MXPA99001455A - Compuestos bioaromaticos y composiciones farmaceuticas y cosmeticas que los comprenden. - Google Patents
Compuestos bioaromaticos y composiciones farmaceuticas y cosmeticas que los comprenden.Info
- Publication number
- MXPA99001455A MXPA99001455A MXPA99001455A MX9901455A MXPA99001455A MX PA99001455 A MXPA99001455 A MX PA99001455A MX PA99001455 A MXPA99001455 A MX PA99001455A MX 9901455 A MX9901455 A MX 9901455A MX PA99001455 A MXPA99001455 A MX PA99001455A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- ynyl
- prop
- radical
- benzoic acid
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 58
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 title claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 193
- -1 oxo radical Chemical class 0.000 claims abstract description 157
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 49
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000003712 glycosamine group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 92
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 41
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 34
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 9
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 5
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- KLMYFDNSEWBJMN-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3,5-ditert-butyl-2-methoxyphenyl)prop-1-ynyl]benzoic acid Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C=C(C(C)(C)C)C(OC)=C1CC#CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KLMYFDNSEWBJMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CQZCGMPTPQHBSY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3-tert-butyl-2-methoxy-5-phenylphenyl)-3-hydroxyprop-1-ynyl]benzoic acid Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C(OC)=C(C(O)C#CC=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C=C1C1=CC=CC=C1 CQZCGMPTPQHBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 3
- KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 1$l^{2}-azinane Chemical compound C1CC[N]CC1 KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CPEONABTMRSIKA-UHFFFAOYSA-N 1,4$l^{2}-oxazinane Chemical compound C1COCC[N]1 CPEONABTMRSIKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HCKNRHBSGZMOOF-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-methylperoxyethane Chemical compound COCCOOC HCKNRHBSGZMOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 2
- KRTGJZMJJVEKRX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethan-1-yl Chemical compound [CH2]CC1=CC=CC=C1 KRTGJZMJJVEKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVRSWJCBFSWDKU-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3-tert-butyl-2-methoxy-5-phenylphenyl)prop-1-ynyl]benzoic acid Chemical compound C1=C(C=2C=CC=CC=2)C=C(C(C)(C)C)C(OC)=C1CC#CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QVRSWJCBFSWDKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GCBXNEMJZDMAFM-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4,4-dimethyl-2,3-dihydrochromen-8-yl)prop-1-ynyl]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)CCOC2=C1CC#CC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 GCBXNEMJZDMAFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KYWBAZVGDIJNIA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4,4-dimethyl-2,3-dihydrothiochromen-8-yl)prop-1-ynyl]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)CCSC2=C1CC#CC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 KYWBAZVGDIJNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XGKLWDADTVLGAM-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4,4-dimethyl-2,3-dihydrothiochromen-8-yl)prop-1-ynyl]benzaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)CCSC2=C1CC#CC1=CC=C(C=O)C=C1 XGKLWDADTVLGAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UHUMNKYVJSJOPP-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4,4-dimethyl-6-phenyl-2,3-dihydrothiochromen-8-yl)prop-2-ynyl]benzoic acid Chemical compound C1=C2C(C)(C)CCSC2=C(C#CCC=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C=C1C1=CC=CC=C1 UHUMNKYVJSJOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RSLYURYWKWGMJM-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-tert-butyl-2-(methoxymethoxy)-5-phenylphenyl]-3-hydroxyprop-1-ynyl]benzoic acid Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C(OCOC)=C(C(O)C#CC=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C=C1C1=CC=CC=C1 RSLYURYWKWGMJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZGVNLVYNTGWEGS-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4,4-dimethyl-6-(4-methylphenyl)-2,3-dihydrothiochromen-8-yl]prop-1-ynyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(CC#CC=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)=C(SCCC2(C)C)C2=C1 ZGVNLVYNTGWEGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 2
- 101100521345 Mus musculus Prop1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 108700017836 Prophet of Pit-1 Proteins 0.000 claims description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OYCMVBIQUGUNCV-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(4,4-dimethyl-2,3-dihydrothiochromen-8-yl)prop-1-ynyl]phenyl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)CCSC2=C1CC#CC(C=C1)=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 OYCMVBIQUGUNCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical group O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N allyl radical Chemical compound [CH2]C=C RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 claims description 2
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RBNGGFBGLVKIDL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[3-(4,4-dimethyl-2,3-dihydrothiochromen-8-yl)prop-1-ynyl]-2-hydroxybenzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OC)=CC=C1C#CCC1=CC=CC2=C1SCCC2(C)C RBNGGFBGLVKIDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CPZBTYRIGVOOMI-UHFFFAOYSA-N methylsulfanyl(methylsulfanylmethoxy)methane Chemical compound CSCOCSC CPZBTYRIGVOOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical group OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 2
- XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N Ethyl nicotinate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CN=C1 XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 claims 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims 2
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 claims 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N Methyl benzoate Natural products COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 229940064982 ethylnicotinate Drugs 0.000 claims 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 claims 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 73
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 66
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 63
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 51
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 39
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 39
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 33
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 33
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 33
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 28
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 28
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 25
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 17
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 13
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 13
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 13
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- YCBJOQUNPLTBGG-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-iodobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(I)C=C1 YCBJOQUNPLTBGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)manganese;manganese Chemical compound [Mn].O[Mn]=O.O[Mn]=O AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 4
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 102000003702 retinoic acid receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000064 retinoic acid receptors Proteins 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 4
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- RYNASIKBBJQASZ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3,5-ditert-butyl-2-methoxyphenyl)-3-methoxyprop-1-ynyl]benzoic acid Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=CC(C(C)(C)C)=C(OC)C=1C(OC)C#CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 RYNASIKBBJQASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RCWIIABRHGAOIP-UHFFFAOYSA-N 4-[3-hydroxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-3-phenyl-6,7-dihydronaphthalen-1-yl)prop-1-ynyl]benzoic acid Chemical compound C1=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=C(C(O)C#CC=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C=C1C1=CC=CC=C1 RCWIIABRHGAOIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 3
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 3
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- WUFUURSWOJROKY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-4-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(I)C=C1O WUFUURSWOJROKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QLAZGQBNNHRGSP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[3-(4,4-dimethyl-2,3-dihydrochromen-8-yl)-3-hydroxyprop-1-ynyl]-2-hydroxybenzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OC)=CC=C1C#CC(O)C1=CC=CC2=C1OCCC2(C)C QLAZGQBNNHRGSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 3
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 3
- LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCBr LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBQPKGCVMCIETH-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-1-(1-chloroethoxy)ethane Chemical compound CC(Cl)OC(C)Cl OBQPKGCVMCIETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQDYPZXBHNKDPY-UHFFFAOYSA-N 2,4-ditert-butyl-6-(1-hydroxyprop-2-ynyl)phenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C(O)C#C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 RQDYPZXBHNKDPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSTAGCWQAIXJQM-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloro-2,5-dimethylhexane Chemical compound CC(C)(Cl)CCC(C)(C)Cl HSTAGCWQAIXJQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIWZVAHZEOFSLS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4,6-ditert-butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(Br)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 DIWZVAHZEOFSLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUQUNWNSQDULTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=CC=C1Br YUQUNWNSQDULTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 3-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Br)=C1 MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIMGGGWCDYVHOY-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-imino-6-(1-piperidinyl)-4-pyrimidinamine Chemical compound N=C1N(O)C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZIMGGGWCDYVHOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJMJLFCQXGKZBZ-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-2,3-dihydrochromene-8-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)CCOC2=C1C=O HJMJLFCQXGKZBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLTTWEZPOGYEOA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3,5-ditert-butyl-2-methoxyphenyl)-3-hydroxyprop-1-ynyl]benzoic acid Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C=C(C(C)(C)C)C(OC)=C1C(O)C#CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SLTTWEZPOGYEOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVEHUPSVTCKGBZ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3,5-ditert-butyl-2-(methoxymethoxy)phenyl]-3-hydroxyprop-1-ynyl]benzoic acid Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C=C(C(C)(C)C)C(OCOC)=C1C(O)C#CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 MVEHUPSVTCKGBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 4-bromophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1 GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 229940096885 Retinoic acid receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007037 hydroformylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 2
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 description 2
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 2
- QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N trans-caffeic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 2
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- VTAWCIYEMNTZRR-UHFFFAOYSA-N (4,4-dimethyl-2,3-dihydrothiochromen-5-yl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=CC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=C2C(C)(C)CCSC2=C1 VTAWCIYEMNTZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYULVULHTCGTSI-UHFFFAOYSA-N (4,4-dimethyl-2,3-dihydrothiochromen-5-yl)methanol Chemical compound C1=CC(CO)=C2C(C)(C)CCSC2=C1 SYULVULHTCGTSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXWGVUOPUAVVTN-UHFFFAOYSA-N (5,5,8,8-tetramethyl-3-phenyl-6,7-dihydronaphthalen-1-yl)methanol Chemical compound C1=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=C(CO)C=C1C1=CC=CC=C1 VXWGVUOPUAVVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N (E)-3,4,5-trihydroxycinnamic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N -2,3-Dihydroxypropanoic acid Natural products OCC(O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 1,25-Dihydroxy-vitamin D3' Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CC(O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYOSUWKKDATYMR-UHFFFAOYSA-N 1-(4,4-dimethyl-2,3-dihydrochromen-8-yl)prop-2-yn-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)CCOC2=C1C(O)C#C XYOSUWKKDATYMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWUYCKPTTZNLEX-UHFFFAOYSA-N 1-(4,4-dimethyl-2,3-dihydrothiochromen-5-yl)-3-trimethylsilylprop-2-yn-1-ol Chemical compound C1=CC(C(O)C#C[Si](C)(C)C)=C2C(C)(C)CCSC2=C1 VWUYCKPTTZNLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFRSWSYJGOKRIU-UHFFFAOYSA-N 1-[3-tert-butyl-2-(methoxymethoxy)-5-phenylphenyl]-3-trimethylsilylprop-2-yn-1-ol Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C(OCOC)=C(C(O)C#C[Si](C)(C)C)C=C1C1=CC=CC=C1 CFRSWSYJGOKRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXKRATPLFTXWTQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(3-methylbut-2-enylsulfanyl)benzene Chemical compound CC(C)=CCSC1=CC=CC=C1Br CXKRATPLFTXWTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1Br HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMMMZWLJPXZAJM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-tert-butyl-2-(methoxymethoxy)-5-phenylbenzene Chemical group C1=C(C(C)(C)C)C(OCOC)=C(Br)C=C1C1=CC=CC=C1 RMMMZWLJPXZAJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXPDUOGOTANQAV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-tert-butyl-2-methoxy-5-phenylbenzene Chemical group C1=C(C(C)(C)C)C(OC)=C(Br)C=C1C1=CC=CC=C1 RXPDUOGOTANQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEDXZLSPYPPJFB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4,4-dimethyl-2,3-dihydrothiochromen-8-yl)prop-1-ynyl]phenol Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)CCSC2=C1CC#CC1=CC=CC=C1O GEDXZLSPYPPJFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPHULPIAPWNOOH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(2,3-dihydroindol-1-ylmethyl)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)CN1CCC2=CC=CC=C12 NPHULPIAPWNOOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNCWHIAZZSDHPU-UHFFFAOYSA-N 2-benzylsulfanylethanamine Chemical compound NCCSCC1=CC=CC=C1 PNCWHIAZZSDHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDQHNZUAOBNNIL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-tert-butyl-4-phenylphenol Chemical compound BrC1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 ZDQHNZUAOBNNIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNDQJAPNRVVUHC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-1-yl)prop-1-ynyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=C1CC#CC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 DNDQJAPNRVVUHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- KXQMNHRMRRUCCA-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-4-phenylphenol Chemical compound C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 KXQMNHRMRRUCCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWCHIZAAFNBZED-UHFFFAOYSA-N 3,5-ditert-butyl-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=C(C=O)C=C(C(C)(C)C)C=C1C(C)(C)C SWCHIZAAFNBZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMVAZEHZOPDGHA-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=CC(S)=C1 QMVAZEHZOPDGHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YACFFSVYSPMSGS-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyprop-1-yne Chemical compound COCC#C YACFFSVYSPMSGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYEVZZQIWPLRQK-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-2-(methoxymethoxy)-5-phenylbenzaldehyde Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C(OCOC)=C(C=O)C=C1C1=CC=CC=C1 MYEVZZQIWPLRQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDFPAEVUOKRIIY-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-2-methoxy-5-phenylbenzaldehyde Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C(OC)=C(C=O)C=C1C1=CC=CC=C1 WDFPAEVUOKRIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHQBPMQCSFKDKX-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-2,3-dihydrothiochromen-5-ol Chemical compound C1=CC(O)=C2C(C)(C)CCSC2=C1 XHQBPMQCSFKDKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVIIJPCZNHCQKA-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-2,3-dihydrothiochromene-5-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=C2C(C)(C)CCSC2=C1 IVIIJPCZNHCQKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTTLSYQPMCIIDU-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4,4-dimethyl-2,3-dihydrochromen-8-yl)-3-hydroxyprop-1-ynyl]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)CCOC2=C1C(O)C#CC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 CTTLSYQPMCIIDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXLVGIGRDUNZCN-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4,4-dimethyl-2,3-dihydrothiochromen-8-yl)prop-1-ynyl]phenol Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)CCSC2=C1CC#CC1=CC=C(O)C=C1 SXLVGIGRDUNZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNUXQALNSNLAE-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4,4-dimethyl-6-phenyl-2,3-dihydrochromen-8-yl)prop-1-ynyl]benzoic acid Chemical compound C1=C(C=2C=CC=CC=2)C=C2C(C)(C)CCOC2=C1CC#CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QKNUXQALNSNLAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKMJSWBFODAWTC-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-tert-butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(Br)=CC=C1O IKMJSWBFODAWTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- AGRRIFHKZLXFQO-UHFFFAOYSA-N 5,5,8,8-tetramethyl-3-phenyl-6,7-dihydronaphthalen-1-ol Chemical compound C1=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=C(O)C=C1C1=CC=CC=C1 AGRRIFHKZLXFQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQVCSRAVZZMMRF-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-4,4-dimethyl-2,3-dihydrothiochromene Chemical compound S1CCC(C)(C)C2=C1C=CC=C2OC LQVCSRAVZZMMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYSJKKCSNDQZOI-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-4,4-dimethyl-2,3-dihydrothiochromene Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)CCSC2=C1Br FYSJKKCSNDQZOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNIXQJDWANGQKR-UHFFFAOYSA-N 8-iodo-4,4-dimethyl-2,3-dihydrochromene Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)CCOC2=C1I XNIXQJDWANGQKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000501 Acne conglobata Diseases 0.000 description 1
- 208000020154 Acnes Diseases 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N D-glyceric acid Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 208000002506 Darier Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 1
- 206010023369 Keratosis follicular Diseases 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000052812 Ornithine decarboxylases Human genes 0.000 description 1
- 108700005126 Ornithine decarboxylases Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033554 Palmoplantar keratoderma Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000012641 Pigmentation disease Diseases 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N S-carboxymethyl-L-cysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSCC(O)=O GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical group 0.000 description 1
- 150000004716 alpha keto acids Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N anthralin Chemical compound C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000058 anti acne agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940124340 antiacne agent Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- UQMRAFJOBWOFNS-UHFFFAOYSA-N butyl 2-(2,4-dichlorophenoxy)acetate Chemical compound CCCCOC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl UQMRAFJOBWOFNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229940074360 caffeic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000004883 caffeic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N cis-caffeic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- 208000030499 combat disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007854 depigmenting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004042 diazoxide Drugs 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 229960002311 dithranol Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000037336 dry skin Effects 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000010932 epithelial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- XAVDDALYYMEELK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[3-[3-tert-butyl-2-(methoxymethoxy)-5-phenylphenyl]-3-hydroxyprop-1-ynyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C#CC(O)C1=CC(C=2C=CC=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=C1OCOC XAVDDALYYMEELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKKHZZOMDYNIKE-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-iodopyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(I)N=C1 KKKHZZOMDYNIKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 208000009197 gingival hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 230000003659 hair regrowth Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 201000004607 keratosis follicularis Diseases 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 208000002741 leukoplakia Diseases 0.000 description 1
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNDKLXRRAMHDRU-UHFFFAOYSA-N methyl 4,4-dimethyl-2,3-dihydrothiochromene-5-carboxylate Chemical compound S1CCC(C)(C)C2=C1C=CC=C2C(=O)OC JNDKLXRRAMHDRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRLHFTXGPDJUJC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[3-(4,4-dimethyl-2,3-dihydrochromen-8-yl)prop-1-ynyl]-2-hydroxybenzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OC)=CC=C1C#CCC1=CC=CC2=C1OCCC2(C)C RRLHFTXGPDJUJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYUWQWMXZHDZOR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(I)C=C1 DYUWQWMXZHDZOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000008743 palmoplantar keratosis Diseases 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 208000029211 papillomatosis Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N reduced coenzyme Q9 Natural products COC1=C(O)C(C)=C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- HBDDRESWUAFAHY-UHFFFAOYSA-N thiomorpholin-3-one Chemical compound O=C1CSCCN1 HBDDRESWUAFAHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- PPLMQFARLJLZAO-UHFFFAOYSA-N triethyl(iodo)silane Chemical compound CC[Si](I)(CC)CC PPLMQFARLJLZAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 1
- 229940040064 ubiquinol Drugs 0.000 description 1
- QNTNKSLOFHEFPK-UPTCCGCDSA-N ubiquinol-10 Chemical compound COC1=C(O)C(C)=C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC QNTNKSLOFHEFPK-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 150000003703 vitamin D2 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/31—Hydrocarbons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/35—Ketones, e.g. benzophenone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/39—Derivatives containing from 2 to 10 oxyalkylene groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
- A61K8/44—Aminocarboxylic acids or derivatives thereof, e.g. aminocarboxylic acids containing sulfur; Salts; Esters or N-acylated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/46—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing sulfur
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
- A61K8/4926—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having six membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/4973—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/4986—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with sulfur as the only hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/60—Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/10—Washing or bathing preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q5/00—Preparations for care of the hair
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
- A61K2800/92—Oral administration
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Birds (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
La invencion se refiere a compuestos biaromaticos de la formula (I) en la cual Ar representa (a), (b) o (c); Z es 0 o S, R1 es -CH3, CH2-0-R6, -OR6 o -COR7, R2 es -OR8, -SR8 o un radical de polieter si en este ultimo caso R4 es alquilo con C1-C20 y esta en la posicion orto o meta con respecto a X-Ar, R3 es alquilo o R2 y R3 tomados juntos forman un ciclo interrumpido opcionalmente por 0 o S; R4 es H, halogeno, alquilo con C1-C20, -OR8, un radical polieter o arilo; R5 es H, halogeno, alquilo con C1-C20 o -OR8; R6 es H, alquilo o -COR9; R7 es H alquilo, -N(r')(r") o -OR1O; R8 es H, alquilo o -COR9; R9 es alquilo, R10 es H, alquilo con C1-C20, alquenilo, monohidroxialquilo o polihidroxialquilo, arilo o aralquilo, o un residuo de azucar, r' y r" representan H, alquilo, mono- o polihidroxialquilo, arilo, o un amino acido o residuo de azucar o, tomados juntos forman un heterocicla, X representa un radical de la formula (d) o (e) en la cual RII es H o -OR6; R12 es H o alquilo, o R11 y R12 forman un radical oxo, y las sales y los isomeros opticos y geometricos de los compuestos de la formula (I).
Description
COMPUESTOS BIAROMATICOS Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y COSMÉTICAS QUE LOS COMPRENDEN
Campo de la Invención
La invención se refiere, como productos industriales novedosos y útiles, a compuestos biaro áticos en los cuales los núcleos aromáticos están unidos por un radical divalente de propinileno o alenileno. La misma también se refiere al uso de estos compuestos novedosos en composiciones farmacéuticas propuestas para su uso en medicina humana o veterinaria o alternativamente en composiciones cosméticas.
Antecedentes de la Invención
Los compuestos de acuerdo con la invención tienen una actividad marcada en los campos de la diferenciación y proliferación celular, y los mismos encuentran aplicaciones más particularmente en el tratamiento tópico y sistémico de las condiciones dermatológicas relacionadas con un desorden de queratinización, condiciones dermatológicas (y semejantes) con un componente inflamatorio y/o Ref.029447 inmunoalérgico, y la proliferación dérmica o epidérmica, ya sea benigna o maligna. Estos compuestos, además, pueden ser utilizados en el tratamiento de enfermedades degenerativas del tejido conectivo, para combatir el envejecimiento de la piel, ya sea fotoinducido o cronológico, y en el tratamiento de desórdenes de cicatrización. Además, los mismos encuentran una aplicación en el campo oftalmológico, en particular en el tratamiento de corneopatías. También es posible utilizar los compuestos de acuerdo con la invención en composiciones cosméticas para la higiene del cuerpo y del cabello. La Patente EP-661,258 ya describió los compuestos biaromáticos, los núcleos aromáticos de los cuales están conectados por un radical divalente de propinileno, como las substancias las cuales son activas en las composiciones farmacéuticas o cosméticas. Los compuestos de acuerdo con EP-661,258 corresponden a la siguiente fórmula general:
en 1¿ :ual :
Ar es un radical divalente aromático substituido opcionalmente por un radical R5 o un radical divalente heteroaromático substituido opcionalmente por un radical R6 cuando el heteroátomo es el nitrógeno, Ri representa H, -CH3, -CH2OR6, -0R6, -C0R7 o -S(0)tRg, t es 0, 1 o 2, R2 y R3 representan H, alquilo con C?-C2o, -OR6 o -SRe, o R2 y R3, tomados juntos, forman un anillo de 5- o 6 elementos substituido opcionalmente por grupos metilo y/o interrumpido opcionalmente por un átomo de oxígeno o de azufre, R4 y R5 representan H, un halógeno, un alquilo inferior o -OR6, Re representa H, alquilo inferior o -C0R9,
R7 representa H, alquilo inferior, _N~ o \R* -OR8, R8 representa H, alquilo con C?~C2o, el cual puede ser lineal o ramificado, alquenilo, mono- o polihidroxialquilo, arilo o aralquilo substituido opcionalmente, o un azúcar o aminoácido o residuo de péptido, Rg representa alquilo inferior, R y R' representa H, alquilo inferior, mono- o polihidroxialquilo, arilo substituido opcionalmente o un azúcar, aminoácido o residuo de péptido o R y R' , tomados juntos, forman un heterociclo, y X representa un radical divalente el cual, desde la derecha hasta la izquierda o viceversa, tiene la fórmula
en la cual: Rio representa H, alquilo inferior o -ORg, Rn representa -OR6, o Rio y Rn, tomados juntos, forman un radical oxo (=0) , y las sales de los compuestos de la fórmula anterior, cuando Ri representa un grupo funcional de ácido carboxílico, y los isómeros ópticos y geométricos de estos compuestos. Los compuestos de acuerdo con la presente invención, con respecto a aquellos de EP-661,258, son distinguidos esencialmente en que el substituyente -X-Ar- Ri está en la posición orto con respecto al radical R2 o al anillo con 5- o 6 elementos cuando R2 y R3 son tomados juntos, mientras que, en la patente EP-661,258, el substituyente -X-Ar-Ri es encontrado en la posición meta. Esto es a causa de que se ha encontrado, inesperada y sorprendentemente, que esta modificación en la estructura hace posible incrementar significativamente las propiedades farmacéuticas y cosméticas de los mismos y, además, disminuye ciertos efectos laterales de los mismos . La materia objeto de la presente invención es por lo tanto los compuestos novedosos los cuales pueden estar representados por la siguiente fórmula general:
en la cual: Ar representa un radical elegido de las siguientes fórmulas (a) a (c) :
(a) xr (b) (c) ur*' Z es un átomo de oxígeno o de azufre, Ri representa -CH3, -CH2-0-R6, -0Re o -COR7, R2 representa -0R8, -SR8 o un radical de poliéter, si, en este último caso, R4 representa alquilo con C?-C2o lineal o ramificado y está en la posición orto o meta con respecto al enlace X-Ar, R3 representa alquilo inferior, o R2 y R3/ tomados juntos, forman un anillo de 5-o de 6 elementos substituido opcionalmente por al menos un metilo y/o interrumpido opcionalmente por un átomo de oxígeno o de azufre, R4 representa H, un halógeno, alquilo con C?-C20 lineal o ramificado, -OR8, un radical poliéter o arilo, R5 representa H, un halógeno, alquilo con C?-C20 lineal o ramificado o un radical -0R8, R6 representa H, alquilo inferior o un radical -COR9,
T' R7 representa H, alquilo inferior, -N, -OR10, R8 representa H, alquilo inferior o -COR9, R9 representa alquilo inferior, Rio representa H, alquilo con C?-C20, el cual puede ser lineal o ramificado, alquenilo, mono- o polihidroxialquilo, arilo o aralquilo substituido opcionalmente, o un residuo de azúcar, r' y r" representan H, alquilo inferior, mono-o polihidroxialquilo, arilo substituido opcionalmente, o un aminoácido o residuo de azúcar o, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman un heterociclo, X representa un radical divalente el cual, desde la derecha hasta la izquierda o viceversa, tiene la fórmula :
Rn representa H o -OR6, R6 tiene el mismo significado que anteriormente, R?2 representa H o alquilo inferior, o Rn y icr tomados juntos, forman un radical oxo (=0), y las sales de los compuestos de la fórmula
(I), cuando Ri represente un grupo funcional de ácido carboxílico, y los isómeros ópticos y geométricos de los compuestos de la fórmula (I). Cuando los compuestos de acuerdo con la invención son provistos en la forma de una sal, la misma es preferentemente una sal de un metal alcalino o de un metal alcalinotérreo o alternativamente de zinc o de una amina orgánica. De acuerdo con la presente invención, por alquilo inferior se entiende un radical con C?-C6, preferentemente los radicales metilo, etilo, isopropilo, butilo, ter-butilo y hexilo. El alquilo con C?-C20, el cual puede ser lineal o ramificado, se entiende que significa en particular los radicales de metilo, etilo, propilo, isopropilo, hexilo, heptilo, 2-etilhexilo, octilo, nonilo, dodecilo, hexadecilo y octadecilo. Monohidroxialquilo se entiende que significa un radical que tiene preferentemente 2 o 3 átomos de carbono, en particular un radical 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo o 3-hidroxipropilo . Polihidroxialquilo se entiende que significa un radical que tiene preferentemente 3 a 6 átomos de carbono y desde 2 hasta 5 grupos hidróxilo, tales como los radicales 2, 3-dihidroxipropilo, 2, 3, 4-trihidroxibutilo o 2, 3, , 5-tetrahidroxipentilo o el residuo de pentaeritritol. El radical poliéter se entiende que significa un radical que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono y desde 1 hasta 3 átomos de oxígeno o de azufre, tales como los radicales de éter metoximetílico, éter metoxietoximetílico o éter metiltiometilico. Arilo se entiende que significa un radical piridilo, un radical tiofenilo o un radical fenilo substituido opcionalmente por al menos un átomo de halógeno, un hidróxilo, un grupo funcional nitro, un alquilo inferior, un radical CF , un radical amino protegido opcionalmente por un grupo funcional acetilo o substituido opcionalmente por uno o dos alquilo (s) inferior (es) , un radical alcoxi o un radical poliéter. Arilo se entiende que significa preferentemente un radical fenilo substituido opcionalmente por al menos un átomo de halógeno, un hidróxilo, un grupo funcional nitro, un alquilo inferior, un radical de CF3, un radical amino protegido opcionalmente por un grupo funcional acetilo o substituido opcionalmente por uno o dos alquilo(s) inferior (es) , un radical alcoxi o un radical poliéter, éste último es como se definió enteriormente. Cuando el substituyente es un radical alcoxi, este último es preferentemente un radical de alcoxi con C1-C12, tal como en particular los radicales de metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, hexiloxi, heptiloxi, octiloxi y noniloxi. Aralquilo se entiende preferentemente que significa el radical bencilo o fenetilo substituido opcionalmente por al menos un átomo de halógeno, un hidróxilo o un grupo funcional nitro. Alquenilo se entiende que significa un radical que tiene preferentemente 2 a 5 átomos de carbono y que exhibe una o más insaturaciones etilénicas, tales como más particularmente el radical alilo. El residuo de azúcar se entiende que significa un residuo que se deriva en particular de la glucosa, la galactosa, la mañosa o el ácido glucurónico. El residuo de aminoácidos se entiende que significa un particular un residuo que se deriva de la lisina, glicina o ácido aspártico y el residuo de péptido se entiende que significa más particularmente un residuo de dipéptido o tripéptido que resulta de la combinación de los aminoácidos. El heterociclo se entiende preferentemente que significa un radical piperidino, un radical morfolino, un radical pirrolidino o un radical píperazino substituido opcionalmente en la posición 4 por un alquilo con Ci-Cß inferior o un mono- o polihidroxialquilo, como se definieron anteriormente. Cuando R4 y R5 representan un halógeno, este último es preferentemente un átomo de flúor, cloro o bromo.
De acuerdo con una modalidad preferida, los compuestos de acuerdo con la invención corresponden a la siguiente fórmula general:
en la cual: Ar representa un radical de la siguiente fórmula (a) o (b) :
Ri representa -COR7, Rs y R7 son como se definieron anteriormente para la fórmula (I), X representa un radical divalente el cual, desde la derecha hasta la izquierda o viceversa, tiene la fórmula:
Rn y R12 representan H, R?3 y R? , los cuales son idénticos o diferentes, representan H o -CH3, Y representa un átomo de oxígeno o de azufre o un radical divalente de metileno, etilideno o isopropilideno, y n es 1 o 2. Se puede hacer mención en particular, entre los compuestos correspondientes a las fórmulas (I) y (II) anteriores de acuerdo con la presente invención, de los siguientes: 2-hidroxi-4- [3- (4, -dimetilcroman-8-il ) prop-1-inil] benzoato de metilo, ácido 2-hidroxi-4- [3- (4, 4-dimetilcroman-8-il ) -prop- 1-inil ] benzoico, - 2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(4,4-dimetilcroman-8-il ) prop-1-inil] benzoato de metilo, ácido 2-hidroxi-4- [3-hidroxi- (4, 4-dime iicroman-8-il) -prop- 1-inil] benzoico, 2-hidroxi-4- [3- (4, 4-dimetiltiocroman-8-il ) pro?-1-inil] enzoato de metilo, - ácido 2-hidroxi-4- [3- (4, -dimetiltiocroman-8-il) -prop-1-inil] benzoico, 4- [3-hidroxi-3- (5,5,8, 8-tetrametil-3-feni1-5, 6, 7, 8-tetrahidronaft-l-il) prop-1-inil] -benzoato de etilo, ácido 4- [3-hidroxi-3- (5, 5, 8, 8-tetrametil-3-fenil-5, 6,7, 8-tetrahidronaft-l-il) prop-1-inil] -benzoico, - ácido 4- [3- (5, 5, 8, 8-tetrametil-3-fenil-5,6,7, 8-tetra idronaft-l-il ) prop-1-inil] -benzoico, - 4- [3- (4, 4-dimetiltiocroman-5-il) -3-hidroxiprop-1-inil] enzoato de etilo, ácido 4- [3- (4, 4-dimetiltiocroman-5-il) -3-hidroxiprop-1-inil ] enzoico, - ácido 4- [3- (4, -dimetiltiocroman-5-il)prop-l-inil] benzoico, 4- [3- (3, 5-di-ter-butil-2- (metoximetoxi ) fenil ) -3-hidroxiprop-l-inil] benzoato de etilo, ácido 4- [3- (3, 5-di-ter-butil-2- (metoxi-metoxi ) fenil ) -3-hidroxiprop-l-inil] benzoico, 4- [3- (3, 5-di-ter-buti1-2-hidroxi-fenil) -3-hidroxiprop-1-inil] benzoato de etilo, 4- [3- (3, 5-di-ter-butil-2-hidroxi-fenil) prop-1-inil ] enzoato de etilo, 4- [3- (3, 5-di-ter-butil-2- (metoxi-fenil) -3-hidroxiprop-1-inil] benzoato de etilo, ácido 4-[3-(3,5-di-ter-butil-2-metoxifenil) -3-hidroxiprop-l-inil] benzoico, ácido 4-[3-(3,5-di-ter-butil-2-metoxifenil) -prop-1-inil] benzoico, 4- [3- (5-ter-butil-4- (metoximetoxi) -bifenil-3-il) -3-hidroxiprop-l-inil] benzoato de etilo, ácido 4- [3- (5-ter-butil-4- (metoximetoxi) -bifenil-3-il) -3-hidroxiprop-1-inil] benzoico, 4- [3- (5-ter-butil-4-metoxibifenil-3-il) -3-hidroxiprop-l-inil]benzoato de etilo, ácido 4- [3- (5-ter-butil-4-metoxibifenil-3-il ) -3-hidroxiprop-l-inil] benzoico, 4- [3- (3, 5-di-ter-butil-2-metoxifenil) -3-metoxiprop-1-inil] benzoato de etilo, ácido 4- [3- (3, 5-di-ter-butil-2-metoxifenil ) -3-metoxiprop-l-inil] benzoico, 4- [3- (4, -dimetiltiocroman-8-il) -prop-1-inil] benzoato de metilo, 6- [3- (4, 4-dimetiltiocroman-8-il) -prop-1-inil] nicotinato de etilo, 4- [3- (4, 4-dimetiltiocroman-8-il) -prop-1-inil] benzaldehido, 4- [3- (4, 4-dimetiltiocroman-8-il) -prop-1-inil] fenol, 4- [3- (5-ter-butil-4-hidroxibifenil-3-il) -3-hidroxiprop-l-inil] benzoato de etilo, - ácido 4- [3- (5-ter-butil-4-metoxibifenil-3-il) prop-1-inil] benzoico, ácido 4- [3- (4, 4-dimetiltiocroman-8-il ) -prop-1-inil] benzoico, 4-[3-'(5, 6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrameti1-1-naftil) prop-1-inil] -benzoico, 2-hidroxi-4- [3- (5,6,7, 8-tetrahidro-5,5, 8, 8-tetrameti1-1-naftil) prop-1-inil] -benzoico, 2-hidroxi-4- [3-hidroxi-3- (4,4-dimetilcroman-8-il) prop-1-inil] enzoato de metilo, - ácido 2-hidroxi-4- [3-hidroxi-3- (4 , 4-dimetilcroman-8-il) prop-1-inil] enzoico, ácido 2-hidroxi-4-[3-(4,4-dimetiltiocroman-ß-il ) prop-1-inil] benzoico, 4- [3- (4, 4-dimetiltiocroman-8-il)prop-l-inil] benzamida, N-etil-4- [3- (4, 4-dimetiltiocroman-8-il)prop-l-inil] en?amida, N- (4-hidroxifenil)-4-[3-(4,4-dimetiltiocroman-8-il ) prop-1-inil] benzamida, morfolida del ácido 4- [3- (4,4-dimetiltiocroman-8-il)prop-l-inil] benzoico, ácido 4- [3- (4, 4-dimetiltiocroman-8-il)prop-2-inil] enzoico, - 4-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5, 6,7,8-tetrahidro-naft-l-il)prop-2-inil) enzoico, ácido 4- [3- (4, 4-dimetil-6-feniltiocroman-8-il) prop-1-inil] enzoico, ácido 4- [3- (4, 4-dimetil-6-fenilcroman-8-il)prop-l-inil] benzoico, ácido 4- [3- (4, 4-dimetil-6-feniltiocroman-8-il) prop-2-inil] benzoico, ácido 4- [3- (4, 4-dimetil-6- (p-tolil) tiocroman-8-il ) prop-1-inil] benzoico, - ácido 4-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5, 6,7,8-tetrahidro-naft-l-il ) prop-2-inil] benzoico, ácido 4-[3-(5,5, 8,8-tetrametil-3-(?-tolil)-5,6,7, 8-tetrahidro-naft-l-il) prop-1-inil] benzoico, ácido 4- (3- [3- (4-metoxifenil) -5, 5, 8, 8-tetrameti1-5, 6,7, 8-tetrahidronaf -l-il] prop-1-inil) -benzoico, ácido 2-hidroxi-4- [3- (5, 5, 8, 8-tetrametil-3- (p-tolil) -5, 6, 7, 8-tetrahidronaft-l-il)prop-l-inil] benzoico, y ácido 3-hidroxi-4- [3- (5, 5, 8, 8-tetrametil-3-fenil-5, 6,7, 8-tetrahidronaft-l-il) prop-1-inil] enzoico.
Otra materia objeto de la presente invención son los procesos para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) anterior de acuerdo con el esquema de la reacción dado en la Tabla A.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser preparados a partir de un derivado halogenado (1), preferentemente un derivado bromado o yodado, por la conversión en el derivado de magnesio, luego la reacción con metoxialeno en la presencia de CuBr y la producción del derivado de propargilo (2) . Este último es unido subsiguientemente con un derivado halogenado (3), preferentemente un derivado yodado o bromado, en la presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo cloruro de bis (trifenilfosfin)paladio (II), en un solvente, tal como trietilamina. Los compuestos de la fórmula (I) también pueden ser preparados por una secuencia de reacciones que comprenden la reacción del trimetilsililacetiluro de litio con un compuesto de aldehido (4) y la desprotección con fluoruro de tetrabutilamonio en THF, produciendo el alcohol propargílico (6). Uniendo este último con un derivado halogenado (3), preferentemente un derivado yodado o bromado, en la presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo cloruro de bis (trifenilfosfin) paladio (II), en un solvente, tal como trietilamina, se obtiene el compuesto hidroxilado de acuerdo con la invención de la fórmula (I'). Este último, por la reducción del grupo funcional de alcohol al carburo en la presencia de yoduro de tri etilsililo en un solvente, tal como el hexano, o por la transferencia del hidruro desde un silano, tal como el trietilsilano, en la presencia de BF3»Et020 en un solvente clorado, tal como cloruro de metileno, conduce al compuesto de la fórmula (I) . Los compuestos de la fórmula (I) también pueden ser preparados por una secuencia de reacciones que comprenden la reacción de un cloruro de benzoilo de la fórmula (8) con un derivado acetilénico de la fórmula (9) en la presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo A1C13) en un solvente clorado, tal como el diclorometano. La cetona acetilénica (10) así obtenida es reducida al compuesto hidroxilado de acuerdo con la invención (I') por la acción de un hidruro de metal alcalino, tal como el borohidruro de sodio, en un solvente alcohólico (por ejemplo metanol). La reducción del grupo funcional de alcohol de (I') al carburo se lleva a cabo como anteriormente y conduce al compuesto de la fórmula (I). Los compuestos de aleño de la fórmula (I") pueden ser preparados por el calentamiento de los compuestos de la fórmula (I) en la presencia de una base (NaOH, Et3N, DBU) en un solvente, tal como heptano o THF. Los materiales de partida para la síntesis de los compuestos preferidos de la fórmula (II) pueden ser obtenidos de acuerdo con diferentes esquemas de reacción dependiendo del significado del radical Y. Cuando Y representa un átomo de azufre, R?3 y Ri4 representan -CH3 y n=2, es decir derivados de 4,4-dimetiltiocromanilo, estos últimos pueden ser preparados a partir del 2-bromotiofenol por la unión con el 4-bromo-2-metil-2-buteno en la presencia de carbonato de potasio o hidruro de sodio en DMF y luego ciclización, ya sea en la presencia de ácido p-toluensulfónico o en la presencia de cloruro de aluminio o del ácido polifosfórico, de acuerdo con el siguiente esquema de la reacción:
Cuando Y representa un átomo de oxígeno, Ri3 y Ri4 representan -CH3 y n=2, es decir derivados de 4,4-dimetilcromanilo, estos últimos pueden ser ser obtenidos a partir de fenol por la reacción con el fosfafo de 3-metil-3-buten-l-il difenilo en la presencia de cloruro esténico, luego litiación en la presencia de butil-litio y de tetrametiletilendiamina y la reacción con diyodometano (K. Mc illiams, J. Org. Chem., 1966, 61, 7408-14), de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
Cuando Y representa un radical de isopropilideno, R?3 y Ri4 representan -CH3 y n=2, es decir derivados de tetrahidrotetrametilnaftilo, estos últimos pueden ser obtenidos a partir del 3-bromofenol por la reacción con el 2, 5-dicloro-2, 5-dimetilhexano en la presencia de cloruro de aluminio, luego hidrogenólisis en la presencia de paladio sobre carbón mineral y de ácido fórmico o de hidrógeno y la formación del derivado de triflato, y luego hidroformilación (H. Kotsu i, Synthesis, 1996, 470-2) de acuerdo con el siguiente esquema de la reacción:
Cuando Y representa un radical metileno, Ri3 y Ri4 representan -CH3 y n=2, es decir derivados de tetrahidrodimetilnaftilo, estos últimos pueden ser obtenidos a partir del 2-bromoanisol por la unión con el derivado de zinc de l-bromo-4-metilpent-3-eno en la presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo PdCl2/(dppf) (R. L. Danheiser, J. Org. Chem., 1995, 60, 8341-8350), luego ciclización en la presencia de un ácido de Lewis, por ejemplo cloruro de aluminio, luego desmetllación con BBr3, formación del triflato e hidroformilación como se describió anteriormente. Esta secuencia de reacciones puede ser representada por el siguiente esquema de reacción:
Cuando Ri representa -COOH, los compuestos son preparados mientras que se protege a R2 con un grupo protector del tipo de alquilo, alilo o ter-butilo. La conversión a la forma libre se puede llevar a cabo - en el caso de un grupo protector de alquilo, por medio de hidróxido de sodio o hidróxido de litio en un solvente alcohólico, tal como el metanol, o en THF; - en el caso de un grupo protector de alilo, por medio de un catalizador, tal como ciertos complejos de metal de transición, en la presencia de una amina secundaria, tal como morfolino; - en el caso de un grupo protector del tipo del ter-butilo, por medio de yoduro de trimetilsililo . Cuando Ri es -OH, los compuestos pueden ser obtenidos a partir del ácido correspondiente por la reducción en la presencia de hidruro de litio y aluminio.
Cuando Ri es - los compuestos pueden ser obtenidos por conversión del ácido correspondiente al cloruro de ácido, por ejemplo con cloruro de tionilo, y luego la reacción con amoníaco o una amina apropiada. Otra materia objeto de la presente invención es, como medicamento, los compuestos de la fórmula (I) como se definieron anteriormente.
Estos compuestos exhiben una actividad en la prueba de diferenciación de las células del teratocarcinoma embriónico del ratón (F9) (Cáncer Research, 43 , p. 5268, 1983) y/o en la prueba para la inhibición de la ornitina descarboxilasa después de la inducción con TPA en ratones (Cáncer Research, 38_, p. 793-801, 1978). Estas pruebas muestras las actividades de los compuestos en los campos de la diferenciación y la proliferación celular respectivamente. En la prueba de diferenciación de las células
(F9), es posible evaluar una actividad agonista, semejante a una actividad antagonista, en los receptores de ácido retinóico. Esto es a causa de que un antagonista está inactivo cuando el mismo está solo en esta prueba pero inhibe parcial o completamente el efecto producido por un retinoide agonista sobre la morfología y sobre la secreción del activador de plasminógeno. Estos compuestos por lo tanto también exhiben actividad en una prueba la cual consiste en identificar moléculas antagonistas de RAR, como se describió en la Solicitud de Patente Francesa No. 95-07302, presentada el 19 de junio de 1995 por la Compañía Solicitante. Esta prueba comprende las siguientes etapas: (i) una cantidad suficiente de una molécula agonista de RAR es aplicada tópicamente a una parte de la piel de un mamífero, (ii) un molécula capaz de exhibir una actividad antagonista de RAR es administrada sistemática o tópicamente al mismo mamífero o a la misma parte de la piel del animal, antes, durante o después de la etapa (i), y (iii) la respuesta sobre la parte de la piel así tratada del mamífero es evaluada. Por consiguiente, la respuesta a una aplicación tópica a la oreja de un mamífero de una molécula agonista de RAR, lo cual corresponde a un incremento en el grosor de esta oreja, puede ser inhibida por la administración sistémica o tópica de una molécula antagonista de RAR. Los compuestos de acuerdo con la invención son particularmente muy adecuados para los siguientes campos de tratamiento: 1) para el tratamiento de condiciones dermatológicas relacionadas con un desorden de queratinización que involucra la diferenciación y la proliferación, en particular para el tratamiento de la acné vulgaris, acné comedódina o polimórfica, acné rosacea, - acné nodulocística, acné conglobata, acné senil y acnés secundarios tales como el acné solar, al acné por fármacos o el acné ocupacional, 2) para el tratamiento de otros tipos de desórdenes de queratinización, en particular ictiosis, condiciones ictiosiformes, enfermedad de Darier, queratoderma palmoplantar, leucoplacia y condiciones leucoplaciformes o liqúenes cutáneos o mucosales (orales) , 3) para el tratamiento de otras condiciones dermatológicas relacionadas con un desorden de queratini?ación con un componente inflamatario y/o inmunoalérgico y, en particular, todas las formas de psoriasis, ya sean cutáneas, mucosales o ungulares, y aún un reumatismo soriático, o alternativamente atopía cutánea, tal como eccema, o atopía respiratoria o alternativamente hipertrofia gingival; los compuestos también pueden ser utilizados en ciertas condiciones inflamatorias las cuales no muestran un desorden de queratinización, 4) para el tratamiento de todas las proliferaciones dérmicas o epidérmicas, ya sea si las mismas son benignas o malignas y ya sea si las mismas son o no son de origen viral, tales como las verrugas comunes, las verrugas planas y la epidermodisplasia verruciforme, las papilomatosis florida u oral y las proliferaciones las cuales pueden ser inducidas por radiación ultravioleta, en particular en el caso de la célula basal y el epitelioma de la célula de prickle, 5) para el tratamiento de otros desórdenes dermatológicos, tales como dermatosis bulosa y enfermedades por colágeno, 6) para el tratamiento de ciertos desórdenes oftalmológicos, en particular las corneopatías, 7) para reparar o combatir el envejecimiento de la piel, ya sea fotoinducido o cronológico, o para reducir las keratosis y las pigmentaciones actínicas o cualquier patología asociada con el envejecimiento cronológico o actínico, 8) para prevenir o tratar los estigmas de la atrofia epidérmica y/o dérmica inducida por los corticosteroides locales o sistémicos, o cualquier otra forma de atrofia cutánea, 9) para prevenir o tratar desórdenes de cicatrización o para prevenir o para reparar marcas de escogimiento, 10) para combatir desórdenes de la función sebácea, tales como la hiperseborrea del acné o la seborrea simple, 11) para el tratamiento o prevención de las condiciones cancerosas o precancerosas, 12) para el tratamiento de las condiciones inflamatorias, tales como la artritis, 13) para el tratamiento de cualquier condición de origen viral al nivel cutáneo o a nivel general, 14) para prevenir o tratar la alopecia, 15) para el tratamiento dermatológico o las condiciones generales con un componente inmunológico, y 16) para el tratamiento de condiciones del sistema cardiovascular, tales como la arteriosclerosis. En los campos terapéuticos mencionados anteriormente, los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser empleados ventajosamente en combinación con otros compuestos con una actividad del tipo retinoide, con vitaminas D o sus derivados, con corticosteroides, con agentes para combatir los radicales libres, con ácidos a-hidroxi o a-ceto o sus derivados, o alternativamente con bloqueadores del canal iónico. Las vitaminas D o sus derivados se entiende que significan, por ejemplo, los derivados de la vitamina D2 o D3 y en particular la 1, 25-dihidroxivitamina D3. Los agentes para combatir los radicales libres se entiende que significan, por ejemplo, a-tocoferol, superóxido dismutasa o SOD, ubiquinol o ciertos agentes quelantes metálicos. Los ácidos a-hidroxi o a-ceto o sus derivados se entiende que significan, por ejemplo, ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glicólico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido glicérico o ácido ascórbico o sus sales, amidas o esteres. Finalmente, los bloqueadores del canal iónico se entiende que significan, por ejemplo, minoxidilo (3-óxido de 2, 4-diamino-6-piperidinopirimidina) y sus derivados. Otra materia objeto de la presente invención son las composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la fórmula (I) como se definió aquí anteriormente, uno de sus isómeros ópticos o geométricos o una de sus sales. Las composiciones farmacéuticas están propuestas especialmente para el tratamiento de las condiciones mencionadas anteriormente y están caracterizadas porque las mismas comprenden, en un vehículo aceptable farmacéuticamente el cual es compatible con el método de administración seleccionado, al menos un compuesto de la fórmula (I), uno de sus isómeros ópticos o geométricos o una de sus sales. La administración de los compuestos de acuerdo con la invención puede ser llevada a cabo enteral, parenteral, tópica u ocularmente. Para administración enteral, las composiciones pueden ser provistas en la forma de tabletas, cápsulas de gelatina dura, grageas, jarabes, suspensiones, soluciones, polvos, granulos, emulsiones o vesículas poliméricas o de lipidos o napoesferas o microesferas las cuales hacen posible una liberación controlada. Para administración parenteral, las composiciones pueden ser provistas en la forma de soluciones o suspensiones para infusión o para inyección. Los compuestos de acuerdo con la invención son administrados generalmente a una dosis diaria de aproximadamente 0.01 mg/kg hasta 100 mg/kg de peso corporal, y esto a la tasa de *1 a 3 administraciones. Para administración tópica, las composiciones farmacéuticas basadas en los compuestos de acuerdo con la invención están propuestas más particularmente para el tratamiento de la piel y las membranas mucosas y pueden ser provistas entonces en la forma de ungüentos, cremas, leches, emplastos, polvos, almohadillas impregnadas, soluciones, geles, soluciones para rociado, lociones o suspensiones. Las mismas también pueden ser provistas en la forma de vesículas poliméricas o de lípidos o nanoesferas o microesferas o de parches poliméricos y de hidrogeles los cuales hacen posible la liberación controlada del principio activo. Estas composiciones para administración tópica pueden ser provistas adicionalmente ya sea en forma anhidra o en forma acuosa, de acuerdo con la indicación clínica. Para administración ocular, las mismas son principalmente soluciones para el lavado de los ojos. Estas composiciones para uso tópico u ocular contienen al menos un compuesto de la fórmula (I) como se definió anteriormente o uno de sus isómeros ópticos o geométricos o una de sus sales, a una concentración preferentemente de entre 0.001% y 5% en peso con respecto al peso total de la composición. Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la invención también encuentran una aplicación en el campo de los cosméticos, en particular en la higiene del cuerpo y el cabello, y especialmente para el tratamiento de la piel con una tendencia a desarrollar acné, para volver a hacer crecer el cabello y para combatir la pérdida del cabello, para combatir la apariencia grasosa de la piel o el cabello, en la protección contra los efectos perjudiciales de la luz del sol o en el tratamiento de la piel fisiológicamente seca, y para prevenir y/o para combatir el envejecimiento fotoinducido o cronológico. En el campo de los cosméticos, los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser empleados además ventajosamente en combinación con otros compuestos con una actividad de tipo retinoide, con vitaminas D o sus derivados, con corticosteroides, con agentes para combatir radicales libres, con ácidos a-hidroxi o a-ceto o sus derivados, o alternativamente con bloqueadores de canales iónicos, la totalidad de estos últimos compuestos como se definieron anteriormente.
Otra materia objeto de la presente invención es por consiguiente una composición cosmética la cual está caracterizada porque la misma comprende, en un vehículo aceptable cosméticamente, al menos un compuesto de la fórmula (I) como se definió anteriormente o uno de sus isómeros ópticos o geométricos o una de sus sales, siendo posible para dicha composición cosmética que sea provista en particular en la forma de una crema, una leche, una loción, un gel, vesículas poliméricas o de lípidos o nanoesferas o microesferas, un jabón o un champú. La concentración del compuesto de la fórmula (I) en las composiciones cosméticas de acuerdo con la invención está ventajosamente entre 0.001% y 3% en peso con respecto al peso total de la composición. Las composiciones farmacéuticas y cosméticas de acuerdo con la invención pueden contener adicionalmente aditivos inertes o aún aditivos activos farmacodinámicamente o cosméticamente o combinaciones de estos aditivos y especialmente: agentes humectantes; agentes despigmentantes, tales como hidroquinona, ácido azeláico, ácido caféico o ácido kóyico; emolientes; agentes para hidrotratamiento, tales como el glicerol, PEG 400, tiomorfolinona y sus derivados o urea; agentes anti-seborréicos o agentes anti-acné, tales como la S-carboximetilcisteína, S-bencilcisteamína, sus sales o sus derivados, o el peróxido de benzoilo; antibióticos, tales como la eritromicina y sus esteres, neomicina, clindamicina y sus esteres, o tetraciclinas; agentes antifungosos, tales como el cetoconazol o la 4,5-polimetilen-3-isotiazolidonas; agentes promotores del recrecimiento del cabello, tales como el minoxidilo (3-óxido de 2, 4-diamino-6-piperidinopirimidina) y sus derivados, diazoxido (1,1-dióxido de 7-cloro-3-metil-1, 2, -benzotiadiazina) y fenitoina (5,5-difenilimidazolidin-2, 4-diona) ; agentes antiinflamatorios no esteroidales; carotenoides y especialmente el . ß-caroteno; agentes antisoriáticos, tales como la antralina y sus derivados; y finalmente ácidos eicosa-5, 8, 11 , 14-tetraynóico y eicosa-5, 8, 11-triynóico, y sus esteres y amidas. Las composiciones de acuerdo con la invención también pueden contener mejoradores del sabor, agentes preservativos tales como los esteres del ácido para-hidroxibenzóico, agentes estabilizadores, agentes reguladores de la humedad, agentes reguladores del pH, agentes modificadores de la presión osmpótica, agentes emulsificadores, agentes filtrantes de UV-A y UV-B y antioxidantes tales como el a-tocoferol, hidroxianisol butilado o hidroxitolueno butilado.
Ahora se darán a manera de ilustración y sin que esté implicada ninguna limitación, varios ejemplos de la preparación de los compuestos activos de la fórmula (I) de acuerdo con la invención, así como varias formulaciones farmacéuticas y cosméticas basadas en estos compuestos .
EJEMPLO 1
2-Hidroxi-4- [3- (4, -dimetilcroman-8-il)prop-l-inil]benzoato de metilo
(a) 4, -dimetil-8-yodocromano
2.00 g (12.3 mmoles) del 4, -dimetilcromano y
30 ml de éter etílico son introducidos en un recipiente de tres bocas bajo argón. Se agregan por goteo 2.4 ml
(15.9 mmoles) de tetrametiletilendiamina (TMEDA) , la mezcla se enfría a -78 °C y se agregan por goteo 5.9 ml (14.8 mmoles) de n-butil-litio (2.5 M en hexano). A la temperatura se le permite regresar a -20 °C durante dos horas y luego a temperatura ambiente y la mezcla se agita durante 12 horas. Se introducen 1.3 ml (16.0 mmoles) de diyodometano y 15 ml de éter etílico en otro recipiente de tres bocas bajo argón. El enfriamiento se lleva a cabo a 0 °C y la solución precedente, enfriada previamente a -78 °C, es introducida, luego a la mezcla de la reacción se le permite regresar a temperatura ambiente y se agita durante 12 horas. La mezcla de la reacción se vierte en agua y se extrae con éter etílico y la fase orgánica se separa por sedimentación, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre una columna de sílice eluida con heptano. Después de la evaporación de los solventes, 1.30 g (37%) del compuesto esperado son colectados en la forma de un aceite de color amarillo tenue. RMN XH (CDC13) 5 1.32 (s, 6H) , 1.84 (t, 2H, J = 5.4 Hz) , 4.28 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 6.62 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.24 (dd, 1H, J = 7.8/1.5 Hz ) , 7.56 (dd, 1H, J = 7.7/1.5 Hz) .
(b) metoxialeno
210 ml (2.5 moles) del éter propargil metílico y 12.00 g (110.0 mmoles) de ter-butóxido de potasio son introducidos en un recipiente de tres bocas bajo argón. La mezcla de la reacción se calienta a reflujo durante tres horas y se destila a presión atmosférica. La fracción que destila a 51 °C se colecta para obtener 153.50 g (88%) del compuesto esperado en la forma de un aceite incoloro. RMN XH (CDC13) 5 3.41 (s, 3H) , 5.48 (d, 2H, J = 5.9 Hz) , 6.77 (t, 1H, J = 5.9 Hz).
(c) 3- (4, 4-dimetilcroman-8-il) prop-1-ino
280 mg (11.5 mmoles) de magnesio, activados con 1 gota de dibromoetano, son introducidos en un recipiente de tres bocas bajo argón. Una solución de 3.00 g (10.4 mmoles) de 4, 4-dimetil-8-yodocromano en 15 ml de éter etílico es agregada por goteo, para mantener el reflujo del solvente, y la mezcla de la reacción es agita a 35 °C durante 15 minutos. Subsiguientemente la misma se enfría a -5 °C, se agregan 40 mg (0.2 moles) de Cul y una solución compuesta de 1.24 g (17.7 mmoles) de metoxi-aleno en 5 ml de éter etílico es introducida por goteo. La mezcla se agita durante una hora a -5 °C, se le permite que regrese a temperatura ambiente y se agita durante dos horas. La mezcla de la reacción se vierte sobre una solución de cloruro de amonio saturada y se extrae con acetato de etilo y la fase orgánica es separada por sedimentación, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre una columna de sílice eluida con heptano. Después de la evaporación de los solventes, 1.30 g (65%) del compuesto esperado son colectados en la forma de un aceite amarillo. RMN XH (CDC13) d 1.33 (s, 6H) , 1.83 (t, 2H, J = 5.4 Hz) ,
2.15 (t, 1H, J = 2.7 Hz), 3.52 (d, 2H, J = 2.7 Hz),
4.21 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 6.87 (t, 1H, J = 7.6 Hz) ,
7.18 (dd, 1H, J = 7.9/1.5 Hz), 7.33 (dd, 1H, J = 7.4/1.5 Hz) .
(d) 2-hidroxi-4- [3- (4, 4-dimetilcroman-8-il) -prop-1-inil] benzoato de metilo
1.18 g (5.9 mmoles) del 3- (4, 4-dimetilcroman-8-il ) -1-propino, 1.60 g (5.9 mmoles) del 2-hidroxi-4-yodobenzoato de metilo y 60 ml de trietilamina se introducen en un recipiente de tres bocas bajo argón. La mezcla de la reacción se desgasifica por rociado con nitrógeno, 332 mg (0.46 mmoles) de cloruro de bis (trifenilfosfín) paladio (II) y 134 mg de yoduro de cobre son introducidos y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante ocho horas. La mezcla de la reacción es evaporada a sequedad, el residuo se recibe en acetato de etilo y ácido clorhídrico (ÍN), y la fase orgánica es separada por sedimentación, se seca ssobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía sobre una columna de sílice eluida con heptano. Después de la evaporación de los solventes, un aceite, el cual se cristaliza lentamente, es obtenido y es recristalizado a partir de heptano. Se colecta 1.00 g (50%) del 2-hidroxi-4- [3- (4, 4-dimetilcrotnan-8-il ) prop-1-inil] benzoato de metilo en la forma de un sólido blanco con un pu to de fusión de 92-93 °C. RMN XH (CDC13) d 1.34 {s, 6H) , 1.84 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.75 (s, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 4.23 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 6.89 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 8.2/ 1.5 Hz) , 7.06 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 7.4 Hz) , 7.75 (d, 1H, J = 8.2 Hz) , 10.73 (s, 1H) .
EJEMPLO 2
Acido 2-hidroxi-4- [3- (4, -dimetilcroman-8-il ) prop-1-inil] -benzoico
860 mg (2.5 mmoles) del éster metílico obtenido en el Ejemplo 1 (d) , 1.00 g (25.0 mmoles) de hidróxido de litio y 50 ml de THF se introducen en un recipiente de fondo redondo. La mezcla de la reacción se calienta a reflujo durante 18 horas y se evapora a 'sequedad. El residuo se recibe en agua, se acidifica a pH 1 y se extrae con éter etílico y la fase orgánica se separa por sedimentación, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo se tritura en heptano y se retira por filtración y se colectan 560 mg (70%) del ácido 2-hidroxi-4- [3- (4, 4-dimeti1croman-8-il) prop-1-inil] benzoico en la forma de un sólido blanco con un punto de fusión de
182-183 °C. RMN 2H (d5-DMSO) d 1.29 (s, 6H) , 1.79 (t, 2H, J =
5.2 Hz), 3.72 (s, 2H) , 4.20 {t, 2H, J = 5.3 Hz) , 6.67
(t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.76 a. 6.79 (m, 2H) , 7.05 (d, 2H,
J = 7.6 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 8.6 Hz) .
EJEMPLO 3
2-Hidroxi-4- [3-hidroxi-3- (4, 4-dimetilcroman-8-il )prop-l-inil] benzoato de metilo
(a) 4, 4-Dimetilcroman-8-carbaldehído
14.40 g (50.0 mmoles) de 4 , 4-dimetil-8-yodo-cromano y 50 ml de THF son introducidos en un recipiente de tres bocas bajo una corriente de nitrógeno. Se agregan por goteo 22 ml (55.0 mmoles) de n-butil-litio (2.5M en hexano) a -78 °C, la mezcla de la reacción se agita durante 30 minutos, luego se agregan 4.2 ml (55.0 mmoles) de DMF y a la mezcla se le permite regresar a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se vierte sobre una solución de cloruro de amonio acuosa y se extrae con éter etílico y la fase orgánica se separa por sedimentación, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. Se colectan 10.40 g (100%) del compuesto esperado en la forma de un aceite amarillo. RMN XH (CDC13) d 1.36 (s, 6H) , 1.86 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 4.29 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 6.91 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.50 (dd, 1H, J = 7.7/1.7 Hz), 7.64 (dd, 1H, J = 7.9/ 1.7 Hz) , 10.42 (s, 1H) .
(b) a-Etinil-4, 4-dimetilcroman-8-metanol
7.6 ml (54.0 mmoles) del trimetilsililacetileno y 50 ml de THF se introducen en un recipiente de tres bocas. Una solución de 22 ml (54.0 ml ) de n-butil-litio (2.5 M en hexano) es agregada por goteo a -78 °C bajo una corriente de nitrógeno y a la mezcla se le permite regresar a la temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se introduce por goteo en una solución fría (-78 °C) compuesta de 9.30 g (49.0 mmoles) de 4,4-dimetilcroman-8-carbaldehido y de 50 ml de THF. A la mezcla de la reacción se le permite regresar a la temperatura ambiente, se vierte sobre una solución de cloruro de amonio acuosa y se extrae con éter etílico y la fase orgánica se separa por sedimentación, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. Se obtienen 14.00 g (100%) del compuesto esperado en la forma de un aceite amarillo. 3.00 g (10.0 mmoles) de este aceite se mezclan con 50 ml de THF y 11.5 ml (12.6 mmoles) de una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1.1 M en THF) son agregados por goteo. La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante una hora, se vierte en agua y se extrae con éter etílico y la fase orgánica se separa por sedimentación, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. Se colectan 2.30 g (100%) del compuesto esperado en la forma de un aceite incoloro. RMN :H (CDC13) d 1.33 (s, 6H) , 1.81 a. 1.88 (m, 2H) ,
2.59 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 4.11 (d, 1H, J = 6.1 Hz) ,
4.25 (t, 2H, J = 4.7 Hz), 5.68 (dd, 1H, J = 6.1/
2.0 Hz), 6.90 (t, 1H, J = 7.7 Hz) , 7.25 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 7.7 Hz).
(c) 2-hidro i-4- [ 3-hidroxi-3- ( 4 , 4-dimetilcroman-8-il)prop-l-inil]benzoato de metilo
3. 00 g ( 13. 9 mmoles ) del a-etinil-4 , 4-dimetil-croman-8-metanol , 3 . 90 g ( 13 . 9 mmoles) del 2-hidroxi-4-yodobenzoato de metilo y 100 ml de trietilamina son introducidos en un recipiente de tres bocas. La mezcla de la reacción se desgasifica con nitrógeno durante 30 minutos y luego se agregan sucesivamente 780 mg (1.1 mmales) de cloruro de bis (trifenilfosfin) -paladio (II) y 320 mg (1.7 mmoles) de yoduro de cobre. La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas y se evapora a sequedad y el residuo obtenido es recibido en agua y éter etílico. La fase orgánica es separada por sedimentación, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre una columna de sílice eluida con una mezcla compuesta de 50% de acetato de etilo y 50% de heptano. Se colectan 2.85 g (56%) de 2-hidroxi-4- [3-hidro i-3- (4, 4-dimetil-croman-8-il) prop-1-inil] benzoato de metilo en ia forma de un sólido blanco con un punto de fusión de 122-123 °C. RMN XH (CDC13) d 1.35 (s, 6H) , 1.87 a 1.90 (m, 2H) , 3.18 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 3.95 (s, 3H) , 4.31 (t, 2H, J =
5.3 Hz), 5.86 (d, 1H, J = 6.4 Hz) , 6.89 a 7.00 (m, 2H) , 7.09 (s, 1H) , 7.29 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.40 (d, 1H, J =
7.4 Hz), 7.77 {d, 1K, J = 8.2 Hz) .
EJEMPLO 4
Acido 2-hidroxi-4- [3-hidroxi-3- (4, 4-dimetilcroman-8-il)prop-l-inil] benzoico
2.80 g (7.6 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 3(c), 3.20 g (76.5 mmoles) de hidróxilo de litio y 100 ml de THF son introducidos en un recipiente de fondo redondo. La mezcla de la reacción se calienta a reflujo durante 18 horas y se evapora a sequedad. El residuo se recibe en agua, se acidifica a pH 1 y se extrae con éter etílico y la fase orgánica se separa por sedimentación, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo se tritura en heptano y se retira por filtración y se colectan 660 mg (25%) de ácido 2-hidroxi- 4- [3-hidroxi-3- (4, 4-dimetilcroman-8-il ) prop-1-inil ] benzoico en la forma de un sólido blanco con un punto de fusión de 222-227 °C. RMN XH (CDC13 + 2 gotas de d6-DMSO) d 1.34 (s, 6H) , 1.87 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.50 (s, 1H) , 4.28 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 5.90 (s, 1H) , 6.88 a 6.96 (m, 2H) , 7.02 (s, 1H) , 7.27 (d, 1H, J = 7.8 Hz ) , 7.46 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 8.1 Hz|, 11.23 (sa., 1H) .
EJEMPLO 5
2-Hidroxi-4- [3- (4, 4-dimetiltiocroman-8-il) -prop-1-inil] benzoato de metilo
(a) 2-bromo-l- (3-metilbut-2-eniltia) benceno
19.30 g (102.0 mmoles) de 2-bromotiofenol, 160 ml de DMF y 15.50 g (112.0 mmoles) de carbonato de potasio son introducidos en un recipiente de tres bocas. Se agregan por goteo 13 ml (112.0 mmoles) de l-bromo-3-metil-2-buteno y la mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante dos horas. La misma se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo y la fase orgánica se separa por sedimentación, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. Se colectan 26.00 g (99%) del compuesto esperado en la forma de un aceite anaranjado. RMN >H (CDC13) d 1.65 (s, 3H), 1.73 (s, 3H) , 3.56 (d, 2H' J = 7-7 HZ)' 5"32 (td' 1H, J = 7.7/1.4 Hz), 6.96 a
7.06 (m, 1H) , 7.22 a 7.26 (m, 2H) , 7.52 (d, 1H, J =
7.7 Hz) .
(b) 4, 4-dimetil-8-bromotiocromano
26.00 g (102.0 mmoles) de 2-bromo-l- (3-metilbut-2-eniltio) benceno, 180 ml de tolueno y 23.20 g
(122.0 mmoles) de ácido para-toluensulfónico se introducen en un recipiente de tres bocas. La mezcla de la reacción es calentada a reflujo durante cuatro horas y se evapora a sequedad. El residuo es recibido en una solución de carbonato ácido de sodio acuosa y se extrae con acetato de etilo y la fase orgánica se separa por sedimentación, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo obtenido es purificado por cromatografía sobre una columna de sílice eluida con heptano. Se colectan 20.00 g (76%) del compuesto esperado en la forma de un aceite anaranjado. RMN XH (CDC13) d 1.33 (s, 6H) , 1.94 (t, 2H, J = 6.0 Hz) , 3.04 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 6.89 (t, 1H, J = 7.9 Hz) , 7.34 (d, 2H, J = 7.9 Hz) .
(c) 3- (4, 4-dimetiltiocroman-8-il ) prop-1-ino
De una manera análoga al Ejemplo l(c), 3.00 g 11.7 mmoles) del 4, -dimetil-8-bromotiocromano, 7.10 mg (28%) del compuesto esperado son obtenidos en la forma de un aceite de color amarillo tenue. RMN XH (CDCI3) d 1.34 (s, 6H) , 1.95 (t, 2H, J = 6.1 Hz) , 2.23 ít, 1H, J = 2.7 Hz), 3.04 (t, 2H, J = 6.2 Hz ) , 3.53 (d, 2H, J = 2.6 Hz), 7.05 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 7.7 Hz) .
(d) 2-hidroxi-4- [3- (4, -dimetiltiocroman-8-il ) prop-1-inil] benzoato de metilo
670 mg (3.1 mmoles) del 3- (4, 4-dimetiltio-croman-8-il)prop-l-ino, 860 mg (3.1 mmoles) de 2-hidroxi-4-yodobenzoato de metilo y 33 ml de trietilamina se introducen en un recipiente de tres bocas bajo nitrógeno. La mezcla de la reacción se desgasifica por rociado con nitrógeno, se introducen 174 mg (0.25 mmoles) de cloruro de bis (trifenilfosfin) -paladio ( II ) y 71 mg de yoduro de cobre y la mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante ocho horas. La mezcla de la reacción se evapora a sequedad, el residuo se recibe en acetato de etilo y ácido clorhídrico (1N) y la fase orgánica se separa por sedimentación, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía sobre una columna de sílice eluida con una mezcla compuesta de 99% de heptano y 1% de acetato de etilo. Después de la evaporación de los solventes, se colectan 1.50 g (75%) de 2-hidroxi-4- [3- (4, 4-dimetiltiocroman-8-il)propil-l-inil]benzoato de metilo en la forma de un aceite amarillo. RMN XH (CDC13) d 1.35 (s, 6H) , 1.97 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3-06 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.76 (s, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 6.96 (dd, 1H, J = 8.2/1.5 Hz), 7.04 a 7.10 (m, 2H) , 7.33 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 7.4 Hz) , 7.75 (d, 1H, J = 8.2 Hz ) .
EJEMPLO 6
Acido 2-hidroxi-4- {3- (4 , 4-dimetiltiocroman-8-il) prop-1-inil] enzoico
De una manera análoga al Ejemplo 2, a partir de
1.40 g, (3.8 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo
5(d), 960 mg (70%) del ácido 2-hidroxi-4- [3- (4 , 4-dimetiltio-croman-8-il) prop-1-inil] benzoico son obtenidos en la forma de un sólido blanco con un punto de fusión de
190-191 °C. RMN H (d6-DMSO) d 1.29 (s, 6H) , 1.69 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.04 (C, 2H, J = 6.0 Hz), 3.75 (s, 2H) , 6.96 to 6.99 (m, 2H) , 7.06 (t, 1H, J = 7.7 Hz) , 7.32 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.38 (d, IH, J = 7.8 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 8.4 Hz) .
EJEMPLO 7
4- [3-hidroxi-3- (5,5,8, 8-tetrametil-3-fenil-5, 6,7,8-tetrahidronaft-l-il) prop-1-inil] benzoato de etilo
(a) 3-bromo-5, 5, 8, 8-tetrametil-5, 6, 7, 8-tetrahidronaft-l-ol
13.40 g (100.0 mmoles) de cloruro de aluminio y 100 ml de diclorometano se introducen en un recipiente de tres bocas bajo una atmósfera de argón. Una solución compuesta de 34.60 g (199.0 mmoles) de 3-bromofenol, 89.00 g (486.0 mmoles) de 2, 5-dicloro-2, 5-dimetilhexano y 300 ml de diclorometano son agregados por goteo. La mezcla de la reacción se agita durante dieciséis horas a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se vierte en agua y se extrae con diclorometano, el extracto se lava con agua y ia fase orgánica se separa por sedimentación, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre una columna de sílice eluida con una mezcla compuesta de 80 % de heptano y 20 % de diclorometano. Después de la evaporación de los solventes, se colectan 30.00 g (53%) del compuesto esperado en la forma de cristales blancos con un punto de fusión de 93 °C. RMN XH (CDC13) 1.25 (s, 6H) , 1.38 (s, 6H) , 1.57 a 1-69 (m, 4H) , 4.78 (s, 1H) , 6.64 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 2.0 Hz) .
(b) 5,5,8, 8-tetrametil-3-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naft-l-ol
12.93 g (106.0 mmoles) del ácido fenilborónico, 20.00 g (70.7 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 7 (a) , 400 ml de DME y 70 ml de una solución de carbonato de potasio (2M) se introducen en un recipiente de tres bocas. La mezcla de la reacción se desgasifica por rociado con argón, se agregan 4.08 g (3.5 mmoles) de tetraquistrifenilfosfinpaladio (0) y la mezcla de la reacción se calienta a 90 °C durante ocho horas. La mezcla de la reacción se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo y la fase orgánica se separa por sedimentación, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre una columna de sílice eluida con heptano. Después de la evaporación de los solventes, se colectan 13.44 g (68%) del compuesto esperado en la forma de un polvo blanco con un punto de fusión de 121 °C. RMN XH (CDC13) d 1.33 (s, 6H) , 1.46 (s, 6H) , 1.65 a 1.73 (m, 4H), 4.77 (s, 1H) , 6.69 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.24 a 7.52 (m, 3H) , 7.53 (d, 2H, J = 8.5 Hz) .
(c) trifluorometansulfonato de 5, 5, 8 , 8-tetrametil-3-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naft-l-ilo
13.44 g (47.9 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 7 (b) , 100 ml de diclorometano y 9.95 g (81.5 mmoles) de N, N-dimetil-4-aminopiridina son introducidos en un recipiente de tres bocas bajo argón. La mezcla se enfría a 0 °C y se agregan por goteo 12.1 ml (71.9 mmoles) del anhídrido tríflico. La temperatura es regresada de manera natural a la temperatura ambiente durante dieciséis horas y la mezcla de la reacción se evapora a sequedad. Se agrega acetato de etilo y la mezcla es acidificada hasta pH 3 con ácido clorhídrico ÍN El producto es extraído con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con agua y luego utilizando una solución de cloruro de sodio saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra, y los solventes se evaporan. Se obtienen 19.29 g (97%) del compuesto esperado en la forma de un polvo blanco con un punto de fusión de 110 °C. RMN 2H {CDC13) d 1.35 (s, 6H) , 1.45 (s, 6H) , 1.71 (s, 4H) , 7.35 a 7.55 (m, 7H) .
(d) 5, 5, 8, 8-tetrametil-3-fenil-5, 6, 7, tetrahidronaftalen-1-carboxilato de metilo
16.12 g (39.1 mmoles) del triflato obtenido en el Ejemplo 7(c), 1.161 g (3.9 mmoles) del 1,3-bis (difenilfosfin) propano (DPPP), 440 mg (1.9 mmoles). de acetato de paladio, 130 ml de DMF, 10.9 ml (78.2 mmoles) de trietilamina y 17.1 ml (390.8 mmoles) de metanol son introducidos en un dispositivo de hidrogenación. La mezcla de la reacción se encierra bajo una presión de 4 bares de monóxido de carbón y se calienta con agitación a 70 °C durante siete horas. La mezcla se enfría y se evapora en cuanto sea posible, el residuo se recibe en una solución de cloruro de sodio saturada y se extrae con acetato de etilo, y la fase orgánica se lava utilizando una solución de ácido clorhídrico diluida y luego con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo obtenido es purificado por cromatografía sobre una columna de sílice eluida con heptano. Después de la evaporación de los solventes, se colectan 7.60 g (60%) del compuesto esperado en la forma de un polvo blanco con un punto de fusión de 118 °C. RMN ?E (CDCI3) d 1.35 (s, 6H) , 1.40 (s, 6H) , 1.65 a 1.69 (m, 2H) , 1.76 a 1.80 (m, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 7.30 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.34 a 7.46 (m, 3H) , 7.59 (d, 2H,
J = 7.0 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 2.0 Hz) .
(e) (5,5,8, 8-tetrametil-3-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naft-1-il ) -metanol
80 ml de éter etílico y 2.68 g (70.7 mmoles) de hidruro de litio y aluminio se introducen en un recipiente de tres bocas de 1 litro. La mezcla de la reacción se enfría a 0 °C y luego se introducen por goteo 7.60 g (23.5 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 7 (d) , en solución en 80 ml de éter etílico. La mezcla de la reacción es agitada durante dieciséis horas a la temperatura ambiente, luego se agrega por goteo una solución de cloruro de sodio saturada, la mezcla se filtra a través de Celite, y se agregan agua y éter etílico. El producto se extrae con éter etílico, la fase orgánica se lava con agua hasta un pH neutral, se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra, y los solventes son evaporados. Se colectan 6.82 g (98%) del compuesto esperado en la forma de cristales blancos con un punto de fusión de 80-82 °C. RMN 1H (CDCI3) d 1.36 (s, 6H) , 1.45 (s, 6H) , 1.61 (t,
1H, J = 5.8 Hz), 1.71 (s, 4H) , 4.95 (d, 2H, J =
5.7 Hz), 7.30 a 7.36 (m, 1H) , 7.43 (t, 2H, J =
7.7 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.58 a 7.61 (m, 3H) .
(f) 5,5,8, 8-tetrameti1-3-feni1-5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-carbaldehido
6.56 g (22.2 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 7(e), 38.73 g (445.6 mmoles) del óxido de manganeso y 500 ml del diclorometano son mezclados en un recipiente de fondo redondo de un litro. La mezcla de la reacción se agita durante veinte horas a la temperatura ambiente y luego el óxido de manganeso se retira por filtración y se lava con diclorometano. Después de la evaporación de los solventes, se colectan 4.44 g (68%) del compuesto esperado en la forma de un polvo amarillo con un punto de fusión de 113 °C. RMN aH (CDCI3) d 1.37 (s, 6H) , 1.57 (s, 6H) , 1.75 (s, 4H) , 7.33 a 7.48 {m, 3H), 7.58 a 7.62 (m, 2H) , 7.77 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 2.2 Hz).
(g) l-(5,5,8, 8-tetrametil-3-fenil-5, 6,7,8-tetrahidronaft-l-il) -3- (trimetilsilani1 ) prop-2-in-l-ol
2.43 ml (17.2 mmoles) de trimetilsililacetileno y 25 ml de THF son introducidos en un recipiente de tres bocas. Una solución compuesta de 6.89 ml (17.2 mmoles) de n-butil-litio (2.5 M en hexano) es agregada por goteo a -78 °C bajo una corriente de nitrógeno y a la mezcla de la reacción se le permite regresar a la temperatura ambiente. Esta solución es introducida por goteo en una solución fría (-78 °C) compuesta de 4.20 g (14.4 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 7(f) y de 25 ml de THF. A la mezcla de la reacción se le permite regresar a la temperatura ambiente, se vierte sobre una solución de cloruro de amonio acuosa y se extrae con éter etílico y la fase orgánica se separa por sedimentación, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. 5.60 g (100%) del compuesto esperado son obtenidos en la forma de un polvo blanco con un punto de fusión de 145 °C. RMN XH (CDC13) d 1.34 (s, 3H) , 1.36 (s, 3H) , 1.48 (s, 3H) , 1.51 (s, 3H) , 1.66 a ?.76 (m, 4H) , 2.19 ( sa., 1H) , 6.13 (s, 1H), 7.30 a 7.36 (m, ?H) , 7.41 a 7.47 (m, 2H) , 7.55 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 2.1 Hz).
(h) 1- (5, 5, 8, 8-tetrametil-3-fenil-5, 6,7, 8-tetrahidronaft-l-il)prop-2-in-l-ol
5.60 g (14.3 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 7(g) son mezclados con 30 ml de THF en un recipiente de tres bocas de 500 ml y se agregan por goteo
15.8 ml (17.4 mmoles) de una solución de fluoruro de tetrabutilamonio ( 1.1M en THF). La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante una hora, se vierte en agua y se extrae con éter etílico y la fase orgánica se separa por sedimentación, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. Se colectan 4.07 g
(89%) del compuesto esperado en la forma de un aceite amarillo. RMN XH (CDC13) d 1.34 (s, 3H) , 1.35 (s, 3H) , 1.48 (s, 3H) , 1.52 (s, 3H) , 1.66 a 1.75 (m/ H) , 2.30 (sa.,
1H) , 2.59 (d, 1H, J = 2.1 Hz ) , 6.16 (d, 1H, J =
2.0 Hz), 7.31 a 7.37 (m, ?H) , 7.41 a 7.47 (m, 2H) ,
7.55 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 7.1 Hz ) , 7.88 (d, 1H, J = 2.1 Hz) .
(i ) 4- [3-hidroxi-3- (5,5,8, 8-tetrametil-3-fenil-5, 6,7, tetrahidronaft-l-il)prop-l-inil)benzoato de etilo De una manera análoga al Ejemplo 3(c), por la reacción de 4.07 g (12.8 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 7(h) con 3.53 g (12.8 mmoles) de 4-yodo-benzoato de etilo, 4.57 g (77%) de 4- [3-hidroxi- (5, 5, 8, 8-tetrametil-3-fen l-5, 6,7, 8-tetrahidronaft-l-il)prop-l- ' inil) benzoato de etilo son obtenidos en la forma de un polvo anaranjado con un punto de fusión de 121 °C. RMN XH (CDC13) d 1.35 (s, 3H) , 1.35 (t, 3H, J = 7.1 Hz) , 1.37 (s, 3H), 1.53 (s, 3H) , 1.56 (s, 3H) , 1.67 a ?.80 (m, 4H) , 2.45 (d, 1H, J = 4.9 Hz) , 4.35 ( c, 2H, J = 7.1 Hz) , 6.40 (d, 1H, J = 4.9 Hz) , 7.30 a 7.36 (m, 1H) , 7.41 a 7.49 (m, 4H) , 7.57 (d, 1H, J = 2.0 Hz) , 7.61 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 2.0 Hz) , 7.96 (d, 2H, J = 6.0 Hz) .
EJEMPLO 8
Acido 4-[3-hidroxi-3- (5, 5, 8, 8-tetrametil-3-fenil-5, 6,7,8-tetrahidronaft-l-il) prop-1-inil] benzoico
De una manera análoga al Ejemplo 2, a partir de 3.60 g (7.7 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 7(i), 3.32 g (98%) del ácido 4- [3-hidroxi-3- (5, 5, 8, 8-tetrametil-3-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidronaft-l-il)prop-l-inil] benzoico son obtenidos en la forma de un polvo anaranjado-beige con un punto de fusión de 250 °C. RMN XH (d6-DMSO) d 1.12 (s, 3H) , 1.13 (s, 3H) , 1.26 (s, 3H) , 1.27 (s, 3H) , 1.43 a 1.55 (m, 4H) , 5.97 (sa., 1H) , 7.13 a 7.19 (m, 1H) , 7.25 a 7.33 (m, 4H) , 7.36 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 7.3 Hz) , 7.68 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.70 (d^ 2H, J = 8.4 Hz), 12.92 (s a., 1H) .
EJEMPLO 9
Acido [-[3- (5, 5, 8, 8-tetrametil-3- eni1-5, 6, 7, 8-tet ahidro-naft-l-il ) prop-1-inil] benzoico
2.00 g (4.6 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 8, 1.45 ml (9.1 mmoles) de trietilsilano, 30 ml de diclorometano y 3.5 ml de ácido trifluoroacético son introducidos en un recipiente de fondo redondo de un litro bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de la reacción es agitada durante dos horas a temperatura ambiente y se hidroliza utilizando una solución de HCl 1N, y el producto se extrae con éter etílico. La fase orgánica se lava con agua y se seca sobre sulfato de magnesio y el solvente se evapora a sequedad. El residuo obtenido es purificado por cromatografía sobre una columna de sílice eluida con una mezcla compuesta de 50% de acetato de etilo y 50% de heptano. Después de la evaporación de los solventes, se colectan 370 mg (19%) del ácido 4- [3- (5, 5, 8, 8-tetrametil-3-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidronaft-l-il) prop-1-inil] benzoico en la forma de un polvo blanco con un punto de fusión de 228 °C. RMN lE {d5~DMSO) d 1.22 (s, 6H) , 1.35 (s, 6H) , 4.00 (s,
2H) , 7.24 a 7.27 (m, 2H) , 7.33 a 7.41 (m, 4H) , 7.46
(s, 1H) , 7.53 (d, 2H, J = 7.3 Hz ) , 7.78 (d, 2H, J = 8.2 Hz) .
EJEMPLO 10
4- [3- (4, 4-Dimetiltiocroman-5-il) -3-hidroxi-prop-l-inil]benzoato de etilo
1-metoxi-3- ( 3-meti lbut-2-enilsulfanil) benceno
50.45 g (360.0 mmoles) del 3-metoxitiofenol, 360 ml de acetona y 14.40 g (360.0 mmoles) de pildoras de hidróxido de sodio son introducidos en un recipiente de fondo redondo de un litro bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se calienta a reflujo durante tres horas. Una solución compuesta de 53.65 g (360.0 mmoles) del 2-metil-4-bromo-2-buteno y de 60 ml de acetona es agregada por goteo. Se mantiene el reflujo durante dieciséis horas y la mezcla de la reacción es evaporada a sequedad. Se agrega agua, la extracción se lleva a cabo con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con agua y luego se utiliza una solución de cloruro de sodio saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra, y los solventes son evaporados. El residuo obtenido se destila bajo presión reducida (5 x 10"2 bares/113 °C) para producir 67.81 g (90%) del compuesto esperado en la forma de un aceite de color amarillo tenue. RMN XH (CDC13) d 1.62 (s, 3H) , 1.72 (s, 3H) , 3.55 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 3.79 (s, 3H) , 5.31 (tt, 1H, J = 7.7/ 1.3 Hz), 6.71 (dt, 1H, J = 8.3/1.8 Hz), 6.87 a 6.92 (m, 2H) , 7.18 (t, 1H, J = 7.9 Hz).
5-metoxí-4 , 4-dimetiltiocromano
62.00 g (298.0 mmoles) del compuesto obtenido en el ejemplo 10(a), 85.00 g (446.0 mmoles) del ácido para-toluensulfónico y 500 ml de tolueno son introducidos en un recipiente de fondo redondo. La mezcla es calentada a reflujo durante dos horas, se enfría, luego se agregan agua y acetato de etilo y la extracción se lleva a cabo con acetato de etilo. La fase orgánica se separa por sedimentación, se lava con agua y luego utilizando una solución de cloruro de sodio saturada y se seca sobre sulfato de magnesio, y los solventes son evaporados. Se obtienen 65.19 g de un aceite amarillo, tal aceite es destilado bajo presión reducida (5 x 10~2 bares/120-122
°C) para producir 17.40 g (28%) del compuesto esperado en la forma de un aceite incoloro. RMN XH (CDC13) d 1.41 (s, 3H) , 2.00 a 2.05 (m, 2H) ,
2.86 a 2.90 {m, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 6.58 (d, 1H, J =
8.1 Hz), 6.72 (dd, 1H, J = 7.9/1.2 Hz), 6.98 (t, 1H, J = 8.0 Hz) .
;c) 4, -dimetiltiocroman-5-ol
17.40 g (83.5 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 10 (b), 28.10 g (333.0 mmoles) del etantiolato de sodio y 100 ml de DMF son introducidos en un recipiente de fondo redondo. La mezcla se calienta a 150
°C durante dos horas y luego se agita durante dieciséis horas a temperatura ambiente, se vierte sobre una mezcla de éter etílico/HCl 1N y se extrae con éter etílico. La fase orgánica se separa por sedimentación, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre una columna de sílice eluida con una mezcla compuesta de 20% de acetato de etilo y de 80% de heptano. Se colectan 14.07 g (87%) del compuesto esperado en la forma de un sólido de color amarillo tenue con un punto de fusión de 48 °C. RMN 2H (CDCI3) d 1.45 (s, 3H) , 2.01 a 2.07 (m, 2H) ,
2.86 a 2.91 (m, 2H) , 5.00 (s, 1H) , 6.34 (dd, 1H, J =
7.8/1.3 Hz), 6.69 (dd, 1H, J = 7.9/1.2 Hz) , -6.84 (d,
1H, J = 7.8 Hz) .
(d) trifluorometansulfonato de 4, 4-dimetiltiocroman-5-ilo
13.63 g (70.1 mmoles) del 4, 4-dimetiltiocroman-5-ol obtenido en el Ejemplo 10(c), 11.14 g (91.2 mmoles) de N, N-dimetilaminopiridina y 100 ml de diclorometano son introducidos en un recipiente de fondo redondo de 500 ml bajo una corriente de nitrógeno. La mezcla se enfría a 0 °C y se agregan 14.16 ml (84.2 mmoles) de anhídrido tríflico por goteo. La mezcla de la reacción se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente y luego se agregan una solución de HCl ÍN y diclorometano. El producto es extraído con diclorometano y la fase orgánica se lava con agua hasta pH neutral, se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra. El residuo obtenido es purificado por cromatografía sobre una columna de sílice eluida con una mezcla compuesta de 90% de heptano y 10% de acetato de etilo. Después de la evaporación de los solventes, se colectan 16.32 g (71%) del compuesto esperado en la forma de un aceite amarillo.
RMN H (CDC13) d 1.46 (s, 3H) , 2.01 a 2.06 (m, 2H) , 2.93 a 2.98 (m, 2H) , 7.00 a 7.12 (m, 3H) .
(e) 4, 4-dimetiltiocroman-5-carboxilato de metilo
De una manera análoga al Ejemplo 7 (d) , a partir de 14.23 g (43.6 mmoles) del compuesto obtenido en el
Ejemplo 10 (d), 8.81 g (85%) del compuesto esperado son obtenidos en la forma de un aceite amarillo. RMN 1E (CDC13) d 1.39 (s, 3H) , 1.91 (t, 2H, J = 6.1 Hz ) , 3.05 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.89 (s, 3H) , 6.96 (dd, 1H, J = 7.4/1.8 Hz), 7.03 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.16 (dd, 1H, J = 7.5/1.8 Hz) .
(f) 4, 4-dimetiltiocroman-5-metanol
8.81 g (37.3 mmoles) del éster obtenido en el Ejemplo 10 (e) y 300 ml del tolueno son mezclados en un recipiente de fondo redondo de 500 ml . Después del enfriamiento a -78 °C, se pone a funcionar una solución de hidruro de diisobutilaluminio (1M en tolueno) por goteo mientras que se mantiene esta temperatura de -78 °C. La mezcla de la reacción se agita durante una hora a esta temperatura, luego se agrega una pasta de sulfato de magnesio acuosa, la mezcla se agita y se extrae con éter etílico. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra, y los solventes son evaporados. El residuo obtenido es purificado por cromatografía sobre una columna de sílice eiuida con una mezcla compuesta de
70% de heptano y 30% de acetato de etilo. Después de la evaporación de los solventes, se colectan 4.37 g (56%) del compuesto esperado en la forma de un polvo de color amarillo tenue con un punto de fusión de 53 °C. RMN XH (CDC13) d 1.45 (s, 6H) , 2.04 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.95 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 4.87 (d, 2H, J = 5.8 Hz ) , 7.01 a 7.08 {m, 2H) , 7.17 a 7.22 (m, 1H) .
(g) 4, 4-dimetiltiocroman-5-carbaldehido
4.37 g (21.0 mmoles) del alcohol obtenido en el Ejemplo 10(f), 36.47 g (419.5 mmoles) de óxido de manganeso y 300 ml de diclorometano son mezclados en un recipiente de fondo redondo de 500 ml . La mezcla de la reacción es agitada durante veinte horas a temperatura ambiente, el óxido de manganeso es retirado entonces por filtración a través de Celite y el diclorometano es evaporado. Después de la evaporación de los solventes, se colectan 3.25 g (75%) del compuesto esperado en la forma de un aceite amarillo. RMN XH (CDC13) d 1.54 (s, 6H) , 2.03 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.01 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.25 a 7.29 (m, 1H) , 7.49 (dd, 1H) , J = 7.4/1.4 Hz ) , 10.73 (s, 1H) .
(h) 1- (4, 4-dimetiltiocroman-5-il) -3- (trimetil-silanil) prop-2-in-l-ol
De una manera análoga al Ejemplo 7 (g) , a partir de 3.25 g (15.7 mmoles) del compuesto obtenido en el
Ejemplo 10(g), 4.79 g (100%) del 1- (4, 4-dimetiltiocroman- 5-il ) -3- ( trimetilsilanil ) prop-2-in-l-ol son obtenidos en la forma de un aceite amarillo. RMN XH (CDC13) d 0.16 (s, 9H) , 1.48 (s, 3H) , 1.50 (s, 3H) , 2.04 a 2.09 (m, 2H) , 2.14 (d, 1H, J = 5.2 Hz) , 2.87 a 2.93 (m, 2H) , 6.04 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 7.05 a 7.13 (m, 2H) , 7.50 a 7.54 ( c, 1H, J = 3.1 Hz ) .
i) 1- (4, 4-dimetiltiocroman-5-il)pro?-2-in-l-ol
De una manera análoga al Ejemplo 7 (h) , a partir de 4.79 g (15.7 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 10 (h), 3.34 g (89%) del 1- (4, 4-dimetiltiocroman-5-il)pro?-l-in-l-ol son obtenidos en la forma de cristales beige con un punto de fusión de 88 °C. RMN 1H (CDC13) d 1.49 (s, 3H) , 1.51 (s, 3H) , 2.04 a 2.10 (m, 2H) , 2.26 (d, 1H, J = 5.1 Hz) , 2.59 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 2.88 a 2.94 (m, 2H) , 6.07 (sa., ?H) , 7.07 a 7.14 (m, 2H) , 7.52 a 7.55 ( c, 1H, J = 3.0 Hz).
( j ) 4- [3- (4, 4-dimetiltiocroman-5-il) -3-hidroxiprop-l-inil] benzoato de etilo
De una manera análoga al Ejemplo 3(c), por la reacción de 3.34 g (14.4 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 10(i) con 3.97 g (14.4 mmoles) del 4-yodobenzoato de etilo, se obtienen 4.66 g (85%) del 4- [3- (4, 4-dimetiltiocroman-5-il) -3-hidroxiprop-l-inil] enzoato de etilo en la forma de un polvo anaranjado con un punto de fusión de 108 °C. RMN H (CDCI3) d 1.39 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.54 (s, 3H) , 1.56 (s, 3H) , 2.08 a 2.13 (m, 2H) , 2.28 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 2.90 a 2.96 (m, 2H) , 4.37 ( c, 2H, J = 7.1 Hz), 6.31 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 7.09 a 7.17 (m, 2H) , 7.48 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.60 (dd, 1H, J = 6.4/2.8 Hz), 7.98 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
EJEMPLO 11
Acido 4- [3- (4, -dimetiltiocroman-5-il) -3-hidroxiprop-l-inil]benzóico
De una manera análoga al Ejemplo 2, a partir de 4.66 g (12.3 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 10(j), se obtienen 3.41 g (78%) del ácido 4-[3-(4,4-dimetiltiocroman-5-il) -3-hidroxiprop-l-inil ) benzoico en la forma de un sólido café con un punto de fusión de 198 °C. RMN 1K (CDC13) d 1.54 (s, 3H) , 1.56 (s, 3H) , 2.08 a 2.12 (m, 2H) , 2.90 a 2.94 (m, 2H) , 6.29 (s, 1H) , 7.10 a 7.16 (m, 2H) , 7.48 (d, 2H, J = 8.2 Hz ) , 7.61 (dd, 1H, J = 6.7/2.3 Hz), 7.99 (d, 2H, J = 8.3 Hz ) .
EJEMPLO 12
Acido 4, 4-dimetiltiocroman-5-il)prop inil] benzoico
De una manera análoga al Ejemplo 9, a partir de 2.06 g (5.82 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 11, 1.00 g (51%) del ácido 4- [3- (4, 4-dimetiltiocroman-5-il) -prop-l-inil]benzóico es obtenido en la forma de cristales beige con un punto de fusión de 207 °C. RMN XH (d6-DMSO) d 1.51 (s, 6H) , 2.05 a 2.10 (m, 2H) ,
2.92 a 2.97 (m, 2H) , 4.01 (s, 2H) , 7.01 a 7.03 (m,
2H) , 7.25 a 7.31 (m, 1H) , 7.45 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.97 (d, 2H, J = 8.3 Hz) .
EJEMPLO 13
4- [3- ( 3, 5-di-ter-butil-2- (metoximetoxi) -fenil)-3-hidroxoprop-1-inil] benzoato de etilo
(a) l-bromo-3, 5-di-ter-butil-2- (metoximetoxi) -benceno
40.00 g (140.2 mmoles) del 2, 4-di-ter-butil-6-bromofenol y 400 ml de DMF son introducidos en un recipiente de tres bocas de un litro. La solución obtenida es enfriada a 5-10 °C, se agregan 4.70 g del hidruro de sodio y la mezcla se agita a 10 °C durante 30 minutos. Luego se agregan por goteo 11.7 ml (154.0 mmoles) del éter clorometil metílico y la mezcla de la reacción se agita durante una hora a la temperatura ambiente. La mezcla de la reacción es vertida en una mezcla de HCl/éter etílico 1N y se extrae con éter etílico y la fase orgánica es separada por sedimentación, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. Se colectan 46.00 g (100 %) del compuesto esperado en la forma de un aceite anaranjado. RMN XH (CDC13) d 1.28 {s, 9H) , 1.43 (s, 9H) , 3.69 (s, 3H) , 5.21 (s, 2H) , 7.30 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 2.4 Hz) .
(b) 3, 5-di-ter-buti1-2- (metoximetoxi ) benzaldehido
46.00 g (140.0 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 13 (a) y 500 ml de THF son introducidos en un recipiente de tres bocas bajo una corriente de nitrógeno. Se agregan por goteo 61.5 ml (154.00 mmoles) de una solución de n-butil-litio (2.5 M en hexano) a -78
°C y la mezcla se agita durante 30 minutos a esta misma temperatura. Luego se agregan 13.0 ml (168.0 mmoles) de
DMF por goteo y a la mezcla se le permite regresar a la temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se acidifica con ácido clorhídrico (ÍN) y se extrae con éter etílico y la fase orgánica se separa por sedimentación, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. Se colectan 46.00 g (100%) del compuesto esperado en la forma de un aceite anaranjado. RMN H (CDCI3) d 1.32 (s, 9H) , 1.44 (s, 9H) , 3.64 (s, 3H) , 5.02 (s, 2H) , 7.64 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 2.6 Hz¡ 10.22 (s, 1H)
(c) 1- (3, 5-di-ter-butil-2- (metoximetoxi) fenil) -3- (trimetiIsilanil) prop-2-in-l-ol
18.60 g (190.0 mmoles) de trimetilsililacetileno y 190 ml de THF son introducidos en un recipiente de tres bocas bajo una corriente de nitrógeno y la solución así obtenida es enfriada a -78 °C. Se agregan 76.0 ml (190.0 mmoles) de una solución de n-butil-litio (2.5 M en hexano) por goteo a -70 °C, la mezcla se la reacción se agita durante 30 minutos a esta misma temperatura y es regresada a -20 °C. Esta solución es utilizada por goteo sobre una solución fría (-70 °C) compuesta de 44.00 g (158.0 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 13 (b) en solución en 550 ml de THF anhidro. La temperatura de la mezcla de la reacción es regresada a la temperatura ambiente durante dos horas, la mezcla de la reacción es acidificada entonces con ácido clorhídrico (ÍN) y se extrae con éter etílico y la fase orgánica se separa por sedimentación, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. Se colectan 59.00 g (100%) del compuesto esperado en la forma de un aceite anaranjado.
RMN 1H (CDC13) d 1.12 (s, 9H) , 1.18 (s, 9H) , 3.49 (s,
3H) , 3.81 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 4.68 (d, 1H, J =
6.3 Hz), 4.88 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 5.55 (d, 1H, J =
5.3 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 2.5 Hz) .
(d) 1- (3, 5-di-ter-butil-2- (metoximetoxi) fenil) -prop-2-in- l-ol
58.00 g (154.0 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 13 (c) y 300 ml de THF son introducidos en un recipiente de tres bocas bajo una corriente de nitrógeno y una solución de fluoruro de tetxabutilamonio ( 1M en THF) es utilizada por goteo. La mezcla de la reacción es agitada durante dos horas a temperatura ambiente, luego se acidifica con ácido clorhídrico (ÍN) y se extrae con éter etílico y la fase orgánica se separa por sedimentación, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. 6 g (laguna) (13%) del compuesto esperado son colectados en la forma de un aceite anaranjado y se colectan 12.00 g (30%) del 1- (3, 5-di-ter-butil-2-hidroxigenil) prop-2-in-l-ol en la forma de un aceite anaranjado.
RMN 1H del compuesto esperado (CDC13) d 1.32 (s, 9H) , .39 (s, 9H) , 2.61 (d, 1H, J = 2.2 Hz) , 3.70 (s, 3H) , .90 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 4.90 (d, 1H, J = 6.3 Hz), .08 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 5.79 (dd, 1H, J = .4/2.3 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.70 (d, 1H, J = .5 Hz) .
RMN XH de 1- (3, 5-di-ter-butil-2-hidroxifenil)prop-2-in-l-ol (CDClj) d 1.30 (s, 9H) , 1.43 (s, 9H) , 2.72 (s a., 1H) , 2.80 (d, 1H, J = 2.3 Hz) , 4.94 a 5.05 (m, H) , 5.66 (s a., 1H) , 7.27 '(d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.32
(d, 1H, J = 2.4 Hz).
(e) 4-[3-(3,5-di-ter-butil-2- (metoximetoxi ) -fenil) -3-hidroxiprop-1-inil ] benzoato de etilo
6.00 g (19.7 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 13(d), 5.40 g (19.7 mmoles) del 4-yodo-benzoato de etilo y 40 ml de trietilamina son introducidos sucesivamente en un recipiente de fondo redondo. La mezcla de la reacción es desgasificada con nitrógeno durante 20 minutos y luego 375 mg de Cul y 700 mg de cloruro de bis (trifenilfosnin) paladio (II) son agregados. . La mezcla de la reacción se ' agita a temperatura ambiente durante cinco horas, se vierte en agua, se acidifica con ácido clorhídrico ÍN y se extrae con éter etílico y la fase orgánica es separada por sedimentación, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo obtenido es purificado por cromatografía sobre una columna de sílice eluida con una mezcla compuesta de acetato de etilo al 10% y de 90% de heptano. Después de la evaporación de los solventes, se colectan 6.00 g (69%) de 4- [3- (3, 5-di-ter-butil-2- (metoximetoxi) -fenil) -3-hidroxiprop-l-inil] benzoato de etilo en la forma de un polvo anaranjado con un punto de fusión de 89-91 °C. RMN :H (CDC13) d 1.34 (s, 9H) , 1.39 (t, 3H, J = 7.1 Hz) , 1-41 (s, 9H) , 3.73 (s, 3H) , 4.09 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 4.37 (c, 2H, J = 7.1 Hz), 4.93 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 5.12 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 6.00 (d, 1H, J = 5.5 Hz) , 7.40 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.99 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
EJEMPLO 14
Acido 4- [3- (3, 5-di-ter-butil-2- (metoximetoxi ) fenil ) -3-hidroxiprop-1-inil ] benzoico De una manera análoga al Ejemplo 2, a partir de
1.50 g (3.3 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo
13 (e), 1.20 g (85%) del ácido 4- [3- (3, 5-di-ter-butil-2- (metoximetoxi) fenil) -3-hidroxiprop-l-inil] benzoico son obtenidos en la forma de un polvo beige con un punto de fusión de 197 °C. RMN XH (CDC13) d 1.33 (s, 9H) , 1.41 (s, 9H) , 3.73 (s, 3H) , 4.35 (s a., 1H) , 4.97 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 5.12 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 6.00 (s, 1H) , 7.38 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 2.5 Hz) , 8.00 (d, 2H, J = 8.4 Hz) .
EJEMPLO 15
4- [3- (3, 5-di-ter-butil-2-hidroxifenil) -3-hidroxiprop-l-inil] benzoato de etilo
De una manera análoga al Ejemplo 13 (e), por la reacción de 10.00 g (38.4 mmoles) del 1- ( 3, 5-di-ter-butil-2-hidroxifenil ) prop-2-in-l-ol obtenido en el Ejemplo 13 (d) con 10.60 g (38.4 mmoles) del 4-yodo-benzoato de etilo, se obtienen 5.00 g (32%) del 4-[3-(3, 5-di-ter-butil-2-hidroxifenil ) -3-hidroxiprop-l-inil] benzoato de etilo en la forma de un sólido de color blanco descolorido con un punto de fusión de 142-144 °C.
RMN XH (CDCI3) d 1.31 (s, 9H) , 1.39 (t, 3H, J = 7.1 Hz) , 1.44 (s, 9H) , 2.80 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 4.37 ( c, 2H, J = 7.1 Hz), 5.90 (d, 1H, J = 6.2 Hz ) , 7.34 (s, 2H) ,
7-37 (S, 1H), 7.53 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 8.02 (d, 2H, J = 8.4 Hz) .
EJEMPLO 16
4- [3- (3, 5-di-ter-buti1-2-hidroxifenil) prop-1-inil] benzoato de etilo
De una manera análoga al Ejemplo 9, a partir de 3.00 g (7.3 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 15, se obtienen 1.30 g (45%) de 4- [3- (3, 5-di-ter-butil-2-hidroxifenil ) prop-1-inil] benzoato de etilo en la forma de un polvo blanco con un punto de fusión de 113-115 °C. RMN XH (CDCI3) d 1.31 (s, 9H) , 1.39 (t, 3H, J = 7.1 Hz) , 1-44 (s, 9H), 3.80 (s, 2H) , 4.37 ( c, 2H, J = 7.1 Hz) , 6.77 (s a., IH), 7.13 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.98 (d, 2H, J = 8, Hz) .
EJEMPLO 17
4- [3- (3, 5-di-ter-butil-2-metoxifenil) -3-hidroxiprop-l-inil] benzoato de etilo
(a) l-bromo-3, 5-di-ter-butil-2-metoxibenceno
De una manera análoga al Ejemplo 13.(a) , a partir de 25.00 g (87.6 mmoles) del 2, 4-di-ter-butil-6-bromofenol y a partir de 13.70 g (96.4 mmoles) del yoduro de metilo, se obtienen 27.00 g (100%) del l-JDromo-3, 5-di-ter-butil-2-metoxibenceno en la forma de un aceite anaranjado. RMN ?H (CDC13) d 1.29 (s, 9H) , 1.39 (s, 9H) , 3.91 (s,
3H) , 7.27 (d, 1H, 2.4 Hz) , 7.40 (d, 1H, 2.4 Hz) .
(b) 3, 5-di-ter-butil-2-metoxibenzaldehido
De una manera análoga al Ejemplo 13 (b), a partir de 25.00 g (83.5 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 17 (a), se obtienen 21.00 g (100%) del compuesto esperado en la forma de un aceite anaranjado.
RMN XH (CDCI3) d 1.32 (s, 9H) , 1.43 (s, 9H) , 3.93 (s, 3H) , 7.61 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 2.5 Hz) , 10.34 (s, 1H) .
(c) 1- (3, 5-di-ter-butil-2-metoxifenil) -3- (trimetilsilanil)pro?-2-in-l-ol
De una manera análoga al Ejemplo 13 (c), a partir de 21.00 g (85.0 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 17 (b) , se obtienen 30.00 g (100%) del compuesto esperado en la forma de un polvo beige con un punto de fusión de 104-106 °C. RMN XH (CDC13) d 1.13 (s, 9H) , 1.20 (s, 9H) , 2.39 (d,
1H, J = 4.7 Hz), 3.69 (s, 3H) , 5.59 (d, .1H, J =
4.0 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.43 (d, 1H, J =
2.5 Hz) .
[d ) 1- ( 3 , 5-di- ter-but i 1 -2-met oxi f enil ) prop-2-in-l-ol
De una manera análoga al Ejemplo 13 (d), a partir de 23.00 g (66.0 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 17 (c) , se obtienen 25.00 g (100%) del compuesto esperado en la forma de un aceite anaranjado.
RMN XH (CDCI3) d 1.32 (s, 9H) , 1.40 (s, 9H) , 2.63 (d,
1H, J = 2.2 Hz), 3.88 (s, 3H), 5.81 (d, 1H, J =
2.2 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 2.5 Hz"") .
(e) 4- [3- (3, 5-di-ter-butil-2-metoxifenil) -3-hidroxiprop- l-inil]benzoato de etilo
De una manera análoga al Ejemplo 13 (e), por la reacción de 23.30 g (85.0 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 17 (d) con 23.50 g (85.0 mmoles) del 4-yodobenzoato de etilo, se obtienen 20.00 g (55%) del 4- [3- (3, 5-di-ter-butil-2-metoxifenil) -3-hidroxiprop-l-inil] -benzoato de etilo en la forma de un polvo gris con un punto de fusión de 101-103 °C. RMN XH (CDC13) d 1.34 (s, 9H) , 1.39 (t, 3H, J = 5.2 Hz) ,
1.42 (s, 9H) , 2.74 1H, J 5.4 Hz) , 3.93 (s, 3H)
4-37 ( c, 2H, J = 7.1 Hz), 6.04 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 7.65 (d, 1H, J = 2.5 Hz) , 7.99 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
EJEMPLO 18
Acido 4- [3- (3, 5-di-ter-butil-2-metoxifenil) -3-hidroxiprop-1-inil] benzoico
De una manera análoga al Ejemplo 2, a partir de 5.00 g (11.8 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 17(e), se obtienen 4.50 g (96%) del ácido 4- [3- (3, 5-di-ter-butil-2-metoxifenil ) -3-hidroxiprop-l-inil] benzoico en la forma de un sólido de color amarillo tenue con un punto de fusión de 208-209 °C. RMN *H (CDC13) d 1.29 (s, 9H) , 1.37 (s, 9H) , 3.83 (s,
3H) , 5.80 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 6.19 (d, 1H, J =
5.6 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.53 (d, 2H, J =
8.3 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.93 (d, 2H, J = 8.3 Hz) , 13.14 ( s a., 1H) .
EJEMPLO 19
Acido 4- [3- (3, 5-di-ter-butil-2-metoxifenil)prop-l-inil] benzoico
De una manera análoga al Ejemplo 9, a partir de
1.50 g (3.8 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo
18, se obtienen 1.40 g (97%) del ácido 4- [3- (3, 5-di-ter-butil-2-metoxifenil ) ?rop-1-inil] benzoico en la forma de un polvo blanco con un punto de fusión de 237-239 °C. RMN H (CDClj) d 1.33 (s, 9H) , 1.41 (s, 9H) , 3.83 (s,
3H) , 3.87 (s, 2H) , 7.27 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.46 (d,
1H, J = 2.2 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.2 Hz ) , 7.99 (d, 2H, J = 8.2 Hz) .
EJEMPLO 20
4- [3- (5-ter-butil-4- (metoximetoxi) bifenil-3-il) -3-hidroxiprop-1-inil] benzoato de etilo
(a) 2-ter-butil-4-bromofenol
80.00 g (426.0 mmoles) del 4-bromofenol y 8.00 g de la resina de ácido sulfónico Dowex 50WX8 son mezclados en un recipiente de tres bocas de 250 ml . La mezcla se calienta a 80 °C y una corriente de isobutileno se hace pasar durante 30 horas. La mezcla de la reacción se enfría y el residuo es purificado haciéndolo pasar a través de una columna de sílice eluida con una mezcla compuesta de 95% de diclorometano y de 5% de heptano. Se colectan 88.00 g (90%) del compuesto esperado en la forma de un aceite amarillo. RMN XH (CDC13) d 1.38 (s, 9H) , 4.79 (s, 1H) , 6.55 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.16 (dd, 1H, J = 8.4/2.4 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 2.4 Hz) .
(b) 3-(ter-butil)bifenil-4-ol
De una manera análoga al Ejemplo 7 (b) , por la reacción de 40.00 g (175.0 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 20 (a) con 34.60 g (283.0 mmoles) del ácido fenilborónico, se obtienen 27.00 g (68%) del compuesto esperado en la forma de un aceite café. RMN XH (CDC13) d 1.46 (s, 9H) , 4.99 (s, 1H) , 6.74 (d,
1H, J = 8.1 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.31 (d, 1H,
J = 2.4 Hz), 7.41 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.50 (d, 1H, J =
2.2 Hz), 7.53 (s, 1H), 7.56 (d, 1H, J = 1.4 Hz).
(c) 5-bromo-3- (ter-butil) bifenil-4-ol
27.00 g (120.0 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 20 (b) y 120 ml de diclorometano se introducen en un recipiente de fondo redondo. La mezcla se enfría a 0 °C, se agregan 6.4 ml (131.0 mmoles) de bromo por goteo y la mezcla se agita durante diez minutos a 0 °C. Se agrega una solución saturada de tiosulfato de sodio, la extracción se lleva a cabo con diclorometano y la fase orgánica se separa por sedimentación, se lava con agua hasta un pH neutral, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. Se colectan 32.00 g (88%) del producto esperado en la forma de un aceite amarillo. RMN XH (CDCI3) d 1.45 (s, 9H) , 5.83 (s, 1H) , 7.28 a 7.34 (m, 1H) , 7.40 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.49 a 7.53 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 2.2 Hz) .
(d) 5-bromo-3-ter-butil-4- (metoximetoxi ) bifenilo
De una manera análoga al Ejemplo 13 (a), por la reacción de 7.30 g (24.0 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 20 (c) con 2.0 ml (26.4 mmoles) del éter clorometil metílico, se obtienen 8.00 g (100%) del compuesto esperado en la forma de un aceite anaranjado.
RMN XH (CDC13) d 1.48 (s, 9H) , 3.71 (s, 3H) , 5.16 (s, 2H) , 7.34 a 7.46 (m, 3H) , 7.51 a 7.54 (m, 3H) , 7.64 (d, 1H, J = 2.0 Hz) .
(e) 5-ter-butil-4- (metoximetoxi ) bifenil-3-carbaldehido
De una manera análoga al Ejemplo 3 (a), a partir de 7.80 g (23.0 mmoles) del compuesto obtenido en el
Ejemplo 20 (d), se obtienen 4.31 g (63%) del compuesto esperado en la forma de un sólido amarillo con un punto de fusión de 92-94 °C. RMN XH (CDCI3) d 1.49 (s, 9H) , 3.66 (s, 3H) , 5.09 (s,
2H) , 7.38 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.44 (t, 2H, J = 7.0
Hz), 7.58 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 10.27 (s, 1H) .
(f) 1- (5-ter-butil-4- (metoximetoxi) bifenil-3-il) -3- (trimetilsilanil) prop-2-in-l-ol
De una manera análoga al Ejemplo 7(g), a partir de 4.30 g (14.4 mmoles) del compuesto obtenido en el
Ejemplo 20 (e), se obtienen 4.00 g (70%) del compuesto esperado en la forma de un sólido amarillo con un punto de fusión de 90-91 °C. RMN XH (CDC13) d 0.21 (s, 9H) , 1-45 (s, 9H) , 3.74 (s, 3H) , 3.87 (d, 1H, J = 5.5 Hz ) , 4.96 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 5.15 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 5.84 (d, 1H, J = 5.5 Hz) , 7.36 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.46 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 7.59 a 7.62 (m, 3H) , 7.96 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
(g ) 1- ( 5-ter-butil-4- (metoximetoxi ) bifenil-3-il ) -prop-2- in-l-ol
De una manera análoga al Ejemplo 7(h), a partir de 4.00 g (10.1 mmoles) del compuesto obtenido en el
Ejemplo 20 (f), 3.27 g (100%) del compuesto esperado son obtenidos en la forma de un aceite anaranjado. RMN H (CDC13) d 1.37 (s, 9H) , 2.55 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 3.66 (s, 3H) , 4.89 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 5.07 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 5.79 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.24 a 7.46 (m, 3H) , 7.50 a 7.54 (m, 3H) , 7.85 (d, 1H, J = 2.3 Hz).
(h) 4- [3- (5-ter-butil-4- (metoximetoxi) -bifenil-3-il) -3- hidroxiprop-1-inil] benzoato de etilo
De una manera análoga al Ejemplo 3(c), por la reacción de 3.20 g (9.9 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 20(g) con 3.00 g (10.8 mmoles) del 4-yodobenzoato de etilo, se obtienen 3.00 g (65%) del 4- [3-(5-ter-butil-4- (metoximetoxi) bifenil-3-il) -3-hidroxiprop-1-inil] -benzoato de etilo en la forma de un aceite café.
RMN XH (CDClj) d 1.39 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.46 (s, 9H) , 3.76 (s, 3H) , 3.99 (d, 1H, J = 5.5 Hz) , 4.37 ( c, 2H, J = 7.2 Hz), 4.99 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 5.17 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.44 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.57 a 7.61 (m, 4H) , 7.96 (s, 1H) , 7.9S (d, 2H, J = 8.1 Hz).
EJEMPLO 21
Acido 4- [3- (5-ter-buti1-4- (metoximetoxi) bifenil-3-il) -3-hidroxiprop-1-inil] benzoico
De una manera análoga al Ejemplo 2, a partir de 1.50 g (3.2 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 20 (h), se obtienen 970 mg (70%) del ácido 4-[3-(5-ter-butil-4- (metoximetoxi ) -bifenil-3-il) -3-hidroxipro?-l-inil] benzoico en la forma de un polvo beige con un punto de fusión de 162-164 °C. RMN XH (d5-DMSO) d 1.44 (s, 9H) , 3.63 (s, 3H) , 5.11 (d,
1H, J = 5.2 Hz), 5.18 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 5.94 (d, 1H,
J - 6.2 Hz), 6.30 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 7.37 (d, 1H, J L
7.3 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.52 a 7.55 (m,
3H), 7.62 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 2. Ó Hz), 7.91 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 13.14 (s, 1H) .
EJEMPLO 22
4- [3- (5-Ter-butil-4-metoxibifenil-3-il) -3-hidroxiprop-l-inil] benzoato de etilo
(a) 5-bromo-3-ter-butil-4-metoxibifenilo
De una manera análoga al Ejemplo 13 (a), por la reacción de 4.00 g (13.0 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 20 (c) con 890 µl (14.3 mmoles) del yoduro de metilo, se obtienen 4.09 g (98%) del compuesto esperado en la forma de un aceite amarillo. RMN H (CDC13) d 1.44 (s, 9H) , 3.97 (s, 3H) , 7.34 a 7.54 (m, 5H) , 7.47 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 2.0 Hz) .
(b) 5-ter-butil-4-metoxibifenil-3-carbaldehido
De una manera análoga al Ejemplo 3 (a), a partir de 3.80 g (12.0 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 22 (a), se obtienen 2.29 g (71%) del compuesto esperado en la forma de un sólido amarillo con un punto de fusión de 45 °C. RMN 2H (CDC13) d 1.47 (s, 9H) , 3.99 (s, 3H) , 7.32 a 7.59 (m, 5H) , 7.79 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 2.2 Hz) , 10.40 (s, 1H) .
(c) 1- (5-ter-butil-4-metoxibifenil-3-il) -3- trimetiIsilanil)pro?-2-in-l-ol
De una manera análoga al Ejemplo 7 (g) , a partir de 2.29 g (8.5 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 22 (b), se obtienen 2.00 g (64%) del compuesto esperado en la forma de un sólido amarillo con un punto de fusión de 94-96 °C. RMN lti (CDCI3) d 0.21 (s, 9H) , 1.46 (s, 3H) , 2.56 (d,
1H, J = 5.3 Hz), 3.96 (s, 3H) , 5.86 (d, 1H, J = 5.2
Hz) , 7.37 (d, 1H, J = 7.1 Hz ) , 7.46 (t, 2H, J = 7.0
Hz), 7.56 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 7.6 Hz) , 7.83 (d, 1H, J = 2.3 Hz) .
(d) 1- (5-ter-butil-4-metoxibifenil-3-il) prop-2-in-l-ol
De una manera análoga al Ejemplo 7(h), a partir de 2.00 g (5.5 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 22 (c), se obtienen 1.52 g (95%) del compuesto esperado en la forma de un aceite amarillo. RMN XH (CDC13) d 1.38 (s, 9H) , 2.57 (d, 1H, J =2.3 Hz), 3-87 (s, 3H), 5.79 (sa., lH) _ 7 24 a 7-40 (m# 6H) ^ 7.74 {d, 1H, J = 2.3 Hz) .
(e) 4- [3- (5-ter-butil-4-metoxibifenil-3-il) -3- hidroxiprop-l-inil]benzoato de etilo
De una manera análoga al Ejemplo 3(c), por la reacción de 1.50 g (5.1 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 22 (d) con 1.55 g (5.6 mmoles) de 4-yodobenzoato de etilo, se obtienen 1.88 g (83%) del 4- [3- (5-ter-butil-4-metoxibifení1-3-il ) -3-hidroxiprop-l-inil] -benzoato de etilo en la forma de un aceite rojizo. RMN XH (CDCI3) d 1.39 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.46 (s, 9H) , 2.67 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 3.99 (s, 3H) , 4.37 ( c, 2H, J = 7.1 Hz), 6.10 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.34 a 7.60 (m, 8H) , 7.85 (d, 1H, J = 2.3 Hz) , 7.98 (d, 2H, J = 8.4 Hz) .
EJEMPLO 23
Acido 4- [3- (5-ter-butil-4-metoxibifenil-3-il) -3-hidroxi-prop-1-inil] benzoico
De una manera análoga al Ejemplo 2, a partir de 1.88 g (4.2 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 22 (e), se obtienen 1.25 g (72%) del ácido 4-[3-(5-ter-butil-4-metoxibifenil-3-il) -3-hidroxi-prop-1-inil] benzoico en la forma de un polvo beige con un punto de fusión de 165-167 °C. RMN 2H (d6-DMS0) d 1.42 (s, 9H) , 3.90 (s, 3H) , 5.88 (s a, 1H) , 6.32 (s a., 1H) , 7.37 (d, 1H, J = 7.2 Hz ) , 7.45 a> 7.51 (m, 3H), 7.54 (d, 2H, J = 8.3 Hz) , 7.62 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.91 (d, 2H, J =
.3 Hz) .
EJEMPLO 24
4- [3- (3, 5-di-ter-butil-2-metoxifenil) -3-metoxiprop-l-inil] benzoato de etilo
[ a ) 1- (3, 5-di-ter-buti1-1-metoxifenil) -1-metoxi-prop-2- ino De una manera análoga al Ejemplo 13 (a), por la reacción de 1.30 g (5.00 mmoles) de 1- (3, 5-di-ter-butil- 2-hidroxifenil)prop-2-in-l-ol obtenido en el Ejemplo
13 (d) con 340 µl (5.5 mmoles) de yoduro de metilo, se obtienen 600 mg (41%) del compuesto esperado en la forma de un sólido amarillo con un punto de fusión de 68-70 °C.
RMN XH (CDC13) d 1.32 (s, 9H) , 1.39 (s, 9H) , 2.58 (d,
1H, J = 2.2 Hz), 3.47 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 5.34 (d,
1H, J = 2.2 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 2.5 Hz) , 7.54 (d, 1H,
J = 2.5 Hz).
(b) 4- [3- (3, 5-di-ter-butil-2-metoxifenil) -3-metoxiprop-l- inil] benzoato de etilo
De una manera análoga al Ejemplo 3(c), por la reacción de 220 mg (0.8 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 24 (a) con 220 mg (0.8 mmoles) del 4-yodobenzoato de etilo, se obtienen 260 mg (74%) del 4- [3-(3, 5-di-ter-buti1-2-metoxifenil) -3-metoxiprop-1-inil] -benzoato de etilo en la forma de un aceite anaranjado.
RMN ?H (CDC13) d 1.33 (s, 9H) , 1.38 (t, 3K, J = 7.1 Hz), 1.41 (s, 9H) , 3.53 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) , 4.37 ( c, 2H, J = 7.1 Hz), 5.57 (s, 1H) , 7.36 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 2.5 Hz) , 7.99 (d, 1H, J = 8.4 Hz) .
EJEMPLO 25
Acido 4- [3- (3, 5-di-ter-butil-2-metoxifenil) -3-metoxi-prop-1-inil] benzoico
De una manera análoga al Ejemplo 2, a partir de 260 mg (0.6 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 24 (b), se obtienen 180 mg (73%) del ácido 4- [3- (3, 5-di-ter-butil-2-metoxi-fenil ) -3-metoxiprop-l-inil] benzoico en la forma de un polvo beige con un punto de fusión de 162-164 °C. RMN XH (CDC13) d 1.33 (s, 9H), 1.41 (s, 9H) , 3.54 (s,
3H) , 3.88 (s, 3H), 5.58 (s, 1H) , 7.36 (d, 1H, J = 2.5
Hz) , 7.55 (d, 1H, J = 8.3 Hz) , 7.62 (d, 1H, J = 2.5 Hz) , 8.06 (d, 1H, J = 8.4 Hz) .
EJEMPLO 26
4- [3- (4, -dimetiltiocroman-8-il)prop-l-inil] -benzoato de metilo
De una manera análoga al Ejemplo 3(c), por la reacción de 4.00 g (18.5 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 5(c) con 3.88 g (14.8 mmoles) del 4-yodobenzoato de metilo, se obtienen 1.66 g (25%) del 4- [3- (4, 4-dimetiltiocroman-8-íl)prop-l-inil] benzoato de metilo en la forma de un polvo amarillo con un punto de fusión de 92 °C. RMN H (CDC13) d 1.35 (s, 6H) , 1.96 (t, 2H, J = 6.0 Hz) ' 3-05 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.77 (s, 2H) , 3.91 (s, 3H) ,
7.07 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7-42 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.4 Hz),
7.97 (d, 2H, J 8.4 Hz) .
EJEMPLO 27
6- [3- (4, 4-dimetiltiocroman-8-il) prop- 1- inil] -nicotinato de etilo
De una manera análoga al Ejemplo 3(c), por la reacción de 1.00 g (4.6 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 5(c) con 1.41 g (5.1 mmoles) del 6-yodopiridin-3-carboxilato de etilo, se obtienen 50 mg
(3%) del 6- [3- (4, 4-dimetiltiocroman-8-il)pro?-l-inil] nicotinato de etilo en la forma de un aceite amarillo. RMN XH (CDCI3) d 1.35 (s, 6H) , 1.41 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.97 {t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.06 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.82 (s, 2H) , 4.41 ( c, 2H, J = 7.1 Hz), 7.06- (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.23 (dd, 1H, J = 8.1/2.1 Hz), 9.16 (d, 1H, J = 1.8 Hz) .
EJEMPLO 28
4- [3- (4, 4-Dimetiltiocroman-8-il) prop-1-inii] benzaldehido
De una manera análoga al Ejemplo 3(c), por la reacción de 2.00 g (9.3 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 5(c) con 1.88 g (10.2 mmoles) del 4-bromobenzaldehido, se obtienen 90 mg (5%) del 4- [3- (4,4-dimetiltiocroman-8-il) prop-1-inil] benzaldehido en la forma de un polvo amarillo con un punto de fusión de 55- 63 °C. RMN XH (CDC13) d 1.34 (s, 6H) , 1.95 (t, 2H, J = 6.1 Hz ) , 3.05 (t, 2H, J = 6.2 Hz) , 7.00 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 7.17 (dd, 1H, J = 7.5/1.2 Hz), 7.29 (dd, 1H, J = 7.1/1.3 Hz) , 7.58 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.80 (d, 2H, J = 8.2 Hz) , 9.94 (s, 1H) .
EJEMPLO 29
[3- (4, 4-Dimetiltiocroman-8-il)prop-l-inil] fenol De una manera análoga al Ejemplo 3(c), por la reacción de 1.00 g (4.6 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 5(c) con 880 mg (5.1 mmoles) del 4-bromofenol, se obtienen 286 mg (20%) del 4- [3- (4, 4-dimetiltiocroman-8-il) -prop-1-inil] fenol en la forma de un polvo amarillo con un punto de fusión de 95 °C. RMN *H (CDC13) d 1.33 (s, 6H) , 1.94 (t, 2H, J = 6.0 Hz) , 3.03 {t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.72 (s, 2H) , 6.75 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.07 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.27 a 7.34 (m, 3H) , 7.46 (d, 1H, J = 7.4 Hz) .
EJEMPLO 30
4- [3- (5-Ter-butil-4-hidroxibifenil-3-il) -3-hidroxiprop-l-ínil] benzoato de etilo
1.44 g (3.0 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 20 (h) y 15 ml de etanol son introducidos en un recipiente de tres bocas de 100 ml bajo una corriente de nitrógeno. 830 µl (15.0 mmoles) del ácido sulfúrico concentrado son agregados por goteo. La mezcla de la reacción se agita durante tres horas a temperatura ambiente, luego se agrega agua, la extracción se lleva a cabo con éter etílico, la fase orgánica se lava con agua a pH neutral, se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra, y los solventes son evaporados. Se colectan 1.25 g (100%) del 4- [3- (5-ter-butil-4-hidroxibifenil-3-il) -3-hidroxiprop-1-inil] benzoato de etilo en la forma de un aceite rojizo. RMN XH (CDC13) d 1.40 (t, 3H, J = 7.2 Hz) , 1.48 (s, 9H) , 4.38 (c, 2H, J = 7.2 Hz), 5.69 (s, 1H) , 7.31 (d, 1H, J = 7.1 Hz) , 7.38 a 7.44 (m, 3H) , 7.52 a 7.56 (m, 5H) , 7.97 (s, 1H), 8.00 (d, 2H, J = 8.4 Hz) .
EJEMPLO 31
Acido 4- [3- (5-ter-butil-4-metoxibifenil-3-il) prop -1-inil] benzoico
De una manera análoga al Ejemplo 9, a partir de
700 mg (1.7 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 23, se obtuvieron 508 mg (75%) del ácido 4-[3-(5-ter-butil-4-metoxibifenil-3-il) prop-1-inil] benzoico en la forma de un polvo blanco con un punto de fusión de 229-231 °C. RMN XH (CDC13) d 1.45 (s, 9H) , 3.89 (s, 3H) , 3.94 (s, 2H) , 7.34 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.40 a 7.49 (m, 5H) ,
7.56 a 7.6O (m, 2H) , 7.66 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.98 id, 2H, J = 8.3 Hz) .
Ejemplos de composiciones farmacéuticas y cosméticas
Varias formulaciones cosméticas y farmacéuticas basadas en los compuestos activos de acuerdo con la invención han sido ilustrados en los siguientes ejemplos.
A - RUTA ORAL
(a) tableta de 0.2 g - Compuesto preparado en el Ejemplo 2 ... 0.001 g
Fécula 0.114 g
Fosfato dicálcico 0.020 g
Sílice 0.020 g
Lactosa 0 . 030 g - Talco 0 . 010 g
Estearato de Magnesio 0.005 g
El compuesto de conformidad con el Ejemplo 2 puede ser reemplazado ventajosamente por la misma cantidad de uno de los compuestos de acuerdo con los Ejemplos 4, 6, 11, 12, 21, 25 o 31.
(b) Suspensión oral en ampolletas de 5 ml Compuesto Preparado en el Ejemplo 4... 0.001 g Glicerol 0.500 g Sorbitol al 70% 0.500 g
Sacarinato de sodio 0.010 g p-Hidroxibenzoato de metilo 0.040 g Agente condimentante c.s. Agua purificada c.s. para 5 ml
El compuesto de acuerdo con el Ejemplo 4 puede ser reemplazado ventajosamente por la misma cantidad de uno de los compuestos de acuerdo con los Ejemplos 8, 12, 18 y 19.
(c) tableta de 0.8 g Compuesto del Ejemplo 6 0.500 g - Fécula pregelatinizada 0.100 g - Celulosa microcristalina 0.115 g Lactosa 0.075 g Estearato de magnesio 0.010 g
(d) Suspensión oral en ampolletas de 10 ml - Compuesto del Ejemplo 6 0.200 g Glicerol 1.000 g Sorbitol al 70% 1.000 g Sacarinato de sodio 0.010 g p-Hidroxibenzoato de metilo 0.080 g - Agente condimentante c. s.
Agua purificada c.s. para 10 ml
El compuesto de acuerdo con el Ejemplo 6 puede ser reemplazado ventajosamente por la misma cantidad de uno de los compuestos de acuerdo con los Ejemplos 11, 12, 14, 23 o 25.
B - RUTA TÓPICA
(a) Ungüento Compuesto del Ejemplo 4 0.020 g Miristato de isopropilo 81.700 g Aceite de parafina fluido 9.100 g Sílice ("Aerosil 200", vendido por Degussa) 9.180 g
(b) Ungüento Compuesto del Ejemplo 1 0.300 g Gelatina de petróleo blanco, grado farmacéutico 100 g
En este ejemplo, el compuesto del Ejemplo 1 puede ser reemplazado ventajosamente por la misma cantidad de un compuesto de acuerdo con los Ejemplos 28 y 29.
(c) Crema de agua en aceite no iónica
- Compuesto del Ejemplo 2 0.100 g - Mezcla de alcholes de lanolina, de ceras y aceites emulsificantes ("Anhydrous eucerin", vendida por BDF) 39,900 g - p-Hidroxibenzoato de metilo 0.075 g - p-Hidroxibenzoato de propílo 0.075 g Agua desmineralizada estéril .... c. s. para 100 g
(d) Loción - Compuesto del Ejemplo 4 0.100 g Polietilen glicol (PEG 400) 69.900 g Etanol al 95% 30.000 g
En los ejemplos anteriores (c) y (d) , el compuesto de acuerdo con el Ejemplo 4 puede ser reemplazado ventajosamente por la misma cantidad de uno de los compuestos de acuerdo con los Ejemplos 6, 9, 11,
14, 21, 23 y 31.
;e) Ungüento hidrofóbico Compuesto del Ejemplo 2 0.300 g Miristato de isopropilo 36.400 g Aceite de silicona ("Rhodorsil 47V300" vendido por Rhone-Polenc) ... 36.400 g Cera de abejas 13.600 g Aceite de silicona ("Abil 300,000 cst", vendido por Goldschmidt) 100 g
(f) Crema de aceite en agua no iónica Compuesto del Ejemplo 5 1.000 g Alcohol cetílico 4.000 g Monoestearato de glicerol 2.500 g Estearato de PEG 500 2.500 g Manteca Karite 9.200 g - Propilen glicol 2.000 g p-Hidroxibenzoato de metilo 0.075 g p-Hidroxibenzoato de propilo 0.075 g Agua desmineralizada estéril .... c. s. para 100 g
En este ejemplo, el compuesto de acuerdo con el
Ejemplo 5 puede ser reemplazado ventajosamente por la misma cantidad de uno de los compuestos de acuerdo con los Ejemplos 7, 10, 13, 15, 17, 20 o 22.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos a que la misma se refiere.
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes
Claims (25)
1. Compuestos biaromáticos conectados o enlazados por un enlace de propinileno o alenileno, caracterizados porque los mismos corresponden a la siguiente fórmula general (I): en la cual: Ar representa un radical elegido de las siguientes fórmula (a) a (c) : Z es un átomo de oxígeno o de azufre, Ri representa -CH3, -CH2-0-R6, -OR6 o -COR7, R2 representa -OR8, -SR8 o un radical de poliéter, si, en este último caso, R4 representa alquilo con C?-C2o lineal o ramificado y está en la posición orto o meta con respecto al enlace X-Ar, R3 representa alquilo inferior, o R2 y R3, tomados juntos, forman un anillo de 5-o de 6 elementos substituido opcionalmente por al menos un metilo y/o interrumpido opcionalmente por un átomo de oxígeno o de azufre, R4 representa H, un halógeno, alquilo con C?-C2o lineal o ramificado, -0R8, un radical poliéter o arilo, R5 representa H, un halógeno, alquilo con C?-C2o lineal o ramificado o un radical -0R8, R6 representa H, alquilo inferior o un radical -C0R9, r* R7 representa H, alquilo inferior, -ti. -OR10, R8 representa H, alquilo inferior o -C0R9, R9 representa alquilo inferior, Rio representa H, alquilo con C?-C2or el cual puede ser lineal o ramificado, alquenilo, mono- o polihidroxialquilo, arilo o aralquilo substituido opcionalmente, o un residuo de azúcar, r' y r" representan H, alquilo inferior, mono-o polihidroxialquilo, arilo substituido opcionalmente, o un aminoácido o residuo de azúcar o, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman un heterociclo, X representa un radical divalente el cual, desde la derecha hasta la izquierda o viceversa, tiene la fórmula: Rn representa H o -0R6, Re tiene el mismo significado que anteriormente, Ri2 representa H o alquilo inferior, o Rn y R12/ tomados juntos, forman un radical oxo (=0), y las sales de los compuestos de la fórmula (I), cuando Rx represente un grupo funcional de ácido carboxílico, y los isómeros ópticos y geométricos de los compuestos de la fórmula (I).
2. Los compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque los mismos son provistos en la forma de una sal de un metal alcalino o de un metal alcalinotérreo o alternativamente de zinc o de una amina orgánica.
3. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizados porque el radical de alquilo inferior se elige del grupo que consiste de radicales metilo, etilo, isopropilo, butilo, ter-butilo y hexilo.
4. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque el radical de alquilo con C?-C20, el cual puede ser lineal o ramificado, es elegido del grupo que consiste de los radicales de metilo, etilo, propilo, isopropilo, hexilo, heptilo, 2-etilhexilo, octilo, nonilo, dodecilo, hexadecilo y octadecilo.
5. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque el radical de monohidroxialquilo es elegido del grupo que consiste de los radicales de 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo o 3-hidroxipropilo.
6. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque el radical de polihidroxialquilo se elige del grupo que consiste de los radicales de 2,3-dihidroxipropilo, 2, 3, 4-trihidroxibutilo o 2,3,4,5-tetrahidroxipentilo o el residuo de pentaeritritol.
7. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque el radical poliéter comprende desde 1 hasta 6 átomos de carbono y desde 1 hasta 3 átomos de oxígeno o de azufre y es elegido del éter metoximetílico, éter metoxietoximetílico y éter metiltiometílico.
8. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque el radical arilo es un radical fenilo substituido opcionalmente por al menos un átomo de halógeno, un hidróxilo, un grupo funcional nitro, un alquilo inferior, un radical CF3, un radical amino protegido opcionalmente por un grupo funcional de acetilo o substituido opcionalmente por uno o dos alquilo (s) inferior (es) , un radical alcoxi o un radical poliéter.
9. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque el radical aralquilo es elegido del grupo que consiste del radical bencilo o fenetilo substituido opcionalmente por al menos un átomo de halógeno, un hidróxilo o un grupo funcional nitro.
10. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque el radical alquenilo es elegido del grupo que consiste de los radicales que comprenden desde 2 hasta 5 átomos de carbono y que exhiben una o dos insaturaciones etilénicas, en particular el radical alilo.
11. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque el residuo de azúcar es elegido del grupo que consiste de la glucosa, galactosa, mañosa o residuos de ácido glucurónico.
12. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque el residuo de aminoácido es elegido del grupo que consiste de los residuos que se derivan de la lisina, la glicina o el ácido aspártico.
13. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque el residuo de péptido se elige del grupo que consiste de los residuos de dipéptido o de tripéptido.
14. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque el radical heterocíclico se elige del grupo que consiste del radical piperidino, el radical morfolino, el radical pirrolidino o el radical piperazino substituido opcionalmente en la posición 4 por un alquilo con C?-C6 o un mono- o polihidroxialquilo.
15. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque el átomo de halógeno es elegido del grupo que consiste de flúor, cloro y bromo.
16. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque los mismos corresponden a la siguiente fórmula general: en la cual: Ar representa un radical de la siguiente fórmula (a) o (b) : Ri representa -COR7, Rs y R7 son como se definieron en la reivindicación 1, X representa un radical divalente el cual, desde la derecha hasta la izquierda o viceversa, tiene la fórmula: R11 y R12 representan H, R13 y ? / los cuales son idénticos o diferentes, representan H o -CH3, Y representa un átomo de oxígeno o de azufre o un radical divalente de metileno, etilideno o isopropilideno, y n es 1 o 2.
17. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque los mismos son tomados del grupo que consiste de: - 2-hidroxi-4- [3- (4, 4-dimetilcroman-8-il ) prop-l-inil]benzoato de metilo, ácido 2-hidroxi-4- [3- (4, 4-dimetilcroman-8-il) -prop-1-inil] benzoico, 2-hidroxi-4- [3-hidroxi-3- (4, 4-dimetilcroman-8-il) prop-1-inil] benzoato de metilo, ácido 2-hidroxi-4- [3-hidroxi- (4, 4-dimetilcroman-8-il) -prop-1-inil] enzoico, 2-hidroxi-4- [3- (4, 4-dimetiltiocroman-8-il)prop-l-inil] benzoato de metilo, - ácido 2-hidroxi-4- [3- (4, 4-dimetiltiocroman-8-il) -prop- 1-inil] benzoico, 4- [3-hidroxi-3- (5,5,8, 8-tetrametil-3-fenil-5,6,7, 8-tetrahidronaft-l-il) prop-1-inil] -benzoato de etilo, - ácido 4- [3-hidroxi-3- (5, 5, 8, 8-tetrametil- 3-fenil-5,6,7, 8-tetrahidronaft-l-il) prop-1-inil] -benzoico, ácido 4- [3- (5, 5, 8, 8-tetrametil-3-fenil-5,6,7, 8-tetrahidronaft-l-il) prop-1-inil] -benzoico, 4- [3- (4, 4-dimetiltiocroman-5-il) -3-hidroxiprop-1-inil] benzoato de etilo, - ácido 4- [3- (4, 4-dimetiltiocroman-5-il) -3-hidroxiprop-1-inil] benzoico, - ácido 4- [3- (4, 4-dimetiltiocroman-5-il) prop-1-inil] benzoico, 4- f3- ( 3, 5-di-ter-butil-2- (metoximetoxi ) fenil ) -3-hidroxiprop-l-inil] benzoato de etilo, ácido 4- [3- (3, 5-di-ter-butil-2- (metoximetoxi ) fenil ) -3-hidroxiprop-1-inil] benzoico, 4- [3- (3, 5-di-ter-butil-2-hidroxi-fenil) -3-hidroxiprop-1-inil] benzoato de etilo, 4- [3- (3, 5-di-ter-butil-2-hidroxi-fenil ) prop-1-inil ] benzoato de etilo, - 4-[3- (3,5-di-ter-butil-2-(metoxi-fenil)-3-hidroxiprop-1-inil] benzoato de etilo, ácido 4-[3-(3,5-di-ter-butil-2-metoxifenil) -3-hidroxiprop-l-inil] benzoico, ácido 4-[3-(3,5-di-ter-butil-2-metoxifenil ) -prop-1-inil] benzoico, 4- [3- (5-ter-buti1-4- (metoximetoxi) -bifenil-3-il) -3-hidroxiprop-l-inil] benzoato de etilo, ácido 4- [3- (5-ter-butil-4- (metoximetoxi) -bifenil-3-il) -3-hidroxiprop-1-inil] benzoico, 4- [3- (5-ter-butil-4-metoxibifenil-3-il) -3-hidroxiprop-1-inil] benzoato de etilo, ácido 4- [3- (5-ter-butil-4-metoxibifenil-3-il) -3-hidroxiprop-l-inil] benzoico, - 4- [3- (3, 5-di-ter-butil-2-metoxifenil) -3-metoxiprop-1-inil] benzoato de etilo, ácido 4-[3-(3,5-di-ter-butil-2-metoxifenil ) -3-metoxiprop-l-inil] benzoico, 4- [3- (4, 4-dimetiltiocroman-8-il) -prop-1-inil ] benzoato de metilo, 6- [3- (4, 4-dimetiltiocroman-8-il) -prop-1-inil] nicotinato de etilo, 4- [3- (4, 4-dimetiltiocroman-8-il) -prop-1-inil] benzaldehido, - 4- [3- (4, 4-dimetiltiocroman-8-il) -prop-1-inil] fenol, 4- [3- (5-ter-butil-4-hidroxibifenil-3-il) -3-hidroxiprop-l-inil] benzoato de etilo, ácido 4- [3- (5-ter-butil-4-metoxibifenil-3-il ) prop-1-inil] benzoico, ácido 4- [3- (4, 4-dimetiltiocroman-8-il ) -prop-1-inil] enzoico, 4- [3- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-5, 5,8,8-tetrametil-1-naftil) prop-1-inil] -benzoico, 2-hidroxi-4-[3-(5, 6, 7, 8-tetrahidro-5, 5, 8, 8-tetrametil-l-naftil)prop-l-inil] -benzoico, 2-hidroxi-4- [3-hidroxi-3- (4, 4-dimetilcroman-8-il)prop-l-inil] benzoato de metilo, - ácido 2-hidroxi-4- [3-hidroxi-3- ( 4, 4-dimetilcroman-8-il) prop-1-inil] benzoico, ácido 2-hidroxi-4- [3- (4, 4-dimetiltiocroman-8-il) prop-1-inil] benzoico, 4- [3- (4, 4-dimetiltiocroman-8-il)prop-l-inil] benzamida, N-etil-4- [3- (4, 4-dimetiltiocroman-8-il) prop-1-inil] benzamida, N- (4-hidroxifenil ) -4- [3- (4, 4-dimetiltiocroman-8-il ) prop-1-inil] benzamida, - morfolida del ácido 4- [3- (4,4-dimetiltiocroman-8-il ) prop-1-inil] benzoico, ácido 4- [3- (4, 4-dimetiltiocroman-8-il ) prop-2-inil] benzoico, 4-[3-(5,5,8, 8-tetrametil-5, 6,7, 8-tetrahidro-naft-l-il )prop-2-inil) benzoico, ácido 4- [3- (4, 4-dimetil-6-feniltiocroman-8-il ) prop-1-inil] benzoico, ácido 4- [3- (4, 4-dimetil-6-fenilcroman-8-il) prop-1-inil] benzoico, ácido 4- [3- (4, 4-dimetil-6-feniltiocroman-8-il)prop-2-inil] benzoico, ácido 4- [3- (4, 4-dimetil-6- (p-tolil) tiocroman-8-il)prop-l-inil] benzoico, ácido 4- [3- (5, 5, 8, 8-tetrametil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naft-l-il)prop-2-inil] enzoico, ácido 4- [3- (5, 5, 8, 8-tetrametil-3- (p-tolil) -5,6,7, 8-tetrahidronaft-l-il)prop-l-inil] benzoico, ácido 4- (3- [3- (4-metoxifenil) -5, 5, 8, 8-tetrametil-5, 6,7, 8-tetrahidronaft-l-il] prop-1-inil) -benzoico, ácido 2-hídroxi-4- [3- (5, 5, 8, 8-tetrametil-3-(p-tolil)-5,6,7, 8-tetrahidronaft-l-il) prop-1-inil] benzoico, y ácido 3-hidroxi-4- [3- (5, 5, 8, 8-tetrametil-3-feni1-5, 6,7, 8-tetrahidronaft-l-il) prop-1-inil] benzoico.
18. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para su uso como un medicamento.
19. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 18, para su uso co o un medicamento, tal medicamento está propuesto para el tratamiento de condiciones dermatológicas, reumáticas, respiratorias, cardiovasculares y oftalmológicas.
20. El uso de al menos uno de los compuestos como se definieron de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para la preparación de un medicamento propuesto para el tratamiento de condiciones dermatológicas, reumáticas, respiratorias, cardiovasculares y oftalmológicas.
21. Una composición farmacéutica, caracterizada porque la misma comprende, en un vehículo aceptable farmacéuticamente, al menos un compuesto como se definió de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17.
22. Una composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque la concentración de al menos un compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 17 está entre 0.001% y 5% en peso con respecto al peso total de la composición.
23. Una composición cosmética, caracterizada porque la misma comprende, en un vehículo aceptable cosméticamente, al menos un compuesto como se definió de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17.
24. La composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque la concentración de al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 está entre 0.001 y 3% en peso con respecto al peso total de la composición.
25. El uso de una composición cosmética de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 y 24 para la higiene del cuerpo o del cabello.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9707358A FR2764604B1 (fr) | 1997-06-13 | 1997-06-13 | Composes bi-aromatiques relies par un radical propynylene ou allenylene et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
| PCT/FR1998/001238 WO1998056783A1 (fr) | 1997-06-13 | 1998-06-12 | Composes bi-aromatiques et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA99001455A true MXPA99001455A (es) | 2002-07-22 |
Family
ID=9507951
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MXPA99001455A MXPA99001455A (es) | 1997-06-13 | 1998-06-12 | Compuestos bioaromaticos y composiciones farmaceuticas y cosmeticas que los comprenden. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6103762A (es) |
| EP (1) | EP0977749B1 (es) |
| JP (1) | JP3665079B2 (es) |
| KR (1) | KR100443179B1 (es) |
| CN (1) | CN1310900C (es) |
| AT (1) | ATE214385T1 (es) |
| AU (1) | AU738779B2 (es) |
| BG (1) | BG63501B1 (es) |
| BR (1) | BR9805997A (es) |
| CA (1) | CA2263362C (es) |
| CZ (1) | CZ45599A3 (es) |
| DE (1) | DE69804205T2 (es) |
| DK (1) | DK0977749T3 (es) |
| ES (1) | ES2173594T3 (es) |
| FR (1) | FR2764604B1 (es) |
| HU (1) | HUP0001858A3 (es) |
| IL (1) | IL128336A0 (es) |
| MX (1) | MXPA99001455A (es) |
| NO (1) | NO990485L (es) |
| NZ (1) | NZ334033A (es) |
| PL (1) | PL332041A1 (es) |
| PT (1) | PT977749E (es) |
| RU (1) | RU2178787C2 (es) |
| TR (1) | TR199900302T1 (es) |
| WO (1) | WO1998056783A1 (es) |
| YU (1) | YU6699A (es) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2764604B1 (fr) | 1997-06-13 | 1999-09-10 | Cird Galderma | Composes bi-aromatiques relies par un radical propynylene ou allenylene et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
| US20030124174A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-07-03 | Endo Pharmaceuticals, Inc | Method for treating non-neuropathic pain |
| JP4234599B2 (ja) * | 2001-10-31 | 2009-03-04 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 複素環式レチノイド化合物 |
| US7297712B2 (en) * | 2002-03-27 | 2007-11-20 | Council Of Scientific And Industrial Research | Cationic amphiphiles for intracellular delivery of therapeutic molecules and its composition, process and method of treatment |
| FR2840300B1 (fr) * | 2002-06-04 | 2004-07-16 | Galderma Res & Dev | NOUVEAUX LIGANDS INHIBITEURS DES RECEPTEURS RARs, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU'EN COSMETIQUE |
| CN1656065A (zh) * | 2002-06-04 | 2005-08-17 | 盖尔德马研究及发展公司 | 作为rar受体抑制剂的配体 |
| FR2840299B1 (fr) * | 2002-06-04 | 2006-05-05 | Galderma Res & Dev | NOUVEAUX LIGANDS INHIBITEURS DES RECEPTEURS RARs, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU'EN COSMETIQUE |
| JP2006511443A (ja) * | 2002-06-04 | 2006-04-06 | ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント・エス・エヌ・セ | Ｒａｒ受容体の阻害剤である新規のリガンド、その調製方法およびヒト用の医薬品および化粧品におけるその使用 |
| GB0302094D0 (en) | 2003-01-29 | 2003-02-26 | Pharmagene Lab Ltd | EP4 receptor antagonists |
| GB0324269D0 (en) | 2003-10-16 | 2003-11-19 | Pharmagene Lab Ltd | EP4 receptor antagonists |
| FR2910320B1 (fr) | 2006-12-21 | 2009-02-13 | Galderma Res & Dev S N C Snc | Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole |
| FR2910321B1 (fr) | 2006-12-21 | 2009-07-10 | Galderma Res & Dev S N C Snc | Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole |
| FR2931661B1 (fr) | 2008-05-30 | 2010-07-30 | Galderma Res & Dev | Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide. |
| US9044408B2 (en) * | 2011-10-31 | 2015-06-02 | Avon Products, Inc. | Cosmetic use of N-heteroarylbisamide analogs and related compounds |
| JP2022550432A (ja) | 2019-10-02 | 2022-12-01 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | 大動脈弁の石灰化を後退、予防、又は遅延させるためのレチノイン酸受容体（ｒａｒ）アゴニストの使用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5264578A (en) * | 1987-03-20 | 1993-11-23 | Allergan, Inc. | Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity |
| GB9203265D0 (en) | 1992-02-15 | 1992-04-01 | Fisons Plc | Pharmaceutically active compound |
| FR2713635B1 (fr) * | 1993-12-15 | 1996-01-05 | Cird Galderma | Nouveaux composés propynyl bi-aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations. |
| GB9420557D0 (en) * | 1994-10-12 | 1994-11-30 | Zeneca Ltd | Aromatic compounds |
| FR2746098B1 (fr) * | 1996-03-14 | 1998-04-30 | Composes propynyl biaromatiques | |
| FR2764604B1 (fr) | 1997-06-13 | 1999-09-10 | Cird Galderma | Composes bi-aromatiques relies par un radical propynylene ou allenylene et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
-
1997
- 1997-06-13 FR FR9707358A patent/FR2764604B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-06-12 JP JP50180399A patent/JP3665079B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-12 IL IL12833698A patent/IL128336A0/xx unknown
- 1998-06-12 CN CNB988008157A patent/CN1310900C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-12 TR TR1999/00302T patent/TR199900302T1/xx unknown
- 1998-06-12 BR BR9805997-1A patent/BR9805997A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-06-12 DK DK98930852T patent/DK0977749T3/da active
- 1998-06-12 HU HU0001858A patent/HUP0001858A3/hu unknown
- 1998-06-12 DE DE69804205T patent/DE69804205T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-12 WO PCT/FR1998/001238 patent/WO1998056783A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1998-06-12 MX MXPA99001455A patent/MXPA99001455A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-06-12 PL PL98332041A patent/PL332041A1/xx unknown
- 1998-06-12 NZ NZ334033A patent/NZ334033A/xx unknown
- 1998-06-12 CZ CZ99455A patent/CZ45599A3/cs unknown
- 1998-06-12 KR KR10-1999-7001246A patent/KR100443179B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-06-12 AT AT98930852T patent/ATE214385T1/de active
- 1998-06-12 US US09/242,130 patent/US6103762A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-12 RU RU99104819/04A patent/RU2178787C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-12 YU YU6699A patent/YU6699A/sh unknown
- 1998-06-12 PT PT98930852T patent/PT977749E/pt unknown
- 1998-06-12 CA CA002263362A patent/CA2263362C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-12 EP EP98930852A patent/EP0977749B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-12 AU AU81143/98A patent/AU738779B2/en not_active Ceased
- 1998-06-12 ES ES98930852T patent/ES2173594T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-02-02 NO NO990485A patent/NO990485L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-02-05 BG BG103150A patent/BG63501B1/bg unknown
-
2000
- 2000-05-25 US US09/577,345 patent/US6346546B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-10-31 US US09/984,830 patent/US6849658B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5716624A (en) | Polyaromatic propynyl compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof | |
| US6150413A (en) | Triaromatic compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof | |
| KR100263581B1 (ko) | 이고리형 방향족 화합물 함유 약학 및 미용 조성물 | |
| US7148245B2 (en) | Biphenyl derivatives substituted with an aromatic or heteroaromatic radical, and pharmaceutical and cosmetic compositions containing them | |
| MXPA99001455A (es) | Compuestos bioaromaticos y composiciones farmaceuticas y cosmeticas que los comprenden. | |
| KR100288989B1 (ko) | 이환성 방향족 화합물 및 인간 또는 수의학용 의약 및 화장학에서의 그 용도 | |
| JP2733054B2 (ja) | バイアロマティック化合物および該化合物を含有する薬用および化粧用組成物並びにその使用 | |
| JP3181297B2 (ja) | プロピニル又はジエニル二芳香族化合物 | |
| AU737628B2 (en) | Bi-aromatic compounds linked via a heteroethynylene radical, and pharmaceutical and cosmetic compositions containing them | |
| KR100300380B1 (ko) | 이 방향족 프로피닐 화합물 | |
| MXPA99003653A (es) | Derivados bifenilicos sustituidos por un radical aromatico o heteroaromatico y composiciones farmaceuticas y cosmeticas conteniendolos | |
| MXPA97010466A (es) | Compuestos de estilbeno que contienen un grupo adamantilo, composiciones que los contienen y sus usos | |
| MXPA00012229A (es) | Compuestos diarilselenuros y su utilizacion en medicina humana o veterinaria asi como en cosmetologia |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Grant or registration | ||
| MM | Annulment or lapse due to non-payment of fees |