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KR20060052912A - 항콜린제와 스테로이드의 배합물 및 흡입으로 호흡기장애를 치료하기 위한 이의 용도 - Google Patents

항콜린제와 스테로이드의 배합물 및 흡입으로 호흡기장애를 치료하기 위한 이의 용도 Download PDF

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KR20060052912A
KR20060052912A KR1020067001862A KR20067001862A KR20060052912A KR 20060052912 A KR20060052912 A KR 20060052912A KR 1020067001862 A KR1020067001862 A KR 1020067001862A KR 20067001862 A KR20067001862 A KR 20067001862A KR 20060052912 A KR20060052912 A KR 20060052912A
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KR
South Korea
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inhalation
pharmaceutical composition
propellant
oxo
formula
Prior art date
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Ceased
Application number
KR1020067001862A
Other languages
English (en)
Inventor
크리스토퍼 존 몬테규 미드
미첼 뻬레뜨
미카엘 페 피퍼
Original Assignee
베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34130038&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20060052912(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 filed Critical 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Publication of KR20060052912A publication Critical patent/KR20060052912A/ko
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Abstract

본 발명은 스테로이드 및 항콜린제의 염을 기초로 한 신규한 약제학적 조성물, 이의 제조 방법 및 호흡기 증상 치료에 있어 이의 용도에 관한 것이다.
항콜린제와 스테로이드의 배합물, 흡입용 분말, 호흡기 증상, 추진제, 거울상이성질체

Description

항콜린제와 스테로이드의 배합물 및 흡입으로 호흡기 장애를 치료하기 위한 이의 용도{Combination of an anticholinergic and a steroid and its use to treat respiratory disorders by inhalation}
본 발명은 스테로이드와 항콜린제 염을 기초로 한 신규한 약제학적 조성물, 이의 제조 방법 및 호흡기 증상을 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 스테로이드와 화학식 1의 항콜린제 염을 기준으로 하는 신규한 약제학적 조성물, 이의 제조 방법 및 호흡기 증상을 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 범위 내에서, 항콜린제로 화학식 1의 염이 사용된다:
Figure 112006006334174-PCT00001
상기 식에서,
X-는 1가 음이온을 말하며, 바람직하게 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이 드, 아이오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트 및 p-톨루엔설포네이트로 이루어진 그룹에서 선택된 음이온으로, 임의로 이의 라세미체, 거울상이성질체 및 수화물 형태일 수 있다.
바람직하게, X-가 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 4-톨루엔설포네이트 및 메탄설포네이트로부터 선택된, 바람직하게 브로마이드인 1가 음이온으로, 임의로 이의 라세미체, 거울상이성질체 및 수화물 형태인 화학식 1의 염이 사용된다.
가장 바람직하게, X-가 클로라이드, 브로마이드 및 메탄설포네이트로부터 선택된, 바람직하게 브로마이드인 1가 음이온으로, 임의로 이의 라세미체, 거울상이성질체 및 수화물 형태인 화학식 1의 염이 사용된다.
특히 바람직하게, 본 발명에 따른 화학식 1의 염에서 X-는 브로마이드이다.
본 발명에 따른 특히 흥미로운 화합물은 화학식 1-en의 거울상 이성질체이다.
Figure 112006006334174-PCT00002
상기 식에서, X-는 전술한 것과 동일한 의미이다.
놀랍게도, 화학식 1의 항콜린제를 하나 이상의 스테로이드 (2)와 함께 사용시, 호흡기의 염증 및/또는 폐쇄성 질환의 치료에 예상외로 유용한 치료 작용이 관찰되었다.
상기 유용한 치료 작용은, 2개의 활성 성분이 단일 활성 성분 제형에 동시에 투여되거나 별개의 제형으로 연속으로 투여되는 경우 모두에서 관찰될 수 있다. 본 발명에 따라, 2개의 활성 성분을 단일 제형으로 동시에 투여하는 것이 바람직하다.
상기의 약제학적 배합물에서, 활성 성분은 단일 제제로 배합되거나 2개의 별개의 제형에 포함될 수 있다. 활성 성분 (1) 및 (2)를 단일 제제에 포함하는 약제학적 조성물이 본 발명에서 바람직하다.
본 발명에 따라, 또한 코르티코스테로이드로 임의로 언급되는 스테로이드 (2)는, 바람직하게 메틸 프레드니솔론, 프레드니손, 부틱소코트 프로피오네이트, RPR-106541, 플루니솔리드, 베클로메타손, 트리암시놀론, 부데소니드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소니드, 로플레포니드, ST-126, 덱사메타손, 6
Figure 112006006334174-PCT00003
,9
Figure 112006006334174-PCT00004
-디플루오로-17
Figure 112006006334174-PCT00005
-[(2-푸라닐카보닐)옥시]-11β-하이드록시-16
Figure 112006006334174-PCT00006
-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산(S)-플루오로메틸 에스테르, 및 6
Figure 112006006334174-PCT00007
,9
Figure 112006006334174-PCT00008
-디플루오로-11β-하이드록시-16
Figure 112006006334174-PCT00009
-메틸-3-옥소-17
Figure 112006006334174-PCT00010
-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산(S)-(2-옥소-테트라하이드로-푸란-3S-일)에스테르로부터 선택된 화합물을 의미한다.
바람직하게, 스테로이드 화합물 (2)는 플루니솔리드, 베클로메타손, 트리암 시놀론, 부데소니드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소니드, 로플레포니드, ST-126, 덱사메타손, 6
Figure 112006006334174-PCT00011
,9
Figure 112006006334174-PCT00012
-디플루오로-17
Figure 112006006334174-PCT00013
-[(2-푸라닐카보닐)옥시]-11β-하이드록시-16
Figure 112006006334174-PCT00014
-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산(S)-플루오로메틸 에스테르, 및 6
Figure 112006006334174-PCT00015
,9
Figure 112006006334174-PCT00016
-디플루오로-11β-하이드록시-16
Figure 112006006334174-PCT00017
-메틸-3-옥소-17
Figure 112006006334174-PCT00018
-프로피오닐옥시-안드로스타-1, 4-디엔-17β-카보티오산(S)-(2-옥소-테트라하이드로-푸란-3S-일)에스테르로부터 선택된다. 더욱 바람직하게, 스테로이드 화합물 (2)는 부데소니드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소니드, 및 6
Figure 112006006334174-PCT00019
,9
Figure 112006006334174-PCT00020
-디플루오로-17
Figure 112006006334174-PCT00021
-[(2-푸라닐카보닐)옥시]-11β-하이드록시-16
Figure 112006006334174-PCT00022
-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산(S)-플루오로메틸 에스테르로부터 선택되고, 더욱 바람직하게 스테로이드 화합물 (2)는 부데소니드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소니드로부터 선택된다.
본 발명의 범위 내에서, 스테로이드 (2)에 대한 어떤 언급은 스테로이드로부터 생성될 수 있는 염 또는 유도체의 의미를 포함한다. 가능한 염 또는 유도체의 예는 다음과 같다: 나트륨염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 디하이드로겐 포스페이트, 팔미테이트, 피발레이트, 또는 푸로에이트. 특정 경우에, 스테로이드 화합물 (2)는 또한 이의 수화물 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 범위 내에서 스테로이드 (2)에 대한 어떤 언급은 이의 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물 또는 라세미체 형태의 스테로이드 화합물 (2)의 의미를 포함한다.
한 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 활성 성분 (1)과 (2) 외, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 상기의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 다른 양 태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 활성 성분 (1)과 (2) 외, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하지 않는, 상기 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 호흡기관의 염증성 또는 폐쇄성 질환의 치료를 위해 스테로이드 (2)를 또한 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 데, 치료적 유효량의 항콜린제 염 (1)의 용도에 관한 것이다. 바람직하게, 본 발명은 천식이나 COPD를 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제조하는 데 상기 용도에 관한 것이다.
본 발명의 범위 안에서, 활성 성분 (1)과 (2)는 동시에 또는 연속으로 투여될 수 있으나, 활성 성분 (1)과 (2)를 동시에 투여하는 것이 본 발명에서 바람직하다.
추가로, 본 발명은 염증성 또는 폐쇄성 호흡기 증상, 특히 천식 또는 COPD를 치료하는 데, 치료적 유효량의 항콜린제 염 (1)과 스테로이드 (2)의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 활성 성분의 배합물에 사용될 수 있는 활성 성분 (1)과 (2)의 비율은 다양하다. 활성 성분 (1)과 (2)는 이의 용매화물 또는 수화물 형태로 존재할 수 있다. 활성 성분 화합물 (1)과 (2)의 선택에 따라, 본 발명의 범위 안에서 사용될 수 있는 중량 비는, 다양한 화합물의 상이한 분자량과 이의 상이한 효력을 기준으로 달라진다. 일반적으로, 본 발명에 따른 약제학적 배합물은 항콜린제 양이온 (1)과 스테로이드 (2)를 중량비 1:250 내지 250:1로, 바람직하게 1:150 내지 150:1로 포함할 수 있다. 특히 바람직한 약제학적 배합물은, 항콜린제 (1) 외 스테로이드 (2)로 예를 들어, 부데소니드, 플루티카손, 모메타손, 및 시클레소 니드로 이루어진 그룹에서 선택된 화합물을 포함하며, 활성 성분 (1)과 (2)의 중량비는 가장 바람직하게 약 1:40 내지 40:1의 범위이고, 더욱 바람직하게 1:30 내지 30:1의 범위이다.
예를 들어, 본 발명에 따른 활성 성분 (1)과 (2)의 바람직한 배합물은, 항콜린제 (1)과 상기 바람직한 스테로이드 (2) 중 하나를 다음 중량비로 포함할 수 있으며, 이로 인해 본 발명이 제한되는 것은 아니다: 1:65, 1:64, 1:63, 1:62, 1:61, 1:60, 1:59, 1:58, 1:57, 1:56, 1:55, 1:54, 1:53, 1:52, 1:51, 1:50; 1:49; 1:48; 1:47; 1:46; 1:45; 1:44; 1:43; 1:42; 1:41; 1:40; 1:39; 1:38; 1:37; 1:36; 1:35; 1:34 ; 1:33; 1:32; 1:31; 1:30; 1:29; 1:28; 1:27; 1:26; 1:25; 1:24; 1:23; 1:22; 1:21; 1:20; 1:19; 1:18; 1:17; 1:16; 1:15; 1:14; 1:13; 1:12; 1:11; 1:10; 1:9; 1:8; 1:7; 1:6; 1:5; 1:4; 1:3; 1:2; 1:1; 2:1; 3:1; 4:1; 5:1; 6:1; 7:1; 8:1; 9:1; 10:1; 11:1; 12:1; 13:1; 14:1; 15:1; 16:1; 17:1; 18:1; 19:1; 20:1; 21:1; 22:1; 23:1; 24:1; 25:1; 26:1; 27:1; 28:1; 29:1; 30:1.
활성 성분 (1)과 (2)의 배합을 포함하는 본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 활성 성분 (1)과 (2)가 일반적으로 단일 용량 당 0.1 내지 10000㎍, 바람직하게 1 내지 5000㎍, 더욱 바람직하게 10 내지 3000㎍, 더욱 특히 바람직하게 100 내지 2000㎍으로 함께 존재하도록 투여된다. 예를 들어, 본 발명에 따른 활성 성분 (1)과 (2)의 배합에서 항콜린제 (1)과 스테로이드 (2)(예: 부데소니드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소니드)의 양은 단일 용량 당 전체 용량이 약 lOO ㎍, 105㎍, 110㎍, 115㎍, 120㎍, 125㎍, 130㎍, 135㎍, 140㎍, 145㎍, 150㎍, 155㎍, 160㎍, 165 ㎍, 170㎍, 175㎍, 180㎍, 185㎍, 190㎍, 195㎍, 200㎍, 205㎍, 210㎍, 215㎍, 220㎍, 225㎍, 230㎍, 235㎍, 240㎍, 245㎍, 250㎍, 255㎍, 260㎍, 265㎍, 270㎍, 275㎍, 280㎍, 285㎍, 290㎍, 295㎍, 300㎍, 305㎍, 310㎍, 315㎍, 320㎍, 325㎍, 330㎍,335㎍, 340㎍, 345㎍, 350㎍, 355㎍, 360㎍, 365㎍, 370㎍, 375㎍, 380㎍, 385㎍, 390㎍, 395㎍, 400㎍, 405㎍, 410㎍, 415㎍, 420㎍, 425㎍, 430㎍, 435㎍, 440㎍, 445㎍, 450㎍, 455㎍, 460㎍, 465㎍, 470㎍, 475㎍, 480㎍, 485㎍, 490㎍, 495㎍, 500㎍, 505㎍, 510㎍, 515㎍, 520㎍, 525㎍, 530㎍, 535㎍, 540㎍, 545㎍, 550㎍, 555㎍, 560㎍, 565㎍, 570㎍, 575㎍, 580㎍, 585㎍, 590㎍, 595㎍, 600㎍, 605㎍, 610㎍, 615㎍, 620㎍, 625㎍, 630㎍, 635㎍, 640㎍, 645㎍, 650㎍, 655㎍, 660㎍, 665㎍, 670㎍, 675㎍, 680㎍, 685㎍, 690㎍, 695㎍, 700㎍, 705㎍, 710㎍, 715㎍, 720㎍, 725㎍, 730㎍, 735㎍, 740㎍, 745㎍, 750㎍, 755㎍, 760㎍, 765㎍, 770㎍, 775㎍, 780㎍, 785㎍, 790㎍, 795㎍, 800㎍, 805㎍, 810㎍, 815㎍, 820㎍, 825㎍, 830㎍, 835㎍, 840㎍, 845㎍, 850㎍, 855㎍, 860㎍, 865㎍, 870㎍, 875㎍, 880㎍, 885㎍, 890㎍, 895㎍, 900㎍, 905㎍, 910㎍, 915㎍, 920㎍, 925㎍, 930㎍, 935㎍, 940㎍, 945㎍, 950㎍, 955㎍, 960㎍, 965㎍, 970㎍, 975㎍, 980㎍, 985㎍,990㎍a㎍,995㎍, 1000㎍, 1005㎍, 1010㎍, 1015㎍, 1020㎍, 1025㎍, 1030㎍, 1035㎍, 1040㎍, 1045㎍, 1050㎍, 1055㎍, 1060㎍, 1065㎍, 1070㎍, 1075㎍, 1080㎍, 1085㎍, 1090㎍, 1095㎍, 1100㎍, 1105㎍, 1110㎍, 1115㎍, 1120㎍, 1125㎍, 1130㎍, 1135㎍, 1140㎍, 1145㎍, 1150㎍, 1155㎍, 1160㎍, 1165㎍, 1170㎍, 1175㎍, 1180㎍, 1185㎍, 1190㎍, 1195㎍, 1200㎍, 1205㎍, 1210㎍, 1215㎍, 1220㎍, 1225㎍, 1230㎍, 1235㎍, 1240㎍, 1245㎍, 1250㎍, 1255㎍, 1260㎍, 1265㎍, 1270㎍, 1275㎍, 1280㎍, 1285㎍, 12900㎍, 1295㎍, 1300㎍, 1305㎍, 1310㎍, 1315㎍, 1320㎍, 1325㎍, 1330㎍, 1335㎍, 1340㎍, 1345㎍, 1350㎍, 1355㎍, 1360㎍, 1365㎍, 1370㎍, 1375㎍, 1380㎍, 1385㎍, 1390㎍, 1395㎍, 1400㎍, 1405㎍, 1410㎍, 1415㎍, 1420㎍, 1425㎍, 1430㎍, 1435㎍, 1440㎍, 1445㎍, 1450㎍, 1455㎍, 1460㎍, 1465㎍, 1470㎍, 1475㎍, 1480㎍, 1485㎍, 1490㎍, 1495㎍, 1500㎍, 1505㎍, 1510㎍, 1515㎍, 1520㎍, 1525㎍, 1530㎍, 1535㎍, 1540㎍, 1545㎍, 1550㎍, 1555㎍, 1560㎍, 1565㎍, 1570㎍, 1575㎍, 1580㎍, 1585㎍, 1590㎍, 1595㎍, 1600㎍, 1605㎍, 1610㎍, 1615㎍, 1620㎍, 1625㎍, 1630㎍, 1635㎍, 1640㎍, 1645㎍, 1650㎍, 1655㎍, 1660㎍, 1665㎍, 1670㎍, 1675㎍, 1680㎍, 1685㎍, 1690㎍, 1695㎍, 1700㎍, 1705㎍, 1710㎍, 1715㎍, 1720㎍, 1725㎍, 1730㎍, 1735㎍, 1740㎍, 1745㎍, 1750㎍, 1755㎍, 1760㎍, 1765㎍, 1770㎍, 1775㎍, 1780㎍, 1785㎍, 1790㎍a㎍, 1795㎍, 1800㎍, 1805㎍, 1810㎍, 1815㎍, 1820㎍, 1825㎍, 1830㎍, 1835㎍, 1840㎍, 1845㎍, 1850㎍, 1855㎍, 1860㎍, 1865㎍, 1870㎍, 1875㎍, 1880㎍, 1885㎍, 1890㎍, 1895㎍, 1900㎍, 1905㎍, 1910㎍, 1915㎍, 1920㎍, 1925㎍, 1930㎍, 1935㎍, 1940㎍, 1945㎍, 1950㎍, 1955㎍, 1960㎍, 1965㎍, 1970㎍, 1975㎍, 1980㎍, 1985㎍, 1990㎍, 1995㎍, 2000㎍로 또는 이와 유사하게 포함한다. 상기 특정된 단일 용량 당 제시 용량이 실제로 언급된 숫자 값으로 제한되지 않는다는 것은 당업자에게 자명하다. 당해 용량 범위에서, 활성 성분 (1)과 (2)는 상기 중량비로 존재할 수 있다.
예를 들어, 본 발명에 따른 활성 성분 (1)과 (2)의 배합물은 항콜린제 양이온 (1)(예:바람직한 배합 짝으로 브로마이드가 사용) 및 스테로이드 (2)(예: 부데소니드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소니드)의 양을 각 단일 용량 당 40㎍의 (1) 및 25㎍의 (2), 40㎍의 (1) 및 50㎍의 (2), 40㎍의 (1) 및 100㎍의 (2), 40㎍의 (1) 및 200㎍의 (2), 40㎍의 (1) 및 300㎍의 (2), 40㎍의 (1) 및 400㎍의 (2), 40㎍의 (1) 및 500㎍의 (2), 40㎍의 (1) 및 600㎍의 (2), 40㎍의 (1) 및 700㎍의 (2), 40㎍의 (1) 및 800㎍의 (2), 40㎍의 (1) 및 900㎍의 (2), 40㎍의 (1) 및 1000㎍의 (2), 60㎍의 (1) 및 25㎍의 (2), 60㎍의 (1) 및 50㎍의 (2), 60㎍의 (1) 및 100㎍의 (2), 60㎍의 (1) 및 200㎍의 (2), 60㎍의 (1) 및 300㎍의 (2), 60㎍의 (1) 및 400㎍의 (2), 60㎍의 (1) 및 500㎍의 (2), 60㎍의 (1) 및 600㎍의 (2), 60㎍의 (1) 및 700㎍의 (2), 60㎍의 (1) 및 800㎍의 (2), 60㎍의 (1) 및 900㎍의 (2), 60㎍의 (1) 및 100㎍의 (2), 80㎍의 (1) 및 25㎍의 (2), 80㎍의 (1) 및 50㎍의 (2), 80㎍의 (1) 및 100㎍의 (2), 80㎍의 (1) 및 200㎍의 (2), 80㎍의 (1) 및 300㎍의 (2), 80㎍의 (1) 및 400㎍의 (2), 80㎍의 (1) 및 500㎍의 (2), 80㎍의 (1) 및 600㎍의 (2), 80㎍의 (1) 및 700㎍의 (2), 80㎍의 (1) 및 800㎍의 (2), 80㎍의 (1) 및 900㎍의 (2), 80㎍의 (1) 및 1000㎍의 (2), 100㎍의 (1) 및 25㎍의 (2), 100㎍의 (1) 및 50㎍의 (2), 100㎍의 (1) 및 100㎍의 (2), 100㎍의 (1) 및 200㎍의 (2), 100㎍의 (1) 및 300㎍의 (2), 100㎍의 (1) 및 400㎍의 (2), 100㎍의 (1) 및 500㎍의 (2), 100㎍의 (1) 및 600㎍의 (2), 100㎍의 (1) 및 700㎍의 (2), 100㎍의 (1) 및 800㎍의 (2), 100㎍의 (1) 및 900㎍의 (2), 100㎍의 (1) 및 100O㎍의 (2), 150 ㎍의 (1) 및 25㎍의 (2), 150㎍의 (1) 및 50㎍의 (2), 150㎍의 (1) 및 100㎍의 (2), 150㎍의 (1) 및 200㎍의 (2), 150㎍의 (1) 및 300㎍의 (2), 150㎍의 (1) 및 400㎍의 (2), 150㎍의 (1) 및 500㎍의 (2), 150㎍의 (1) 및 600㎍의 (2), 150㎍의 (1) 및 700㎍의 (2), 150㎍의 (1) 및 800㎍의 (2), 150㎍의 (1) 및 900㎍의 (2), 150㎍의 (1) 및 1000㎍의 (2), 200㎍의 (1) 및 25㎍의 (2), 200㎍의 (1) 및 50㎍의 (2), 200㎍의 (1) 및 100㎍의 (2), 200㎍의 (1) 및 200㎍의 (2), 200㎍의 (1) 및 300㎍의 (2), 200㎍의 l 및 400㎍의 (2), 200㎍의 (1) 및 500㎍의 (2), 200㎍의 (1) 및 600㎍의 (2), 200㎍의 (1) 및 700㎍의 (2), 200㎍의 (1) 및 800㎍의 (2), 200㎍의 (1) 및 900㎍의 (2), 200㎍의 (1) 및 1000㎍의 (2), 250㎍의 (1) 및 25㎍의 (2), 250㎍의 (1) 및 50㎍의 (2), 250㎍의 (1) 및 lOO㎍의 (2), 250㎍의 (1) 및 200㎍의 (2), 250㎍의 (1) 및 300㎍의 (2), 250㎍의 (1) 및 400㎍의 (2), 250㎍의 (1) 및 500㎍의 (2), 250㎍의 (1) 및 600㎍의 (2), 250㎍의 (1) 및 700㎍의 (2), 250㎍의 (1) 및 800㎍의 (2), 250㎍의 (1) 및 900㎍의 (2), 250㎍의 (1) 및 1000㎍의 (2), 400㎍의 (1) 및 25㎍의 (2), 400㎍의 (1) 및 50㎍의 (2), 400㎍의 (1) 및 lOO㎍의 (2), 400㎍의 (1) 및 200㎍의 (2), 400㎍의 (1) 및 300㎍의 (2), 400㎍의 (1) 및 400㎍의 (2), 400㎍의 (1) 및 500㎍의 (2), 400㎍의 (1) 및 600㎍의 (2), 400㎍의 (1) 및 700㎍의 (2), 400㎍의 (1) 및 800㎍의 (2), 400㎍의 (1) 및 900㎍의 (2) 또는 400㎍의 (1) 및 1000㎍의 (2), 500㎍의 (1) 및 25㎍의 (2), 500㎍의 (1) 및 50㎍의 (2), 500㎍의 (1) 및 100㎍의 (2), 500㎍의 (1) 및 200㎍의 (2), 500㎍의 (1) 및 300㎍의 (2), 500㎍의 (1) 및 400㎍의 (2), 500㎍의 (1) 및 500㎍ 의 (2), 500㎍의 (1) 및 600㎍의 (2), 50O㎍의 (1) 및 700㎍의 (2), 500㎍의 (1) 및 800㎍의 (2), 500㎍의 (1) 및 900㎍의 (2) 또는 500㎍의 (1) 및 1000㎍의 (2), 600㎍의 (1) 및 25㎍의 (2), 600㎍의 (1) 및 50㎍의 (2), 600㎍의 (1) 및 100㎍의 (2), 600㎍의 (1) 및 200㎍의 (2), 600㎍의 (1) 및 300㎍의 (2), 600㎍의 (1) 및 400㎍의 (2), 600㎍의 (1) 및 500㎍의 (2), 600㎍의 (1) 및 600㎍의 (2), 600㎍의 (1) 및 700㎍의 (2), 600㎍의 (1) 및 800㎍의 (2), 600㎍의 (1) 및 900㎍의 (2) 또는 600㎍의 (1) 및 1000㎍의 (2), 700㎍의 (1) 및 25㎍의 (2), 700㎍의 (1) 및 50㎍의 (2), 700㎍의 (1) 및 lOO㎍의 (2), 700㎍의 (1) 및 200㎍의 (2), 700㎍의 (1) 및 300㎍의 (2), 700㎍의 (1) 및 400㎍의 (2), 70㎍의 (1) 및 500㎍의 (2), 700㎍의 (1) 및 600㎍의 (2), 700㎍의 (1) 및 700㎍의 (2), 700㎍의 (1) 및 800㎍의 (2), 700㎍의 (1) 및 900㎍의 (2), 700㎍의 (1) 및 1000㎍의 (2), 800㎍의 (1) 및 25㎍의 (2), 800㎍의 (1) 및 50㎍의 (2), 800㎍의 (1) 및 100㎍의 (2), 800㎍의 (1) 및 200㎍의 (2), 800㎍의 (1) 및 300㎍의 (2), 800㎍의 (1) 및 400㎍의 (2), 800㎍의 (1) 및 500㎍의 (2), 800㎍의 (1) 및 600㎍의 (2), 800㎍의 (1) 및 700㎍의 (2), 800㎍의 (1) 및 800㎍의 (2), 800㎍의 (1) 및 900㎍의 (2), 800㎍의 (1) 및 1000㎍의 (2), 900㎍의 (1) 및 25㎍의 (2), 900㎍의 (1) 및 50㎍의 (2), 900㎍의 (1) 및 100m㎍의 (2), 900㎍의 (1) 및 200㎍의 (2), 900㎍의 (1) 및 300㎍의 (2), 900㎍의 (1) 및 400㎍의 (2), 900㎍의 (1) 및 500㎍의 (2), 900㎍의 (1) 및 600㎍의 (2), 900㎍의 (1) 및 700㎍의 (2), 900㎍의 (1) 및 800㎍의 (2), 900㎍의 (1) 및 900㎍의 (2), 900㎍의 (1) 및 1000㎍의 (2), 1000㎍의 (1) 및 25㎍의 (2), 1000㎍의 (1) 및 50㎍의 (2), 1000㎍의 (1) 및 100㎍의 (2), 1000㎍의 (1) 및 200㎍의 (2), 1000㎍의 (1) 및 300㎍의 (2), 1OOO㎍의 (1) 및 400㎍의 (2), 1000㎍의 (1) 및 500㎍의 (2), 1000㎍의 (1) 및 600㎍의 (2), 1000㎍의 (1) 및 700㎍의 (2), 1000㎍의 (1) 및 800㎍의 (2), 1000㎍의 (1) 및 900㎍의 (2) 또는 1000㎍의 (1) 및 1000㎍의 (2)로 포함할 수 있으며, 본 발명의 범위가 이에 의해 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 배합물에 적용할 수 있는 가능한 용량의 상기 예는 단일 적용 당 용량을 나타내는 것으로 이해되어야 한다. 그러나, 당해 예가 본 발명에 따른 배합물을 수회 투여할 가능성을 배제시키는 것으로 이해되어선 안 된다. 환자의 의학적 요구에 따라 또한 수회로 흡입 적용될 수 있다. 예를 들어, 각 치료일의 아침에 본 발명에 따른 배합물을 예를 들어 2 또는 3회(예: 분말 흡입기, MDI 등으로 2 또는 3회 불기(puff)로) 환자에게 투여할 수 있다. 상기의 용량 예는 단일 적용(즉 1회 불기) 당 용량 예로만 이해되어야 하므로, 본 발명에 따른 배합물을 수회 적용하는 경우 상기 용량 예가 수회 양으로 필요하다. 본 발명에 따른 조성물은 항콜린제의 작용 기간에 따라 예를 들어, 하루에 한 번 또는 하루에 2 번, 또는 2 또는 3일에 한 번으로 적용될 수 있다.
더욱이, 중요하게 상기 용량 예는 정량된 용량 예로서만 이해되어야 한다. 다른 의미에서, 상기 용량 예가 사실상 폐에 도달하는 본 발명에 따른 배합물의 유효량으로 이해되어선 안 된다. 폐에 전달된 용량이 투여된 활성 성분의 정량된 용량보다 일반적으로 더 낮다는 것은 당업자에게 자명하다.
본 발명에 따른 활성 성분 (1)과 (2)의 배합물은 바람직하게 흡입으로 투여된다. 이러한 목적을 위해, 활성 성분 (1)과 (2)는 흡입에 적합한 형태에 유용하게 제조되어야 한다. 본 발명에 따른 흡입용 제제는 흡입용 분말, 추진제-포함 정량식 에어로졸 또는 추진제 비함유 흡입 용액을 포함한다. 활성 성분 (1)과 (2)의 배합물을 포함하는 본 발명에 따른 흡입용 분말은, 활성 성분 (1)과 (2) 모두를 포함하는 단일 분말 혼합물 또는 활성 성분 (1) 또는 (2)만을 각각 포함하는 별개의 흡입용 분말 형태로 이루어질 수 있다.
본 발명에 따른 흡입용 분말은 당업자에게 공지된 흡입기를 사용하여 투여될 수 있다. 활성 성분 (1)과 (2) 외, 하나 이상의 생리적으로 허용되는 부형제를 포함하는 본 발명에 따른 흡입용 분말은, 예를 들어 US 4570630A에 기술된 바와 같이 측량실(measuring chamber)을 사용한 공급으로 단일 용량을 운반하는 흡입기로 또는 DE 36 25 685 A에 기술된 바와 같은 기타 수단을 통해 투여될 수 있다. 생리적으로 허용되는 부형제와 임의 배합된 활성 성분 (1)과 (2)를 포함하는 본 발명에 따른 흡입용 분말은, 예를 들어 상품명 터부헬러(Turbuhaler
Figure 112006006334174-PCT00023
)로 공지된 흡입기 또는 예를 들어 EP 237507 A에 기술된 바와 같은 흡입기를 사용하여 투여될 수 있다. 바람직하게, 활성 성분 (1)과 (2) 외, 생리적으로 허용되는 부형제를 포함하는 본 발명에 따른 흡입용 분말은, 예를 들어, WO 94/28958에 기술된 바와 같은 흡입기 내 사용된 캡슐(인핼렛트(inhalette)로 제조) 내 충전되어 있다.
인헬렛트로 본 발명에 따른 약제학적 배합물에 사용되는 특히 바람직한 흡입기는, 도 1에 나타내었다.
분말화된 약제학적 조성물을 캡슐로부터 흡입하기 위한 당해 흡입기(핸디헤일러(Handyhaler)는 2개의 윈도우(2)를 포함하는 하우징(1), 공기 주입 포트가 있고, 스크린 하우징(4)를 통해 고정된 스크린(5)가 구비된 데크(3), 2개의 날카로운 핀(7) 및 반대로 이동가능한 스프링(8)이 구비된 누름 버튼(9)이 위에 있는, 데크(3)에 연결된 흡입실(6), 및 하우징(1), 데크(3) 및 커버(11)가, 열거나 닫히게 할 수 있는 스핀들(10)을 통해 연결된 마우스피스(12) 외 유동 저항을 조절할 수 있는 공기구멍(13)을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 흡입용 분말은 상기 바람직한 용도를 위해 캡슐(흡입기) 내 충전되고, 각 캡슐에 충전된 양은 캡슐 당 1 내지 30mg이다. 본 발명에 따른 당해 캡슐은 각 단일 용량 당 상기 활성 성분 (1) 또는 (2)의 용량을 함께 또는 별개로 포함한다.
B) 활성 성분 (1)과 (2)의 배합물을 포함하는 추진제 가스 동기식 흡입 에어로졸:
본 발명에 따른 추진제 가스 함유 흡입 에어로졸은 추진제 가스에 용해되거나 분산된 형태로 활성 성분 (1)과 (2)를 포함할 수 있다. 활성 성분 (1)과 (2)는 별개의 제형에 또는 단일 제제에 존재할 수 있고, 여기서 활성 성분 (1)과 (2)는 모두 용해되거나, 모두 분산되거나 한 성분만 용해되고 다른 성분은 분산되어 있다.
본 발명에 따른 흡입 에어로졸을 제조하는 데 사용될 수 있는 추진제 가스는 당업자에게 공지되었다. 적합한 추진제 가스는 n-프로판, n-부탄 또는 이소부탄과 같은 탄화수소 및 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 사이클로프로판 또는 사이클로부탄의 불소화된 유도체와 같은 할로탄화수소 중에서 선택된다. 상기 추진제 가스는 자체로 또는 이의 혼합물로 사용될 수 있다. 특히 바람직한 추진제 가스는 TG11, TG12, TG134a(1,1,1,2-테트라플루오로에탄) 및 TG227(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판) 및 이의 혼합물로부터 선택된 할로겐화된 알칸 유도체이고, 추진제 가스 TG134a, TG227 및 이의 혼합물이 바람직하다.
또한, 본 발명에 따른 추진제 동기식 흡입 에어로졸은 공용매, 안정화제, 계면활성제, 항산화제, 윤활제 및 pH 조절제와 같은 기타 성분을 포함할 수 있다. 당해 성분 모두가 당업자에게 공지되었다.
본 발명에 따른 추진제 가스 함유 흡입용 분말은 활성 성분 (1) 및/또는 (2)를 5 중량% 이하로 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 에어로졸은 예를 들어 활성 성분 (1) 및/또는 (2)를 0.002 내지 5 중량%, 0.01 내지 3 중량%, 0.015 내지 2 중량%, 0.1 내지 2 중량%, 0.5 내지 2 중량% 또는 0.5 내지 1 중량%로 포함할 수 있다.
활성 성분 (1) 및/또는 (2)가 분산된 형태로 존재하는 경우, 바람직하게 활성 성분의 평균 입자 크기는 10㎛이하, 바람직하게 0.1 내지 6㎛, 더욱 바람직하게 1 내지 5㎛이다.
상기 본 발명에 따른 추진제 동기식 흡입 에어로졸은 선행 기술인 흡입기(MDI= 정량식 흡입기)로 투여될 수 있다.
따라서, 다른 양태에서, 본 발명은 에어로졸 투여에 적합한 하나 이상의 흡 입기와 결합된 상기와 같은 추진제 동기식 에어로졸 형태의 약제학적 제형에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 본 발명에 따른 상기의 추진제 가스 함유 에어로졸을 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입기에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 적합한 흡입기에 사용될 수 있는 적합한 밸브를 갖춘 카트리지에 관한 것으로, 이는 본 발명에 따른 상기 추진제 가스 함유 흡입 에어로졸 중 하나를 포함한다. 적합한 카트리지 및 본 발명에 따른 추진제 가스 함유 흡입 에어로졸로 당해 카트리지를 충전하는 방법은 선행 기술로 공지되었다.
C) 본 발명에 따른 활성 성분 (1)과 (2)의 배합물을 포함하는 추진제 비함유 흡입 용액 또는 현탁액:
본 발명에 따른 추진제 비함유 흡입 용액 및 현탁액은 예를 들어 수성 또는 알코올성, 바람직하게 에탄올 용매로, 임의로 에탄올 용매가 수성 용매와 혼합되어 있다. 수성/에탄올 용매 혼합물이 사용되는 경우, 물과 비교해 에탄올의 상대적 비율은 제한되는 것은 아니지만, 바람직하게 최대 70 용량% 이하, 더욱 특히 60 용량% 이하의 에탄올이다. 용량의 나머지는 물로 구성된다. 활성 성분 (1)과 (2)를 별개로 또는 함께 포함하는 용액 또는 현탁액은 적합한 산을 사용해 pH를 2 내지 7, 바람직하게 2 내지 5로 조절된다. pH는 무기 또는 유기산에서 선택된 산을 사용해 조절될 수 있다. 특히 적합한 무기산의 예는, 염산, 브롬산, 질산, 황산 및/또는 인산을 포함한다. 특히 적합한 유기산의 예는 아스코르브산, 시트르산, 말산, 타타르산, 말레산, 석신산, 푸마르산, 아세트산, 포름산 및/또는 프로피온산 등을 포함한다. 바람직한 무기산은 염산 및 황산이다. 또한, 활성 성분 중 하나 와 이미 산 부가염을 형성한 산을 사용할 수 있다. 유기산 중에서, 아스코르브산, 푸마르산 및 시트르산이 바람직하다. 바람직하게, 특히 산성화 특성 외, 향료, 항산화제 또는 착화제와 같은 기타 특성을 가진 산(예: 시트르산 또는 아스코르브산)인 경우, 상기 산의 혼합물이 사용될 수 있다. 본 발명에 따라서, pH를 조절하기 위해 염산을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 제형에서, 안정화제 또는 착화제로 에디트산(EDTA) 또는 공지된 이의 염 중 하나인 에디트산나트륨을 첨가할 필요는 없다. 기타 양태는 당해 화합물 또는 당해 화합물들을 포함할 수 있다. 바람직한 양태에서, 에디트산나트륨을 기준으로 한 함량은 100mg/ml 미만, 바람직하게 50mg/100ml 미만, 더욱 바람직하게 20mg/100ml 미만이다. 일반적으로, 에디트산나트륨 함량이 0 내지 10mg/100ml인 흡입 용액이 바람직하다.
본 발명에 따른 추진제 비함유 흡입 용액에 공용매 및/또는 기타 부형제가 첨가될 수 있다. 바람직한 공용매는, 예를 들어 알코올, 특히 이소프로필 알코올, 글리콜, 특히 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 글리콜에테르, 글리세롤, 폴리옥시에틸렌 알코올 및 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르와 같은, 하이드록실기 또는 기타 극성 그룹을 포함한 것이다. 본원에서 용어 부형제 및 첨가제는 활성 성분은 아니지만 활성 성분 제형의 질적 특성을 향상시키기 위해 활성 성분 또는 성분들과 함께 약리학적으로 적합한 용매로 제형화될 수 있는 약리적으로 허용되는 임의 성분을 의미한다. 바람직하게, 당해 성분은 치료 목적과 관련하여 어떤 약리학적 작용도 가지고 있지 않거나, 약리학적 부작용도 인지되지 않거나 최소이다. 부형제 및 첨가제는 예를 들어 소야 레시틴, 올레산과 같은 계면활성제, 폴리소르베이트, 폴리비닐피롤리돈과 같은 소비탄 에스테르, 기타 안정화제, 착화제, 항산화제 및/또는 완성된 약제학적 제형의 저장 기간를 보장하거나 연장시키는 방부제, 향료, 비타민 및/또는 기술분야에서 공지된 기타 첨가제를 포함한다. 또한, 첨가제는 등장화제로 염화나트륨과 같은 약리적으로 허용되는 염을 포함한다. 바람직한 부형제는 예를 들어 pH 조절에 이미 사용되지 않은 경우라면, 아스코르브산, 비타민 A, 비타민 E, 토코페롤 및 유사 비타민 및 신체에서 생기는 프로비타민과 같은 항산화제를 포함한다.
방부제는 제형이 병원체로 오염되는 것을 방지하기 위해 사용할 수 있다. 적합한 방부제는 당업자에게 공지된 것으로, 특히 세틸 피리디늄 클로라이드, 벤잘코늄 클로라이드 또는 벤조산 또는 벤조산나트륨과 같은 벤조산염을 당업자에게 공지된 농도로 포함한다. 상기 방부제는 바람직하게 50mg/100ml, 더욱 바람직하게 5 내지 20mg/100ml의 농도로 존재한다.
바람직한 제형은 용매 물과 활성 성분 (1)과 (2)의 배합물 외, 벤잘코늄 클로라이드 및 에디트산나트륨만을 포함한다. 다른 바람직한 양태에서, 에디트산나트륨이 존재하지 않는다.
본 발명에 따른 추진제 비함유 흡입 용액은, 특히 소량의 액상 제형을 치료양으로 몇 초 내 분무하여, 치료적 흡입에 적합한 에어로졸을 생산할 수 있는 종류의 흡입기를 사용하여 투여된다. 본 발명의 범위 내에서, 바람직한 흡입기는, 바람직하게 한 번의 스프레이 작동으로 활성 성분 용액이 100㎕ 미만, 바람직하게 50 ㎕ 미만, 더욱 바람직하게 20 내지 30㎕미만으로 분무되어, 평균 입자 크기가 20㎛ 미만, 바람직하게 10㎛ 미만인 에어로졸을 형성할 수 있는 것으로, 흡입 에어로졸 부분이 치료적으로 유효한 양에 대응하는 것이다.
흡입용 액상 약제학적 조성물을 정량식으로 추진제 없이 전달하는 이러한 방식의 장치는 예를 들어 국제 특허 출원 WO 91/14468 및 또한 WO 97/12687(참조: 특히 도 6a 및 6b)에 기술되었다. 여기에 기술된 네불라이저(장치)는 상품명 레스피멧(Respimat
Figure 112006006334174-PCT00024
)으로 공지되었다. 당해 네불라이저(레스피멧)는 활성 성분 (1)과 (2)의 배합물을 포함하는 본 발명에 따른 흡입 에어로졸을 생산하는 데 유리하게 사용될 수 있다. 당해 장치가 원통 모양이고 길이 9 내지 15cm 및 폭 2 내지 4cm로 핸디(handy) 크기여서 환자가 항상 지닐 수 있다. 흡입 에어로졸을 생산하기 위해 네불라이저는 작은 노즐을 통한 고압을 사용하여 예정양의 약제학적 제형을 분무한다.
바람직한 아토마이저(atomiser)는 필수적으로 상부 하이징부, 펌프 하우징, 노즐, 락킹 메카니즘, 스프링 하우징, 스프링 및 저장 용기로 이루어져 있으며, 다음의 특징이 있다:
- 상부 하우징부에 고정되고 한쪽 말단에 노즐 또는 노즐 배열을 가진 노즐 바디를 포함하는 펌프 하우징,
- 밸브 바디를 포함한 공동의 플런저,
- 공동의 플런저가 고정되고 상부 하우징부에 위치하는 전원 차단 플랜지,
- 상부 하우징부에 위치하는 락킹 메카니즘,
- 스프링을 포함하고, 회전식 베어링을 통해 상부 하우징부에 회전가능하게 위치한 스프링 하우징,
- 종축 방향으로 스프링 하우징위에 고정된 하부 하우징부.
밸브 바디를 가진 공동의 플런저는 WO 97/12687에 기술된 장치와 일치한다. 당해 플런저는 펌프 하우징의 원통 내로 부분적으로 삽입되고 원통 내에서 종축으로 이동할 수 있다. 특히, 도 1 내지 4, 특히 도 3 및 관련 설명 부분을 참조한다. 밸브 바디를 가진 공동의 플런저는 스탑(stop)으로 5 내지 60 Mpa(약 50 내지 600 bar), 바람직하게 10 내지 60 Mpa(약 100 내지 600 bar)의 압력을 발생시킨다. 스프링은 전력 증강 기어(예: 나선 추진 기어)를 통해, 상부 하우징부가 하부 하우징부의 스프링 하우징에 반대로 회전할 때 생성되는 외부 토크에 의해, 바람직하게 편향된다. 이러한 경우, 상부 하우징부 및 전원 차단 플랜지는 단수 또는 복수의 V-모양 기어를 가진다.
접촉한 락킹 표면의 락킹 멤버는 전원 차단 플랜지 주위의 고리 내 배열된다. 이는 예를 들어, 본질적으로 방사상으로 탄력성있게 변형될 수 있는 플라스틱 또는 금속의 고리로 이루어져 있다. 고리는 아토마이저 축에 수직인 평면에 배열된다. 스프링이 편향된 후, 락킹 멤버의 락킹 표면이 전원 차단 플랜지의 경로로 이동하고 스프링이 이완되는 것을 방지한다. 락킹 멤버는 버튼에 의해 작동된다. 버튼 작동은 락킹 멤버와 연결되거나 결합되어 있다. 락킹 메카니즘을 작동시키기 위해, 작동 버튼을 둥근 평면에, 바람직하게 아토마이저에 평행으로 움직인다; 이로 인해 변형가능한 고리가 둥근 평면에서 변형된다. 락킹 메카니즘의 상세한 구 조는 WO 97/20590에 기술되어 있다.
하부 하우징부는 스프링 하우징에 종축으로 눌리고, 마운팅, 스핀들 드라이브 및 액체의 저장 용기를 덮는다. 아토마이저가 작동되는 경우, 상부 하우징부는 하부 하우징부에 상대적으로 회전되고, 하부 하우징부는 이로 스프링 하우징을 취한다. 스프링은 이로써 압축되고 나선 추진 기어에 의해 편향되고 락킹 메카니즘이 자동적으로 작동한다. 회전각은 바람직하게 360도의 정수 약수(예:180도)이다. 스프링이 편향되는 동시에, 상부 하우징부의 전원 차단부가 주어진 거리에 따라 이동하고, 공동의 플런저가 펌프 하우징 내의 원통 내로 철회되며, 이 결과로 약간의 액체가 저장 용기 바깥으로 흡수되어 노즐 앞 고압실 내로 이동한다.
필요한 경우, 분무될 액체를 포함하는 교환가능한 많은 저장 용기가 순차적으로 아토마이저 내로 밀릴 수 있고 계속 사용된다. 저장 용기는 본 발명에 따른 수성 에어로졸 제제를 포함한다. 분무(atomising) 과정은 작동 버튼을 부드럽게 누름으로써 개시된다. 그 결과로, 락킹 메카니즘이 전원 차단 멤버에게 길을 내 준다. 편향된 스프링은 플런저를 펌프 하우징의 원통 내로 밀어낸다. 액체는 분무된 형태로 아토마이저의 노즐을 이탈한다.
더 자세한 구조는 PCT 출원 WO 97/12683 및 WO 97/20590에 기술되어 있고, 이를 참조한다. 아토마이저(네불라이저)의 성분은 이의 목적에 적합한 물질로 이루어져 있다. 아토마이저의 하우징 및 작동이 가능한 경우, 다른 부분도 바람직하게 플라스틱(예: 주입 성형)으로 만들어진다. 의학적 목적을 위해, 생리적으로 안전한 물질이 사용된다.
WO 97/12687의 도 6a/b는 본 발명에 따른 수성 에어로졸 제제를 흡입하는 데 유리하게 사용될 수 있는 네불라이저(레스피멧)을 보여주고 있다. WO 97/12687의 도 6a는 스프링이 편향된 아토마이저의 종축 횡단면을 보여주고 WO 97/12687의 도 6b는 스프링이 이완된 아토마이저의 종축 횡단면을 보여준다.
상부 하우징부(51)는 펌프 하우징(52)을 포함하고, 이의 말단에는 아토마이저 노즐의 홀더(53)가 위치한다. 홀더(53) 내 노즐 바디(54)와 필터(55)가 있다. 락킹 메카니즘의 전원 차단 플랜지(56)에 고정된 공동의 플런저(57)는 부분적으로 펌프 하우징의 원통 내로 삽입된다. 이의 말단에서, 공동의 플런저는 밸브 바디(58)를 보유한다. 공동의 플런저(57)는 실(59)에 의해 밀폐된다. 상부 하우징부 내에서 스프링이 이완될 때 전원 차단 플랜지가 스탑(60)에 접촉한다. 전원 차단 플랜지 위에서, 스프링이 편향될 때 전원 차단 플랜즈가 스탑(61)에 접촉한다. 스프링이 편향된 후, 락킹 멤버(62)가 상부 하우징부에서 스탑(61)과 서포트(63) 사이를 이동한다. 작동 버튼(64)는 락킹 멤버와 연결된다. 상부 하우징부의 말단은 마우스피스(65)이고 이에 위치될 수 있는 보호 커버(66)에 의해 밀폐된다.
압축 스프링(68)을 가진 스프링 하우징(67)은 스냅-인 러그(snap-in lugs)(69) 및 회전식 베어링을 수단으로 하여 상부 하우징부(51)에 회전가능하게 위치한다. 하부 하우징부(70)은 스프링 하우징(67)에 눌린다. 스프링 하우징(67) 내부는 분무되는 액체(72)의 교환가능한 저장 용기(71)이다. 저장 용기(71)는 스탑퍼(73)로 밀폐되고, 공동의 플런저(57)를 통해 저장 용기(71) 내로 분무되고, 이 말단에서 액체(활성 성분 용액의 공급)에 잠긴다.
기계적 카운터를 위한 스핀들(74)이 스프링 하우징(67)의 커버링에 위치한다. 상부 하우징부(51)에 접한 스핀들(74) 말단에 드라이브 피니언(75)이 있다. 슬라이더(76)는 스핀들(74) 위에 위치한다.
상기 네불라이저는 본 발명에 따른 에어로졸 제제를 분무하여 흡입에 적합한 에어로졸을 생산하는 데 적합하다.
본 발명에 따른 제형은 상기 방법(레스피멧)을 사용해 분무되고(nebulised), 전달되는 양은, 흡입기의 모든 작동(스프레이 작동)의 97%이상, 바람직하게 98% 이상에서, 25% 미만, 바람직하게 20% 양의 내성을 가진 예정 양과 일치해야 한다. 바람직하게, 제형의 5 내지 30mg, 가장 바람직하게 5 내지 20mg이 각 작동시 예정 양으로 전달된다.
그러나, 본 발명에 따른 제형은 또한 상기 기술된 장치 외 흡입기(예: 제트 스트림 흡입기 또는 기타 고정 네불라이저)를 통해 분무될 수 있다.
추가의 양태에서, 본 발명은 상기 기술된 바와 같이 당해 제형의 투여에 적합한 장치와 결합된, 바람직하게 레스피멧과 결합된, 추진제 비함유 흡입 용액 또는 현탁액 형태의 약제학적 제형에 관한 것이다. 바람직하게, 본 발명은 본 발명에 따른 활성 성분 (1)과 (2)의 배합물을 상품명 레스피멧으로 공지된 장치와 결합시키는 것을 특징으로 하는 추진제 비함유 흡입 용액 또는 현탁액에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 상기와 같이 본 발명에 따른 추진제 비함유 흡입 용액 또는 현탁액을 포함함을 특징으로 하는, 상기 흡입 장치, 바람직하게 레스피멧에 관한 것이다.
본 발명에 따라, 단일 제제에 활성 성분 (1)과 (2)를 포함하는 흡입 용액이 바람직하다. 또한, 용어 "단일 제제"는, 예를 들어 WO 00/23037에 기술된 바와 같이, 또한 2개의 챔버 카트리지 내 두 활성 성분 (1)과 (2)를 포함하는 제제를 포함한다. 참조에 의해 당해 문헌 전체가 본원에 혼입된다.
본 발명에 따른 추진제 비함유 흡입 용액 또는 현탁액은, 레스피멧에 사용되도록 계획된 상기 용액 및 현탁액 외, 즉시 사용가능한 상태의 농축 또는 무균의 흡입 용액 또는 현탁액 형태일 수 있다. 즉시 사용가능한 상태의 제형은 농축물에 예를 들어 등장 염수 용액을 첨가하여 제조할 수 있다. 즉시 사용가능한 상태의 무균 제형은, 벤튜리 원리 또는 기타 원리의 초음파 또는 압축 공기를 사용하여 흡입 에어로졸을 생산하는, 에너지-작동된 프리-스탠딩 또는 휴대용 네불라이저를 사용하여 투여될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 벤튜리 원리 또는 기타 방법의 초음파 또는 압축 공기를 사용하여 흡입 에어로졸을 생산하는 에너지-작동된 프리-스탠딩 또는 휴대용 네불라이저임을 특징으로 하는, 당해 용액을 투여하기에 적합한 장치와 결합된, 즉시 사용가능한 상태의 농축 또는 무균의 제형의 형태인, 상기와 같은 추진제 비함유 흡입 용액 또는 현탁액 형태의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
다음 실시예는 본 발명의 더욱 상세한 예시로 제공되는 것으로, 이에 의해 본 발명이 제한되는 것은 아니다.
제형의 예
공지된 방법과 유사하게 수득될 수 있는 다음 제형의 예는 본 발명을 더욱 예시하는 것으로, 당해 예에 의해 본 발명이 제한되는 것은 아니다. 다음 예에서 활성 성분으로 화학식 1의 브로마이드의 거울상이성질체의 순수한 형태인 바람직한 거울상이성질체(즉, 화학식 1-en)가 사용되었다.
흡입용 분말:
1)
성분 캡슐 당 ㎍
화학식 1-en(브로마이드) 250
부데소니드 200
락토스 12050
전체 12500
2)
성분 캡슐 당 ㎍
화학식 1-en(브로마이드) 200
플루티카손-프로피오네이트 125
락토스 4675
전체 5000
3)
성분 캡슐 당 ㎍
화학식 1-en(브로마이드) 250
모메타손-푸로에이트 X H2O 250
락토스 12000
전체 12500
4)
성분 캡슐 당 ㎍
화학식 1-en(브로마이드) 200
시클레소니드 250
락토스 12050
전체 12500
5)
성분 캡슐 당 ㎍
화학식 1-en(브로마이드) 100
부데소니드 125
락토스 4775
전체 5000
6)
성분 캡슐 당 ㎍
화학식 1-en(브로마이드) 150
풀루티카손-프로피오네이트 200
락토스 4650
전체 5000
7)
성분 캡슐 당 ㎍
화학식 1-en(브로마이드) 150
모메타손-푸로에이트 X H2O 250
락토스 4600
전체 5000
8)
성분 캡슐 당 ㎍
화학식 1-en(브로마이드) 100
시클레소니드 250
락토스 4650
전체 5000
B) 흡입을 위한 추진제 함유 에어로졸:
1) 현탁액 에어로졸:
성분 중량%
화학식 1-en(브로마이드) 0.1
부데소니드 0.4
소야 레시틴 0.2
TG 134a:TG227=2:3 전체 100
2) 현탁액 에어로졸:
성분 중량%
화학식 1-en(브로마이드) 0.2
플루티카손-프로피오네이트 0.3
이소프로필 미리스테이트 0.1
TG227 전체 100
3) 현탁액 에어로졸:
성분 중량%
화학식 1-en(브로마이드) 0.1
모메타손-푸로에이트 X H2O 0.6
이소프로필 미리스테이트 0.1
TG227 전체 100
4) 현탁액 에어로졸:
성분 중량%
화학식 1-en(브로마이드) 0.1
시클레소니드 0.4
이소프로필 미리스테이트 0.1
TG 134a:TG227=2:3 전체 100

Claims (23)

  1. 하나 이상의 화학식 1의 염을 하나 이상의 스테로이드 (2), 임의로 이의 거울상이성질체 형태, 거울상이성질체의 혼합물 또는 라세미체 형태, 임의로 용매화물 또는 수화물 형태와, 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 배합하여 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
    [화학식 1]
    Figure 112006006334174-PCT00025
    상기 식에서,
    X-는 1가 음이온을 말하며, 바람직하게 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트 및 p-톨루엔설포네이트로 이루어진 그룹에서 선택된 음이온으로, 임의로 이의 라세미체, 거울상이성질체 및 수화물 형태일 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 활성 성분 (1)과 (2)가 단일 제형 내 함께 존재하거나 2개의 별개의 제형에 존재함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 화학식 1-en의 거울상이성질체 형태로 존재함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
    [화학식 1-en]
    Figure 112006006334174-PCT00026
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 하나의 항에 있어서, 스테로이드 (2)가 메틸 프레드니솔론, 프레드니손, 부틱소코트 프로피오네이트, RPR-106541, 플루니솔리드, 베클로메타손, 트리암시놀론, 부데소니드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소니드, 로플레포니드, ST-126, 덱사메타손, 6
    Figure 112006006334174-PCT00027
    ,9
    Figure 112006006334174-PCT00028
    -디플루오로-17
    Figure 112006006334174-PCT00029
    -[(2-푸라닐카보닐)옥시]-11β-하이드록시-16
    Figure 112006006334174-PCT00030
    -메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산(S)-플루오로메틸 에스테르, 및 6
    Figure 112006006334174-PCT00031
    ,9
    Figure 112006006334174-PCT00032
    -디플루오로-11β-하이드록시-16
    Figure 112006006334174-PCT00033
    -메틸-3-옥소-17
    Figure 112006006334174-PCT00034
    -프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산(S)-(2-옥소-테트라하이드로-푸란-3S-일)에스테르로 이루어진 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 하나의 항에 있어서, 스테로이드 (2)가 나트륨 염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 디하이드로겐 포스페이트, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트를 포함하는 염 또는 유도체 형태로 존재함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 하나의 항에 있어서, 스테로이드 (2)가 플루니솔리드, 베클로메타손, 트리암시놀론, 부데소니드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소니드, 로플레포니드, ST-126, 덱사메타손, 6
    Figure 112006006334174-PCT00035
    ,9
    Figure 112006006334174-PCT00036
    -디플루오로-17
    Figure 112006006334174-PCT00037
    -[(2-푸라닐카보닐)옥시]-11β-하이드록시-16
    Figure 112006006334174-PCT00038
    -메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산(S)-플루오로메틸 에스테르, 및 6
    Figure 112006006334174-PCT00039
    ,9
    Figure 112006006334174-PCT00040
    -디플루오로-11β-하이드록시-16
    Figure 112006006334174-PCT00041
    -메틸-3-옥소-17
    Figure 112006006334174-PCT00042
    -프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산(S)-(2-옥소-테트라하이드로-푸란-3S-일)에스테르로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 하나의 항에 있어서, 스테로이드 (2)가 부데소니드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소니드, 및 6
    Figure 112006006334174-PCT00043
    ,9
    Figure 112006006334174-PCT00044
    -디플루오로-17
    Figure 112006006334174-PCT00045
    -[(2-푸라닐카보닐)옥시]-11β-하이드록시-16
    Figure 112006006334174-PCT00046
    -메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산(S)-플루오로메틸 에스테르로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 하나의 항에 있어서, 활성 성분 (1) 대 (2)의 중량비가 약 1:250 내지 250:1, 바람직하게 1:150 내지 150:1임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 하나의 항에 있어서, 흡입에 적합한 제제 형태임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 흡입용 분말, 추진제 함유 계량식 에어로졸 및 추진제 비함유 흡입 용액에서 선택된 제제임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 활성 성분 (1)과 (2)를 일당류, 이당류, 올리고- 및 다당류, 다가알코올, 염 중에 선택된 생리적으로 적합한 허용되는 부형제 또는 당해 부형제들의 혼합물과 혼합하여 포함하는 흡입용 분말임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 부형제의 최대 평균 입자 크기가 250㎛이하, 바람직하게 10 내지 150㎛임을 특징으로 하는 흡입용 분말.
  13. 제10항에 있어서, 성분으로 활성 성분 (1)과 (2)만을 포함하는 흡입용 분말임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  14. 제10항에 있어서, 활성 성분 (1)과 (2)를 용해되거나 분산된 형태로 포함하는 추진제 함유 흡입 에어로졸임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 추진제 가스로서 n-프로판, n-부탄 또는 이소부탄과 같은 탄화수소 또는 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 사이클로프로판 또는 사이클로부탄의 염소화된 및/또는 불소화된 유도체와 같은 할로탄화수소를 포함함을 특징으로 하는 추진제 함유 흡입 에어로졸.
  16. 제15항에 있어서, 추진제 가스가 TG11, TG12, TG134a, TG227 또는 이의 혼합물, 바람직하게 TG134a, TG227 또는 이의 혼합물임을 특징으로 하는 추진제 함유 흡입 에어로졸.
  17. 제14항 내지 제16항 중의 어느 하나의 항에 있어서, 활성 성분 (1) 및/또는 (2)를 5 중량% 이하로 포함할 수 있음을 특징으로 하는 추진제 함유 흡입 에어로졸.
  18. 제10항에 있어서, 추진제 비함유 흡입 용액이 용매로서 물, 에탄올 또는 물과 에탄올의 혼합물을 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 기타 공용매 및/또는 부형제를 임의로 포함함을 특징으로 하는 흡입 용액.
  20. 제19항에 있어서, 공용매 성분이 예를 들어 알코올, 특히 이소프로필 알코올, 글리콜, 특히 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 글리콜에테르, 글리세롤, 폴리옥시에틸렌 알코올 및 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르와 같은, 하이드록실기 또는 기타 극성 그룹을 포함함을 특징으로 하는 흡입 용액.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 부형제로 계면활성제, 안정화제, 착화제, 항산화제 및/또는 방부제, 향료, 약리학적으로 허용되는 염 및/또는 비타민을 포함함을 특징으로 하는 흡입 용액.
  22. 제21항에 있어서, 착화제로 에디트산 또는 에디트산나트륨, 바람직하게 에디트산나트륨을 포함함을 특징으로 하는 흡입 용액.
  23. 염증성 또는 폐쇄성 호흡기 증상, 특히 천식 또는 COPD를 치료하기 위한 의약품 제조에 있어, 제1항 내지 제22항 중의 어느 하나의 항에 따른 조성물의 용도.
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