KR100288989B1

KR100288989B1 - 이환성 방향족 화합물 및 인간 또는 수의학용 의약 및 화장학에서의 그 용도

Info

Publication number: KR100288989B1
Application number: KR1019990010769A
Authority: KR
Inventors: 베르나르동쟝-미셸
Original assignee: 갈데르마 리써어치 앤드 디벨로프먼트,에스.엔.씨.
Priority date: 1998-03-31
Filing date: 1999-03-29
Publication date: 2001-04-16
Also published as: PL194066B1; JP3359882B2; CN1241558A; US20040092594A1; MXPA99002966A; US6632963B1; AR016458A1; AU1858499A; ZA991974B; SG72936A1; CA2264979A1; FR2776657B1; DK0947496T3; JPH11343263A; CN1269788C; EP0947496B1; HUP9900819A1; DE69903368D1; PT947496E; AU724896B2

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1 의 신규 이환성 방향족 화합물:

및 인간 또는 수의학용 의약 용도 (특히 피부학적, 류마티즘성, 호흡계, 심근성 및 안과학적 장애) 로 고안된 약제학적 조성물 또는 그 밖의 화장 조성물내에서의 상기 신규 화합물의 용도에 관한 것이다:

Description

이환성 방향족 화합물 및 인간 또는 수의학용 의약 및 화장학에서 그의 용도 {BICYCLIC AROMATIC COMPOUNDS AND THEIR USE IN HUMAN OR VETERINARY MEDICINE, AS WELL AS IN COSMETOLOGY}

본 발명은 신규의 유용한 산업적 생성물인 이방향족 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 인간 또는 수의학용 의약에 사용하도록 고안된 약제학적 조성물, 또는 선택적으로 화장 조성물내에서의 상기 신규 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 세포분화 및 증식의 분야에 두드러진 활성을 가지며, 보다 특히 양성 또는 악성이냐에 관계없이 각질화 장애와 관련된 피부 트러블, 염증성 및/또는 면역알레르기성 성분과 관련된 피부학적 (또는 다른) 트러블, 및 피부의 또는 표피의 증식증후군의 국소 및 전신 치료에 사용된다. 상기 화합물은 또한 광유도성 또는 나이에 의한 노화에 관계없이 피부노화를 방지하고, 또한 반흔형성 장애를 치료하기 위하여 연결조직 퇴행성 질환의 치료에 사용될 수 있다. 이들은 또한 안과 분야, 특히 각막질환의 치료에 사용된다.

본 발명의 화합물은 또한 신체 및 모발 위생용 화장 조성물에 사용될 수 있다.

도 1 은 화학식 1 의 화합물의 제조방법을 나타낸다.

본 발명은 하기 화학식 1 로 나타낼 수 있는 화합물에 관한 것이다:

[식중,

- R₁은 (i) 라디칼 -CH₃, (ii) 라디칼 -CH₂OR₂, (iii) 라디칼 -CO-R₃을 나타내고, 이때 R₂및 R₃은 하기에 나타낸 의미를 갖고,

- Ar₁은 하기 식 (a)-(c):

의 라디칼로부터 선택된 라디칼을 나타내고, 이때 R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀및 R₁₁은 하기에 나타낸 의미를 갖고,

- AR₂는 하기 식 (d)-(h):

의 라디칼로부터 선택된 라디칼을 나타내고, 이때 R₁₂및 R₁₃은 하기에 나타낸 의미를 갖고,

- X 는 하기 식 (i)-(l):

의 라디칼로부터 선택된 라디칼을 나타내고, 이때 R₁₄, R₁₅및 Y 는 하기에 나타낸 의미를 갖고,

- R₂는 수소원자, 저급 알킬 라디칼 또는 라디칼 CO-R₁₆을 나타내고, 이때 R₁₆은 하기에 나타낸 의미를 갖고,

- R₃은 (a) 수소원자, (b) 저급 알킬 라디칼, (c) 식:(R' 및 R' 은 하기에 나타낸 의미를 가짐), (d) 라디칼 -OR₁₇(R_l7은 하기에 나타낸 의미를 가짐)의 라디칼을 나타내고,

- R₄는 수소원자, 폴리에테르 라디칼, 저급 알킬 라디칼 또는 라디칼 OR₁₈(R₁₈은 하기의 의미를 가짐)을 나타내고,

- R₅는 수소원자, 저급 알킬 라디칼, 폴리에테르 라디칼 또는 라디칼 OR₁₉(R₁₉는 하기의 의미를 가짐)을 나타내고,

- R₆은 t-부틸 라디칼을 나타내고,

- R₇은 저급 알킬 라디칼, 폴리에테르 라디칼 또는 라디칼 OR₂₀(R₂₀은 하기의 의미를 가짐)을 나타내고,

- 함께 모인 R₆및 R₇은 인접 방향족 고리와 함께 메틸기로 임의치환되고 및/또는 산소 또는 황 원자가 임의로 끼어들어간 6-원 고리를 형성할 수 있고,

- R₈은 t-부틸, 아다만틸, 아릴 또는 아랄킬 라디칼을 나타내고,

- 함께 모인 R₉및 R₁₀은 인접 방향족 고리와 함께 메틸기로 임의치환되고 및/또는 산소 또는 황 원자가 임의로 끼어들어간 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고,

- R₁₁은 수소원자, 탄소수 1 내지 9 의 저급 알킬 라디칼, 히드록실 라디칼, 알콕시 라디칼, 폴리에테르 라디칼 또는 라디칼 -OR₂₁(R₂₁은 하기에 나타낸 의미를 가짐)을 나타내고,

- R₁₂는 수소원자, 히드록실 라디칼, 알콕시 라디칼, 폴리에테르 라디칼 또는 라디칼 -OR₂₂(R₂₂하기에 나타낸 의미를 가짐)을 나타내고,

- R₁₃은 수소원자, 저급 알킬 라디칼 또는 라디칼 -COR₂₃(R₂₃은 하기에 나타낸 의미를 가짐)을 나타내고,

- R₁₄및 R₁₅는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소원자 또는 저급 알킬 라디칼을 나타내고,

- Y 는 산소 원자 또는 CH₂라디칼을 나타내고,

- R₁₆은 저급 알킬 라디칼을 나타내고,

- R₁₇은 수소원자, 탄소수 1 내지 20 의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼, 알케닐 라디칼, 모노- 또는 폴리히드록시알킬 라디칼, 임의치환된 아릴 또는 아랄킬 라디칼 또는 슈가 잔기를 나타내고,

- R' 및 R' 은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소원자, 저급 알킬 라디칼, 모노- 또는 폴리히드록시알킬 라디칼, 임의치환된 아릴 라디칼 또는 아미노산 잔기를 나타내거나, 또는 선택적으로 함께 모여 복소환을 형성하고,

- R₁₈, R₁₉및 R₂₀은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소원자, 저급 알킬 라디칼, 알케닐 라디칼, 모노- 또는 폴리히드록시알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 임의치환된 아랄킬 라디칼 또는 라디칼 -(CH₂)_n-R₂₄(n 및 R₂₄는 하기의 의미를 가짐)를 나타내고,

- R₂₁및 R₂₂는 동일하거나 상이할 수 있고, 알케닐 라디칼, 모노- 또는 폴리히드록시알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 임의치환된 아랄킬 라디칼 또는 라디칼 -(CH₂)_n-R₂₄(n 및 R₂₄는 하기의 의미를 가짐)를 나타내고,

- R₂₃은 저급 알킬 라디칼을 나타내고,

- R₂₄는 복소환, 모노히드록시알킬 라디칼, 저급 알킬로 임의치환된 티올 라디칼, 하나 이상의 저급 알킬로 임의치환된 아미노 라디칼, 라디칼 -COOR₂₅또는 라디칼 -CON(R₂₆)R₂₇(R₂₅, R₂₆및 R₂₇은 하기의 의미를 가짐)을 나타내고,

- R₂₅는 수소원자 또는 저급 알킬 라디칼을 나타내고,

- R₂₆및 R₂₇은 동일하거나 상이하며, 수소원자, 저급 알킬 라디칼, 또는 임의치환된 아릴 라디칼을 나타내거나, 또는 함께 모여 복소환을 형성하고,

- n 은 2 ≤ n ≤ 9 를 만족하는 정수이고, 단

Ar₁이 상기 식 (c) 의 라디칼을 나타내고. X 가 상기 식 (i) 또는 (j) 의 라디칼을 나타내내는 경우, R₁₁이 라디칼 -OR₂₁또는 폴리에테르 라디칼을 나타내거나, 또는 AR₂가 상기 식 (d) 의 라디칼 (여기서 R₁₂는 라디칼 -OR₂₂또는 폴리에테르 라디칼을 나타냄)을 나타내고,

상기 화학식 1 의 화합물은

Ar₁이 상기 식 (c) 의 라디칼을 나타내고, X 가 상기 식 (i) 의 라디칼을 나타내고, R₁₂가 수소를 나타내고, R₁이 라디칼 COR₃(R₃은 라디칼 -OR₁₇을 나타내고, 이때 R₁₇은 수소를 나타냄)인 경우, R₁₁이 치환체 AR₂에 대해 오르토 위치에 메톡시메톡시 라디칼을 나타내고,

Ar₁이 상기 식 (c) 의 라디칼을 나타내고, X 가 상기 식 (i) 의 라디칼을 나타내고, R₁₁이 Ar2 에 대해 오르토 위치에 메틸 라디칼을 나타내고, R₁이 라디칼 COR₃(R₃은 라디칼 -OR₁₇을 나타내고, 이때 R₁₇은 수소를 나타냄)인 경우, R₁₂가 치환체 AR₁에 대해 오르토 또는 파라 위치에 메톡시메톡시 라디칼을 나타내는 화합물과는 상이하다].

본 발명은 또한 R₁이 카르복실산 관능기를 나타내는 경우에는 화학식 1 의 화합물의 염, 및 상기 화학식 1 의 화합물의 기하학적 및 광학성 이성질체에 관한 것이다.

본 발명의 화합물이 염의 형태인 경우, 이들은 알칼리금속 또는 알칼리토금속, 또는 선택적으로 아연 또는 유기 아민의 염인 것이 바람직하다.

본 발명에서, 용어 '저급 알킬 라디칼'은 탄소수 1 내지 12, 바람직하게는 l 내지 9 의 라디칼, 유리하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 노닐, 데실 및 도데실 라디칼을 의미한다.

'탄소수 1 내지 20 의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼'이라는 표현은 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 옥틸 및 2-에틸헥실 라디칼을 의미한다.

용어 '알콕시 라디칼'은 바람직하게는 탄소수 1 내지 9 의 라디칼, 특히 메톡시, 프로필옥시, 펜틸옥시 및 헵틸옥시 라디칼을 의미한다.

용어 '모노히드록시알킬' 또는 '폴리히드록시알킬' 라디칼은 1 내지 6 개의 탄소원자 및 1 내지 5 개의 히드록실기를 함유하는 라디칼로 이해되어야만 한다.

모노히드록시알킬 라디칼중, 바람직한 라디칼은 2 또는 3 개의 탄소원자를 함유하는 것, 특히 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필 또는 3-히드록시프로필 라디칼이다.

폴리히드록시알킬 라디칼중, 바람직한 라디칼은 3 내지 6 개의 탄소원자 및 2 내지 5 개의 히드록실기를 함유하는 것, 예를 들어 2,3-디히드록시프로필, 2,3,4-트리히드록시부틸 및 2,3,4,5-테트라히드록시펜틸 라디칼 또는 펜타에리트리톨 잔기이다.

용어 '아릴 라디칼'은 바람직하게는 하나 이상의 할로겐, 저급 알킬, 히드록실, 알콕시, 니트로 관능기, 폴리에테르 라디칼, 또는 아세킬기로 임의보호되거나 또는 하나 이상의 저급 알킬로 임의치환된 아미노 관능기로 임의치환된 페닐 라디칼을 의미한다.

용어 '아랄킬 라디칼'은 바람직하게는 하나 이상의 할로겐, 저급 알킬, 히드록실, 알콕시, 니트로 관능기, 폴리에테르 라디칼, 또는 아세킬기로 임의보호되거나 또는 하나 이상의 저급 알킬로 임의치환된 아미노 관능기로 임의치환된 벤질 또는 페네틸 라디칼을 의미한다.

알케닐 라디칼중, 바람직한 라디칼은 2 내지 5 개의 탄소원자 및 하나 이상의 에틸렌계 불포화를 함유하는 것, 예를 들어 보다 특히 알릴 라디칼이다.

용어 '폴리에테르 라디칼'은 1 내지 6 개의 탄소원자 및 1 내지 3 개의 산소 또는 황 원자를 함유하는 것, 예를 들어 메톡시메틸 에테르, 메톡시에톡시메틸 에테르 또는 메틸티오메틸 에테르 라디칼을 의미한다.

슈가 잔기중, 바람직한 잔기는, 예를 들어, 글루코스, 갈락토스, 만노스 또는 글루큐론산으로부터 유래된 것이다.

아미노산 잔기중, 바람직한 잔기는, 예를 들어, 포유동물 단백질을 구성하는 L 또는 D 위상의 20 아미노산중 하나 이상으로부터 유래된 것이다. 이들은 보다 특히 리신, 글리신 또는 아스파르트산으로부터 유래된 잔기로부터 선택된다.

복소환중, 바람직한 라디칼은 4 위치에서 C₁-C₆알킬 라디칼 혹은 상기 정의된 모노- 또는 폴리히드록시알킬 라디칼로 임의치환된 피페리디노, 모르폴리노, 피롤리디노 또는 피페라지노 라디칼이다.

상기 화학식 1 의 화합물중 본 발명의 명세서에 포함되는 것으로는 하기의 것들을 들 수 있다:

3-(3',5'-디-t-부틸-2'-메톡시-3-비페닐릴)-아크릴산,

3-(2'-벤질옥시-3',5'-디-t-부틸-6-히드록시-3-비페닐릴)아크릴산,

3-(3',5'-디-t-부틸-6-히드록시-2'-펜틸옥시-3-비페닐릴)아크릴산,

3-(3',5'-디-t-부틸-6-히드록시-2'-메톡시-3-비페닐릴)아크릴산,

3-[3-(3-벤질옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-메톡시메톡시페닐)아크릴산,

3-[3-(3-벤질옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-히드록시페닐]아크릴산,

[4-메톡시메톡시-3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]프로핀산,

3-[3-(3-프로필옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-메톡시메톡시페닐]아크릴산,.

3-[3-(3-펜틸옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-메톡시메톡시페닐]아크릴산,

3-(5'-아다만탄-1-일-4'-메톡시-2'-메틸-3-비페닐릴)아크릴산,

3-(5'-아다만탄-1-일-6'-히드록시-4'-메톡시-2'-메틸-3-비페닐릴)아크릴산,

3-(5'-아다만탄-1-일-4'-메톡시-6-메톡시메톡시-2'-메틸-3-비페닐릴)아크릴산,

3-(4-메톡시-3-[3-(3-메톡시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)-아크릴산,

3-(4-메톡시-3-[3-(4-메톡시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)-아크릴산,

3-(3-[3-(6-히드록시헥실옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴산,

3-(3-[3-(7-히드록시헵틸옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴산,

3-(3-[3-(5-히드록시펜틸옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴산,

3-(3-[3-(3-히드록시프로필옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴산,

3-[3-(1-벤질옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]아크릴산,

3-(3'-아다만탄-1-일-4'-히드록시-3-비페닐릴)아크릴산,

5-[4-메톡시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]-3-메틸펜타-2,4-디엔산,

5-[4-메톡시메톡시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]-3-메틸펜타-2,4-디엔산,

5-[4-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]-3-메틸펜타-2,4-디엔산,

3-(3-[3-(5-t-부톡시카르보닐펜틸옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴산,

3-(3-[3-(7-t-부톡시카르보닐헵틸옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴산,

3-(3-[3-(7-카르복시헵틸옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴산,

3-(3-[3-(5-카르복시펜틸옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴산,

3-(3-[3-(5-카르바모일펜틸옥시)-5,5,8,8-테트라메틸--5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴산,

3-(3-[3-(7-카르바모일헵틸옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴산,

3-(4-메톡시-3-[5,5,8,8-테트라메틸-3-(2-모르폴린-4-일에톡시)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)아크릴산,

3-(4-메톡시-3-[5,5,8,8-테트라메틸-3-(2-피페리딘-1-일에톡시)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)아크릴산,

3-(4-메톡시-3-[3-(2-메톡시메톡시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)아크릴산,

3-(4-메톡시-3-[3-(3-메톡시메톡시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)아크릴산,

3-(4-메톡시-3-[3-(4-메톡시메톡시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)아크릴산,

3-(4-메톡시-3-[3-(3-히드록시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)-아크릴산,

3-[4-플루오로-3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]아크릴산,

3-(4-히드록시-3-[3-(3-메톡시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)-아크릴산,

3-(4-히드록시-3-[3-(4-메톡시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)-아크릴산,

3-(4-히드록시-3-[3-(4-플루오로벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)-아크릴산,

3-(4-히드록시-3-[3-(4-클로로벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)-아크릴산,

3-[4-히드록시-3-(3-메톡시메톡시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]아크릴산,

3-(3',5'-디-t-부틸-6-히드록시-2'-프로필옥시-3-비페닐릴)아크릴산,

3-(3',5'-디-t-부틸-6-히드록시-2'-부틸옥시-3-비페닐릴)아크릴산,

3-(2'-부톡시-3',5'-디-t-부틸-6-메톡시-3-비페닐릴)아크릴산,

3-(3',5'-디-t-부틸-6-메톡시-2'-프로폭시-3-비페닐릴)아크릴산,

3-[4-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-4-프로폭시-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]아크릴산,

3-[3-(3-벤질옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-메톡시페닐]아크릴산,

에틸 3-[3-(3-벤질옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-메톡시페닐]아크릴레이트,

3-메틸-5-[3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,.8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]펜타-2,4-디엔산,

3-[3-(3-벤질옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-올,

3-[3-(3-벤질옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-메톡시페닐]프로펜알,

N-에틸 3-[3-(3-벤질옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-메톡시페닐]-아크릴아미드,

3-[3-(3-벤질옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-메톡시페닐]-1-모르폴린-4-일-프로펜온,

N-(4-히드록시페닐)-3-[3-(3-벤질옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-메톡시페닐]아크릴아미드,

5-(5'-아다만탄-1-일-4'-메톡시-2'-메틸-3-비페닐릴)-3-메틸펜타-2,4-디엔산,

5-[4-메톡시메톡시-3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]-3-메틸펜타-2,4-디엔산,

5-[4-히드록시-3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]-3-메틸펜타-2,4-디엔산,

4-[3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]펜타-2,4-디엔산,

5-(3',5'-디-t-부틸-2'-메톡시-3-비페닐릴)-3-메틸펜타-2,4-디엔산,

5-(3',5'-디-t-부틸-2'-프로폭시-3-비페닐릴)-3-메틸펜타-2,4-디엔산,

5-(2'-부톡시-3',5'-디-t-부틸-3-비페닐릴)-3-메틸펜타-2,4-디엔산,

5-(2'-부톡시-3',5'-디-t-부틸-6-히드록시-3-비페닐릴)-3-메틸펜타-2,4-디엔산,

5-(3',5'-디-t-부틸-6-히드록시-2'-프로폭시-3-비페닐릴)-3-메틸펜타-2,4-디엔산,

5-(3',5'-디-t-부틸-6-히드록시-2'-메톡시-3-비페닐릴)-3-메틸펜타-2,4-디엔산.

본 발명에 따르면, 보다 특히 바람직한 화학식 1 의 화합물은 하기 조건중 하나 이상, 바람직하게는 모두를 만족시키는 것들이다:

- R₁은 라디칼 -CO-R₃를 나타내거나,

- AR₂는 상기 식 (d) 또는 (e) 의 라디칼을 나타내거나,

- R₁₁은 라디칼 -O-R₂₁을 나타내거나,

- R₇은 라디칼 -O-R₂₀을 나타낸다.

본 발명의 주제는 또한 특히 도 1 에 나타낸 반응 도식에 따른 화학식 1 의 화합물의 제조방법이다.

화학식 1a 의 유도체는 포스포네이트 (7) 의 리튬 또는 소듐 유도체를 이용한 호너-유형 반응 (Horner-type reaction) 에 따라 알데하이드 또는 케톤 유도체 (5) 로부터 수득될 수 있으며 (도 1), 이를

- 보론산 (3) 및 할로 유도체 (4) 간의 결합반응시키거나 (상기 반응은 문헌 [N. Miyaura et al. Synthetic Communications (1981), 11(7), 513-519] 에 기재된 조건에 따라 팔라듐 촉매, 예를 들어 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐의 존재하에 수행된다. 보론산 유도체 (3) 은, 예를 들어, 할로 유도체 (1) 을 리튬 유도체 (2) 로 전환시킨 후 트리메틸 보레이트와 반응시키고, 이를 가수분해시켜 수득될 수 있다).

- 또는 촉매, 예를 들어 팔라듐 또는 니켈 유도체 (NiCl₂dppe)의 존재하에 아연 유도체 (8) 및 할로 에스테르 유도체 (9) 간의 결합반응시킨 후, 에스테르 관능기 (10) 를 알콜 (11) 로 전환시키고, 이를 알데하이드 (5) 로 산화시켜 카르보닐 화합물 (5) 를 수득할 수도 있다.

화학식 1b 의 화합물은 CO₂의 존재하에 n-부틸리튬과 반응시키고, 이후 카르복실화하여 아세틸렌계 유도체 (6) 으로부터 수득될 수 있다 (도 1).

아세틸렌계 화합물 (6) 은

- 알데하이드 유도체 (5) (R₃이 수소원자인 경우)로부터, 사브롬화탄소 및 트리페닐포스핀을 반응시켜, 테트라히드로푸란과 같은 비영성자성 용매내 n-부틸리튬과 같은 비-친핵성 염기에 의해 아세틸렌계 유도체로 전환되는 2',2'-디브로모스티렌 유도체를 수득하거나, 또는

- 케톤 유도체 (5) (R₃이 저급-알킬인 경우)로부터, 리튬 디이소프로필아미드와 같은 염기, 이후 디알킬 포스페이트 클로라이드 및 다시 리튬 디이소프로필아미드로의 처리를 포함하는 일련의 반응에 의해 수득될 수 있다.

R₁이 -COOH 라디칼을 나타내는 경우, 상기 화합물은 알킬, 알릴계 또는 t-부틸계의 보호기로 R₁을 보호하여 제조된다.

유리형태로의 전환은 하기와 같이 수행될 수 있다:

- 알킬 보호기의 경우, 메탄올과 같은 알콜계 용매 또는 THF 중 수산화나트륨 또는 리튬 히드록시드를 사용하여 수행될 수 있다.

- 알릴계 보호기의 경우, 모르폴린과 같은 이차 아민의 존재하에 특정 전이금속 착물과 같은 촉매를 사용하여 수행될 수 있다.

- t-부틸계 보호기의 경우, 트리메틸실란 요오드를 사용하여 수행될 수 있다.

R₁이 알콜 관능기를 나타내는 경우, 하기와 같이 상기 화합물은 수득될 수 있다:

- 알데하이드 유도체로부터 알콜계 용매 (예를 들어 메탄올) 중에서 소듐 보로하이드라이드와 같은 알킬 금속 하이드라이드의 작용에 의해 수득되거나,

- 산 유도체로부터 리튬 알루미늄 하이드라이드을 이용한 환원반응에 의해 수득될 수 있다.

R₁이 알데하이드 관능기를 나타내는 경우, 상기 화합물은 알콜 유도체로부터 산화망간, 피리듐 디클로메이트 또는 스원 제제(Swern's reagent) 의 존재하에 산화반응에 의해 수득될 수 있다.

R₁이 아미드 관능기를 나타내는 경우, 상기 화합물은 해당 카르복실 유도체로부터 산 클로라이드를 경유하거나 또는 디시클로헥실카르보디이미드 또는 카르보닐디이미다졸의 존재하에 지방족, 방향족 또는 복소환 아민과의 반응에 의해 수득될 수 있다.

상기 화합물 몇몇은 RXR 수용체에 결합하며, 이중 어떠 것은 아고니스트 활성을 갖고, 다른 것은 안타고니스트 활성을 갖는다. 바람직한 화합물은 안타고니스트 활성을 갖는다.

RXR-수용체 아고니스트와 같은 결합 및 트랜스활성화 특성은 당업계에 공지되어 있는 방법, 예를 들어 문헌 [Levin et al., Nature 1992, 355, 359-61; Allenby et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1993, 90, 30-4] 에 기재되어 있는 방법에 의해 결정될 수 있다.

RXR-아고니스트 활성 또한 1995년 6월 19일에 본 출원사에 의해 출원된 프랑스특허출원 95/07301 에 기재되어 있는 시험방법에 의해 결정될 수 있다. 상기 시험방법은 하기의 단계로 이루어져 있다:

(i) RXR 수용체에 특이적인 리간드를 제외하고 스테로이드계/갑상선 핵 수용체 슈퍼패밀리중 하나 이상의 수용체에 대한 활성 리간드이고, RXR, 예를 들어 RAr-아고니스트 분자와 이종이량체화될 수 있는 충분한 양의 화합물을 포유동물 피부의 일부에 국소적으로 도포하는 단계.

(ii) 단계 (i) 전, 도중, 또는 후에, RXR-아고니스트 활성을 가질 수 있는 분자를 포유동물 피부의 종일한 부분에 전신 또는 국소적으로 투여하는 단계, 및

(iii) 이렇게 처리된 포유동물 피부의 일부에서의 반응을 측정하는 단계.

따라서, RAr-아고니스트 분자의 포유동물로의 국소 투여에 대한 반응 (귀의 두께에 비례함)은 RXR-수용체 아고니스트 분자의 전신 또는 국소 투여에 의해 증가될 수 있다.

RXRα-안타고니스트 활성은 교차활성화 시험 (transactivation test) 에서 하기의 방법에 따라 RXRα-선별적 아고니스트: 6-[l-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)시클로프로필]니코틴산 (CD 3127) 의 교차활성화 활성을 50% 억제하는 투여량 (IC50) 을 측정함으로써 측정될 수 있다:

HeLa 세포를 RXRα 를 코딩하는 발현 벡터 (p565-RXRα) 및 티미딘 키나제 이종유전자성 프로모터 및 클로르암페니콜 m-아세틸-트랜스퍼라제 (CAT) 리포터 유전자의 클론된 상류인 반응인자 1/2 CRBP II 를 함유하는 리포터 플라스미드로 공트랜스펙션시킨다. 공트랜스펙션시킨지 18 시간후, 상기 세포를 고정 농도의 CD 3127 로 처리하고 측정될 분자의 농도를 증가시킨다. 24 시간동안 처리한 후, CAT 활성을 ELISA 에 의해 검정한다. 사용된 CD 3127 의 고정 농도는 10^-8M 이고, 그의 EC₅₀에 비례한다.

따라서, 본 발명의 주제는 의약 생성물인 상기 정의된 화학식 1 의 화합물이다.

본 발명의 화합물은 특히 하기의 치료 분야에 적합하다:

1) 분화 및 증식에 관계하는 케라틴화 장애와 관련된 피부질환의 치료, 특히 보통 여드름, 면포(comedone), 다형핵 백혈구, 주사비, 결절낭포성 여드름, 집족성 여드름, 노인성 여드름 및, 태양광, 혹은 약물-관련 또는 직업성 여드름과 같은 이차 여드름의 치료,

2) 기타 유형의 케라틴화 장애, 특히 어린선(ichthyosis), 어린선형 상태, 다리에병, 팔모플랜타르 각피증, 백반증 및 백반증 상태, 및 피부 또는 점막 (협측) 태선의 치료,

3) 염증성 및/또는 면역알레르기성 성분에 의해 야기되는 케라틴화 장애와 관련된 각종 피부질환, 특히 피부, 점막 또는 손발톱 건선, 및 심지어 건선성 류마티즘에 관계없이 모든 형태의 건선, 선택적으로 습진 또는 호흡기 아토피와 같은 피부 아토피, 혹은 선택적으로 치은 비대증의 치료 (본 화합물은 또한 케라틴화 장애가 없는 특정 염증성 트러블에 사용될 수도 있다),

4) 양성 또는 악성에 관계없이, 또한 바이러스 기원 또는 기타 기원인건 간에, 일반 사마귀, 납작 사마귀 및 사마귀상 표피이상증과 같은 모든 피부 또는 표피 증식증의 치료 (경구 또는 개화성 유두종증 및 증식증, 특히 호염세포성 및 유극세포성 상피종의 경우, 자외선에 의해 유도될 수 있다),

5) 수포증 및 콜라겐 질환과 같은 기타 피부학적 장애의 치료,

6) 특정 각막질환에서 특정 안과성 장애의 치료,

7) 광유도성 노화 또는 나이에 의한 노화에 관계없이 피부노화의 상해회복 또는 제거, 화학선 각질 및 색소형성, 혹은 임의의 나이에 의한 또는 화학선 노화와 관련된 병리의 감소,

8) 국부 또는 전신 코르티코스테로이드에 의해 유도되는 표피의 및/또는 피부의 아트로피 또는 임의의 기타 피부 아트로피 형태의 스티그마타의 예방 또는 치료,

9) 반흔형성 장애의 예방 또는 치료, 또는 스트레치 마크의 방지 또는 상해회복, 또는 선택적으로 반흔형성 촉진,

10) 여드름 또는 단순 지루의 과지루증과 같은 지방분비 기능 장애의 제거,

11) 암 또는 전암성 상태의 치료 또는 예방,

12) 관절염과 같은 염증성 트러블의 치료,

13) 바이러스 기원의 임의의 일반적인 또는 피부 트러블의 치료,

14) 탈모증 예방 또는 치료,

15) 면역 성분에 의해 야기되는 피부학적 또는 일반적인 트러블의 치료,

16) 전방경화증, 고혈압, 비-인슐린-의존성 당뇨병 및 비만과 같은 신장혈관계 트러블의 치료,

17) 자외선 노출에 기인한 피부 장애의 치료.

상기 언급된 치료분야에서, 본 발명의 화합물은 레티노이드-유형 활성의 기타 화합물, D 비타민 또는 그의 유도체, 코르티코스테로이드, 항-유리-라디칼 제제인 α-히드록시 또는 α-케토산 혹은 그의 유도체, 또는 선택적으로 이온-채널 블로커와 배합물 형태로 유리하게 사용될 수 있다. 'D 비타민 또는 그의 유도체'라는 표현은, 예를 들어, 비타민 D₂또는 D₃유도체, 특히 1,25-디히드록시비타민 D₃를 의미한다. '항-유리-라디칼 제제'라는 표현은, 예를 들어, α-토코페롤, 수퍼록시드 디스뮤타제, 우비퀴놀 또는 특정 금속착물화제를 의미한다. 'α-히드록시 또는 α-케토산 혹은 그의 유도체'라는 표현은, 예를 들어, 락트산, 말산, 시트르산, 글리콜산, 만델산, 타르타르산, 글리세르산 또는 아스코르브산 혹은 그의 염, 아미드화물 또는 에스테르화물을 의미한다. 마지막으로, 용어 '이온-채널 블로커'는, 예를 들어, 미녹시딜 (2,4-디아미노-6-피페리디노피리미딘 3-옥시드) 및 그의 유도체를 의미한다.

본 발명의 주제는 또한 상기 정의된 하나 이상의 화학식 1 의 화합물, 그의 광학적 또는 기하학적 이성질체중 하나, 혹은 그의 염중 하나를 함유하는 의약 조성물이다.

따라서, 본 발명의 주제는 특히 상기 언급된 트러블을 치료하기 위한 신규 의약 조성물로서, 약제학적으로 허용가능하여 본 조성물용으로 선택된 투여 형태에 적합한 지지체내에 하나 이상의 화학식 1 의 화합물, 그의 광학적 또는 기하학적 이성질체중 하나, 혹은 그의 염중 하나를 함유하는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 화합물은 장내로, 비경구적으로, 국소적으로 또는 안구를 통해 투여될 수 있다.

장 경로를 통할 경우, 본 의약 생성물은 정제, 젤라틴 캡슐, 당의정, 시럽, 현탁액, 용액, 분말, 과립, 유액, 미소구체 또는 나노구체, 혹은 조절 방출을 가는하게 하는 중합체성 또는 지질 운반체 형태일 수 있다. 비경구 경로를 통할 경우, 본 조성물은 주입 또는 주사용 용액 또는 현탁액 형태일 수 있다.

본 발명의 화합물은 일반적으로 1 내지 3회 분량으로 나누어 약 0.01 mg/kg 체중 내지 100 mg/kg 체중의 일일 투여량으로 투여된다.

국소 경로를 통할 경우, 본 발명의 화합물을 기재로 하는 약제학적 조성물은 보다 특히 피부 및 점막의 치료용으로 고안되며, 연고 형태, 크림, 밀크, 고약, 분말, 주입 패드, 용액, 겔, 스프레이, 로션 또는 현탁액일 수 있다. 이들은 또한 조절 방출을 가는하게 하는 미소구체 또는 나노구체 혹은 중합체성 또는 지질 운반체, 혹은 중합체성 패치 및 히드로겔의 형태일 수 있다. 상기 국소-경로 조성물은 임상적 지시에 따라 무수물 형태 또는 수용액 형태중 하나일 수 있다.

안구 경로를 통할 경우, 이들은 주로 안약이다.

국소 또는 안구 용도의 상기 조성물은 바람직하게는 조성물 총 중량에 대해 0.001 중량% 내지 5 중량% 의 농도로 상기 정의된 하나 이상의 화학식 1 의 화합물, 또는 그의 광학적 또는 기하학적 이성질체중 하나 혹은, 선택적으로 그의 염중 하나를 함유한다.

본 발명의 화학식 1 의 화합물은 또한 화장 분야, 특히 신체 및 모발 위생학에서, 특히 여드름 경향을 갖는 피부 유형의 치료, 모발의 재생 촉진, 모발 손실의 억제, 태양광의 유해효과로부터의 보호에서 피부 또는 모발의 번들거리는 외양의 억제에, 또는 생리학적으로 건성인 피부 유형의 치료에, 및 빛에 의해 유도되거나 또는 나이에 의한 노화의 방지 및 억제에 용도를 갖는다.

화장 분야에서, 본 발명의 화합물은 추가로 레티노이드-유형 활성의 기타 화합물, D 비타민 또는 그의 유도체, 코르티코스테로이드, 항-유리-라디칼 제제인 α-히드록시 또는 α-케토산 또는 그의 유도체, 또는 선택적으로 이온-채널 블로커와 배합되어 유리하게 사용될 수 있으며, 상기의 모든 각종 생성물은 상기 정의된 바와 같다.

따라서, 본 발명은 국소 투여에 적합한 화장학적으로 허용가능한 지지체내에, 상기 정의된 하나 이상의 화학식 1 의 화합물 혹은 그의 광학적 또는 기하학적 이성질체중 하나 또는 그의 염중 하나를 함유하는 것을 특징으로 하는 화장 조성물에 관한 것으로서, 상기 화장 조성물은, 특히 크림, 밀크, 로션, 젤, 미소구체 또는 나노구체 또는 중합성 또는 지질 운반체, 비누 혹은 샴푸의 형태일 수 있다.

본 발명의 화장 조성물내 화학식 1 의 화합물의 농도는 전체 조성물에 대해 0.001 중량% 내지 3 중량% 인 것이 유리하다.

본 발명의 의약 및 화장 조성물은 또한 불활성 첨가제 또는 심지어 약리역학적 또는 화장학적으로 활성인 첨가제 또는 상기 첨가제들의 조합 및, 특히: 보습제; 히드로퀴논, 아젤라산, 카페산 또는 코지산과 같은 탈색소제; 연화제; 글리세롤, PEG 400, 티아모르폴리논 및 그의 유도체, 또는 우레아와 같은 습윤제; S-카르복시메틸시스테인, S-벤질시스테아민, 그의 염 및 유도체, 또는 벤조일 퍼록시드와 같은 항-지루 또는 항-여드름 제제; 에리트로마이신 및 그의 에스테르, 네오마이신, 클린다마이신 및 그의 에스테르, 및 테트라싸이클린과 같은 항생제; 케토코나졸 또는 4,5-폴리메틸렌-3-이소티아졸리논과 같은 항진균제; 미녹시딜 (2,4-디아미노-6-피페리디노피리미딘 3-옥시드) 및 그의 유도체, 디아족시드 (7-클로로-3-메틸-1,2,4-벤조티아디아진 1,1-디옥시드) 및 페니토인 (5,5-디페닐이미다졸리딘-2,4-디온)과 같은 모발의 재생 촉진제; 비-스테로이드성 항-염증제; 카로티노이드, 특히 β-카로틴; 안트랄린 및 그의 유도체와 같은 항-건선제 및, 마지막으로 에이코사-5,8,11,14--테트라인산 및 에이코사-5,8,11-트리인산, 그의 에스테르 및 아미드를 함유할 수 있다.

본 발명의 조성물은 또한 방향 증진제, 파라-히드록시벤조산 에스테르와 같은 방부제, 안정화제, 습도 조절제, pH 조절제, 삼투압 개선제, 유화제, UV-A 및 UV-B 차단제, 및 α-토코페롤, 부틸히드록시아니솔 또는 부틸히드록시톨루엔와 같은 산화방지제를 함유할 수 있다.

이제, 예시를 위하여, 본 발명에 따른 화학식 1 의 활성 화합물을 수득하기 위한 몇몇 실시예와, 상기 화합물을 기재로 하는 다양한 구체적인 제형이 설명되나, 본 발명을 한정하는 것은 아니다.

A. 화합물의 실시예

실시예 1

3-(3',5'-디-t-부틸-2'-메톡시-3-비페닐릴)아크릴산

(a) 2-브로모-4,6-디-t-부틸아니솔

6g (21 mmol) 의 2-브로모-4,6-디-t-부틸페놀 및 60 ml 의 DMF 를 질소 흐름하에 둥근바닥 플라스크내에 도입한다. 694 mg (29 mmol) 의 소듐 하이드라이드 (오일중 80%)를 조금씩 참가하고, 상기 혼합물을 가스의 발생이 멈출 때까지 교반시킨다. 이후, 1.45 ml (23.2 mmol) 의 요오도메탄을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반시킨다. 반응매질을 빙냉수에 부어넣고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 정착시킨 후 유기상을 분리하고, 황산마그네슘상에서 증발건조시킨다. 수득된 잔류물을 헵탄으로 용출시키는 실리카 칼럼 크로마토그라피에 의해 정제한다. 용매를 증발시킨 후, 6.1 g (98%) 의 목적생성물을 무색 오일 형태로 수집한다.

¹H NMR (d, CDCl₃) : 1.3 (s, 9H) ; 1.4 (s, 9H) ; 3.9 (s, 3H); 7.3 (d, J=2.3Hz, 1H); 7.4 (d, J=2.3Hz, 1H).

(b) 2-메톡시-3,5-디-t-부틸페닐보론산.

6g (20.1 mmol) 의 2-브로모-4,6-디-t-부틸아니솔 및 50 ml 의 THF 를 질소 흐름하에 3구 플라스크내로 도입한다. 9.7 ml (24.1 mmol) 의 n-부틸리튬 (헥산중 2.5 M) 을 -78℃ 에서 적가하고, 상기 혼합물을 15 분간 교반시킨다. 동일 온도에서, 7 ml (30.1 mmol) 의 트리이소프로필 보레이트를 2 시간동안 교반??;키면서 첨가한다. 20 ml 의 염산 (lN) 을 -50℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 상온으로 덮힌다. 반응매질을 에틸 에테르로 추출하고, 정착시킨후 유기상을 분리하고, 황산마그네슘상에서 증발건조시킨다. 수득된 고형물을 헵탄내에서 빻고, 여과하고, 건조시킨다. 4 g (75%) 의 목적 보론산을 수집하고, 더 이상의 정제없이 이후의 합성에 사용한다.

¹H NMR (d, CDCl₃) : 1.3 (s, 9H); 1.4 (s, 9H); 3.8 (s, 3H); 6.0 (s, 2H); 7.5 (d, J=2.5Hz, 1H); 7.7 (d, J= 2.5Hz, 1H)

(c) 3-(3',5'-디-t-부틸-2'-메톡시-3-비페닐릴)아크릴산

2.2 g (8.3 mmol) 의 2-메톡시-3,5-디-t-부틸페닐보론산, 942 mg (4.15 mmol) 의 3-브로모신남산 및 70 ml 의 DME 를 질소 흐름하에 3구 플라스크내에 도입한다. 11.4 ml 의 포타슘 카보네이트 수용액 (2M) 을 적가하고, 반응매질을 탈기시킨다. 이후, 144 mg (0.12 mmol) 의 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 20 시간동안 환류시킨다. 상기 반응매질에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 염산을 이용하여 pH 1 로 산성화시킨다. 정착시킨 후 유기상을 분리하고, 물로 세정하고, 황산마그네슘상에서 증발건조시킨다. 수득된 잔류물을 헵탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (75/25)을 이용하여 용출하는 실리카 칼럼상의 크로마토그라피에 의해 정제한다. 용매를 증발시킨 후, 융점이 182-3℃ 인 990 mg (66%) 의 3-(3',5'-디-t-부틸-2'-메톡시-3-비페닐릴)아크릴산을 수집한다.

¹H NMR (d, DMSO): 1.1 (s, 9H); 1.2 (s, 9H); 3.0 (s, 3H); 6.4 (d, J=16Hz, 1H); 7.0 (d, J=2.3Hz, 1H); 7.1 (d, J=2.3Hz, 1H); 7.3-7.6 (m, 5H).

실시예 2

3-(2'-벤질옥시-디-t-부틸-6-히드록시-3-비페닐릴)아크릴산

(a) 3-브로모-4-히드록시벤즈알데하이드

15 g (123 mmol) 의 4-히드록시벤즈알데하이드, 687 mg (12.3 mmol) 의 철 분말, 200 ml 의 디클로로메탄 및 10 ml 의 THF 를 질소 대기하에 500 ml 3구 플라스크에 도입한다. 상기 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, 19.60 g (123 mmol) 의 브롬을 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반시킨다. 소듐 티오술페이트 포화 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 정착시킨 후 유기상을 분리하고, 중성 pH 가 될 때까지 물로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 수득된 잔류물을 80% 헵탄 및 20% 디클로로메탄으로 구성된 용출 시스템을 이용한 실리카 칼럼상에서의 크로마토그라피에 의해 정제한다. 용매를 증발시킨 후, 융점이 121-124℃ 인 9.7 g (39%) 의 백색의 솜같은 분말을 수집한다.

(b) 3-브로모-4-메톡시메톡시벤즈알데하이드

9 g (44.7 mmol) 의 3-브로모-4-히드록시-벤즈알데하이드, 30 ml 의 THF 및 30 ml 의 DMF를 질소 대기하에 250 ml 둥근바닥 플라스크에 도입한다. 1.48 g (49.2 mmol) 의 80% 소듐 하이드라이드를 조금씩 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반시키고, 4.32 g (52.7 mmol) 의 메톡시메틸 클로라이드를 적가한다. 반응매질을 실온에서 1 시간동안 교반시키고, 1N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 정착시킨 후 유기상을 분리하고, 중성 pH 가 될 때까지 물로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 11.5 g (100%) 의 오렌지색 오일을 수집한다.

(c) 에틸 3-(3-브로모-4-메톡시메톡시페닐)아크릴레이트

12 g (53 mmol) 의 트리에틸 포스포노아세테이트 및 50 ml 의 THF 를 질소 흐름하에 3구 플라스크에 도입한다. 2.45 g (81.6 mmol) 의 소듐 하이드라이드 (오일중 80%) 를 조금씩 첨가하고, 상기 혼합물을 가스의 발생이 그칠때까지 교반시킨다. 이후, 50 ml 의 THF 중 10 g (40.8 mmol) 의 3-브로모-4-메톡시메톡시벤즈알데하이드를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반시킨다. 반응매질을 물에 부어넣고, 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 정착시킨 후 유기상을 분리하고, 황산마그네슘상에서 증발건조시킨다. 수득된 잔류물을 헵탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (90-10)을 이용하여 용출시키는 실리카 칼럼상에서의 크로마토그라피에 의해 정제한다. 용매를 증발시킨 후, 융점이 63-65℃ 인 9.6 g (74%) 의 에틸 3-(3-브로모-4-메톡시메톡시페닐)아크릴레이트를 수집한다.

(d) 2-벤질옥시-3,5-디-t-부틸브로모벤젠

실시예 l(a) 에서와 유사한 방식으로, 6 g (21 mmol) 의 2-브로모-4,6-디-t-부틸페놀과 2.8 ml (23.2 mmol) 의 벤질 브로미드와의 반응에 의해, 7.4 g (94%) 의 목적생성물을 무색 오일의 형태로 수득한다.

¹H NMR (d, CDCl₃) : 1.3 (s, 9H) ; 1.4 (s, 9H) ; 5.1 (s, 2H); 7.25-7.45 (m, 5H); 7.55-7.6 (m, 2H).

(e) 2-벤질옥시-3,5-디-t-부틸페닐보론산

실시예 l(b) 에서와 유사한 방식으로, 7.2 g (19.3 mmol) 의 2-벤질옥시-3,5-디-t-부틸브로모벤젠과 6.7 ml (29 mmol) 의 트리이소프로필 보레이트와의 반응에 의해, 4.29 g (65%) 의 목적 보론산을 수득한다.

¹H NMR (d, CDCl₃): 1.35 (s, 9H); 1.45 (s, 9H); 5.1 (s, 2H); 5.9 (s, 2H); 7.3-7.55 (m, 6H); 7.7 (d, J=2.5Hz, 1H).

(f) 에틸 3-(2'-벤질옥시-3',5'-디-t-부틸-6'-메톡시메톡시-3-비페닐릴)아크릴레이트

실시예 l(c) 에서와 유사한 방식으로, 3.24 g (9.53 mmol) 의 2-벤질옥시-3,5-디-t-부틸페닐보론산과 2 g (6.35 mmol) 의 에틸 3-(3-브로모-4-메톡시메톡시페닐)아크릴레이트와의 반응에 의해, 2.4 g (71%) 의 목적 에틸 에스테르를 수득한다.

¹H NMR (d, CDCl₃): 1.1 (t, J=7Hz, 3H); 1.35 (s, 9H); 1.45 (s, 9H); 3.5 (s, 3H); 4.25 (q, J=7Hz, 2H); 4.5 (s, 2H); 5.1 (s, 2H); 6.3 (d, J=16Hz, 1H); 6.9-7.0 (m, 2H); 7.15-7.25 (m, 5H); 7.4-7.5 (m, 2H); 7.6-7.7 (m, 2H).

(g) 에틸 3-(2'-벤질옥시-3',5'-디-t-부틸-6-히드록시-3-비페닐릴)아크릴레이트

2.14 g (4 mmol) 의 상기 에틸 에스테르, 10 ml 의 THF 및 10 ml 의 에탄올을 둥근바닥 플라스크에 도입한다. 1 ml 의 농축 황산을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 24 시간동안 교반시킨다. 반응매질을 물에 부어넣고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 정착시킨 후 유기상을 분리하고, 물로 세정하고, 황산마그네슘상에서 증발건조시킨다. 수득된 잔류물을 헵탄내에서 빻고, 여과하고, 건조시킨다. 1.93 g (100%) 의 목적생성물을 수집한다.

¹H NMR (d, CDCl₃): 1.3 (t, J=7Hz, 3H); 1.35 (s, 9H); 1.45 (s, 9H); 4.25 (q, J=7Hz, 2H); 4.5-4.7 (m, 2H); 6.4 (d, J=16Hz, 1H); 7.0 (d, J=8Hz, 1H); 7.0-7.1 (m, 2H); 7.2.5 (s, lH); 7.3-7.4 (m, 3H); 7.45-7.50 (m, 2H); 7.6 (s, 1H); 7.7 (d, J=6Hz, 1H).

(h) 3-(2'-벤질옥시-3',5'-디-t-부틸-6-히드록시-3-비페닐릴)아크릴산

1.93 g (4 mmol) 의 에틸 3-(2'-벤질옥시-3',5'-디-t-부틸-6-히드록시-3-비페닐릴)아크릴레이트, 20 ml 의 THF, 2 ml 의 메탄올 및 4 ml 의 수산화나트륨 용액 (10N) 을 둥근바닥 플라스크에 도입한다. 반응매질을 12 시간동안 환류시키고, 물에 부어넣고,염산을 이용하여 pH 1 로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 정착시킨 후 유기상을 분리하고, 황산마그네슘상에서 증발건조시킨다. 수득된 잔류물을 헵탄내에서 빻고, 여과하고, 건조시킨다. 유점이 230-1℃ 인 1.6 g (87%) 의 3-(2'-벤질옥시-3',5'-디-t-부틸-6-히드록시-3-비페닐릴)아크릴산을 수집한다.

¹H NMR (d, CDCl₃): 1.3 (s, 9H); 1.5 (s, 9H); 4.6 (s, 2H); 6.3 (d, J=16Hz, 1H); 7.0-7.1 (m, 3H); 7.2-7.3 (m, 4H); 7.4-7.5 (m, 2H); 7.6 (s, 1H); 7.7 (d, J=16Hz, 1H); 8.1 (m, 1H)

실시예 3

3-(3',5'-디-t-부틸-6-히드록시-2'-펜틸옥시-3-비페닐릴)아크릴산

(a) 3,5-디-t-부틸-2-펜틸옥시브로모벤젠

실시예 1(a) 에서와 유사한 방식으로, 6 g (21 mmol) 의 2-브로모-4,6-디-t-부틸페놀과 3 ml (23.2 mmol) 의 요오도펜탄와의 반응에 의해, 7.3 g (98%) 의 목적생성물을 무색 오일의 형태로 수득한다.

¹H NMR (d, CDCl₃) : 0.9 (t, J=7Hz, 3H); 1.35 (s, 9H); 1.45 (s, 9H); 1.3-1.5 (m, 4H); 1.8-2.0 (m, 2H); 4.0 (q, J=7Hz, 2H); 7.3 (d, J=2. 5Hz, 1H); 7.4 (d, J=2. 5Hz, 1H).

(b) 3,5-디-t-부틸-2-펜틸옥시페닐보론산

실시예 l(b) 에서와 유사한 방식으로, 7.26 g (20.5 mmol) 의 3,5-디-t-부틸-2-펜틸옥시브로모벤젠과 7.1 ml (30.75 mmol) 의 트리이소프로필 보레이트와의 반응에 의해, 6.4 g (98%) 의 목적 보론산을 수득한다.

¹H NMR (d, CDCl₃) 0. 9 (t, J=7Hz, 3H); 1.2-1.5 (m, 4H); 1.35 (s, 9H); 1.45 (s, 9H); 1.85-1.95 (m, 2H); 3.8-4.0 (m, 2H); 6.1 (s, 1H); 6.8-7.6 (m, 3H).

(c) 에틸 3-(3',5'-디-t-부틸-6-메톡시메톡시-2'-펜틸옥시-3-비페닐릴)아크릴레이트

실시예 l(c) 에서와 유사한 방식으로, 3 g (9.5 mmol) 의 3,5-디-t-부틸-2-펜틸옥시페닐보론산과 2 g (6.35 mmol) 의 에틸 3-브로모-4-메톡시메톡시페닐)아크릴레이트와의 반응에 의해, 2.1 g (65%) 의 목적 에틸 에스테르를 수득한다.

¹H NMR (d, CDCl₃): 0.7 (t, J=7Hz, 3H); 1.0 (m, 4H); 1.2 (m, 5H); 1.25 (s, 9H); 1.35 (s, 9H); 3.2-3.3 (m, 2H); 3.35 (s, 3H); 4.2 (q, J=7Hz, 2H); 5.1 (s, 2H); 6.25 (d, J=16Hz, 1H); 7.05 (d, J=2.5Hz, 1H); 7.15 (d, J=8.5Hz, 1H); 7.3 (d, J=2.5Hz, 1H); 7.4 (dd, J=8.5Hz 및 2.5Hz, 1H); 7.5 (d, J=2.5Hz, 1H); 7.6 (d, J=16Hz, 1H).

(d) 에틸 3-(3',5'-디-t-부틸-6-히드록시-2'-펜틸옥시-3-비페닐릴)아크릴레이트

실시예 2(g) 에서와 유사한 방식으로, 1.84 g (3.6 mmol) 의 상기 에틸 에스테르로 출발하여, 1.6 g (88%) 의 목적생성물을 수득한다.

¹H NMR (d, CDCl₃): 0.85 (t, J=7Hz, 3H); 0.9-1.3 (m, 7H); 1.35 (s, 9H); 1.45 (s, 9H); 1.45-1.6 (m, 2H); 3.5-3.65 (m, 2H); 4.3 (q, J=7Hz, 2H); 6.35 (d, J=16Hz, 1H) ; 7. 05 (d, J=8Hz, 1H) ; 7. 15 (d, J=2.4Hz, 1H); 7.4 (d, J=2.4Hz, 1H); 7.5-7.6 (m, 2H); 7.7 (d, J=16Hz, 1H).

(e) 3-(3',5'-디-t-부틸-6-히드록시-2'-펜틸옥시-3-비페닐릴)아크릴산

실시예 2(h) 에서와 유사한 방식으로, 1.62 g (3.2 mmol) 의 에틸 3-(3',5'-디-t-부틸-6-히드록시-2'-펜틸옥시-3-비페닐릴)아크릴레이트로 출발하여, 융점이 의 166-7℃ 인 1.2 g (86%) 의 3-(3',5'-디-t-부틸-6-히드록시-2'-펜틸옥시-3-비페닐릴)아크릴산을 수득한다..

¹H NMR (d, CDCl₃): O.8 (t, J=7Hz, 3H) ; 1.1-1.25 (m, 4H); 1.35 (s, 9H); 1.45 (s, 9H); 1.6 (t, J=7Hz, 2H); 3.5-3.6 (m, 2H); 6.4 (d, J=16Hz, 1H); 7.1 (d, J=8Hz, 1H); 7.2 (s, 1H); 7.4 (m, 2H); 7.5-7.6 (m, 2H); 7.8 (d, J=16Hz, 1H).

실시예 4

3-(3',5'-디-t-부틸-6-히드록시-2'-메톡시-3-비페닐릴)아크릴산

(a) 에틸 3-(3',5'-디-t-부틸-2'-메톡시-6-메톡시메톡시-3-비페닐릴)아크릴레이트

실시예 l(c) 에서와 유사한 방식으로, 2.18 g (8.26 mmol) 의 3,5-디-t-부틸-2-펜틸옥시페닐보론산과 2 g (6.35 mmol) 의 에틸 3-(3-브로모-4-메톡시메톡시페닐)아크릴레이트와의 반응에 의해, 2 g (70%) 의 목적 에틸 에스테르를 수득한다.

¹H NMR (d, CDCl₃): 1.2-1.3 (m, 3H); 1.35 (s, 9H); 1.45 (s, 9H); 3.3 (s, 3H); 3.4 (s, 3H); 3.8 (q, J=7Hz, 2H); 5.15 (s, 2H); 6.35 (d, J=16Hz, 1H); 7.1 (d, J=2Hz, 1H); 7.2 (d, J=8Hz, 1H); 7.35 (d, J=2Hz, 1H); 7.5 (dd, J=8Hz 및 J=2Hz, 1H); 7.6 (d, J=2Hz, 1H); 7.7 (d, J=16Hz, 1H).

(b) 에틸 3-(3',5'-디-t-부틸-6-히드록시-2'-메톡시-3-비페닐릴)아크릴레이트

실시예 2(g) 에서와 유사한 방식으로, 1.45 g (3.17 mmol) 의 상기 에틸 에스테르로 출발하여, 1.25 g (96%) 의 목적생성물을 수득한다.

¹H NMR (d, CDCl₃): 1.1-1.2 (m, 4H); 1.35 (s, 9H); 1.45 (s, 9H); 3.5 (s, 3H); 4.25 (q, J=7Hz, 2H); 6.35 (d, J=16Hz, 1H); 7.05 (d, J=8Hz, 1H); 7.15 (d, J=2.3Hz, 1H); 7.4 (d, J=2.3Hz, 1H); 7.5-7.6 (m, 2H); 7.7 (d, J=16Hz, 1H).

(c) 3-(3',5'-디-t-부틸-6-히드록시-2'-메톡시-3-비페닐릴)아크릴산

실시예 2(h) 에서와 유사한 방식으로, 1.23 g (3 mmol) 의 에틸 3-(3',5'-디-t-부틸-6-히드록시-2'-메톡시-3-비페닐릴)아크릴레이트로 출발하여, 융점이 166-7℃ 인 800 mg (69%) 의 3-(3',5'-디-t-부틸-6-히드록시-2'-메톡시-3-비페닐릴)아크릴산을 수득한다.

¹H NMR (d, CDCl₃) : 1.35 (s, 9H); 1.45 (s, 9H); 3.5 (s, 3H); 6.4. (d, J=16Hz, 1H); 7.l (d, JHz, 1H); 7.2. (d, J=2.5Hz, 1H); 7.45 (d, J=2.5Hz, 1H); 7.5-7.6 (m, 2H); 7.8 (d, J=16Hz, 1H).

실시예 5

3-[3-(3-벤질옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-메톡시메톡시페닐]아크릴산

(a) 3-벤질옥시-2-브로모-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌

실시예 l(a) 에서와 유사한 방식으로, 5 g (25 mmol) 의 3-히드록시-2-브로모-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌과 3.5 ml (29.5 mmol) 의 벤질 브로미드와의 반응에 의해, 6.15 g (66%) 의 목적생성물을 수득한다.

¹H NMR (CDCl₃): 1.20 (s, 6H); 1.24 (s, 6H); 1.64 (s, 4H); 5.12 (s, 2H); 6.82 (s, 1H Ar); 7.21-7.50 (m, 6H Ar).

(b) 3-벤질옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸보론산

실시예 l(b) 에서와 유사한 방식으로, 6.15 g (16.5 mmol) 의 3-벤질옥시-2-브로모-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌과 5.7 ml (24.7 mmol) 의 트리이소프로필 보레이트와의 반응에 의해, 융점이 125-6℃ 인 3.5 g (62%) 의 목적 보론산을 수득한다.

¹H NMR (CDCl₃): 1.26 (s, 6H); 1.29 (s, 6H); 1.68 (s, 4H); 5.12 (s, 2H); 5.83 (s, 2H); 6.88.(,5, 1H Ar); 7.35-7.43 (m, 5H Ar); 7.80 (s, 1H Ar).

(c) 에틸 3-[3-(3-벤질옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-메톡시메톡시-페닐]아크릴레이트

실시예 l(c) 에서와 유사한 방식으로, 3.4 g (10 mmol) 의 3-벤질옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸보론산과 3.17 g (10 mmol) 의 에틸 3-(3-브로모-4-메톡시메톡시-페닐)아크릴레이트와의 반응에 의해, 3 g (56%) 의 목적 에틸 에스테르를 수득한다.

¹H NMR (CDCl₃): 1.27 (s, 12H); l.33 (t, J=7.1Hz, 3H); 1.69 (s, 4H); 3.31 (s, 3H); 4.25 (q, J=7.1Hz, 2H); 5.01 (s, 2H); 5.06 (s, 2H); 6.32 (d, J=15.9Hz, 1H); 6.89 (s, 1H Ar); 7.19 (s, 1H Ar); 7.21-7.31 (m, 6H Ar), 7.46 (dd, J=8.6Hz, J=2.3Hz, 1H Ar); 7.52 (d, J=2.3Hz, 1H Ar); 7.567 (d, J=15.9Hz, 1H).

(d) 3-[3-(3-벤질옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-메톡시메톡시-페닐]아크릴산

실시예 2(h) 에서와 유사한 방식으로, 1.3 g (2.46 mmol) 의 상기 에틸 에스테르로 출발하여, 융점이 161-3℃ 인 1 g (90%) 의 3-[3-(3-벤질옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-메톡시메톡시페닐]아크릴산을 수득한다.

¹H NMR (CDCl₃) : 1.27-1.28 (m, 12H); 1.69 (s, 4H); 3.32 (s, 3H); 5.01 (s, 2H); 5.07 (s, 2H); 6.33 (d, J=16Hz, 1H); 6.70 (s, 1H Ar); 7.20 (s, 1H Ar); 7.21-7.31 (m, 6H Ar); 7.48 (dd, J=8.6Hz, J=2.1Hz, 1H Ar); 7.55 (d, J=2Hz, 1H Ar); 7.55 (d, J=2Hz, 1H).

¹³C NMR (CDCl₃): 1099, 32.11, 33.91, 34.69, 35.33, 56.20, 70.76, 95.02, 111.13,. 115.23, 115.36, 125.ll, 125.76, 127.08, 127.61, 127.68, 128.49, 129.25, 129.76, 129.83, 132.29, 137.37, 137.72, 145.74, 147.05, 153.85, 157.49; 172.54.

실시예 6

3-[3-(3-벤질옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-히드록시페닐]아크릴산

(a) 에틸 3-[3-(3-벤질옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-히드록시페닐]아크릴레이트

실시예 2(g) 에서와 유사한 방식으로, 1.8 g (3.4 mmol) 의 에틸 3-[3-(3-벤질옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-메톡시메톡시페닐)아크릴레이트로 출발하여, 1.2 g (72%) 의 에틸 3-[3-(3-벤질옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-히드록시페닐]아크릴레이트를 수득한다.

¹H NMR (CDCl₃): 1.25-1.29 (m, 12H); 1.31 (t, J=7.1Hz, 3H); 1.70 (s, 4H); 4.26 (q, J=7.1Hz, 2H); 5.07 (s, 2H); 6.33 (d, J=16Hz, 1H); 6.81 (s, 1H OH); 6.99 (s, 1H Ar); 7.01 (d, J=9.8Hz, 1H Ar); 7.23 (s, 1H Ar); 7.26-7.32 (m, 5H Ar); 7.42 (d, J=2.1Hz, 1H Ar)7.49 (dd, J=8.3Hz, J=2.1Hz, 1H Ar); 7.69 (d, J=16Hz, 1H).

(b) 3-[3-(3-벤질옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-히드록시페닐]아크릴산

실시예 2(h) 에서와 유사한 방식으로, 1.2 g (2.47 mmol) 의 상기 에틸 에스테르로 출발하여, 융점이 123-4℃ 인 980 mg (98%) 의 3-[3-(3-벤질옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-히드록시페닐]아크릴산을 수득한다.

¹H NMR (CDCl₃): 1.28-1.30 (m, 12H); 1.70 (s, 4H); 5.08 (s, 2H); 6.35 (d, J=15.7Hz, 1H); 6.38 (s, 1H); 7.00 (s, 1H Ar); 7.04 (d, J=7.5Hz, 1H Ar); 7.24 (s, 1H Ar); 7.25-7.37 (m, 5H Ar); 7.45 (d, J=2Hz, 1H Ar); 7.52 (dd, J=8.4Hz, J=2Hz, 1H Ar); 7.80 (d, J=15.9Hz, 1H).

¹³C NMR (CDCl₃): 31.88, 32.02, 34.00, 34.65, 34.99, 35.08, 72.30, 112.66, 114.70, 118.16, 124.49, 127.07, 127.23, 127.64, 128.30, 128.68, 129.22, 130.55, 132.19, 136.06, 139.95, 147.01, 147.08, 152.48, 156.45, 172.75.

실시예 7

[4-메톡시메톡시-3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]피로핀산

(a) 2',2'-디브로모-4-메톡시메톡시-3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]-에틸렌

4.95 g (14.71 mmol) 의 4-메톡시메톡시-3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-페닐)카르복스알데하이드 및 50 ml 의 디클로로메탄을 둥근바닥 플라스크에 도입한다. 9.75 g (29.4mmol) 의 사브롬화탄소 및 15.45 g(58.84mmol) 의 트리페닐포스핀을 순서대로 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반시킨다. 반응매질을 증발시키고, 수득된 잔류물을 디클로로메탄으로 용출시키는 실리카 칼럼상에서의 크로마토그래피에 의해 정제한다. 6.75 g (88%) 의 목적생성물을 수집한다.

(b) [4-메톡시메톡시-3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]아세틸렌

7.6 g (12.9 mmol) 의 2',2'-디브로모-4-메톡시메톡시-3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]에틸렌 및 50 ml 의 THF 을 질소 흐름하에 3구 플라스크에 도입한다. 11 ml (27.1 mmol) 의 n-부틸리튬 (헥산중 2.5M) 용액을 -78℃ 에서 적가하고, 상기 혼합물을 실온으로 되돌아오게 한다. 반응매질을 물에 부어넣고, 에틸 에테르로 추출하고, 유기상을 옮겨, 황산마그네슘상에서 증발건조시킨다. 수득된 잔류물을 헵탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (98:2) 로 용출시키는 실리카 칼럼상에서의 크로마토그라피에 의해 정제한다. 용매를 증발시킨 후, 3.68 g (79%) 의 목적 아세틸렌계 유도체를황색 오일의 형태로 수집한다.

(c) 에틸 [4-메톡시메톡시-3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐)프로피노에이트

3.65 g (10.1 mmol) 의 상기 아세틸렌계 유도체 및 60 ml 의 THF 를 질소 흐름하에 3구 플라스크에 도입한다. 4.45 ml (11.1 mmol) 의 n-부틸리튬 (헥산중 2.5M) 을 -78℃ 에서 적가하고, 상기 혼합물을 30 분동안 교반시킨다. 1.15 ml (12.1 mmol) 의 에틸 클로로포르메이트를 -78℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온으로 되돌아오게 한다. 반응매질을 염화암모늄 수용액에 부어넣고, 에틸 에테르로 추출하고, 유기상을 옮겨, 황산마그네슘상에서 증발건조시킨다. 수득된 잔류물을 헵탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (98:2)로 용출시키는 실리카 칼럼상에서의 크로마토그라피에 의해 정제한다. 용매를 증발시킨 후, 4.14 g (95%) 의 에틸 [4-메톡시-메톡시-3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]프로피노에이트를 황색 오일의 형태로 수집한다.

(d) [4-메톡시메톡시-3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐)피로핀산

실시예 2(h) 에서와 유사한 방식으로, 439 mg (1 mmol) 의 에틸 [4-메톡시-메톡시-3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐)프로피노에이트로 출발하여, 융점이 168-170℃ 인 375 mg (91%) 의 [4-메톡시-메톡시-3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐)피로핀산을 수득한다.

실시예 8

3-[3-(3-프로필옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-메톡시메톡시페닐l아크릴산

(a) 에틸 3-[3-(3-프로필옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-메톡시메톡시페닐]-아크릴레이트

실시예 l(c) 에서와 유사한 방식으로, 3 g (10.4 mmol) 의 (3-프로필옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)보론산 (WO 97/33881 에 그의 제조법이 기재되어 있음) 과 3.2 g (10.1 mmol) 의 에틸 3-(3-브로모-4-메톡시메톡시-페닐)아크릴레이트 (실시예 2(c)에서 제조) 와의 반응시키고, 실리카 칼럼상에서 크로마토그라피후 헵탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (98:2) 을 이용하여 용출시켜, 2.1 g (43%) 의 목적 에틸 에스테르를 수득한다.

(b) 3-(3-프로필옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-메톡시메톡시페닐]아크릴산

실시예 2(h) 에서와 유사한 방식으로, 724 mg (1.5 mmol) 의 에틸 3-[3-(3-프로필옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-메톡시메톡시페닐]아크릴레이트로 출발하여, 융점이 170-1℃ 인 620 mg (91%) 의 3-[3-(3-프로필옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-메톡시메톡시페닐]아크릴산을 수득한다.

실시예 9

3-[3-(3-펜틸옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-메톡시메톡시페닐]아크릴산

(a) 2-브로모-3-펜틸옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌

실시예 1(a) 에서와 유사한 방식으로, 5 g (25 mmol) 의 3-브로모-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프톨과 3.9 ml (29.5 mmol) 의 5-요오도펜탄와의 반응에 의해, 7 g (79%) 의 목적생성물을 무색 오일의 형태로 수득한다.

(b) (3-펜틸옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)보론산

실시예 l(b) 에서와 유사한 방식으로, 6.9 g (19.5 mmol) 의 2-브로모-3-펜틸옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌으로 출발하여, 4.68 g (75%) 의 목적 보론산 유도체 수득한다.

(c) 에틸 3-[3-(3-펜틸옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-메톡시메톡시페닐]-아크릴레이트

실시예 l(c) 에서와 유사한 방식으로, 4 g (12.6 mmol) 의 (3-펜틸옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)보론산과 2.64 g (8.4 mmol) 의 에틸 3-[3-(3-브로모-4-메톡시메톡시페닐)아크릴레이트 (실시예 2 (c) 에서 제조) 와 반응시키고, 헵탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (98:2)을 이용하여 용출하는 실리카 칼럼상에서의 크로마토그라피한 후, 3.2 g (75%) 의 목적 에틸 에스테르를 수득한다.

(d) 3-[3-(3-펜틸옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-메톡시메톡시페닐]아크릴산

실시예 2(h) 에서와 유사한 방식으로, 1.7 g (3.26 mmol) 의 에틸 3-[3-(3-펜틸옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-메톡시메톡시페닐)아크릴레이트로 출발하여, 융점이 178-80℃ 인 1.35 g (86%) 의 3-[3-(3-펜틸옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-메톡시메톡시페닐]아크릴산을 수득한다.

실시예 10

3-(5'-아다만탄-1-일-4'-메톡시-2'-메틸-3-비페닐릴)아크릴산

(a) 4-브로모-3-메틸페놀

80.0 g (740 mmol) 의 3-메틸페놀 및 400 ml 의 빙초산을 질소 대기하에 2 리터 3구 플라스크에 도입한다. 상기 혼합물을 15℃ 로 냉각시키고, 38 ml (742 mmol) 의 브롬을 적가하고, 상기 혼합물을 15℃ 에서 3 시간동안 교반시킨다. 반응매질을 1 리터의 물에 부어넣고, 에틸 에테르로 추출하고, 유기상을 옮기고, 중성 pH 가 될 때까지 물로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 수득된 잔류물을 헵탄내에서 빻고, 여과하고, 건조시킨다. 융점이 55-56℃ 인 70 g (50%) 의 백색 분말을 수집한다.

(b) 2-(l-아다만틸)-4-브로모-3-메틸페놀

70.0 g (376 mmol) 의 4-브로모-3-메틸페놀, 63 g (414 mmol) 의 1-아다만탄올, 500 ml 의 헵탄 및 50 ml 의 디클로로메탄을 질소 대기하에 2000 ml 둥근바닥 플라스크에 도입한다. 20 ml (376 mmol) 의 98% 황산을 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반시킨다. 반응매질을 물에 부어넣고, 소듐 바이카보네이트 용액을 이용하여 pH 8-9 로 중성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 옮기고, 중성 pH 가 될때까지 물로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 수득된 잔기를 헵탄내에서 빻고, 여과하고, 건조시킨다. 융점이 139-141℃ 인 59 g (49%) 의 핑크빛의 백색 분말을 수집한다.

(c) 2-(1-아다만틸)-4-브로모-5-메틸아니솔

8g (24.9 mmol) 의 2-(l-아다만틸)-4-브로모-3-메틸페놀, 75 ml 의 DMF 및 25 ml 의 THF 를 질소 흐름하에 250 ml 3구 플라스크에 도입한다. 880 mg (27.4 mmol) 의 소듐 하이드라이드 (오일중 75%)을 소량씩 첨가하고, 상기 혼합물을 가스의 발생이 그칠 때까지 교반시킨다. 이후, 1.9 ml (30 mmol) 의 요오도메탄을 첨가하고, 상기 혼합물은 실온에서 2 시간동안 교반시킨다. 반응매질을 물에 부어넣고, 에틸 에테르로 추출하고, 유기상을 옮기고, 황산마그네슘상에서 건조증발시킨다. 수득된 잔류물을 헵탄내에서 빻고, 여과하고, 건조시킨다. 6.44 g (77%) 의 융점이 129-131℃ 인 연한 베이지색의 분말을 수집한다.

(d) 5-(1-아다만틸)-4-메톡시-2-메틸페닐보론산

6g (17.9 mmol) 의 2-(l-아다만틸)-4-브로모-5-메틸아니솔 및 40 ml 의 THF 를 질소 흐름하에 250 ml 3구 플라스크에 도입한다. 7.9ml (19.7 mmol) 의 n-부틸리튬 (헥산중 2.5M) 을 -78℃ 에서 적가하고, 상기 혼합물을 동일한 온도에서 15 분간 교반시키고, 5 ml (21.5 mmol) 의 트리이소프로필 보레이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 30 분동안 교반시킨다. 20 ml 의 염산 (lN) 을 -50℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온으로 되돌아 오도록 한다. 반응매질을 에틸 에테르로 추출하고, 상기 유기상을 옮기고, 황산마그네슘상에서 증발건조시킨다. 수득된 고형물을 헵탄내에서 빻고, 여과하고, 건조시킨다. 융점이 276-278℃ 인 4.75 g (88%) 의 목적 보론산을 수집하여, 그대로 합성의 나머지 과정에 사용하게 된다.

(e) 3-(5'-아다만탄-1-일-4'-메톡시-2'-메틸-3-비페닐릴)아크릴산

상기에서 수득된 1.0 g (3.33 mmol) 의 5-(l-아다만틸)-4-메톡시-2-메틸페닐보론산, 580 mg (2.56 mmol) 의 3-브로모신남산 및 30 ml 의 DME 를 질소 흐름하에 100 ml 3구 플라스크에 도입한다. 4.5 ml 의 포타슘 카보네이트 수용액 (2M) 을 적가하고, 반응매질을 탈기시킨다. 이후, 150 mg (0.13 mmol) 의 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 환류하에 2 시간동안 가열한다. 반응매질에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 염산 (lN) 을 이용하여 pH 를 1 로 산성화시킨다. 유기상을 옮기고, 물로 세정하고, 황산마그네슘상에서 증발건조시킨다. 수득된 잔류물을 헵탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (85:15) 로 용출하는 실리카 칼럼상에서의 크로마토그라피에 의해 정제한다. 용매를 증발시킨 후, 750 mg 의 진한 겔을 수집하고, 질소 흐름하에 결정화시킨다. 상기 수득된 황색 결정을 에탄올로 재결정화시키고, 여과 및 건조시켜, 융점이 194-6℃ 인 452 mg (44%) 의 3-(5'-아다만탄-1-일-4'-메톡시-2'-메틸-3-비페닐)아크릴산을 수득한다.

¹H NMR (CDCl₃) : 1.76 (br, 6H), 2.05 (br, 3H), 2.10 (br, 6H), 2.26 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.48 (d, J=15.8Hz, 1H), 6.78 (s, 1H Ar), 7.07 (s, 1H Ar), 7.35-7.51 (m, 4H Ar), 7.84 (d, J=15.8Hz, 1H Ar).

실시예 11

3-(5'-아다만탄-1-일-6-히드록시-4'-메톡시-2'-메틸-3-비페닐릴)아크릴산

(a) 에틸 3-(3-브로모-4-히드록시페닐)아크릴레이트

실시예 2(g) 에서와 유사한 방식으로, 실시예 2(c) 에서 수득된 10.1 g (20.3 mmol) 의 에틸 3-(3-브로모-4-메톡시메톡시페닐)아크릴레이트와 5.4 ml (102 mmol) 의 98% 황산과의 반응에 의해, 융점이 112-3℃ 인 3.9 g 의 에틸 3-(3-브로모-4-히드록시페닐)-아크릴레이트 (49%) 를 백색 분말의 형태로 수득한다.

(b) 에틸 3-(5'-아다만탄-1-일-6-히드록시-4'-메톡시-2'-메틸-3-비페닐릴)아크릴레이트

실시예 l(c) 에서와 유사한 방식으로, 실시예 10(d) 에서 수득된 3.0 g (10 mmol) 의 5-(l-아다만틸)-4-메톡시-2-메틸페닐보론산과 상기 수득된 2.25 g (8.33 mmol) 의 에틸 3-(3-브로모-4-히드록시페닐)아크릴레이트와의 반응에 의해, 융점이 164-6℃ 인 570 mg (15%) 의 백색 분말을 수득한다.

(c) 3-(5'-아다만탄-1-일-6-히드록시-4'-메톡시-2'-메틸-3-비페닐릴)아크릴산

실시예 2(h) 에서와 유사한 방식으로, 상기 수득된 270 mg (0.6 mmol) 의 에틸 3-(5'-아다만탄-1-일-6-히드록시-4'-메톡시-2'-메틸-3-비페닐릴)아크릴레이트로 출발하여, 120℃ 에서 붕괴되기 시작하는 190 mg (76%) 의 백색 분말을 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃): l.76 (br, 6H) 2.07 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 5.20 (br, 1H), 6.31 (d, J=15.75Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.00 (d, J=9.25Hz, 1H), 7.48 (dd, J1=9.25Hz, J2=2.0Hz, 1H), 7.74 (d, J=15.75Hz, 1H).

실시예 12

3-(5'-아다만탄-1-일-4'-메톡시-6-메톡시메톡시-2'-메틸-3-비페닐릴)아크릴산

(a) 에틸 3-(5'-아다만탄-1-일-4'-메톡시-6-메톡시메톡시-2'-메틸-3-비페닐릴)아크릴레이트

실시예 2(b) 에서와 유사한 방식으로, 실시예 11(b) 에서 수득된 300 mg (0.67 mmol) 의 에틸 3-(5'-아다만탄-1-일-6-히드록시-4'-메톡시-2'-메틸-3-비페닐릴)아크릴레이트와 64 mg (0.8 mmol) 의 메톡시메틸 클로라이드와의 반응에 의해, 320 mg (97%) 의 백색 겔을 수득한다.

¹H NMR (CDCl₃): 1.32 (t, J=7.00Hz, 3H), 1.75 (br, 6H), 2.04+2.09 (br+br, 6H+3H), 2.14 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.25 (q, J=7.0Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.33 (d, J=15.8Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.20 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.36 (d, J=2.25Hz, 1H), 7.46 (dd, J1=8.5Hz, J2=2.25Hz, 1H), 7.66 (d, J=15.8Hz, 1H).

(b) 3-(5'-아다만탄-1-일-4'-메톡시-6-메톡시메톡시-2'-메틸-3-비페닐릴)아크릴산

실시예 2(h) 에서와 유사한 방식으로, 상기에서 수득된 300 mg (0.61 mmol) 의 에틸 3-(5'-아다만탄-1-일-4'-메톡시-6-메톡시메톡시-2'-메틸-3-비페닐릴)아크릴레이트로 출발하여, 113℃ 에서 붕괴되기 시작하는 200 mg (71%) 의 백색 분말을 수득한다.

¹H NMR (CDCl₃) : 1.76 (br, 6H), 2.04 (br, 3H), 2.09 (br, 6H), 2.14 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 6.34 (d, J=15.75Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.22 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.39 (d, J=2.25Hz, 1H), 7.49 (dd, J1=8.5Hz, J2=2.25Hz, 1H), 7.76 (d, J=15.75Hz, 1H).

실시예 13

3-(4-메톡시-3-[3-(3-메톡시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)-아크릴산

(a) 2-브로모-3-메톡시메톡시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌

실시예 l(a) 에서와 유사한 방식으로, 100 g (353 mmol) 의 3-브로모-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프톨과 32 ml (406 mmol) 의 메톡시메틸 클로라이드와의 반응에 의해, 융점이 69-71℃ 인 100 g (86%) 의 목적 생성물을 베이지색 분말의 형태로 수득한다.

(b) 3-메톡시메톡시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸보론산

실시예 l(b) 에서와 유사한 방식으로, 상기 수득된 90 g (275 mmol) 의 2-브로모-3-메톡시-메톡시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌을 반응시켜, 융점이 130-132℃ 인 70 g (87%) 의 목적생성물을 백색 분말의 형태로 수득한다.

(c) 3-브로모-4-메톡시벤즈알데하이드

실시예 l(a) 에서와 유사한 방식으로, 50 g (270 mmol) 의 3-브로모-4-히드록시벤즈알데하이드 (실시예 2(a) 에 따라 수득) 및 20.2 ml (338 mmol) 의 요오도메탄의 반응에 의해, 융점이 48-50℃ 인 48 g (83%) 의 목적생성물을 백색 분말의 형태로 수득한다.

(d) 에틸 3-(3-브로모-4-메톡시페닐)아크릴레이트

실시예 2(c) 에서와 유사한 방식으로, 상기에서 수득된 46 g (214 m.mol) 의 3-브로모-4-메톡시벤즈알데하이드 및 55.2 ml (278 mmol) 의 트리에틸 포스포노아세테이트의 반응에 의해, 융점이 76-78℃ 인 47 g (77%) 의 목적생성물을 백색 플레이크의 형태로 수득한다.

(e) 에틸 3-[4-메톡시-3-(3-메톡시메톡시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]-아크릴레이트

실시예 1(c) 에서와 유사한 방식으로, 실시예 13(b) 에서 수득된 53.3 g (182 mmol) 의 3-메톡시메톡시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸-보론산 및 상기에서 수득된 40 g (140 mmol) 의 에틸 3-(3-브로모-4-메톡시페닐 )아크릴레이트의 반응에 의해, 63 g (99%) 의 목적생성물을 진한 황색 오일의 형태로 수득한다.

¹H NMR (CDCl₃): 1.23-1.35 (m, 15H), 1.70 (s, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.25 (q, J=7.25Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.32 (d, J=15. 75Hz, 1H), 9.95 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.42-7.66 (m, 2H), 7.67 (d, J=15.75Hz, 1H).

(f) 에틸 3-[3-(3-히드록시-5,5,8,8-테트라메틸, 5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-메톡시페닐)아크릴레이트

실시예 2(g) 에서와 유사한 방식으로, 상기에서 수득된 63 g (140 mmol) 의 에틸 3-[4-메톡시-3-(3-메톡시메톡시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐)아크릴레이트 및 22 ml (420 =ol) 의 황산의 반응에 의해, 융점이 147-149℃ 인 42.5 g (75%) 의 목적생성물을 담황색 분말의 형태로 수득한다.

(g) 에틸 3-(4-메톡시-3-[3-(3-메톡시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-페닐)아크릴레이트.

실시예 1(a) 에서와 유사한 방식으로, 상기에서 수득된 1 g (2.45 mmol) 의 에틸 3-[3-(3-히드록시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-메톡시페닐)아크릴레이트와 4 ml (3 mmol) 의 3-메톡시벤질 클로라이드와의 반응에 의해, 1.30 g (100%) 의 목적생성물을 황색 오일의 형태로 수득한다.

¹H NMR (CDCl₃): 1.24-1.35 (m, 15H), 1.69 (s, 4H), 3.69(s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.25 (q, J=7.0Hz, 2H), 5.0 (s, 2H), 6.30 (d, J=16.0Hz, 1H), 6.75-6.96 (m, 5H), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.45-7.51 (m, 2H), 7.67 (d, J=16.0Hz, 1H).

(h) 3-(4-메톡시-3-[3-(3-메톡시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)-아크릴산

실시예 2(h) 에서와 유사한 방식으로, 상기에서 수득된 1.3 g (2.45 mmol) 의 에틸 3-(4-메톡시-3-[3-(3-메톡시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)아크릴레이트로 출발하여, 융점이 168-170℃ 인 830 mg (67%) 의 목적생성물을 백색 분말의 형태로 수득한다.

실시예 14

3-(4-메톡시-3-[3-(4-메톡시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)-아크릴산

(a) 에틸 3-(4-메톡시-3-[3-(4-메톡시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-페닐)아크릴레이트

실시예 l(a) 에서와 유사한 방식으로, 실시예 13(f) 에서 수득된 1.23 g (3 mmol) 의 에틸 3-[3-.(3-히드록시-5,5,8,8-테트라메틸-5,-6,7,8.-테트라히드로-2-나프틸)-4-메톡시페닐)아크릴레이트와 490 ㎕ (3.6 mmol) 의 4-메톡시벤질 클로라이드와의 반응에 의해, 1.58 g (100%) 의 목적생성물을 황색 오일의 형태로 수득한다.

¹H NMR (CDCl₃): 1.21-1.35 (m, 15H), 1.69 (s, 4H), 3.75(s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.25 (q, J=7.0Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 6.29 (d, J=16.0Hz, 1H), 6.80-6.94 (m, 4H), 7.15-7.18 (m, 2H), 7.31 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.66 (d, J=16.25Hz, 1H).

(b) 3-(4-메톡시-3-[3-(4-메톡시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)-아크릴산

실시예 2(h) 에서와 유사한 방식으로, 상기에서 수득된 1.58 g (3 mmol) 의 에틸 3-(4-메톡시-3-[3-(4-메톡시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)아크릴레이트로 출발하여, 융점이 201-203℃ 인 1.1 g (71%) 의 목적생성물을 백색 분말의 형태로 수득한다.

실시예 15

3-(3-[3-(6-히드록시헥실옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴산

(a) 에틸 3-(3-[3-(6-히드록시헥실옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴레이트

실시예 l(a) 에서와 유사한 방식으로, 실시예 13(f) 에서 수득된 1.4 g (3.4 =ol) 의 에틸 3-[3-(3-히드록시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-메톡시페닐)아크릴레이트와 540 ㎕ (4.1 mmol) 의 1-브로모헥산올와의 반응에 의해, 850 mg (50%) 의 목적생성물을 황색 오일의 형태로 수득한다.

¹H NMR (CDCl₃): 1.23-1.35 (m, 19H), 1.43-1.70 (m, 8H), 3.56 (q, J=5.5Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.90 (t, J=5.0Hz, 2H), 4.25 (q, J=7.25Hz, 2H), 6.31 (d, J=16.0Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.96 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.47 (dd, J1=8.25Hz, J2=2.25Hz, 1H), 7.52 (d, J=2.25Hz, 1H), 7.67 (d, J=16.0Hz, 1H).

(b) 3-(3-[3-(6-히드록시헥실옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴산

실시예 2(h) 에서와 유사한 방식으로, 상기에서 수득된 850 mg (1.67 mmol) 의 에틸 3-(3-[3-(6-히드록시헥실옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴레이트로 출발하여, 융점이 118-120℃ 인 510 mg (63%) 의 목적 생성물을 백색 분말의 형태로 수득한다.

실시예 16

3-(3-[3-(7-히드록시헵틸옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴산

(a) 에틸 3-(3-[3-(7-히드록시헵틸옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴레이트

실시예 13(f) 에서 수득된 1.23 g (3 mmol) 의 에틸 3-[3-(3-히드록시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴레이트, 440 mg (3.2 mmol) 의 포타슘 카보네이트, 540 ㎕ (3.5 mmol) 의 1-브로모헵탄올 및 30 ml 의 부탄온을 둥근바닥 플라스크에 도입한다. 상기 혼합물을 환류하에 8 시간동안 가열하고, 반응매질을 물에 부어넣고, 염산을 이용하여 pH 1 로 산성화시키고, 에틸 에테르로 추출하고, 유기상을 옮기고, 황산마그네슘상에서 증발건조시킨다. 황색 오일 형태의인 1.57 g (100%) 의 목적생성물을 수집한다.

¹H NMR (CDCl₃) : 1.26 (s, 6H), 1.32 (s, 6H), 1.08-1.7 (m, 17H), 3.5-3.7 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.89 (t, J=6.25Hz, 2H), 4.24 (q, J=7.0Hz, 2H), 6.3 (d, J=16.0Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.95 (d, J=8.25Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.47 (dd, J1=8.25Hz, J2=2.25Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.25Hz, 1H), 7.67 (d, J=16.0Hz, 1H).

(b) 3-(3-[3-(7-히드록시헵틸옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴산

실시예 2(h) 에서와 유사한 방식으로, 상기에서 수득된 1.57 g (3 mmol) 의 에틸 3-(3-[3-(7-히드록시헵틸옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴레이트로 출발하여, 융점이 105-107℃ 인 700 mg (47%) 의 목적생성물을 백색 분말의 형태로 수득한다.

실시예 17

3-(3-[3-(5-히드록시펜틸옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴산

(a) 에틸 3-(3-[3-(5-아세톡시펜틸옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴레이트

실시예 l(a) 에서와 유사한 방식으로, 실시예 13(f) 에서 수득된 1.20 g (2.90 mmol) 의 에틸 3-[3-(3-히드록시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-메톡시페닐)아크릴레이트와 727 mg (3.48 mmol) 의 5-브로모펜틸 아세테이트와의 반응에 의해, 1.42 g (92%) 의 목적생성물을 황색 오일의 형태로 수득한다.

¹H NMR (CDCl₃) : 1.26-1.37 (m, 17H), 1.50-1.67 (m, 4H), 1.70 (s, 4H), 2.01 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.80-4.00 (m, 4H), 4.25 (q, J=7.25Hz, 2H), 6.30 (d, J=15.75Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.94 (d, J=8.25Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.44-7.48 (m, 2H), 7.66 (d, J=16.0Hz, 1H)

(b) 3-(3-[3-(5-히드록시펜틸옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-메톡시페닐)아크릴산

실시예 2(h) 에서와 유사한 방식으로, 상기에서 수득된 1.42 g (2.65 mmol) 의 에틸 3-(3-[3-(5-아세톡시펜틸옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴레이트로 출발하여, 융점이 115-117℃ 인 730 mg (60%) 의 목적생성물을 백색 분말의 형태로 수득한다.

실시예 18

3-(3-[3-(3-히드록시프로필옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴산

(a) 에틸 3-(3-[3-(3-히드록시프로필옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴레이트

실시예 16(a) 에서와 유사한 방식으로, 실시예 13(f) 에서 수득된 1.2 g (2.9 mmol) 의 에틸 3-[3-(3-히드록시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐]아크릴레이트와 490 mg (3.5 mmol) 의 1-브로모프로판올과의 반응에 의해, 632 mg (47%) 의 목적생성물을 황색 오일의 형태로 수득한다.

¹H NMR (CDCl₃): 1.27-1.35 (m, 9H), 1.70 (s, 4H), 1.85-l.92 (m, 2H), 1.96 (br, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.09 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.25 (q, J=7.25Hz, 2H), 6.31 (d, J=18.0Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.96 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.44 (d, J=2.25Hz, 1H), 7.49 (dd, J1=8.5Hz, J2=2.25Hz, 1H), 7.66 (d, J=16.0Hz, 1H).

(b) 3-(3-[3-(3-히드록시프로필옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-메톡시페닐)아크릴산

실시예 2(h) 에서와 유사한 방식으로, 상기에서 수득된 632 mg (1.35 mmol) 의 에틸 3-(3-[3-(3-히드록시프로필옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴레이트로 출발하여, 융점이 198-200℃ 인 449 mg (75%) 의 목적생성물을 백색 분말의 형태로 수득한다.

실시예 19

3-[3-(1-벤질옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]아크릴산

(a) 1-메톡시메톡시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌

실시예 l(a) 에서와 유사한 방식으로, 8.65 g (42.4 mmol) 의 5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프톨과 3.55 ml (46.6 mmol) 의 메톡시메틸 클로라이드와의 반응에 의해, 10.5 g (100%) 의 목적생성물을 수득한다.

(b) 1-메톡시메톡시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프탈렌보론산

1 g (4 mmol) 의 1-메톡시메톡시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌 및 12 ml 의 THF 를 둥근바닥 플라스크에 도입한다. 상기 혼합물을 -78℃ 로 냉각하고, 630 ㎕ (4.2 mmol) 의 TMEDA 및 이후 3.4 ml (4.4 mmol) 의 sec-BuLi (1.3M)을 적가한다. 상기 혼합물을 -78℃ 에서 1 시간동안 교반시킨 후, 1.4 ml (6 mmol) 의 트리이소프로필 보레이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온으로 되돌아오게 한다. 3 ml 의 염산 (5%) 을 -40℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반시킨다. 반응매질을 물에 부어넣고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 옮기고, 황산마그네슘상에서 증발건조시킨다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (98:2) 을 이용하여 용출하는 실리카 칼럼상에서의 크로마토그라피에 의해 정제한다. 단황색 오일 형태인 900 mg (77%) 의 목적 보론산 유도체를 수집한다.

(c) 3-[3-(1-메톡시메톡시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8--테트라히드로-2-나프틸)페닐]아크릴산

실시예 l(c) 에서와 유사한 방식으로, 3.4 g (11.6 mmol) 의 1-메톡시메톡시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프탈렌-보론산을 1.32 g (5.8 mmol) 의 3-브로모신남산과 반응시키고, 헵탄내에서 빻아, 융점이 188-9℃ 이고 백색 분말 형태인 1.4 g (62%) 의 3-[3-(l-메톡시메톡시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]아크릴산을 수득한다.

(d) 메틸 3-[3-(1-히드록시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]아크릴레이트

실시예 19(c) 에서 수득되는 1.24g (3.15 mmol) 의 3-[3-(l-메톡시메톡시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]아크릴산, 15 ml 의 메탄올 및 15 ml 의 THF 를 둥근바닥 플라스크에 도입한다. 620 ㎕ 의 농축 황산을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 8 시간동안 교반시키고, 환류하에 2 시간동안 가열한다. 반응매질을 물에 부어넣고, 에틸 에테르로 추출하고, 유기상을 옮기고, 황산마그네슘상에서 증발건조시킨다. 융점이 197-8℃ 인 1.1 g (100%) 의 메틸 3-[3-(l-히드록시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]-아크릴레이트를 수집한다.

(e) 메틸 3-[3-(1-벤질옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐)아크릴레이트

실시예 1(a) 에서와 유사한 방식으로, 500 mg (1.37 mmol) 의 메틸 3-[3-(l-히드록시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]아크릴레이트와 180 ㎕ (l.5 mmol) 의 벤질 브로미드와의 반응에 의해, 550 mg (88%) 의 목적생성물을 황색 오일의 형태로 수득한다.

(f) 3-[3-(1-벤질옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]아크릴산

실시예 2(h) 에서와 유사한 방식으로, 498 mg (1.01 mmol) 의 에틸 3-[3-(1-벤질옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]아크릴레이트로 출발하여, 융점이 153-4℃ 인 360 mg (82%) 의 3-[3-(l-벤질옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]아크릴산을 수득한다.

실시예 20

3-(3-[3-(5-t-부톡시카르보닐펜틸옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴산

(a) t-부틸 6-브로모헥사노에이트

10 ml 의 디클로로메탄중에 용해시킨 1.95g (10 mmol) 의 6-브로모헥사노산을 질소 흐름하에 둥근바닥 플라스크에 도입한다. 20 ml 의 시클로헥산중 4.37 g (20 mmol) 의 t-부틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트 용액을 적가한 후, 곧 바로 200 ㎕ 의 트리플루오로보란 에테레이트를 적가한다. 상기 혼합물을 실온에서 5 분동안 교반시키고, 5 g 의 소듐 바이카보네이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 1 분동안 교반시킨다. 수득된 현탁액을 미리 시클로헥산으로 적신 실리카 칼럼상에 넣고, 8:2 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용출시킨다. 용매를 증발시킨 후, 1.63 g (65%) 의 무색 오일을 수득한다.

¹H NMR (CDCl₃) : 1.45 (s, 9H), 1.44-1.70 (m, 4H), 1.87 (m, 2H), 2.23 (t, J=7.5Hz, 2H), 3.41 (t, J=6.75Hz, 2H).

(b) 에틸 3-(3-[3-(5-t-부톡시카르보닐펜틸옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴레이트

실시예 l(a) 에서와 유사한 방식으로, 실시예 13(f) 에서 수득된 2.36 g (5.8 mmol) 의 에틸 3-[3-(3-히드록시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-메톡시페닐]아크릴레이트와 상기 수득된 1.6 g (6.3 mmol) 의 t-부틸 6-브로모헥사노에이트와의 반응에 의해, 3.3 g (100%) 의 목적생성물을 황색 오일의 형태로 수득한다.

¹H NMR (CDCl₃): 1.21-1.75 (m, 32H), 2.13 (t, J=7.25Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.88 (t, J=6.25Hz, 2H), 4.25 (q, J=7.0Hz, 2H), 6.30 (d, J=16.0Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.94 (d, J=8.75Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.44-7.48 (m, 2H), 7.66 (d, J=16.0Hz, 1H)

(c) 3-(3-[3-(5-t-부톡시카르보닐펜틸옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴산

상기 수득된 25 ml 의 THF 중에 용해된 1.0 g (1.7 mmol) 의 에틸 3-(3-[3-(5-t-부톡시카르보닐펜틸옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴레이트의 용액을 둥근바닥 플라스크에 넣고, 730 mg (17 mmol) 의 리튬 히드록시드 및 2 ml 의 물을 첨가한다. 상기 혼합물을 THF 의 환류하에 8 시간동안 가열하고, 실온에서 48 시간동안 교반시키고, 반응매질을 물에 부어넣고, 염산을 이용하여 pH 1 로 산성화시키고, 에틸 에테르로 추출하고, 유기상을 옮기고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과증발시킨다. 수득된 잔류물을 실리카 칼럼상에서 크로마토그라피하여 8:2 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출시킨다. 용매를 증발시킨 후, 융점이 130-132℃ 인 126 mg (14%) 의 백색 분말을 수집한다.

실시예 21

3-(3-[3-(7-t-부톡시카르보닐헵틸옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴산

(a) t-부틸 8-브로모옥타노에이트

실시예 21(d) 에서와 유사한 방식으로, 3 g (13.4 mmol) 의 8-브로모옥타노산으로 출발하여, 3 g (80%) 의 담황색 오일을 수득한다.

¹H NMR (CDCl₃) : 1.29 내지 1.37 (m, 6H), 1.44 (s, 9H), 1.50 내지 1.75 (m, 2H), 1.75 내지 1.95 (m, 2H), 2.20 (t, J=7.5Hz, 2H), 3.40 (t, J=6.75Hz, 2H).

(b) 에틸 3-(3-[3-(7-t-부톡시카르보닐헵틸옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴레이트

실시예 l(a) 에서와 유사한 방식으로, 실시예 13(f) 에서 수득된 3.82 g (9.34 mmol) 의 에틸 3-[3-(3-히드록시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴레이트와 상기 수득된 3 g (10.7 mmol) 의 t-부틸 8-브로모옥타노에이트와의 반응에 의해, 4.36 g (77%) 의 목적생성물을 황색 오일의 형태로 수득한다.

¹H NMR (CDCl₃): 1.26-1.13 (m, 21H), 1.44 (s, 9H), 1.43-1.65 (m, 4H), 1.70 (s, 4H), 2.16 (t, J=7.25Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.88 (t, J=6.5Hz, 2H), 4.24 (q, J=7.0Hz, 2H), 6.30 (d, J=15.75Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.93 (d, J=8.25Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.66 (d, J=15.75Hz, 1H).

(c) 3-(3-[3-(7-t-부톡시카르보닐헵틸옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시-페닐)아크릴산

실시예 20 (c) 에서와 유사한 방식으로, 상기 수득된 1.15 g (1.9 mmol) 의 에틸 3-(3-[3-(7-t-부톡시카르보닐헵틸옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴레이트로 출발하여, 융점이 126-128℃ 인 363 mg (33%) 의 목적생성물을 백색 분말의 형태로 수득한다.

실시예 22

3-(3-[3-(7-카르복시헵틸옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴산

(a) 에틸 3-(3-[3-(7-카르복시헵틸옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴레이트

디클로로메탄 60 ml 내에 용해된 실시예 21(b) 에서 수득한 에틸 3-(3-[3-(7-t-부톡시카르보닐헵틸옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴레이트 3.75 g (6.18 mmol) 용액을 둥근바닥 플라스크에 넣고, 트리플루오로아세트산 4.76 ml (61.8 mmol) 을 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한다. 반응 매질을 물에 붓고, 에틸 에테르로 추출하여, 유기상을 데칸테이션하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시킨다. 목적 생성물 3.4 g (100 %) 을 백색 기포 형태로 수득한다.

¹H NMR (CDCl₃) 1.26 - 1.35 (m, 21H), 1.50 - 1.67 (m, 4H), 1.70 (s, 4H), 2.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.88 (t, J = 6.25 Hz, 2H), 4.25 (q, J = 7.25 Hz, 2H), 6.31 (d, J = 15.75 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.44 - 7.49 (m, 2H), 7.67 (d, J = 16.0 Hz, 1H).

(b) 3-(3-[3-(7-카르복시헵틸옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴산

실시예 2(h) 와 유사한 방법으로, 상기 수득한 에틸 3-(3-[3-(7-카르복시헵틸옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴레이트 1 g (1.8 mmol) 으로부터 출발하여, 목적 생성물 830 mg (88 %) 을 용융점 212 - 214 ℃ 인 백색 분말 형태로 수득한다.

실시예 23

3-(3-[3-(5-카르복시펜틸옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴산

(a) 에틸 3-(3-[3-(5-카르복시펜틸옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴레이트

실시예 22(a) 와 유사한 방법으로 실시예 20(b) 에서 수득한 에틸 3-(3-[3-(5-t-부톡시카르보닐펜틸옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴레이트 2.3 g (3.97 mmol) 으로부터 출발하여 목적 생성물 2.1 g (100 %) 을 백색 기포 형태로 수득한다.

¹H NMR (CDCl₃): 1.24 - 1.42 (m, 17H), 1.55 - 1.70 (m, 8H), 2.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.91 (t, J = 5.75 Hz, 2H), 4.25 (q, J = 7.25 Hz, 2H), 6.32 (d, J = 15.75 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.46 - 7.50 (m, 2H), 7.69 (d, J = 16.0 Hz, 1H).

(b) 3-(3-[3-(5-카르복시펜틸옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴산

실시예 2(h) 와 유사한 방법으로 상기 수득한 에틸 3-(3-[3-(5-카르복시펜틸옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴레이트 900 mg (1.72 mmol) 으로부터 출발하여, 목적 생성물 647 mg (76 %) 을 용융점 166 - 168 ℃ 인 백색 분말 형태로 수득한다.

실시예 24

3-(3-[3-(5-카르바모일펜틸옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴산

(a) 에틸 3-(3-[3-(5-카르바모일펜틸옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴레이트

디클로로메탄 35 ml 내에 용해된 실시예 23(a) 에서 수득한 에틸 3-(3-[3-(5-카르복시펜틸옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴레이트 1.27 g (2.43 mmol) 용액을 둥근바닥 플라스크에 도입하고, 디시클로헥실아민 505 ㎕ (2.55 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반한다. 이어서, 티오닐 클로라이드 186 ㎕ (2.55 mmol) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한다. 반응 매질을 증발하여 건조시키고, 수득된 잔류물을 에틸 에테르 내에서 취하여, 현탁액을 여과하고, 여액을 증발시킨다. 수득된 잔류물을 THF 15 ml 에 용해시키고, 용액을 질소 하에 THF 20 ml, 트리에틸아민 405 ㎕ (2.92 mmol) 및 34 % 암모니아 수용액 160 ㎕ (2.67 mmol) 을 함유하는 3구 플라스크에 도입한다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 반응 매질을 물에 붓고, 1 N 염산을 사용하여 pH 1 로 산성화시키고, 에틸 에테르로 추출하여, 유기상을 데칸테이션하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시킨다. 수득된 잔류물을 헵탄 및 에틸 아세테이트 (80 : 20) 의 혼합물로 용리된 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다. 용매를 증발시킨 후, 목적 생성물 750 mg (60 %) 을 용융점이 133 - 135 ℃ 인 백색 분말 형태로 수득한다.

(b) 3-(3-[3-(5-카르바모일펜틸옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴산

실시예 2(h) 와 유사한 방법으로, 상기 수득한 에틸 3-(3-[3-(5-카르바모일펜틸옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴레이트 900 mg (1.4 mmol) 으로부터 출발하여, 목적 생성물 190 mg (27 %) 을 용융점 179 - 181 ℃ 인 백색 분말 형태로 수득한다.

실시예 25

3-(3-[3-(7-카르바모일헵틸옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴산

(a) 에틸 3-(3-[3-(7-카르바모일펜틸옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴레이트

실시예 24(a) 와 유사한 방법으로, 실시예 22(a) 에서 수득한 에틸 3-(3-[3-(7-카르복시헵틸옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴레이트 1.5 g (2.70 mmol) 으로부터 출발하여, 목적 생성물 1 g (68 %) 을 용융점 132 - 134 ℃ 인 베이지색 분말의 형태로 수득한다.

(b) 3-(3-[3-(7-카르바모일헵틸옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5.6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴산

실시예 2(h) 와 유사한 방법으로, 상기 수득한 에틸 3-(3-[3-(7-카르바모일헵틸옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴레이트 1 g (1.8 mmol) 로부터 출발하여, 목적 생성물 700 mg (74 %) 을 용융점 199 - 201 ℃ 인 백색 분말의 형태로 수득한다.

실시예 26

3-(4-메톡시-3-[5,5,8,8-테트라메틸-3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)아크릴산

(a) 에틸 3-(4-메톡시-3-[5,5,8,8-테트라메틸-3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)아크릴레이트

실시예 16(a) 와 유사한 방법으로, 실시예 13(f) 에서 수득한 에틸 3-[3-(3-히드록시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-메톡시페닐)아크릴레이트 1.4 g (3.4 mmol) 와 4-(2-클로로에틸)-모르폴린 히드로클로라이드 760 mg (4.08 mmol) 을 반응시켜서, 목적 생성물 1.5 g (85 %) 을 황색 오일의 형태로 수득한다.

¹H NMR (CDCl₃): 1.27 (s, 6H), 1.29 - 1.35 (m, 9H), 1.70 (s, 4H), 2.37 (m, 4H), 2.60 (t, J = 5.75 Hz, 2H), 3.59 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 4.05 (t, J = 5.50 Hz, 2H), 4.25 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.30 (d, J = 15.75 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.91 - 6.95 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.44 - 7.49 (m, 2H), 7.65 (d, J = 16.0 Hz, 1H).

(b) 3-(4-메톡시-3-[5,5,8,8.-테트라메틸-3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)-아크릴산

실시예 2(h) 와 유사한 방법으로, 상기 수득한 에틸 3-(4-메톡시-3-[5,5,8,8-테트라메틸-3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)아크릴레이트 1.5 g (2.9 mmol) 로부터 출발하여, 목적 생성물 1.17 g (83 %) 을 140 ℃ 에서 분해가 시작되는 백색 분말 형태로 수득한다.

¹H NMR (CD₃OD (Ref.: q at δ = 2.85 ppm)) 0.79 (s, 6H), 0.87 (s, 6H), 1.26 (s, 4H), 1.90 (m, 4H), 2.18 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.07 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.61 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 5.91 (d, J = 15.75 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.87 (d, J = 1.75 Hz, 1H), 7.01 - 7.09 (m, 2H).

실시예 27

3-(4-메톡시-3-[5,5,8,8-테트라메틸-3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)아크릴산

(a) 에틸 3-(4-메톡시-3-[5,5,8,8-테트라메틸-3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)아크릴레이트

실시예 16(a) 와 유사한 방법으로, 실시예 13(f) 에서 수득한 에틸 3-[3-(3-히드록시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-메톡시페닐)아크릴레이트 1.4 g (3.4 mmol) 및 1-(2-클로로에틸)-피페리딘 히드로클로라이드 760 mg (4.08 mmol) 을 반응시켜서, 목적 생성물 1.57 g (89 %) 을 무색 오일 형태로 수득한다.

¹H NMR (CDCl₃): 1.22 - 1.38 (m, 16H), 1.46 - 1.55 (m, 4H), 1.69 (m, 5H), 2.36 (m, 4H), 2.60 (t, J = 6.25 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.05 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.24 (q, J = 7.25 Hz, 2H), 6.30 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.93 (d, J = 9.25 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.44 - 7.48 (m, 2H), 7.66 (d, J = 16.0 Hz, 1H).

(b) 3-(4-메톡시-3-[5,5,8,8-테트라메틸-3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)-아크릴산

실시예 2(h) 와 유사한 방법으로, 상기에서 수득한 에틸 3-(4-메톡시-3-[5,5,8,8-테트라메틸-3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)아크릴레이트 1.57 g (3 mmol) 로부터 출발하여, 목적 생성물 900 mg (61 %) 을 용융점 251 - 253 ℃ 인 백색 분말 형태로 수득한다.

실시예 28

3-(4-메톡시-3-[3-(2-메톡시메톡시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)-아크릴산

(a) 2-메톡시메톡시벤즈알데하이드

실시예 l(a) 와 유사한 방법으로, 2-히드록시벤즈알데하이드 30 g (245 mmol) 와 메톡시메틸 클로라이드 21 ml (270 mmol) 을 반응시켜서, 목적 생성물 40.7 g (100 %) 을 백색이 제거된 오일 형태로 수득한다.

¹H NMR (CDCl₃): 3.53 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 7.09 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 7.50 - 7.57 (m, 1H), 7.85 (dd, J₁= 7.75 Hz, J₂= 1.75 Hz, 1H), 10.51 (s, 1H).

(b) (2-메톡시메톡시페닐)메탄올

THF 250 ml 내에 용해된 2-메톡시메톡시벤즈알데하이드 40 g (241 mmol) 용액을 질소 기류 하에 2 ℓ 둥근 바닥 플라스크에 도입하고, 리튬 알루미늄 히드리드 3.65 g (96 mmol) 을 소량 첨가한다. 포화 염화 암모늄 용액을 사용하여 천천히 가수분해되기 이전에 반응매질을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 이어서, 1N 염산 용액을 사용하여 pH 1 로 산성화시킨다. 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 데칸테이션하여, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키며, 여과시키고, 여액을 증발시킨다. 무색 오일 39.2 g (96 %) 을 수집한다.

¹H NMR (CDCl₃): 2.29 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 4.80 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.98 - 7.12 (m, 2H), 7.23 - 7.34 (m, 2H).

(c) 2-메톡시메톡시벤질 클로라이드

상기에서 수득한 2-(메톡시메톡시페닐)메탄올 5.0g (29.7 mmol), 디클로로메탄 90 ml 및 트리에틸아민 8.27 ml (59.5 mmol) 을 질소 기류 하에 250 ㎖ 3구 플라스크에 연속해서 도입한다. 이어서, 메탄술포닐 클로라이드 2.76 g (35.7 mmol) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 반응 매질을 염산으로 가수분해하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조 및 여과시키고, 여액을 증발시킨다. 수득된 오렌지색 오일을 에틸 아세테이트 및 헵탄 (1 : 9) 의 혼합물로 용리된 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다. 용매의 증발 후, 목적 생성물 3.0 g (55 %) 을 황색 오일 형태로 수집한다.

¹H NMR (CDCl₃): 3.50 (s, 3H), 4.67 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 6.99 (td, J₁= 7.5 Hz, J₂= 1.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 7.24 - 7.38 (m, 2H).

(d) 에틸 3-(4-메톡시-3-[3-(2-메톡시메톡시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)아크릴레이트

실시예 l(a) 와 유사한 방법으로, 실시예 13(f) 에서 수득한 에틸 3-[3-(3-히드록시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-메톡시페닐]아크릴레이트 2.5 g (6.12 mmol) 와 상기 수득한 2-메톡시메톡시벤질 클로라이드 1.26 g (6.73 mmol) 을 반응시켜서, 목적 생성물 3.2 g (94 %) 을 황색 오일 형태로 수득한다.

¹H NMR (CDCl₃): 1.27 - 1.35 (m, 15H), 1.69 (s, 4H), 3.43 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.25 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.29 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.90 - 6.95 (m, 3H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 - 7.21 (m, 3H), 7.47 (dd, J_l= 8.5 Hz, J₂= 2.25 Hz, 1H), 7.52(d, J = 2.25 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 16.0 Hz, 1H).

(e) 3-(4-메톡시-3-[3-(2-메톡시메톡시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)아크릴산

실시예 2(h) 와 유사한 방법으로, 상기 수득한 에틸 3-(4-메톡시-3-[3-(2-메톡시메톡시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)아크릴레이트 1.0 g (1.8 mmol) 로부터 출발하여, 목적 생성물 760 mg (80 %) 을 용융점 159 - 161 ℃ 인 백색 분말 형태로 수득한다.

실시예 29

3-(4-메톡시-3-[3-(3-메톡시메톡시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)아크릴산

(a) 3-메톡시메톡시벤즈알데하이드

실시예 l(a) 와 유사한 방법으로, 3-히드록시벤즈알데하이드 30 g (245 mmol) 과 메톡시메틸 클로라이드 21 ml (270 mmol) 을 반응시켜서, 목적 생성물 40.7 g (100 %) 을 밤색 오일 형태로 수득한다.

¹H NMR (CDCl₃) : 3.49 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 7.27 - 7.32 (m, 1H), 7.42 - 7.55 (m, 3H), 9.97 (s, 1H).

(b) (3-메톡시메톡시페닐)메탄올

실시예 28(b) 와 유사한 방법으로, 3-메톡시메톡시벤즈알데하이드 40 g (240 mmol) 와 리튬 알루미늄 히드리드 3.65 g (96 mmol) 을 반응시켜서, 목적 생성물 40.7 g (100 %) 을 무색 오일 형태로 수득한다.

¹H NMR (CDCl₃): 1.83 (br, 1H), 3.48 (s, 3H), 4.67 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.94 - 7.06 (m, 3H), 7.24 - 7.31 (m, 1H).

(c) 3-메톡시메톡시벤질 클로라이드

실시예 28(c) 와 유사한 방법으로, (3-메톡시메톡시페닐)메탄올 5.0 g (29.7 mmol) 과 트리에틸아민 8.27 ml (59.5 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 2.76 ml (35.7 mmol) 을 반응시켜서, 목적 생성물 2.66 g (48 %) 을 황색 오일 형태로 수득한다.

¹H NMR (CDCl₃) : 3.48 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 6.97 - 7.07 (m, 3H), 7.24 - 7.30 (m, 1H).

(d) 에틸 3-(4-메톡시-3-[3-(3-메톡시메톡시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)아크릴레이트

실시예 l(a) 와 유사한 방법으로, 실시예 13(f) 에서 수득한 에틸 3-[3-(3-히드록시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-메톡시페닐]아크릴레이트 2.5 g (6.12 mmol) 와 상기 수득한 3-메톡시메톡시벤질 클로라이드 1.26 g (6.73 mmol) 을 반응시켜서, 목적 생성물 2.90 g (85 %) 을 황색 오일 형태로 수득한다.

¹H NMR (CDCl₃): 1.27 - 1.35 (m, 15H), 1.69 (s, 4H), 3.43 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.24 (q, J = 7.25 Hz, 2H), 4.99 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 6.31 (d, J = 15.75 Hz, 1H), 6.88 - 6.96 (m, 5H), 7.16 - 7.23 (m, 2H), 7.45 - 7.51 (m, 2H), 7.67 (d, J = 15.75 Hz, 1H).

(e) 3-(4-메톡시-3-[3-(3-메톡시메톡시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)아크릴산

실시예 2(h) 와 유사한 방법으로, 상기 수득한 에틸 3-(4-메톡시-3-[3-(3-메톡시메톡시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)아크릴레이트 1.0 g (1.79 mmol) 로부터 출발하여, 목적 생성물 813 mg (85 %) 을 용융점 144 - 146 ℃ 인 백색 분말 형태로 수득한다.

실시예 30

3-[4-메톡시-3-[3-(4-메톡시메톡시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)아크릴산

(a) 4-메톡시메톡시벤즈알데하이드

실시예 l(a) 와 유사한 방법으로, 4-히드록시벤즈알데하이드 30 g (245 mmol) 와 메톡시메틸 클로라이드 21 ml (270 mmol) 을 반응시켜서, 목적 생성물 40.7 g (100 %) 을 오렌지색 오일 형태로 수득한다.

¹H NMR (CDCl₃): 3.49 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 7.15 (d, J = 8.75 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.75 Hz, 2H), 9.9 (s, 1H)

(b) (4-메톡시메톡시페닐)메탄올

실시예 28(b) 와 유사한 방법으로, 4-메톡시메톡시벤즈알데하이드 40 g (240 mmol) 과 리튬 알루미늄 히드리드 3.65 g (96 mmol) 을 반응시켜서, 목적 생성물 15 g (37 %) 을 무색 오일 형태로 수득한다.

¹H NMR (CDCl₃): 1.71 (t, J = 5.75 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 4.61 (d, J = 5.75 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H).

(c) 4-메톡시메톡시벤질 클로라이드

실시예 28(c) 와 유사한 방법으로, (4-메톡시메톡시페닐)메탄올 5.0 g (29.7 mmol) 와 트리에틸아민 8.27 ml (59.5 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 2.76 ml (35.7 mmol) 을 반응시켜서, 목적 생성물 2.66 g (4.8 %) 을 황색 오일 형태로 수득한다.

¹H NMR (CDCl₃): 3.47 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.02 (d, J = 8.75 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.75 Hz, 2H).

(d) 에틸 3-(4-메톡시-3-[3-(4-메톡시메톡시-벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)아크릴레이트

실시예 l(a) 와 유사한 방법으로, 실시예 13(f) 에서 수득한 에틸 3-[3-(3-히드록시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-메톡시페닐)아크릴레이트 2.5 g (6.12 mmol) 와 4-메톡시메톡시벤질 클로라이드 1.26 g (6.73 mmol) 을 반응시켜서, 목적 생성물 3.0 g (87 %) 을 용융점 106 - 108 ℃ 인 백색 분말 형태로 수득한다.

(e) 3-(4-메톡시-3-[3-(4-메톡시메톡시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)아크릴산

실시예 2(h) 와 유사한 방법으로, 상기에서 수득한 에틸 3-(4-메톡시-3-[3-(4-메톡시메톡시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)아크릴레이트 1.0 g (1.79 mmol) 로부터 출발하여, 목적 생성물 877 mg (91 %) 을 용융점 184 - 186 ℃ 인 백색 분말 형태로 수득한다.

실시예 31

3-(4-메톡시-3-[3-(3-히드록시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)-아크릴산.

(a) 에틸 3-(4-메톡시-3-[3-(3-히드록시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)아크릴레이트

용매로서 에탄올을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2(g) 와 유사한 방법으로, 실시예 29(d) 에서 수득한 에틸 3-(4-메톡시-3-[3-(3-메톡시메톡시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)아크릴레이트 1.9 g (3.4 mmol) 으로부터 출발하여, 목적 생성물 1.38 g (79 %) 을 용융점 131 - 133 ℃ 인 백색 분말 형태로 수득한다.

(b) 3-(4-메톡시-3-[3-(3-히드록시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)아크릴산

실시예 2(h) 와 유사한 방법으로, 상기 수득한 에틸 3-(4-메톡시-3-[3-(3-히드록시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)아크릴레이트 1.11 g (2.16 mmol) 으로부터 출발하여, 목적 생성물 1.0 g (95 %) 을 용융점 229 - 231 ℃ 인 백색 분말 형태로 수득한다.

실시예 32

3-[4-플루오로-3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]아크릴산

실시예 l(c) 와 유사한 방법으로, (특허 WO 97/33881 의 실시예 5(a) 에서 제조된) 3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8.-테트라히드로-2-나프틸보론산 2.0 g (8.12 mmol) 과 3-(3-브로모-4-플루오로페닐)아크릴산 1.54 g (6.25 mmol) 을 반응시켜서, 목적 생성물 1.45 g (63 %) 을 용융점 181 - 183 ℃ 인 베이지색 분말 형태로 수득한다.

실시예 33

3-(4-히드록시-3-[3-(3-메톡시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)-아크릴산

(a) 2-브로모-3-(3-메톡시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌

실시예 l(a) 와 유사한 방법으로, 2-브로모-3-히드록시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌 5.0 g (17.7 mmol) 과 3-메톡시벤질 클로라이드 3.0 g (19.4 mmol) 을 반응시켜서, 목적 생성물 7.14 g (100 %) 을 밤색 오일 형태로 수득한다.

¹H NMR (CDCl₃): 1.21 (s, 6H), 1.24 (s, 6H), 1.64 (s, 4H), 3.82 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 6.83 - 6.87 (m, 2H), 7.03 - 7.08 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.43 (s, 1H)

(b) 3-(3-메톡시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸보론산

실시예 l(b) 와 유사한 방법으로, 상기 수득한 2-브로모-3-(3-메톡시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌 7.10 g (17.6 mmol) 으로부터 출발하여, 목적 생성물 4.85 g (74 %) 을 약간 점성의 베이지색 분말 형태로 수득한다.

¹H NMR (CDCl₃): 1.26 (s, 6H), 1.29 (s, 6H), 1.67 (s, 4H), 3.81 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 6.85 - 7.0 (m, 3H), 7.31 (t, J = 7.75 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H).

(c) 에틸 3-(3-브로모-4-메톡시메톡시페닐)아크릴레이트

실시예 2(c) 와 유사한 방법으로, 상기 수득한 에틸 3-(3-브로모-4-메톡시메톡시페닐)아크릴레이트 30 g (122 mmol) 와 트리에틸 포스포노아세테이트 30.27 g (135 mmol) 를 반응시켜서, 목적 생성물 34.6 g (90 %) 을 용융점 64 - 66 ℃ 인 백색 결정 형태로 수득한다.

(d) 에틸 3-(3-브로모-4-히드록시페닐)아크릴레이트

실시예 2(g) 와 유사한 방법으로, 상기 수득한 에틸 3-(3-브로모-4-메톡시메톡시페닐)아크릴레이트 30 g (95 mmol) 로부터 출발하여, 목적 생성물 25.8 g (100 %) 을 용융점 113 - 115 ℃ 인 백색 분말 형태로 수득한다.

(e) 에틸 3-(4-히드록시-3-[3-(3-메톡시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)아크릴레이트

실시예 l(c) 와 유사한 방법으로, 상기 수득한 에틸 3-(3-브로모-4-히드록시페닐)아크릴레이트 1.0 g (3.7 mmol) 와 실시예 33(c) 에서 수득한 3-(3-메톡시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸보론산 1.77 g (4.8 mmol) 을 반응시켜서, 목적 생성물 630 mg (33 %) 을 무색 오일 형태로 수득한다.

¹H NMR (CDCl₃): 1.25 - 1.36 (m, 15H), 1.70 (s, 4H), 3.78 (s, 3H), 4.26 (q, J = 7.25 Hz, 2H), 4.99 (s, 2H), 6.32 (d, J = 15.75 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.98 - 7.02 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.40 (d, J = 2.25 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 15.75 Hz, 1H).

(f) 3-(4-히드록시-3-[3-(3-메톡시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)-아크릴산

실시예 2(h) 와 유사한 방법으로, 상기 수득한 에틸 3-(4-히드록시-3-[3-(3-메톡시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)아크릴레이트 600 mg (1.16 mmol) 으로부터 출발하여, 목적 생성물 539 mg (95 %) 을 용융점 197 - 199 ℃ 인 백색 분말 형태로 수득한다.

실시예 34

3-(4-히드록시-3-[3-(4-메톡시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로 -2-나프틸]페닐)아크릴산

(a) 2-브로모-3-(4-메톡시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌

실시예 1(a) 와 유사한 방법으로, 3-히드록시-2-브로모-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌 5.0 g (17.7 mmol) 을 4-메톡시벤질 클로라이드 3.0 g (19.4 mmol) 와 반응시켜서, 목적 생성물 7.14 g (100 %) 을 밤색 오일 형태로 수득한다.

¹H NMR (CDCl₃): 1.21 (s, 6H), 1.24 (s, 6H), 1.64 (s, 4H), 3.81 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.92 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H).

(b) 3-(4-메톡시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸보론산

실시예 l(b) 와 유사한 방법으로, 상기 수득한 2-브로모-3-(4-메톡시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌 7.14 g (17.7 mmol) 으로부터 출발하여, 목적 생성물 3.55 g (54 %) 을 오렌지색 오일 형태로 수득한다.

¹H (CDCl₃): 1.28 (s, 12H), 1.57 (s, 4H), 3.82 (s, 3H), 5.03 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.93 (d, 8.75 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H).

(c) 에틸 3-(4-히드록시-3-[3-(4-메톡시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)아크릴레이트

실시예 l(c) 와 유사한 방법으로, 실시예 33(d) 에서 수득한 에틸 3-(3-브로모-4-히드록시페닐)아크릴레이트 1.20 g (3.7 mmol) 와 상기 수득한 3-(4-메톡시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸보론산 2.0 g (5.5 mmol) 을 반응시켜서, 목적 생성물 930 mg (49 %) 을 무색 오일 형태로 수득한다.

¹H NMR (CDCl₃): 1.29 (s, 12H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H) 1.70(s, 4H), 3.72 (s, 3H), 4.26 (q, J = 7.25 Hz, 2H), 5.02(s, 2H), 6.33 (d, J = 15.75 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.80 - 6.87 (m, 3H), 7.02 (d, J = 7.25 Hz, 2H), 7.18 - 7.25 (m, 2H), 7.42 (d, J = 2.25 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 16.0 Hz, 1H).

(d) 3-(4-히드록시-3-[3-(3-메톡시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)아크릴산.

실시예 2(h) 와 유사한 방법으로, 상기 수득한 에틸 3-(4-히드록시-3-[3-(4-메톡시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)아크릴레이트 930 mg (1.8 mmol) 으로부터 출발하여, 목적 생성물 800 mg (91 %) 을 용융점 170 - 172 ℃ 인 백색 분말 형태로 수득한다.

실시예 35

3-(4-히드록시-3-[3-(4-플루오로벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)아크릴산

(a) 2-브로모-3-(4-플루오로벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌

실시예 l(a) 와 유사한 방법으로, 5.0 g (17.7 mmol) 의 3-히드록시-2-브로모-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌과 3.67 g (19.4 mmol) 의 4-플루오로벤질 브로마이드의 반응에 의해, 4.3 g (62%) 의 기대 생성물을 융점이 74 내지 76 ℃ 인 연한 밤갈색 결정의 형태로 수득한다.

(b) 3-(4-플루오로벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸보론산

실시예 l(b)와 유사한 방법으로, 상기 수득한 4.3 g (11.0 mmol) 의 2-브로모-3-(4-플루오로벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌에서 출발하여, 3.24 g (83%) 의 기대 생성물을 오렌지색 오일의 형태로 수득한다.

¹H NMR (CDCl₃) : 1.27 (s, 6H) , 1.29 (s, 6H) , 1.67 (s, 4H), 5.08 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 7.06 내지 7.13 (m, 2H), 7.38 내지 7.43 (m, 2H), 7.80 (s, 1H).

(c) 에틸 3-{4-히드록시-3-[3-(4-플루오로벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐}아크릴레이트

실시예 l(c)와 유사한 방법으로, 실시예 34(d)에서 수득한 1.0 g (3.7 mmol) 의 에틸 3-(3-브로모-4-히드록시페닐)아크릴레이트와 상기에서 수득한 1.97 g (5.5 mmol)의 3-(4-플루오로벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸보론산의 반응에 의해, 825 mg (44%) 의 기대 생성물을 융점이 123 내지 125 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.

(d) 3-{4-히드록시-3-[3-(3-플루오로벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐}아크릴산

실시예 2(h)와 유사한 방법으로, 상기에서 수득한 800 mg (1.6 mmol)의 에틸 3-{4-히드록시-3-[3-(4-플루오로벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐}아크릴레이트에서 출발하여, 425 mg (56%) 의 기대 생성물을 융점이 157 내지 159 ℃ 인 백색 분말의 형태로 수득한다.

실시예 36

3-{4-히드록시-3-[3-(4-클로로벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐}아크릴산

(a) 2-브로모-3-(4-클로로벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌

실시예 l(a)와 유사한 방법으로, 5.0 g (17.7 mmol) 의 3-히드록시-2-브로모-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌과 3.12 g (19.4 mmol) 의 4-클로로벤질 클로라이드의 반응에 의해, 7.22 g (100 %) 의 기대 생성물을 융점이 108 내지 110 ℃ 인 희미한 밤갈색 결정의 형태로 수득한다.

(b) 3-(4-클로로벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸보론산

실시예 l(b)와 유사한 방법으로, 상기에서 수득한 7.14 g (17.5 mmol) 2-브로모-3-(4-클로로벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌에서 출발하여, 3.50 g (54%) 의 기대 생성물을 오렌지색 오일의 형태로 수득한다.

¹H NMR (CDCl₃) : 1.26 (s, 6H), 1.29 (s, 6H), 1.67 (s, 4H), 5.09 (s, 2H), 5.72 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.37 (m, 4H), 7.80 (s, 1H).

(c) 에틸 3-{4-히드록시-3-[3-(4-클로로벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐}아크릴레이트

실시예 l(c)와 유사한 방법으로, 실시예 34(d)에서 수득한 1.0 g (3.7 mmol) 의 에틸 3-(3-브로모-4-히드록시페닐)아크릴레이트와 상기에서 수득한 2.05 g (5.5 mmol)의 3-(4-클로로벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸보론산의 반응에 의해, 590 mg (30%)의 기대 생성물을 융점이 152 내지 154 ℃ 인 백색의 고체 형태로 수득한다.

(d) 3-{4-히드록시-3-[3-(4-클로로벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐}아크릴산

실시예 2(h)와 유사한 방법으로, 상기에서 수득한 580 mg (1.12 mmol) 의 에틸 3-{4-히드록시-3-[3-(4-클로로벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐}아크릴레이트에서 출발하여, 382 mg (70%)의 기대 생성물을 융점이 147 내지 149 ℃ 인 백색 분말의 형태로 수득한다.

실시예 37

3-[4-히드록시-3-(3-메톡시메톡시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]아크릴산

(a) 에틸 3-(4-히드록시-3-[3-메톡시메톡시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)아크릴레이트

실시예 l(c)와 유사한 방법으로, 실시예 34(d)에서 수득한 1.0 g (3.7 mmol) 의 에틸 3-(3-브로모-4-히드록시페닐)아크릴레이트와 실시예 13(b)에서 수득한 1.6 g (5.5 mmol)의 3-메톡시메톡시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸보론산의 반응에 의해, 150 mg (9 %)의 기대 생성물을 융점이 101 내지 103 ℃ 인 백색 고체의 형태로 수득한다.

(d) 3-{4-히드록시-3-[3-메톡시메톡시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐}아크릴산

실시예 2(h)와 유사한 방법으로, 상기에서 수득한 150 mg (0.34 mmol) 의 에틸 3-{4-히드록시-3-[3-메톡시메톡시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐}아크릴레이트에서 출발하여, 100 mg (72%)의 기대 생성물을 융점이 191 내지 193 ℃ 인 백색 분말의 형태로 수득한다.

실시예 38

3-(3',5'-디-t-부틸-6-히드록시-2'-프로필옥시-3-비페닐릴)아크릴산

(a) 1-브로모-3,5-디-t-부틸-2-프로필옥시벤젠

실시예 l(a)와 유사한 방법으로, 15 g (52.6 mmol)의 6-브로모-2,4-디-t-부틸페놀과 7.4 g (57.9 mmol)의 1-브로모프로판의 반응에 의해, 17.2 g (100%)의 기대 생성물을 융점이 41 내지 43 ℃ 인 오렌지색 결정의 형태로 수득한다.

(b) 2-프로필옥시-3,5-디-t-부틸페닐보론산

실시예 l(b)와 유사한 방법으로, 상기에서 수득한 16.0 g (48.9 mmol)의 1-브로모-3,5-디-t-부틸-2-프로필옥시벤젠에서 출발하여, 9.1 g (63%)의 기대 생성물을 융점이 104 내지 106 ℃ 인 백색 분말의 형태로 수득한다.

(c) 에틸 3-(3',5'-디-t-부틸-6-히드록시-2'-프로필옥시-3-비페닐릴)아크릴레이트

실시예 l(c)와 유사한 방법으로, 실시예 34(d)에서 수득한 1.0 g (3.7 mmol)의 에틸 3-(3-브로모-4-히드록시페닐)아크릴레이트와 상기에서 수득한 2.14 g (7.33 mmol)의 2-프로필옥시-3,5-디-t-부틸페닐보론산의 반응에 의해, 70 mg (4%)의 기대 생성물을 무색 오일의 형태로 수득한다.

¹H NMR (CDCl₃) : 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.34 (s, 9H) 1.40 (t, J = 7.75 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.55 내지 1.59 (m, 2H), 3.43 내지 3.65 (m, 2H), 4.27 (q, J = 8.25 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 15.75 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.50 내지 7.55 (m, 2H), 7.72 (d, J = 16.0 Hz, 1H).

(d) 3-(3',5'-디-t-부틸-6-히드록시-2'-프로필옥시-3-비페닐릴)아크릴산

실시예 2(h)와 유사한 방법으로, 상기에서 수득한 70 mg (0.16 mmol)의 에틸 3-(3',5'-디-t-부틸-6-히드록시-2'-프로필옥시-3-비페닐릴)아크릴레이트에서 출발하여, 50 mg (75%) 의 기대 생성물을 융점이 187 내지 189 ℃ 인 백색 분말의 형태로 수득한다.

실시예 39

3-(3',5'-디-t-부틸-6-히드록시-2'-부틸옥시-3-비페닐릴)아크릴산

(a) 1-브로모-3,5-디-t-부틸-2-부틸옥시벤젠

실시예 l(a)와 유사한 방법으로, 15 g (52.6 mmol)의 2-브로모-4,6-디-t-부틸페놀과 7.93 g (57.9 mmol)의 1-브로모부탄의 반응에 의해, 17.7 g (100%)의 기대 생성물을 오렌지색 오일의 형태로 수득한다.

¹H NMR (CDCl₃) : 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.28 (s, 9H), 1.39 (s, 9H), 1.45 내지 1.60 (m, 2H), 1.80 내지 1.92 (m, 2H), 4.03 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H).

(b) 2-부틸옥시-3,5-디-t-부틸페닐보론산

실시예 l(b)와 유사한 방법으로, 상기에서 수득한 16.0 g (46.8 mmol)의 1-브로모-3,5-디-t-부틸-2-부틸옥시벤젠에서 출발하여, 14 g (97%)의 기대 생성물을 융점이 92 내지 94 ℃ 인 백색 분말의 형태로 수득한다.

(c) 에틸 3-(3',5'-디-t-부틸-6-히드록시-2'-부틸옥시-3-비페닐릴)아크릴레이트

실시예 l(c)와 유사한 방법으로, 실시예 34(d)에서 수득한 6.2 g (22.8 mmol)의 에틸 3-(3-브로모-4-히드록시페닐)아크릴레이트와 상기에서 수득한 14 g (45.7 mmol)의 2-부틸옥시-3,5-디-t-부틸페닐보론산의 반응에 의해, 700 mg (7%) 의 기대 생성물을 황색 오일의 형태로 수득한다.

¹H NMR (CDCl₃): 0.78 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.31 내지 1.56 (m, 25H), 3.20 내지 3.66 (m,2H), 4.27 (q, J = 7.25 Hz, 2H), 6.37 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.43 (d, J = 2.25 Hz, 1H), 7.49 내지 7.55 (m, 2H), 7.72 (d, J = 16.0 Hz, 1H).

(d) 3-(3',5'-디-t-부틸-6-히드록시-2'-부틸옥시-3-비페닐릴)아크릴산

실시예 2(h)와 유사한 방법으로, 상기에서 수득한 430 mg (0.95 mmol)의 에틸 3-(3',5'-디-t-부틸-6-히드록시-2'-부틸옥시-3-비페닐릴)아크릴레이트에서 출발하여, 300 mg (74%)의 기대 생성물을 융점이 194 내지 196 ℃ 인 백색 분말의 형태로 수득한다.

실시예 40

3-(2'-부톡시-3',5'-디-t-부틸-6-메톡시-3-비페닐릴)아크릴산

(a) 에틸 3-(2'-부톡시-3',5'-디-t-부틸-6-메톡시-3-비페닐릴)아크릴레이트

실시예 l(a)와 유사한 방법으로, 실시예 40(c)에서 수득한 230 mg (0.5 mmol)의 에틸 3-(3',5'-디-t-부틸-6-히드록시-2'-부틸옥시-3-비페닐릴)아크릴레이트와 82 mg (0.58 mmol)의 요오도메탄의 반응에 의해, 230 mg (100%)의 기대 생성물을 황색 오일의 형태로 수득한다.

¹H NMR (CDCl₃) : 0.67 (t, J = 7.25 Hz, 3H), 1.07 (m, 2H), 1.25 내지 1.36 (m, 14H), 1.43 (s, 9H), 3.40 (br, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.25 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.33 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.25 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J1 = 8.5 Hz, J2 = 2.25 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.25 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 15.75 Hz, 1H).

(b) 3-(2'-부톡시-3',5'-디-t-부틸-6-메톡시-3-비페닐릴)아크릴산

실시예 2(h)와 유사한 방법으로, 상기에서 수득한 230 mg (0.51 mmol)의 에틸 3-(2'-부톡시-3',5'-디-t-부틸-6-메톡시-3-비페닐릴)아크릴레이트에서 출발하여, 120 mg (55%)의 기대 생성물을 융점이 204 내지 206 ℃ 인 백색 분말의 형태로 수득한다.

실시예 41

3-(3',5'-디-t-부틸-6-메톡시-2'-프로폭시-3-비페닐릴)아크릴산

(a) 에틸 3-(3',5'-디-t-부틸-6-메톡시-2'-프로폭시-3-비페닐릴)아크릴레이트

실시예 l(c)와 유사한 방법으로, 실시예 13(d)에서 수득한 1.0 g (3.5 mmol)의 에틸 3-(3-브로모-4-메톡시페닐)아크릴레이트와 실시예 39(b)에서 수득한 1.54 g (5.26 mmol)의 2-프로필옥시-3,5-디-t-부틸페닐보론산의 반응에 의해, 1.20 g (76%)의 기대 생성물을 융점이 107 내지 109 ℃ 인 백색 분말의 형태로 수득한다.

(b) 3-(3',5'-디-t-부틸-6-메톡시-2'-프로폭시-3-비페닐릴)아크릴산

실시예 2(h)와 유사한 방법으로, 상기에서 수득한 1.0 g (2.2 mmol)의 에틸 3-(3',5'-디-t-부틸-6-메톡시-2'-프로폭시-3-비페닐릴)아크릴레이트에서 출발하여, 800 mg (85%)의 기대 생성물을 융점이 207 내지 209 ℃ 인 백색 분말의 형태로 수득한다.

실시예 42

3-[4-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-4-프로폭시-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]아크릴산

(a) 3-브로모-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프트-1-올

9.73 g (73 mmol)의 알루미늄 클로라이드를 질소 증기하에서 80 ml 의 디클로로메탄과 함께 세 개의 목을 가진 2 리터 플라스크에 도입하고, 디클로로메탄 100 ml 중의 3-브로모페놀 25 g (145 mmol) 의 용액을 적가하고, 그 혼합물을 15 분동안 실온에서 교반한다. 그후 디클로로메탄 100 ml 중의 2,5-디클로로-2,5-디메틸헥산 26.2 g (143 mmol) 의 용액을 넣고 그 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한다. 그후 디클로로메탄 200 ml 중의 2,5-디클로로-2,5-디메틸헥산 40 g (218 mmol)의 용액을 네 분획으로 하여 각각의 첨가 사이마다 한 시간동안 교반하면서 가하고 그 혼합물을 15 시간동안 교반한다. 디클로로메탄을 반응 매질로부터 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 취하며, 유기상을 데칸테이션하고, 황산 마그네슘으로 건조, 여과 및 증발시킨다. 수득한 잔류물을 먼저 헵탄으로, 그후에는 95:5 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하여 실리카 크로마토그래피로 정제한다. 용매를 증발시킨 후, 30 g (73%)의 기대 생성물을 오일성 검은색 결정의 형태로 수득한다.

¹H NMR (CDCl₃): 1.25 (s, 6H) , 1.38 (s, 6H) , 1.58 내지 1.67 (m, 4H), 4.99 (s, 1H), 6.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H).

(b) 2-브로모-4-프로필옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌

실시예 l(a)와 유사한 방법으로, 상기 실시예에서 수득한 18 g (63.6 mmol) 의 3-브로모-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프트-1-올과 8.61 g (70 mmol)의 1-브로모프로판의 반응에 의해, 16.2 g (78%)의 기대 생성물을 융점이 86 내지 88 ℃ 인 황색 결정의 형태로 수득한다.

(c) 4-프로필옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸보론산

실시예 l(b)와 유사한 방법으로, 상기에서 수득한 16.0 g (49.2 mmol)의 2-브로모-4-프로필옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌에서 출발하여, 6.2 g (46%) 의 기대 생성물을 융점이 230 내지 232 ℃ 인 백색 분말의 형태로 수득한다.

(d) 에틸 3-[4-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-4-프로폭시-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]아크릴레이트

실시예 l(c)와 유사한 방법으로, 실시예 34(d)에서 수득한 1.0 g (3.7 mmol)의 에틸 3-(3-브로모-4-히드록시페닐)아크릴레이트와 실시예 43(c)에서 수득한 1.61 g (5.5 mmol)의 4-프로필옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸보론산의 반응에 의해, 640 mg (40%)의 기대 생성물을 융점이 114 내지 116 ℃ 인 백색 분말의 형태로 수득한다.

(e) 3-[4-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-4-프로폭시-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]아크릴산

실시예 2(h)와 유사한 방법으로, 상기에서 수득한 640 mg (1.47 mmol)의 에틸 3-[4-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-4-프로폭시-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]아크릴레이트에서 출발하여, 270 mg (45%)의 기대 생성물을 융점이 209 내지 211 ℃ 인 백색 분말의 형태로 수득한다.

실시예 43

3-{4-메톡시-3-[3-벤질옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐}아크릴산

(a) 에틸 3-{4-메톡시-3-[3-벤질옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐}아크릴레이트

실시예 l(a)와 유사한 방법으로, 실시예 13(f)에서 수득한 1.40 g (3.4 mmol)의 에틸 3-[3-(3-히드록시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-메톡시페닐]아크릴레이트와 450 ㎕ (3.77 mmol)의 벤질 브로마이드의 반응에 의해, 1.64 g (97%)의 기대 생성물을 황색 오일의 형태로 수득한다.

¹H NMR (CDCl₃) : 1.28 내지 1.35 (m, 15H), 1.69 (s, 4H), 3.76(s, 3H), 4.25 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.30 (d, J = 15.75 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.20 내지 7.35 (m, 5H), 7.43 내지 7.52 (m, 2H), 7.67 (d, J = 16.0 Hz, 1H).

(b) 3-{4-메톡시-3-[3-벤질옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐}아크릴산

실시예 2(h)와 유사한 방법으로, 상기에서 수득한 1.64 g (3.3 mmol)의 에틸 3-{4-메톡시-3-[3-벤질옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐}아크릴레이트에서 출발하여, 1.27 g (82%)의 기대 생성물을 융점이 200 내지 202 ℃ 인 백색 분말의 형태로 수득한다.

실시예 44

3-메틸-5-[3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]펜타-2,4-디엔산

(a) 3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)벤즈알데하이드

실시예 1(c)와 유사한 방법으로, 2.0 g (8.12 mmol)의 3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸보론산 (특허 WO 97/33881 의 실시예 5(a)에서 제조) 및 1.89 g (10.15 mmol)의 3-브로모벤즈알데하이드의 반응에 의해, 3.10 g (100%)의 기대 생성물을 융점이 99 내지 101 ℃ 인 백색 분말의 형태로 수득한다.

(b) 에틸 3-메틸-5-[3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]펜타-2,4-디에노에이트

실시예 2(c)와 유사한 방법으로, 상기 실시예에서 수득한 2.0 g (6.53 mmol)의 3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)벤즈알데하이드 및 1.90 g (7.20 mmol)의 트리에틸 3-메틸-4-포스포노크로토네이트의 반응에 의해, 1.80 g (66%)의 기대 생성물을 융점이 83 내지 85 ℃ 인 백색 분말의 형태로 수득한다.

(c) 3-메틸-5-[3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]펜타-2,4-디엔산

실시예 2(h)와 유사한 방법으로, 상기에서 수득한 1.00 g (2.4 mmol)의 에틸 3-메틸-5-[3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]펜타-2,4-디에노에이트에서 출발하고 95:5 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 미세한 실리카 칼럼 (7 내지 35 ㎛)으로 이성질체를 분리한 후에, 420 mg (45%)의 기대 생성물을 융점이 218 내지 220 ℃ 인 백색 분말의 형태로 수득한다.

b. 시험예

수행되는 생물학적 시험은 본 출원에서 기술한 것에 상응한다. 수득한 결과를 하기 표에 나타낸다:

화합물 번호	RXR 결합	RXRα 트랜스활성
화합물 번호	K_o(nM)	효현제AC₅₀(nM)	길항제IC₅₀(nM)
1	394	384	----
2	23	불활성	920
3	10	불활성	729
4	17	165	----
5	76	불활성	4000
6	14	불활성	505
7	153	32	----
8	235	불활성	1100
9	231	불활성	631

C. 제형예

1) 경구 투여 경로

(a) 하기 조성물은 0.8 g 의 정제 형태로 제조된다:

실시예 3 의 화합물 0.005 g

예비젤라틴화된 전분 0.265 g

미세결정 셀룰로오스 0.300 g

락토오스 0.200 g

마그네슘 스테아레이트 0.030 g

여드름 치료를 위해, 치료되는 증상의 심각도에 따라 3 내지 6 개월 동안 성인에게 1 일 1 내지 3 정을 투여하게 될 것이다.

(b) 5 ml 바이알 포장용, 마실수 있는 현탁액을 제조한다:

실시예 2 의 화합물 0.050 g

글리세롤 0.500 g

70% 소르비톨 0.500 g

소듐 사카리네이트 0.010 g

메틸 파라히드록시벤조에이트 0.040 g

향료 적당량

정제수 적당량 5 ml

여드름 치료를 위해, 치료되는 증상의 심각도에 따라 3 개월 동안 성인에게 1 일 1 바이알을 투여하게 될 것이다.

(c) 젤라틴 캡슐에 포장하기 위한 하기 제형을 제조한다:

실시예 5 의 화합물 0.025 g

옥수수 전분 0.060 g

락토오스 적당량 0.300 g

사용된 젤라틴 캡슐은 젤라틴, 산화 티타늄 및 방부제로 구성된다.

건선의 치료에서, 30 일 동안 성인에게 1 일 1 젤라틴 캡슐을 투여할 것이다.

2) 국소 투여 경로

(a) 하기의 비이온성 유중수 크림을 제조한다:

실시예 6 의 화합물 0.100 g

라놀린 알콜, 왁스 및 정제된 오일을 유화시킨 혼합물 ('anhydrous Eucerin' 이라는 상품명으로 BDF 사에서 시판) 39.900 g

메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g

프로필 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g

멸균 탈염수 적당량 100.000 g

이 크림을 건선 피부에 30 일 동안 1 일 1 회 또는 2 회 도포하게 될 것이다.

(b) 하기의 제형을 만듬으로써 겔을 제조한다:

실시예 18의 화합물 0.050 g

베이스 에리스로마이신 4.000 g

부틸히드록시톨루엔 0.050 g

히드록시프로필셀룰로오스 ('Klucel HF' 라는 상품명으로 Hercules 사에서 시판) 2.000g

에탄올 (95 ℃에서) 적당량 100.000 g

이 겔을 치료되는 증상의 심각도에 따라 피부염이 있는 피부 또는 여드름 피부에 6 내지 12 주 동안 1 일 1 내지 3 회 도포하게 될 것이다.

(c) 하기 성분들을 함께 혼합함으로써 항지루성 로션을 제조한다:

실시예 4 의 화합물 0.030 g

프로필렌 글리콜 5.000 g

부틸히드록시톨루엔 0.100 g

에탄올 (95 ℃에서) 적당량 100.000 g

이 로션을 지루성 두피에 1 일 2 회 도포할 것이고, 2 내지 6 주의 기간 안에 상당한 개선이 관찰된다.

(d) 하기 성분들을 함께 혼합함으로써 태양의 유해 효과를 물리치기 위한 화장 조성물을 제조한다:

실시예 25 의 화합물 1.000 g

벤질리덴캄포르 4.000 g

지방산 트리글리세리드 31.000 g

글리세릴 모노스테아레이트 6.000 g

스테아르산 2.000 g

세틸 알콜 1.200 g

라놀린 4.000 g

방부제 0.300 g

프로필렌 글리콜 2.000 g

트리에탄올아민 0.500 g

향료 0.400 g

탈염수 적당량 100.000 g

이 조성물은 매일 적용될 것이며, 빛에 의해 유도되는 노화를 방지할 수 있도록 해준다.

(e) 하기의 비이온성 수중유 크림을 제조한다:

실시예 38 의 화합물 0.500 g

비타민 D3 0.020 g

세틸 알콜 4.000 g

글리세릴 모노스테아레이트 2.500 g

PEG-50 스테아레이트 2.500 g

카리트(Karite) 버터 9.200 g

프로필렌 글리콜 2.000 g

메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g

프로필 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g

멸균 탈염수 적당량 100.000 g

이 크림을 건선 피부에 30 일 동안 1 일 1 회 또는 2 회 도포할 것이다.

(f) 하기 성분들을 함께 혼합함으로써 국소 적용 겔을 제조한다:

실시예 19 의 화합물 0.050 g

에탄올 43.000 g

α-토코페롤 0.050 g

카르복시비닐 중합체 ('Goodrich' 사에서 'Carbopol 941' 이라는 상품명으로 시판) 0.500 g

20 중량 % 에서 수용액으로서 트리에탄올아민 3.800 g

물 9.300 g

프로필렌 글리콜 적당량 100.000 g

이 겔을 여드름의 치료에서 치료되는 증상의 심각도에 따라, 6 내지 12 주 동안 1 일 1 내지 3 회 적용하게 될 것이다.

(g) 하기 성분들을 함께 혼합함으로써 머리카락의 손실을 막고 머리카락의 재성장을 촉진하는 헤어 로션을 제조한다:

실시예 41 의 화합물 0.05 g

'Minoxidil' 이라는 상품명으로 시판되는 화합물 1.00 g

프로필렌 글리콜 20.00 g

에탄올 34.92 g

폴리에틸렌 글리콜 (분자 질량 = 400) 40.00 g

부틸히드록시아니솔 0.01 g

부틸히드록시톨루엔 0.02 g

물 적당량 100.00 g

이 로션을 심각한 머리카락 손실을 앓고 있는 두피에 3 개월 동안 1 일 2 회 적용하게 될 것이다.

(h) 하기 성분들을 함께 혼합함으로써 항여드름 크림을 제조한다:

실시예 13 의 화합물 0.050 g

레틴산 0.010 g

글리세롤 스테아레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트의 혼합물 (75 mol) ('Gattefosse' 사에서 'Gelot 64' 라는 상품명으로 시판) 15.000 g

6 mol 의 산화 에틸렌으로 폴리옥시에틸렌화된 커넬 (Kernel) 오일 ('Gattefosse' 사에서 'Labrafil M2130 CS' 라는 상품명으로 시판) 8.000 g

퍼히드로스쿠알렌 10.000 g

방부제 적당량

폴리에틸렌 글리콜 (분자 질량 = 400) 8.000 g

에틸렌디아민 테트라아세트산의 이나트륨염 0.050 g

정제수 적당량 100.000 g

이 크림을 피부염이 있는 피부 또는 여드름 피부에 6 내지 12 주 동안 1 일 1 내지 3 회 도포하게 될 것이다.

(i) 하기의 제형을 만듬으로써 수중유 크림을 제조한다:

실시예 29 의 화합물 0.020 g

베타메타손 17-발러레이트 0.050 g

S-카르복시메틸시스테인 3.000 g

폴리옥시에틸렌 스테아레이트 (40 mol 의 산화 에틸렌) ('Atlas' 사에서 'Myrj 52' 라는 상품명으로 시판) 4.000 g

소르비탄 모노라우레이트, 20 mol 의 산화 에틸렌을 가지는 폴리옥시에틸렌 ('Atlas' 사에서 ' Tween 20' 이라는 상품명으로 시판) 1.800 g

글리세릴 모노- 및 디스테아레이트의 혼합물 ('Gattefosse' 사에서 'Geleol' 이라는 상품명으로 시판) 4.200 g

프로필렌 글리콜 10.000 g

부틸히드록시아니솔 0.010 g

부틸히드록시톨루엔 0.020 g

세토스테아릴 알콜 6.200 g

방부제 적당량

퍼히드로스쿠알렌 18.000 g

카프릴/카프르산 트리글리세리드의 혼합물 ('Dynamit Nobel' 사에서 'Miglyol 812' 라는 상품명으로 시판) 4.000 g

트리에탄올아민 (99 중량 %) 2.500 g

물 적당량 100.000 g

이 크림을 피부염이 있는 피부에 30 일 동안 1 일 2 회 적용하게 될 것이다.

(j) 하기의 수중유 크림을 제조한다:

락트산 5.000 g

실시예 33 의 화합물 0.020 g

폴리옥시에틸렌 스테아레이트 (40 mol 의 산화 에틸렌)('Atlas' 사에서 'Myrj 52' 라는 상품명으로 시판) 4.000 g

소르비탄 모노라우레이트, 20 mol 의 산화 에틸렌을 가지는 폴리옥시에틸렌('Atlas' 사에서 'Tween 20' 이라는 상품명으로 시판) 1.800 g

프로필렌 글리콜 10.000 g

부틸히드록시아니솔 0.010 g

부틸히드록시톨루엔 0.020 g

세토스테아릴 알콜 6.200 g

방부제 적당량

퍼히드로스쿠알렌 18.000 g

물 적당량 100.000 g

이 크림을 1 일 1 회 도포할 것이며, 빛에 의해 유도되는 노화이건 나이에 의한 노화이건 간에 노화를 막는데 도움이 된다.

상기 화합물은 또한 광유도성 또는 나이에 의한 노화에 관계없이 피부노화를 방지하고, 또한 반흔형성 장애를 치료하기 위하여 연결조직 퇴행성 질환의 치료에 사용될 수 있다.

Claims

하기 화학식 1 의 화합물, 그의 광학적 및 기하학적 이성질체, 및 그의 염:

[식중,

- R₁은 (i) 라디칼 -CH₃, (ii) 라디칼 -CH₂OR₂, (iii) 라디칼 -CO-R₃을 나타내고, 이때 R₂및 R₃은 하기에 나타낸 의미를 갖고,

- Ar₁은 하기 식 (a)-(c):

의 라디칼로부터 선택된 라디칼을 나타내고, 이때 R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀및 R₁₁은 하기에 나타낸 의미를 갖고,

- AR₂는 하기 식 (d)-(h):

의 라디칼로부터 선택된 라디칼을 나타내고, 이때 R₁₂및 R₁₃은 하기에 나타낸 의미를 갖고,

- X 는 하기 식 (i)-(l):

의 라디칼로부터 선택된 라디칼을 나타내고, 이때 R₁₄, R₁₅및 Y 는 하기에 나타낸 의미를 갖고,

- R₂는 수소원자, 저급 알킬 라디칼 또는 라디칼 CO-R₁₆을 나타내고, 이때 R₁₆은 하기에 나타낸 의미를 갖고,

- R₃은 (a) 수소원자, (b) 저급 알킬 라디칼, (c) 식:(R' 및 R' 은 하기에 나타낸 의미를 가짐), (d) 라디칼 -OR₁₇(R_l7은 하기에 나타낸 의미를 가짐)의 라디칼을 나타내고,

- R₄는 수소원자, 폴리에테르 라디칼, 저급 알킬 라디칼 또는 라디칼 OR₁₈(R₁₈은 하기의 의미를 가짐)을 나타내고,

- R₅는 수소원자, 저급 알킬 라디칼, 폴리에테르 라디칼 또는 라디칼 OR₁₉(R₁₉는 하기의 의미를 가짐)을 나타내고,

- R₆은 t-부틸 라디칼을 나타내고,

- R₇은 저급 알킬 라디칼, 폴리에테르 라디칼 또는 라디칼 OR₂₀(R₂₀은 하기의 의미를 가짐)을 나타내고,

- 함께 모인 R₆및 R₇은 인접 방향족 고리와 함께 메틸기로 임의치환되고 및/또는 산소 또는 황 원자가 임의로 끼어들어간 6-원 고리를 형성할 수 있고,

- R₈은 t-부틸, 아다만틸, 아릴 또는 아랄킬 라디칼을 나타내고,

- 함께 모인 R₉및 R₁₀은 인접 방향족 고리와 함께 메틸기로 임의치환되고 및/또는 산소 또는 황 원자가 임의로 끼어들어간 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고,

- R₁₁은 수소원자, 탄소수 1 내지 9 의 저급 알킬 라디칼, 히드록실 라디칼, 알콕시 라디칼, 폴리에테르 라디칼 또는 라디칼 -OR₂₁(R₂₁은 하기에 나타낸 의미를 가짐)을 나타내고,

- R₁₂는 수소원자, 히드록실 라디칼, 알콕시 라디칼, 폴리에테르 라디칼 또는 라디칼 -OR₂₂(R₂₂하기에 나타낸 의미를 가짐)을 나타내고,

- R₁₃은 수소원자, 저급 알킬 라디칼 또는 라디칼 -COR₂₃(R₂₃은 하기에 나타낸 의미를 가짐)을 나타내고,

- R₁₄및 R₁₅는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소원자 또는 저급 알킬 라디칼을 나타내고,

- Y 는 산소 원자 또는 CH₂라디칼을 나타내고,

- R₁₆은 저급 알킬 라디칼을 나타내고,

- R₁₇은 수소원자, 탄소수 1 내지 20 의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼, 알케닐 라디칼, 모노- 또는 폴리히드록시알킬 라디칼, 임의치환된 아릴 또는 아랄킬 라디칼 또는 슈가 잔기를 나타내고,

- R' 및 R' 은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소원자, 저급 알킬 라디칼, 모노- 또는 폴리히드록시알킬 라디칼, 임의치환된 아릴 라디칼 또는 아미노산 잔기를 나타내거나, 또는 선택적으로 함께 모여 복소환을 형성하고,

- R₁₈, R₁₉및 R₂₀은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소원자, 저급 알킬 라디칼, 알케닐 라디칼, 모노- 또는 폴리히드록시알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 임의치환된 아랄킬 라디칼 또는 라디칼 -(CH₂)_n-R₂₄(n 및 R₂₄는 하기의 의미를 가짐)를 나타내고,

- R₂₁및 R₂₂는 동일하거나 상이할 수 있고, 알케닐 라디칼, 모노- 또는 폴리히드록시알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 임의치환된 아랄킬 라디칼 또는 라디칼 -(CH₂)_n-R₂₄(n 및 R₂₄는 하기의 의미를 가짐)를 나타내고,

- R₂₃은 저급 알킬 라디칼을 나타내고,

- R₂₄는 복소환, 모노히드록시알킬 라디칼, 저급 알킬로 임의치환된 티올 라디칼, 하나 이상의 저급 알킬로 임의치환된 아미노 라디칼, 라디칼 -COOR₂₅또는 라디칼 -CON(R₂₆)R₂₇(R₂₅, R₂₆및 R₂₇은 하기의 의미를 가짐)을 나타내고,

- R₂₅는 수소원자 또는 저급 알킬 라디칼을 나타내고,

- R₂₆및 R₂₇은 동일하거나 상이하며, 수소원자, 저급 알킬 라디칼, 또는 임의치환된 아릴 라디칼을 나타내거나, 또는 함께 모여 복소환을 형성하고,

- n 은 2 ≤ n ≤ 9 를 만족하는 정수이고, 단

Ar₁이 상기 식 (c) 의 라디칼을 나타내고. X 가 상기 식 (i) 또는 (j) 의 라디칼을 나타내는 경우, R₁₁은 라디칼 -OR₂₁또는 폴리에테르 라디칼을 나타내거나, 또는 AR₂는 상기 식 (d) 의 라디칼 (여기서 R₁₂는 라디칼 -OR₂₂또는 폴리에테르 라디칼을 나타냄)을 나타내고,

상기 화학식 1 의 화합물은

Ar₁이 상기 식 (c) 의 라디칼을 나타내고, X 가 상기 식 (i) 의 라디칼을 나타내고, R₁₂가 수소를 나타내고, R₁이 라디칼 COR₃(R₃은 라디칼 -OR₁₇을 나타내고, 이때 R₁₇은 수소를 나타냄)인 경우, R₁₁는 치환체 AR₂에 대해 오르토 위치에 메톡시메톡시 라디칼을 나타내고,

Ar₁이 상기 식 (c) 의 라디칼을 나타내고, X 가 상기 식 (i) 의 라디칼을 나타내고, R₁₁이 Ar2 에 대해 오르토 위치에 메틸 라디칼을 나타내고, R₁이 라디칼 COR₃(R₃은 라디칼 -OR₁₇을 나타내고, 이때 R₁₇은 수소를 나타냄)인 경우, R₁₂는 치환체 AR₁에 대해 오르토 또는 파라 위치에 메톡시메톡시 라디칼을 나타내는 화합물과는 상이하다].
제 1 항에 있어서, 알칼리금속 또는 알칼리토금속, 아연, 유기 아민, 혹은 무기 또는 유기산의 염 형태인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 저급 알킬 라디칼이 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, t-부틸 및 헥실 라디칼로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 탄소수 1 내지 20 의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼이 메틸, 에틸, t-부틸, 프로필, 옥틸 및 2-에틸헥실 라디칼로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 알콕시 라디칼이 메톡시, 프로필옥시, 펜틸옥시 및 헵틸옥시 라디칼로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 모노히드록시알킬 라디칼이 탄소수 2 또는 3 의 라디칼인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 폴리히드록시알킬 라디칼이 2,3-디히드록시프로필, 2,3,4-트리히드록시부틸, 2,3,4,5-테트라히드록시펜틸 라디칼 및 펜타에리트리톨 잔기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 아릴 라디칼이 하나 이상의 할로겐, 저급 알킬, 히드록실, 알콕시, 니트로 관능기, 폴리에테르 라디칼, 또는 아세틸기로 임의보호되거나 하나 이상의 저급 알킬로 임의 치환된 아미노 관능기로 임의치환된 페닐 라디칼인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 아랄킬 라디칼이 하나 이상의 할로겐, 저급 알킬, 히드록실, 알콕시, 니트로 관능기, 폴리에테르 라디칼, 혹은 아세틸기로 임의보호되거나 하나 이상의 저급 알킬로 임의치환된 아미노 관능기로 임의치환된 페네틸 또는 벤질 라디칼인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 알케닐 라디칼이 탄소수 2 내지 5 이고 하나 이상의 에틸렌계 불포화를 함유하는 라디칼인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 폴리에테르 라디칼이 메톡시메틸 에테르, 메톡시에톡시메틸 에테르 및 메틸티오메틸 에테르 라디칼로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 슈가 잔기가 글루코스, 갈락토스, 만노스 및 글루큐론산 잔기로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 아미노산 잔기가 리신, 글리신 또는 아스파르트산으로부터 유래된 잔기로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 복소환 라디칼이 4 위치에서 C₁-C₆알킬 라디칼 혹은 모노- 또는 폴리히드록시알킬 라디칼로 임의치환된 피페리디노, 모르폴리노, 피롤리디노 또는 피페라지노 라디칼로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택된 단독 또는 혼합물 형태인 것을 특징으로 하는 화합물:

3-(3',5'-디-t-부틸-2'-메톡시-3-비페닐릴)-아크릴산,

3-(2'-벤질옥시-3',5'-디-t-부틸-6-히드록시-3-비페닐릴)아크릴산,

3-(3',5'-디-t-부틸-6-히드록시-2'-펜틸옥시-3-비페닐릴)아크릴산,

3-(3',5'-디-t-부틸-6-히드록시-2'-메톡시-3-비페닐릴)아크릴산,

3-[3-(3-벤질옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-메톡시메톡시페닐)아크릴산,

3-[3-(3-벤질옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-히드록시페닐]아크릴산,

[4-메톡시메톡시-3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]프로핀산,

3-[3-(3-프로필옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-메톡시메톡시페닐]아크릴산,.

3-[3-(3-펜틸옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-메톡시메톡시페닐]아크릴산,

3-(5'-아다만탄-1-일-4'-메톡시-2'-메틸-3-비페닐릴)아크릴산,

3-(5'-아다만탄-1-일-6'-히드록시-4'-메톡시-2'-메틸-3-비페닐릴)아크릴산,

3-(5'-아다만탄-1-일-4'-메톡시-6-메톡시메톡시-2'-메틸-3-비페닐릴)아크릴산,

3-(4-메톡시-3-[3-(3-메톡시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)-아크릴산,

3-(4-메톡시-3-[3-(4-메톡시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)-아크릴산,

3-(3-[3-(6-히드록시헥실옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴산,

3-(3-[3-(7-히드록시헵틸옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴산,

3-(3-[3-(5-히드록시펜틸옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴산,

3-(3-[3-(3-히드록시프로필옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴산,

3-[3-(1-벤질옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]아크릴산,

3-(3'-아다만탄-1-일-4'-히드록시-3-비페닐릴)아크릴산,

5-[4-메톡시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]-3-메틸펜타-2,4-디엔산,

5-[4-메톡시메톡시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]-3-메틸펜타-2,4-디엔산,

5-[4-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]-3-메틸펜타-2,4-디엔산,

3-(3-[3-(5-t-부톡시카르보닐펜틸옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴산,

3-(3-[3-(7-t-부톡시카르보닐헵틸옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴산,

3-(3-[3-(7-카르복시헵틸옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴산,

3-(3-[3-(5-카르복시펜틸옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴산,

3-(3-[3-(5-카르바모일펜틸옥시)-5,5,8,8-테트라메틸--5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴산,

3-(3-[3-(7-카르바모일헵틸옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-4-메톡시페닐)아크릴산,

3-(4-메톡시-3-[5,5,8,8-테트라메틸-3-(2-모르폴린-4-일에톡시)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)아크릴산,

3-(4-메톡시-3-[5,5,8,8-테트라메틸-3-(2-피페리딘-1-일에톡시)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)아크릴산,

3-(4-메톡시-3-[3-(2-메톡시메톡시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)아크릴산,

3-(4-메톡시-3-[3-(3-메톡시메톡시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)아크릴산,

3-(4-메톡시-3-[3-(4-메톡시메톡시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)아크릴산,

3-(4-메톡시-3-[3-(3-히드록시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)-아크릴산,

3-[4-플루오로-3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]아크릴산,

3-(4-히드록시-3-[3-(3-메톡시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)-아크릴산,

3-(4-히드록시-3-[3-(4-메톡시벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)-아크릴산,

3-(4-히드록시-3-[3-(4-플루오로벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)-아크릴산,

3-(4-히드록시-3-[3-(4-클로로벤질옥시)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]페닐)-아크릴산,

3-[4-히드록시-3-(3-메톡시메톡시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]아크릴산,

3-(3',5'-디-t-부틸-6-히드록시-2'-프로필옥시-3-비페닐릴)아크릴산,

3-(3',5'-디-t-부틸-6-히드록시-2'-부틸옥시-3-비페닐릴)아크릴산,

3-(2'-부톡시-3',5'-디-t-부틸-6-메톡시-3-비페닐릴)아크릴산,

3-(3',5'-디-t-부틸-6-메톡시-2'-프로폭시-3-비페닐릴)아크릴산,

3-[4-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-4-프로폭시-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]아크릴산,

3-[3-(3-벤질옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-메톡시페닐]아크릴산,

에틸 3-[3-(3-벤질옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-메톡시페닐]아크릴레이트,

3-메틸-5-[3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,.8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]펜타-2,4-디엔산,

3-[3-(3-벤질옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-올,

3-[3-(3-벤질옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-메톡시페닐]프로펜알,

N-에틸 3-[3-(3-벤질옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-메톡시페닐]-아크릴아미드,

3-[3-(3-벤질옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-메톡시페닐]-1-모르폴린-4-일-프로펜온,

N-(4-히드록시페닐)-3-[3-(3-벤질옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-4-메톡시페닐]아크릴아미드,

5-(5'-아다만탄-1-일-4'-메톡시-2'-메틸-3-비페닐릴)-3-메틸펜타-2,4-디엔산,

5-[4-메톡시메톡시-3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]-3-메틸펜타-2,4-디엔산,

5-[4-히드록시-3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]-3-메틸펜타-2,4-디엔산,

4-[3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)페닐]펜타-2,4-디엔산,

5-(3',5'-디-t-부틸-2'-메톡시-3-비페닐릴)-3-메틸펜타-2,4-디엔산,

5-(3',5'-디-t-부틸-2'-프로폭시-3-비페닐릴)-3-메틸펜타-2,4-디엔산,

5-(2'-부톡시-3',5'-디-t-부틸-3-비페닐릴)-3-메틸펜타-2,4-디엔산,

5-(2'-부톡시-3',5'-디-t-부틸-6-히드록시-3-비페닐릴)-3-메틸펜타-2,4-디엔산,

5-(3',5'-디-t-부틸-6-히드록시-2'-프로폭시-3-비페닐릴)-3-메틸펜타-2,4-디엔산,

5-(3',5'-디-t-부틸-6-히드록시-2'-메톡시-3-비페닐릴)-3-메틸펜타-2,4-디엔산.
제 1 항에 있어서, 하기 조건중 하나 이상을 만족시키는 것을 특징으로 하는 화합물:

- R₁은 라디칼 -CO-R₃를 나타내거나,

- AR₂는 상기 식 (d) 또는 (e) 의 라디칼을 나타내거나,

- R₁₁은 라디칼 -O-R₂₁을 나타내거나,

- R₇은 라디칼 -O-R₂₀을 나타냄.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 의약품으로 사용되는 화합물.
제 17 항에 있어서,

분화 및 증식에 관계하는 케라틴화 장애와 관련된 피부질환의 치료;

기타 유형의 케라틴화 장애의 치료;

염증성 및/또는 면역알레르기성 성분에 의해 야기되는 케라틴화 장애와 관련된 각종 피부질환의 치료 (본 화합물은 또한 케라틴화 장애가 없는 특정 염증성 트러블에 사용될 수도 있다);

양성 또는 악성에 관계없이, 또한 바이러스 기원 또는 기타 기원인건 간에, 일반 사마귀, 납작 사마귀 및 사마귀상 표피이상증과 같은 모든 피부 또는 표피 증식증의 치료 (호염세포성 및 유극세포성 상피종의 경우, 경구 또는 개화성 유두종증 및 증식증은 자외선에 의해 유도될 수 있다);

수포증 및 콜라겐 질환과 같은 기타 피부학적 장애의 치료;

특정 안과성 장애의 치료;

광유도성 노화 또는 나이에 의한 노화에 관계없이, 피부노화의 상해회복 또는 제거, 화학선 각질화와 색소형성, 혹은 나이 또는 화학선 노화와 관련된 병리의 감소;

국부 또는 전신 코르티코스테로이드에 의해 유도되는 표피성 및/또는 피부성 아트로피 또는 기타 피부 아트로피 형태의 스티그마타의 예방 또는 치료;

반흔형성 장애의 예방 또는 치료, 스트레치 마크의 방지 또는 상해회복, 반흔형성 촉진, 혹은 여드름 또는 단순 지루의 과지루증과 같은 지방분비 기능 장애의 제거;

암 또는 전암성 상태의 치료 또는 예방;

관절염과 같은 염증성 트러블의 치료;

바이러스 기원의 일반적인 또는 피부 트러블의 치료;

탈모증 예방 또는 치료;

면역 성분에 의해 야기되는 피부학적 또는 일반적인 트러블의 치료;

전방경화증, 고혈압, 비-인슐린-의존성 당뇨병 및 비만과 같은 신장혈관계 트러블의 치료; 및

자외선 노출에 기인한 피부 장애의 치료용으로 고안된 의약품으로 사용되는 화합물.
약제학적으로 허용가능한 지지체내에, 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에서 정의된 화합물 하나 이상을 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 19 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항의 화합물의 농도가 전체 조성물에 대해 0.001 중량% 내지 5 중량% 인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
화장학적으로 허용가능한 지지체내에, 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에서 정의된 화합물 하나 이상을 함유하는 것을 특징으로 하는 화장 조성물.
제 21 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항의 화합물의 농도가 전체 조성물에 대해 0.001 중량% 내지 3 중량% 인 것을 특징으로 하는 화장 조성물.
제 21 항 또는 제 22 항에 있어서, 신체 또는 모발 위생용으로 사용되는 화장 조성물.
제 6 항에 있어서, 모노히드록시알킬 라디칼이 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필 또는 3-히드록시프로필 라디칼인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 16 항에 있어서, 하기 조건 모두를 만족시키는 것을 특징으로 하는 화합물:

- R₁은 라디칼 -CO-R₃를 나타내거나,

- AR₂는 상기 식 (d) 또는 (e) 의 라디칼을 나타내거나,

- R₁₁은 라디칼 -O-R₂₁을 나타내거나,

- R₇은 라디칼 -O-R₂₀을 나타냄.
제 18 항에 있어서, 분화 및 증식에 관계하는 케라틴화 장애와 관련된 피부질환이 보통 여드름, 면포(comedone), 다형핵 백혈구, 주사비, 결절낭포성 여드름, 집족성 여드름, 노인성 여드름 및, 태양광, 약물-관련 또는 직업성 여드름과 같은 이차 여드름인 화합물.
제 18 항에 있어서, 기타 유형의 케라틴화 장애가 어린선(ichthyosis), 어린선형 상태, 다리에병, 팔모플랜타르 각피증, 백반증 및 백반증 상태, 및 피부 또는 점막 (협측) 태선인 화합물.
제 18 항에 있어서, 염증성 및/또는 면역알레르기성 성분에 의해 야기되는 케라틴화 장애와 관련된 각종 피부질환이, 피부, 점막 또는 손발톱 건선, 심지어 건선성 류마티즘에 관계없이, 모든 형태의 건선, 습진 또는 호흡기성 아토피와 같은 피부성 아토피, 혹은 치은 비대증인 화합물.
제 18 항에 있어서, 특정 안과성 장애가 각막질환인 화합물.
제 18 항에 있어서, 암 또는 전암성 상태가 전골수성 (premyelocytic) 백혈병인 화합물