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KR100443179B1 - 바이아로마틱 화합물 그리고 그들을 함유하는 약학적 및 화장용조성물 - Google Patents

바이아로마틱 화합물 그리고 그들을 함유하는 약학적 및 화장용조성물 Download PDF

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Publication number
KR100443179B1
KR100443179B1 KR10-1999-7001246A KR19997001246A KR100443179B1 KR 100443179 B1 KR100443179 B1 KR 100443179B1 KR 19997001246 A KR19997001246 A KR 19997001246A KR 100443179 B1 KR100443179 B1 KR 100443179B1
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KR
South Korea
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ynyl
prop
formula
benzoic acid
radical
Prior art date
Application number
KR10-1999-7001246A
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KR20000068160A (ko
Inventor
장-미셀베르나르동
시몽뜨루일
Original Assignee
갈데르마 리서치 앤 디벨로프먼트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 갈데르마 리서치 앤 디벨로프먼트 filed Critical 갈데르마 리서치 앤 디벨로프먼트
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 그들의 염, 그들의 광학 또는 기하 이성질체에 관한 것이다 :
화학식 1
상기 화학식 1에서:
Ar은 하기 화학식 2 내지 4로부터 선택되는 라디칼을 나타내고:
화학식 2
화학식 3
화학식 4
Z는 산소 또는 황 원자이고; R1은 -CH3, -CH2-O-R6, -OR6또는 -COR7을 나타내고; R2은 -OR8, -SR8또는 폴리에테르 라디칼을 나타내는데, 폴리에테르 라디칼인 경우에 R4는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C20알킬이고, X-Ar 결합에 대하여 오르토 또는 메타 위치에 존재하며; R3은 알킬을 나타내거나 R2및 R3가 연결되어 있는 경우에는 임의로 산소 또는 황 원자가 삽입되어 있는 환을 이루며; R4는 H, 할로겐, C1-C20알킬, -OR8, 폴리에테르 또는 아릴 라디칼을 나타내며; R5는 H, 할로겐, C1-C20알킬 또는 -OR8을 나타내며; R6은 H, 저급 알킬 또는 -COR9를 나타내고; R7은 H, 알킬,또는 -OR10을 나타내고; R8은 H, 저급 알킬 또는 -COR9을 나타내고; R9는 알킬을 나타내고; R10은 H, C1-C20알킬, 알케닐, 모노- 또는 폴리히드록시알킬, 아릴 또는 아랄킬, 또는 당의 잔기(sugar residue)를 나타내고; r' 및 r" 은 H, 알킬, 모노- 또는 폴리히드록시알킬, 아릴, 또는 아미노산 또는 당의 잔기를 나타내는데, 질소 원자와 함께 r' 및 r" 가 연결되어 있는 경우에는 헤테로사이클을 형성하며;
X 는또는의 화학식을 가지는 라디칼이고, 이 때 R11은 H 또는 -OR6을 나타내고; R12은 H 또는 알킬을 나타내며; R11및 R12가 연결되어 있는 경우에는 옥소(=O) 라디칼을 형성한다.

Description

바이아로마틱 화합물 그리고 그들을 함유하는 약학적 및 화장용 조성물 {BI-AROMATIC COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL AND COSMETIC COMPOSITIONS CONTAINING SAME}
본 발명의 화합물은 세포 분화 및 증식 분야에서 탁월한 활성을 나타내는데, 이들 화합물은 특히 각화 질병(keratinization disorder)과 관련된 피부병적 증상, 염증성 및/또는 면역성 알레르기 성분을 수반하는 피부병적 증상, 및 양성 또는 악성의 피부 또는 표피 증식의 국부(topical) 또는 전신(systemic) 치료에 적용될 수 있다. 또한 본 발명의 화합물들은 빛에 의해 유도되거나 시간의 흐름에 의한 피부 노화를 막고 흉터와 관련된 질환(cicatrization disorder)을 치료함으로써 결합 조직의 퇴행성 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 더욱이 본 발명의 화합물들은 안과 분야, 특히 각막 염증(corneopathies)을 치료하는데 적용될 수도 있다.
또한 본 발명의 화합물들은 인체 또는 모발 위생을 위한 화장용 조성물로 사용될 수 있다.
유럽특허 제 661,258호에서는 이미 약학적 또는 화장용 조성물에서 활성을 나타내는 물질로서, 아로마틱 핵들이 프로피닐렌 2가 라디칼로 연결된 바이아로마틱 화합물을 기재한 바 있다.
유럽특허 제 661,258호에 기재된 화합물은 하기와 같은 구조식을 가진다:
상기에서:
Ar 은 R5라디칼에 의해 임의로 치환된 아로마틱 2가 라디칼 또는 R6라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로아로마틱 2가 라디칼이고, 이 때 헤테로원자는 질소이며,
R1은 H, -CH3, -CH2OR6, -OR6, -COR7또는 -S(O)tR9를 나타내고, 이 때 t 는 0, 1 또는 2이며,
R2및 R3은 H, C1-C20알킬, -OR6또는 -SR6, 이거나,
또는 R2및 R3가 연결되어 있는 경우에는 임의로 메틸기로 치환되고/치환되거나 임의로 산소 또는 황 원자가 삽입되어 있는 5- 또는 6-원환을 이루며,
R4및 R5는 H, 할로겐, 저급 알킬 또는 -OR6을 나타내며,
R5는 H, 저급 알킬 또는 -COR9를 나타내며,
R7은 H, 저급 알킬,또는 -OR8을 나타내고,
R8은 H; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C20알킬; 알케닐; 모노- 또는 폴리히드록시알킬; 임의로 치환된 아릴 또는 아랄킬; 또는 당 또는 아미노산 또는 펩타이드 잔기(residue)를 나타내고,
R9는 저급 알킬을 나타내고,
R 및 R' 은 H; 저급 알킬; 모노- 또는 폴리히드록시알킬; 임의로 치환된 아릴; 또는 아미노산 또는 펩타이드의 잔기를 나타내는데, 질소 원자와 함께 R 및 R'가 연결되어 있는 경우에는 헤테로사이클을 형성하며,
X 는 하기 화학식을 가지는, 오른쪽에서 왼쪽으로 또는 그 역으로의 2가 라디칼이고,
상기에서 :
R10은 H, 저급 알킬 또는 -OR6을 나타내고,
R11은 -OR6을 나타내며,
R10및 R11이 연결되어 있는 경우에는 옥소(=O) 라디칼을 형성한다.
또한 유럽특허 제 661,258호는 R1이 카복실산 작용기일 때 상기 화합물의 염; 그리고 상기 화합물의 광학 이성질체 또는 기하 이성질체를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은, 유럽특허 제 661,258호의 화합물에서 치환기인 -X-Ar-R1이 R2라디칼에 대하여 또는 R2및 R3라디칼이 연결되어 있는 경우는 5- 또는 6-원환에 대하여 메타 위치에 있는 반면에 본 발명의 화합물은 오르토 위치에 있다는 점에서 유럽특허 제 661,258호의 화합물과 뚜렷하게 구별된다.
이러한 구조의 변경으로 인하여 예상치 못했던 결과로서 놀랍게도 약학적 및 화장품으로서의 성질이 크게 증가하고, 이에 더하여 부작용도 감소한다는 사실이 밝혀졌다.
본 발명은 신규하고 유용한 산업 산물로서, 아로마틱 핵들이 프로피닐렌 (propynylene) 또는 알레닐렌(allenylene) 2가 라디칼로 연결되어 있는 바이아로마틱 화합물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 이들 신규 화합물이 인체 또는 가축의 치료에 사용되는 약학적 조성물 또는 화장용 조성물로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명에서는 화학식 1의 바이아로마틱(biaromatic) 화합물; R1이 카복실산 작용기일 때 화학식 1의 화합물의 염; 그리고 화학식 1의 화합물의 광학 이성질체 또는 기하 이성질체를 제공한다.
상기 화학식 1에서:
Ar은 하기 화학식 2 내지 4로부터 선택되는 라디칼을 나타내고:
Z는 산소 또는 황 원자이고,
R1은 -CH3, -CH2-O-R6, -OR6또는 -COR7을 나타내고,
R2은 -OR8, -SR8또는 폴리에테르 라디칼을 나타내는데, 폴리에테르 라디칼인 경우에 R4는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C20알킬이고, X-Ar 결합에 대하여 오르토 또는 메타 위치에 존재하며,
R3은 저급 알킬을 나타내거나,
R2및 R3가 연결되어 있는 경우에는 임의로 적어도 하나의 메틸로 치환되고/치환되거나 임의로 산소 또는 황 원자가 삽입되어 있는 5- 또는 6-원환을 이루며,
R4는 H, 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C20알킬, -OR8, 폴리에테르 라디칼 또는 아릴을 나타내며,
R5는 H, 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C20알킬 또는 -OR8라디칼을 나타내며,
R6은 H, 저급 알킬 또는 -COR9라디칼을 나타내고,
R7은 H, 저급 알킬,또는 -OR10을 나타내고,
R8은 H, 저급 알킬 또는 -COR9을 나타내고,
R9는 저급 알킬을 나타내고,
R10은 H; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C20알킬; 알케닐; 모노- 또는 폴리히드록시알킬; 임의로 치환된 아릴 또는 아랄킬; 또는 당의 잔기(sugar residue)를 나타내고,
r' 및 r" 은 H; 저급 알킬; 모노- 또는 폴리히드록시알킬; 임의로 치환된 아릴; 또는 아미노산 또는 당의 잔기를 나타내는데, 질소 원자와 함께 r' 및 r" 가 연결되어 있는 경우에는 헤테로사이클을 형성하며,
X 는 하기 화학식을 가지는, 오른쪽에서 왼쪽으로 또는 그 역으로의 2가 라디칼이고,
또는
R11은 H 또는 -OR6을 나타내는데, 이 때 R6은 전술한 바와 같고,
R12은 H 또는 저급 알킬을 나타내며,
R11및 R12가 연결되어 있는 경우에는 옥소(=O) 라디칼을 형성한다.
본 발명의 화합물이 염의 형태로 제공될 때, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 염; 그렇지 않으면 아연 또는 유기 아민의 염의 형태인 것이 바람직하다.
본 발명에 따르면, 저급 알킬은 C1-C6라디칼을 의미하며, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 및 헥실 라디칼이 바람직하다.
직쇄 또는 분지쇄의 C1-C20알킬 라디칼은 구체적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 헥실, 헵틸, 2-에틸헥실, 옥틸, 노닐, 도데실, 헥사데실 및 옥타데실 라디칼을 의미한다.
모노히드록시알킬 라디칼은 2 또는 3개의 탄소 원자를 가진 라디칼, 구체적으로는 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필 또는 3-히드록시프로필 라디칼을 의미한다.
폴리히드록시알킬 라디칼은 2,3-디히드록시프로필, 2,3,4-트리히드록시부틸 또는 2,3,4,5-테트라히드록시펜틸 라디칼, 또는 펜타에리트리톨 잔기와 같이 3-6개의 탄소 원자 및 2-5개의 히드록실기를 가지는 라디칼이 바람직하다.
폴리에테르 라디칼은 메톡시메틸 에테르, 메톡시에톡시메틸 에테르 또는 메틸티오메틸 에테르 라디칼과 같이 1-6개의 탄소 원자 및 1-3개의 산소 또는 황 원자로 이루어지는 라디칼을 의미한다.
아릴은 적어도 하나의 할로겐 원자, 히드록실, 니트로 작용기, 저급 알킬, CF3라디칼, 아세틸 작용기에 의하여 임의로 보호되거나 1개 또는 2개의 저급 알킬, 알콕시 라디칼 또는 폴리에테르 라디칼에 의하여 임의로 치환된 아미노 라디칼로 임의로 치환된 피리딜 라디칼, 티오페닐 라디칼 또는 페닐 라디칼을 의미한다. 아릴은 적어도 하나의 할로겐 원자, 히드록실, 니트로 작용기, 저급 알킬, CF3라디칼, 아세틸 작용기에 의하여 임의로 보호되거나 1개 또는 2개의 저급 알킬, 알콕시 라디칼 또는 폴리에테르 라디칼에 의하여 임의로 치환된 아미노 라디칼로 임의로치환된 페닐 라디칼인 경우가 바람직하며, 이 때 폴리에테르 라디칼은 상기에서 정의된 바와 같다.
치환기가 알콕시 라디칼인 경우, 이는 구체적으로 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 헥실옥시, 헵틸옥실, 옥틸옥시 및 노닐옥실 라디칼과 같은 C1-C12알콕시 라디칼이 바람직하다.
아랄킬은 적어도 하나의 할로겐 원자, 히드록실 또는 니트로 작용기에 의해 임의로 치환된 벤질 또는 페네틸(phenethyl) 라디칼을 의미한다.
알케닐은 2-5 탄소 원자로 이루어지고 1개 또는 2개의 에틸레닉 불포화를 나타내는 라디칼을 의미하며, 특히 알릴 라디칼인 경우가 바람직하다.
당의 잔기는 글루코스, 갈락토스, 만노스 또는 글루쿠론 산으로부터 유래되는 잔기를 의미한다.
아미노산 잔기는 구체적으로 라이신, 글리신 또는 아스파라긴 산으로부터 유도되는 잔기를 의미하고, 펩타이드 잔기는 아미노산이 결합한 디펩타이드 또는 트리펩타이드 잔기를 의미한다.
헤테로사이클은 4-위치가 C1-C6알킬 또는 상기에서 정의된 모노- 또는 폴리히드록시알킬에 의해 임의로 치환된 피페리디노 라디칼, 모르폴리노 라디칼, 피롤리디노 라디칼 또는 피페라지노 라디칼을 의미한다.
R4및 R5가 할로겐인 경우, 할로겐 원자는 불소, 염소 또는 브롬 원자인 것이 바람직하다.
바람직한 실시예에 따르면 본 발명의 화합물은 하기 화학식 5의 화합물인 경우가 바람직하다.
상기 화학식 2에서:
Ar 은 하기 화학식 2 또는 3의 라디칼을 나타내고,
화학식 2
화학식 3
R1은 -COR7을 나타내고,
R5및 R7은 청구항 1에서 정의한 바와 같으며,
X 는 오른쪽에서 왼쪽으로 또는 그 역으로 하기 화학식을 가지는 2가 라디칼을 나타내며:
R11및 R12는 H 를 나타내고,
R13및 R14는 같거나 다를 수 있으며, H 또는 -CH3를 나타내고,
Y 는 산소 또는 황 원자 또는 메틸렌, 에틸리덴 또는 이소프로필리덴 2가 라디칼을 나타내며,
n 은 1 또는 2이다.
본 발명의 화학식 1 및 화학식 2에 해당하는 화합물로는 하기와 같은 것들이 있다:
- 메틸 2-히드록시-4-[3-(4,4-디메틸크로만(dimethylchroman)-8-일)프로프 (prop)-1-이닐(ynyl)]벤조에이트,
- 2-히드록시-4-[3-(4,4-디메틸크로만-8-일)프로프-1-이닐]벤조익 에시드,
- 메틸 2-히드록시-4-[3-히드록시-3-(4,4-디메틸크로만-8-일)프로프-1-이닐]벤조에이트,
- 2-히드록시-4-[3-히드록시-3-(4,4-디메틸크로만-8-일)프로프-1-이닐]벤조익 에시드,
- 메틸 2-히드록시-4-[3-(4,4-디메틸티오크로만-8-일)프로프-1-이닐]벤조에이트,
- 2-히드록시-4-[3-(4,4-디메틸티오크로만-8-일)프로프-1-이닐]벤조익 에시드,
- 에틸 4-[3-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로나프트(tetrahydronaphth)-1-일(yl))프로프-1-이닐]벤조에이트,
- 4-[3-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로나프트 -1-일)프로프-1-이닐]벤조익 에시드,
- 4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로나프트-1-일)프로프-1-이닐]벤조익 에시드,
- 에틸 4-[3-(4,4-디메틸티오크로만-5-일)-3-히드록시프로프-1-이닐]벤조에이트,
- 4-[3-(4,4-디메틸티오크로만-5-일)-3-히드록시프로프-1-이닐]벤조익 에시드,
- 4-[3-(4,4-디메틸티오크로만-5-일)프로프-1-이닐]벤조익 에시드,
- 에틸 4-[3-(3,5-디-tert-부틸-2-(메톡시메톡시)페닐)-3-히드록시프로프-1-이닐]벤조에이트,
- 4-[3-(3,5-디-tert-부틸-2-(메톡시메톡시)페닐)-3-히드록시프로프-1-이닐]벤조익 에시드,
- 에틸 4-[3-(3,5-디-tert-부틸-2-히드록시페닐)-3-히드록시프로프-1-이닐]벤조에이트,
- 에틸 4-[3-(3,5-디-tert-부틸-2-히드록시페닐)프로프-1-이닐]벤조에이트,
- 에틸 4-[3-(3,5-디-tert-부틸-2-메톡시페닐)-3-히드록시프로프-1-이닐]벤조에이트,
- 4-[3-(3,5-디-tert-부틸-2-메톡시페닐)-3-히드록시프로프-1-이닐]벤조익 에시드,
- 4-[3-(3,5-디-tert-부틸-2-메톡시페닐)프로프-1-이닐]벤조익 에시드,
- 에틸 4-[3-(5-tert-부틸-4-(메톡시메톡시)바이페닐-3-일)-3-히드록시프로프-1-이닐]벤조에이트,
- 4-[3-(5-tert-부틸-4-(메톡시메톡시)바이페닐-3-일)-3-히드록시프로프-1-이닐]벤조익 에시드,
- 에틸 4-[3-(5-tert-부틸-4-메톡시바이페닐-3-일)-3-히드록시프로프-1-이닐]벤조에이트,
- 4-[3-(5-tert-부틸-4-메톡시바이페닐-3-일)-3-히드록시프로프-1-이닐]벤조익 에시드,
- 에틸 4-[3-(3,5-디-tert-부틸-2-메톡시페닐)-3-메톡시프로프-1-이닐]벤조에이트,
- 4-[3-(3,5-디-tert-부틸-2-메톡시페닐)-3-메톡시프로프-1-이닐]벤조익 에시드,
- 메틸 4-[3-(4,4-디메틸티오크로만-8-일)프로프-1-이닐]벤조에이트,
- 에틸 6-[3-(4,4-디메틸티오크로만-8-일)프로프-1-이닐]니코티네이트,
- 4-[3-(4,4-디메틸티오크로만-8-일)프로프-1-이닐]벤즈알데히드,
- 4-[3-(4,4-디메틸티오크로만-8-일)프로프-1-이닐]페놀,
- 에틸 4-[3-(5-tert-부틸-4-히드록시바이페닐-3-일)-3-히드록시프로프-1-이닐]벤조에이트,
- 4-[3-(5-tert-부틸-4-메톡시바이페닐-3-일)프로프-1-이닐]벤조익 에시드,
- 4-[3-(4,4-디메틸티오크로만-8-일)프로프-1-이닐]벤조익 에시드,
- 4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-1-나프틸)프로프-1-이닐]벤조익 에시드,
- 2-히드록시-4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-1-나프틸)프로프-1-이닐]벤조익 에시드,
- 메틸 2-히드록시-4-[3-히드록시-3-(4,4-디메틸크로만-8-일)프로프-1-이닐]벤조에이트,
- 2-히드록시-4-[3-히드록시-3-(4,4-디메틸크로만-8-일)프로프-1-이닐]벤조익 에시드,
- 2-히드록시-4-[3-(4,4-디메틸티오크로만-8-일)프로프-1-이닐]벤조익 에시드,
- 4-[3-(4,4-디메틸티오크로만-8-일)프로프-1-이닐]벤즈아미드,
- N-에틸-4-[3-(4,4-디메틸티오크로만-8-일)프로프-1-이닐]벤즈아미드,
- N-(4-히드록시페닐)-4-[-3-(4,4-디메틸티오크로만-8-일)프로프-1-이닐]벤즈아미드,
- 4-[3-(4,4-디메틸티오크로만-8-일)프로프-1-이닐]벤조익 에시드 모르폴라이드(morpholide),
- 4-[3-(4,4-디메틸티오크로만-8-일)프로프-2-이닐]벤조익 에시드,
- 4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프트-1-일)프로프-2-이닐]벤조익 에시드,
- 4-[3-(4,4-디메틸-6-페닐티오크로만-8-일)프로프-1-이닐]벤조익 에시드,
- 4-[3-(4,4-디메틸-6-페닐크로만-8-일)프로프-1-이닐]벤조익 에시드,
- 4-[3-(4,4-디메틸-6-페닐티오크로만-8-일)프로프-2-이닐]벤조익 에시드,
- 4-[3-(4,4-디메틸-6-(p-톨릴)티오크로만-8-일)프로프-1-이닐]벤조익 에시드,
- 4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프트-1-일)프로프-2-이닐]벤조익 에시드,
- 4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-3-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로나프트-1-일)프로프-1-이닐]벤조익 에시드,
- 4-(3-[3-(4-메톡시페닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프트-1-일]프로프-1-이닐)벤조익 에시드,
- 2-히드록시-4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-3-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로나프트-1-일)프로프-1-이닐]벤조익 에시드, 및
- 3-히드록시-4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로나프트 -1-일)프로프-1-이닐]벤조익 에시드.
본 발명에서는 또한 하기 반응식 1에 나타낸 반응에 따라 본 발명의 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
구조식(I)(상기 화학식 1을 나타냄)의 화합물을 제조하기 위하여 우선, 할로겐화 유도체(1), 바람직하게는 브롬화 또는 요오드화 유도체를 마그네슘 유도체로 변환한 다음, CuBr 존재하에서 메톡시알렌과 반응시켜 프로파길 유도체(2)를 제조한다. 뒤이어 프로파길 유도체 생성물(2)을 트리에틸아민과 같은 용매하에서 트리에틸아민과 같은 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드와 같은 팔라듐 촉매 존재하에 할로겐화 유도체(3), 바람직하게는 요오드화 또는 브롬화 유도체와 결합시킨다.
구조식(I)의 화합물은 또한 다음과 같이 제조될 수도 있다. 리튬 트리메틸실릴아세틸라이드와 알데히드 화합물(4)을 반응시키고 THF 용매내에서 데트라부틸암모늄 플루오라이드로 탈보호기(deprotection)하여 제조한다. 트리에틸아민과 같은 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드와 같은 팔라듐 촉매 존재하에 할로겐화 유도체(3), 바람직하게는 요오드화 또는 브롬화 유도체를 프로파길 유도체(6)와 결합하여, 본 발명의 구조식(I′) 화합물을 제조한다. 구조식(I′) 화합물을 헥산과 같은 용매내의 트리메틸시릴 요오드화물 존재하에서 알콜 작용기를 탄화물로 환원시킴으로써 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 염화 용매내의 BF3·Et2O 존재하에서트리에틸실란과 같은 실란으로부터 하이드라이드 전이(hydride transfer)를 통해서, 구조식(I)의 화합물을 제조한다.
구조식(I)의 화합물은 또한 디클로로메탄과 염화용매내의 루이 산(Lewis acid ; 예를 들면, AlCl3) 존재하에서 구조식(8)의 벤조일 클로라이드와 구조식(9)의 아세틸레닉 유도체의 반응으로 이루어지는 일련의 반응에 의해 만들어질 수 있다. 생성된 아세틸레닉 케톤(10)은 알콜용매(예를 들면 메탄올)에서 소듐 보로하이드라이드와 같은 알칼리 메탈 하이드라이드의 작용에 의해서 본 발명의 구조식(I′)의 히드록실화 화합물로 환원된다. 전술한 바와 같이 구조식(I′)의 알콜 작용기를 탄화물로 환원하여 구조식(I)의 화합물을 제조한다.
구조식(I″)의 알렌 화합물은 헵탄 또는 THF와 같은 용매내의 염기(NaOH, Et3N, DBU) 존재하에서 구조식(I)의 화합물을 가열하므로써 생성될 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물인 구조식(II)(화학식 5의 화합물)의 화합물 합성을 위한 출발물질은 Y 라디칼에 따라 다른 반응으로 제조될 수 있다.
Y가 황 원자를 나타내고, R13과 R14가 -CH3이고 n=2를 나타내는 경우 즉, 4,4-디메틸티오크로마닐 유도체인 경우, 이는 하기의 반응식에 따라 DMF 용매내에서 포타슘 카보네이트 또는 또는 소듐 하이브라이드의 존재하에서 2-브로모티오페놀을 4-브로모-2-메틸-2-부텐과 커플링 시킨 다음, p-톨루엔술포닉 산, 알루미늄 클로라이드 또는 폴리포스포릭산의 존재하에서 환화하여 얻어질 수 있다 :
Y가 산소 원자를 나타내고, R13과 R14가 -CH3이고 n=2를 나타낼 때 즉, 4,4-디메틸클로로마닐 유도체인 경우, 이는 하기의 반응식에 따라 염소화 주석(stannicchloride)의 존재하에서 3-메틸-3-부텐-1-일 디페닐 포스페이트와 페놀을 반응시키고; 부틸리튬과 테트라메틸에틸렌디아민의 존재하에서 리튬화(lithiation)하고; 디요오드메탄(diiodomethane)과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다(K. McWilliams, J. Org. Chem., 1966, 61, 7408-14) :
Y가 이소프로필리덴 라디칼을 나타내고, R13과 R14가 -CH3이고 n=2를 나타낼 때 즉, 테트라하이드로테트라메틸나프틸 유도체이며, 이는 하기의 반응식에 따라 알루미늄 클로라이드의 존재하에서 2,5-디클로로-2,5-디메틸헥산을 3-브로모페놀과 반응시키고; 차콜상의 팔라듐(palladium-on-charcoal) 및 포름산 또는 수소의 존재하에서 수소첨가분해하고; 트리플레이트(triflate) 유도체를 형성하여; 히드로포밀레이션 (hydroformylation)(H. Kotsuki, Synthesis, 1996, 470-2)하므로써 얻어질 수 있다 :
Y가 메틸렌 라디칼을 나타내고, R13과 R14가 -CH3이고 n=2를 나타낼 때 즉, 테트라하이드로디메틸나프틸 유도체이며, 이는 전술한 바와 같이 팔라듐 촉매, 예를 들면, PdCl2/(dppf)(R.L. Danheiser, J. Org. Chem., 1995, 60, 8341-8350)의 존재하에서, 2-브로모아니솔을 1-브로모-4-메틸펜트-3-엔의 아연 유도체와 결합하고; 그런 다음 알루미늄 클로라이드와 같은 루이스산의 존재하에서 환화하고; BBr3로 디메틸레이션(demethylation)하고; 트리플레이트를 형성한 후; 하이드로포밀레이션하므로써 얻어질 수 있다.
이러한 일련의 반응은 하기의 반응식으로 나타낼 수 있다 :
R1이 -COOH를 나타낼 때, 화합물은 알킬, 알릴 또는 tert-부틸 타입의 보호기로 R1을 보호하면서 제조된다.
자유로운 형태로의 변환이 :
- 알킬 보호기의 경우, 메탄올과 같은 알콜용매 또는 THF 용매에서 소듐 하이드록사이드 또는 리튬 히드록사이드에 의하여;
- 알릴 보호기의 경우, 모폴린과 같은 2차 아민의 존재하에서 전이 금속 착물과 같은 촉매에 의하여;
- tert-부틸 타입의 보호기의 경우, 트리메틸실릴 요오드화물에 의하여 이루어진다.
R1이 -OH일 때, 화합물은 리튬 알루미늄 하이드라이드의 존재하에서 해당하는 산을 환원시킴으로써 얻어질 수 있다.
R1이일 때, 화합물은 예를 들면, 티오닐 클로라이드를 가지고해당하는 산을 산염화물로 변환시킨 다음, 암모니아 또는 적절한 아민과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
본 발명에서는 또한 치료제로서의 전술한 화학식(1)의 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물들은 쥐의 태아 기형암종(teratocarcinoma) 세포분화 실험(F9)(Cancer Resarch, 43, p. 5286, 1983) 및/또는 쥐에 TPA 용액을 주사한 후에 디카복실레이즈(decarboxylase) 오르니틴(ornithine) 의 억제 실험(Cancer Research, 38, p. 793-801, 1978)에서 활성을 나타낸다. 이러한 실험들은 각각 세포분화 및 증식 분야에서 본 발명의 화합물의 활성을 보여준다.
세포분화 실험(F9)에서는, 레티노익 산 수용체에서 길항활성(antagonist activity)과 같은 효능활성(agonist activity)을 평가하는 것이 가능하다. 이것은 이 실험에서 길항제가 단독일 때는 불활성이지만, 형태학(morphology) 및 플라스미노겐 활성제의 분비에서 효능제 레티노이드에 의해 생기는 효과를 부분적으로 또는 완전하게 억제하기 때문이다. 그러므로 이러한 화합물들은 또한 출원인 회사의 1995년 6월 19일에 출원한 프랑스 출원 제95-07302에서 기술된 바와 같이 RAR-길항제 분자의 존재를 밝히는 실험에서도 활성을 나타낸다.
이 실험은 다음의 단계로 이루어진다: (i) 충분한 양의 RAR-효능제 분자를 포유동물의 피부에 국부적으로 바른다. (ii) RAR-길항 활성을 보여줄 수 있는 분자를 규칙적으로 또는 국부적으로 동일한 포유동물에 또는 포유동물의 동일한 부위의 피부에 (i)단계전, 또는 그 동안, 그 후에 투여한다. (iii)포유동물의 치료된 피부상에 나타나는 반응을 검사한다. 그러므로 포유동물의 귀에 RAR-효능제 분자를 국부적으로 바르는 것에 대한 반응은 귀 두께가 증가하는 것인데, RAR-길항제 분자의 규칙적이고 국부적인 투여에 의해 이것이 억제될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 특히 하기의 치료분야에 매우 적합하다.
1) 분화 및 번식을 포함하는 각화질환과 연결되는 피부병 질환의 치료, 특히 심상성 여드름, 여드름성 또는 다형성 여드름, 빨간코 여드름, 소결절낭포(nodulocystic) 여드름, 공모양의 여드름, 노인성 여드름 및 태양, 약 또는 직업성 여드름과 같은 2차 여드름의 치료,
2) 다른 형태의 각화질환, 특히 어린선(ichthyoses), 어린선형(ichthyosiform) 질환, 다리어 질환(Darier's disease), 장족(palmoplantar) 각화질환, 백반증(leucoplakia) 및 백반증형 질환, 또는 피부 또는 점막(구강) 태선의 치료,
3) 염증성 및/또는 면역성 알레르기 성분을 가진 각화질환과 연결된 다른 피부질환, 특히 피부, 점막 또는 손발톱에 대한 모든 종류의 건선 및 심지어는 건선형 류마티즘, 또는 습진과 같은 다른 종류의 아토피성 피부질환, 호흡성 아토피, 또는 치은 비대증의 치료; 각화질환을 보이지 않는 다른 염증질환에서도 본 발명의 화합물이 사용될 수 있다.
4) 양성 또는 악성의, 그리고 일반적인 사마귀, 납작 사마위 및 표피이형성 사마귀모양과 같이 바이러스에 근거하거나 그렇지 않은, 자외선 방사에 의해 유발될 수 있는 개화성 또는 구강의 유두종증의 피부 또는 표피의 모든 번식에 대한 치료, 특히 기저세포 및 유극세포 상피종의 경우에 대한 치료,
5) 수포성 피부증 및 콜라겐 질병과 같은 다른 피부질환의 치료,
6) 안과질환, 특히 각막염증의 치료,
7) 빛에 의해 생기거나 시간의 경과에 따라 생기는 피부노화의 회복 또는 치료, 또는 자외선 각막염 및 색소침착, 또는 시간이나 자외선으로 인한 노화와 관련된 다른 질병의 감소,
8) 표피의 반점 및/또는 국부 또는 구조적인 피질 스테로이드에 의해 유발되는 피부위축, 또는 다른 형태의 피부위축 또는 다른 형태의 피부위축의 예방 또는 치료,
9) 흉터와 관련된 질환의 예방 또는 치료, 또는 임신선(stretch marks)의 방지 또는 회복,
10) 여드름의 과피지루(hyperseborrhoea) 또는 단순한 피지루와 같은 피지기능 질환의 치료,
11) 암성 또는 전암성(precancerous) 질환의 치료 또는 예방,
12) 관절염과 같은 염증성 질환의 치료,
13) 피부층 또는 일반층에서의 바이러스에 근거하는 다른 질환의 치료,
14) 탈모증의 예방 또는 치료,
15) 면역 성분에 의한 피부병 또는 일반 질환의 치료, 및
16) 동맥경화증과 같은 심혈관 시스템 질환의 치료.
전술한 치료분야에서, 본 발명에 따른 화합물은 레티노이드 형태로 작용하는다른 화합물, 비타민 D 또는 그들의 유도체, 피질 스테로이드, 자유라디칼 제거제, α-히드록시산 또는 α-케토산 또는 그들의 유도체, 또는 선택적으로 이온-채널 차단제와 조합되어 유리하게 사용될 수 있다. 비타민 D와 그들의 유도체는 예를 들면, 비타민 D2또는 D3의 유도체 및 특히 1,25-디히드록시비타민 D3를 의미하는 것으로 해석된다. 자유라디칼 제거제는 예를 들면, α-토코페롤, 수퍼옥사이드 디스뮤테이즈(superoxide dismutase) 또는 SOD, 유비퀴놀 또는 어느 정도의 금속킬레이트제를 의미하는 것으로 해석된다. α-히드록시산 또는 α-케토산 또는 그들의 유도체는 예를 들면, 락트산, 말레산, 구연산, 글리콜산, 만델릭산(mandelic acid), 타르타르산, 글리세릭산 또는 아스코르빈산 또는 그들의 염, 아미드 또는 에스테르를 의미하는 것으로 해석된다. 마지막으로, 이온-채널 차단제는 예를 들면, 미녹시딜(minoxidil)(2,4-디아미노-6-피페리디노피리미딘 3-옥사이드) 및 그의 유도체를 의미하는 것으로 해석된다.
본 발명에서는 또한 적어도 하나의 전술한 화학식 1의 화합물, 그의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 그의 염 중의 하나로 이루어 지는 약학적 조성물을 제공한다.
약학적 조성물은 특히 전술한 질환의 치료를 위해 제조되며, 선택된 투여방법과 양립할 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체내에서 전술한 화학식 1의 화합물, 그의 광학 또는 기하이성질체, 또는 그의 염 중의 적어도 하나로 이루어지는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 화합물은 내부적으로 투여되거나 비경구적으로 투여될 수 있으며, 국부적으로 또는 눈에 투여될 수 있다.
내부 투여를 위해서 조성물은 정제, 단단한 젤라틴 캡슐, 당과, 시럽, 현탁액, 용액, 파우더, 미립, 유화제, 중합체 또는 지방질 소낭, 또는 방출조절을 가능하게 하는 나노스피어 또는 마이크로스피어의 형태로 공급될 수 있다. 비경구적인 투여를 위해서 조성물은 침제 또는 주사를 위한 용액 또는 현탁액의 형태로 공급될 수 있다.
본 발명에 따른 조합물은 일반적으로 체중에 따라 하루 복용량으로 대략 0.01mg/kg에서 100mg/kg까지 투여되며, 하루에 1에서 3회로 나누어 섭취된다.
국부적인 투여를 위해서, 본 발명에 따른 화합물에 기초한 약학적 조성물은 특히 피부와 점막의 치료를 하기 위한 것이며, 연고, 크림, 밀크, 고약(salve), 함침패드(impregnated pad), 용액, 겔, 스프레이, 로숀 또는 현탁액의 형태로 공급될 수 있으며, 또한 중합체 또는 지방질 소낭, 또는 나노스피어 또는 마이크로스피어의 형태, 또는 작용소의 방출조절을 가능하게 하는 중합체 팻치 및 하이드로겔의 형태로 공급될 수 있다. 또한 국부투여를 위한 이러한 조성물은 임상치료의 지시에 따라 무수물 형태이거나 수성 형태로 공급될 수 있다.
눈에 투여하기 위해, 조성물은 주로 눈을 씻는 약으로 공급된다.
국부적 또는 눈에 사용되기 위한 이러한 조성물들은, 조성물의 전체 중량에 대하여 0.001중량%와 5중량% 사이의 농도로, 적어도 하나의 전술한 화학식(1)의 화합물, 그의 광학 또는 기하이성질체, 또는 그의 염으로 이루어진다.
본 발명에 따른 화학식(1)의 화합물은 또한 화장품 분야, 특히 신체 및 모발위생용품 분야에 응용될 수 있으며, 특히 여드름성 피부의 치료, 모발재생 및 탈모치료, 기름져 보이는 피부 또는 모발의 치료, 햇빛의 해로움에 대한 보호, 생리적으로 건조한 피부의 치료, 및 빛이나 시간에 의해 유발되는 노화의 예방 및/또는 치료에 응용될 수 있다.
화장용품 분야에서, 본 발명에 따른 화합물은 또한 본 발명에 따른 화합물은 레티노이드 형태로 작용하는 다른 화합물; 또는 전술한 비타민 D 또는 그들의 유도체, 피질 스테로이드, 자유라디칼 제거제, α-히드록시산 또는 α-케토산 또는 그들의 유도체, 또는 선택적으로 이온-채널 차단제와 조합되어 유리하게 사용될 수 있다.
그러므로 본 발명에서는 또한 화장용으로 허용가능한 담체내의 전술한 화학식(1)의 화합물, 그의 광학 또는 기하이성질체, 또는 그의 염 중의 적어도 하나로 이루어지는 화장용 조성물을 제공하며, 상기 화장용 조성물은 특히 크림, 밀크, 로숀, 겔, 중합체 또는 지방질 소낭, 나노스피어 또는 마이크로스피어, 비누, 또는 샴푸의 형태로 공급될 수 있다.
본 발명에 따른 화장용 조성물에서 화학식 1 화합물의 농도는 조성물 전체 중량에 대해 대략 0.001중량%에서 3중량% 사이이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물 및 화장용 조성물은 추가로 불활성 첨가제, 또는 심지어 약학동력적 또는 화장용 활성 첨가제, 또는 이러한 첨가제와 특히: 보습제; 하이드로퀴논(hydroquinone), 아젤라인산, 카페인산, 코지산과 같은 탈색제; 완화제; 글리세롤, PEG 400, 티아모폴리논(thiamorpholinone) 및 그의 유도체 또는요소와 같은 수소화제; S-카르복시메틸시스테인, S-벤질시스테아민, 그들의 염 또는 유도체, 또는 벤조일 퍼옥사이드와 같은 항피지루제 또는 항여드름제; 에리트로마이신 및 그의 에스테르, 네오마이신, 클린다마이신(clindamycin) 및 그의 에스테르, 또는 테트라사이클린과 같은 항생제; 케토코나졸(ketoconazole) 또는 4,5-폴리메틸렌-3-이소티아졸리돈과 같은 항진균제; 미녹시딜(2,4-디아미노-6-피페리디노피리미딘 3-옥사이드) 및 그의 유도체, 디아조옥사이드(7-클로로-3-메틸-1,2,4-벤조티아디아진 1,1-디옥사이드) 및 페니토인(phenytoin)(5,5-디페닐이미다졸리딘-2,4-디온)과 같은 발모 촉진제; 비스테로이드성 항염증제; 카로테노이드 및 특히 β-카로틴; 안트랄린(anthralin) 및 그의 유도체와 같은 항건선제; 및 에이코사-5,8,11,14-테트라이노익(tetraynoic) 및 에이코사-5,8,11-트리이노익산, 그들의 에스테르 및 아미드와의 혼합물을 포함한다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 풍미제(flavour enhancer), 파라-히드록시벤조익산과 같은 보존제, 안정화제, 수분조절제, pH-조절제, 삼투압 조절제, 유화제, UV-A 및 UV-B 스크린제, 및 α-토코페롤, 부틸 히드록시아니솔 또는 부틸 히드록시톨루엔과 같은 항산화제를 포함한다.
이하 하기 실시예에는 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 제조뿐만 아니라 화학식 1의 화합물을 포함하는 다양한 약학적 및 화장용 제제의 예를 기재한다.
실시예 1
메틸 2-히드록시-4-[3-(4,4-디메틸크로만-8-일)프로프-1-이닐]벤조에이트
(a) 4,4-디메틸-8-이오도크로만(iodochroman)
4,4-디메틸크로만 2.00g(12.3 mmol) 및 에틸 에테르 30ml를 아르곤하에서 삼각플라스크(three-necked flask)에 넣었다. 거기에 테트라메틸에틸렌디아민(TMEDA) 2.4ml(15.9 mmol)를 한방울씩 떨어뜨렸다. 그 혼합물을 -78℃까지 냉각시키고 n-부틸리튬(헥산내에서 2.5M) 5.9ml(14.8 mmol)을 한방울씩 떨어뜨렸다. 두시간후에 온도를 -20℃까지 되돌리고, 그 다음에는 실온으로 하여 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 디이오도메탄 1.3ml(16.0 mmol) 및 에틸 에테르 15ml를 아르곤하에서 다른 삼각플라스크에 넣었다. 이것을 0℃로 다시 냉각시키고, 이전에 -78℃로 냉각된 앞의 용액을 주입한 다음, 반응 혼합물의 온도를 실온으로 되돌리고 12시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물에 쏟아 부어 에틸 에테르로 추출하고; 유기상을 세틀링(settling)하여 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조하여 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 헵탄으로 실리카 칼럼상에서 크로마토그래피하여 정제시켰다. 용매를 증발시킨 후, 엷은 노란색 오일 형태의 표제화합물 1.30g(37%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.32 (s, 6H), 1.84 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 4.28 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 6.62 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.24 (dd, 1H, J = 7.8/1.5 Hz), 7.56 (dd, 1H, J = 7.7/1.5 Hz).
(b) 메톡시알렌
프로파길 메틸 에테르 210ml(2.5 mol) 및 포타슘 tert-부톡사이드 12.00g(110.0 mmol)를 아르곤하에서 삼각플라스크에 넣었다. 이 반응 혼합물을 환류하면서 3시간 동안 가열하고, 대기압에서 증류시켰다. 51℃에서 증류한 분획을 수거하여 무색 오일 형태의 표제화합물 153.50g(88%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 3.41 (s, 3H), 5.48 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 6.77 (t, 1H, J = 5.9 Hz).
(c) 3-(4,4-디메틸크로만-8-일)프로프-1-인
디브로모메탄 한방울로 활성화된 마그네슘 280mg(11.5 mmol)을 아르곤하에서 삼각플라스크에 넣었다. 용액의 환류를 유지하기 위해, 15ml의 에틸 에테르내에서 4,4-디메틸-8-아이오도크로만 용액 3.00g(10.4 mmol)을 한방울씩 떨어뜨리고, 반응 혼합물을 35℃에서 15분동안 교반하였다. 그런 다음 -5℃로 냉각시켜, 40mg(0.2 mmol)의 CuI를 첨가하였고, 5ml의 에틸 에테르내에서 메톡시알렌 1.24g(17.7 mmol)으로 이루어진 용액을 한방울씩 떨어뜨렸다. 혼합물을 -5℃에서 한시간 동안 교반하고, 온도를 실온으로 한 다음 두시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한 다음; 유기상을 세틀링하여 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조하여 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 헵탄으로 실리카 칼럼상에서 크로마토그래피하여 정제시켰다. 용매를 증발시킨 후, 노란색 오일 형태의 표제화합물 1.30g(65%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.33 (s, 6H), 1.83 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 2.15 (t, 1H, J = 2.7 Hz), 3.52 (d, 2H, J = 2.7 Hz), 4.21 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 6.87 ( t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 7.9/1.5 Hz), 7.33 (dd, 1H, J = 7.4/1.5 Hz).
(d) 메틸 2-히드록시-4-[3-(4,4-디메틸크로만-8-일)프로프-1-이닐]벤조에이트
1.18g(5.9 mmol)의 3-(4,4-디메틸크로만-8-일)-1-프로핀, 1.60g(5.9 mmol)의 메틸 2-히드록시-4-아이오도벤조에이트 및 60ml의 트리에틸아민을 아르곤하에서 삼각플라스크에 넣었다. 이 반응 혼합물에 질소를 뿌려서 탈가스하고, 332mg(0.46 mmol)의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드와 134mg의 요오드화 구리를 넣은 다음, 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조할 때까지 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 염산(1N)에 넣었다. 그리고 유기상을 세틀링하여 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조하여 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 헵탄으로 실리카 칼럼상에서 크로마토그래피하여 정제시켰다. 용매를 증발시킨 후, 천천히 결정화되는 오일을 얻고, 이를 헵탄으로 재결정화 시켜서 백색 고체(m.p 92-93℃) 형태의 메틸 2-히드록시-4-[3-(4,4-디메틸크로만-8-일)프로프-1-이닐]벤조에이트 1.00g(50%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.34 (s, 6H), 1.84 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.75 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.23 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 6.89 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.95(dd, 1H, J = 8.2/1.5 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 10.73 (s, 1H).
실시예 2
2-히드록시-4-[3-(4,4-디메틸크로만-8-일)프로프-1-이닐]-벤조익 에시드
실시예 1(d)에서 얻어진 메틸 에스테르 860mg(2.5 mmol), 1.00g(25.0 mmol)의 리튬 하이드록사이드 및 50ml의 THF 용액을 바닥이 둥근 플라스크에 넣었다. 이 반응 혼합물을 환류하면서 18시간 동안 가열하고 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 물에 넣어 pH 1이 될때까지 산성화 시키고 에틸 에테르로 추출하였다. 그리고 유기상을 세틀링하여 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조하여 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 헵탄에서 분쇄하고 필터링하여, 백색 고체(m.p 182-183℃) 형태의 2-히드록시-4-[3-(4,4-디메틸크로만-8-일)프로프-1-이닐]-벤조익 에시드 560mg(70%)를 얻었다.
1H NMR (d6-DMSO) δ 1.29 (s, 6H), 1.79 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 3.72 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 6.67 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.76 to 6.79 (m, 2H), 7.05 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 8.6 Hz).
실시예 3
메틸 2-히드록시-4-[3-히드록시-3-(4,4-디메틸크로만-8-일)프로프-1-이닐]벤조에이트
(a) 4,4-디메틸크로만-8-카바알데히드(carbaldehyde)
14.40g(50.0 mmol)의 4,4-디메틸-8-아이오도크로만과 50ml의 THF 용액을 질소 기류하에서 삼각플라스크에 넣었다. 여기에 n-부틸리튬 22ml(55.0 mmol)(헥산내에서 2.5M)을 -78℃에서 한방울씩 떨어뜨리고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, DMF 4.2ml(55.0 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온으로 돌아가게 하였다. 반응 혼합물을 수성 암모늄 클로라이드 용액에 부어 에틸 에테르로 추출하고, 유기상을 세틀링하여 분리시킨 다음, 황산마그네슘으로 건조하고 증발시켜 노란색 오일 형태의 표제화합물 10.40g(100%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.36 (s, 6H), 1.86 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 4.29 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 6.91 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.50 (dd, 1H, J = 7.7/1.7 Hz), 7.64 (dd, 1H, J = 7.9/1.7 Hz), 10.42 (s, 1H).
(b) α-에티닐-4,4-디메틸크로만-8-메탄올
트리메틸실릴아세틸렌 7.6ml(54.0 mmol)과 THF 용액 50ml을 삼각플라스크에 넣었다. 여기에 n-부틸리튬 22ml(54.0 mmol)(헥산내에서 2.5M)를 질소 기류하 -78℃에서 한방울씩 떨어뜨리고 혼합물을 실온으로 돌아가게 하였다. 이 반응 혼합물을 4,4-디메틸크로만-8-카바알데히드 9.30g(49.0 mmol) 및 THF 50ml로 이루어진 냉각(-78℃)된 용액에 한방울씩 넣었다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌아 가게 한 다음, 수성 암모늄 클로라이드 용액에 부어 에틸 에테르로 추출하고, 유기상을 세틀링하여 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조하여 증발시켰다. 노란색 오일 형태의 표제 화합물 14.00g(100%)을 얻었다. 이 오일 3.00g(10.0 mmol)과 50ml의 THF용액을 혼합하고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액 11.5ml(12.6mmol)을 한방울씩 떨어뜨렸다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 물에 쏟아 붓어 에틸 에테르로 추출하였고, 유기상을 세틀링하여 분리시킨 다음, 황산마그네슘으로 건조하고 증발시켜 무색 오일 형태의 표제화합물 2.30g(100%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.33 (s, 6H), 1.81 to 1.88 (m. 2H), 2.59 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 4.11 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 4.25 (t, 2H, J = 4.7 Hz), 5.68 (dd, 1H, J = 6.1/2.0 Hz), 6.90 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 7.7 Hz).
(c) 메틸 2-히드록시-4-[3-히드록시-3-(4,4-디메틸크로만-8-일)프로프-1-이닐]벤조에이트
3.00g(13.9 mmol)의 α-에티닐-4,4-디메틸크로만-8-메탄올, 3.90g(13.9 mmol)의 메틸 2-히드록시-4-아이오도벤조에이트 및 100ml의 트리에틸아민을 삼각플라스크에 넣었다. 질소를 이용하여 30분 동안 반응 혼합물을 탈가스 한 다음, 780mg(1.1 mmol)의 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드와 320mg(1.7 mmol)의 요오드화 구리를 연속적으로 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 건조될 때까지 증발시켰고, 얻어진 잔류물을 물과 에틸 에테르에 넣었다. 유기상을 세틀링하여 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조하여 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트 50%와 헵탄 50%로 이루어진 혼합물로 실리카 칼럼상에서 크로마토그래피하여 정제시켜 백색 고체(m.p 122-123℃) 형태의 메틸 2-히드록시-4-[3-히드록시-3-(4,4-디메틸크로만-8-일)프로프-1-이닐]벤조에이트 2.85g(56%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.36 (s, 6H), 1.87 to 1.90 (m, 2H), 3.18 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 3.95 (s, 3H), 4.31 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 5.86 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 6.89 to 7.00 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.29 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 8.2 Hz).
실시예 4
2-히드록시-4-[3-히드록시-3-(4,4-디메틸크로만-8-일)프로프-1-이닐]벤조익 에시드
실시예 3(c)에서 얻어진 화합물 2.80g(7.6 mmol), 리튬 하이드록사이드 3.20g(76.5 mmol) 및 100ml의 THF를 바닥이 둥근 플라스크에 넣었다. 이 반응 혼합물을 18시간 동안 환류하면서 가열시키고 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 물에 넣어 pH 1이 될때까지 산성화시키고 에틸 에테르로 추출하였다. 그리고 유기상을 세틀링하여 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조하여 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 헵탄에서 분쇄하고 필터링하여, 백색 고체(m.p 225-227℃) 형태의 2-히드록시- 4-[3-히드록시-3-(4,4-디메틸크로만-8-일)프로프-1-이닐]-벤조익 에시드 660mg (25%)를 얻었다.
1H NMR (CDC13+ 2 drops of d6-DMSO) δ 1.34 (s, 6H), 1.87 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.50 (s, 1H), 4.28 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 5.90 (s, 1H), 6.88 to 6.96 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.27 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 11.23 (br s, 1H).
실시예 5
메틸 2-히드록시-4-[3-(4,4-디메틸티오크로만-8-일)프로프-1-이닐]벤조에이트
(a) 2-브로모-1-(3-메틸부트-2-에닐티오)벤젠
19.30g(102.0 mmol)의 2-브로모티오페놀, 160ml의 DMF 용액 및 15.50g(112.0 mmol)의 포타슘 카보네이트를 삼각플라스크에 넣었다. 여기에 1-브로모-3-메틸-2-부텐 13ml(112.0 mmol)을 한방울씩 떨어뜨리고 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이것을 물에 쏟아 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그리고 유기상을 세틀링하여 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조하여 증발시켜서 오렌지색 오일 형태의 표제화합물 26.00g(99%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.65 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 3.56 (d, 2H, J = 7.7 Hz),5.32 (td, 1H, J = 7.7/1.4 Hz), 6.96 to 7.06 (m, 1H), 7.22 to 7.26 (m, 2H), 7.52 (d, 1H, J = 7.7 Hz).
(b) 4,4-디메틸-8-브로모티오크로만
26.00g(102.0 mmol)의 2-브로모-1-(3-메틸부트-2-에닐티오)벤젠, 180ml의 톨루엔 및 23.20g(122.0 mmol)의 p-톨루엔술포닉산을 삼각플라스크에 넣었다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류하며 가열하고 건조될때 까지 증발시켰다. 잔류물을 수성 소듐 탄화수소나트륨 용액에 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그리고 유기상을 세틀링하여 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조하여 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 헵탄으로 실리카 칼럼상에서 크로마토그래피하여 정제시켜 오렌지색 오일 형태의 표제화합물 20.00g(76%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.33 (s, 6H), 1.94 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.04 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 6.89 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 7.9 Hz).
(c) 3-(4,4-디메틸티오크로만-8-일)프로프-1-인
실시예 1(c)과 유사한 방법으로, 3.00g(11.7 mmol)의 4,4-디메틸-8-브로모티오크로만으로부터 엷은 노란색 오일 형태의 표제화합물 710mg(28%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.34 (s, 6H), 1.95 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 2.23 (t, 1H, J = 2.7 Hz), 3.04 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.53 (d, 2H, J = 2.6 Hz), 7.05 (t, 1H,J = 7.7 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 7.7 Hz).
(d) 메틸 2-히드록시-4-[3-(4,4-디메틸티오크로만-8-일)프로프-1-이닐]벤조에이트
670mg(3.1 mmol)의 3-(4,4-디메틸티오크로만-8-일)프로프-1-인, 860mg(3.1 mmol)의 메틸 2-히드록시-4-아이오도벤조에이트 및 33ml의 트리에틸아민을 아르곤하에서 삼각플라스크에 넣었다. 질소를 살포하여 반응 혼합물을 탈가스하고, 174mg(0.25 mmol)의 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드와 71mg의 요오드화 구리를 넣어서 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물이 건조될 때까지 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 염산(1N)에 넣었다. 그리고 유기상을 세틀링하여 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조하여 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 헵탄 99%와 에틸 아세테이트 1%로 이루어진 혼합물로 실리카 칼럼상에서 크로마토그래피하여 정제시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 노란색 오일 형태의 메틸 2-히드록시-4-[3-(4,4-디메틸티오크로만-8-일)프로프-1-이닐]벤조에이트 1.50g (75%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.35 (s, 6H), 1.97 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.06 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.76 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 6.96 (dd, 1H, J = 8.2/1.5 Hz), 7.04 to 7.10 (m, 2H), 7.33 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 8.2 Hz).
실시예 6
2-히드록시-4-[3-히드록시-3-(4,4-디메틸티오크로만-8-일]프로프-1-이닐]벤조익 에시드
실시예 2와 유사한 방법으로, 실시예 5(d)에서 얻어진 화합물 1.40g(3.8 mmol)으로부터 백색 고체 형태의 2-히드록시-4-[3-히드록시-3-(4,4-디메틸티오크로만-8-일]프로프-1-이닐]벤조익 에시드(m.p 190-191℃) 960mg(70%)을 얻었다.
1H NMR (d6-DMSO) δ 1.29 (s, 6H), 1.69 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.04 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.75 (s, 2H), 6.96 to 6.99 (m, 2H), 7.06 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 8.4 Hz).
실시예 7
에틸 4-[3-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로나프트-1-일)프로프-1-이닐]벤조에이트
(a) 3-브로모-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프트-1-올
알루미늄 클로라이드 13.40g(100.0 mmol)과 디클로로메탄 100ml을 아르곤 대기하에서 삼각 플라스크에 넣었다. 여기에 34.60g(199.0 mmol)의 3-브로모페놀, 89.00g(486.0 mmol)의 2,5-디클로로-2,5-디메틸헥산 및 300ml의 디클로로메탄으로이루어진 용액을 한방울씩 떨어뜨렸다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 쏟아 붓고 디클로로메탄으로 추출한 다음, 그 추출물을 물로 세척하고, 유기상을 세틀링하여 분리시킨 다음, 황산마그네슘으로 건조하여 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 헵탄 80%와 디클로로메탄 20%로 이루어진 혼합물로 실리카 칼럼상에서 크로마토그래피하여 정제시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 백색 결정체 형태의 표제화합물(m.p 93℃) 30.00g(53%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.25 (s, 6H), 1.38 (s, 6H), 1.57 to 1.69 (m, 4H), 4.78 (s, 1H), 6.64 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 2.0 Hz).
(b) 5,5,8,8-테트라메틸-3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로나프트-1-올
12.93g(106.0 mmol)의 페닐보로닉 에시드, 20.00g(70.7 mmol)의 실시예 7(a)에서 얻어진 화합물, 400ml의 DME 및 70ml의 수성 포타슘 카보네이트용액(2M)을 삼각플라스크에 넣었다. 이 반응 혼합물에 아르곤을 살포하여 탈가스하고, 4.08g(3.5 mmol)의 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)을 첨가하여 반응 혼합물을 90℃로 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 쏟아 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였고, 유기상을 세틀링하여 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조하여 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 헵탄으로 실리카 칼럼상에서 크로마토그래피하여 정제시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 백색 분말 형태의 표제화합물(m.p 121℃) 13.44g(68%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.33 (s, 6H), 1.46 (s, 6H), 1.65 to 1.73 (m, 4H), 4.77 (s, 1H), 6.69 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.24 to 7.52 (m, 3H), 7.53 (d, 2H, J = 8.5 Hz).
(c) 5,5,8,8-테트라메틸-3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로나프트-1-일 트리플루오로메탄술포네이트
실시예 7(b)에서 얻어진 화합물 13.44g(47.9 mmol), 100ml의 디클로로메탄 및 9.95g(81.5 mmol)의 N,N-디메틸-4-아미노피리딘을 아르곤하에서 삼각플라스크에 넣었다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고 12.1ml(71.9 mmol)의 트리플릭 무수화합물 (triflic anhydride)을 한방울씩 떨어뜨렸다. 16시간 후에 온도를 자연적으로 실온으로 돌아가게 하고 반응 혼합물이 건조될 때까지 증발시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 1N 염산을 이용하여 pH 3이 될때까지 혼합물을 산성화시켰다. 에틸 아세테이로 생성물을 추출하였고, 유기상을 물로 세척한 다음 포화 소듐 클로라이드 용액을 이용하여 세척하였고, 황산마그네슘으로 건조시켜 필터링하였다. 그리고 용매는 증발시켰다. 백색 분말 형태의 표제화합물(m.p 110℃) 19.29g(97%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.35 (s, 6H), 1.45 (s, 6H), 1.71 (s, 4H), 7.35 to 7.55 (m, 7H).
(d) 메틸 5,5,8,8-테트라메틸-3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르복실레이트
16.12g(39.1 mmol)의 실시예 7(c)에서 얻어진 트리플레이트, 1.61g(3.9 mmol)의 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (DPPP), 440mg(1.9 mmol)의 팔라듐 아세테이트, 130ml의 DMF 용액, 10.9ml(78.2 mmol)의 트리에틸아민 및 17.1ml(390.8 mmol)의 메탄올을 수소화 장치에 넣었다. 이 반응 혼합물을 4bar 압력의 일산화탄소하에 넣고 70℃에서 7시간 동안 교반 가열하였다. 이 혼합물을 가능한한 냉각시켜서 증발시켰다. 잔류물을 포화 소듐 클로라이드용액에 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그리고 유기상을 묽은 염산 용액을 이용하여 세척한 다음 물로 세척하였고, 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 헵탄으로 실리카 칼럼상에서 크로마토그래피하여 정제시켰다. 용매을 증발시킨 후에, 백색 분말 형태의 표제화합물(m.p 118℃) 7.60g(60%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.35 (s, 6H), 1.40 (s, 6H), 1.65 to 1.69 (m, 2H), 1.76 to 1.80 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 7.30 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.34 to 7.46 (m, 3H), 7.59 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 2.0 Hz).
(e) (5,5,8,8-테트라메틸-3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로나프트-1-일)-메탄올
80ml의 에틸 에테르와 2.68g(70.7 mmol)의 리튬 알루미늄 하이드라이드를 1l 삼각플라스크에 넣었다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음 실시예 7(d)에서얻어진 화합물 7.60g(23.5 mmol)을 80ml의 에틸 에테르에 한방울씩 떨어뜨린다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 포화 소듐 클로라이드 용액을 한방울씩 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 필터링하고 물과 에틸 에테르를 첨가하였다. 에틸 아세테이로 생성물을 추출하였고, 유기상이 중성 pH가 될때까지 물로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 백색 결정체 형태의 표제화합물(m.p 80-82℃) 6.82g(98%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.36 (s, 6H), 1.45 (s, 6H), 1.61 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 1.71 (s, 4H), 4.95 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 7.30 to 7.36 (m, 1H), 7.43 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.58 to 7.61 (m, 3H).
(f) 5,5,8,8-테트라메틸-3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카바알데히드
6.56g(22.2 mmol)의 실시예 7(e)에서 얻어진 화합물, 38.73g(445.6 mmol)의 산화망간 및 500ml의 디클로로메탄을 1l의 바닥이 둥근 플라스에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음, 산화망간을 필터링하여 디클로로메탄으로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후에, 노란색 분말 형태의 표제화합물(m.p 113℃) 4.44g(68%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.37 (s, 6H), 1.57 (s, 6H), 1.75 (s, 4H), 7.33 to 7.48 (m, 3H), 7.58 to 7.62 (m, 2H), 7.77 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.95 (d, 1H, J= 2.2 Hz).
(g) 1-(5,5,8,8-테트라메틸-3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로나프트-1-일)-3-(트리메틸실라닐)프로프-2-인-1-올
2.43ml(17.2 mmol)의 트리메틸실릴아세틸렌과 25ml의 THF를 삼각플라스크에 넣었다. 6.89ml(17.2 mmol)의 n-부틸리튬(헥산에서 2.5M)으로 이루어진 용액을 질소기류하의 -78℃에서 한방울씩 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온으로 돌아가게 하였다. 이 용액을 4.20g(14.4 mmol)의 실시예 7(f)에서 얻어진 화합물과 25ml의 THF 로 이루어진 -78℃로 냉각된 용액에 한방울씩 떨어뜨렸다. 반응 혼합물을 실온으로 하여, 수성 암모늄 클로라이드 용액에 붓고 에틸 에테르로 추출하였고, 유기상을 세틀링하여 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조하여 증발시켜서 백색 분말 형태의 표제화합물(m.p 145℃) 5.60g(100%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.34 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.66 to 1.76 (m, 4H), 2.19 (br s, 1H), 6.13 (s, 1H), 7.30 to 7.36 (m, 1H), 7.41 to 7.47 (m, 2H), 7.55 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 2.1 Hz).
(h) 1-(5,5,8,8-테트라메틸-3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로나프트-1-일)프로프 -2-인-1-올
5.60g(14.3 mmol)의 실시예 7(g)에서 얻어진 화합물을 500ml 삼각플라스크에서 30ml의 THF와 혼합하였고, 15.8ml(17.4 mmol)의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(THF에서 1.1M)을 한방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 물에 쏟아 부어 에틸 에테르로 추추하였고, 유기상을 세틀링하여 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조하여 증발시켜서 노란색 오일 형태의 표제화합물 4.07g(89%)을 얻었다
1H NMR (CDC13) δ 1.34 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.66 to 1.75 (m, 4H), 2.30 (br s, 1H), 2.59 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.16 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.31 to 7.37 (m, 1H), 7.41 to 7.47 (m, 2H), 7.55 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 2.1 Hz).
(i) 에틸 4-[3-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로나프트-1-일)프로프-1-이닐]벤조에이트
실시예 3(c)와 유사한 방법으로, 실시예 7(h)에서 얻어진 화합물 4.07g(12.8 mmol)과 3.53g(12.8 mmol)의 에틸 4-아이오도-벤조에이트를 반응시킴으로써, 오렌지색 분말 형태의 에틸 4-[3-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로나프트-1-일)프로프-1-이닐]벤조에이트(m.p 121℃) 4.57g(77%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ1.35 (s, 3H), 1.35 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.37 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.67 to 1.80 (m. 4H), 2.45 (d, 1H, J = 4.9 Hz),4.35 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.40 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 7.30 to 7.36 (m, 1H), 7.41 to 7.49 (m, 4H), 7.57 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.96 (d, 2H, J = 6.0 Hz).
실시예 8
4-[3-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로나프트-1-일)프로프-1-이닐]벤조익 에시드
실시예 2와 유사한 방법으로, 실시예 7(i)에서 얻어진 화합물 3.60g(7.7 mmol)으로부터 오렌지-베이지색 분말 형태의 4-[3-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로나프트-1-일)프로프-1-이닐]벤조익 에시드(m.p 250℃) 3.32g(98%)을 얻었다.
1H NMR (d6-DMSO) δ 1.12 ( s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.43 to 1.55 (m, 4H), 5.97 (br s, 1H), 7.13 to 7.19 (m, 1H), 7.25 to 7.33 (m, 4H), 7.36 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.70 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 12.92 (br s, 1H).
실시예 9
4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로나프트-1-일)프로프-1-이닐]벤조익 에시드
실시예 8에서 얻어진 화합물 2.00g(4.6 mmol), 1.45ml(9.1 mmol)의 트리에틸실란, 30ml의 디클롤로메탄, 3.5ml의 트리플루오로아세틱 에시드를 질소기류하에 1리터의 바닥이 둥근 플라스크에 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하여 1N HCl 용액을 이용하여 가수분해하였고, 에틸 에테르로 생성물을 추출하였다. 유기상은 물로 세척하여 황산마그네슘으로 건조시키고 용매는 증발하여 건조시켰다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트 50%와 헵탄 50%로 이루어진 혼합물로 실리카 칼럼상에서 크로마토그래피하여 정제시켰다. 용매을 증발시킨 후에, 백색 분말 형태의 4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로나프트-1-일)프로프 -1-이닐]벤조익 에시드(m.p 228℃) 370mg(19%)을 얻었다.
1H NMR (d6-DMSO) δ 1.22 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 4.00 (s, 2H), 7.24 to 7.27 (m, 2H), 7.33 to 7.41 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 7.53 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 7.78 (d, 2H, J = 8.2 Hz).
실시예 10
에틸 4-[3-(4,4-디메틸티오크로만-5-일)-3-히드록시프로프-1-이닐]벤조에이트
(a) 1-메톡시-3-(3-메틸부트-2-에닐술파닐(enylsulphanyl)벤젠
50.45g(360.0 mmol)의 3-메톡시티오페놀, 360ml의 아세톤 및 14.40g(360.0 mmol)의 소듐 히드록사이드 펠렛을 질소기류하에서 1리터의 바닥이 둥근 플라스크에 넣어 혼합물을 3시간 동안 환류하면서 가열하였다. 여기에 53.65g(360.0 mmol)의 2-메틸-4-브로모-2-부텐과 60ml의 아세톤으로 이루어진 용액을 한방울씩 첨가하였다. 16시간 동안 환류를 유지하고 반응 혼합물을 증발하여 건조시켰다. 물을 첨가하여 에틸 아세테이트로 추출하였고, 유기상을 물로 세척한 다음 포화 소듐 클로라이드 용액을 이용하여 세척하였고, 황산마그네슘으로 건조시켜 필터링하고 용매는 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 감압(5×10-2bar/113℃)하에서 증류시켜 엷은 노란색 오일 형태의 표제화합물 67.81g(90%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.62 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 3.55 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 3.79 (s, 3H), 5.31 (tt, 1H, J = 7.7/1.3 Hz), 6.71 (dt, 1H, J = 8.3/1.8 Hz), 6.87 to 6.92 (m, 2H), 7.18 (t, 1H, J = 7.9 Hz).
(b) 5-메톡시-4,4-디메틸티오크로만
실시예 10(a)에서 얻어진 화합물 62.00g(298.0 mmol), 85.00g(446.0 mmol)의 p-톨루엔술포닉 에시드 및 500ml의 톨루엔을 바닥이 둥근 플라스크에 넣었다. 이 혼합물을 2시간 동안 환류하면서 가열하고 냉각시킨 다음 물과 에틸 아세테이트를 첨가하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 세틀링하여 분리하고 물로 세척한 다음, 포화 소듐 클로라이드 용액을 이용하여 세척하였고, 황산마그네슘으로 건조시켜 필터링하였다. 그리고 용매는 증발시켜 얻어진 노란색 오일 65.19g을감압(5×10-2bar/120-122℃)하에서 증류시켜 무색 오일 형태의 표제화합물 17.40g(28%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.41 (s, 3H), 2.00 to 2.05 (m, 2H), 2.86 to 2.90 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.58 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.72 (dd, 1H, J = 7.9/1.2 Hz), 6.98 (t, 1H, J = 8.0 Hz).
(c) 4,4-디메틸티오크로만-5-올
실시예 10(b)에서 얻어진 화합물 17.40g(83.5 mmol), 28.10g(333.0 mmol)의 소듐 에탄티오레이트(ehtanthiolate) 및 100ml의 DMF를 바닥이 둥근 플라스크에 넣었다. 이 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 가열시킨 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였고, 1N HCl/에틸 에테르 혼합물에 쏟아 붓고 에틸 에테르로 추출하였다. 유기상은 세틀링하여 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시켜 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트 20%와 헵탄 80%로 이루어진 혼합물로 실리카 칼럼상에서 크로마토그래피하여 정제시켰다. 밝은 노란색 고체 형태의 표제화합물(m.p 48℃) 14.07g(87%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.45 (s, 3H), 2.01 to 2.07 (m, 2H), 2.86 to 2.91 (m, 2H), 5.00 (s, 1H), 6.34 (dd, 1H, J = 7.8/1.3 Hz), 6.69 (dd, 1H, J = 7.9/1.2 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 7.8 Hz).
(d) 4,4-디메틸티오크로만-5-일-트리플루오로메탄술포네이트
실시예 10(c)에서 얻어진 4,4-디메틸티오크로만-5-올 13.63g(70.1 mmol), 11.14g(91.2 mmol)의 N,N-디메틸아미노피리딘 및 100ml의 디클로로메탄을 질소기류하에 500ml의 바닥이 둥근 플라스크에 넣었다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 트리플릭 무수화합물 14.16ml(84.2 mmol)을 한방울씩 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 1N HCl 용액과 디클로로메탄을 첨가하였다. 디클로로메탄으로 생성물을 추출하였고, 유기상을 중성 pH가 될 때까지 물로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시켜 필터링하였다. 얻어진 잔류물을 헵탄 90%와 에틸 아세테이트 10%로 이루어진 혼합물로 실리카 칼럼상에서 크로마토그래피하여 정제시켰다. 용매를 증발시킨 후, 노란 오일 형태의 표제화합물 16.32g(71%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.46 (s, 3H), 2.01 to 2.06 (m, 2H), 2.93 to 2.98 (m, 2H), 7.00 to 7.12 (m, 3H).
(e) 메틸 4,4-디메틸티오크로만-5-카르복실레이트
실시예 7(d)와 유사한 방법으로, 실시예 10(d)에서 얻어진 화합물 14.23g(43.6 mmol)으로부터, 노란 오일 형태의 표제화합물 8.81g(85%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.39 (s, 3H), 1.91 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.05 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.89 (s, 3H), 6.96 (dd, 1H, J = 7.4/1.8 Hz), 7.03 (t, 1H, J =7.4 Hz), 7.16 (dd, 1H, J = 7.5/1.8 Hz).
(f) 4,4-디메틸티오크로만-5-메탄올
실시예 10(e)에서 얻어진 8.81g(37.3 mmol)의 화합물과 300ml의 톨루엔을 500ml의 바닥이 둥근 플라스크에서 혼합시켰다. -78℃로 냉각시킨 후 이 온도를 유지하면서, 디이소부틸알루미늄 히드라이드 용액(톨루엔에서는 1M)을 한방울씩 계속 떨어뜨렸다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 수성 황산마그네슘 페이스트를 첨가하였다. 이 혼합물을 교반하여 에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시켜 필터링하고, 용매를 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 칼럼상에서 헵탄 70%와 에틸 아세테이트 30%로 이루어진 혼합물로 크로마토그래피하여 정제시켰다. 용매를 증발시킨 후, 밝은 노란색 분말 형태의 표제화합물(m.p 53℃) 4.37g(56%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.45 (s, 6H), 2.04 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.95 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 4.87 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 7.01 to 7.08 (m, 2H), 7.17 to 7.22 (m, 1H).
(g) 4,4-디메틸티오크로만-5-카바알데히드
실시예 10(f)에서 얻어진 4.37g(21.0 mmol)의 알콜, 36.47g(419.5mmol)의 산화망간 및 300ml의 디클로로메탄을 500ml의 바닥이 둥근 플라스크에서 혼합하였다.이 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음, 산화망간을 셀라이트로 필터링하였고, 디클로메탄을 증발시켰다. 용매를 증발시킨 후, 노란 오일 형태의 표제화합물 3.25g(75%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.54 (s, 6H), 2.03 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.01 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.25 to 7.29 (m, 1H), 7.49 (dd, 1H), J = 7.4/1.4 Hz), 10.73 (s, 1H).
(h) 1-(4,4-디메틸티오크로만-5-일)-3-(트리메틸실라닐)프로프-2-인-1-올
실시예 7(g)과 유사한 방법으로, 실시예 10(g)에서 얻어진 화합물 3.25g(15.7 mmol)으로부터 노란 오일 형태의 1-(4,4-디메틸티오크로만-5-일)-3-(트리메틸실라닐)프로프-2-인-1-올 4.79g(100%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 0.16 (s, 9H), 1.48 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.04 to 2.09 (m, 2H), 2.14 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 2.87 to 2.93 (m, 2H), 6.04 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 7.05 to 7.13 (m, 2H), 7.50 to 7.54 (q, 1H, J = 3.1 Hz).
(i) 1-(4,4-디메틸티오크로만-5-일)프로프-2-인-1-올
실시예 7(h)와 유사한 방법으로, 실시예 10(h)에서 얻어진 4.70g(15.7 mmol)의 화합물로부터, 베이지색 결정체 형태의 1-(4,4-디메틸티오크로만-5-일)프로프-2-인-1-올(m.p 88℃) 3.34g(89%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.49 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.04 to 2.10 (m, 2H), 2.26 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 2.59 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 2.88 to 2.94 (m, 2H), 6.07 (br s, 1H), 7.07 to 7.14 (m, 2H), 7.52 to 7.55 (q, 1H, J = 3.0 Hz).
(j) 에틸 4-[3-(4,4-디메틸티오크로만-5-일)-3-히드록시프로프-1-이닐]벤조에이트
실시예 3(c)와 유사한 방법으로, 실시예 10(i)에서 얻어진 3.34g(14.4 mmol)의 화합물과 3.97g(14.4 mmol)의 에틸 4-아이오도벤조에이트를 반응시켜, 오렌지색 분말 형태의 에틸 4-[3-(4,4-디메틸티오크로만-5-일)-3-히드록시프로프-1-이닐]벤조에이트(m.p 108℃) 4.66g(85%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.39 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.54 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.08 to 2.13 (m, 2H), 2.28 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 2.90 to 2.96 (m, 2H), 4.37 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.31 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 7.09 to 7.17 (m, 2H), 7.48 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.60 (dd, 1H, J = 6.4/2.8 Hz), 7.98 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
실시예 11
4-[3-(4,4-디메틸티오크로만-5-일)-3-히드록시프로프-1-이닐]벤조익 에시드
실시예 2와 유사한 방법으로, 실시예 10(j)에서 얻어진 4.66g(12.3 mmol)의 화합물로부터, 갈색 고체형태의 4-[3-(4,4-디메틸티오크로만-5-일)-3-히드록시프로프-1-이닐]벤조익 에시드(m.p 198℃) 3.41g(78%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.54 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.08 to 2.12 (m, 2H), 2.90 to 2.94 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 7.10 to 7.16 (m, 2H), 7.48 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.61 (dd, 1H, J = 6.7/2.3 Hz), 7.99 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
실시예 12
4-[3-(4,4-디메틸티오크로만-5-일)프로프-1-이닐]벤조익 에시드
실시예 9와 유사한 방법으로, 실시예 11에서 얻어진 화합물 2.06g(5.82 mmol)으로부터 베이지색 결정체 형태의 4-[3-(4,4-디메틸티오크로만-5-일)프로프-1-이닐]벤조익 에시드(m.p 207℃) 1.00g(51%)을 얻었다.
1H NMR (d6-DMSO) δ 1.51 (s, 6H), 2.05 to 2.10 (m, 2H), 2.92 to 2.97 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 7.01 to 7.03 (m, 2H), 7.25 to 7.31 (m, 1H), 7.45 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.97 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
실시예 13
에틸 4-[3-(3,5-디-tert-부틸-2-(메톡시메톡시)페닐)-3-히드록시프로프-1-이닐]벤조에이트
(a) 1-브로모-3,5-디-tert-부틸-2-(메톡시메톡시)-벤젠
40.00g(140.2 mmol)의 2,4-디-tert-부틸-6-브로모페놀과 400ml의 DMF 용액을1리터 삼각플라스크에 넣었다. 얻어진 용액을 5-10℃로 냉각시키고 4.70g의 소듐 히드라이드를 첨가하여 혼합물을 10℃에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음 11.7ml(154.0 mmol)의 클로로메틸 메틸 에테르를 한방울씩 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl/에틸 에테르 혼합용액에 쏟아 붓고 에틸 에테르로 추출하였다. 그리고 유기상을 세틀링하여 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하여 증발시켜서 오렌지색 오일 형태의 표제화합물 46.00g(100%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.28 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 3.69 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 7.30 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
(b) 3,5-디-tert-부틸-2-(메톡시메톡시)벤즈알데히드
실시예 13(a)에서 얻어진 46.00g(140.0 mmol)의 화합물과 500ml의 THF를 질소기류하에 삼각플라스크에 넣었다. 61.5ml(154.00 mmol)의 n-부틸리튬 용액(헥산에서 2.5M)을 -78℃에서 한방울씩 첨가하였고, 동일한 온도에서 이 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 그런 다음 13.0ml(168.0 mmol)의 DMF를 한방울씩 첨가하였고, 이 혼합물을 실온으로 돌아가게 했다. 반응 혼합물을 염산(1N)로 산성화시켜 에틸 에테르로 추출하였고, 유기상을 세틀링하여 분리하고 황산마그네슘으로 건조하여 증발시켜서 오렌지색 오일 형태의 표제화합물 46.00g(100%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.32 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 3.64 (s, 3H), 5.02 (s,2H), 7.64 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 10.22 (s, 1H).
(c) 1-(3,5-디-tert-부틸-2-(메톡시메톡시)페닐)-3-(트리메틸실라닐)프로프-2-인-1-올
18.60g(190.0 mmol)의 트리메틸실릴아세틸렌과 190ml의 THF 용액을 질소기류하에서 삼각플라스크에 넣은 다음, 얻어진 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 여기에 76.0ml(190.0 mmol)의 n-부틸리튬 용액(헥산에서 2.5M)을 -70℃에서 한방울씩 첨가하였고, 반응 혼합물을 30분 동안 동일한 온도에서 교반한 다음 온도를 -20℃로 하였다. 이 용액을 550ml의 무수 THF내에서 실시예 13(b)에서 얻어진 화합물 44.00g(158.0 mmol)으로 이루어진 냉각된(-70℃) 용액위에 계속하여 한방울씩 떨어뜨렸다. 2시간 후에 반응 혼합물의 온도를 실온으로 한 다음, 염산(1N)로 반응 혼합물을 산성화시키고 에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 세틀링하여 분리하고 황산마그네슘으로 건조하여 증발시켜서 오렌지색 오일 형태의 표제화합물 59.00g(100%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.12 (s, 9H), 1.18 (s, 9H), 3.49 (s, 3H), 3.81 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 4.68 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 4.88 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 5.55 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 2.5 Hz).
(d) 1-(3,5-디-tert-부틸-2-(메톡시메톡시)페닐)프로프-2-인-1-올
실시예 13(c)에서 얻어진 화합물 58.00g(154.0 mmol)과 300ml의 THF 용액을 질소기류하에 삼각플라스크에 넣고, 여기에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(THF 용액에서 1M)을 한방울씩 계속하여 떨어뜨렸다. 실온에서 2시간 동안 반응 혼합물을 교반한 다음, 염산(1N)으로 산성화시키고 에틸 에테르로 추출하였다. 그리고 유기상을 세틀링하여 분리하고 황산마그네슘으로 건조시켜 증발시켰다. 오렌지색 오일 형태의 표제화합물 6.[라큐나(lacuna)]g(13%)과 12.00g(30%)의 1-(3,5-디-tert-부틸-2-히드록시페닐)프로프-2-인-1-올을 얻었다.
1H NMR of the expected compound (CDC13) δ 1.32 (s, 9H), 1.39 (s, 9H), 2.61 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 3.70 (s, 3H), 3.90 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 4.90 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 5.08 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 5.79 (dd, 1H, J = 5.4/2.3 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 2.5 Hz).
1H NMR of 1-(3,5-di-tert-buty1-2-hydroxypheny1)prop-2-yn-1-o1 (CDC13) δ 1.30 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 2.72 (br S, 1H), 2.80 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 4.94 to 5.05 (m, 1H), 5.66 (br s, 1H), 7.27 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
(e) 에틸 4-[3-(3,5-디-tert-부틸-2-(메톡시메톡시)페닐)-3-히드록시프로프-1-이닐]벤조에이트
실시예 13(d)에서 얻어진 화합물 6.00g(19.7 mmol), 5.40g(19.7 mmol)의 에틸 4-아이오도벤조에이트 및 40ml의 트리에틸아민을 연속적으로 바닥이 둥근 플라스크에 넣었다. 질소로 20분 동안 이 반응 혼합물에서 가스를 제거한 다음, 375mg의 CuI와 700mg의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 물에 쏟아 부어 1N 염산으로 산성화시키고, 에틸 에테르로 추출하였다. 그리고 유기상을 세틀링하여 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하여 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 칼럼상에서 에틸 아세테이트 10%와 헵탄 90%로 이루어진 혼합물로 크로마토그래피하여 정제시켰다. 용매를 증발시킨 후, 오렌지색 분말 형태의 에틸 4-[3-(3,5-디-tert-부틸-2-(메톡시메톡시)페닐)-3-히드록시프로프-1-이닐]벤조에이트(m.p 89-91℃) 6.00g(69%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.34 (s, 9H), 1.39 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.41 (s, 9H), 3.73 (s, 3H), 4.09 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 4.37 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.93 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 5.12 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 6.00 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.79 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.99 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
실시예 14
4-[3-(3,5-디-tert-부틸-2-(메톡시메톡시)페닐)-3-히드록시프로프-1-이닐]벤조익 에시드
실시예 2와 유사한 방법으로, 실시예 13(e)에서 얻어진 화합물 1.50g(3.3 mmol)으로부터 베이지색 분말 형태의 4-[3-(3,5-디-tert-부틸-2-(메톡시메톡시)페닐)-3-히드록시프로프-1-이닐]벤조익 에시드(m.p 197℃) 1.20g(85%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.33 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 3.73 (s, 3H), 4.35 (br s, 1H), 4.97 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 5.12 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 6.00 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 8.00 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
실시예 15
에틸 4-[3-(3,5-디-tert-부틸-2-히드록시페닐)-3-히드록시프로프-1-이닐]벤조에이트
실시예 13(e)와 유사한 방법으로, 실시예 13(d)에서 얻어진 화합물 10.00g(38.4 mmol)과 10.60g(38.4 mmol)의 에틸 4-아이오도벤조에이트를 반응시켜 회백색 고체 형태의 에틸 4-[3-(3,5-디-tert-부틸-2-히드록시페닐)-3-히드록시프로프-1-이닐]벤조에이트(m.p 142-144℃) 5.00g(32%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.31 (s, 9H), 1.39 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.44 (s, 9H), 2.80 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 4.37 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 5.90 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 7.34 (s, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.53 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.02 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
실시예 16
에틸 4-[3-(3,5-디-tert-부틸-2-히드록시페닐)프로프-1-이닐]벤조에이트
실시예 9와 유사한 방법으로, 실시예 15에서 얻어진 화합물 3.00g(7.3 mmol)으로부터 백색 분말 형태의 에틸 4-[3-(3,5-디-tert-부틸-2-히드록시페닐)프로프-1-이닐]벤조에이트(m.p 113-115℃) 1.30g(45%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.31 (s, 9H), 1.39 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.44 (s, 9H), 3.80 (s, 2H), 4.37 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.77 (br s, 1H), 7.13 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.98 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
실시예 17
에틸 4-[3-(3,5-디-tert-부틸-2-메톡시페닐)-3-히드록시프로프-1-이닐]벤조에이트
(a) 1-브로모-3,5-디-tert-부틸-2-메톡시벤젠
실시예 13(a)와 유사한 방법으로, 25.00g(87.6 mmol)의 2,4-디-tert-부틸-6-브로모페놀과 13.70g(96.4 mmol)의 요오드화 메틸로부터 오렌지색 오일 형태의 1-브로모-3,5-디-tert-부틸-2-메톡시벤젠 27.00g(87.6 mmol)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.29 (s, 9H), 1.39 (s, 9H), 3.91 (s, 3H), 7.27 (d,1H, J = 2.4 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
(b) 3,5-디-tert-부틸-2-메톡시벤즈알데히드
실시예 13(b)와 유사한 방법으로, 실시예 17(a)에서 얻어진 25.00g(83.5 mmol)의 화합물로부터 오렌지색 오일 형태의 표제화합물 21.00g(100%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.32 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 3.93(s, 3H), 7.61 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 10.34 (s, 1H).
(c) 1-(3,5-디-tert-부틸-2-메톡시페닐)-3-(트리메틸실라닐)프로프-2-인-1-올
실시예 13(c)와 유사한 방법으로, 실시예 17(b)에서 얻어진 21.00g(85.0 mmol)의 화합물로부터 베이지색 분말 형태의 표제화합물(m.p 104-106℃) 30.00g(100%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.13 (s, 9H), 1.20 (s, 9H), 2.39 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 3.69 (s, 3H), 5.59 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 2.5 Hz).
(d) 1-(3,5-디-tert-부틸-2-메톡시페닐)프로프-2-인-1-올
실시예 13(d)와 유사한 방법으로, 실시예 17(c)에서 얻어진 23.00g(66.0mmol)의 화합물로부터 오렌지색 오일 형태의 표제화합물 25.00g(100%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.32 (s, 9H), 1.40 (s, 9H), 2.63 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 3.88 (s, 3H), 5.81 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 2.5 Hz).
(e) 에틸 4-[3-(3,5-디-tert-부틸-2-메톡시페닐)-3-히드록시프로프-1-이닐]벤조에이트
실시예 13(e)와 유사한 방법으로, 실시예 17(d)에서 얻어진 화합물 23.30g(85.0 mmol)과 23.50g(85.0 mmol)의 에틸 4-아이오도벤조에이트를 반응시켜 회색 분말 형태의 에틸 4-[3-(3,5-디-tert-부틸-2-메톡시페닐)-3-히드록시프로프-1-이닐]벤조에이트(m.p 101-103℃) 20.00g(55%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.34 (s, 9H), 1.39 (t, 3H, J = 5.2 Hz), 1.42 (s, 9H), 2.74 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 3.93 (s, 3H), 4.37 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.04 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.99 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
실시예 18
4-[3-(3,5-디-tert-부틸-2-메톡시페닐)-3-히드록시프로프-1-이닐]벤조익 에시드
실시예 2와 유사한 방법으로, 실시예 17(e)에서 얻어진 화합물 5.00g(11.8 mmol)으로부터 밝은 노란색 고체 형태의 4-[3-(3,5-디-tert-부틸-2-메톡시페닐)-3-히드록시프로프-1-이닐]벤조익 에시드(m.p 208-209℃) 4.50g(96%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.29 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 3.83 (s, 3H), 5.80 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 6.19 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.93 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 13.14 (br s, 1H).
실시예 19
4-[3-(3,5-디-tert-부틸-2-메톡시페닐)프로프-1-이닐]벤조익 에시드
실시예 9와 유사한 방법으로, 실시예 18에서 얻어진 화합물 1.50g(3.8 mmol)으로부터 백색 분말 형태의 4-[3-(3,5-디-tert-부틸-2-메톡시페닐)프로프-1-이닐]벤조익 에시드(m.p 237-239℃) 1.40g(97%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.33 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 3.83 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 7.27 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.99 (d, 2H, J = 8.2 Hz).
실시예 20
에틸 4-[3-(5-tert-부틸-4-(메톡시메톡시)바이페닐-3-일)-3-히드록시프로프-1-이닐]벤조에이트
(a) 2-tert-부틸-4-브로모페놀
80.00g(426.0 mmol)의 4-브로모페놀과 8.00g의 Dowex 50WX8 술포닉 에시드 레진을 250ml 삼각플라스크에서 혼합하였다. 이 혼합물을 80℃로 가열하고 30시간 동안 이소부틸렌기류를 통과시켰다. 반응 혼합물은 냉각하고, 잔류물은 디클로로메탄 95%와 헵탄 5%로 이루어진 혼합물로 실리카 칼럼을 통과시켜 정제하였다. 노란 오일 형태의 표제화합물 88.00g(90%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.38 (s, 9H), 4.79 (s, 1H), 6.55 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.16 (dd, 1H, J = 8.4/2.4 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
(b) 3-(tert-부틸)바이페닐-4-올
실시예 7(b)와 유사한 방법으로, 실시예 20(a)에서 얻어진 화합물 40.00g(175.0 mmol)과 34.60g(283.0 mmol)의 페닐보로닉 에시드를 반응시켜 갈색 오일 형태의 표제화합물 27.00g(68%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.46 (s, 9H), 4.99 (s, 1H), 6.74 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.41 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.53 (s, 1H), 7.56 (d, 1H, J = 1.4 Hz).
(c) 5-보로모-3-(tert-부틸)바이페닐-4-올
실시예 20(b)에서 얻어진 화합물 27.00g(120.0 mmol)과 120ml의 디클로로메탄을 바닥이 둥근 플라스크에 넣었다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시켜 브롬 6.4ml(131.0 mmol)을 한방울씩 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 포화 소듐 티오술페이트 용액을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 그리고 유기상을 세틀링하여 분리하고 중성 pH가 될 때까지 물로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조하여 증발시켜서 노란 오일 형태의 표제화합물 32.00g(88%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.45 (s, 9H), 5.83 (s, 1H), 7.28 to 7.34 (m, 1H), 7.40 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.49 to 7.53 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 2.2 Hz).
(d) 5-브로모-3-tert-부틸-4-(메톡시메톡시)바이페닐
실시예 13(a)와 유사한 방법으로, 실시예 20(c)에서 얻어진 화합물 7.30g(24.0 mmol)과 2.0ml(26.4 mmol)의 클로로메틸 메틸 에테르를 반응시켜 오렌지 오일 형태의 표제화합물 8.00g(100%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ1.48 (s, 9H), 3.71 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 7.34 to 7.46 (m, 3H), 7.51 to 7.54 (m, 3H), 7.64 (d, 1H, J = 2.0 Hz).
(e) 5-tert-부틸-4-(메톡시메톡시)바이페닐-3-카바알데히드
실시예 3(a)와 유사한 방법으로, 실시예 20(d)에서 얻어진 화합물7.80g(23.0 mmol)으로부터 노란 고체 형태의 표제화합물(m.p 92-94℃) 4.31g(63%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.49 (s, 9H), 3.66 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 7.38 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.44 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 10.27 (s, 1H).
(f) 1-(5-tert-부틸-4-(메톡시메톡시)바이페닐-3-일)-3-(트리메틸실라닐)프로프-2-인-1-올
실시예 7(g)와 유사한 방법으로, 실시예 20(e)에서 얻어진 화합물 4.30g(14.4 mmol)으로부터 노란 고체 형태의 표제화합물(m.p 90-91℃) 4.00g(70%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 0.21 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 3.74 (s, 3H), 3.87 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 4.96 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 5.15 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 5.84 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.46 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 7.59 to 7.62 (m, 3H), 7.96 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
(g) 1-(5-tert-부틸-4-(메톡시메톡시)바이페닐-3-일)프로프-2-인-1-올
실시예 7(h)와 유사한 방법으로, 실시예 20(f)에서 얻어진 화합물 4.00g(10.1 mmol)으로부터 오렌지색 오일 형태의 표제화합물 3.27g(100%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.37 (s, 9H), 2.55 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 3.66 (s, 3H), 4.89 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 5.07 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 5.79 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.24 to 7.46 (m, 3H), 7.50 to 7.54 (m, 3H), 7.85 (d, 1H, J = 2.3 Hz).
(h) 에틸 4-[3-(5-tert-부틸-4-(메톡시메톡시)바이페닐-3-일)-3-히드록시프로프-1-이닐]벤조에이트
실시예 3(c)와 유사한 방법으로, 실시예 20(g)에서 얻어진 화합물 3.20g(9.9 mmol)과 3.00g(10.8 mmol)의 에틸 4-아이오도벤조에이트를 반응시켜 갈색 오일 형태의 에틸 4-[3-(5-tert-부틸-4-(메톡시메톡시)바이페닐-3-일)-3-히드록시프로프-1-이닐]벤조에이트 3.00g(65%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.39 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.46 (s, 9H), 3.76 (s, 3H), 3.99 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 4.37 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.99 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 5.17 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.44 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.57 to 7.61 (m, 4H), 7.96 (s, 1H), 7.98 (d, 2H, J = 8.1 Hz).
실시예 21
4-[3-(5-tert-부틸-4-(메톡시메톡시)바이페닐-3-일)-3-히드록시프로프-1-이닐]벤조익 에시드
실시예 2와 유사한 방법으로, 실시예 20(h)에서 얻어진 화합물 1.50g(3.2 mmol)으로부터 베이지색 분말 형태의 4-[3-(5-tert-부틸-4-(메톡시메톡시)바이페닐 -3-일)-3-히드록시프로프-1-이닐]벤조익 에시드(m.p 162-164℃) 970 mg(70%)을 얻었다.
1H NMR (d6-DMSO) δ 1.44 (s, 9H), 3.63 (s, 3H), 5.11 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 5.18 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 5.94 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 6.30 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.52 to 7.55 (m, 3H), 7.62 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.91 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 13.14 (s, 1H).
실시예 22
에틸 4-[3-(5-tert-부틸-4-메톡시바이페닐-3-일)-3-히드록시프로프-1-이닐]벤조에이트
(a) 5-브로모-3-tert-부틸-4-메톡시바이페닐
실시예 13(a)와 유사한 방법으로, 실시예 20(c)에서 얻어진 화합물 4.00g(13.0 mmol)과 890㎕(14.3 mmol)의 요오드 메틸을 반응시켜 노란 오일 형태의 표제화합물 4.09g(98%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.44 (s, 9H), 3.97 (s, 3H), 7.34 to 7.54 (m, 5H),7.47 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 2.0 Hz).
(b) 5-tert-부틸-4-메톡시바이페닐-3-카바알데히드
실시예 3(a)와 유사한 방법으로, 실시예 22(a)에서 얻어진 화합물 3.80g(12.0 mmol)으로부터 노란 고체 형태의 표제화합물(m.p 45℃) 2.29g(71%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.47 (s, 9H), 3.99 (s, 3H), 7.32 to 7.59 (m, 5H), 7.79 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 10.40 (s, 1H).
(c) 1-(5-tert-부틸-4-메톡시바이페닐-3-일)-3-트리메틸실라닐-프로프-2-인-1-올
실시예 7(g)와 유사한 방법으로, 실시예 22(b)에서 얻어진 화합물 2.29g(8.5 mmol)으로부터 노란 고체 형태의 표제화합물(m.p 94-96℃) 2.00g(64%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 0.21 (s, 9H), 1.46 (s, 3H), 2.56 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 3.96 (s, 3H), 5.86 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.46 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 2.3 Hz).
(d) 1-(5-tert-부틸-4-메톡시바이페닐-3-일)프로프-2-인-1-올
실시예 7(h)와 유사한 방법으로, 실시예 22(c)에서 얻어진 화합물 2.00g(5.5 mmol)으로부터 노란 오일 형태의 표제화합물 1.52g(95%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.38 (s, 9H), 2.57 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 3.87 (s, 3H), 5.79 (br s, 1H), 7.24 to 7.40 (m, 6H), 7.74 (d, 1H, J = 2.3 Hz).
(e) 에틸 4-[3-(5-tert-부틸-4-메톡시바이페닐-3-일)-3-히드록시프로프-1-이닐]벤조에이트
실시예 3(c)와 유사한 방법으로, 실시예 22(d)에서 얻어진 화합물 1.50g(5.1 mmol)과 1.55g(5.6 mmol)의 에틸 4-아이오도벤조에이트를 반응시켜 불그스름한 오일 형태의 에틸 4-[3-(5-tert-부틸-4-메톡시바이페닐-3-일)-3-히드록시프로프-1-이닐]벤조에이트 1.88g(83%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.39 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.46 (s, 9H), 2.67 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 3.99 (s, 3H), 4.37 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.10 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.34 to 7.60 (m, 8H), 7.85 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.98 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
실시예 23
4-[3-(5-tert-부틸-4-메톡시바이페닐-3-일)-3-히드록시프로프-1-이닐]벤조익 에시드
실시예 2와 유사한 방법으로, 실시예 22(e)에서 얻어진 화합물 1.88g(4.2 mmol)으로부터 베이지색 분말 형태의 4-[3-(5-tert-부틸-4-메톡시바이페닐-3-일)-3-히드록시프로프-1-이닐]벤조익 에시드(m.p 165-167℃) 1.25g(72%)을 얻었다.
1H NMR (d6-DMSO) δ 1.42 (s, 9H), 3.90 (s, 3H), 5.88 (br s, 1H), 6.32 (br s, 1H), 7.37 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.45 to 7.51 (m, 3H), 7.54 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.91 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
실시예 24
에틸 4-[3-(3,5-디-tert-부틸-2-메톡시페닐)-3-메톡시프로프-1-이닐]벤조에이트
(a) 1-(3,5-디-tert-부틸-2-메톡시페닐)-1-메톡시프로프-2-인
실시예 13(a)와 유사한 방법으로, 실시예 13(d)에서 얻어진 1.30g(5.0 mmol)의 1-(3,5-디-tert-부틸-2-히드록시페닐)프로프-2-인-1-올과 340㎕(5.5 mmol)의 메틸 아이오다이드를 반응시켜 노란 고체 형태의 표제화합물(m.p 68-70℃) 600mg(41%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.32 (s, 9H), 1.39 (s, 9H), 2.58 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 3.47 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 5.34 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 2.5 Hz).
(b) 에틸 4-[3-(3,5-디-tert-부틸-2-메톡시페닐)-3-메톡시프로프-1-이닐]벤조에이트
실시예 3(c)와 유사한 방법으로, 실시예 24(a)에서 얻어진 화합물 220mg(0.8 mmol)과 220mg(0.8 mmol)의 에틸 4-아이오도벤조에이트를 반응시켜 오렌지색 오일 형태의 에틸 4-[3-(3,5-디-tert-부틸-2-메톡시페닐)-3-메톡시프로프-1-이닐]벤조에이트 260mg(74%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.33 (s, 9H), 1.38 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.41 (s, 9H), 3.53 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.37 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 5.57 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.99 (d, 1H, J = 8.4 Hz).
실시예 25
4-[3-(3,5-디-tert-부틸-2-메톡시페닐)-3-메톡시프로프-1-이닐]벤조익 에시드
실시예 2와 유사한 방법으로, 실시예 24(b)에서 얻어진 화합물 260mg(0.6 mmol)으로부터 베이지색 분말 형태의 4-[3-(3,5-디-tert-부틸-2-메톡시페닐)-3-메톡시프로프-1-이닐]벤조익 에시드(m.p 162-164℃) 180mg(73%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.33 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 3.54 (s 3H), 3.88 (s,3H), 5.58 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 8.4 Hz).
실시예 26
메틸 4-[3-(4,4-디메틸티오크로만-8-일)프로프-1-이닐]벤조에이트
실시예 3(c)와 유사한 방법으로, 실시예 5(c)에서 얻어진 화합물 4.00g(18.5 mmol)과 3.88g(14.8 mmol)의 메틸 4-아이오도벤조에이트를 반응시켜 노란 분말 형태의 메틸 4-[3-(4,4-디메틸티오크로만-8-일)프로프-1-이닐]벤조에이트(m.p 92℃) 1.66g(25%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.35 (s, 6H), 1.96 (t 2H, J = 6.0 Hz), 3.05 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.77 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 7.07 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.97 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
실시예 27
에틸 6-[3-(4,4-디메틸티오크로만-8-일)프로프-1-이닐]니코티네이트
실시예 3(c)와 유사한 방법으로, 실시예 5(c)에서 얻어진 화합물 1.00g(4.6 mmol)과 1.41g(5.1 mmol)의 에틸 6-아이오도피리딘-3-카르복실레이트를 반응시켜 노란 오일 형태의 에틸 6-[3-(4,4-디메틸티오크로만-8-일)프로프-1-이닐]니코티네이트 50mg(3%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.35 (s, 6H), 1.41 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.97 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.06 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.82 (s, 2H), 4.41 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 7.06 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.23 (dd, 1H, J = 8.1/2.1 Hz), 9.16 (d, 1H, J = 1.8 Hz).
실시예 28
4-[3-(4,4-디메틸티오크로만-8-일)프로프-1-이닐]벤즈알데히드
실시예 3(c)와 유사한 방법으로, 실시예 5(c)에서 얻어진 화합물 2.00g(9.3 mmol)과 1.88g(10.2 mmol)의 4-브로모벤즈알데히드를 반응시켜 노란 분말 형태의 4-[3-(4,4-디메틸티오크로만-8-일)프로프-1-이닐]벤즈알데히드(m.p 55-63℃) 90mg(5%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.34 (s, 6H), 1.95 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.05 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 7.00 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 7.17 (dd, 1H, J = 7.5/1.2 Hz), 7.29 (dd, 1H, J = 7.1/1.3 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.80 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 9.94 (s, 1H).
실시예 29
4-[3-(4,4-디메틸티오크로만-8-일)프로프-1-이닐]페놀
실시예 3(c)와 유사한 방법으로, 실시예 5(c)에서 얻어진 화합물 1.00g(4.6 mmol)과 880mg(5.1 mmol)의 4-브로모페놀을 반응시켜 노란 분말 형태의 4-[3-(4,4-디메틸티오크로만-8-일)프로프-1-이닐]페놀(m.p 95℃) 286mg(20%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.33 (s, 6H), 1.94 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.03 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.72 (s, 2H), 6.75 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.07 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.27 to 7.34 (m, 3H), 7.46 (d, 1H, J = 7.4 Hz).
실시예 30
에틸 4-[3-(5-tert-부틸-4-히드록시바이페닐-3-일)-3-히드록시프로프-1-이닐]벤조에이트
실시예 20(h)에서 얻어진 화합물 1.44g(3.0 mmol)과 15ml의 에탄올을 질소기류하에서 100ml의 삼각플라스크에 넣었다. 여기에 농축된 황산 830㎕(15.0 mmol)을 한방울씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 물을 첨가하고 에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 중성 pH가 될 때까지 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하여 증발시켰다. 그리고 용매를 증발시킨 후, 불그스름한 오일 형태의 에틸 4-[3-(5-tert-부틸-4-히드록시바이페닐-3-일)-3-히드록시프로프-1-이닐]벤조에이트 1.25g(100%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.40 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.48 (s, 9H), 4.38 (q, 2H,J = 7.2 Hz), 5.69 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.38 to 7.44 (m, 3H), 7.52 to 7.56 (m, 5H), 7.97 (s, 1H), 8.00 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
실시예 31
4-[3-(5-tert-부틸-4-메톡시바이페닐-3-일)프로프-1-이닐]벤조익 에시드
실시예 9와 유사한 방법으로, 실시예 23에서 얻어진 화합물 700mg(1.7 mmol)으로부터 백색 분말 형태의 4-[3-(5-tert-부틸-4-메톡시바이페닐-3-일)프로프-1-이닐]벤조익 에시드(m.p 229-231℃) 508mg(75%)을 얻었다.
1H NMR (CDC13) δ 1.45 (s, 9H), 3.89 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 7.34 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.40 to 7.49 (m, 5H), 7.56 to 7.60 (m. 2H), 7.66 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.98 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
약학적 조성물과 화장용 조성물의 실시예
본 발명에 따른 활성 화합물에 근거하는 다양한 약학적 조성물과 화장용 조성물이 하기와 같이 기술되었다.
A -구강경로
(a) 0.2g 정제
- 실시예 2에서 만들어진 화합물........0.001g
- 녹말 ...............................0.114g
- 디칼슘 포스페이트...................0.020g
- 실리카..............................0.020g
- 락토스..............................0.030g
- 탤크................................0.010g
- 마그네슘 스테아레이트...............0.005g
실시예 2에서 제조된 화합물을 같은 양의 실시예 4, 6, 11, 12, 21, 25 및 31에서 제조한 화합물중의 하나로 편리하게 대체할 수 있다.
(b) 5ml 약병에든 구강용 현탁액
- 실시예 4에서 만들어진 화합물 .......0.001g
- 글리세롤............................0.500g
- 70% 소르비톨........................0.500g
- 소듐 사카리네이트...................0.010g
- 메틸 p-히드록시벤조에이트...........0.040g
- 향료............적당량
- 정제수......적당량..................5ml
실시예 4에서 제조된 화합물을 같은 양의 실시예 8, 12 및 19에서 제조한 화합물중의 하나로 편리하게 대체할 수 있다.
(c) 0.8g 정제
- 실시예 6의 화합물 ..................0.500g
- 미리 젤라틴화된 녹말(pregelatinized starch)
....................................0.100g
- 미정질 셀루로즈.....................0.115g
- 락토스..............................0.075g
- 마그네슘 스테아레이트...............0.010g
(d) 10ml 약병에든 구강용 현탁액
- 실시예 6의 화합물 ..................0.200g
- 글리세롤............................1.000g
- 70% 소르비톨........................1.000g
- 소듐 사카리네이트...................0.010g
- 메틸 p-히드록시벤조에이트...........0.080g
- 향료............적당량
- 정제수......적당량..................5ml
실시예 6에서 제조된 화합물을 같은 양의 실시예 11,12, 14, 23 및 25에서 제조한 화합물중의 하나로 편리하게 대체할 수 있다.
B -국부 경로
(a) 연고
- 실시예 4의 화합물 ..................0.020g
- 이소프로필 미리스테이트............81.700g
- 유동 파라핀 오일....................9.100g
- 실리카(Degussa사의 "에어로실(Aerosil) 200")
....................................9.180g
(b) 연고
- 실시예 1의 화합물 ..................0.300g
- 백색 페트롤레움 젤리(약학적 등급).....100g
- 유동 파라핀 오일....................9.100g
본 실시예에서, 실시예 1에서 제조된 화합물을 같은 양의 실시예 28 및 29에서 제조한 화합물중의 하나로 편리하게 대체할 수 있다.
(c) 비이온성 물/오일(water-in-oil) 크림
- 실시예 2의 화합물 ..................0.100g
- 유화 라놀린 알콜, 왁스 및 오일의 혼합물(BDF사의 "무수
유세린(anhydrous eucerin)").........39.900g
- 메틸 p-히드록시벤조에이트............0.075g
- 프로필 p-히드록시벤조에이트..........0.075g
- 살균 탈염수..........적당량............100g
(d) 로숀
- 실시예 4의 화합물 .................0.100g
- 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400).........69.900g
- 95% 에탄올.........................30.000g
본 실시예 (c) 및 (d)에서, 실시예 4에서 제조된 화합물을 같은 양의 실시예 6, 9, 11, 14, 21, 23 및 31에서 제조한 화합물중의 하나로 편리하게 대체할 수 있다.
(e) 소수성 연고
- 실시예 2의 화합물 .................0.300g
- 이소프로필 미리스테이트...........36.400g
- 실리콘 오일(론-뿔랭(Rhone-Poulenc)사의 "Rhodorsil 47V300")
..................................36.400g
- 비스왁스(beeswax) ................13.600g
- 실리콘 오일(골드슈미트사의 "Abil 300.000 cst")
.....................................100g
(f) 비이온성 오일/물(oil-in-water) 크림
- 실시예 5의 화합물 ..................1.000g
- 세틸 알콜...........................4.000g
- 글리세롤 모노스테아레이트...........2.500g
- PEG 50 스테아레이트.................2.500g
- 카리트 버터(karite butter)..........9.200g
- 프로필렌 글리콜.....................2.000g
- 메틸 p-히드록시벤조에이트...........0.075g
- 프로필 p-히드록시벤조에이트.........0.075g
- 살균 탈염수........적당량.............100g
본 실시예에서, 실시예 5에서 제조된 화합물을 같은 양의 실시예 7, 10, 13, 15, 17, 20 및 22에서 제조한 화합물중의 하나로 편리하게 대체할 수 있다.

Claims (25)

  1. 프로피닐렌 (propynylene) 또는 알레닐렌(allenylene) 결합에 의해 연결되어 있는 하기 화학식 1의 바이아로마틱(biaromatic) 화합물; R1이 카복실산 작용기인 경우에는 화학식 1의 화합물의 염; 그리고 화학식 1의 화합물의 광학 이성질체 또는 기하 이성질체 :
    화학식 1
    상기 화학식 1에서:
    Ar은 하기 화학식 2 내지 4로부터 선택되는 라디칼을 나타내고:
    화학식 2
    화학식 3
    화학식 4
    Z는 산소 또는 황 원자이고,
    R1은 -CH3, -CH2-O-R6, -OR6또는 -COR7을 나타내고,
    R2은 -OR8, -SR8또는 1-6개의 탄소원자 및 1-3개의 산소 또는 황원자로 이루어지는 C1-C6라디칼을 나타내는데, C1-C6라디칼인 경우에 R4는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C20알킬이고, X-Ar 결합에 대하여 오르토 또는 메타 위치에 존재하며,
    R3은 C1-C6알킬을 나타내거나,
    R2및 R3가 연결되어 있는 경우에는 임의로 적어도 하나의 메틸로 치환되고/치환되거나 임의로 산소 또는 황 원자가 삽입되어 있는 5- 또는 6-원환을 이루며,
    R4는 H, 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C20알킬, -OR8, 1-6개의 탄소원자 및 1-3개의 산소 또는 황원자로 이루어지는 C1-C6라디칼 또는 아릴을 나타내며,
    R5는 H, 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C20알킬 또는 -OR8라디칼을 나타내며,
    R6은 H, C1-C6알킬 또는 -COR9라디칼을 나타내고,
    R7은 H, C1-C6알킬,또는 -OR10을 나타내고,
    R8은 H, C1-C6알킬 또는 -COR9을 나타내고,
    R9는 C1-C6알킬을 나타내고,
    R10은 H; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C20알킬; 알케닐; 모노- 또는 폴리히드록시알킬; 임의로 치환된 아릴 또는 아랄킬; 또는 당의 잔기(sugar residue)를 나타내고,
    r' 및 r" 은 H; C1-C6알킬; 모노- 또는 폴리히드록시알킬; 임의로 치환된 아릴; 또는 아미노산 또는 당의 잔기를 나타내는데, 질소 원자와 함께 r' 및 r" 가 연결되어 있는 경우에는 헤테로사이클을 형성하며,
    X 는 하기 화학식을 가지는, 오른쪽에서 왼쪽으로 또는 그 역으로의 2가 라디칼이고,
    또는
    R11은 H 또는 -OR6을 나타내는데, 이 때 R6은 전술한 바와 같고,
    R12은 H 또는 C1-C6알킬을 나타내며,
    R11및 R12가 연결되어 있는 경우에는 옥소(=O) 라디칼을 형성한다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속; 그렇지 않으면 아연 또는 유기 아민의 염의 형태로 제공되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 바이아로마틱 화합물
  3. 제 1항에 있어서, C1-C6알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 및 헥실 라디칼로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 바이아로마틱 화합물
  4. 제 1항에 있어서, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C20알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 헥실, 헵틸, 2-에틸헥실, 옥틸, 노닐, 도데실, 헥사데실 및 옥타데실 라디칼로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 바이아로마틱 화합물
  5. 제 1항에 있어서, 모노히드록시알킬 라디칼은 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필 또는 3-히드록시프로필 라디칼로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 바이아로마틱 화합물
  6. 제 1항에 있어서, 폴리히드록시알킬 라디칼은 2,3-디히드록시프로필, 2,3,4-트리히드록시부틸 또는 2,3,4,5-테트라히드록시펜틸 라디칼, 또는 펜타에리트리톨 잔기로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 바이아로마틱 화합물
  7. 제 1항에 있어서, 1-6개의 탄소 원자 및 1-3개의 산소 또는 황 원자로 이루어지는 C1-C6라디칼은 메톡시메틸 에테르, 메톡시에톡시메틸 에테르 및 메틸티오메틸 에테르 라디칼로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 바이아로마틱 화합물
  8. 제 1항에 있어서, 아릴 라디칼은 적어도 하나의 할로겐 원자, 히드록실, 니트로 작용기, C1-C6알킬, CF3라디칼, 아세틸 작용기에 의하여 임의로 보호되거나 1개 또는 2개의 C1-C6알킬, 알콕시 라디칼 또는 1-6개의 탄소 원자 및 1-3개의 산소 또는 황 원자로 이루어지는 C1-C6라디칼에 의하여 임의로 치환된 아미노 라디칼로 임의로 치환된 페닐 라디칼인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 바이아로마틱 화합물
  9. 제 1항에 있어서, 아랄킬 라디칼은 적어도 하나의 할로겐 원자, 히드록실 또는 니트로 작용기에 의해 임의로 치환된 벤질 또는 페네틸(phenethyl) 라디칼로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 바이아로마틱 화합물
  10. 제 1항에 있어서, 알케닐 라디칼은 2-5 탄소 원자로 이루어지고 1개 또는 2개의 에틸레닉 불포화를 나타내는 라디칼로 이루어진 군에서 선택되며, 특히 알릴 라디칼인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 바이아로마틱 화합물
  11. 제 1항에 있어서, 당의 잔기는 글루코스, 갈락토스, 만노스 또는 글루쿠론 산 잔기로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 바이아로마틱 화합물
  12. 제 1항에 있어서, 아미노산 잔기는 라이신, 글리신 또는 아스파라긴 산으로부터 유도되는 잔기로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 바이아로마틱 화합물
  13. 삭제
  14. 제 1항에 있어서, 헤테로사이클릭 라디칼은 4-위치가 C1-C6알킬 또는 모노- 또는 폴리히드록시알킬에 의해 임의로 치환된 피페리디노 라디칼, 모르폴리노 라디칼, 피롤리디노 라디칼 또는 피페라지노 라디칼로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 바이아로마틱 화합물
  15. 제 1항에 있어서, 할로겐 원자는 불소, 염소 및 브롬으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 바이아로마틱 화합물
  16. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 5로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 바이아로마틱 화합물
    화학식 5
    상기 화학식 2에서:
    Ar 은 하기 화학식 2 또는 3의 라디칼을 나타내고,
    화학식 2
    화학식 3
    R1은 -COR7을 나타내고,
    R5및 R7은 청구항 1에서 정의한 바와 같으며,
    X 는 오른쪽에서 왼쪽으로 또는 그 역으로 하기 화학식을 가지는 2가 라디칼을 나타내며:
    R11및 R12는 H 를 나타내고,
    R13및 R14는 같거나 다를 수 있으며, H 또는 -CH3를 나타내고,
    Y 는 산소 또는 황 원자 또는 메틸렌, 에틸리덴 또는 이소프로필리덴 2가 라디칼을 나타내며,
    n 은 1 또는 2이다.
  17. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 :
    - 메틸 2-히드록시-4-[3-(4,4-디메틸크로만(dimethylchroman)-8-일)프로프 (prop)-1-이닐(ynyl)]벤조에이트,
    - 2-히드록시-4-[3-(4,4-디메틸크로만-8-일)프로프-1-이닐]벤조익 에시드,
    - 메틸 2-히드록시-4-[3-히드록시-3-(4,4-디메틸크로만-8-일)프로프-1-이닐]벤조에이트,
    - 2-히드록시-4-[3-히드록시-3-(4,4-디메틸크로만-8-일)프로프-1-이닐]벤조익 에시드,
    - 메틸 2-히드록시-4-[3-(4,4-디메틸티오크로만-8-일)프로프-1-이닐]벤조에이트,
    - 2-히드록시-4-[3-(4,4-디메틸티오크로만-8-일)프로프-1-이닐]벤조익 에시드,
    - 에틸 4-[3-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로나프트(tetrahydronaphth)-1-일(yl))프로프-1-이닐]벤조에이트,
    - 4-[3-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로나프트 -1-일)프로프-1-이닐]벤조익 에시드,
    - 4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로나프트-1-일)프로프-1-이닐]벤조익 에시드,
    - 에틸 4-[3-(4,4-디메틸티오크로만-5-일)-3-히드록시프로프-1-이닐]벤조에이트,
    - 4-[3-(4,4-디메틸티오크로만-5-일)-3-히드록시프로프-1-이닐]벤조익 에시드,
    - 4-[3-(4,4-디메틸티오크로만-5-일)프로프-1-이닐]벤조익 에시드,
    - 에틸 4-[3-(3,5-디-tert-부틸-2-(메톡시메톡시)페닐)-3-히드록시프로프-1-이닐]벤조에이트,
    - 4-[3-(3,5-디-tert-부틸-2-(메톡시메톡시)페닐)-3-히드록시프로프-1-이닐]벤조익 에시드,
    - 에틸 4-[3-(3,5-디-tert-부틸-2-히드록시페닐)-3-히드록시프로프-1-이닐]벤조에이트,
    - 에틸 4-[3-(3,5-디-tert-부틸-2-히드록시페닐)프로프-1-이닐]벤조에이트,
    - 에틸 4-[3-(3,5-디-tert-부틸-2-메톡시페닐)-3-히드록시프로프-1-이닐]벤조에이트,
    - 4-[3-(3,5-디-tert-부틸-2-메톡시페닐)-3-히드록시프로프-1-이닐]벤조익 에시드,
    - 4-[3-(3,5-디-tert-부틸-2-메톡시페닐)프로프-1-이닐]벤조익 에시드,
    - 에틸 4-[3-(5-tert-부틸-4-메톡시바이페닐-3-일)-3-히드록시프로프-1-이닐]벤조에이트,
    - 4-[3-(5-tert-부틸-4-메톡시바이페닐-3-일)-3-히드록시프로프-1-이닐]벤조익 에시드,
    - 에틸 4-[3-(3,5-디-tert-부틸-2-메톡시페닐)-3-메톡시프로프-1-이닐]벤조에이트,
    - 4-[3-(3,5-디-tert-부틸-2-메톡시페닐)-3-메톡시프로프-1-이닐]벤조익 에시드,
    - 메틸 4-[3-(4,4-디메틸티오크로만-8-일)프로프-1-이닐]벤조에이트,
    - 에틸 6-[3-(4,4-디메틸티오크로만-8-일)프로프-1-이닐]니코티네이트,
    - 4-[3-(4,4-디메틸티오크로만-8-일)프로프-1-이닐]벤즈알데히드,
    - 4-[3-(4,4-디메틸티오크로만-8-일)프로프-1-이닐]페놀,
    - 에틸 4-[3-(5-tert-부틸-4-히드록시바이페닐-3-일)-3-히드록시프로프-1-이닐]벤조에이트,
    - 4-[3-(5-tert-부틸-4-메톡시바이페닐-3-일)프로프-1-이닐]벤조익 에시드,
    - 4-[3-(4,4-디메틸티오크로만-8-일)프로프-1-이닐]벤조익 에시드,
    - 4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-1-나프틸)프로프-1-이닐]벤조익 에시드,
    - 2-히드록시-4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-1-나프틸)프로프-1-이닐]벤조익 에시드,
    - 메틸 2-히드록시-4-[3-히드록시-3-(4,4-디메틸크로만-8-일)프로프-1-이닐]벤조에이트,
    - 2-히드록시-4-[3-히드록시-3-(4,4-디메틸크로만-8-일)프로프-1-이닐]벤조익 에시드,
    - 2-히드록시-4-[3-(4,4-디메틸티오크로만-8-일)프로프-1-이닐]벤조익 에시드,
    - 4-[3-(4,4-디메틸티오크로만-8-일)프로프-1-이닐]벤즈아미드,
    - N-에틸-4-[3-(4,4-디메틸티오크로만-8-일)프로프-1-이닐]벤즈아미드,
    - N-(4-히드록시페닐)-4-[-3-(4,4-디메틸티오크로만-8-일)프로프-1-이닐]벤즈아미드,
    - 4-[3-(4,4-디메틸티오크로만-8-일)프로프-1-이닐]벤조익 에시드 모르폴라이드(morpholide),
    - 4-[3-(4,4-디메틸티오크로만-8-일)프로프-2-이닐]벤조익 에시드,
    - 4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프트-1-일)프로프-2-이닐]벤조익 에시드,
    - 4-[3-(4,4-디메틸-6-페닐티오크로만-8-일)프로프-1-이닐]벤조익 에시드,
    - 4-[3-(4,4-디메틸-6-페닐크로만-8-일)프로프-1-이닐]벤조익 에시드,
    - 4-[3-(4,4-디메틸-6-페닐티오크로만-8-일)프로프-2-이닐]벤조익 에시드,
    - 4-[3-(4,4-디메틸-6-(p-톨릴)티오크로만-8-일)프로프-1-이닐]벤조익 에시드,
    - 4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프트-1-일)프로프-2-이닐]벤조익 에시드,
    - 4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-3-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로나프트-1-일)프로프-1-이닐]벤조익 에시드,
    - 4-(3-[3-(4-메톡시페닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프트-1-일]프로프-1-이닐)벤조익 에시드,
    - 2-히드록시-4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-3-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로나프트-1-일)프로프-1-이닐]벤조익 에시드, 및
    - 3-히드록시-4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로나프트 -1-일)프로프-1-이닐]벤조익 에시드
    로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 바이아로마틱 화합물
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에서 정의된 적어도 하나의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체로 이루어지는 피부병, 류머티즘, 호흡기, 심혈관 및 안과 질환 치료제용 약학적 조성물
  22. 제 21항에 있어서, 화합물은 조성물 전체 중량에 대하여 0.001 내지 5 중량%의 농도로 함유되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물
  23. 제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에서 정의된 적어도 하나의 화합물 및 화장용으로 허용되는 담체로 이루어지는 화장용 조성물
  24. 제 23항에 있어서, 화합물은 조성물 전체 중량에 대하여 0.001 내지 3 중량%의 농도로 함유되는 것을 특징으로 하는 화장용 조성물
  25. 제 23항에 있어서, 조성물은 인체 또는 모발의 위생(hygiene)용인 것을 특징으로 하는 화장용 조성물
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2764604B1 (fr) 1997-06-13 1999-09-10 Cird Galderma Composes bi-aromatiques relies par un radical propynylene ou allenylene et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
US20030124174A1 (en) * 2001-10-25 2003-07-03 Endo Pharmaceuticals, Inc Method for treating non-neuropathic pain
JP4234599B2 (ja) * 2001-10-31 2009-03-04 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 複素環式レチノイド化合物
US7297712B2 (en) * 2002-03-27 2007-11-20 Council Of Scientific And Industrial Research Cationic amphiphiles for intracellular delivery of therapeutic molecules and its composition, process and method of treatment
FR2840300B1 (fr) * 2002-06-04 2004-07-16 Galderma Res & Dev NOUVEAUX LIGANDS INHIBITEURS DES RECEPTEURS RARs, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU'EN COSMETIQUE
CN1656065A (zh) * 2002-06-04 2005-08-17 盖尔德马研究及发展公司 作为rar受体抑制剂的配体
FR2840299B1 (fr) * 2002-06-04 2006-05-05 Galderma Res & Dev NOUVEAUX LIGANDS INHIBITEURS DES RECEPTEURS RARs, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU'EN COSMETIQUE
JP2006511443A (ja) * 2002-06-04 2006-04-06 ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント・エス・エヌ・セ Ｒａｒ受容体の阻害剤である新規のリガンド、その調製方法およびヒト用の医薬品および化粧品におけるその使用
GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
GB0324269D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
FR2910320B1 (fr) 2006-12-21 2009-02-13 Galderma Res & Dev S N C Snc Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2910321B1 (fr) 2006-12-21 2009-07-10 Galderma Res & Dev S N C Snc Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2931661B1 (fr) 2008-05-30 2010-07-30 Galderma Res & Dev Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide.
US9044408B2 (en) * 2011-10-31 2015-06-02 Avon Products, Inc. Cosmetic use of N-heteroarylbisamide analogs and related compounds
JP2022550432A (ja) 2019-10-02 2022-12-01 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 大動脈弁の石灰化を後退、予防、又は遅延させるためのレチノイン酸受容体（ｒａｒ）アゴニストの使用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5264578A (en) * 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
GB9203265D0 (en) 1992-02-15 1992-04-01 Fisons Plc Pharmaceutically active compound
FR2713635B1 (fr) * 1993-12-15 1996-01-05 Cird Galderma Nouveaux composés propynyl bi-aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations.
GB9420557D0 (en) * 1994-10-12 1994-11-30 Zeneca Ltd Aromatic compounds
FR2746098B1 (fr) * 1996-03-14 1998-04-30 Composes propynyl biaromatiques
FR2764604B1 (fr) 1997-06-13 1999-09-10 Cird Galderma Composes bi-aromatiques relies par un radical propynylene ou allenylene et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant

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