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MXPA06001046A - Combinacion de un anticolinergico y un esteroide y su uso para tratar trastornos respiratorios por inhalacion. - Google Patents

Combinacion de un anticolinergico y un esteroide y su uso para tratar trastornos respiratorios por inhalacion.

Info

Publication number
MXPA06001046A
MXPA06001046A MXPA06001046A MXPA06001046A MXPA06001046A MX PA06001046 A MXPA06001046 A MX PA06001046A MX PA06001046 A MXPA06001046 A MX PA06001046A MX PA06001046 A MXPA06001046 A MX PA06001046A MX PA06001046 A MXPA06001046 A MX PA06001046A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
inhalable
propellant
composition according
pharmaceutical composition
oxo
Prior art date
Application number
MXPA06001046A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael P Pieper
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34130038&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MXPA06001046(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of MXPA06001046A publication Critical patent/MXPA06001046A/es

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Abstract

La presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas nuevas basadas en esteroides y sales de un anticolinergico, a procesos para prepararlas y a su utilizacion en el tratamiento de enfermedades respiratorias.

Description

COMBINACION DE UN ANTICOLINERGICO Y UN ESTEROIDE Y SU USO PARA TRATAR TRASTORNOS RESPIRATORIOS POR INHALACION Campo de la invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas nuevas basadas en esteroides y sales de un anticolinérgico, a procesos para prepararlas y a su utilización en el tratamiento de enfermedades respiratorias. Descripción de la invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas nuevas basadas en esteroides y sales de un anticolinérgico de fórmula 1, a procesos para prepararlas y a su utilización en el tratamiento de enfermedades respiratorias . En el alcance de la presente invención los agentes anticolinérgicos utilizados son las sales de fórmula 1 en la que X - indica un anión con una única carga negativa, preferiblemente un anión seleccionado del grupo que REF. : 169309 consiste en fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metanosulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluensulfonato, opcionalmente en la forma de los racematos, enantiómeros, e hidratos de éstos. Preferiblemente, se utilizan las sales de fórmula 1 en las que X - indica un anión con una única carga negativa seleccionado de entre el fluoruro, cloruro, bromuro, 4-toluensulfonato y metanosulfonato, preferiblemente bromuro, opcionalmente en la forma de los racematos, enantiómeros, e hidratos de éstos . Lo más preferiblemente, se utilizan las sales de fórmula 1 en las que X - indica un anión con una única carga negativa seleccionado de entre el cloruro, bromuro y metanosulfonato, preferiblemente bromuro", opcionalmente en la forma de los racematos, enantiómeros, e hidratos de éstos. Según la invención es especialmente preferida la sal de fórmula 1 en la que X - indica bromuro. Según la invención son de especial interés los enantiómeros de fórmula 1-en en los que X - puede tener los significados que se han mencionado anteriormente en la presente memoria. Sorprendentemente, puede observarse un efecto terapéutico beneficioso inesperado en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o obstructivas del tracto respiratorio si el anticolinérgico de fórmula 1 se utiliza con uno o más esteroides 2 . El efecto terapéutico beneficioso mencionado más arriba puede observarse tanto ' cuando las dos sustancias activas se administran simultáneamente en una única formulación de la sustancia activa como cuando se administran sucesivamente en formulaciones diferentes. Según la invención, es preferible administrar los ingredientes de las dos sustancias activas simultáneamente en una única formulación. En las combinaciones farmacéuticas mencionadas más arriba las sustancias activas pueden combinarse en una única preparación o estar contenidas en dos formulaciones diferentes. Según la invención son preferidas las composiciones farmacéuticas que contienen las sustancias activas 1 y 2 en una única preparación. Según la presente invención los esteroides 2 preferidos que son también referidos opcionalmente como corticosteroides , indican compuestos seleccionados de entre metil prednisolona, prednisona, propionato de butixocort, PR-106541, flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, ST-126, dexametasona, éster (S) -fluorometílico del ácido 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -??ß-hidroxi-16a-metil-3 -oxo-androsta-1 , 4 -dieno-17P-carbotióico , y éster (S) - (2-oxo-tetrahidro-furan-3S-ílico) del ácido 6a, 9a-difluoro-lip-hidroxi~lSa-metil-3 -oxo-17a-propioniloxi-androsta-1 , 4 -dieno-17ß-carbotióico . Preferiblemente, el compuesto 2 se selecciona de entre flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, ST-126, dexametasona, éster (S) -fluorometílico del ácido 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanilcarbonil) oxi]-lip-hidroxi-16a-metil-3 -oxo-androsta-1 , 4-dieno-17p-carbotióico, y éster (S)-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-ílico) del ácido 6a, 9a-difluoro-??ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxi-androsta-l, 4-dieno-17P-carbotióico . Más preferiblemente, el compuesto 2 se selecciona de entre budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, y éster (S) -fluorometílico del ácido 6a, 9a-difluoro-17 - [ (2 -furanilcarbonil) oxi] -lip~hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-l , -dieno-17p-carbotióico, más preferiblemente el compuesto 2 se selecciona de entre budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida. Cualquier referencia a los esferoides 2_ en el alcance de la presente invención incluye una referencia a las sales o derivados que pueden formarse a partir de los esferoides. Los ejemplos de posibles sales o derivados incluyen: sales de sodio, sulfobenzoatos , fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrógeno fosfatos, palmitatos, pivalatos o furoatos . En algunos casos los compuestos de f rmula 2 también pueden estar en la forma de sus hidratos . Cualquier referencia a los esteroides 2 en el alcance de la presente invención también incluye una referencia a los compuestos 2_ en la forma de sus diastereómeros, mezclas de distereómeros o en la forma de los racematos. En un aspecto, la presente invención se refiere a las composiciones farmacéuticas mencionadas más arriba que contienen, además de las cantidades eficaces desde un punto de vista terapéutico de 1 y 2 , un vehículo aceptable desde un punto de vista farmacéutico. En otro aspecto, la presente invención se refiere a las composiciones farmacéuticas mencionadas más arriba que no contienen ningún vehículo aceptable desde un punto de vista farmacéutico además de las cantidades eficaces desde un punto de vista terapéutico de 1 Y 2. La presente invención también se refiere a la utilización de cantidades eficaces desde un punto de vista terapéutico de las sales 1 para preparar una composición farmacéutica que también contiene los esteroides 2_ para tratar enfermedades inflamatorias u obstructivas del tracto respiratorio. Preferiblemente, la presente invención se refiere a la utilización mencionada más arriba para preparar una composición farmacéutica para tratar asma o COPD. En el alcance de la presente invención los compuestos 1 y 2_ pueden administrarse simultáneamente o sucesivamente, aunque según la invención es preferible administrar los compuestos 1 y 2 simultáneamente. La presente invención se refiere además a la utilización de cantidades eficaces desde un punto de vista terapéutico de las sales 1 y de los esteroides 2 para tratar enfermedades respiratorias inflamatorias u obstructivas, especialmente asma o COPD. Las proporciones en las que pueden utilizarse las sustancias , activas 1 y 2_ en las combinaciones de la sustancia activa según la invención son variables. Las sustancias activas 1 y _ pueden estar presentes en la forma de sus solvatos o hidratos. Dependiendo de la elección de los compuestos 1 y 2_, las proporciones en peso que pueden utilizarse en el alcance de la presente invención varían en base a los diferentes pesos moleculares de los diferentes compuestos y a sus diferentes potencias. Como norma, las combinaciones farmacéuticas según la invención pueden contener el catión 1 y un esteroide 2 en proporciones en peso en el intervalo de 1:250 a 250:1, preferiblemente de 1:150 a 150:1. En las combinaciones f rmacéuticas especialmente preferidas que contienen además de 1 un compuesto seleccionado por ejemplo de entre el grupo que consiste en budesonida, fluticasona, mometasona, y ciclesonida como el esteroide 2, las proporciones en peso de 1 a 2 están lo más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 1:40 a 40:1, más preferiblemente de 1:30 a 30:1. Por ejemplo, sin restringir con ello el alcance de la invención, las combinaciones preferidas de 1 y 2_ según la invención pueden contener 1 y uno de los esteroides 2 preferidos mencionados más arriba en las proporciones en peso Siguientes: 1:65, 1:64, 1:63, 1:62, 1:61, 1:60, 1:59, 1:58, 1:57, 1:56, 1:55, 1:54, 1:53, 1:52, 1:51, 1:50; 1:49; 1:48; 1:47; 1:46; 1:45; 1:44; 1:43; 1:42; 1:41; 1:40; 1:39; 1:38; 1:37; 1:36; 1:35; 1:34; 1:33; 1:32; 1:31; 1:30; 1:29; 1:28; 1:27; 1:26; 1:25; 1:24; 1:23; 1:22; 1:21; 1:20; 1:19; 1:18; 1:17; 1:16; 1:15; 1:14; 1:13; 1:12; 1:11; 1:10; 1:9; 1:8; 1:7; 1:6; 1:5; 1:4; 1:3; 1:2; 1:1; 2:1; 3:1; 4:1; 5:1; 6:1; 7:1; 8:1; 9:1; 10:1; 11:1; 12:1; 13:1; 14:1; 15:1; 16:1; 17:1; 18:1; 19:1; 20:1; 21:1; 22:1; 23:1; 24:1; 25:1; 26:1; 27:1; 28:1; 29:1; 30:1. Las composiciones farmacéuticas según la invención que contienen las combinaciones de 1 y 2_ se administran normalmente de manera que 1 y 2 están presentes los dos en dosis de 0,1 a 10.000µ , preferiblemente de 1 a 5.000µ9, más preferiblemente de 10 a 3.000µ , aún mejor de 100 a 2.000µ por dosis única. Por ejemplo, las combinaciones de 1 y 2_ según .la invención contienen una cantidad de 1 y del esteroide 2 (tal como, por ejemplo, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida) tal que la dosificación total por dosis única es aproximadamente 100µ9, 105µ , ???µ^, 115µ , 120µg/ 130µ , 135µ , ± 0µ<3, 1 5 g, 150µ9, 155 g, 160µ9, ±65µ<3, 170/xg, 175 g, 180 9, 185µ9, 190µ9, 195µ9, 200 g; 205µ<3, 210 g, 215/-g, 220µ , 225µ9, 230µ9, 235 g, 240/¿g, 2 5µ<3, 250 9, 255 9, 260 g, 265µ , 270µ9, 275µg, 280µg; 2?5µ<3, 290µ<3, 295 g, 300 g, 305 g, 310µ9, 315 g, 320 g/ 325 9, 320µ , 335 9, 340 g/ 345 g/ 350 g, 55 g, 360 9, 365µ9, 3?0µ<3, 375 gí 380 , 385 g, 390 g, 395 g, 00 gí 410µ , 15 g, 420 g, 25µg, 430µ9, 435µg, ^g, 445µ<3, 450µg, 455 g, 460 g, 465 g, 470µg, 475 9, 480 9, 4&5µ<3, 490µ<3, 95 9, 500 9, 505 9, 510µ9, 515µ9, 520 , 525 g, 530µ , 535µ9, 540µ9, 545 , 555µg, 560µ , 565µ9, 570µ9, 575µg, 580µg, 585µ9, 590µ , 595µg 600µg, 605µ9, ß!0 <3, 615µg, d20µg, 625 <3, 630µ<3, 635µgí 64? ?, 645µ9, 650µg, 655µg, 660 , 665µg, 670µ<3, 675µgí 680µ9, 685µ9, 690µ9, 695µ9, 700µ9, 705µ9, 710µ9, 715µ9, 720^, . 725µg, 730µ9, 7 5µ9, 7 0 9, 45µ9, 750µ9, 755µ9, 76C^g, 765µg, 77C^g, 775 9, 780µ9, 785µ9, 90µ9, 95µ9, B00\ig, 805µ9, 810µ£, 815µ9, 820 9, 825µ9, 83C^g, 835µ9, 840µg/ 845µg; 850µ9, 855µ9, 860µ9, 865µ9, 870µ9, 875µ9, 880µg, 885µ9, 890µ9, 8 5µ9, 900µ9, 905µ9, 910µ9, 915µ9, 920µg/ 925µg, 930µ9, 935µ9, 940µ3, 945µ9, 950µ9, 955µ9, 960ig, 65µ9, 970µ9, 975µ9, 80µ9, 985µ9, 990µ9, 995µ9, 1.000µ9, l.OC^g, 1. 010µ9, 1.015µ9, 1.020µ9, 1 .025 9, 1.030µ?, 1.035^g, 1. 0 0µ9, 1.?45µ9, 1.050µ9, 1 .055µ9, 1.060µ<3, 1.065µ , 1. 070µ9, 1.075pg, 1.080µ9, 1 .085µ9, 1.090µ9, 1.095µg/ 1. 100µ9, 1.105µ9, 1.110µ9, 1 •115 g, 1.12(^g, 1.125µ9, 1. 130µ3, 1.135µ9, 1.140µ9, 1 .145 g, 1.150/xg, 1.155µ9, 1. 160^¿g, 1.165 9, 1.1?0µ , 1 ¦175µ9, 1.180/ig, 1.185 9, 1. 190µ9, 1.195/ig, 1.200 9, 1 .205 9, 1.210 ig, 1.215µ9, 1. 220µ9, 1.225µg, 1.230 9, 1 .235µ3 1.240^g, 1.245µ9, 1. 250 9, 1.255 g, 1.260 9, 1 .265 9, 1.270/ig, 1.275 9, 1. 280 9, 1.285^g, 1.290 9, 1 .295 9, 1.300/xg, 1.305 9, 1. 310 9, 1.315/ig, 1.320 9, 1 .325 9, 1.330^g, 1.335 9, 1. 340 9, 1.345µ9, 1.350 9, 1 .355µ9, 1.360/¿g, 1.365µ9/ 1· 370 9, 1.375µg, 1.380 9, 1 .385µ9, 1.390 ig, 1.395µ9# 1· 400 9, 1.405^g-, 1.410µ9, 1 · 15 9, 1 -420/g, 1.425 9, 1. 430 g, 1.435/ig, 1.44C^g, 1 .445 9/ 1.450 xg, 1.455 9, 1. 60 9, 1.465/ig, 1.470 9, 1 - 75 9, 1.480 ig, 1.485 9, 1. 490 g, 1.495 ig, 1.500 9, 1 .505 9, 1.510/ig, 1.515/¿g, 1.520ig, 1.525/ug, 1.530/¿g, 1.535 , 1. 540/¿g, 1 • 545/xg, 1 .550^g, 1. 555/g, 1 .56<_^g, 1 .565 g, 1. 570/g, 1 .575Dg, 1 .580Dg, 1. 585Dg, 1 .590Dg, 1 .595Dg, 1. 6ooag, • 1 .605/zg, 1 .61C^g, 1. 615 g, 1 .62C^g, 1 .625 g, 1. 630/ig, 1 .635xg, 1 • 640^g, 1. 645^g, 1 .650^g, 1 .655µg, 1. 660ug, 1 .665 g, 1 -67C^g, 1. 675^g, 1 .68C^g, 1 .685 g/ 1. 720/ig, 1 .725/xg, 1 • 730/g, 1. 735/¿g, 1 .740^g, 1 .745µg, 1. 750/zg, 1 • 755 g, 1 .760Mg, 1. 765 g, 1 .77(_^g, 1 .775 g, 1. 780Mg, 1 .785/zg, 1 .790^g, 1. 795^g, 1 .800^g, 1 .8(^g, 1. 810/zg, 1 .815tg, 1 .820^g, 1. 825µg, 1 .83C^g, 1 .835 g, 1. 840/g, 1 .845¿¿g, 1 .850/xg, 1. 855^g, 1 .860/xg, 1 .8S5 g, 1. 870/ig, 1 .875µg, 1 .880^g, 1. 885 g, 1 .89C^g, 1 .895µg, 1. 900/xg, 1 .905/zg, 1 .910//g, 1. 915µ<3, 1 .920 g, 1 .925µg, 1. 930ig, 1 .935µg/ 1 .940^g, 1. 945tg, 1 .95C^g, 1 .955 g, 1. 960^g, 1 .965 g, 1 .970zg, 1. 975 g, 1 .980µg, 1 .985 g 1.990 g, 1.995 g/ 2.000 g o semejantes. Resulta evidente para cualquier experto en la técnica que las dosificaciones sugeridas por dosis única especificadas más arriba no deben considerarse limitadas a los valores numéricos indicados. También se incluyen las fluctuaciones de aproximadamente ± 2,5 g/ especialmente en el intervalo decimal, como resultará evidente para el experto en la técnica. En estos intervalos de dosificación, las sustancias activas 1 y 2 pueden estar presentes en las proporciones en peso indicadas más arriba.
Por ejemplo, sin restringir con ello el alcance de la invención, las combinaciones de 1^ y 2_ según la invención pueden contener una cantidad del catión 1 (si, por ejemplo, se utiliza el bromuro como la pareja preferida en la combinación) y del esteroide 2 (tal como, por ejemplo, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida) tal que, para cada dosis única están presentes 40/j.g de 1 y 25/xg de 2_, 40íg de 1 y 5(^g de. 2, 40xg de 1 y lOO/xg de 2, 40/¿g de 1 y 200 g de 2, 4(^g de 1 y 300^g de 2, (^g de 1 y 400^g de 2, 0^g de 1 y 500 9 de 2, 40 9 de 1 y 600/¿g de 2, 40^g de 1 y ^00 g de 2, 40µ? de 1 y 800µ9 de 2, 40µ9 de 1 y 900 de 2, 40µg de 1 y l.OC^g de 2, 60µg de 1 y 25 g de 2, 60µg de 1 y 50 g de 2, 60µg de 1 y 100 g de 2, 60 g de 1 y 200µg de 2, 60 g de 1 y 300 9 de 2, 60 g de 1 y 00µg de 2, 60 g de 1 y 500 g de 2, 60µg de 1 y 600 g de 2, 60 g de 1 y 700µg de 2, 60 g de 1 y 800 g de 2, 60µg de 1 y 900 9 de 2, 60 g de 1 y 1.000µ9 de 2, 80 de 1 y 25µg de 2, 80 g de 1 y 50 g de 2, 80 g de 1 y 100 g de 2, 80 g de 1 y 200 g de 2, 80 g de 1 y 300 g de 2, 80µg de 1 y 400 g de 2, 80µg de 1 y 500µg de 2, 80 g de 1 y 600 g de 2, 80 g de 1 y 700 g de 2, 80 g de 1 y 800 g de 2, 80µg de 1 y 900 9 de 2, 80µg de 1 y 1.000 9 de 2, 100 9 de 1 y 25 g de 2, 100 g de 1 y 50µg de 2, 100µg de 1 y 100µ9 de 2, 100µg de 1 y 200 g de 2, 100 g de 1 y 300 g de 2, 100µg de 1 y 00 g de 2, 100 g de 1 y 500 g de 2, 100 g de 1 y 600 g de 2, 100 g de 1 y 700 g de 2, 100 g de 1 y 800 g de 2, 100/xg de 1 y 900/g de 2, lOC^g de 1 y l.OOO^g de 2, 150^g de 1 y 25^g de 2, 15C^g de 1 y 50 g de 2, 150 g de 1 y 100 g de 2, 150 g de 1 y 200 g de 2, 150 g de 1 y 300µg de 2, 150 g de 1 y 00µg de 2, 150µg de 1 y 500 g de 2, 150µg de 1 y 60C^g de 2, 150µg de 1 y 70(^g de 2, 150 g de 1 y 80(_^g de 2, 150µg de 1 y 90C^g de 2, 150µg de 1 y l.OOC^g de 2, 200 g de 1 y 25 g de 2, 20C^g de 1 y 50µg de 2, 20C^g de 1 y 100 g de 2, 20C^g de 1 y 200µg de 2, 20(^g de 1 y 300 g de 2, 20C^g de 1 y 400µg de 2, 200 g de 1 y 500µg de 2, 200µg de 1 y 600µg de 2, 200 g de 1 y ?00µ<3 de 2, 200 g de 1 y 80C^g de 2, 200µg de 1 y 90C^g de 2, 200µg de 1 y l.OOC^g de 2, 25C^g de 1 y 25 g de 2, 250µg de 1 y 50µ de 2, 250 g de 1 Y 100µg de 2, 25C^g de 1 y 200µg de 2, 25C^g de 1 y 300 g de 2, 250µ de 1 y 400µg de 2, 250µg de 1 y 500 g de 2, 250 g de 1 y 600 g de 2, 250µg de 1 y ???µ^ de 2, 250µg de 1 y 80C^g de 2, 250 9 de 1 y 900µg de 2, 25C^g de 1 y 1.000 g de 2, 0C^g de 1 y 25 g de 2, 400µg de 1 y 50µg de 2, 40C^g de 1 y 100 g de 2, 40(^g de 1 y 200µg de 2, 0C^g de 1 y 300 g de 2, 0(^g de 1 y 400 g de 2, 40C^g de 1 y 500 g de 2, 40C^g de 1 y 600µg de 2, 40C^g de 1 y 700µg de 2, 400µg de 1 y 800 g de 2, 400µg de 1 y 90C^g de 2 ó 400µg de 1 y 1.000 g de 2, 50?µ de 1 y 25µ de 2, 500 g de 1 y 50µg de 2, 500µg de 1 y 100 g de 2, 500µg de 1 y 200µg de 2, 500µg de 1 y 300µg de 2, 500µg de 1 y 400µg de 2, 500 g de 1 y 500 g de 2, 500 g de 1 y 600µg de 2, 500µg de 1 y 70C^g de 2, 500 g de 1 y 80(^g de 2, 500 g de 1 y 900/g de 2 ó 500^g de 1 y 1.000/zg de 2, 600/zg de 1 y 25µg de 2, 600^g de 1 y 5C^g de 2, 600^g de 1 y lOO g de 2, SOOjug de 1 y 200 9 de 2, 600^g de 1 y 300 g de 2, 600^g de 1 y 400xg de 2, 600^g de 1 y 500/xg de 2, 600 g de 1 y 600/g de 2, 600 ig de 1 y 700/zg de 2, 600^g de 1 y 80C^g de 2, 600 g de 1 y 900 g de 2 ó 600µg de 1 y l.OOC^g de 2, 700^g de 1 y 25µ9 de 2, 700µg de -1 y 50 g de 2, 700µg de 1 y 100 9 de 2, 700^g de 1 y 200µg de 2, 700 g de 1 y 300 g de 2, 700 g de 1 y 0C^g de 2, 700 g de 1 y 50C^g de 2, 700 g de 1 y 60C^g de 2, 700 g de 1 y 70C^g de 2, 700µg de 1 y 80C^g de 2, 700 g de 1 y 900 g de 2, 700µg de 1 y 1.000µg de 2, 800 g de 1 y 25 g de 2, 800µg de 1 y 50 g de 2, 800µg de 1 y 100µg de 2, 800 g de 1 y 20C^g de 2, 800/xg de 1 y 30C^g de 2, 800µg de 1 y 0(^g de 2, 800µg de 1 y 50C^g de 2, 800 g de 1 y 60C^g de 2, 8C^g de 1 y 70C^g de 2, 800 g de 1 y 80C^g de 2, 800 g de 1 y 90C^g de 2, 800µg de 1 y l.OOC^g de 2, 900µg de 1 y 25 g de 2, 900 9 de 1 y 50 9 de 2, 900 9 de 1 y 100 9 de 2, 900 g de 1 y 200µg de 2, 900 g de 1 y 300 9 de 2, 900 g de 1 y 400 g de 2, 900µg de 1 y 500 g de 2, 900 g de 1 y 600µg de 2, 900 g de 1 y ^00µg de 2, 900 g de 1 y 800µ9 de 2_, 900µg de 1 y 900 g de 2, 900 g de 1 y 1.000 de 2, 1.000µ9 de 1 y 25µ9 de 2, 1.000 de 1 y 50 9 de 2, 1.000µ9 de 1 y 100 de 2, 1.000ig de 1 y 200 de 2, 1.000µg de 1 y 300µ9 de 2, l.OOC^g de 1 y 400 g de 2, l.OOO^g de 1 y 500 g de 2, ?.???µ^ de 1 y 600 5 de 2, 1.000µ de 1 y 700 g de 2, 1.000 9 de 1 y 800µ9 de 2, l.OOO/jg de 1 y 900µ de 2 ó l.OOC^g de 1 y l.OOO^g de 2. Los ejemplos mencionados anteriormente de posibles dosis aplicables para las combinaciones según la invención deben entenderse como referidos a dosis por aplicación única. Sin embargo, no debe entenderse que estos ejemplos excluyen la posibilidad de administrar las combinaciones según la invención múltiples veces. Dependiendo de las necesidades médicas, los pacientes pueden recibir también múltiples aplicaciones inhalativas. Como ejemplo, los pacientes pueden recibir las combinaciones .según la invención, por ejemplo, dos o tres veces (por ejemplo dos o tres puffs con un inhalador de polvo, un MDI etc) en la mañana de cada día del tratamiento. Como los ejemplos de dosis mencionados más arriba sólo deben entenderse como ejemplos de dosis por aplicación única (es decir, por puff) la aplicación múltiple de las combinaciones según la invención da lugar a dosis múltiples de los ejemplos mencionados más arriba. La aplicación de las composiciones según la invención puede ser, por ejemplo, una vez al día o, dependiendo de la duración de la acción del agente anticolinérgico, dos veces al día, o una vez cada 2 ó 3 días . Más aún, se enfatiza que los ejemplos de dosis mencionados más arriba deben entenderse sólo como ejemplos de dosis, medidas. En otros términos, los ejemplos de dosis mencionados más arriba no deben entenderse como las dosis eficaces de las combinaciones según la invención que de hecho alcanzan el pulmón. Resulta evidente para el experto en la técnica que la dosis que llega al pulmón generalmente es menor que la dosis medida de los ingredientes activos administrados . Las combinaciones de las sustancias activas 1 y 2_ según la invención se administran preferiblemente por inhalación. Para este propósito, los ingredientes 1 y 2 tienen que estar disponibles en formas adecuadas para la inhalación. Las preparaciones inhalables según la invención incluyen polvos inhalables , aerosoles con dosis medidas que contienen propelentes o disoluciones inhalables sin propelentes. Los polvos inhalables según la invención que contienen la combinación' de las sustancias activas 1 y 2_ pueden consistir sólo en las sustancias activas o en una mezcla de las sustancias activas con excipientes aceptables desde un punto de vista fisiológico. En el alcance de la presente invención, el término vehículo puede utilizarse opcionalmente en lugar del término excipiente. En el alcance de la presente invención, el término disoluciones inhalables sin propelente también incluye concentrados o disoluciones estériles inhalables listas para utilizarse. Las preparaciones según la invención pueden contener la combinación de las sustancias activas 1 y 2 bien juntas en una formulación o en dos formulaciones diferentes. Estas formulaciones que pueden utilizarse en el alcance de la presente invención se describen con más detalle en la siguiente parte de la especificación . A) Polvo inhalable que contiene las combinaciones de las sustancias activas 1 y 2 según la invención: Los polvos inhalables según la invención pueden contener 1 y 2 bien solos o en mezcla con excipientes aceptables desde un punto de vista fisiológico. Si las sustancias activas 1 y 2_ están presentes en mezcla con excipientes aceptables desde un punto de vista fisiológico, pueden utilizarse los excipientes aceptables desde un punto de vista fisiológico siguientes para preparar estos polvos inhalables según la invención: monosacáridos ¦ (por ejemplo, glucosa o arabinosa) , disacáridos (por ejemplo, lactosa, sacarosa, maltosa, trealosa) , oligo y polisacáridos (por ejemplo, dextrano) , polialcoholes (por ejemplo, sorbitol, manitol, xilitol) , ciclodextrinas (por ejemplo, a- ciclodextrina, ß-ciclodextrina, ?-ciclodextrina, metil-ß- ciclodextrina, hidroxipropil-p-ciclodextrina) , sales (por ejemplo, cloruro sódico, carbonato de calcio) o mezclas de estos excipientes entre sí. Preferiblemente," se utilizan mono o disacáridos, prefiriéndose la utilización de lactosa, trealosa o glucosa, especialmente, pero no exclusivamente, en la forma de sus hidratos .
E el alcance de los polvos inhalables según la invención los excipientes tienen un tamaño de partícula medio máximo de hasta 250µt?, preferiblemente entre 10 y ???µ??, lo más preferiblemente entre 15 y d?µp?. Algunas veces puede ser apropiado añadir al" excipiente mencionado más arriba fracciones más finas de excipiente con un tamaño de partícula medio de 1 a 9µ?a . Estos excipientes más finos también se seleccionan del grupo de excipientes posibles listado anteriormente en la presente memoria. Por último, con el fin de preparar los polvos inhalables según la invención, se añade a la mezcla del excipiente la sustancia activa 1 y 2 micronizada, preferiblemente con un tamaño de partícula medio de 0,5 a ??µa?, más preferiblemente de 1 a 6µt?. Los procesos para producir los polvos inhalables según la invención moliendo y micronizando y finalmente mezclando los ingredientes entre sí son conocidos a partir de técnicas anteriores . Los polvos inhalables según la invención pueden prepararse y administrarse bien en la forma de una mezcla de polvo única que contiene 1 y 2 o en la forma de polvos inhalables diferentes que contienen sólo 1 ó 2. Los polvos inhalables según la invención pueden administrarse utilizando inhaladores conocidos a partir de técnicas anteriores. Los polvos inhalables según la invención que contienen- uno o más excipientes aceptables desde un punto de vista fisiológico además de 1 y 2 pueden administrarse, por ejemplo, mediante inhaladores que administran una única dosis desde un reservorio utilizando una cámara medidora como se describe en EEUU 457063 OA, o mediante otros medios como se describe en DE 36 25 685 A. Los polvos inhalables según la invención que contienen 1 y 2 opcionalmente conjuntamente con un excipiente aceptable desde un punto de vista fisiológico pueden administrarse, por ejemplo, utilizando el inhalador conocido con el nombre de Turbuhaler® o utilizando inhaladores como los descritos, por ejemplo, en EP 237507 A. Preferiblemente, los polvos inhalables según la invención que contienen excipiente aceptable desde un punto de vista fisiológico además de 1 y 2_ se empaquetan en cápsulas (para producir las denominadas inhaletas) que se utilizan en inhaladores como se describe, por ejemplo, en WO 94/28958. Un inhalador especialmente preferido para utilizar la combinación farmacéutica según la invención en inhaletas se muestra en la Figura 1. Este inhalador (Handyhaler) para inhalar composiciones farmacéuticas en polvo desde cápsulas se caracteriza por una carcasa 1 que contiene dos ventanas 2 , una plataforma 3 en la que hay orificios de entrada de aire y que está provista de un filtro 5 fijado mediante una carcasa del filtro 4, una cámara de inhalación 6 conectada a la plataforma 3 en la que hay un pulsador 9 provisto de dos pasadores afilados 7 y movible en sentido opuesto a un muelle 8, y una boquilla 12 que está conectada a la carcasa 1, la. plataforma 3 y a una cubierta 11 mediante un vastago 10 para permitir que se abra 0 cierre de golpe, asi como tomas de aire 13 para ajustar la resistencia del flujo. Si los polvos inhalables según la invención están empaquetados en cápsulas (inhaladores) para la utilización preferida descrita más arriba, las cantidades empaquetadas en cada cápsula deben ser 1 a 30mg por cápsula. Estas cápsulas contienen, según la invención, bien juntas o separadas, las dosis de 1 ó 2 mencionadas anteriormente en la presente • memoria para cada dosis única. B) Aerosoles para inhalación accionados por gas propelente que contienen las combinaciones de las sustancias activas 1 y 2: Los aerosoles para inhalación que contienen gas propelente según la invención pueden contener las sustancias 1 y 2_ disueltas en el gas propelente o en forma dispersa. 1 y 2 pueden estar presentes en formulaciones diferentes o en una única preparación, en la que 1 y 2 están las dos disueltas, las dos dispersas o sólo un componente está disuelto y el otro está disperso. Los gases propelentes que pueden utilizarse para preparar los aerosoles para inhalación según la invención son conocidos a partir de técnicas anteriores . Los gases propelentes adecuados se seleccionan de entre hidrocarburos, tales como n-propano, n-butano o isobutano y halohidrocarbu.ros tales como derivados fluorados de metano, etano, propano, butano, ciclopropano o ciclobutano. Los gases propelentes mencionados más arriba pueden utilizarse solos o como mezclas entre si . Los gases propelentes especialmente preferidos son derivados halogenados de alcanos seleccionados de TG11, TG12, TG134a (1 , 1 , 1 , 2 -tetrafluoroetano) y TG227 (1 , 1 , 1 , 2 , 3 , 3 , 3 -heptafluoropropano) y mezclas de éstos, de los que son preferidos los gases propelentes TG134a, TG227 y mezclas de éstos . Los aerosoles para inhalación accionados por propelentes según la invención también pueden contener otros ingredientes tales como co-disolventes , estabilizantes, tensioactivos, antioxidantes , lubricantes y ajustadores de pH. Todos estos ingredientes son conocidos en la técnica. Los aerosoles para inhalación que contienen ' gas propelente según la invención pueden contener hasta 5% en peso de la sustancia activa 1 y/ó 2. Los aerosoles según la invención contienen, por ejemplo, 0,002 a 5% en peso, 0,01 a 3% en peso, 0,015 a 2% en peso, 0,1 a 2% en peso, 0,5 a 2% en peso ó 0,5 a 1% en peso de la sustancia activa 1 y/ó 2. Si las sustancias activas 1 y/ó 2 están presentes en forma dispersa, las partículas de la sustancia activa tienen, preferiblemente, un tamaño de partícula medio de hasta ??µp?, preferiblemente de 0,1 a 6µp?, más preferiblemente de 1 a 5µta. Los aerosoles para inhalación accionados por propelentes según la invención mencionados más arriba pueden administrase utilizando inhaladores conocidos en la técnica (MDI = inhaladores de dosis medida) . De acuerdo con esto, en otro aspecto, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas en la forma de aerosoles accionados por propelentes como se ha descrito anteriormente en la presente memoria combinados con uno o más inhaladores adecuados para administrar estos aerosoles. Además, la presente invención se refiere a inhaladores que se caracterizan porque contienen los aerosoles que contienen el gas propelente descritos más arriba según la invención. La presente invención también se refiere a cartuchos equipados con una válvula adecuada que pueden utilizarse en un inhalador adecuado y que contienen uno de los aerosoles para inhalación que contienen gas propelente mencionados más arriba según la invención. Los cartuchos y métodos adecuados para rellenar dichos cartuchos con los aerosoles inhalables que contienen gas propelente según la invención son conocidos a partir de técnicas anteriores . C) Disoluciones o suspensiones inhalables sin propelente que contienen las combinaciones de las sustancias activas 1 y 2^ según la invención: Las disoluciones y suspensiones inhalables sin propelente según la invención contienen, por ejemplo, disolventes acuosos o alcohólicos, preferiblemente etanólicos, opcionalmente disolventes etanólicos mezclados con disolventes acuosos. Si se utilizan mezclas de •disolventes acuosos/etanólicos la proporción relativa de etanol comparada con agua no está limitada aunque preferiblemente el máximo es hasta el 70 por ciento en volumen, más especialmente hasta el 60 por ciento en volumen de etanol. El resto del volumen es agua. Las disoluciones o suspensiones que contienen 1 y 2, de forma independiente o combinada, se ajustan a un pH de 2 a 7, preferiblemente 2 a 5, utilizando ácidos adecuados. El pH puede ajustarse utilizando ácidos seleccionados de ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de ácidos inorgánicos especialmente adecuados incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico. Los ejemplos de ácidos orgánicos especialmente adecuados incluyen ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido- succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico y/o ácido propiónico etc. Los ácidos inorgánicos preferidos son ácidos clorhídrico y sulfúrico. También es posible utilizar los ácidos que ya han formado una sal de adición de ácido con una de las sustancias activas. De los ácidos orgánicos, son preferidos el ácido ascórbico, ácido fumárico y ácido cítrico. Si se desea, pueden utilizarse mezclas de los ácidos anteriores, especialmente en el caso de los ácidos que tienen otras propiedades además de sus cualidades acidificantes, por ejemplo, como saporíferos, antioxidantes o agentes completantes, tales como, por ejemplo, el ácido cítrico o el ácido ascórbico. Según la invención, es especialmente preferida la utilización de ácido clorhídrico para ajustar el PH. Según la invención, la adición de ácido edítico (EDTA) o de una de las sales conocidas de éste, editato sódico, como estabilizador o agente complejante no es necesaria en la presente formulación. Otras realizaciones pueden contener este compuesto o estos compuestps . En una realización preferida el contenido basado en editato sódico es menor de lOOmg/lOOml , preferiblemente menor de 50mg/l00 mi, más preferiblemente menor de 20mg/l00 mi. Generalmente, son preferidas las disoluciones inhalables en las que el contenido de editato sódico es de 0 a lOmg/lOOml. Pueden añadirse co-disolventes y/o otros excipientes a las disoluciones inhalables sin propelente según la invención. Los co-disolventes preferidos son aquellos que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por ejemplo, alcoholes - especialmente alcohol isopropílico, glicoles - especialmente propilenglicol , polietilenglicol , polipropilenglicol , glicoléter, glicerol, alcoholes polioxietilénicos y ásteres de polioxietileno de ácidos grasos . En este contexto los términos excipientes y aditivos indican cualquier sustancia aceptable desde un punto de vista farmacológico que no es una sustancia activa pero que puede formularse con la sustancia o sustancias activas en el disolvente adecuado desde un punto de vista farmacológico con el fin de mejorar las propiedades cualitativas de la formulación de la sustancia activa. Preferiblemente, estas sustancias no tienen un efecto farmacológico o, respecto a la terapia deseada, no tienen un efecto farmacológico apreciable o al menos no deseable. Los excipientes y aditivos incluyen, por ejemplo, tensioactivos tales como lecitina de soja, ácido oleico, esteres de sorbitán, tales como polisorbatos , polivinilpirrolidona, otros estabilizantes, agentes complejantes, antioxidantes y/o conservantes que garantizan o prolongan la duración a temperatura ambiente de la formulación farmacéutica final, saporíferos, vitaminas y/o otros aditivos conocidos en la técnica. Los aditivos también incluyen sales aceptables desde un punto de vista farmacológico tal como cloruro sódico como agentes isotónicos. Los excipientes preferidos incluyen antioxidantes tal como, por ejemplo, ácido ascórbico siempre que éste no se haya utilizado previamente para ajustar el pH, vitamina A, vitamina E, tocoferóles y vitaminas y provitaminas similares que se encuentran en el cuerpo humano. Pueden utilizarse conservantes para proteger la formulación frente a la contaminación de patógenos . Los conservantes adecuados son aquellos que son conocidos en la técnica, especialmente cloruro de cetil piridinio, cloruro de benzalconio o ácido benzoico o benzoatos tal como benzoato sódico en la concentración conocida a partir de técnicas anteriores . Los conservantes mencionados más arriba están presentes preferiblemente en concentraciones de hasta 50mg/100ml, más preferiblemente entre 5 y 20mg/l00ml. Las formulaciones preferidas contienen, además de agua como disolvente y la combinación de las sustancias activas 1 y 2_, sólo cloruro de benzalconio y editato sódico. En otra realización preferida, el editato sódico no está presente. Las disoluciones inhalables sin propelente según la invención se administran en particular utilizando inhaladores del tipo que es capaz de nebulizar una pequeña cantidad de una formulación liquida en la dosis terapéutica en unos pocos segundos para producir un aerosol adecuado para la inhalación terapéutica. En el alcance de la presente invención, los inhaladores preferidos son aquellos en los que una cantidad de menos de ÍOC^L, preferiblemente menos de 5C^L, más preferiblemente entre 20 y 3C^L de la disolución de la' sustancia activa puede nebulizarse preferiblemente en una pulverización para formar un aerosol con un tamaño de partícula medio de menos de 20µp?, preferiblemente menos de ??µt?, de manera que la parte inhalable del aerosol se corresponda con la cantidad eficaz desde un punto de vista terapéutico. Un aparato' de este tipo para la administración sin propelente de una cantidad medida de una composición farmacéutica líquida para inhalación está descrito, por ejemplo, en la Solicitud de Patente Internacional WO 91/14468 y también en WO 97/12687 (compárense, en particular, las Figuras 6a y 6b) . Los nebulizadores (dispositivos) descritos en estas referencias son conocidos con el nombre Respimat® . Este nebulizador (Respimat®) puede utilizarse ventajosamente para producir los aerosoles inhalables según la invención que contienen la combinación de las sustancias activas 1 y 2. Debido a su forma cilindrica y tamaño manejable de menos de 9 a 15 cm de longitud y 2 a 4 cm de ancho, el paciente puede llevar este dispositivo todo el tiempo. El nebulizador pulveriza un volumen definido de la formulación farmacéutica utilizando presiones altas a través de pequeñas toberas para producir aerosoles inhalables . El atomizador preferido consiste esencialmente en una parte superior de carcasa, una carcasa de la bomba, una tobera, un mecanismo de bloqueo, una carcasa del muelle, un muelle y un recipiente de almacenamiento, caracterizado por una carcasa de la bomba que está fijada a la parte superior de la carcasa y que comprende en un extremo un cuerpo de tobera con la tobera o adaptador de tobera, - un émbolo hueco con cuerpo de válvulas, una brida de toma de fuerza en la que está fijada el émbolo hueco y que está localizada en la parte superior de la carcasa, un mecanismo de bloqueo situado en la parte superior de la carcasa, una carcasa del muelle que contiene en su interior el muelle, que está montada giratoriamente en la parte superior de la carcasa mediante un cojinete giratorio, - una parte inferior de la carcasa que está ajustada en la carcasa del muelle en dirección axial. El émbolo hueco con el cuerpo de válvulas se corresponde con un dispositivo descrito en WO 97/12687. Éste se proyecta parcialmente en el cilindro de la carcasa de la bomba y se puede mover axialmente en el interior del cilindro. Se hace referencia en especial a las Figuras 1 a 4, especialmente a la Figura 3, y a las partes relevantes de la descripción. El émbolo hueco con el cuerpo de válvulas ejerce una presión de 5 a 60 Mpa (aproximadamente 50 a 600 bares) , preferiblemente 10 a 60 Mpa (aproximadamente 100 a 600 bares) en el líquido, la cantidad medida de la disolución de la sustancia activa, en su extremo de presión alta en el momento en el que se acciona el muelle. Son preferidos los volúmenes de 10 a 50 microlitros, aunque son especialmente preferidos los volúmenes de 10 a 20 microlitros y el más especialmente preferido es un volumen de 15 microlitros por pulverización.
El cuerpo de válvulas se instala preferiblemente en el extremo del émbolo hueco frente al cuerpo de válvulas . La tobera en el cuerpo de la tobera esta preferiblemente microestructurada, es decir, producida mediante microtecnologia . Los cuerpos de tobera microestructurados están descritos, por ejemplo, en WO 94/07607; en la presente memoria se hace referencia a los contenidos de esta especificación, especialmente a la Figura 1 de está referencia y a la descripción asociada. El cuerpo de toberas consiste, por ejemplo, en dos láminas de vidrio y/o silicona unidas firmemente entre sí, al menos una de las cuales tiene uno o más canales microestructurados que conectan el extremo de entrada de la tobera con el extremo de salida de la tobera. En el extremo de salida de la tobera hay al menos una apertura redonda o no redonda de 2 a 10 micrómetros de profundidad y 5 a 15 micrómetros de ancho, siendo preferiblemente la profundidad 4,5 a 6,5 micrómetros mientras que la longitud es preferiblemente 7 a 9 micrómetros . En el caso de múltiples aperturas de la tobera, preferiblemente dos, las direcciones de pulverización de las toberas en el cuerpo de toberas pueden extenderse en paralelo entre si o pueden estar inclinadas unas respecto a las otras en la dirección de la apertura de la tobera. En un cuerpo de toberas con al menos dos aperturas de tobera en el extremo de salida las direcciones de pulverización pueden tener un ángulo de 20 a 150° entre sí, preferiblemente 60 a 150°, lo más preferiblemente 80 a 100°. Las aperturas de la tobera están preferiblemente dispuestas con un espaciamiento de 10 a 200 micrómetros, más preferiblemente de 10 a 100 micrómetros, lo más preferiblemente 30 a 70 micrómetros. Los espaciamientos de 50 micrómetros son los más preferidos. Por lo tanto, las direcciones de pulverización convergerán en la proximidad de las aperturas de la tobera. La preparación farmacéutica líquida choca con el cuerpo de la tobera con una presión de entrada de hasta 600 bares, preferiblemente 200 a 300 bares, y se atomiza en un aerosol inhalable a través de las aperturas de la tobera. Los tamaños preferidos de las partículas o gotitas del aerosol son de hasta 20 micrómetros, preferiblemente 3 a 10 micrómetros. El mecanismo de bloqueo contiene un muelle, preferiblemente un muelle de compresión helicoidal de sección cilindrica, que actúa como almacenamiento de la energía mecánica. El muelle actúa en la brida de toma de fuerza como un miembro transmisor cuyo movimiento está determinado por la posición de un miembro de bloqueo. El movimiento de la brida ¦ de toma de fuerza está limitado de manera precisa por un tope superior ¦ e inferior. El muelle está preferiblemente inclinado, mediante un engranaje multiplicador de potencia, por ejemplo un engranaje helicoidal de tracción, por un par de torsión que se produce cuando la parte superior de la carcasa se rota en sentido opuesto a la carcasa del muelle en la parte inferior de la carcasa. En este caso, la parte superior de la carcasa y la brida de toma de fuerza tienen un engranaje único o múltiple en V. El miembro de bloqueo con superficies de bloqueo engranadas está dispuesto en un anillo alrededor de la brida de toma de fuerza. Éste consiste, por ejemplo, en un anillo de plástico o metal que es de manera inherente deformable elásticamente de forma radial. El anillo se dispone en un plano con ángulos rectos respecto al eje del atomizador. Después de la inclinación del muelle, las superficies de bloqueo del miembro de bloqueo se mueven en el trayecto de la brida de toma de fuerza e impiden que el muelle se relaje. El miembro de bloqueo se maneja mediante un pulsador. El pulsador está conectado o acoplado al miembro de bloqueo. Con el fin de accionar el mecanismo de bloqueo, el pulsador se mueve en paralelo respecto al plano anular, preferiblemente en el atomizador; esto produce la deformación del anillo deformable en el plano anular. Los detalles de la construcción del mecanismo de bloqueo se indican en WO 97/20590. La parte inferior de la carcasa se empuja axialmente sobre la carcasa del muelle y cubre el soporte, el dispositivo del muelle y el recipiente de almacenamiento del líquido. Cuando el atomizador se acciona la parte superior de la carcasá rota respecto a la parte inferior de la carcasa, arrastrando la parte inferior de la carcasa a la carcasa del muelle. De esta manera, el muelle se comprime e inclina mediante el engranaje helicoidal de tracción y el mecanismo de bloqueo se engrana automáticamente . El ángulo de rotación es preferiblemente una fracción numérica entera de 360 grados, por ejemplo 180 grados. Al mismo tiempo que el muelle se inclina, la parte de toma de fuerza en la parte superior de la carcasa se mueve a lo largo de una determinada distancia, el émbolo hueco se retira dentro del cilindro en la carcasa de la bomba, y como resultado parte del líquido es succionado del recipiente de almacenamiento a la cámara de alta presión delante de la tobera. Si se desea, pueden introducirse en el atomizador varios recipientes de almacenamiento intercambiables que contienen el líquido que se va' a atomizar uno después de otro y utilizarse sucesivamente. El recipiente de almacenamiento contiene la preparación líquida de aerosol según la invención. El proceso de atomización se inicia presionando suavemente el pulsador. Como resultado, el mecanismo de bloqueo abre el camino del miembro de toma de fuerza. El muelle inclinado introduce el émbolo en el cilindro de la carcasa de la bomba. El líquido sale de la tobera del atomizador en forma atomizada. En las Solicitudes PCT WO 97/12683 y WO 97/20590, a las que se hace referencia en la presente memoria, se describen detalles adicionales de la construcción. Los componentes del atomizador (nebulizador) están fabricados con un material que es adecuado para su propósito. La carcasa del atomizador y, si lo permite la operación, también otras partes, están fabricadas preferiblemente con plásticos, por ejemplo mediante moldeo por inyección. Para fines médicos, se utilizan materiales seguros desde un punto de vista fisiológico. Las Figuras 6a/b de WO 97/12687, muestran el nebulizador (Respimat®) que puede utilizarse ventajosamente para inhalar las preparaciones acuosas de aerosol según la invención. La Figura 6a de WO 97/12687 muestra una sección longitudinal del atomizador con el muelle inclinado mientras que la Figura 6b de WO 97/12687 muestra una sección longitudinal del atomizador con el muelle relajado. La parte superior de la carcasa (51) contiene la carcasa de la bomba (52) en cuyo extremo se instala el soporte (53) de la tobera del atomizador. En el soporte está el cuerpo de la tobera (54) y un filtro (55) . El émbolo hueco (57) fijado en la brida de toma de fuerza (56) del mecanismo de bloqueo se proyecta parcialmente en el cilindro de la carcasa de la bomba. En su extremo el émbolo hueco porta el cuerpo de válvulas (58) . El émbolo hueco está sellado mediante el cierre (59) . En el interior de la parte superior de la carcasa está el tope (60) con el que la brida de toma de fuerza entra en contacto cuando el muelle está relajado. En la brida de toma de fuerza está el tope (61) con el que la brida de toma de fuerza entra en contacto cuando el muelle está inclinado. Después de la inclinación del muelle el miembro de bloqueo (62) se mueve entre el tope (61) y un soporte (63) en la parte superior de la carcasa. El pulsador (64) está conectado con el miembro de bloqueo. La parte superior de la carcasa termina en la boquilla (65) y está sellada mediante la cubierta protectora (66) que puede situarse en ella. La carcasa del muelle (67) con el muelle de compresión (68) está montada giratoriamente en la parte superior de la carcasa mediante las lengüetas de encaje a presión (69) y el cojinete giratorio. La parte inferior de la carcasa (70) es empujada sobre la carcasa del muelle. En el interior de la carcasa del muelle está el recipiente de almacenamiento intercambiable (71) del líquido . (72) que se va a atomizar. El recipiente de almacenamiento está sellado mediante un tapón (73) a través del cual el émbolo hueco se proyecta en el interior del recipiente de almacenamiento y se sumerge en su extremo en el liquido (fuente de la disolución de la sustancia activa) .
El vastago (74) para el contador mecánico se monta en la cubierta de la carcasa del muelle. En el extremo del muelle frente a la parte superior de la carcasa está el piñón propulsor (75) . La guía de deslizamiento (76) se sitúa en el vástago. El nebulizador descrito más arriba es adecuado para nebulizar las preparaciones de aerosol según la invención para producir un aerosol adecuado para inhalación. Si la formulación según la invención sé nebuliza utilizando el método descrito más arriba (Respimat®) la cantidad administrada debería corresponder a una cantidad definida con una tolerancia de no más de 25%, preferiblemente 20% de esta cantidad en al menos 97%, preferiblemente al menos 98% de todas las operaciones del inhalador (acciones de pulverización) . Preferiblemente, entre 5 y 30 mg de formulación, lo más preferiblemente entre 5 y 20 mg de formulación son administrados como una masa definida en cada acción. Sin embargo, la formulación según la invención también puede hebulizarse mediante inhaladores distintos de los descritos más arriba, por ejemplo, inhaladores con chorro de aire u otros nebulxzadores estacionarios. De acuerdo con esto, en un aspecto adicional, la invención se refiere a formulaciones farmacéuticas en la forma de disoluciones o suspensiones inhalables sin propelente, como se ha descrito más arriba, combinadas con un dispositivo adecuado para administrar estas formulaciones, preferiblemente junto al Respimat® . Preferiblemente, la invención se refiere a disoluciones o suspensiones inhalables sin propelente caracterizadas por la combinación de las sustancias activas 1 y 2_ según la invención junto al dispositivo conocido con el nombre de Respimat®. Además, la presente invención se refiere a los dispositivos para inhalación mencionados más arriba, preferiblemente . el Respimat®, caracterizados porque contienen las disoluciones o suspensiones inhalables sin propelente según la invención como se ha descrito anteriormente en la presente memoria. Según la invención, son preferidas las disoluciones inhalables que contienen las sustancias activas 1 y 2 en una única preparación. El término "única preparación" también incluye las preparaciones que contienen los dos ingredientes 1 y 2_ en cartuchos de dos cámaras, como se describe, por ejemplo, en O 00/23037. En la presente memoria se hace referencia a esta publicación en su totalidad. Las disoluciones o suspensiones inhalables sin propelente según la invención pueden tener la forma de concentrados o disoluciones o suspensiones estériles inhalables listas para utilizarse, así como disoluciones y suspensiones mencionadas más arriba diseñadas para utilizarse en un Respimat®. Las formulaciones listas para utilizarse pueden producirse a partir de concentrados, por ejemplo, mediante la adición de disoluciones salinas isotónicas. Las formulaciones estériles listas para utilizarse pueden administrarse utilizando nebulizadores independientes o portátiles accionados por energía que producen aerosoles inhalables mediante ultrasonidos o aire comprimido por el principio de Venturi u otros principios . De acuerdo con esto, en otro aspecto, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas en la forma de disoluciones o suspensiones inhalables sin propelente como se ha descrito anteriormente en la presente memoria que tienen la forma de concentrados o formulaciones estériles listas para utilizarse, combinadas con un dispositivo adecuado para administrar estas disoluciones, caracterizado porque el dispositivo es un nebulizador independiente o portátil accionado por energía que produce aerosoles inhalables mediante ultrasonidos o aire comprimido por el principio de Venturi u otros métodos . Los Ejemplos que siguen sirven para ilustrar la presente invención con más detalle sin restringir el alcance de la invención a las realizaciones siguientes a modo de ejemplo. Ejemplos de Formulaciones Los ejemplos siguientes de formulaciones, que pueden obtenerse de forma análoga con métodos conocidos en la técnica, sirven para ilustrar la presente invención más en - profundidad sin restringirla a los contenidos de estos ejemplos. En los ejemplos siguientes la forma enantioméricamenté pura del enantiómero preferido del bromuro de fórmula 1 (es decir fórmula 1-en) se utiliza como el ingrediente activo.
Polvos inhalables : 1) Ingredientes µg por cápsula 1-en (bromuro) 250 budesonida 200 lactosa 12.050 Total 12.500 - 2) Ingredientes ^g por cápsula 1-en (bromuro) 200 Propionato de 125 fluticasona lactosa 4.675 Total 5.000 ) ) Ingredientes µg por cápsula 1-en (bromuro) 100 budesonida 125 lactosa 4.775 Total 5.000 ) ) ) Aerosoles para inhalación que contienen propelente Suspensión del aerosol Ingredientes % en peso 1-en (bromuro) 0,1 budesonida 0,4 lecitina de soja 0,2 TG 134a : TG227 = 2:3 hasta 100 Suspensión del aerosol Suspensión del aerosol: Ingredientes % en peso 1-en (bromuro) - 0,1 Puroato de mometasona X 0,6 . ¾0 Miristato de isopropilo 0,1 TG 227 hasta 100 4) Suspensión del aerosol: Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere

Claims (23)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1.- Composiciones farmacéut cas, caracterizadas porque contienen una o más sales de fórmula 1 en la que X - indica un anión con una única carga negativa, preferiblemente un anión seleccionado del grupo que consiste en fluoruro, . cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metanosul onato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluensulfonato, opcionalmente en la forma de los racematos, enantiómeros , e hidratos de éstos, combinadas con uno o más esteroides { 2) , opcionalmente en la forma de los enantiómeros, mezclas de los enantiómeros o en la forma de los racematos de éstos, opcionalmente en la forma de los solvatos o hidratos y opcionalmente junto a un excipiente aceptable desde un punto de vista farmacéutico. 2. - Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque las sustancias activas 1 y 2 están presentes bien juntas en una única formulación o en dos formulaciones distintas.
  3. 3. - Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque los compuestos de fórmula 1 están presentes en la forma de los enantiómeros de fórmula l-en
  4. 4. - Composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque los esteroides 2_ se seleccionan del grupo que consiste en metil prednisolona, prednisona, propionato de butixocort, RPR-106541, flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, ST-126, dexametasona, éster (S) -fluorometílico del ácido 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -??ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-l , 4-dieno-17p-carbotióico, y éster (S) - (2-oxo-tetrahidro-furan-3S-£lico) del ácido 6a, 9a-difluoro-lip-hidroxi-16a-metil-3 -oxo-17a-propioniloxi-androsta-1 , 4-dieno-17p-carbotióico .
  5. 5.- Composiciones farmacéuticas de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizadas porque los compuestos 2 están presentes en la forma de sales o derivados que incluyen sales de sodio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrógeno fosfatos, palmitatos, pivalatos o furoatos.
  6. 6. - Composiciones farmacéuticas de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizadas porque los compuestos 2 se seleccionan del grupo que consiste en flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, ST-126, dexametasona, éster (S) -fluorometílico del ácido 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -??ß-hidroxi-lSa-metil-3-oxo-androsta-l,4-dieno-17p-carbotióico, y éster (S) - (2-oxo-tetrahidro-furan-3S-ílico) del ácido 6a, 9a-difluoro-??ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo- 17a-propioniloxi-androsta-1 , 4-dieno-17 -carbotióico .
  7. 7.- Composiciones farmacéuticas de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizadas porque los compuestos 2_ se seleccionan de entre budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, y éster (S) -fluorometílico del ácido 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -lip-hidroxi-16a-metil-3 -oxo-androsta-1 , -dieno-17 -carboti6ico .
  8. 8. - Composiciones farmacéuticas de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizadas porque las proporciones en peso de 1 a 2 están en el intervalo de aproximadamente 1:250 a 250:1, preferiblemente de 1:150 a 150:1.
  9. 9. - Composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque está en la forma de una preparación adecuada para inhalación.
  10. 10. - Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque es una preparación seleccionada de entre los polvos inhalables, aerosoles de dosis medidas que contienen propelentes y disoluciones inhalables sin propelente.
  11. 11. - Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque es un polvo inhalable que contiene 1 y 2 en mezcla con excipientes adecuados aceptables desde un punto de vista fisiológico seleccionados de entre los monosacáridos , disacáridos, oligo y polisacáridos , polialcoholes, sales, o mezclas de estos excipientes entre sí.
  12. 12. - Polvo inhalable de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el excipiente tiene un tamaño de partícula medio máximo de hasta 250µp?, preferiblemente entre 10 y 150µp?.
  13. 13. - Composición farmacéutica de conformidad con, la reivindicación 10, caracterizada porque es un polvo inhalable que contiene sólo las sustancias activas. 1 y 2 como sus ingredientes .
  14. 14. - Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque es un aerosol inhalable que contiene propelente que contiene 1 y 2 en forma disuelta o dispersa.
  15. 15. - Aerosol inhalable que contiene propelente de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque .contiene, como gas propelente, hidrocarburos tales como n-propano, n-butano o isobutano o halohidrocarburos tales como derivados clorados y/o fluorados de metano, etano, propano, butano, ciclopropano o ciclobutano.
  16. 16. - Aerosol inhalable que- contiene propelente de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el gas propelente es TG11, TG12 , TG134a, TG227 o mezclas de éstos, preferiblemente TG134a, TG227 o una mezcla de éstos.
  17. 17. - Aerosol inhalable que contiene propelente de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, caracterizado porque puede contener hasta 5% en peso de la sustancia activa 1 y/ó 2.
  18. 18.- Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque es una disolución inhalable sin propelente que contiene como disolvente agua, etanol o una mezcla de agua y etanol .
  19. 19. - Disolución inhalable de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque contiene opcionalmente otros co-disolventes y/o excipientes .
  20. 20.- Disolución inhalable de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque contiene como co-disolventes ingredientes que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por ejemplo, alcoholes - especialmente alcohol isopropílico, glicoles - especialmente propilenglicol , polietilenglicol , polipropilenglicol , glicoléter, glicerol, alcoholes polioxietilénicos y esteres de polioxietileno de ácidos grasos.
  21. 21. - Disoluciones inhalables de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 19 ó 20, caracterizadas porque contienen como excipientes tensioactivos , estabilizantes, agentes complej antes, antioxidantes y/o conservantes, saporíferos, sales aceptables desde un punto de vista farmacológico y/o vitaminas.
  22. 22. - Disoluciones inhalables de conformidad con la reivindicación 21, caracterizadas porque contienen como agentes complejantes ácido edítico o una sal del ácido edítico, preferiblemente edetato sódico.
  23. 23.- USO de una composición de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades respiratorias inflamatorias u obstructivas, especialmente asma o COPD.
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