistas de receptores NK de taquicinina, en particular antagonistas de NK-3, NK-2 y NK-1, por ejemplo: nepadutant, saredutant, talnetant, (\alpha.R,9R)-7-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-8,9,10,11-tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[1,4]d iazocino[2,1-g][1,7]naftridin-6-13-diona (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]metil]-1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (MK-869), lanepitant, dapitant y 3-[[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]metilamino]-2-fenil-piperidina (2S, 3S).
(xvii) agonistas de \alpha2, por ejemplo clonidina, medetomidina, lofexidina, moxonidina, tizanidina, guanfacina, guanabenz, talipexol y dexmedetomidina;
(xviii) agonistas de benzodiazepina, por ejemplo diazepam, zaleplon, zolpidem, haloxazolam, clonazepam, prazepam, quazepam, flutazolam, triazolam, lormetazepam, midazolam, tofisopam, clobazam, flunitrazepam y flutoprazepam;
(xix) análogos de prostaglandina, por ejemplo Prostaglandin, misoprostol, treprostinil, esoprostenol, latanoprost, iloprost, beraprost, enprostil, ibudilast y ozagrel;
(xx) agonistas de receptores H3 de histamina, por ejemplo R-alfa-metilhistamina y BP-294;
(xxi) agentes antigástricos, por ejemplo vacuna antigastrina, itriglumida y Z-360;
(xxii) fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDs), por ejemplo metotrexato, leflunomida, penicilamina aurotiopropanol sulfonato, sulfasalazina, mesalamina, olsalazina, balsalazida, Hylan G-F 20, glucosamina, sulfato de condroitina, hidroxicloroquina y diacereína.
(xxiii) Moduladores del Factor de Necrosis Tumoral Alfa (TNF-\alpha), por ejemplo etanercept, infliximab, adalimumab, CDP-870, pegsunercept, ISIS-104838, RDP-58 y talidomida;
(xxiv) terapias basadas en interleucina, por ejemplo anakinra, atlizumab, RGN-303, denileukindiftitox, ilodecakin, oprelvekin y mepolizumab;
(xxv) fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINEs), por ejemplo piroxicam, naproxeno, indometacina, ibuprofeno, diclofenaco, ketorolac, flurbiprofeno, aspirina, diflusinal, etodolac, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, ketoprofeno, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, nabumetona, oxaprozin, fenilbutazona, sulindac, tolmetin y zomepirac;
(xxvi) Inhibidores selectivos de COX-2, por ejemplo celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, etoricoxib, lumiracoxib y LAS-34475;
(xxvii) Analgésicos con actividad central, por ejemplo tramadol y oximorfona ER;
(xxviii) inmunosupresores, por ejemplo ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, azatioprina y micofenolato mofetil;
(xxix) Tratamientos para la Esclerosis Múltiple (EM), por ejemplo interferón \beta-1b, interferón \beta-1a, acetato de glatiramer, mitoxantrona, ciclofosfamida, MBP-8298, AG-284, tiplimotida, BX-471, E-2007, factor 2 de crecimiento glial y natalizumab;
(xxx) Anticuerpos monoclonales, por ejemplo natalizumab, daclizumab, alemtuzumab, omalizumab, TNX-100 y SGN-40;
(xxxi) secretagogos de insulina, por ejemplo gliburida, glipizida, repaglinida y glimiperida;
(xxxii) biguanidas, por ejemplo metformina;
(xxxiii) inhibidores de alfa glucosidasa, por ejemplo acarbosa, voglibosa y miglitol;
(xxxiv) PPAR y agonistas, por ejemplo pioglitazona y rosiglitazona;
(xxxv) antibióticos, por ejemplo sulfacetamida, eritromicina, gentamicina, tobramicina, ciprofloxacina y ofloxacina
(xxxvi) inhibidores de moléculas de adhesión celular, por ejemplo alicaforsen, MLN-02, alefacept, efalizumab, R-411 y IVL-745;
(xxxvii) fármacos antialérgicos, por ejemplo levocabastina, olopatadina, cromolina, lodoxamida, feniramina, ketotifeno, mizolastina y epinastina;
(xxxviii) antivirales oftalmológicos, por ejemplo arabinósido de adenina e idoxuridina;
(xxxix) tratamientos del glaucoma, por ejemplo timolol, metipranolol, carteolol, betaxolol, levobunolol, brimonidina, iopidina, dorzolamida, epinefrina y dipivefrin;
(xl) agentes alquilantes antitumorales, por ejemplo busulfan, carboplatino, clorambucilo, cisplatino, ciclofosfamida, dacarbazina, ifosfamida, mecloretamina, melfalan, procarbazina, tiotepa, y mostaza de uracilo;
(xli) nitrosoureas, por ejemplo carmustina, lumustina y estreptozocina;
(xlii) antimetabolitos, por ejemplo 5-fluorouracilo, 6-mercaptopurina, capecitabina, arabinósido de citosina, floxuridina, fludarabina, gemcitabina, metotrexato, tioguanina y azatioprina;
(xliii) bióticos antitumorales, por ejemplo dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, idarubicina, mitomicina-C, y mitoxantrona;
(xliv) agentes antimicrotúbulos, por ejemplo vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, paclitaxel y docetaxel;
(xlv) derivados de vitaminas, por ejemplo, calcipotriol y tacalcitol;
(xlvi) antagonistas de leucotrienos, por ejemplo montelukast, zafirlukast y pranlukast;
(xlvii) Agonistas de \beta2, por ejemplo albuterol, levalbuterol, salmeterol, formoterol y arformoterol;
(xlviii) corticosteroides, por ejemplo prednisona, ciclesonida, budesonida, fluticasona, metilprednisolona, hidrocortisona y BP-1011;
(xlix) metilxantinas, por ejemplo teofilina, aminofilina y doxofilina;
(l) tratamientos del asma y/o EPOC, por ejemplo roflumilast, tiotropium, israpafant, N-acetilcisteína y \alpha1-antitripsina;
(li) un agonista del receptor vainilloide (por ejemplo resinferatoxin) o antagonista del receptor vainilloide (por ejemplo capsazepina);
(lii) un ligando alfa-2-delta tal como gabapentina, pregabalina, 3-metilgabapentina, ácido (1\alpha,3\alpha,5\alpha)(3-amino-metil-biciclo [3.2.0]hept-3-il)-acético, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-heptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-heptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico, (2S,4S)-4-(3-clorofenoxi)prolina, (2S,4S)-4-(3-fluorobencil)-prolina, ácido [(1R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético, 3-(1-aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-cicloheptil]-metilamina, ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-octanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico, ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetil-heptanoico y ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetil-octanoico; y
(liii) un antagonista de prostaglandina E2 subtipo 4 (EP4) tal como N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)-carbonil]-4-metilben-censulfonamida o ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3-fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoico.
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Procedimiento para evaluar actividades biológicas
La afinidad de unión al receptor CB2 y otras actividades biológicas de los compuestos de esta invención se determinan por medio de los siguientes procedimientos.
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Unión a CB2 de rata
Se colocaron células esplénicas de rata en tampón de preparación de tejido [Tris-HCl 5 mM (pH 7,4 a 25ºC) y EDTA 2 mM] y se homogeneizaron usando un disruptor manual Polytron PT1200CL a 25.000 rpm durante 30 segundos en hielo, posteriormente se mantuvieron sobre hielo durante 15 minutos. Se centrifugaron los homogenados a 1.000 x g a 4ºC durante 10 minutos. Se retomó el sobrenadante y se centrifugó a 40.000 x g a 4ºC durante 10 minutos. A continuación se resuspendieron los sedimentos en Tris-HCl 50 mM (pH 7,4 a 25ºC). Esta suspensión se centrifugó una vez más de la misma manera. El sedimento final se resuspendió en tampón TME (Tris-HCl 25 mM (pH 7,4), MgCl_{2} 5 mM, EDTA 1 mM, SAB al 0,5%), se separó en alícuotas y se almacenó a -80ºC hasta en análisis. Se usó una alícuota para determinar la concentración de proteínas usando un kit de análisis de proteínas BCA^{TM} (PIERCE) y la medición se realizó en un contador multietiquetas ARVOsx Wallac 1420 con SAB como patrón.
Para los experimentos de unión, se incubaron 20 \mul de compuestos de prueba con 20 \mul de [^{3}H] CP55.940 (Perkin Elmer, final 1 nM) y 160 \mul de homogenado de membranas (1 \mug proteína/tubo) durante 60 minutos a 37ºC. La unión no específica se determinó por CP55.940 1 \muM (TOCRIS Cookson Inc) a la concentración final. Se recogieron todas las incubaciones por filtración en vacío a través de filtros de fibra GF/B aclarados previamente en SAB al 5% en tampón TME usando un dispositivo de recogida de células Uni-Filter (Packard). Se aclararon los filtros con tampón de lavado (Tris-HCl 25 mM (pH 7,4), MgCl_{2} 5 mM, EDTA 1 mM) y a continuación se secó a 50ºC durante 30 minutos. La radiactividad se midió por conteo de centelleo usando un Contador de Centelleo de Microplacas Top-Count (Packard). También se determinaron las afinidades de unión a CB1 de rata por medio de un procedimiento similar al anterior usando cerebros enteros de rata.
Todos los compuestos de los Ejemplos mostraron afinidad selectiva del receptor CB2.
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Unión a CB2 en seres humanos
Se establecieron células de ovario de cobaya china K1 (CHO-K1) transfectadas con CB2 humano y se cultivaron hasta confluencia del 60-80%. Las pastas celulares recogidas se lavaron con PBS frío, se suspendieron en Tris-HCl 50 mM (pH 7,4 a 25ºC) que contenía cóctel inhibidor de proteasas y se homogeneizaron usando un disruptor manual Polytron PT 1200 a 25.000 rpm durante 30 segundos en hielo. Se centrifugaron los homogenados a 1.000 x g a 4ºC durante 10 minutos. Se retomó el sobrenadante y se centrifugó a 40.000 x g a 4ºC durante 10 minutos. A continuación se resuspendieron los sedimentos en Tris-HCl 50 mM (pH 7,4 a 25ºC). Esta suspensión se centrifugó una vez más de la misma manera. El sedimento final se resuspendió en tampón TME (Tris-HCl 25 mM (pH 7,4), MgCl_{2} 5 mM, EDTA 1 mM, SAB al 0,5%), se separó en alícuotas y se almacenó a -80ºC hasta en análisis. Se usó una alícuota para la determinar la concentración de proteínas usando un kit de análisis de proteínas BCA^{TM} (PIERCE) y la medición se realizó en un contador multietiquetas ARVOsx Wallac 1420 con SAB como patrón.
Para los experimentos de unión, se incubaron 20 \mul de compuestos de prueba con 20 \mul de [^{3}H] CP55.940 (Perkin Elmer, final 1 nM) y 160 \mul de homogenado de membranas (1 \mug proteína/tubo) durante 60 minutos a 37ºC. La unión no específica se determinó por CP55.940 1 \muM (TOCRIS Cookson Inc) a la concentración final.
Se recogieron todas las incubaciones por filtración en vacío a través de filtros de fibra GF/B aclarados previamente en SAB al 5% en tampón TME usando un dispositivo de recogida de células Uni-Filter (Packard). Se aclararon los filtros con tampón de lavado (Tris-HCl 25 mM (pH 7,4), MgCl_{2} 5 mM, EDTA 1 mM) y a continuación se secó a 50ºC durante 30 minutos. La radiactividad se midió por conteo de centelleo usando un Contador de Centelleo de Microplacas Top-Count (Packard). También se determinaron las afinidades de unión a CB1 humano por medio de un procedimiento similar al anterior usando células de ovario de cobaya china K1 (CHO-K1) transfectadas con CB1 humano, [^{3}H]SR141716A (Amersham Bioscience) y AM251(TOCRIS Cookson Inc).
Todos los compuestos de los Ejemplos mostraron afinidad selectiva del receptor CB2.
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Cambio de AMPc inducido por agonistas en células CHO-K1 transfectadas con CB2 humano
Se establecieron células de ovario de cobaya china K1 (CHO-K1) transfectadas con CB2 humano y se cultivaron hasta confluencia del 60-80%. Se cambió el medio a medio F-12 que contenía FBS dializado al 10%, y se incubaron las células durante la noche. El día del ensayo, se recogieron las células con PBS/EDTA 1 mM, se centrifugó y se lavó con PBS. Se resuspendieron los sedimentos celulares en el tampón de incubación (medio F-12, HEPES 20 mM, IBMX 1 mM, Ro-20-17240,1 mM) a la concentración de 1 x 10^{5} células/ml y se preincubaron durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se diluyeron las muestras de agonistas de la disolución patrón 10 mM en DMSO y se repartieron en placas de media área de 96 pocillos (12,5 \mul/pocillo) con tampón de ensayo (F-12, HEPES 20 mM). La reacción se inició añadiendo las células (25 \mul/pocillo) en el pocillo que contenía forskolin (12,5 \mul/pocillo, 5 \muM final) y los compuestos diluidos. Tras la incubación durante 30 minutos a 37ºC, se añadió el conjugado AMPc-XL665 y a continuación el conjugado anti-AMPc-criptasa al lisado (25 \mul/cada pocillo). Tras otra incubación durante 60 minutos a temperatura ambiente, se realizaron las mediciones en el contador multietiqueta 1420 ARVOsx Wallac (Excitación 320 nm, Emisión 665 nm/620 nm, tiempo de retraso 50 \mus, tiempo de ventana 400 \mus). El análisis de los datos se realizó en base a la proporción de intensidad de fluorescencia de cada pocillo a 620 nm y 665 nm. Se usó la ecuación "dosis-respuesta sigmoidal" para la determinación de los valores CE_{50} y Emáx.
Todos los compuestos de los Ejemplos mostraron actividad agonista del receptor CB2.
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Unión de dofetilida en seres humanos
Se prepararon células HEK293S transfectadas con HERG humano y se cultivaron internamente. Se suspendieron las células recogidas en Tris-HCl 50 mM (pH 7,4 a 4ºC) y se homogeneizó usando un disruptor manual Polytron PT 1200 a potencia máxima durante 20 segundos en hielo. Se centrifugaron los homogenados a 48.000 x g a 4ºC durante 20 minutos. A continuación se resuspendieron los sedimentos, se homogeneizó y centrifugó una vez más de la misma manera. Los sedimentos finales se resuspendieron en un volumen adecuado de Tris-HCl 50 mM, KCl 10 mM, MgCl_{2} 1 mM (pH 7,4 a 4ºC), se homogeneizó, se separó en alícuotas y se almacenó a -80ºC hasta el uso. Se utilizó una alícuota de fracciones de membranas para determinar la concentración de proteínas usando un kit de ensayo de proteínas BCA (PIERCE) y un lector de placas ARVOsx (Wallac).
Los ensayos de unión se realizaron en un volumen total de 200 \mul en placas de 96 pocillos. Se incubaron veinte \mul de los compuestos de prueba con 20 \mul de [^{3}H]-dofetilida (Amersham, 5 nM final) y 160 \mul de homogenado de membranas (25 \mug de proteína) durante 60 minutos a temperatura ambiente. La unión no específica se determinó por medio de dofetilida 10 mM a la concentración final. La incubación se detuvo por medio de filtración rápida en vacío a través del filtro GF/B Betaplate preaclarado al 0,5% usando el dispositivo de recogida de células Skatron con Tris-HCl 50 mM, KCl 10 mM, MgCl_{2} 1 mM, pH 7,4 a 4ºC. Se secaron los filtros, se colocaron en bolsas y se llenaron con Betaplate Scint. Se realizó el conteo de radiactividad unida al filtro con un contador Betaplate Wallac.
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Permeabilidad de Caco-2
Se midió la permeabilidad de Caco-2 según el procedimiento descrito en Shiyin Yee, Pharmaceutical Research, 763 (1997).
Se cultivaron células Caco-2 en soportes de filtros (sistema de inserto multipocillo Falcon HTS) durante 14 días. Se retiró el medio de cultivo de los compartimentos apical y basolateral y se preincubaron las monocapas con 0,3 ml de tampón apical precalentado y 1,0 ml de tampón basolateral durante 0,5 horas a 37ºC en un baño de agua con agitación a 50 ciclos/minuto. El tampón apical estaba constituido por Disolución de Sal de Hanks Equilibrada, D-glucosa monohidrato 25 mM, Tampón Biológico MES 20 mM, CaCl_{2} 1,25 mM y MgCl_{2} 0,5 mM (pH 6,5). El tampón basolateral estaba constituido por Disolución de Sal de Hanks Equilibrada, D-glucosa monohidrato 25 mM, Tampón Biológico HEPES 20 mM, CaCl_{2} 1,25 mM y MgCl_{2} 0,5 mM (pH 7,4). Al final de la preincubación, se eliminó el medio y se añadió la disolución del compuesto de prueba (10 \muM) en tampón al compartimento apical. Se transfirieron los insertos a los pocillos que contenían tampón basolateral fresco tras 1 hora. Se midió la concentración del fármaco por análisis de CL/EM.
Se calculó la tasa de flujo (F, masa/tiempo) a partir de la pendiente de aparición acumulada de sustrato en el lado receptor y se calculó el coeficiente de permeabilidad aparente (Papp) a partir de la siguiente ecuación.
Papp\ (cm/segundo) = (F\ *\ VD)/(SA\ *\ MD)
donde SA es el área de la superficie para transporte (0,3 cm^{2}), VD es el volumen de donante (0,3 ml), MD es la cantidad total de fármaco en el lado donante en t = 0. Todos los datos representan la media de 2 insertos. La integridad de las monocapas se determinó mediante el transporte de Lucifer amarillo.
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Semivida en microsomas de hígado humano (HLM)
Se incubaron los compuestos de prueba (1 \muM) con MgCl_{2} 3,3 mM y HLM 0,78 mg/ml (HL101) en tampón de fosfato de potasio 100 mM (pH 7,4) a 37ºC en la placa de 96 pocillos profundos. Se separó la mezcla de reacción en dos grupos, un grupo sin P450 y un grupo P450. Se añadió NADPH sólo a la mezcla de reacción del grupo P450. Se recogió una alícuota de muestras del grupo P450 en los puntos temporales 0, 10, 30 y 60 minutos, donde el tiempo 0 minutos indicaba el momento en el que se añadió NADPH en la mezcla de reacción del grupo P450. Se recogió una alícuota del grupo sin P450 en los puntos temporales -10 y 65 minutos. Las alícuotas recogidas se extrajeron con disolución de acetonitrilo que contenía un patrón interno. Se centrifugó la proteína precipitada en la centrífuga (2000 rpm, 15 minutos). Se midió la concentración del compuesto en el sobrenadante por medio del sistema de
CL/EM/EM.
El valor de semivida se obtuvo graficando el logaritmo natural de la proporción del área máxima de los compuestos/patrón interno versus tiempo. La pendiente de la recta de mejor ajuste a través de los puntos da la tasa de metabolismo (k). Ésta se convirtió en el valor de semivida usando las siguientes ecuaciones:
Semivida = Ln\ 2/k
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Alodinia colónica crónica inducida por TNBS en la rata
Se usaron ratas macho IGS (Sprague-Dawley), de 240-270 g de peso (7 semanas, Charles River, Japón). Las condiciones del ambiente se controlan en un ciclo de 12 horas luz/oscuridad con encendido de luces a las 07:00 y una temperatura ambiente de 23+/-2ºC. Las ratas se criaron bajo estas condiciones durante 4 días antes de la cirugía. En cada grupo se usa un grupo de 6-8 ratas. Se deja las ratas en ayunas durante 24 horas antes del uso. Tras pesarlas y administrar el anestésico (ketamina/xilazina), se coloca el animal en posición decúbito dorsal. Se afeita el abdomen y se desinfecta con disolución de yodopovidona al 10% (isodine). Se realiza una laparotomía de 2 cm de longitud haciendo la incisión a 3 cm desde el esternón. A continuación se encuentra el ciego, se agarra con los dedos, se retira de la cavidad abdominal y se coloca en una compresa previamente humedecida con disolución isotónica. Se inyecta TNBS (Fluka; 50 mg/kg; 1,5 ml/kg en EtOH al 30%) en el colon proximal (1 cm desde el ciego). El grupo de animales de simulación se somete a la misma cirugía pero no se inyecta TNBS. Tras la inyección, se colocan los intestinos nuevamente en la cavidad abdominal. A continuación se sutura la pared muscular con seda, usando dos suturas cruzadas. Se sutura también la piel. Después de 7 días de la cirugía, se inserta el balón (5 cm de longitud) a través del ano y se mantiene en posición (la punta del balón está a 5 cm del ano) pegando el catéter a la base de la cola. Los animales se colocaron de manera individual sin contención en jaulas para una sesión de distensión. Se infla progresivamente el balón por etapas de 5 mm Hg, desde 0 hasta 70 mm Hg, con cada período de inflado de 30 segundos de duración. Se controla cada ciclo de distensión colónica por medio de un barostato convencional (G&J Electronic Inc. CANADÁ). El umbral de dolor corresponde con la presión que produjo la primera contracción abdominal. La contracción abdominal corresponde con las ondas de contracción de la musculatura oblicua con flexión hacia adentro de la pata trasera, o a posición gibosa, o aplastamiento del abdomen inferior contra el suelo (Wesselmann U y col., (1998) Neurosci Lett 246: 73-76). Para determinar el umbral colónico basal, se realizaron dos ciclos de distensión en el mismo animal con un intervalo > 10 minutos antes de la administración del compuesto. La primera distensión se realiza para acostumbrar a la rata a la distensión colónica. El estado basal se determina por medio de la segunda distensión. Se investiga el efecto del compuesto de prueba sobre el umbral colónico en X minutos postdosificación. De ser necesario, puede estudiarse el efecto del compuesto de prueba en el transcurso del tiempo a diferentes
tiempos.
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La distribución de los grupos de tratamiento es la siguiente:
Inyección de TNBS Tratamiento
Grupo de simulación control No Vesícula
Grupo TNBS control Sí Vehículo
Grupo de tratado Sí Compuesto de prueba
Los datos se expresan como umbral medio (mm Hg) necesario para inducir contracciones abdominales en cada grupo (las barras verticales representan los cuartiles 1º y 3º). Los datos se analizan usando la prueba de Kruskal-Wallis seguida por la prueba U de Mann-Whitney.
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Ejemplos
La invención se ilustra en los siguientes ejemplos no limitantes en los que, a menos que se establezca de otra manera: todos los reactivos están disponibles comercialmente, todas las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de aproximadamente 18-25ºC; la evaporación de disolventes se llevó a cabo usando un evaporador rotativo bajo presión reducida con una temperatura de baño de hasta aproximadamente 60ºC; las reacciones se controlaron por medio de cromatografía en capa fina (tlc) y los tiempos de reacción se dan sólo para ilustración; los puntos de fusión (p.f.) dados no están corregidos (en diferentes puntos de fusión puede haber polimorfismo); la estructura y pureza de todos los compuestos aislados se aseguraron por al menos una de las siguientes técnicas: tlc (placas de TLC previamente recubiertas de gel de sílice 60 F254 Merck o placas de HPTLC previamente recubiertas NH_{2} F_{254s} Merck), espectrometría de masas, resonancia magnética nuclear (RMN), espectros de absorción de infrarrojos (IR) o microanálisis. Los rendimientos se dan sólo para objeto ilustrativo. La cromatografía en columna de resolución rápida se llevó a cabo usando gel de sílice 60 Merck (tamiz ASTM 230-400) o Fuji Silysia Chromatorex® DU3050 (Amino Type, 30-50 \mum). Los datos de espectros de masas de baja resolución (IE) se obtuvieron en un espectrómetro de masas Integrity (Waters) o en un espectrómetro de masas Automass 120 (JEOL). Los datos de espectros de masas de baja resolución (IEV) se obtuvieron en un espectrómetro de masas ZMD2 (Waters) o en un espectrómetro de masas Quattro II (Micromass). Los datos de RMN se determinaron a 270 MHz (espectrómetro JNM-270 JEOL) o 300 MHz (JNM-LA300 JEOL) usando cloroformo deuterado (D 99,8%) o dimetilsulfóxido (D 99,9%) como disolvente a menos que se indique de otra manera, comparado con tetrametilsilano (TMS) como patrón interno en partes por millón (ppm); las abreviaturas convencionales usadas son: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, m = multiplete, br = ancho, etc. Los espectros de IR se midieron por medio de un espectrómetro de infrarrojos Shimazu (IR-470). Las rotaciones ópticas se midieron usando un Polarímetro Digital DIP-370 JASCO (Japan Spectroscopic Co., Ltd.). Los símbolos químicos tienen su significado usual; p.e. (punto de ebullición), p.f. (punto de fusión), l (litro(s)), ml (mililitro(s)), g (gramo(s)), mg (miligramo(s)), mol (moles), mmol (milimoles), eq. (equivalente(s)).
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Ejemplo 1
1-(Ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-5-(isopropilsulfonil)-1H-bencimidazol 
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8 
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Etapa A
1-Cloro-4-(isopropiltio)benceno
A una disolución de disulfuro de 4,4'-diclorodifenilo (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd., 1 g, 3,5 mmol) en etanol (10 ml) y tetrahidrofurano (10 ml), se le añadió borohidruro de sodio (473 mg, 12,5 mmol) a 0ºC. Tras agitar a 0ºC durante 30 minutos, se añadió 2-yodopropano (833 \mul, 8,4 mmol) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua (30 ml) y se extrajo la mezcla con hexano (30 ml x 3). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el compuesto del título (1,3 g, 100%) como un aceite incoloro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,35-7,25 (m, 4H), 3,41-3,26 (m, 1H), 1,28 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
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Etapa B
1-Cloro-4-(isopropilsulfonil)benceno
A una disolución de 1-cloro-4-(isopropiltio)benceno (Etapa A, 0,6 g, 3,2 mmol) en diclorometano (25 ml) se le añadió ácido m-cloroperbenzoico (1,6 g, 6,4 mmol) en porciones a 0ºC. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 1 hora. Se añadió sulfuro de sodio (15 ml) y amoníaco acuoso (15 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (15 ml x 2) y se lavó con amoníaco acuoso (15 ml) y agua (15 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el compuesto del título (679 mg, 97%) como un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,85-7,80 (m, 2H), 7,57-7,53 (m, 2H), 3,24-3,14 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
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Etapa C
1-Cloro-4-(isopropilsulfonil)-2-nitrobenceno
A una disolución de 1-cloro-4-(isopropilsulfonil)benceno (Etapa B, 679 mg, 3,1 mmol) en ácido sulfúrico (3 ml) se le añadió nitrato de potasio (555 mg, 5,5 mmol) a 80ºC. Se agitó la mezcla a 90ºC durante 2 horas. Se añadió agua helada (5 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (25 ml) y se lavó con agua (10 ml x 2) y salmuera (10 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el compuesto del título (849 mg, conteniendo acetato de etilo) como un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,33-3,20 (m, 1H), 1,35 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
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Etapa D
N-(Ciclopropilmetil)-4-(isopropilsulfonil)-2-nitroanilina
Una mezcla de 1-cloro-4-(isopropilsulfonil)-2-nitrobenceno (Etapa C, 849 mg, 3,2 mmol) y ciclopropilmetilamina (333 \mul, 3,8 mmol) en etanol (15 ml) se agitó bajo reflujo durante 16 horas. Tras eliminar el disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/1 como eluyente) para dar el compuesto del título (521 mg, 55%) como un sólido amarillo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,70 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,50 (s a, 1H), 7,82 (dd J = 9,1, 2,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 3,25-3,13 (m, 3H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,27-1,16 (m, 1 H), 0,74-0,67 (m, 2H), 0,39-0,34 (m, 2H).
EM (IEV) 299 (M + H)^{+}.
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Etapa E
2-Amino-1-(N-ciclopropilmetilamino)-4-(isopropilsulfonil)benceno
Una mezcla de N-(ciclopropilmetil)-4-(isopropilsulfonil)-2-nitroanilina (Etapa D, 521 mg, 1,8 mmol) y paladio sobre carbono al 10% (52 mg) en metanol (10 ml) y acetato de etilo (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas bajo hidrógeno. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título (462 mg, 98%) como un amorfo marrón rojizo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,33 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,10 (a, 1 H), 3,40 (s a, 2H), 3,20-3,05 (m, 1 H), 3,02 (dd, J = 6,9, 5,3 Hz, 2H), 1,27 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,21-1,08 (m, 1H), 0,65-0,58 (m, 2H), 0,32-0,26 (m, 2H).
EM (IEV) 269(M + H)^{+}, 267 (M - H)^{-}.
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Etapa F
1-(Ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-5-(isopropilsulfonil)-1H-bencimidazol
A una disolución de 2-amino-1-(N-ciclopropilmetilamino)-4-(isopropilsulfonil)benceno (Etapa E, 113 mg, 0,38 mmol) en acetato de etilo (3 ml) se le añadió cloruro de terc-butilacetilo (58 \mul, 0,42 mmol) a temperatura ambiente. Tras agitar durante 1 hora, se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (72 mg, 0,38 mmol) y la mezcla se agitó bajo reflujo durante 3 horas. Se añadió agua (5 ml) y amoníaco acuoso (0,5 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (15 ml x 3) y se lavó con salmuera (5 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se purificó el residuo mediante pTLC (hexano : acetato de etilo = 1 : 1, a continuación diclorometano : metanol = 10 : 1 como eluyente) para dar un aceite incoloro (74 mg), que se recristalizó a partir de acetato de etilo y hexano para dar el compuesto del título (28 mg, 21%) como un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,28 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,29-3,19 (m, 1H), 2,85 (s, 2H), 1,31 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,25-1,16 (m, 1H), 1,11 (s, 9H), 0,67-0,61 (m, 2H), 0,42-0,37 (m, 2H).
EM (IEV) 349 (M + H)^{+}.
p.f. 139ºC.
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Ejemplo 2
1-(Ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-5-(etilsulfonil)-1H-bencimidazol y su sal clorhidrato 
\vskip1.000000\baselineskip
9
Etapa A
1-Cloro-4-(etiltio)benceno
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 1 a partir de disulfuro de 4,4'-diclorodifenilo y yoduro de etilo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,25 (s, 4H), 2,92 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
1-Cloro-4-(etilsulfonil)benceno
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1 usando 1-cloro-4-(etiltio)benceno (Etapa A) en lugar de 1-cloro-4-(isopropiltio)benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,12 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa C
1-Cloro-4-(etilsulfonil)-2-nitrobenceno
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 1 usando 1-cloro-4-(etilsulfonil)benceno (Etapa B) en lugar de 1-cloro-4-(isopropilsulfonil)benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,40 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,07-8,03 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,19 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa D
N-(Ciclopropilmetil)-4-(etilsulfonil)-2-nitroanilina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa D del Ejemplo 1 usando 1-cloro-4-(etilsulfonil)-2-nitrobenceno (Etapa C) en lugar de 1-cloro-4-(isopropilsulfonil)-2-nitrobenceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,73 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,51 (s a, 1H), 7,85 (dd J = 9,1, 2,2 Hz, 1H). 6,94 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,23 (dd, J = 7,1, 4,9 Hz, 2H), 3,11 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,26-1,17 (m, 1H), 0,74-0,68 (m, 2H), 0,39-0,34 (m, 2H).
EM (IEV) 285 (M + H)^{+}, 283 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa E
2-Amino-1-(N-ciclopropilmetilamino)-4-(etilsulfonil)benceno
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1 usando N-(ciclopropilmetil)-4-(etilsulfonil)-2-nitroanilina (Etapa D) en lugar de N-(ciclopropilmetil)-4-(isopropilsulfonil)-2-nitroanilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,36 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,09-3,01 (m, 4H), 1,24 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,20-1,09 (m, 1H), 0,64-0,58 (m, 2H), 0,31-0,26 (m, 2H), no se observaron picos de NH y NH_{2}.
EM (IEV) 255 (M + H)^{+}, 253 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa F
Clorhidrato de 1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-5-(etilsulfonil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 1 usando 2-amino-1-(N-ciclopropilmetilamino)-4-(etilsulfonil)benceno (Etapa E) en lugar de 2-amino-1-(N-ciclopropilmetilamino)-4-(isopropilsulfonil)benceno. El 1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-5-(etilsulfonil)-1H-bencimidazol obtenido se disolvió en acetato de etilo y se añadió a la disolución cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo. Se recogió el precipitado por filtración para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,65 (s a, 1H), 8,05-8,02 (m, 1H), 7,80-7,77 (m, 1H), 4,32-4,29 (m, -2H), 3,27 (s, 2H), 3,23-3,17 (m, 2H), 1,32-1,23 (m, 4H), 1,20 (s, 9H), 0,82-0,76 (m, 2H), 0,53-0,47 (m, 2H).
EM (IEV) 335 (M + H)^{+}.
p.f. 191ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
1-(Ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-5-[(trifluorometil)sulfonil]-1H-bencimidazol 
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa A
N-(Ciclopropilmetil)-2-nitro-4-[(trifluorometil)sulfonil]anilina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa D del Ejemplo 1 usando 1-cloro-2-nitro-4-[(trifluorometil)sulfonil)]benceno (J. Org. Chem. 1960, 25, 60-65) en lugar de 1-cloro-4-(isopropilsulfonil)-2-nitrobenceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,86 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,74 (s a, 1H), 7,92-7,88(m, 1H), 7,01 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,27 (dd, J = 7,1, 4,9 Hz, 2H), 1,30-1,15 (m, 1H), 1,30-1,15 (m, 1H), 0,75-0,70 (m, 2H), 0,41-0,35 (m, 2H).
EM (IEV) 323 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
2-Amino-1-(N-ciclopropilmetilamino)-4-[(trifluorometil)sulfonil]benceno
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1 usando N-(ciclopropilmetil)-2-nitro-4-[(trifluorometil)sulfonil]anilina en lugar de N-(ciclopropilmetil)-4-(isopropilsulfonil)-2-nitroanilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,54-7,50 (m, 1H), 7,27-7,25 (m, 1 H), 6,66 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,54 (s a, 1H), 3,39 (s a, 2H), 3,09-3,05 (m, 2H), 1,22-1,09 (m, 1H), 0,68-0,59 (m, 2H), 0,34-0,27 (m, 2H).
EM (IEV) 295 (M + H)^{+}, 293 (M - H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa C
1-(Ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-5-[(trifluorometil)sulfonil]-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 1 usando 2-amino-1-(N-ciclopropilmetilamino)-4-[(trifluorometil)sulfonil]benceno (Etapa B) en lugar de 2-amino-1-(N-ciclopropilmetilamino)-4-(isopropilsulfonil)benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,46 (a, 1H), 7,90-7,88 (m, 1H), 7,56 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,87 (s, 2H), 1,22-1,07 (m, 10H), 0,70-0,64 (m, 2H), 0,44-0,39 (m, 2H).
EM (IEV) 375 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
1-(Ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-5-(metilsulfonil)-1H-bencimidazol y su sal clorhidrato 
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa A
N-(Ciclopropilmetil)-4-(metilsulfonil)-2-nitroanilina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa D del Ejemplo 1 usando 1-fluoro-4-(metilsulfonil)-2-nitrobenceno (Acros Organics) en lugar de 1-cloro-4-(isopropilsulfonil)-2-nitrobenceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,78 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,51 (s a, 1H), 7,89 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,26-3,21 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 1,29-1,16(m, 1H), 0,74-0,67 (m, 2H), 0,39-0,34 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
2-Amino-1-(N-ciclopropilmetilamino)-4-(metilsulfonil)benceno
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1 usando N-(ciclopropilmetil)-4-(metilsulfonil)-2-nitroanilina (Etapa A) en lugar de N-(ciclopropilmetil)-4-(isopropilsulfonil)-2-nitroanilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,40 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,11 (a, 1H), 3,43 (a, 2H), 3,05-3,00 (m, 5H), 1,23-1,07 (m, 1 H), 0,65-0,58 (m, 2H), 0,31-0,26 (m, 2H).
EM (IEV) 241 (M + H)+, 239 (M - H)-.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa C
Clorhidrato de 1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-5-(metilsulfonil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 1 usando 2-amino-1-(N-ciclopropilmetilamino)-4-(metilsulfonil)benceno en lugar de 2-amino-1-(N-ciclopropilmetilamino)-4-(isopropilsulfonil)benceno. El 1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-5-(metilsulfonil)-1H-bencimidazol obtenido se disolvió en acetato de etilo y se añadió a la disolución cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo. Se recogió el precipitado por filtración para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
\global\parskip0.980000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,22-8,21 (m, 1H), 8,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,93-7,89 (m, 1H), 4,36 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,01 (s, 2H), 1,33-1,20 (m, 1 H), 1,07 (s, 9H), 0,53-0,49 (m, 4H).
EM (IEV) 321 (M + H)^{+}.
p.f. 217ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
2-(2,2-Dimetilpropil)-5-(isopropilsulfonil)-1-(2-pirrolidin-1-iletil)-1H-bencimidazol
12
Etapa A
4-(Isopropilsulfonil)-2-nitro-N-(2-pirrolidin-1-iletil)anilina
Se sometió a microondas una mezcla de 1-cloro-4-(isopropilsulfonil)-2-nitrobenceno (Etapa C del Ejemplo 1, 200 mg, 0,76 mmol) y 1-(2-aminoetil)pirrolidina (0,1 ml, 0,80 mmol) en etanol (1 ml) durante 15 minutos a 130ºC. Se extinguió la reacción con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO_{4} y se filtró. Se evaporó el filtrado bajo presión reducida. El residuo era el producto bruto como un sólido amarillo.
EM-CL(ESI) 342. (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
2-Amino-4-(isopropilsulfonil)-1-(N-2-pirrolidina-1-iletilamino)benceno
Se agitó una mezcla de 4-(isopropilsulfonil)-2-nitro-N-(2-pirrolidin-1-iletil)anilina bruto (Etapa A), paladio sobre carbono al 10% (20 mg) y ácido acético (0,2 ml) en acetato de etilo (5 ml) durante 2 horas a temperatura ambiente bajo atmósfera de H_{2}, a continuación se filtró la mezcla. El filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna en gel de sílice recubierta con amina (hexano : acetato de etilo = 1 : 2 ) para dar el compuesto del título como un sólido naranja (122,9 mg, 52%, 2 etapas).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,32 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,65 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 3,53 (a, 2H), 3,28-3,22 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 2,83-2,78 (m, 2H), 2,58-2,52 (m, 4H), 1,82-1,77 (m, 4H), 1,27 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
LC-EM (IEV) 312 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa C
2-(2,2-Dimetilpropil)-5-(isopropilsulfonil)-1-(2-pirrolidin-1-iletil)-1H-bencimidazol
A una disolución de 2-amino-4-(isopropilsulfonil)-1-(N-2-pirrolidina-1-iletilamino)benceno (122,9 mg, 0,39 mmol) en acetato de etilo (8 ml) se le añadió cloruro de terc-butilacetilo (60 \mul, 0,43 mmol) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación se añadió NaOH 2N (1 ml) y etanol (3 ml) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y se agitó durante 6 horas a 80ºC. Se extinguió la reacción con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO_{4} y se filtró. El filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna en gel de sílice recubierta con amina (hexano : acetato de etilo = 3 : 1) para dar el compuesto del título como un sólido naranja (107,9 mg, 70%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,27 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,33-4,39 (m, 2H), 3,28-3,20 (m, 1H), 2,86 (s, 2H), 2,86-2,75 (m, 2H), 2,83-2,55 (m, 4H), 1,85-1,78 (m, NH), 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,12 (s, 9H).
LC-EM (IEV) 392 (M+H)^{+}.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6
2-(2,2-Dimetilpropil)-5-(isopropilsulfonil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-1H-bencimidazol
13
Etapa A
4-(Isopropilsulfonil)-N-(2-morfolin-4-iletil)-2-nitroanilina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 usando 4-(2-aminoetil)morfolina en lugar de 1-(2-aminoetil)pirrolidina.
LC-EM (IEV) 358 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
2-Amino-4-(isopropilsulfonil)-1-(N-2-morfolin-4-iletilamino)benceno
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 5 usando 4-(isopropilsulfonil)-N-(2-morfolin-4-iletil)-2-nitroanilina (Etapa A) en lugar de 4-(isopropilsulfonil)-2-nitro-N-(2-pirrolidin-1-iletil)anilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,31 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,75-4,67 (m, 1H), 3,73 (a, 4H), 3,57 (a, 2H), 3,26-3,21 (m, 2H), 3,12 (m, J = 6,8 Hz, 1H), 2,73-269 (m, 2H), 2,50 (a, 4H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
LC-EM (IEV) 328 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa C
2-(2,2-Dimetilpropil)-5-(isopropilsulfonil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 5 usando 2-amino-4-(isopropilsulfonil)-1-(N-2-morfolin-4-iletilamino)benceno (Etapa B) en lugar de 2-amino-4-(isopropilsulfonil)-1-(N-2-pirrolidin-1-il etilamino)benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,27 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 7,0, 6,8 Hz, 2H), 3,68 (dd, J=4,7, 4,4 Hz, 4H), 3,24 (m, J = 7,0 Hz, 1H), 2,87 (s, 2H), 2,68 (dd, J = 7,0, 6,8 Hz, 2H), 2,49 (dd, J = 4,7, 4,4 Hz, 4H), 1,31 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,12 (s, 9H).
LC-EM (IEV) 408 (M+H)^{+}.
p.f. 151ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
2-[2-(2,2-Dimetilpropil)-5-(isopropilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]-N,N-dimetiletanamina 
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\newpage
Etapa A
N'-[4-(Isopropilsulfonil)-2-nitrofenil]-N,N'-dimetiletano-1,2-diamina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 usando N,N'-dimetiletilendiamina en lugar de 1-(2-aminoetil)pirrolidina.
LC-EM (IEV) 316 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
N'-[2-(Dimetilamino)etil]-4-(isopropilsulfonil)benceno-1,2-diamina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 5 usando N'-[4-(isopropilsulfonil)-2-nitrofenil]-N',N'-dimetiletano-1,2-diamina (Etapa A) en lugar de 4-(isopropilsulfonil)-2-nitro-N-(2-pirrolidin-1-iletil)anilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,31 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,86 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 3,60 (a, 2H), 3,24-3,18 (m, 2H), 3,12 (m, J = 7,0 Hz, 1H), 2,64-2,60 (m, 2H), 2,26 (s, 6H), 1,26 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
LC-EM (IEV) 286 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa C
2-[2-(2,2-Dimetilpropil)-5-(isopropilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il-N,N-dimetiletanamina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 5 usando N'-[2-(dimetilamino)etil]-4-(isopropilsulfonil)-1,2-diamina (Etapa B) en lugar de 2-amino-4-(isopropilsulfonil)-1-(N-2-pirrolidin-1-iletilamino)benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,27 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,31 (a, 2H), 3,23 (m, J = 6,8 Hz, 1H), 2,85 (s, 2H), 2,62 (a, 2H), 2,33 (s, 6H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,12 (s, 9H).
LC-EM (IEV) 366 (M+H)^{+}.
p.f. 116ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
2-(2,2-Dimetilpropil)-5-(isopropilsulfonil)-1-(2-piperidin-4-iletil)-1H-bencimidazol 
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15 
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa A
4-(Isopropilsulfonil)-2-nitro-N-(2-piperidin-1-iletil)anilina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 usando 1-(2-aminoetil)piperidina en lugar de 1-(2-aminoetil)pirrolidina.
LC-EM (IEV) 356 (M+H)^{+}, 354 (M - H)^{+}.
\newpage
Etapa B
2-Amino-4-(isopropilsulfonil)-1-(N-2-piperidin-1-iletilamino)benceno
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 5 usando 4-(isopropilsulfonil)-2-nitro-N-(2-piperidin-1-iletil)anilina (Etapa A) en lugar de 4-(isopropilsulfonil)-2-nitro-N-(2-pirrolidin-1-iletil)anilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,30 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,54 (a, -2H), 3,24-3,17 (m, 2H), 2,67-2,63 (m, 2H), 2,43 (a, 4H), 1,63-1,39 (m, 6H), 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
LC-EM (IEV) 326 (M+H)^{+}, 324 (M - H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa C
2-(2,2-Dimetilpropil)-5-(isopropilsulfonil)-1-(2-piperidin-1-iletil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 5 usando -2-amino-4-(isopropilsulfonil)-1-(N-2-piperidin-1-iletilamino)benceno (Etapa B) en lugar de 2-amino-4-(isopropilsulfonil)-1-(N-2-pirrolidina-1-iletilamino)benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,27 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,32 (dd, J = 7,3, 6,9 Hz, 2H), 3,23 (sep, J = 6,9 Hz, 1 H), 2,86 (s, 2H), 2,62 (dd, J = 7,3, 6,9 Hz, 2H), 2,47-2,42 (m, 4H), 1,62-1,54 (m, 4H), 1,50-1,41 (m, 2H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,12 (s, 9H).
LC-EM (IEV) 406 (M+H)^{+}.
p.f. 139ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9
2-(2,2-Dimetilpropil)-5-(isopropilsulfonil)-1-(2-metoxietil)-1H-bencimidazol 
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16 
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Etapa A
4-(Isopropilsulfonil)-N-(2-metoxietil)-2-nitroanilina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 usando 1-(2-aminoetil)pirrolidina en lugar de 1-(2-aminoetil)pirrolidina.
LC-EM (IEV) 301 (M+H)^{+}.
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Etapa B
2-Amino-4-(isopropilsulfonil)-1-(N-2-metoxietilamino)benceno
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 5 usando 4-(isopropilsulfonil)-N-(2-metoxietil)-2-nitroanilina (Etapa A) en lugar de 4-(isopropilsulfonil)-2-nitro-N-(2-pirrolidin-1-iletil)anilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,33 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,70-3,66 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,35 (a, 2H), 3,12 (m, J = 6,9 Hz, 1H), 1,27 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
LC-EM (IEV) 273 (M+H)^{+}, 271 (M - H)^{+}.
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Etapa C
2-(2,2-Dimetilpropil)-5-(isopropilsulfonil)-1-(2-metoxietil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 5 usando 2-amino-4-(isopropilsulfonil)-1-(N-2-metoxietilamino)benceno (Etapa B) en lugar de 2-amino-4-(isopropilsulfonil)-1-(N-2-pirrolidina-1-il etilamino)benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,28 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 5,4 Hz, 2H), 3,67 (dd, J = 5,6, 5,4 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,23 (m, J = 6,8 Hz, 1H), 2,88 (s, 2H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,11 (s, 9H).
LC-EM (IEV) 353 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 10
1,2-bis(Ciclopropilmetil)-5-(isopropilsulfonil)-1H-bencimidazol 
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17 
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Etapa A
Cloruro de ciclopropilacetilo
Se agitó una mezcla de ácido ciclopropilacético (100 mg) y cloruro de tionilo (1 ml) durante 2 horas a 80ºC, a continuación se enfrió la mezcla de reacción y se evaporó bajo presión reducida. El residuo era el compuesto del título bruto.
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Etapa B
1,2-bis(Ciclopropilmetil)-5-(isopropilsulfonil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 5 a partir de cloruro de ciclopropilacetilo (Etapa A) y 2-amino-1-(N-ciclopropilmetilamino)-4-(isopropilsulfonil)benceno (Etapa E del Ejemplo 1).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,30 (a, 1H), 7,77 (a, 1H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,09 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,23 (m, J = 6,8 Hz, 1H), 2,89 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,39-1,18 (m, 2H), 0,72-0,63 (m, 4H), 0,44-0,32 (m, 4H).
LC-EM (IEV) 333 (M+H)^{+}.
p.f. 107ºC.
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Ejemplo 11
2-(1-Metilciclopropilmetil)-1-(ciclopropilmetil)-5-(isopropilsulfonil)-1H-bencimidazol 
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18 
\newpage
Etapa A
1-(Clorometil)-1-metilciclopropano
A una disolución de (1-metilciclopropil)metanol (500 mg, 5,8 mmol) en diclorometano (25 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,5 ml, 6,96 mmol) a -78ºC, y se agitó durante 1 hora a esa temperatura. Se extinguió la reacción con disolución de NaHCO_{3} acuosa saturada, y la mezcla se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. El filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo era el compuesto del título bruto como un aceite incoloro.
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Etapa B
(1-Metilciclocropil)acetonitrilo
Se agitó una mezcla de 1-(clorometil)-1-metilciclopropano (Etapa A) y cianuro de potasio en dimetilsulfóxido durante 1 día a 80ºC. Se extinguió la reacción con agua y NaOH 2N y se extrajo tres veces con éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. El filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo era el compuesto del título bruto como un aceite incoloro.
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Etapa C
Ácido (1-metilciclopropil)acético
Se sometió una mezcla de (1-metilciclopropil)acetonitrilo (Etapa B, 256 mg, 2,7 mmol) y NaOH (1,08 g) en agua a reflujo durante 1 día. Se extinguió la reacción con HCl 2N hasta pH 3-5. La mezcla se extrajo tres veces con éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. El filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo era el compuesto del título bruto.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,26 (s, 2H), 1,16 (s, 3H), 0,49-0,37 (m, 4H).
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Etapa D
Cloruro de (1-metilciclopropil)acetilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 10 usando ácido (1-metilciclopropil)acético (Etapa C) en lugar de ácido ciclopropilacético.
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Etapa E
1-(1-Metilcicloropropilmetil)-5-(isopropilsulfonil)-2-[(1-metilciclopropil)metil]-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 5 a partir de cloruro de (1-metilciclopropil)acetilo (Etapa D) y 2-amino-1-(N-ciclopropilmetilamino)-4-(isopropilsulfonil)benceno (Etapa E del Ejemplo 1).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,31 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,24 (m, J = 7,0 Hz, 1H), 2,99 (s, 2H), 1,36-1,19 (m, 1H), 1,32 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,19 (s, 3H), 0,70-0,39 (m, 8H).
LC-EM (IEV) 347 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 12
2-(Ciclopentilmetil)-1-(ciclopropilmetil)-5-(isopropilsulfonil)-1H-bencimidazol 
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19
Etapa A
Cloruro de ciclopentilacetilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 10 usando ácido ciclopentilacético en lugar de ácido ciclopropilacético.
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Etapa B
2-(Ciclopentilmetil)-1-(ciclopropilmetil)-5-(isopropilsulfonil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 5 a partir de cloruro de ciclopentilacetilo (Etapa B) y 2-amino-1-(N-ciclopropilmetilamino)-4-(isopropilsulfonil)benceno (Etapa E del Ejemplo 1).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,27 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,23 (m, J = 6,9 Hz, 1H), 2,93 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 2,60-2,48 (m, 1H), 1,98-1,86 (m, 2H), 1,76-1,56 (m, 4H), 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,38-1,17 (m, 3H), 0,70-0,62 (m, 2H), 0,44-0,39 (m, 2H).
LC-EM (IEV) 361 (M+H)^{+}.
p.f. 137ºC.
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Ejemplo 13
1-(Ciclopropilmetil)-2-(1-metilciclopentilmetil)-5-(isopropilsulfonil)-1H-bencimidazol 
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20 
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Etapa A
Cloruro de (1-metilciclopentil)acetilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 10 usando ácido (1-metilciclopentil)acético (Chem. Ber. 100, 978-983, 1967) en lugar de ácido ciclopropilacético.
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Etapa B
1-(Ciclopropilmetil)-2-(1-metilciclopentilmetil)-5-(isopropilsulfonil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 5 a partir de cloruro de (1-metilciclopentil)acetilo (Etapa A) y 2-amino-1-(N-ciclopropilmetilamino)-4-(isopropilsulfonil)benceno (Etapa E del Ejemplo 1).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,28 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,24 (m, J = 6,9 Hz, 1H), 2,96 (s, 2H), 1,81-1,62 (m, 6H), 1,58-1,44 (m, 2H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H),1,33-1,15 (m, 1 H), 1,09 (s, 3H), 0,68-0,61 (m, 2H), 0,43-0,37 (m, 2H).
LC-EM (IEV) 375 (M+H)^{+}.
p.f. 122ºC.
\newpage
Ejemplo 14
1-(Ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-5-(fenilsulfonil)-1H-bencimidazol 
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21 
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Etapa A
(Ciclopropilmetil)[2-nitro-4-(fenilsulfonil)fenil]amina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 a partir de 1-cloro-2-nitro-4-(fenilsulfonil)benceno (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1988, 991-998) y ciclopropilmetilamina.
LC-EM (IEV) 333 (M+1)^{+}.
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Etapa B
2-Amino-1-(N-ciclopropilmetilamino-4-(fenilsulfonil)benceno
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 5 usando (ciclopropilmetil)[2-nitro-4-(fenilsulfonil)fenil]amina (Etapa A) en lugar de 4-(isopropilsulfonil)-2-nitro-N-(2-pirrolidin-1-iletil)anilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,92-7,86 (m, 2H), 7,53-7,41 (m, 4H), 7,24 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 1,20-1,04 (m, 1H), 0,61-0,55 (m, 2H), 0,28-0,22 (m, 2H).
LC-EM (IEV) 303 (M+H)^{+}, 301 (M - H)^{+}.
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Etapa C
1-(Ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-5-(fenilsulfonil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 5 usando 2-amino-1-(N-ciclopropilmetilamino)-4-(fenilsulfonil)benceno (Etapa B) en lugar de 2-amino-4-(isopropilsulfonil)-1-(N-2-pirrolidin-1-il etilamino)benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,35-8,34 (m, 1H), 8,00-7,97 (m, 2H), 7,86-7,82 (m, 1H), 7,55-7,41 (m, 4H), 4,08 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,81 (s, 2H), 1,18-1,08 (m, 1H), 1,08 (s, 9H), 0,64-0,56 (m, 2H), 0,39-0,33 (m, 2H).
EM-CL(ESI) 383 (M+H)^{+}.
p.f. 173ºC.
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Ejemplo 15
1-(Ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-5-[(isopropilsulfonil)metil]-1H-bencimidazol y su sal clorhidrato 
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22 
\newpage
Etapa A
4-[(Ciclopropilmetil)amino]-3-nitrobenzoato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa D del Ejemplo 1 usando 4-cloro-3-nitrobenzoato de metilo (Lancaster Synthesis Ltd.) en lugar de 1-cloro-4-(isopropilsulfonil)-2-nitrobenceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,43 (s a, 1H), 8,04 (dd J = 9,1, 2,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3H), 3,22(dd, J = 7,0, 4,9 Hz, 2H), 1,26-1,13 (m, 1H), 0,72-0,65 (m, 2H), 0,38-0,32 (m, 2H).
EM (IEV) 251 (M + H)^{+}.
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Etapa B
3-Amino-4-[(ciclopropilmetil)amino]benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1 usando 4-[(ciclopropilmetil)amino]-3-nitrobenzoato de metilo (Etapa A) en lugar de N-(ciclopropilmetil)-4-(isopropilsulfonil)-2-nitroanilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,58 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,06 (s a, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,29 (s a, 2H), 3,04-3,00 (m, 2H), 1,20-1,09 (m, 1H), 0,83-0,56 (m, 2H), 0,31-0,25 (m, 2H).
EM (IEV) 221 (M + H)^{+}.
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Etapa C
(Ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 1 usando 3-amino-4-[(ciclopropilmetil)amino]benzoato de metilo (Etapa B) en lugar de 2-amino-1-(N-ciclopropilmetilamino)4-(isopropilsulfonil) benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,47-8,46 (m, 1H), 7,97 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,83 (s, 2H), 1,29-1,19 (m, 1H), 1,09 (s, 9H), 0,65-0,57 (m, 2H), 0,41-0,35 (m, 2H).
EM (IEV) 301 (M + H)^{+}.
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Etapa D
[1-(Ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]metanol
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (391 mg, 8,3 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se le añadió una disolución de 1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo (Etapa C, 990 mg, 3,3 mmol) en tetrahidrofurano a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 horas. La mezcla se extinguió con fluoruro de potasio y sulfato de sodio decahidrato y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por medio de cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano : acetato de etilo =1 : 2 como eluyente) para dar el compuesto del título (573 mg, 64%) como una goma roja.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,71 (s, 1H), 7,36-7,30 (m, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,07 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,81 (s, 2H), 1,23-1,10 (m, 1H), 1,07 (s, 9H), 0,61-0,55 (m, 2H), 0,39-0,34 (m, 2H), no se observó un pico de OH.
EM (IEV) 273 (M + H)^{+}.
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Etapa E
5-(Clorometil)-1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil-1H-bencimidazol
A una disolución de [1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]metanol (Etapa D, 200 mg, 0,73 mmol) en diclorometano (3 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (114 \mul, 1,5 mmol) y trietilamina (226 \mul, 1,6 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua (2 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (10 mM x 2). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el compuesto del título como un aceite rojo claro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,82 (s a, 1H), 7,41-7,32 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,09 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,88 (s, 2H), 1,23-1,14 (m, 1H), 1,09 (s, 9H), 0,68-0,58 (m, 2H), 0,41-0,36 (m, 2H).
EM (IEV) 291 (M + H)^{+}.
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Etapa F
1-(Ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-5-[(isopropiltio)metil]-1H-bencimidazol
A una suspensión de hidruro de sodio (lavado con hexano, 30 mg, 1,3 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se le añadió 2-propanotiol (117 \mul, 1,3 mmol) a 0ºC. Tras agitar durante 30 minutos, se añadió una disolución de 5-(clorometil)-1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol (Etapa E) en N,N-dimetilformamida y la mezcla se agitó a 100ºC durante 17,5 horas. Se añadió agua (5 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (15 ml x 2) y se lavó con salmuera (5 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó por medio de pTLC (hexano : acetato de etilo = 3 : 1) para dar el compuesto del título (74 mg, 67% sobre 2 etapas) como aceite marrón claro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,65 (s a, 1H), 7,32-7,23 (m, 2H), 4,05 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,87 (s, 2H), 2,88-2,82 (m, 1H), 2,80 (s, 2H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,24-1,13 (m, 1H), 1,08 (s, 9H), 0,62-0,56 (m, 2H), 0,39-0,34 (m, 2H).
EM (IEV) 331 (M + H)^{+}.
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Etapa G
Clorhidrato de 1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-5-[(isopropilsulfonil)metil]-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1 usando 1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-5-[(isopropiltio)metil]-1H-bencimidazol(Etapa F) en lugar de 1-cloro-4-(isopropiltio) benceno. El 1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-5-[(isopropilsulfonil)metil]-1H-bencimidazol obtenido se disolvió en acetato de etilo y a la disolución se le añadió cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo. El precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,11 (s a, 1H), 7,74-7,71 (m, 1H), 7,65-7,63 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,23 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,21 (2,2H), 3,15-3,06 (m, 1H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,33-1,21 (m, 1H), 1,18 (s, 9H), 0,80-0,73 (m, 2H), 0,50-0,45 (m, 2H).
EM (IEV) 363 (M + H)^{+}.
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Ejemplo 16
2-terc-Butil-1-(ciclopropilmetil)-5-(isopropilsulfonil)-1H-bencimidazol y su sal clorhidrato 
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23 
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El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 1 usando cloruro de pivaloílo en lugar cloruro de terc-butilacetilo.
El 2-terc-butil-1-(ciclopropilmetil)-5-(isopropilsulfonil)-1H-bencimidazol obtenido se disolvió en acetato de etilo y a la disolución se le añadió cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo. El precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,77-8,69 (m, 1H), 7,84-7,72 (m, 2H), 4,52 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,29-3,16 (m, 1H), 1,62 (s, 9H), 1,26-1,23 (m, 7H), 0,88-0,81 (m, 2H), 0,67-0,61 (m, 2H).
EM (IEV) 335 (M + H)^{+}.
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Ejemplo 17
2-(2,2-Dimetilpropil)-5-(etilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol 
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24 
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Etapa A
4-(Etilsulfonil)-2-nitro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)anilina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 a partir de 1-cloro-4-(etilsulfonil)-2-nitrobenceno (Etapa C del Ejemplo 2) y 4-aminometiltetrahidropirano (Apollo Scientific Ltd.).
ESI-MS 329 (M+H)^{+}, 327 (M - H)^{-}.
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Etapa B
4-(Etilsulfonil)-N^{1}-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)bencen-1,2-diamina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1 usando 4-(etilsulfonil)-2-nitro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)anilina (Etapa A) en lugar de N-(ciclopropilmetil)-4-(isopropilsulfonil)-2-nitroanilina.
ESI-MS 299 (M+H)^{+}, 297 (M - H)^{-}.
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Etapa C
2-(2,2-Dimetilpropil)-5-(etilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol
A una disolución de 4-(etilsulfonil)-N^{1}-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)bencen-1,2-diamina (Etapa B) en acetato de etilo (16 ml) se le añadió cloruro de terc-butilacetilo (0,1 ml, 0,8 mmol) a temperatura ambiente. Tras agitar durante 2 horas, la mezcla se extinguió con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en etanol y disolución de hidróxido de sodio 2N. La mezcla se sometió a microondas durante 30 minutos a 130ºC. La mezcla de reacción se extinguió con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna en gel de sílice recubierta con amina (hexano : acetato de etilo = 2 : 1 como eluyente) para dar el compuesto del título (103 mg, 34%) como un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,02-3,93 (m, 2H), 3,35-3,25 (m, 2H), 3,17 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 2,84 (s, 2H), 2,15-2,02 (m, 1H), 1,49-1,39 (m, 4H), 1,30 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,10 (s, 9H).
ESI-MS 379 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 18
2-(2,2-Dimetilpropil)-5-(etilsulfonil)-1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1H bencimidazol 
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\newpage
Etapa A
4-(Etilsulfonil)-2-nitro-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)anilina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 a partir de 1-cloro-4-(etilsulfonil)-2-nitrobenceno (Etapa C del Ejemplo 2) y 1-(tetrahidrofuran-2-il)metanamina (tetrahidrofurfurilamina disponible de Acros Organics).
ESI-MS 315 (M+H)^{+}, 313 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
4-(Etilsulfonil)-N^{1}-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)bencen-1,2-diamina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1 usando 4-(etilsulfonil)-2-nitro-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)anilina (Etapa A) en lugar de N-(ciclopropilmetil)-4-(isopropilsul-
fonil)-2-nitroanilina.
ESI-MS 285 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa C
2-(2,2-Dimetilpropil)-5-(etilsulfonil)-1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 17 usando 4-(etilsulfonil)-N^{1}-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)bencen-1,2-diamina (Etapa B) en lugar de 4-(etilsulfonil)-N^{1}-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)bencen-1,2-diamina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,34-4,28 (m, 2H), 4,42-4,16 (m, 1H), 3,86-3,68 (m, 2H), 3,16 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,9 (s, 2H), 2,10-1,81 (m, 4H), 1,29 (t, J = 7,9 Hz, 3H), 1,10 (s, 9H).
ESI-MS 365 (M+H)^{+}.
p.f. 142ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19
4-{[2-(2,2-Dimetilpropil)-5-(isopropilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-ol 
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26 
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Etapa A
Clorhidrato de 4-(aminometil)tetrahidro-2H-piran-4-ol
A una mezcla de cianuro de trimetilsililo (6,8 ml, 51,0 mmol) y yoduro de cinc (100 mg, 0,31 mmol) en tolueno (50 ml) se le añadió tetrahidro-4H-piran-4-ona (5,0 g, 49,9 mmol) a 0ºC. Tras agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, se añadió la mezcla a una suspensión de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano a 0ºC. La mezcla resultante se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Tras enfriar hasta 0ºC, la mezcla se extinguió con fluoruro de potasio y sulfato de sodio decahidrato y se filtró. Se concentró el filtrado y el residuo se acidificó con cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo. Tras la evaporación, el precipitado obtenido se lavó con metanol y se recogió por filtración para dar el compuesto del título (4,2 g, 25%).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 8,06 (a, 3H), 3,61-3,60 (m, 4H), 2,79-2,77 (m, 2H), 1,61-1,47 (m, 4H).
\newpage
Etapa B
4-({[4-(isopropilsulfonil)-2-nitrofenil]amino}metil)tetrahidro-2H-piran-4-ol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 a partir de 1-cloro-4-(isopropilsulfonil)-2-nitrobenceno (Etapa C del Ejemplo 1), clorhidrato de 4-(aminometil)tetrahidro-2H-piran-4-ol (Etapa A del Ejemplo 19) y trietilamina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,75 (a, 1H), 8,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,80 (dd J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,85-3,79 (m, 4H), 3,40 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,23-3,13 (m, 1H), 1,84-1,68 (m, 4H), 1,31 (d, J = 6,6 Hz, 6H), no se identificó un pico de OH.
EM (IEV) 359 (M + H)^{+}, 357 (M - H)^{-}.
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Etapa C
4-({[2-Amino-4-(isopropilsulfonil)]amino}metil)tetrahidro-2H-piran-4-ol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1 usando 4-({[4-(isopropilsulfonil)-2-nitrofenil]amino}metil)tetrahidro-2H-piran-4-ol (Etapa B) en lugar de N-(ciclopropilmetil)-4-(isopropilsulfonil)-2-nitroanilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,31-7,27 (m, 1H), 7,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,39 (a, 1H), 3,84-3,80 (m, 4H), 3,43 (a, 2H), 3,18-3,07 (m, 3H), 1,86-1,67 (m, 4H), 1,26 (d, J=6,6 Hz, 6H), no se identificó un pico de OH.
EM (IEV) 329 (M + H)^{+}, 327 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa D
4-{[2-(2,2-Dimetilpropil)-5-(isopropilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-ol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 1 usando 4-({[2-amino-4-(isopropilsulfonil)]amino}metil)tetrahidro-2H-piran-4-ol (Etapa C) en lugar de 2-amino-1-(N-ciclopropilmetilamino)-4-(isopropilsulfonil)benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,27 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,88-3,81 (m, 2H), 3,73-3,64 (m, 2H), 3,29-3,19 (m, 1H), 2,92 (s, 2H), 1,95-1,82 (m, 2H), 1,47-1,42 (m, 2H), 1,32 (d, J = 7,3 Hz, 6H), 1,08 (s, 9H), no se identificó un pico de OH.
EM (IEV) 409 (M + H)^{+}.
p.f. 189ºC.
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Ejemplo 20
1-{[2-(2,2-Dimetilpropil)-5-(etilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]metil}ciclopentanol 
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27 
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Etapa A
1-({[4-(Etilsulfonil)-2-nitrofenil]amino}metil)ciclopentanol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 a partir de 1-cloro-4-(etilsulfonil)-2-nitrobenceno (Etapa C del Ejemplo 2), clorhidrato de 1-(aminometil)ciclopentanol (J. Med. Chem. 1981, 24, 12-16) y trietilamina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,80 (a, 1H), 8,74 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,85 (dd J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,12 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,94-1,74 (m, 8H), 1,30 (t, J = 7,3 Hz, 3H), no se identificó un pico de OH.
EM (IEV) 329 (M + H)^{+}, 327 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
1-({[2-Amino-4-(etilsulfonil)fenil]amino}metil)ciclopentanol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1 usando 1-({[4-(etilsulfonil)-2-nitrofenil]amino}metil)ciclopentanol (Etapa A) en lugar de N-(ciclopropilmetil)-4-(isopropilsulfonil)-2-nitroanilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,35 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,45-4,40 (m, 1H), 3,50-3,45 (m, 2H), 3,24 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,06 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,95-1,60 (m, 8H), 1,25 (d, J = 7,6 Hz, 3H), no se identificó un pico de OH.
EM (IEV) 299 (M + H)^{+}, 297 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa C
1-{[2-(2,2-Dimetilpropil)-5-(etilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]metil}ciclopentanol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 1 usando 1-({[2-amino-4-(etilsulfonil)fenil]amino}metil)ciclopentanol (Etapa B) en lugar de 2-amino-1-(N-ciclopropilmetilamino)-4-(isopropilsulfonil)benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,16 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 2,95 (s, 2H), 1,92-1,63 (m, 8H), 1,30 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,08 (s, 9H), no se identificó un pico de OH.
EM (IEV) 379 (M + H)^{+}.
p.f. 172ºC.
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Ejemplo 21
2-(2,2-Dimetilpropil)-6-(etilsulfonil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
28
Etapa A
5-(Etiltio)piridin-2-amina
A una disolución de 5-bromo-2-(2,2,5,5-tetrametil-1,2,5-azadisilolidin-1-il)piridina (4 g, 12,7 mmol, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 5499-5511) en tetrahidrofurano (40 ml) se le añadió n-butilitio a -78ºC bajo nitrógeno. Tras 2 horas, se añadió disulfuro de dietilo (1,7 ml, 12,7 mmol) y la mezcla se agitó a -78ºC durante 3 horas. La temperatura se elevó gradualmente hasta temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se vertió sobre hidrogenocarbonato de sodio acuoso helado. La fase orgánica se separó y se extrajo con ácido clorhídrico 2N. La fase acuosa se separó y se alcalinizó y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (50 ml x 4). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 1 : 1 como eluyente) para dar el compuesto del título (1,23 g, 63%) como un sólido marrón claro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,16 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1 H), 6,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,52 (a, 2H), 2,74 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
EM (IEV) 155 (M + H)^{+}.
\newpage
\global\parskip0.860000\baselineskip
Etapa B
5-(Etilsulfonil)piridin-2-amina
A una disolución de 5-(etiltio)piridin-2-amina (Etapa A, 1,23 g, 7,96 mmol) en diclorometano (30 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (1,2 ml, 15,9 mmol) y ácido m-cloroperbenzoico (4,3 g, 17,5 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas. Se añadió sulfito de sodio acuoso (20 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (30 ml x 3) y se lavó con hidrogencarbonato de sodio acuoso (15 ml x 2). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el compuesto del título (1,43 g, 97%) como un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,55 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1 H), 6,56 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,21 (a, 2H), 3,10 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
EM (IEV) 187 (M + H)^{+}, 185 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa C
5-(Etilsulfonil)-3-nitropiridin-2-ol
A una disolución de 5-(etilsulfonil)piridin-2-amina (Etapa B, 1,43 g, 7,7 mmol) se le añadió ácido nítrico (fumante, 3,2 ml, 77 mmol) a 90ºC y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua helada. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 2). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (15 ml x 2) y se concentró. El sólido residual se lavó con metanol y se recogió por filtración para dar el compuesto del título (575 mg, 32%) como un sólido amarillo claro.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 8,62 (dd, J = 2,7, 0,6 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 2,7, 0,6 Hz, 1H), 3,38 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 7,3 Hz, 3H), no se identificó un pico de OH.
EM (IEV) 187 (M + H)^{+}, 185 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa D
2-Cloro-5-(etilsulfonil)-3-nitropiridina
A una disolución de 5-(etilsulfonil)-3-nitropiridin-2-ol (Etapa C, 575 mg, 2,5 mmol) en cloruro de tionilo (7 ml) se le añadió N,N-dimetilformamida (una gota). La mezcla se agitó bajo reflujo durante 2 horas y se concentró para dar el compuesto del título bruto como un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 9,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,55 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa E
5-(Etilsulfonil)-3-nitro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)piridin-2-amina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 a partir de 2-cloro-5-(etilsulfonil)-3-nitropiridina (Etapa D) y 4-aminometiltetrahidropirano (Apollo Scientific Ltd.).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,74 (a, 1H), 4,06-4,00 (m, 2H), 3,65 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,46-3,36 (m, 2H), 3,17 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 2,02-1,90 (m, 1H), 1,74-1,69 (m, 2H), 1,51-1,40 (m, 2H), 1,36 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
EM (IEV) 330 (M + H)^{+}, 328 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa F
5-(Etilsulfonil)-N^{2}-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)piridin-2,3-diamina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1 usando 5-(etilsulfonil)-3-nitro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)piridin-2-amina (Etapa E) en lugar de N-(ciclopropilmetil)-4-(isopropilsulfonil)-2-nitroanilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,95 (a, 1H), 4,03-3,98 (m, 2H), 3,51-3,36 (m, 4H), 3,28 (a, 2H), 3,08 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 2,03-1,87 (m, 1H), 1,73-1,69 (m, 2H), 1,48-1,37 (m, 2H), 1,29 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
EM (IEV) 300 (M + H)^{+}, 298 (M - H)^{-}.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Etapa G
2-(2,2-Dimetilpropil)-6-(etilsulfonil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 17 usando 5-(etilsulfonil)-N^{2}-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)piridin-2,3-diamina (Etapa F) en lugar de 4-(etilsulfonil)-N^{1}-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)benceno-1,2-diamina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,85 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,47 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,01-3,93 (m, 2H), 3,36-3,27 (m, 2H), 3,20 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 2,87 (s, 2H), 2,35-2,16 (m, 1H), 1,50-1,42 (m, 4H), 1,35 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,12 (s, 9H).
EM (IEV) 380 (M + H)^{+}, 378 (M - H)^{-}.
p.f. 191ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22
4-{[2-(2,2-Dimetilpropil)-6-(isopropilsulfonil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]metil}tetrahidro-2 H-piran-4-ol 
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29 
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Etapa A
5-(Isopropiltio)piridin-2-amina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 21 usando disulfuro de diisopropilo en lugar de disulfuro de dietilo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,17 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,59 (a, 2H), 3,14-3,00 (m, 1H), 1,22 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
EM (IEV) 169 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
5-(Isopropilsulfonil)piridin-2-amina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 21 usando 5-(isopropiltio)piridin-2-amina (Etapa A) en lugar de 5-(etiltio)piridin-2-amina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,52 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,10 (a, 2H), 3,20-3,08 (m, 1H), 1,31 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
EM (IEV) 201 (M + H)^{+}, 199 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa C
5-(Isopropilsulfonil)-3-nitropiridin-2-ol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 21 usando 5-(isopropilsulfonil)piridin-2-amina (Etapa B) en lugar de 5-(etilsulfonil)piridin-2-amina.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 8,54 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 2,6 Hz, 1H), 3,77-3,17 (m, 1H), 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 6H), no se identificó un pico de OH.
EM (IEV) 247 (M + H)^{+}, 245 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa D
2-Cloro-5-(isopropilsulfonil)-3-nitropiridina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa D del Ejemplo 21 usando 5-(isopropilsulfonil)-3-nitropiridin-2-ol (Etapa C) en lugar de 5-(etilsulfonil)-3-nitropiridin-2-ol.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 9,12 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,70-3,41 (m, 1H), 1,22(d, J = 6,6 Hz, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa E
5-(Isopropilsulfonil)-3-nitro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)piridin-2-amina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 a partir de 2-cloro-5-(isopropilsulfonil)-3-nitropiridina (Etapa D), clorhidrato de 4-(aminometil)tetrahidro-2H-piran-4-ol (Etapa A del Ejemplo 19) y trietilamina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,94 (a, 1H), 8,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,85-3,78 (m, 6H), 3,27-3,17 (m, 1H), 1,84-1,73 (m, 2H), 1,66-1,61 (m, 2H), 1,36 (d, J = 7,6 Hz, 6H), no se identificó un pico de OH.
EM (IEV) 360 (M + H)^{+}, 358 (M - H)^{-}.
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Etapa F
5-(Isopropilsulfonil)-N^{2}-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)piridin-2,3-diamina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1 usando 5-(iso-
propilsulfonil)-3-nitro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)piridin-2-amina (Etapa E) en lugar de N-(ciclopropilmetil)-
4-(isopropilsulfonil)-2-nitroanilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,31 (a, 1H), 4,77 (a, 1H), 3,83-3,79 (m, 4H), 3,60 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,39 (a, 2H), 3,18-3,08 (m, 1H), 1,74-1,64 (m, 4H), 1,30 (d, J = 6,6 Hz, 6H), no se identificó un pico de OH.
EM (IEV) 330 (M + H)^{+}, 328 (M - H)^{-}.
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Etapa G
4-{[2-(2,2-Dimetilpropil)-6-(isopropilsulfonil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-ol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 17 usando 5-(isopropilsulfonil)-N^{2}-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)piridin-2,3-diamina (Etapa F) en lugar de 4-(etilsulfonil)-N^{1}-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)bencen-1,2-diamina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,85-3,71 (m, 4H), 3,32-3,22 (m, 1H), 2,92 (s, 2H), 1,83-1,71 (m, 2H), 1,44-1,40 (m, 2H), 1,36 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,12 (s, 9H), no se identificó un pico de OH.
EM (IEV) 410 (M + H)^{+}, 408 (M - H)^{-}S.
p.f. 179ºC.
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Ejemplo 23
2-[2-(2,2-Dimetilpropil)-6-(isopropilsulfonil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-N,N-dimetiletanamina
30
Etapa A
N'-[5-(Isopropilsulfonil)-3-nitropiridin-2-il]-N,N-dimetiletano-1,2-diamina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 a partir de 2-cloro-5-(isopropilsulfonil)-3-nitropiridina (Etapa D del Ejemplo 22) y N,N-dimetiletilendiamina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 9,03 (a, 1H), 8,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,79-3,72 (m, 2H), 3,26-3,16 (m, 1H), 2,61 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,32 (s, 6H), 1,35 (d, J = 7,3 Hz, 6H).
EM (IEV) 317 (M + H)^{+}, 315 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
N^{2}-[2-(Dimetilamino)etil]-5-(isopropilsulfonil)piridin-2,3-diamina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1 usando N'-[5-(isopropilsulfonil)-3-nitropiridin-2-il]-N,N-dimetiletano-1,2-diamina (Etapa A) en lugar de N-(ciclopropilmetil)-4-(isopropilsulfonil)-2-nitroanilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,16 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 5,63 (a, 1H), 3,65-3,50 (m, 4H), 3,18-3,08 (m, 1H), 2,71-2,67 (m, 2H), 2,36 (s, 6H), 1,30 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
EM (IEV) 287 (M + H)^{+}, 285 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa C
2-[2-(2,2-Dimetilpropil)-6-(isopropilsulfonil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-N,N-dimetiletanamina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 17 usando N^{2}-[2-(dimetilamino)etil]-5-(isopropilsulfonil)piridin-2,3-diamina (Etapa B) en lugar de 4-(etilsulfonil)-N'-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)bencen-1,2-diamina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,31-3,21 (m, 1 H), 2,89 (s, 2H), 2,70 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,32 (s, 6H), 1,35 (d, J = 7,3 Hz, 6H), 1,13 (s, 9H).
EM (IEV) 367 (M + H)^{+}.
p.f. 119ºC.
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Ejemplo 24
2-(2,2-Dimetilpropil)-6-(isopropilsulfonil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b] piridina
31
Etapa A
5-(Isopropilsulfonil)-3-nitro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)piridin-2-amina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 a partir de 2-cloro-5-(isopropilsulfonil)-3-nitropiridina (Etapa D del Ejemplo 22) y 4-aminometiltetrahidropirano (Apollo Scientific Ltd.).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,75-8,70 (m, 1 H), 4,05-4,00 (m, 2H), 3,67-3,63 (m, 2H), 3,41 (dt, J = 11,9, 2,0 Hz, 2H), 3,27-3,17 (m, 1H), 2,08-1,90 (m, 1H), 1,74-1,70 (m, 2H), 1,51-1,40 (m, 2H), 1,36 (d, J = 7,3 Hz, 6H).
EM (IEV) 344 (M + H)^{+}, 342 (M - H)^{-}.
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Etapa B
5-(Isopropilsulfonil)-N^{2}-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)piridin-2,3-diamina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1 usando 5-(isopro-
pilsulfonil)-3-nitro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)piridin-2-amina (Etapa A) en lugar de N-(ciclopropilmetil)-4-
(isopropilsulfonil)-2-nitroanilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,94 (a, 1H), 4,03-3,98 (m, 2H), 3,51-3,36 (m, 4H), 3,26 (a, 2H), 3,19-3,09 (m, 1H), 2,03-1,86 (m, 1H), 1,74-1,68 (m, 2H), 1,48-1,35 (m, 2H), 1,31 (d, J = 7,3 Hz, 6H).
EM (IEV) 314 (M + H)^{+}, 312 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa C
2-(2,2-Dimetilpropil)-6-(isopropilsulfonil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 17 usando 5-(Isopropilsulfonil)-N^{2}-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)piridin-2,3-diamina (Etapa B) en lugar de 4-(etilsulfonil)-N^{1}-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)bencen-1,2-diamina (Etapa B del Ejemplo 17).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,00-3,94 (m, 2H), 3,37-3,25 (m, 3H), 2,87 (s, 2H), 2,32-2,14 (m, 1H), 1,51-1,43 (m, 4H), 1,36 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,13 (s, 9H).
EM (IEV) 394 (M + H)^{+}.
p.f. 201ºC.
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Ejemplo 25
2-terc-Butil-5-[(isopropilsulfonil)metil]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol
32
Etapa A
3-Nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 a partir de 4-cloro-3-nitrobenzoato de metilo (Lancaster Synthesis Ltd.) y 4-aminometiltetrahidropirano (Apollo Scientific Ltd.).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,47 (a, 1H), 8,07 (dd J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,06-4,01 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,48-3,39 (m, 2H), 3,30-3,26 (m, 2H), 2,04-1,74 (m, 3H), 1,52-1,38 (m, 2H).
EM (IEV) 295 (M + H)^{+}, 293 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
3-Amino-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1 usando 3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]benzoato de metilo (etapa A) en lugar de N-(ciclopropilmetil)-4-(isopropil-
sulfonil)-2-nitroanilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,60 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,09-3,99 (m, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,41 (dt, J = 11,7, 2,2 Hz, 2H), 3,22 (a, 2H), 3,13-3,08 (m, 2H), 1,98-1,83 (m, 1H), 1,76-1,71 (m, 2H), 1,48-1,34 (m, 2H).
EM (IEV) 265 (M + H)^{+}, 263 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa C
3-[(2,2-Dimetilpropanoil)amino]-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]benzoato de metilo
A una disolución de 3-amino-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]benzoato de metilo (etapa B, 527 mg, 1,93 mmol) en acetato de etilo (16 ml) se le añadió cloruro de pivaloílo (256 mg, 2,12 mmol) a temperatura ambiente. Tras agitar durante 14 horas a temperatura ambiente, la mezcla se extinguió con disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con diclorometano. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (455 mg, 71%) como un sólido
blanco.
EM (IEV) 349 (M + H)^{+}, 348 (M - H)^{-}.
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Etapa D
2-terc-Butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo
Una mezcla de 3-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]benzoato de metilo (etapa C, 455 mg, 1,31 mmol) y ácido piválico (2,20 g, 21,5 mmol) se agitó a 120ºC durante 12 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con diclorometano. Se lavó la disolución con disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 1 : 1 como eluyente) para dar el compuesto del título (327 mg, 76%) como un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,48 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,23 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,00-3,95 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,36-3,28 (m, 2H), 2,36-2,24 (m, 1H), 1,58 (s, 9H), 1,55-1,46 (m, 4H).
EM (IEV) 331 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa E
[2-terc-Butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]metanol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa D del Ejemplo 15 usando 2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo (etapa D) en lugar de 1-(ciclopro-
pilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,72 (a, 1H), 7,34-7,26 (m, 2H), 4,77 (s, 2H), 4,21 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,01-3,93 (m, 2H), 3,35-3,27 (m, 2H), 2,37-2,22 (m, 1H), 1,83 (a, 1H), 1,56 (s, 9H), 1,54-1,46 (m, 4H).
EM (IEV) 303 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa F
2-terc-Butil-5-(clorometil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 15 usando [2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]metanol (etapa E) en lugar de [1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]metanol.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,03 (a, 1H), 7,42 (a, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,28 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,07-3,94 (m, 2H), 3,37-3,28 (m, 2H), 2,37-2,22 (m, 1H), 1,64 (s, 9H), 1,60-1,47 (m, 4H).
EM (IEV) 321 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa G
2-terc-Butil-5[(isopropiltio)metil]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 15 usando 2-terc-butil-5-(clorometil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol (etapa F) en lugar de 5-(clorometil)-1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol.
\newpage
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,65 (a, 1H), 7,30-7,22 (m, 2H), 4,19 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,03-3,94 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,36-3,28 (m, 2H), 2,81 (hepteto, J = 6,6 Hz, 1H), 2,38-2,22 (m, 1H), 1,56 (s, 9H), 1,53-1,49 (m, 4H), 1,25 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
EM (IEV) 361 (M + H)^{+}.
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Etapa H
2-terc-Butil-5-[(isopropilsulfonil)metil]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1 usando 2-terc-butil-5-[(isopropiltio)metil]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol (etapa G) en lugar de 1-cloro-4-(isopro-
piltio)benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,71 (a, 1H), 7,36 (a, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,21 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,03-3,95 (m, 2H), 3,40-3,28 (m, 2H), 3,05 (hepteto, J = 6,6 Hz, 1H), 2,38-2,23 (m, 1H), 1,57 (s, 9H), 1,55-1,48(m, 4H), 1,37 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
EM (IEV) 393 (M + H)^{+}.
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Ejemplo 26
2-terc-Butil-5-[(terc-butilsulfonil)metil]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol 
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33 
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Etapa A
2-terc-Butil-5-[(terc-butiltio)metil]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 15 a partir de 2-terc-butil-5-(clorometil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol (etapa F del Ejemplo 25) y 2-metil-2-propanotiol.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,69 (a, 1H), 7,27-7,25 (m, 2H), 4,18 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,04-3,93 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,35-3,26 (m, 2H), 2,39-2,20 (m, 1H), 1,55 (s, 9H), 1,52-1,45 (m, 4H), 1,36 (s, 9H).
EM (IEV) 375 (M + H)^{+}.
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Etapa B
2-terc-Butil-5-[(terc-butilsulfonil]metil]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1 usando 2-terc-butil-5-[(terc-butiltio)metil]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol (etapa A) en lugar de 1-cloro-4-(isopropiltio)benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,74 (a, 1H), 7,38-7,32 (m, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,20 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,02-3,94 (m, 2H), 3,36-3,28 (m, 2H), 2,37-2,22 (m, 1H), 1,56 (s, 9H), 1,53-1,49 (m, 4H), 1,44 (s, 9H).
EM (IEV) 407 (M + H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 27
2-terc-Butil-5-(etilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol y su sal clorhidrato 
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34 
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Etapa A
2-terc-Butil-5-(etilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 17 usando cloruro de pivaloílo en lugar de cloruro de terc-butilacetilo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,32 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,28-4,25 (m, 2H), 4,03-3,99 (m, 2H), 3,37-3,28 (m, 2H), 3,15 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,61-1,45 (m, 13H), 1,27 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
ESI-MS 365 (M+H)^{+}.
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Etapa B
Hidrocloruro de 2-terc-butil-5-(etilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol
A una disolución de 2-terc-butil-5-(etilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol (Etapa A, 113 mg, 0,31 mmol) en acetato de etilo (3 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo (1 ml). La mezcla se concentró y el residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo y de metanol para dar el compuesto del título (92,5 mg, 0,23 mmol, 74%) como un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,73 (s, 1H), 7,88-7,85 (m, 1 H), 7,76-7,73 (m, 1H), 4,49-4,46 (m, 2H), 4,05-4,00 (m, 2H), 3,39-3,31 (m, 2H), 3,12 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 2,40-2,26 (m, 1H), 1,81 (s, 9H), 1,69-1,49 (m, 4H), 1,24 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
ESI-MS 365 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 28
2-terc-Butil-5-(isopropilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol y su sal clorhidrato 
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35 
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Etapa A
4-(Isopropilsulfonil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-2-nitroanilina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 usando 4-aminometiltetrahidropirano (Apollo Scientific Ltd.) en lugar de 1-(2-aminoetil)pirrolidina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,71 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,53 (a, 1 H), 7,85 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz), 6,97 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,08-4,02 (m, 2H), 3,49-3,39 (m, 2H), 3,32-3,27 (m, 2H), 3,25-3,14 (m, 1H), 2,07-1,93 (m, 1H), 1,80-1,75 (m, 2H), 1,54-1,38 (m, 2H), 1,32 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
IEV-EM 343 (M+H)^{+}, 341 (M - H)^{-}.
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Etapa B
4-(isopropilsulfonil)-N^{1}-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)bencen-1,2-diamina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1 usando 4-(isopropilsulfonil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-2-nitroanilina (Etapa A) en lugar de N-(ciclopropilmetil)-4-isopropilsulfonil)-2-nitroanilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,36 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,0 Hz), 6,66 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,12-4,00 (m, 3H), 3,51-3,38 (m, 2H), 3,32 (a, 2H), 3,18-3,09 (m, 3H), 2,01-1,81 (m, 1H), 1,77-1,72 (m, 2H), 1,50-1,35 (m, 2H), 1,28 (d, J = 7,3 Hz, 6H).
ESI-MS 313 (M+H)^{+}, 311 (M - H)^{-}.
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Etapa C
2-terc-Butil-5-(isopropilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 17 a partir de 4-(isopropilsulfonil)-N^{1}-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)bencen-1,2-diamina (Etapa B) y cloruro de pivaloílo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,28-4,25 (m, 2H), 4,04-3,96 (m, 2H), 3,38-3,17 (m, 3H), 2,39-2,20 (m, 1H), 1,60-1,50 (m, 13H), 1,30 (d, J = 7,3 Hz, 6H).
ESI-MS 379 (M+H)^{+}.
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Etapa D
Clorhidrato de 2-terc-butil-5-(isopropilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 27 usando 2-terc-butil-5-(isopropilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol (Etapa C) en lugar de 2-terc-butil-5-(etilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,65 (s, 1 H), 7,75 (s, 2H), 4,49 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,05-4,00 (m, 2H), 3,40-3,31 (m, 2H), 3,25-3,15 (m, 1H), 2,39-2,23 (m, 1H), 1,82 (s, 9H), 1,66-1,49 (m, 4H), 1,23 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
ESI-MS 379 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 29
1-{[2-terc-Butil-5-(isopropilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]metil}ciclopentanol y su sal clorhidrato 
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36 
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Etapa A
1-({[4(Isopropilsulfonil)-2-nitrofenil]amino]metil)ciclopentanol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 usando clorhidrato de 1-(aminometil)ciclopentanol (J. Med. Chem. 1981, 24, 12-16) y trietilamina en lugar de 1-(2-aminoetil)pirrolidina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,79 (a, 1H), 8,70 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 3,47 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,24-3,14 (m, 1 H), 1,93-1,61 (m, 9H), 1,32 (t, J = 7,3 Hz, 6H).
EM (IEV) 343 (M + H)^{+}, 341 (4M - H)^{-}.
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Etapa B
1-({[2-Amino-4-(isopropilsulfonil)fenil]amino}metil)ciclopentanol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1 usando 1-({[4-(isopropilsulfonil)-2-nitrofenil]amino}metil)ciclopentanol (Etapa A) en lugar de N-(ciclopropilmetil)4-(isopro-
pilsulfonil)-2-nitroanilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,32 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,43 (a, 1 H), 3,43 (a, 2H), 3,25 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,17-3,08 (m, 1H), 1,90-1,65 (m, 8H), 1,27 (d, J = 6,6 Hz, 6H), no se identificó un pico de OH.
EM (IEV) 313 (M + H)^{+}, 311 (M - H)^{-}.
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Etapa C
1-{[2-terc-Butil-5-(isopropilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]metil}ciclopentanol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 17 a partir de 1-({[2-amino-4-(isopropilsulfonil)fenil]amino}metil)ciclopentanol (Etapa B) y cloruro de pivaloílo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,29 (a, 1H), 7,74 (a, 2H), 4,63 (s, 2H), 3,21-3,17 (m, 1H), 1,88-1,70 (m, 8H), 1,58 (s, 9H), 1,30 (d, J = 7,3 Hz, 6H), no se identificó un pico de OH.
EM (IEV) 379 (M + H)^{+}.
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Etapa D
Clorhidrato de 1-{[2-terc-butil-5-(isopropilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]metil}ciclopentanol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 27 usando 1-{[2-terc-butil-5-(isopropilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]metil}ciclopentanol (Etapa C) en lugar de 2-terc-butil-5-(etilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,39 (a, 1H), 7,93 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,84-7,80 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,24-3,14 (m, 1H), 2,06-1,44 (m, 17H), 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 6H), no se identificó un pico de OH.
EM (IEV) 379 (M + H)^{+}.
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Ejemplo 30
2-(2,2-Dimetilpropil)-5-(etilsulfonil)-1-[2-(trifluorometoxi)etil]-1H-bencimidazol 
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37 
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Etapa A
4-(Etilsulfonil)-2-nitro-N-[2-(trifluorometoxi)etil]anilina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 a partir de 1-cloro-4-(etilsulfonil)-2-nitrobenceno (Etapa C del Ejemplo 2), clorhidrato de 2-(trifluorometoxi)etanamina (J. Org. Chem. 2001, 66,1061-1063) y trietilamina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,62 (a, 1H), 7,92 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,79-3,73 (m, 2H), 3,13 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
EM (IEV) 343 (M + H)^{+}, 341 (M - H)^{-}.
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Etapa B
4-(Etilsulfonil)-N^{1}-[2-(trifluorometoxi)etil]bencen-1,2-diamina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1 usando 4-(etilsulfonil)-2-nitro-N-[2-(trifluorometoxi)etil]anilina (Etapa A) en lugar de N-(ciclopropilmetil)-4-(isopropilsul-
fonil)-2-nitroanilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,39 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,59-3,47 (m, 3H), 3,44 (a, 2H), 3,07 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
EM (IEV) 313 (M + H)^{+}, 311 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa C
2-(2,2-Dimetilpropil)-5-(etilsulfonil)-1-[2-(trifluorometoxi)etil]-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 1 usando 4-(etilsulfonil)-N^{1}-[2-(trifluorometoxi)etil]bencen-1,2-diamina (Etapa B) en lugar de 2-amino-1-(N-ciclopropilmetilamino)-4-(isopropilsulfonil)benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,33 (s, 1H), 7,85-7,81 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,27 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,17 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 2,86 (s, 2H), 1,29 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,13 (s, 9H).
EM (IEV) 393 (M + H)^{+}.
p.f. 133ºC.
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Ejemplo 31
2-terc-Butil-5-(etilsulfonil)-1-[2-(trifluorometoxi)etil]-1H-bencimidazol y su sal clorhidrato 
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38 
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Etapa A
N-(5-(Etilsulfonil)-2-{[2-(trifluorometoxi)etil]amino}fenil)-2,2-dimetilpropanamida
A una disolución de 4-(etilsulfonil)-N^{1}-[2-(trifluorometoxi)etil]bencen-1,2-diamina (172 mg, 0,55 mmol, Etapa B del Ejemplo 30) en dicloroetano (12 ml) se le añadió cloruro de pivaloílo (72 mg, 0,6 mmol) a temperatura ambiente. Tras agitar durante 24 horas, la mezcla se extinguió con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (187 mg, 86%) como un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,65-7,58 (m, 2H), 7,37 (a, 1 H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,21 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,51 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,08 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,37 (a, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,27 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
EM (IEV) 397 (M + H)^{+}, 395 (M - H)^{-}.
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Etapa B
2-terc-Butil-5-(etilsulfonil)-1-[2-(trifluorometoxi)etil]-1H-bencimidazol
Se disolvió N-(5-(etilsulfonil)-2-{[2-(trifluorometoxi)etil]amino}fenil)-2,2-dimetilpropanamida (187 mg, 0,47 mmol, etapa A) en etanol y disolución de hidróxido de sodio 2N. La mezcla se sometió a microondas durante 30 minutos a 140ºC. La mezcla de reacción se extinguió con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante PTLC (hexano : acetona = 3 : 1 como eluyente) para dar el compuesto del título (60 mg, 34%) as a aceite amarillo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,33 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,35 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,14 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,59 (s, 9H), 1,26 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
EM (IEV) 379 (M + H)^{+}.
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Etapa C
Clorhidrato de 2-terc-butil-5-(etilsulfonil)-1-[2-(trifluorometoxi)etil]-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 27 usando 2-terc-butil-5-(etilsulfonil)-1-[2-(trifluorometoxi)etil]-1H-bencimidazol (Etapa B) en lugar de 2-terc-butil-5-(etilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 8,25 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H), 5,01 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,36 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,58 (s, 9H), 1,09 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
EM (IEV) 379 (M + H)^{+}.
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Ejemplo 32
2-{[1-(Ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil-2-metilpropan-1-ol 
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39 
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Etapa A
4-Bromo-N-(ciclopropilmetil)-2-nitroanilina
Se agitó una mezcla de 1,4-dibromo-2-nitrobenceno (750 mg, 2,7 mmol) y ciclopropanometilamina (579 \mul, 6,7 mmol) a 80ºC durante 18 horas. La mezcla se purificó por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo como eluyente) para dar el compuesto del título (723 mg, 100%) como un sólido naranja.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,11 (a, 1H), 7,49-7,46 (m,1H), 6,72 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,16-3,11 (m, 2H), 1,20-1,14 (m, 1H), 0,69-0,62 (m, 2H), 0,35-0,29 (m, 2H).
EM (IEV) 271 (M + H)^{+}.
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Etapa B
4-Bromo-N^{1}-(ciclopropilmetil)bencen-1,2-diamina
Se agitó una mezcla de 4-bromo-N-(ciclopropilmetil)-2-nitroanilina (Etapa A, 1,7 g, 6,2 mmol), hierro (1,7 g, 31,2 mmol) y cloruro de amonio (33 mg, 0,62 mmol) en etanol (18 ml) y agua (6 ml) bajo reflujo durante 4 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (40 ml) y la mezcla se lavó con agua que contenía amoníaco acuoso. Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el compuesto del título (1,48 g, 98%) como un aceite marrón.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 6,88 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,41 (a, 3H), 2,90 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 1,19-1,06 (m, 1H), 0,60-0,54 (m, 2H), 0,27-0,22 (m, 2H).
EM (IEV) 241 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa C
5-Bromo-1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol y N-{5-bromo-2-[(ciclopropilmetil)amino]fenil}-3,3-dimetilbutanamida
A una disolución de 4-bromo-N^{1}-(ciclopropilmetil)bencen-1,2-diamina (Etapa B, 1,48 g, 6,15 mmol) en acetato de etilo (30 ml) se le añadió cloruro de terc-butilacetilo (940 \mul, 6,77 mmol) a temperatura ambiente. Tras agitar durante 1 hora se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (1,29 g, 6,77 mmol) y la mezcla se agitó bajo reflujo durante 9 horas. Se añadió agua (20 ml) y amoníaco acuoso (10 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (30 ml x 2) y se lavó con salmuera (10 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró. Se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 9 : 1 como eluyente) para dar 5-bromo-1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol (965 mg, 49%) como un aceite marrón y N-{5-Bromo-2-[(ciclopropilmetil)amino]fenil}-3,3-dimetilbutanamida (761 mg, 36%) como un sólido
blanco.
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5-Bromo-1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,88 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,05 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,80 (s, 2H), 1,19-1,10 (m, 1H), 1,07 (s, 9H), 0,63-0,57 (m, 2H), 0,38-0,33 (m, 2H).
EM (IEV) 321 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
N-{5-Bromo-2-[(ciclopropilmetil)amino]fenil}-3,3-dimetilbutanamida
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 6,97 (a, 1H), 6,59 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,95 (a, 1H), 2,89 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,28 (s, 2H), 1,14-0,98 (m, 10H), 0,61-0,52 (m, 2H), 0,27-0,21 (m,
2H).
EM (IEV) 339 (M + H)^{+}, 337 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa D
5-Bromo-1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol
Se agitó una mezcla de N-{5-bromo-2-[(ciclopropilmetil)amino]fenil}-3,3-dimetilbutanamida (Etapa C, 761 mg, 2,24 mmol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (426 mg, 2,24 mmol) en tolueno (40 ml) bajo reflujo durante 23 horas con un aparato de Dean-Stark. Se añadió agua (10 ml) y amoníaco acuoso (5 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (20 ml x 2). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró. Se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 9 : 1 como eluyente) para dar el compuesto del título (651 mg, 90%) como un aceite marrón.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,88 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,80 (s, 2H), 1,19-1,10 (m, 1H), 1,07 (s, 9H), 0,63-0,57 (m, 2H), 0,38-0,33 (m, 2H).
EM (IEV) 321 (M + H)^{+}.
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Etapa E
{[1-(Ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]tio}acetato de metilo
A una disolución de 5-bromo-1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol (Etapa D, 1,40 g, 4,36 mmol) en 1,4-dioxano (9 ml) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (1,52 ml, 8,72 mmol), mercaptoacetato de metilo (0,39 ml, 4,36 mmol), tris (dibencilidenacetona)dipaladio(0) (200 mg, 0,218 mmol) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (252 mg, 0,436 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 21 horas bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida dando un jarabe marrón oscuro. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 5 : 1 como eluyente) para dar el compuesto del título (1,95 g, cuantitativo) como un jarabe naranja.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,88 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 2,81 (s, 2H), 1,22-1,13 (m, 1H), 1,08 (s, 9H), 0,63-0,57 (m, 2H), 0,39-0,34 (m, 2H).
\newpage
Etapa F
{[1-(Ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}acetato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1 usando {[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]tio}acetato de metilo (Etapa E) en lugar de 1-cloro-4-(isopropiltio)benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{6}) \delta: 8,35 (s a, 1H), 7,83 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,1 (s, 2H), 4,12 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,86 (s, 2H), 1,15-1,06 (m, 10H), 0,70-0,60 (m, 2H), 0,44-0,35 (m, 2H).
EM (IEV) 379 (M+H)^{+}.
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Etapa G
2-{[1-(Ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil]-2-metilpropanoato de metilo
A una disolución de {[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}acetato de metilo (Etapa F, 990 mg, 2,61 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadió hidruro de sodio (230 mg, 5,75 mmol) y yoduro de metilo (350 \mul, 5,75 mmol) a 0ºC. Tras agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla se extinguió con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se filtró. Se concentró el filtrado y se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 3 : 1 como eluyente) para dar el compuesto del título (852 mg, 80%) como un aceite viscoso amarillo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,26 (s a, 1H), 7,71 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,85 (s, 2H), 1,65 (s, 6H), 1,20-1,03 (m, 10H), 0,71-0,57 (m, 2H), 0,46-0,32 (m, 2H).
EM (IEV) 407 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa H
2-{[1-(Ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropan-1-ol
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (37 mg, 0,98 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) se le añadió una disolución de 2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropanoato de metilo (Etapa G, 400 mg, 0,98 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) a 0ºC. Tras agitar durante 3 horas a 0ºC, la mezcla se extinguió con fluoruro de potasio (170 mg, 2,96 mmol) y sulfato de sodio decahidrato (1,26 g, 3,92 mmol) a 0ºC, se filtró a través de una almohadilla de celite y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo =1 : 1 como eluyente) para dar el compuesto del título (345 mg, 93%) como un sólido amorfo blanco.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,29 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,76 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,09 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 2,86 (s, 2H), 1,34 (s, 6H), 1,17-1,07 (m, 10H), 0,71-0,60 (m, 2H), 0,45-0,35 (m, 2H).
EM (IEV) 379 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33
1-{[1-(Ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropan-2-ol 
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40 
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A una disolución de 1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-5-(metilsuflonil)-1H-bencimidazol (Ejemplo 4, 67 mg, 0,21 mmol) en tetrahidrofurano se le añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (1,06 M en hexano, 217 \mul, 0,23 mmol) a -40ºC bajo atmósfera de nitrógeno. Tras agitar durante 5 minutos, se añadió la acetona en exceso a -40ºC y se dejó calentar mezcla hasta temperatura ambiente. Tras agitar durante 18 horas, la mezcla se extinguió con disolución acuosa de cloruro de amonio saturado y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se filtró. Se concentró el filtrado y el residuo se purificó mediante PTLC (hexano : acetato de etilo = 1:1, tres veces) para dar el compuesto del título (6,4 mg, 8%) como un sólido amorfo blanco.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,33 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H), 7,50 (d J = 8,8 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,89 (s, 1H), 3,36 (s, 2H), 2,86 (s, 2H), 1,46 (s,6H), 1,28-1,19 (m, 1H), 1,10 (s, 9H), 0,68-0,59 (m, 2H), 0,43-0,35 (m, 2H).
EM (IEV) 379 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34
1-({2-(2,2-Dimetilpropil)-5-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)sulfonil]-1H-bencimidazol-1-il}metil)ciclopentanol 
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41 
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Etapa A
1-{[(4-Bromo-2-nitrofenil)amino]metil}ciclopentanol
La mezcla de 2,5-dibromonitrobenceno (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd., 5,4 g, 19,2 mmol), clorhidrato de 1-(aminometil)ciclopentanol (J. Med. Chem. 1981, 24, 12-16, 4,3 g, 28,4 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (8,4 ml, 48,1 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (32 ml) se sometió a microondas durante 30 minutos a 200ºC. Se extinguió la reacción con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se filtró. Se concentró el filtrado y se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 5:1 como eluyente) para dar el compuesto del título (2,6 g, 43%) como un sólido amorfo naranja.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,36 (s a, 1H), 8,32 (d, J = 22 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 3,40 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 1,96-1,67 (m, 8H), no se identificó un pico de OH.
EM (IEV) 315 (M + H)+, 313 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
1-{[(2-Amino-4-bromofenil)amino]metil}ciclopentanol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 32 usando 1-{[(4-bromo-2-nitrofenil)amino]metil}ciclopentanol (Etapa A) en lugar de 4-bromo-N-(ciclopropilmetil)-2-nitroanilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 6,89 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,1, 1 H), 3,50 (s a, 2H), 3,14 (s, 2H), 1,95-1,62 (m, 8H), no se identificaron picos de OH y NH.
EM (IEV) 285 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa C
1-{[5-Bromo-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-1-il]metil}ciclopentanol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 1 usando 1-{[(2-amino-4-bromofenil)amino]metil}ciclopentanol (Etapa B) en lugar de 2-amino-1-(N-ciclopropilmetilamino)-4-(iso-
propilsulfonil)benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,86 (s a, 1H), 7,31 (m, 2H), 4,31 (s, 2H), 2,90 (s, 2H), 1,92-1,52 (m, 8H), 1,32 (s, 1 H), 1,05 (s, 9H).
EM (IEV) 365 (M + H)^{+}.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Etapa D
({2-(2,2-dimetilpropil)-1-[(1-hidroxiciclopentil)metil]-1H-bencimidazol-5-il}tio)acetato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 32 usando 1-{[5-bromo-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-1-il]metil}ciclopentanol (Etapa C) en lugar de 5-bromo-1-(ciclopro-
pilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,85 (s a, 1H), 7,35 (m, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 2,91 (s, 2H), 1,92-1,60 (m, 8H), 1,06 (s, 9H), no se identificó un pico de OH.
EM (IEV) 391 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa E
({2-(2,2-Dimetilpropil)-1-[(1-hidroxiciclopentil)metil]-1H-bencimidazol-5-il}sulfonil)acetato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1 usando ({2-(2,2-dimetilpropil)-1-[(1-hidroxiciclopentil)metil]-1H-bencimidazol-5-il}tio)acetato de metilo (Etapa D) en lugar de 1-cloro-4-(isopropiltio)benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,33 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,96 (s, 2H), 1,91-1,60 (m, 8H), 1,08 (s, 9H), no se identificó un pico de OH.
EM (IEV) 423 (M + H)^{+}, 421(M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa F
2-({2-(2,2-Dimetilpropil)-1-[(1-hidroxiciclopentil)metil]-1H-bencimidazol-5-il}sulfonil)-2-metilpropanoato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa G del Ejemplo 32 usando ({2-(2,2-dimetilpropil)-1-[(1-hidroxiciclopentil)metil]-1H-bencimidazol-5-il}sulfonil)acetato de metilo en lugar de {[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}acetato.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,25 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,95 (s, 2H), 1,94-1,60 (m, 8H), 1,65 (s, 6H), 1,38 (s, 1H), 1,08 (s, 9H).
EM (IEV) 451 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa G
1-({2-(2,2-Dimetilpropil)-5-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)sulfonil]-1H-bencimidazol-1-il}metil)ciclopentanol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa H del Ejemplo 32 usando 2-({2-(2,2-dimetilpropil)-1-[(1-hidroxiciclopentil)metil]-1H-bencimidazol-5-il} sulfonil)-2-metilpropanoato de metilo (Etapa F) en lugar de 2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropanoato.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,29 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,75 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,06 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,96 (s, 2H), 1,89-1,60 (m, 8H), 1,34 (s, 6H), 1,33 (s, 1H), 1,09 (s, 9H).
EM (IEV) 423 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35
1-({2-terc-Butil-5-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)sulfonil]-1H-bencimidazol-1-il}metil)ciclopentanol
42 
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Etapa A
N-(5-Bromo-2-{[(1-hidroxiciclopentil)metil]amino}fenil)-2,2-dimetilpropanamida
A una disolución de 1-{[(2-amino-4-bromofenil)amino]metil}ciclopentanol (Etapa B del Ejemplo 34, 1,3 g, 4,15 mmol) en acetato de etilo (100 ml) se le añadió cloruro de pivaloílo (511 mg, 4,15 mmol) a temperatura ambiente. Tras agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se extinguió con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentró. Se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 5:1 como eluyente) para dar el compuesto del título (1,3 g, 75%) como un sólido amorfo color
beige.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,43 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,31 (s a, 1H), 7,22 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1 H), 6,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,07 (s a, 1H), 3,17 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 2,12 (s, 1H), 1,93-1,61 (m, 8H), 1,34 (s, 9H).
EM (IEV) 371 (M + H)^{+}, 369 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
1-[(5-Bromo-2-terc-butil-1H-bencimidazol-1-il)metil]ciclopentanol
A una disolución de N-(5-bromo-2-{[(1-hidroxiciclopentil)metil]amino}fenil)-2,2-dimetilpropanamida (Etapa A, 1,3 g, 3,41 mmol) en tolueno (100 ml) se le añadió ácido p-toluensulfónico monohidrato (130 mg, 0,68 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 140ºC durante 23 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió ácido p-toluensulfónico monohidrato (130 mg, 0,68 mmol), y la mezcla se calentó hasta 140ºC. Tras agitar durante 26 horas a 140ºC, la mezcla se extinguió con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentró. Se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna en gel en sílice (hexano : acetato de etilo : diclorometano = 5,5:1:0,5 como eluyente) para dar el compuesto del título (453 mg, 38%) como un sólido amorfo color
beige.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 1,88-1,69 (m, 8H), 1,57 (s, 9H), 1,22 (s, 1H).
EM (IEV) 353 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa C
({2-terc-Butil-1-[(1-hidroxiciclopentil)metil]-1H-bencimidazol-5-il}tio)acetato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 32 usando 1-[(5-bromo-2-terc-butil-1H-bencimidazol-1-il)metil]ciclopentanol (Etapa B) en lugar de 5-bromo-1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,86 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 1,89-1,70 (m, 8H), 157 (s, 9H), 124 (s, 1H).
EM (IEV) 377 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa D
({2-terc-Butil-1[(1-hidroxiciclopentil)metil]-1H-bencimidazol-5-il}sulfonil)acetato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1 usando ({2-terc-butil-1-[(1-hidroxiciclopentil)metil]-1H-bencimidazol-5-il}tio)acetato de metilo (Etapa C) en lugar de 1-cloro-4-(isopropiltio) benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,35 (s, 1 H), 7,78 (s a, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 1,90-1,70 (m, 8H), 1,60 (s, 9H), no se identificó un pico de OH.
EM (IEV) 409 (M + H)^{+}, 369 (M - H)^{-}.
\newpage
Etapa E
2-({2-terc-Butil-1-[(1-hidroxiciclopentil)metil]-1H-bencimidazol-5-il}sulfonil)-2-metilpropanoato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa G del Ejemplo 32 usando ({2-terc-butil-1-[(1-hidroxiciclopentil)metil]-1H-bencimidazol-5-il}sulfonil)acetato de metilo (Etapa D) en lugar de {[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}acetato de metilo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,26 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1 H), 4,62 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 1,88-1,70 (m, 8H), 1,63 (s, 6H), 1,60 (s, 9H), 1,35 (s, 1H).
EM (IEV) 437 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa F
1-({2-terc-Butil-5-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)sulfonil]-1H-bencimidazol-1-il}metil)ciclopentanol]
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa H del Ejemplo 32 usando 2-({2-terc-butil-1-[(1-hidroxiciclopentil)metil]-1H-bencimidazol-5-il}sulfonil)-2-metilpropanoato de metilo (Etapa E) en lugar de 2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metil-propanoato de metilo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,29 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,74 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,06 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,87-1,70 (m, 8H), 1,60 (s, 9H), 1,34 (s, 1H), 1,33 (s, 6H).
EM (IEV) 409 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36
2-{(2-(2,2-Dimetilpropil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropan-1-ol y su sal clorhidrato 
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\vskip1.000000\baselineskip
43 
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Etapa A
4-Bromo-2-nitro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)anilina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 a partir de 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y 4-aminometiltetrahidropirano (Apollo Scientific Ltd.).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,33 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,14 (a, 1H), 7,51 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 10,9, 4,3 Hz, 2H), 3,42 (dt, J = 11,7, 2,3 Hz, 2H), 3,21 (dd, J = 6,9, 5,6 Hz, 2H), 2,02-1,87 (m, 1H), 1,78-1,72 (m, 2H), 1-51-1,35 (m, 2H).
EM (IEV) 315 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
4-Bromo-N^{1}-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)benceno-1,2-diamina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 32 usando 4-bromo-2-nitro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)anilina (Etapa A) en lugar de 4-bromo-N-(ciclopropilmetil)-2-nitroanilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 6,92 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,04-3,98 (m, 2H), 3,46-3,34 (m, 5H), 2,99 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,96-1,79 (m, 1H), 1,76-1,71 (m, 2H), 1,48-1,33 (m, 2H).
EM (IEV) 285 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa C
5-Bromo-2-(2,2-dimetilpropil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 1 usando 4-bromo-N^{1}-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)benceno-1,2-diamina (Etapa B) en lugar de 2-amino-1-(N-ciclopropilmetilamino)-4-(isopropilsulfonil)benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,88 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,99-3,93 (m, 2H), 3,33-3,24 (m, 2H), 2,79 (s, 2H), 2,12-1,98 (m, 1H), 1,46-1,38 (m, 4H), 1,07 (s, 9H).
EM (IEV) 365 (M + H)^{+}.
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Etapa D
{[2-(2,2-Dimetilpropil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]tio}acetato de metilo
Se sometió una mezcla de 5-bromo-2-(2,2-dimetilpropil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol (Etapa C, 300 mg, 0,82 mmol), N,N-diisopropiletilamina (286 \mul, 1,64 mmol), mercaptoacetato de metilo (73 \mul, 0,82 mmol), tris (dibencilidenacetona)dipaladio(0) (37,5 mg, 0,041 mmol) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (47,4 mg, 0,082 mmol) en 1,4-dioxano a microondas a 120ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de celite. Se concentró el filtrado y se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 3:2 a continuación 1:1 como eluyente) para dar el compuesto del título (318 mg, 99%) como un aceite viscoso amarillo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,87 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,98-3,93 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,34-3,25 (m, 2H), 2,79 (s, 2H), 2,16-2,00 (m, 1H), 1,65-1,63 (m, 2H), 1,47-1,39 (m, 2H), 1,08 (s, 9H).
EM (IEV) 391 (M + H)^{+}.
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Etapa E
{[2-(2,2-Dimetilpropil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}acetato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1 usando {[2-(2,2-dimetilpropil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]tio}acetato de metilo (Etapa D) en lugar de 1-cloro-4-(isopropiltio)benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,35 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,17 (s, 2H), 4,14-4,09 (m, 2H), 4,01-3,95 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,35-3,26 (m, 2H), 2,84 (s, 2H), 2,15-2,01 (m, 1H), 1,49-1,41 (m, 4H), 1,10 (s, 9H).
EM (IEV) 423 (M + H)^{+}.
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Etapa F
{[2-(2,2-Dimetilpropil)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropanoato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa G del Ejemplo 32 usando {[2-(2,2-dimetilpropil)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}acetato de metilo (Etapa E) en lugar de {[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}acetato de metilo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,02-3,95 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,36-3,24 (m, 2H), 2,84 (s, 2H), 2,16-2,02 (m, 1H), 1,65 (s, 6H), 1,52-1,42 (m, 4H), 1,11 (s, 9H).
EM (IEV) 451 (M + H)^{+}.
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Etapa G
{[2-(2,2-Dimetilpropil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropan-1-ol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa H del Ejemplo 32 usando {[2-(2,2-dimetilpropil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropanoato de metilo (Etapa F) en lugar de 2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropanoato de metilo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,11 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,02-3,95 (m, 2H), 3,76 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,36-3,26 (m, 2H), 2,84 (s, 2H), 2,19-2,04 (m, 1H), 1,50-1,42 (m, 4H), 1,35 (s, 6H), 1,12 (s, 9H), no se identificó un pico de OH.
EM (IEV) 423 (M + H)^{+}.
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Etapa H
Clorhidrato de {[2-(2,2-Dimetilpropil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropan-1-ol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 27 usando {[2-(2,2-dimetilpropil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropan-1-ol (Etapa G) en lugar de 2-terc-butil-5-(etilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,69 (s, 1 H), 7,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,70 (s, 1 H), 4,28 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,02-3,98 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,38-3,28 (m, 2H), 3,24 (s, 2H), 2,30-2,05 (m, 1H), 1,55-1,45 (m, 4H), 1,35 (s, 6H), 1,20 (s, 9H), no se observó un pico de OH.
EM (IEV) 423 (M + H)^{+}.
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Ejemplo 37
2-{[2-terc-Butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropan-1-ol y su sal clorhidrato 
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44 
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Etapa A
N-{5-Bromo-2-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}-2,2-dimetilpropanamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 35 usando 4-bromo-N^{1}-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)benceno-1,2-diamina (Etapa B del Ejemplo 36) en lugar de 1-{[(2-amino-4-bromofenil)amino]metil}ciclopentanol.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,42 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,31 (a, 1 H), 7,23 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 12,5, 5,1 Hz, 2H), 3,89 (a, 1 H), 3,49 (ddd, J = 11,7, 11,7, 2,2 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,74-1,64 (m, 2H), 1,47-1,35 (m, 2H), 1,34 (s, 9H).
EM (IEV) 369 (M + H)^{+}.
\newpage
\global\parskip0.910000\baselineskip
Etapa B
5-Bromo-2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa D del Ejemplo 32 usando N-{5-bromo-2-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}-2,2-dimetilpropanamida (Etapa A) en lugar de N-{5-bromo-2-[(ciclopropilmetil)amino]fenil}-3,3-dimetilbutanamida.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,88 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,01-3,95 (m, 2H), 3,36-3,27 (m, 2H), 2,32-2,21 (m, 1H), 1,56 (s, 9H), 1,53-1,47 (m, 4H).
EM (IEV) 351(M + H)^{+}.
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Etapa C
{[2-terc-Butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]tio}acetato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 32 usando 5-bromo-2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol (Etapa B) en lugar de 5-bromo-1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,87 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,38-7,25 (m, 2H), 4,18 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,01-3,95 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 3,45-3,27 (m, 2H), 2,33-2,22 (m, 1H), 1,66-1,48 (m, 13H).
EM (IEV) 377 (M + H)^{+}.
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Etapa D
{[2-terc-Butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}acetato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1 usando {[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]tio}acetato de metilo (Etapa C) en lugar de 1-cloro-4-(isopropiltio)benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,35 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J = 8,6,1,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,06-3,95 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,37-3,27 (m, 2H), 2,37-2,22 (m, 1H), 1,68-1,49 (m, 13H).
EM (IEV) 409 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa E
{[2-terc-Butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropanoato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa G del Ejemplo 32 usando {[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}acetato de metilo (Etapa D) en lugar de {[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}acetato de metilo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,27 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,03-3,95 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,38-3,28 (m, 2H), 1,64-1,50 (m, 19H).
EM (IEV) 437 (M + H)^{+}.
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Etapa F
{[2-terc-Butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropan-1-ol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa H del Ejemplo 32 usando {[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropanoato de metilo (Etapa E) en lugar de 2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropanoato de metilo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,04-3,96 (m, 2H), 3,76-3,74 (m, 2H), 3,38-3,29 (m, 2H), 3,05 (a, 1H), 2,38-2,21 (m, 1H), 1,18-1,50 (m, 13H), 1,33 (s, 6H).
EM (IEV) 409 (M + H)^{+}.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Etapa G
Clorhidrato de {[2-terc-Butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropan-1-ol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 27 usando {[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropan-1-ol (Etapa F) en lugar de 2-terc-butil-5-(etilsulfonil)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,14 (a, 1H), 8,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1H), 4,46-4,43 (m, 2H), 3,85-3,81 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,24-3,16 (m, 2H), 2,22 (a, 1H), 1,58 (s, 9H), 1,55-1,39 (m, 4H), 1,21 (s, 6H).
EM (IEV) 409(M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38
2-({2-(2,2-Dimetilpropil)-1-[2-(trifluorometoxi)etil]-1H-bencimidazol-5-il}sulfonil)-2-metilpropan-1-ol 
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45 
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Etapa A
4-Bromo-2-nitro-N-[2-(trifluorometoxi)etil]anilina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 a partir de clorhidrato de 2-(trifluorometoxi)etanamina (J. Org. Chem. 2001, 66, 1061-1063), 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y N,N-diisopropiletilamina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,36 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,17 (a, 1H), 7,55 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,22 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 5,1 Hz, 2H).
EM (IEV) 328 (M + H)^{+}, 326 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
4-Bromo-N^{1}-[2-(trifluorometoxi)etil]bencen-1,2-diamina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1 usando 4-bromo-2-nitro-N-{2-(trifluorometoxi)etil]anilina (etapa A) en lugar de N-(ciclopropilmetil)-4-(isopropilsulfonil)-2-nitroanilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 6,92-6,86 (m, 2H), 6,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,60-3,34 (m, 5H).
EM (IEV) 299 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa C
N-(5-Bromo-2-{[2-(trifluorometoxi)etil]amino}fenil)-3,3-dimetilbutanamida
A una disolución de 4-bromo-N^{1}-[2-(trifluorometoxi)etil]bencen-1,2-diamina (etapa B, 752 mg, 2,51 mmol) en acetato de etilo (22 ml) se le añadió cloruro de terc-butilacetilo (355 mg, 2,64 mmol) a temperatura ambiente. Tras agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo. La disolución orgánica se lavó con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4:1 como eluyente) para dar el compuesto del título (728 mg, 73%) como un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,50 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,26-7,18 (m, 2H), 6,55 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,17-4,15 (m, 2H), 3,43-3,34 (a, 2H), 2,27 (s, 2H), 1,12 (s, 9H).
EM (IEV) 397 (M + H)^{+}, 395 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa D
5-Bromo-2-(2,2-dimetilpropil)-1-[2-(trifluorometoxi)etil]-1H-bencimidazol
Se agitó una mezcla de N-(5-bromo-2-{[2-(trifluorometoxi)etil]amino}fenil)-3,3-dimetilbutanamida (etapa C, 728 mg, 1,83 mmol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (350 mg, 1,83 mmol) en tolueno (20 ml) a 120ºC durante 8 horas. A continuación, se dejó enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente durante la noche para dar precipitados cristalinos. El precipitado se recogió por filtración, y se disolvió en acetato de etilo y disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (555 mg, 80%) como un sólido
ámbar.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,22 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,80 (s, 2H), 1,09 (s, 9H).
EM (IEV) 379 (M + H)^{+}.
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Etapa E
({2-(2,2-Dimetilpropil)-1-[2-(trifluorometoxi)etil]-1H-bencimidazol-5-il}tio)acetato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 32 usando 5-bromo-2-(2,2-dimetilpropil)-1-[2-(trifluorometoxi)etil]-1H-bencimidazol (etapa D) en lugar de 5-bromo-1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,89 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,23 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 2,80 (s, 2H), 1,10 (s, 9H).
EM (IEV) 405 (M + H)^{+}.
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Etapa F
({2-(2,2-Dimetilpropil)-1-[2-(trifluorometoxi)etil]-1H-bencimidazol-5-il}sulfonil)acetato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1 usando ({2-(2,2-dimetilpropil)-1-[2-(trifluorometoxi)etil]-1H-bencimidazol-5-il}tio)acetato de metilo (etapa E) en lugar de 1-cloro-4-(isopropiltio)benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,38 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,86 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1 H), 7,46(d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,56 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,28 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,87 (s, 2H), 1,12 (s, 9H).
EM (IEV) 437 (M + H)^{+}, 435 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa G
2-({2-(2,2-Dimetilpropil)-1-[2-(trifluorometoxi)etil]-1H-bencimidazol-5-il}sulfonil)-2-metilpropanoato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa G del Ejemplo 32 usando ({2-(2,2-dimetilpropil)-1-[2-(trifluorometoxi)etil]-1H-bencimidazol-5-il}sulfonil)acetato de metilo (etapa F) en lugar de {[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il] sulfonil}acetato de metilo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,28 (a, 1 H), 7,55 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,27 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,85 (s, 2H), 1,65 (s, 6H), 1,12 (s, 9H).
EM (IEV) 465 (M + H)^{+}.
\newpage
Etapa H
2-({2-(2,2-Dimetilpropil)-1-[2-(trifluorometoxi)etil]-1H-bencimidazol-5-il}sulfonil)-2-metilpropan-1-ol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa H del Ejemplo 32 usando 2-({2-(2,2-dimetilpropil)-1-[2-(trifluorometoxi)etil]-1H-bencimidazol-5-il}sulfonil)-2-metilpropanoato de metilo (etapa G) en lugar de 2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropanoato de metilo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,32 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,28 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,76 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 2,86 (s, 2H), 1,33 (s, 6H), 1,13 (s, 9H).
EM (IEV) 437 (M + H)^{+}.
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Ejemplo 39
1-({2-terc-Butil-5-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)sulfonil]-1H-bencimidazol-1-il}metil) ciclohexanol y su sal clorhidrato 
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46 
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Etapa A
1-{[(4-Bromo-2-nitrofenil)amino]metil}ciclohexanol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 a partir de 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), clorhidrato de 1-(aminometil)ciclohexanol (J. Med. Chem. 1981, 24, 7-12) y N,N-diisopropiletilamina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,34 (a, 1H), 8,32 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 1,13-1,19 (m, 2H).
EM (IEV) 329 (M + H)^{+}, 327 (M - H)^{-}.
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Etapa B
1-{[(2-Amino-4-bromofenil)amino]etil}ciclohexanol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 32 usando 1-{[(4-bromo-2-nitrofenil)amino]metil}ciclohexanol (Etapa A) en lugar de 4-bromo-N-(ciclopropilmetil)-2-nitroanilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 6,88 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,48 (a, 3H), 3,01 (s, 2H), 1,99-1,26 (m, 1H).
EM (IEV) 299 (M + H)^{+}, 297 (M - H)^{-}.
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Etapa C
1-[(5-Bromo-2-terc-butil-1H-bencimidazol-1-il)metil]ciclohexanol
A una disolución de 1-{[(2-amino-4-bromofenil)amino]etil}ciclohexanol (Etapa B, 892 mg, 2,6 mmol) en tolueno (15 ml) se le añadió cloruro de pivaloílo (379 \mul, 3,1 mmol) a temperatura ambiente. Tras agitar durante 15 minutos, se añadió ácido p-toluensulfónico monohidrato (533 mg, 2,8 mmol) y la mezcla se agitó bajo reflujo durante 17 horas con un aparato de Dean-Stark. Se añadió agua (5 ml) y disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (15 ml x 3). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró. Se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 9:1 a continuación 4:1 como eluyente) para dar el compuesto del título (215 mg, 21%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H),1,81-1,13 (m, 20H).
EM (IEV) 365 (M + H)^{+}.
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Etapa D
({2-terc-Butil-1-[(1-hidroxiclohexil)metil]-1H-bencimidazol-5-il}tio)acetato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa D del Ejemplo 36 usando 1-[(5-bromo-2-terc-butil-1H-bencimidazol-1-il)metil]ciclohexanol (Etapa C) en lugar de 5-bromo-2-(2,2-dimetilpropil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,85 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,58(d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,32 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 1,72-1,43 (m, 20H).
EM (IEV) 391 (M + H)^{+}, 435 (M + HCOO)^{-}.
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Etapa E
({-terc-Butil-1-[(1-hidroxiciclohexil)metil]-1H-bencimidazol-5-il}sulfonil)acetato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1 usando ({2-terc-butil-1-[(1-hidroxiciclohexil)metil]-1H-bencimidazol-5-il}tio)acetato de metilo (Etapa D) en lugar de 1-cloro-4-(isopropiltio) benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,32 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,6 Hz. 1H), 7,76 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1H), 4:45 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 1,76-1,46 m, 20H).
EM (IEV) 423 (M + H)^{+}, 421 (M - H)^{-}.
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Etapa F
({2-terc-Butil-1-[(1-hidroxiciclohexil)metil]-1H-bencimidazol-5-il}sulfonil)-2-metilpropanoato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa G del Ejemplo 32 usando ({2-terc-butil-1-[(1-hidroxiciclohexil)metil]-1H-bencimidazol-5-il}sulfonil)acetato de metilo (Etapa E) en lugar de {[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}acetato de metilo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,24 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 9,2, 1,3 Hz, 1H), 4,44 (2, 2H), 3,72 (s, 3H), 1,74-1,46 (m, 19H), no se identificó un pico de OH.
EM (IEV) 451 (M +H)^{+}, 495(M + HCOO)^{-}.
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Etapa G
1-({2-terc-Butil-5-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)sulfonil]-1H-bencimidazol-1-il}metil ciclohexanol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa H del Ejemplo 32 usando ({2-terc-butil-1-[(1-hidroxiciclohexil)metil]-1H-bencimidazol-5-il}sulfonil)-2-metilpropanoato de metilo (Etapa F) en lugar de 2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropanoato de metilo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,27 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,74 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,76-1,47 (m, 19H), 1,33 (s, 6H).
EM (IEV) 423 (M + H)^{+}, 467 (M + HCOO)^{-}.
\newpage
Etapa H
Clorhidrato de 1-({2-terc-butil-5-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)sulfonil]-1H-bencimidazol-1-il}metil ciclohexanol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 27 usando 1-({2-terc-butil-5-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)sulfonil]-1H-bencimidazol-1-il}metil)ciclohexanol (Etapa G) en lugar de 2-terc-butil-5-(etilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,13 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,08 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 1,62 (s, 9H), 1,57-1,37 (m, 10H), 1,22 (s, 6H).
EM (IEV) 423 (M + H)^{+}, 467 (M + HCOO)^{-}.
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Ejemplo 40
2-{[2-terc-Butil-1-(ciclopropilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropan-1-ol 
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47 
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Etapa A
N-{5-Bromo-2-[(ciclopropilmetil)amino]fenil}-2,2-dimetilpropanamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 35 usando 4-bromo-N'-(ciclopropilmetil)benceno-1,2-diamina (etapa B del Ejemplo 32) en lugar de 1-{[(2-amino-4-bromofenil)amino]metil}ciclopentanol.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,56 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,40 (a, 1H), 7,19 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,71 (a, 1H), 2,88 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,12-1,03 (m, 1H), 0,58-0,52 (m, 2H), 0,26-0,21 (m, 2H).
EM (IEV) 325 (M + H)^{+}, 323 (M - H)^{-}.
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Etapa B
5-Bromo-2-terc-butil-1-(ciclopropilmetil)-1H-bencimidazol
Se agitó una mezcla de N-{5-bromo-2-[(ciclopropilmetil)amino]fenil}-2,2-dimetilpropanamida (etapa A, 1,41 g, 4,34 mmol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (825 mg, 4,34 mmol) en tolueno (50 ml) a 120ºC durante 20 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se extinguió con disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio. Se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con etilacetato. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 10:1 como eluyente) para dar el compuesto del título (1,40 g, rendimiento cuantitativo) como un aceite marrón claro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,89 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,33 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,57 (s, 9H), 1,21-1,11 (m, 1H), 0,71-0,64 (m, 2H), 0,50-0,44 (m, 2H).
EM (IEV) 307 (M + H)^{+}.
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Etapa C
{[2-terc-Butil-1-(ciclopropilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]tio}acetato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 32 usando 5-bromo-2-terc-butil-1-(ciclopropilmetil)-1H-bencimidazol (etapa B) en lugar de 5-bromo-1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,88 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 1,57 (s, 9H), 1,22-1,13 (m, 1H), 0,71-0,64 (m, 2H), 0,51-0,46 (m, 2H).
EM (IEV) 333 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa D
{[2-terc-Butil-1-(ciclopropilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}acetato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1 usando {[2-terc-butil-1-(ciclopropilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]tio}acetato de metilo (etapa C) en lugar de 1-cloro-4-(isopropiltio)benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,36 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,31(d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,14 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 1,60 (s, 9H), 1,25-1,14 (m, 1H), 0,76-0,69 (m, 2H), 0,55-0,49 (m, 2H).
EM (IEV) 365 (M + H)^{+}, 363 (M - H)^{-}.
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Etapa E
2-{[2-terc-Butil-1-(ciclopropilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metil propanoato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa G del Ejemplo 32 usando {[2-terc-butil-1-(ciclopropilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}acetato de metilo (etapa D) en lugar de {[1-(ciclo-
propilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}acetato de metilo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 1,63 (s, 6H), 1,60 (s, 9H), 1,25-1,13 (m, 1 H), 0,76-0,69 (m, 2H), 0,55-0,49 (m, 2H).
EM (IEV) 393 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa F
2-{[2-terc-Butil-1-(ciclopropilmetil)-1H-bencimidazol-5-ilsulfonil}-2-metilpropan-1-ol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa H del Ejemplo 32 usando 2-{[2-terc-butil-1-(ciclopropilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropanoato de metilo (etapa E) en lugar de 2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropanoato de metilo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,31 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,74 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,08 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 1,61 (s, 9H), 1,32 (s,6H), 1,28-1,14 (m, 1 H), 0,76-0,70(m, 2H), 0,55-0,50 (m, 2H).
EM (IEV) 365 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41
2-terc-Butil-1-(ciclopropilmetil)-5-(metilsulfonil)-1H-bencimidazol
48
Etapa A
N-[2-[(Ciclopropilmetil)amino]-5-(metilsulfonil)fenil]-2,2-dimetilpropanamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 31 usando 2-amino-1-(N-ciclopropilmetilamino)-4-(metilsulfonil)benceno (etapa B del Ejemplo 4) en lugar de 4-(etilsulfonil)-N^{1}-[2-(trifluorometoxi)etil]benceno-1,2-diamina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,68-7,63 (m, 2H), 7,38 (a, 1H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 3,04 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,01 (s, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,20-1,07 (m, 1H), 0,62-0,55 (m, 2H), 0,32-0,27 (m, 2H), no se identificó un pico de NH.
EM (IEV) 325 (M + H)^{+}, 323 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
2-terc-Butil-1-(ciclopropilmetil)-5-(metilsulfonil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 31 usando N-[2-[(ciclopropilmetil)amino]-5-(metilsulfonil)fenil]-2,2-dimetilpropanamida (etapa A) en lugar de N-(5-(etilsulfonil)-2-{[2-(trifluorometoxi)etil]amino}fenil)-2,2-dimetilpropanamida.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,37 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H), 1,60 (s, 9H), 1,24-1,11 (m, 1 H), 0,75-0,68 (m, 2H), 0,55-0,49 (m,2H).
EM (IEV) 307 (M + H)^{+}.
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Ejemplo 42
1-{[2-terc-Butil-1-(ciclopropilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropan-2-ol
49
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en Ejemplo 33 usando 2-terc-butil-1-(ciclopropilmetil)-5-(metilsulfonil)-1H-bencimidazol (Ejemplo 41) en lugar de 1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-5-(metilsulfonil)-1H-bencimidazol.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,34 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,85 (s, 1 H), 3,34 (s, 2H), 1,60 (s, 9H), 1,43 (s, 6H), 1,25-1,12 (m, 1H), 0,75-0,68 (m, 2H), 0,54-0,49 (m, 2H).
EM (IEV) 365 (M + H)^{+}.
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Ejemplo 43
1-{[2-terc-Butil-5-(metilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]metil}ciclopentanol
50
Etapa A
1-({[4-(Metilsulfonil)-2-nitrofenil]amino}metil)ciclopentanol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 a partir de 1-fluoro-4-(metilsulfonil)-2-nitrobenceno (Acros Organics) y clorhidrato de 1-(aminometil)ciclopentanol (J. Med. Chem. 1981, 24, 7-12).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,79 (a, 1H), 8,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,47 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,06 (s, 3H), 1,92-1,73 (m, 9H).
EM (IEV) 315 (M + H)^{+}, 313 (M - H)^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
1-({[2-Amino-4-(metilsulfonil)fenil]amino}metil)ciclopentanol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1 usando 1-({[4-(metilsulfonil)-2-nitrofenil]amino}metil)ciclopentanol (Etapa A) en lugar de N-(ciclopropilmetil)-4-(isopropilsul-
fonil)2-nitroanilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,40 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,44 (a, 1H), 3,46 (a, 2H), 3,25 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,00 (s, 3H), 1,95-1,65 (m, 9H).
EM (IEV) 285(M + H)^{+}, 283 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa C
N-[2-{[(1-Hidroxiciclopentil)metil]amino}-5-(metilsulfonil)fenil]-2,2-dimetil propanamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 31 usando 1-({[2-amino-4-(metilsulfonil)fenil]amino}metil)ciclopentanol (Etapa B) en lugar de 4-(etilsulfonil)-N1-[2-(trifluorometoxi)etil]benceno-1,2-diamina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,62 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,37 (a, 1H), 6,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,79 (a, 1H), 3,28 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,01 (s, 3H), 1,93-1,63 (m, 9H), 1,36 (s, 9H).
EM (IEV) 369 (M + H)^{+}, 367 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa D
1-{[2-terc-Butil-5-(metilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il}metil}ciclopentanol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 31 usando N-[2-{[(1-hidroxiciclopentil)metil]amino}-5-(metilsulfonil)fenil]-2,2-dimetilpropanamida (Etapa C) en lugar de N-(5-(etilsulfonil)-2-{[2-(trifluorometoxi)etil]amino}fenil)-2,2-dimetilpropanamida.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,32 (s, 1H), 7,76 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 3,05 (s, 3H), 1,91-1,69 (m, 8H), 159 (s, 9H), no se identificó un pico de OH.
EM (IEV) 351 (M + H)^{+}, 395 (M + HCOO)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44
1-({2-terc-Butil-5-[(2-hidroxi-2-metilpropil)sulfonil]-1H-bencimidazol-1-il}metil)ciclopentanol y su sal clorhidrato
51
Etapa A
1-({2-terc-Butil-5-[(2-hidroxi-2-metilpropil)sulfonil]-1H-bencimidazol-1-il}metil)ciclopentanol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en Ejemplo 33 usando 1-{[2-terc-butil-5-(metilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]metil}ciclopentanol (Ejemplo 43) en lugar de 1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-5-(metilsulfonil)-1H-bencimidazol.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,33 (s 1H), 7,77 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,34 (s, 2H), 1,86-1,69 (m, 8H), 1,60 (s, 9H), 1,44 (s, 6H), no se identificaron picos de OH.
EM (IEV) 409 (M + H)^{+}, 453 (M + HCOO)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
Clorhidrato de 1-({2-terc-butil-5-[(2-hidroxi-2-metilpropil)sulfonil]-1H-bencimidazol-1-il}metil)ciclopentanol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa B de los Ejemplos 27 usando 1-({2-terc-butil-5-[(2-hidroxi-2-metilpropil)sulfonil]-1H-bencimidazol-1-il}metil)ciclopentanol (Etapa A) en lugar de 2-terc-butil-5-(etilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 8,21 (s 1H), 8,17 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 1,77-1,44 (m, 17H), 1,78 (s, 6H), no se identificaron picos de OH.
EM (IEV) 409 (M + H)^{+}, 453 (M + HCOO)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45
2-terc-Butil-5-(metilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol
52
Etapa A
4-(Metilsulfonil)-2-nitro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)anilina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 a partir de 1-fluoro-4-(metilsulfonil)-2-nitrobenceno (Acros Organics Ltd.) y 4-aminometiltetrahidropirano (Apollo Scientific Ltd.).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,79 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,54 (a, 1H), 7,91 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,07-4,02 (m, 2H), 3,48-3,39(m, 2H), 3,32-3,28 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,07-1,92 (m, 1H), 1,81-1,72 (m, 2H), 1,52-1,39 (m, 2H).
EM (IEV) 315 (M + H)^{+}, 313 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
4-(Metilsulfonil)-N^{1}-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)benceno-1,2-diamina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa E del Ejemplo 1 usando 4-(metilsulfonil)-2-nitro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)anilina (etapa A) en lugar de N-(ciclopropilmetil)-4-(iso-
propilsulfonil)-2-nitroanilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,42 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,12 (a, 1H), 4,05-3,99 (m, 2H), 3,46-3,37 (m, 2H), 3,36 (a, 2H), 3,11 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,00 (s, 3H), 1,98-1,83 (m, 1H), 1,79-1,89 (m, 2H), 1,49-1,34 (m, 2H).
EM (IEV) 285 (M + H)^{+}, 283 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa C
2,2-Dimetil-N-{5-(metilsulfonil)-2-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}propanamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 31 usando 4-(metilsulfonil)-N^{1}-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)benceno-1,2-diamina (etapa B) en lugar de 4-(etilsulfonil)-N^{1}-[2-(trifluorometoxi)etil]benceno-1,2-diamina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,68 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,32 (a, 1H), 6,76 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,04-3,98 (m, 2H), 3,45-3,35 (m, 2H), 3,10 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,01 (s, 3H), 1,96-1,80 (m, 1H), 1,73-1,68 (m, 2H), 1,47-1,30 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), no se identificó un pico de NH.
EM (IEV) 369 (M + H)^{+}, 367 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa D
2-terc-Butil-5-(metilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 31 usando 2,2-dimetil-N-{5-(metilsulfonil)-2-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}propanamida (etapa C) en lugar de N-(5-(etilsulfonil)-2-{[2-(trifluorometoxi)etil]amino}fenil)-2,2-dimetilpropanamida.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,04-3,96 (m, 2H), 3,37-3,27 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,37-2,21 (m, 1H), 1,59 (s, 9H), 1,54-1,49 (m, 4H).
EM (IEV) 351 (M + H)^{+}.
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Ejemplo 46
1-{[2-terc-Butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropan-2-ol 
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53 
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El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en Ejemplo 33 usando 2-terc-butil-5-(metilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol (Ejemplo 45) en lugar de 1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-5-(metilsulfonil)-1H-bencimidazol.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,05-3,94 (m, 2H), 3,81 (s, 1H), 3,36-3,27 (m, 2H), 3,34 (s, 2H), 2,37-2,20 (m, 1H), 1,59 (s, 9H), 1,53-1,48 (m, 4H), 1,44 (s, 6H).
EM (IEV) 409 (M + H)^{+}.
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Ejemplo 47
2-terc-Butil-6-(etilsulfonil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina y su sal clorhidrato 
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54 
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Etapa A
5-Bromo-3-nitropiridin-2(1H)-ona
A una disolución de 5-bromopiridin-2(1H)-ona (Aldrich, 3,0 g, 17,2 mmol) en ácido sulfúrico (18 ml) se le añadió ácido nítrico (al 60-61%, Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 6 ml) a 0ºC. Se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla se vertió en agua helada y el precipitado obtenido se recogió mediante filtración. Se lavó el sólido con agua y se secó en vacío para dar el compuesto del título (2,5 g, 68%) como un sólido amarillo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 13,21 (a, 1H), 8,55 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,6 Hz, 1H).
EM (IEV) 217 (M - H)^{-}.
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Etapa B
5-Bromo-2-cloro-3-nitropiridina
Se agitó una mezcla de 5-bromo-3-nitropiridin-2(1H)-ona (Etapa A, 2,5 g, 10,4 mmol), cloruro de fosforilo (25 ml) y N,N-dimetilformamida (2,5 ml) bajo reflujo durante 3 horas. Tras eliminar el disolvente, se disolvió el residuo en agua (20 ml) y dietiléter (20 ml) a 0ºC y se separó la disolución. La fase orgánica se lavó con carbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el compuesto del título (2,5 g, 89%) como un sólido amarillo claro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,70 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 1,7 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa C
5-Bromo-3-nitro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)piridin-2-amina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 a partir de 5-bromo-2-cloro-3-nitropiridina (Etapa B), 4-aminometiltetrahidropirano (Apollo Scientific Ltd.) y trietilamina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,54 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,30 (s a, 1H), 4,04-3,96 (m, 2H), 354 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,45-3,34 (m, 2H), 2,02-1,85(m, 1H), 1,74-1,65 (m, 2H), 1,48-1,33 (m, 2H).
EM (IEV) 316 (M+H)^{+}, 314 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa D
5-Bromo-N^{2}-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)piridina-2,3-diamina
Una mezcla de 5-bromo-3-nitro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)piridin-2-amina (Etapa C, 792 mg, 2,51 mmol) y platino sobre sulfuro de carbono al 3% (N.E. CHEMCAT, 125 mg) en metanol (9 ml) y tetrahidrofurano (9 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas bajo hidrógeno. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y se concentró el filtrado para dar el compuesto del título bruto (764 mg) como un aceite viscoso rojo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,76 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,19 (s a, 1H), 4,04-3,95 (m. 2H), 3,45-3,34 (m, 2H), 3,32 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 320 (s a, 2H), 1,97-1,83 (m, 1H), 1,75-1,66 (m, 2H), 1,46-1,30 (m, 2H).
EM (IEV) 286 (M+H)^{+}.
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Etapa E
N-{5-Bromo-2-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}-2,2-dimetilpropanamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 35 usando 5-bromo-N^{2}-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)piridina-2,3-diamina (Etapa D) en lugar de 1-{[(2-amino-4-bromofenil)amino]metil}ciclopentanol.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,09 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,01 (s a, 1H), 4,66 (s a, 1H), 4,03-3,95 (m, 2H), 3,44-3,34 (m, 2H), 3,31 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,94-1,80 (m, 1H), 1,71-1,63 (m, 2H), 1,44-1,28 (m, 2H), 1,34 (s, 9H).
EM (IEV) 370 (M+H)^{+}, 368 (M- H)^{-}.
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Etapa F
6-Bromo-2-terc-butil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 31 usando N-{5-bromo-2-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}-2,2-dimetilpropanamida (Etapa E) en lugar de N-(5-(etilsulfonil)-2-{[2-(trifluorometoxi)etil]amino}fenil)-2,2-dimetilpropanamida.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,01-3,92 (m, 2H), 3,38-3,27 (m, 2H), 2,65-2,47 (m, 1H), 1,56 (s, 9H), 1,54-1,38 (m, 4H).
EM (IEV) 352 (M+H)^{+}
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Etapa G
2-terc-Butil-6-(etiltio)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 32 a partir de 6-bromo-2-terc-butil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Etapa F) y etanotiol (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,37 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,01-3,93 (m, 2H), 3,39-3,28 (m, 2H), 2,88 (dd, J = 7,3 Hz, 2H), 2,68-2,52 (m, 1H), 1,57 (s, 9H), 1,61-1,42 (m, 4H), 1,27 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
EM (IEV) 334 (M+H)^{+}.
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Etapa H
2-terc-Butil-6-(etilsulfonil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1 usando 2-terc-butil-6-(etiltio)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Etapa G) en lugar de 1-cloro-4-(isopropiltio)benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,82 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,02-3,94 (m, 2H), 3,39-3,29 (m, 2H), 3,18 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 2,66-2,51 (m, 1 H), 1,59 (s, 9H), 1,62-1,39 (m, 4H), 1,31 (t, J = 7,3Hz, 3H).
EM (IEV) 366 (M+H)^{+}.
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Etapa I
Clorhidrato de 2-terc-Butil-6-(etilsulfonil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 27 usando 2-terc-butil-6-(etilsulfonil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina(Etapa H) en lugar de 2-terc-butil-5-(etilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,87 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,03-3,94 (m, 2H), 3,39-3,29 (m, 2H), 3,19 (c, J = 7,3Hz, 2H), 2,66-2,49-(m, 1H), 1,63 (s, 9H), 1,59-1,40 (m, 4H), 1,32 (t, J = 7,3Hz, 3H).
EM (IEV) 366 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 48
2-terc-Butil-6-(isopropilsulfonil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina y su sal clorhidrato 
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55 
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Etapa A
2-terc-Butil-6-(isopropiltio)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 32 a partir de 6-bromo-2-terc-butil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Etapa F del Ejemplo 47) y 2-propanotiol (TCI Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,40 (s a, 1H), 8,11 (s a, 1H), 4,32 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,02-3,92 (m, 2H), 3,40-3,28 (m, 2H), 3,28-3,17 (m, 1H), 2,68-2,50 (m, 1 H), 1,57 (s, 9H), 1,56-1,40 (m, 4H), 1,26 (t, J = 6,6 Hz, 6H).
EM (IEV) 348 (M+H)^{+}.
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Etapa B
2-terc-Butil-6-(isopropilsulfonil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1 usando 2-terc-butil-6-(isopropiltio)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Etapa A) en lugar de 1-cloro-4-(isopropiltio) benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,79 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,02-3,94 (m, 2H), 3,39-3,28 (m, 2H), 3,23 (c, J = 7,3 Hz, 1 H), 2,67-2,51 (m, 1H), 1,59 (s, 9H), 1,58-1,40 (m, 4H), 1,33 (t, J = 7,3 Hz, 6H).
EM (IEV) 380 (M+H)^{+}.
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Etapa C
Clorhidrato de 2-terc-butil-6-(isopropilsulfonil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 27 usando 2-terc-butil-6-(isopropilsulfonil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Etapa B) en lugar de 2-terc-butil-5-(etilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,84 (s, 1H), 8,57 (s a, 1H), 4,42 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 4,03-3,94 (m, 2H), 3,41-3,19 (m, 3H), 2,66-2,49 (m, 1H), 1,64 (s, 9H), 1,60-1,40 (m, 4H), 1,34 (t, J = 5,9 Hz, 6H).
EM (IEV) 380 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 49
2-(2,2-Dimetilpropil)-6-(etilsulfonil)-3-[2-(trifluorometoxi)etil]-3H-imidazol[4,5-b]piridina y su sal clorhidrato 
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56 
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Etapa A
5-Bromo-3-nitro-N-[2-(trifluorometoxi)etil]piridin-2-amina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 a partir de 5-bromo-2-cloro-3-nitropiridina (Etapa B del Ejemplo 47), en lugar de clorhidrato de 2-(trifluorometoxi)etanamina (J. Org. Chem. 2001, 66,1061-1063) y N,N-diisopropiletilamina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,58 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 8,45 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 8,33 (a, 1H), 4,20 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,99-3,93 (m, 2H).
EM (IEV) 330 (M + H)^{+}.
\newpage
Etapa B
5-Bromo-N^{2}-[2-(trifluorometoxi)etil]piridina-2,3-diamina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa D del Ejemplo 47 usando 5-bromo-3-nitro-N-[2-(trifluorometoxi)etil]piridin-2-amina (Etapa A) en lugar de 5-bromo-3-nitro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)piridin-2-amina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,75 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,82-3,71 (m, 2H), no se identificaron picos de NH_{2} y NH.
EM (IEV) 300 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa C
N-(5-Bromo-2-{[2-(trifluorometoxi)etil]amino}piridin-3-il)-3,3-dimetilbutanamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 35 a partir de 5-bromo-N^{2}-[2-(trifluorometoxi)etil]piridina-2,3-diamina (Etapa B) y cloruro de terc-butilacetilo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,60 (a, 1H), 6,77 (a, 1H), 4,92 (a, 1 H), 5,27 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,80-3,72 (m, 2H), 2,28 (s, 2H), 1,13 (s, 9H).
EM (IEV) 398 (M + H)^{+}, 396 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa D
6-Bromo-2-(2,2-dimetilpropil)-3-[2-(trifluorometoxi)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa D del Ejemplo 32 usando N-(5-bromo-2-{[2-(trifluorometoxi)etil]amino}piridin-3-il)-3,3-dimetilbutanamida (Etapa C) en lugar de N-{5-bromo-2-[(ciclopropilmetil)amino]fenil)-3,3-dimetilbutanamida.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,35 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 4,58 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,36 (t, J=5,3 Hz, 2H), 2,85 (s, 2H),1,10 (s, 9H).
EM (IEV) 380 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa E
2-(2,2-Dimetilpropil)-6-etiltio)-3-[2-(trifluorometoxi)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 32 a partir de 6-bromo-2-(2,2-dimetilpropil)-3-[2-(trifluorometoxi)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Etapa D) y etanotiol (Wako Pure-Chemical Industries, Ltd.).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,38-8,37 (m, 1H), 8,10-8,09 (m, 1H), 4,59 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,37 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,91 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,86 (s, 2H), 1,29 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,11 (s, 9H).
EM (IEV) 362 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa F
2-(2,2-Dimetilpropil)-6-(etilsulfonil)-3-[2-(trifluorometoxi)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en Etapa B del Ejemplo 1 usando 2-(2,2-dimetilpropil)-6-(etiltio)-3-[2-(trifluorometoxi)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Etapa E) en lugar de 1-cloro-4-(isopropiltio)benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,84-(d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,66 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,40 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,21 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 2,91 (s, 2H), 1,34 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,14 (s, 9H).
EM (IEV) 394 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa G
Clorhidrato de 2-(2,2-dimetilpropil)-6-(etilsulfonil)-3-[2-(trifluorometoxi)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 27 usando 2-(2,2-dimetilpropil)-6-(etilsulfonil)-3-[2-(trifluorometoxi)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Etapa F) en lugar de 2-terc-butil-5-(etilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 9,07 (a, 1 H), 8,93 (a, 1H), 4,84 (a, 2H), 4,51 (a, 2H), 3,30-3,21 (m, 4H), 1,36 (a, 3H), 1,23 (s, 9H).
EM (IEV) 394 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50
2-(2,2-Dimetilpropil)-6-(isopropilsulfonil)-3-[2-(trifluorometoxi)etil]-3H-imidazo-[4-5-b]piridina
57
Etapa A
2-(2,2-Dimetilpropil)-6-(isopropiltio)-3-[2-(trifluorometoxi)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 32 a partir de 6-bromo-2-(2,2-dimetilpropil)-3-[2-(trifluorometoxi)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Etapa D del Ejemplo 49) y 2-propanotiol (TCl Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,40-8,39 (m, 1 H), 8,13 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 4,59 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,38 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,32-3,19 (m, 1H), 2,86 (s, 2H), 1,28 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,12 (s, 9H).
EM (IEV) 376 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
2-(2,2-Dimetilpropil)-6-(isopropilsulfonil)-3-[2-(trifluorometoxi)etil]-3H-imidazo [4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1 usando 2-(2,2-dimetilpropil)-6-(isopropiltio)-3-[2-(trifluorometoxi)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Etapa A) en lugar de 1-cloro-4-(isopropiltio)benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 4,66 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,40 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,35-3,22 (m, 1H), 2,91 (2,2H), 1,36 (d, J = 7,3 Hz, 6H), 1,14 (s, 9H).
EM (IEV) 408 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51
4-{[2-terc-Butil-5-(terc-butilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-ol y su sal clorhidrato
58 
\newpage
\global\parskip0.860000\baselineskip
Etapa A
N-(5-Cloro-2-nitrofenil)-2,2-dimetilpropanamida
Se agitó una mezcla de 2-nitro-5-cloroanilina (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd., 3 g, 17,4 mmol), cloruro de pivaloílo (2,1 ml, 17,4 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (3,1 ml, 17,4 mmol) en diclorometano (80 ml) a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añadió 4-dimetilaminopiridina (531 mg, 4,4 mmol) y se siguió agitando durante 3 días. La mezcla se extinguió en agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (30 ml). Tras eliminar el disolvente, se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 1:20 como eluyente) para dar el compuesto del título (1,54 g, 34%) como un sólido amarillo claro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 10,86 (a, 1H), 9,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 1,37 (s, 9H).
EM (IEV) 255 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
N-[5-(terc-Butiltio-2-nitrofenil-2,2-dimetilpropanamida
Una mezcla de N-(5-cloro-2-nitrofenil)-2,2-dimetilpropanamida (Etapa A, 1,54 g, 6,0 mmol), 2-metil-2-propanotiol (675 \mul, 6,0 mmol) y carbonato de potasio (993 mg, 7,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 ml) se agitó en un tubo sellado a 100ºC durante 17 horas. Se añadió agua (20 ml) y se recogió el precipitado mediante filtración y se secó en vacío a 50ºC para dar el compuesto del título (1,64 g, 88%) como un sólido naranja.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 10,79 (a, 1H), 9,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,37 (s, 9H).
EM (IEV) 309 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa C
N-[2-Amino-5-(terc-butiltio)fenil]-2,2-dimetilpropanamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1 usando N-[5-(tertbutiltio)-2-nitrofenil]-2,2-dimetilpropanamida (Etapa B) en lugar de N-(ciclopropilmetil)-4-(isopropilsulfonil)-2-nitroanilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,29 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,98 (a, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,26 (s, 9H), no se observó un pico de NH.
EM (IEV) 281 (M + H)^{+}, 279 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa D
2-terc-Butil-5-(terc-butiltio)-1H-bencimidazol
A una suspensión de hidruro de sodio (134 mg, 0,86 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se le añadió una disolución de N-[2-amino-5-(terc-butiltio)fenil]-2,2-dimetilpropanamida en N,N-dimetilformamida (Etapa C, 200 mg, 0,71 mmol) a temperatura ambiente. Tras agitar durante 30 minutos, se añadió una disolución de 1,6-dioxaspiro[2,5]octano en N,N-dimetilformamida (Phosphorus and Sulfur and the Related Elements 1984, 19, 113-129, 98 mg, 0,86 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas y a 100ºC durante 5 horas. Se añadió agua (10 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (15 ml). El extracto orgánico se lavó con agua (5 ml) y salmuera (5 ml) y se concentró. El residuo se purificó mediante pTLC (acetato de etilo : hexano = 1:2 como eluyente) para dar el compuesto del título como un aceite marrón claro.
EM (IEV) 263 (M + H)^{+}, 261 (M - H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa E
4-{[2-terc-Butil-5-(terc-butiltio)-1H-bencimidazol-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-ol y 4-{[2-terc-butil-6-(terc-butiltio)-1H-bencimidazol-1H-bencimidazol-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-ol
La mezcla del compuesto del títulos se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa D usando 2-terc-butil-5-(terc-butiltio)-1H-bencimidazol (Etapa D) en lugar de N-[2-amino-5-(terc-butiltio)fenil]-2,2-dimetilpropanamida.
EM (IEV) 377 (M + H)^{+}, 421 (M + HCOO)^{-}.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Etapa F
4-{[2-terc-Butil-5-(terc-butilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-ol y 4-{[2-terc-Butil-6-(terc-butilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-ol
La mezcla del compuesto del títulos se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1 usando una mezcla de 4-{[2-terc-butil-5-(terc-butiltio)-1H-bencimidazol-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-ol y 4-{[2-terc-butil-6-(terc-butiltio)-1H-bencimidazol-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-ol-(Etapa E) en lugar de 1-cloro-4-(isopropiltio)benceno. La mezcla se purificó mediante HPLC (columna OD-H CHIRALPAK®, hexano : etanol : dietilamina = 85:15:0,1 como eluyente) para dar los compuestos del título.
4-{[2-terc-Butil-6-(terc-butilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-ol (fracción 1) tiempo de retención: 4,89 minutos
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,27 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,84-3,77 (m, 2H), 3,71-3,62 (m, 2H), 1,98-1,74 (m, 3H), 1,62 (s, 9H), 1,41-1,42 (m, 2H), 1,36 (s, 9H).
EM (IEV) 409 (M + H)^{+}, 453 (M + HCOO)^{-}.
4-{[2-terc-Butil-5-(terc-butilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-ol (fracción 2) tiempo de retención: 6,97 minutos
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,27 (s, 1 H), 7,76-7,68 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,86-3,80 (m, 2H), 3,73-3,65 (m, 2H), 1,96-1,70 (m, 3H), 1,61 (s, 9H), 1,50-1,45 (m, 2H), 1,36 (s, 9H).
EM (IEV) 409 (M + H)^{+}, 453 (M + HCOO)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa G
Sal clorhidrato de 4-{[2-terc-butil-5-(terc-butilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-ol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 27 usando 4-{[2-terc-butil-5-(terc-butilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-ol (Etapa F) en lugar de 2-terc-butil-5-(etilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta; 8,17-8,05 (m, 2H), 7,81-7,73 (m, 1 H), 4,62-4,57 (m, 2H), 3,61-3,50 (m, 4H), 1,92-1,78 (m, 2H), 1:61 (s, 9H), 1,34-1,27 (m, 11 H), no se observó un pico de OH.
EM (IEV) 409 (M + H)^{+}. 453 (M + HCOO)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52
2-terc-Butil-5-(etilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-1H-bencimidazol y su sal clorhidrato 
\vskip1.000000\baselineskip
59 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa A
4-(Etilsulfonil)-2-nitro-N-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)anilina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 a partir de 1-cloro-4-(etilsulfonil)-2-nitrobenceno (etapa C del Ejemplo 2), 2-aminometiltetrahidropirano (Sciences Chimiques 1972, 3,685-688) y N,N-diisopropiletilamina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,69 (a, 1H), 7,84 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,09-4,05 (m, 1H), 3,68-3,29 (m, 4H), 3,12 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,94-1,39 (m, 6H), 1,30 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
EM (IEV) 329 (M + H)^{+}, 327 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
4-(Etilsulfonil)-N1-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)benceno-1,2-diamina
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1 usando 4-(etilsulfonil)-2-nitro-N-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)anilina (etapa A) en lugar de N-(ciclopropilmetil)-4-(isopro-
pilsulfonil)-2-nitroanilina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,35 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,42 (a, 1 H), 4,09-4,01 (m, 1H), 3,64-3,45 (m, 4H), 3,28-3,09 (m, 2H), 3,05 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,97-1,38 (m, 6H), 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
EM (IEV) 299 (M + H)^{+}, 297 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa C
N-{5-(Etilsulfonil)-2-[(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)amino]fenil}-2,2-dimetil]propanamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 31 usando 4-(etilsulfonil)-N^{1}-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)bencen-1,2-diamina (etapa B) en lugar de 4-(etilsulfonil)-N^{1}-[2-(tri-
fluorometoxi)etil]bencen-1,2-diamina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,66-7,63 (m, 2H), 7,08 (a, 1 H), 6,12 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,86-4,83 (m, 1H), 4,03-3,99 (m, 1H), 3,60-3,41 (m, 2H), 3,29-3,21 (m, 1H), 3,14-3,04 (m, 3H), 1,91-1,39 (m, 6H), 1,36 (s, 9H), 1,27 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
EM (IEV) 383 (M + H)^{+}, 381 (M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa D
2-terc-Butil-5-(etilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa 8 del Ejemplo 31 usando N-{5-(etilsulfonil)-2-[(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)amino]fenil}-2,2-dimetilpropanamida (etapa C) en lugar de N-(5-(etilsulfonil)-2-{[2-(trifluorometoxi)etil]amino]fenil)-2,2-dimetilpropanamida.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,29 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,44-4,27 (m, 2H), 3,95-3,89 (m, 1H), 3,76-3,66 (m, 1H), 3,29-3,20 (m, 1H). 3,13 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,73-1,41 (m, 15H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
EM (IEV) 365 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa E
Clorhidrato de 2-terc-butil-5-(etilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 27 usando 2-terc-butil-5-(etilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-1H-bencimidazol (Etapa D) en lugar de 2-terc-butil-5-(etilsul-
fonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,76 (a, 1 H), 7,87-7,78 (m, 2H), 4,65-4,48 (m, 2H), 3,89-3,69 (m, 2H), 3,21-3,11 (m, 3H), 2,05-1,44 (m, 15H), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
EM (IEV) 365 (M + H)^{+}.
Aunque la invención se ha descrito anteriormente con referencia a las formas de realización descritas, los expertos en la técnica apreciarán fácilmente que los experimentos específicos detallados son sólo ilustrativos de la invención. Por consiguiente, la invención está limitada sólo por las siguientes reivindicaciones.

Claims (10)

1. Un compuesto de la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
60 
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que:
A representa un enlace o -C(R^{a})_{2}-, en la que cada R^{a} representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
B representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno;
R^{1} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo hidroxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4}, un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con hidroxi, un grupo heterociclilo, un grupo heterociclilo sustituido con alquilo y un grupo heterociclilo sustituido con hidroxi;
R^{2} representa un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo, un grupo alquilo C_{3}-C_{10}, un grupo alquilo C_{3}-C_{10} sustituido con alcoxi, o un grupo alquilo C_{1}-C_{2}, estando dicho grupo alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un grupo cicloalquilo y un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo; y
R^{3} representa un grupo arilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterociclilo o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, estando dicho grupo arilo y dicho grupo alquilo insustituidos o sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4} y un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino.
2. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable, según se reivindica en la reivindicación 1, en el que:
A es un enlace;
R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo hidroxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4}, un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con hidroxi, un grupo heterociclilo, un grupo heterociclilo sustituido con alquilo y un grupo heterociclilo sustituido con hidroxi; y
R^{2} es un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido con alquilo, un grupo alquilo C_{4}-C_{8} ramificado, un grupo alquilo C_{4}-C_{8} ramificado sustituido con alcoxi, o un grupo metilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{5} y un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{5} sustituido con alquilo.
3. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, según se reivindica en la reivindicación 1, en el que:
A es un enlace;
B es un átomo de carbono;
R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo hidroxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1}-C_{4}, un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo, un grupo cicloalquilo sustituido con hidroxi, un grupo heterociclilo, un grupo heterociclilo sustituido con alquilo y un grupo heterociclilo sustituido con hidroxi;
R^{2} es un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido con alquilo, un grupo alquilo C_{4}-C_{8} ramificado, un grupo alquilo C_{4}-C_{8} ramificado sustituido con alcoxi, o un grupo metilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{5} y un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{5} sustituido con alquilo; y
R^{3} es un grupo fenilo, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{5} o un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, estando dicho grupo fenilo y dicho grupo alquilo insustituidos o sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4} y un grupo di(alquil C_{1}-C_{4})amino.
4. El compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona de:
1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-5-(isopropilsulfonil)-1H-bencimidazol;
1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-5-(etilsulfonil)-1H-bencimidazol;
1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-5-[(trifluorometil)sulfonil]-1H-bencimidazol;
1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-5-(metilsulfonil)-1H-bencimidazol;
2-(2,2-dimetilpropil)-5-(isopropilsulfonil)-(2-pirrolidin-1-iletil)-1H-bencimidazol;
2-[2-(2,2-dimetilpropil)-5-(isopropilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]-N,N-dimetiletanamina; y
1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-5-(fenilsulfonil)-1H-bencimidazol;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona de:
2-terc-butil-1-(ciclopropilmetil)-5-(isopropilsulfonil)-1H-bencimidazol;
2-(2,2-dimetilpropil)-5-(etilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol;
2-(2,2-dimetilpropil)-5-(etilsulfonil)-1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1H-bencimidazol;
4-{[2-(2,2-dimetilpropil)-5-(isopropilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-ol;
1-{[2-(2,2-dimetilpropil)-5-(etilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]metil}ciclopentanol;
2-(2,2-dimetilpropil)-6-(etilsulfonil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
4-{[2-(2,2-dimetilpropil)-8-(isopropilsulfonil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-ol;
2-[2-(2,2-dimetilpropil)-6-(isopropilsulfonil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-N,N-dimetiletanamina;
2-(2,2-dimetilpropil)-6-(isopropilsulfonil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-terc-butil-5-[(isopropilsulfonil)metil]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol;
2-terc-butil-5-(etilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol;
1-{[2-terc-butil-5-(isopropilsulfonil)-1H-bencimidazol-1H-il]metil}ciclopentanol; y
2-(2,2-dimetilpropil)-5-(etilsulfonil)-1-[2-(trifluorometoxi)etil]-1H-bencimidazol;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona de:
2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropan-1-ol;
1-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropan-2-ol;
2-{[2-terc-butil-1-(ciclopropilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropan-1-ol; y
1-{[2-terc-butil-1-(ciclopropilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropen-2-ol;
1-({2-terc-butil-5-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)sulfonil]-1H-bencimidazol-1-il}metil)ciclopentanol;
2-({2-(2,2-dimetilpropil)1-[2-(trifluorometoxi)etil]-1H-bencimidazol-5-il}sulfonil)-2-metilpropan-1-ol;
1-{[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]sulfonil}-2-metilpropan-2-ol;
2-terc-butil-6-(etilsulfonil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-terc-butil-6-(isopropilsulfonil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-(2,2-dimetilpropil)-6-(etilsulfonil)-3-[2-(trifluorometoxi)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-(2,2-dimetilpropil)-6-(isopropilsulfonil)-3-[2-(trifluorometoxi)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
4-{[2-terc-butil-5-(terc-butilsulfonil)-1H-bencimidazol-1H-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-ol; y
2-terc-butil-5-(etilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-1H-bencimidazol;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
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7. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. La composición farmacéutica según se reivindica en la reivindicación 7 que además comprende otro agente farmacológicamente activo.
9. El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o de la sal farmacéuticamente aceptable, según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección mediada por la actividad del receptor CB2 en un sujeto mamífero incluido un ser humano.
10. El uso según se reivindica en la reivindicación 9, en el que dicha afección es el dolor inflamatorio, el dolor nociceptivo, el dolor neuropático, la fibromialgia, el dolor lumbar crónico, el dolor visceral, la isquemia cerebral aguda, el dolor, el dolor crónico, el dolor agudo, la neuralgia postherpética, las neuropatías, la neuralgia, la neuropatía diabética, la neuropatía relacionada con VIH, la herida nerviosa, el dolor de la artritis reumatoide, el dolor osteoartrítico, el dolor de espalda, el dolor del cáncer, el dolor dental, la fibromialgia, la neuritis, la ciática, la inflamación, la enfermedad neurodegenerativa, la tos, la broncoconstricción, el síndrome de intestino irritable (IBS), la enfermedad intestinal inflamatoria (IBD), la colitis, la isquemia cerebrovascular, la emesis tal como la emesis inducida por quimioterapia del cáncer, la artritis reumatoide, el asma, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, el asma, la dermatitis, la rinitis alérgica estacional, la enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), la constipación, la diarrea, los trastornos gastrointestinales funcionales, el síndrome de intestino irritable, el linfoma cutáneo de células T, la esclerosis múltiple, la osteoartritis, la psoriasis, el lupus eritematoso sistémico, la diabetes, el glaucoma, la osteoporosis, la glomerulonefritis, la isquemia renal, la nefritis, la hepatitis, el ictus cerebral, la vasculitis, el infarto de miocardio, la isquemia cerebral, la obstrucción reversible de las vías aéreas, el síndrome de la enfermedad respiratoria del adulto, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la alveolitis criptogénica fribrosante o la bronquitis.
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