MXPA05004926A

MXPA05004926A - Protesis que tienen concentracion variada de agente benefico.

Info

Publication number: MXPA05004926A
Application number: MXPA05004926A
Authority: MX
Inventors: Charles Fisher
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 2002-11-07
Filing date: 2003-11-07
Publication date: 2006-08-23
Also published as: JP2006505359A; ATE471126T1; US20040254634A1; CA2520368A1; WO2004043298A1; US20100003396A1; JP2006505355A; DE60331854D1; KR20060037233A; KR20050086429A; EP1562517B1; EP2198976A2; EP1562518A1; AU2003290675A1; AU2003290676A1; US8001926B2; US7597764B2; CA2505367A1; EP1572029B1; WO2004043300A1

Abstract

Un dispositivo interposicional para el suministro de agente benefico a un lumen y metodos de carga y elaboracion del mismo, que incluye una protesis cargada con agente benefico a fin de benefico al lumen. El agente benefico se carga en la protesis mediante un distribuidor de fluido que tiene un elemento distribuidor capaz de distribuir el agente benefico en goticulas discretas, teniendo cada goticula una trayectoria controlada. El dispositivo interposicional para el suministro sistematico o distribucion a la pared luminal. La densidad de area local del agente benefico puede variar a lo largo de la protesis. El dispositivo interposicional incluye microandamios sobrepuestos o bifurcados que tienen una densidad de area controlada de agente benefico.

Description

PRÓTESIS QUE TIENEN CONCENTRACIÓN VARIADA DE AGENTE BENÉFICO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención La presente invención se refiere a un dispositivo interposicional que tiene una concentración variada de agente benéfico a lo largo de su longitud y en particular a un dispositivo interposicional que tiene una primer porción que tiene una densidad de área local de agente benéfico que es diferente de la densidad de área local del agente benéfico cargado en una segunda porción del dispositivo interposicional. La invención también se refiere a un dispositivo interposicional para el suministro de una densidad de área local controlada de agente benéfico, particularmente a través de múltiples prótesis.

Descripción de la Técnica Anterior La angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) es un procedimiento para el tratamiento de enfermedades cardiacas. Este procedimiento generalmente abarca la introducción de un ensamble de catéter en el sistema cardiovascular de un paciente a través de la arteria braquial o femoral y el avance del ensamble de catéter a través de la vasculatura coronaria hasta que se coloca una porción de esfera sobre la misma a través de una lesión oclusiva. Una vez que se coloca a través de la lesión, la esfera se infla hasta un tamaño predeterminado para comprimirse radialmente contra la placa ateroesclerótica de la lesión a fin de remodelar la pared del vaso. Posteriormente, la esfera se desinfla para permitir que el ensamble de catéter se separe de la vasculatura. Aunque PCTA se utiliza ampliamente, sufre de dos problemas únicos. Primero, el vaso sanguíneo puede sufrir de oclusión aguda inmediatamente después o entro de las horas iniciales posteriores al procedimiento de dilatación. Tal oclusión es referida como "cierre abrupta". El cierre abrupto ocurre en aproximadamente cinco por ciento de los casos en los cuales se emplea PTCA. El mecanismo primario de los cierres abruptos se cree que es la rebobina elástica, disección arterial y/o trombosis. El segundo problema asociado con este procedimiento es el re-angostamiento de una arteria después de una angioplastia inicialmente exitosa. Este re-angostamiento es referido como "restenosis", la cual típicamente ocurre dentro de los primeros seis meses después de la angioplastia. Se cree que las restenosis se debe, entre otras cosas, a la proliferación y migración de componentes celulares provenientes de la pared arterial, así como también a través de cambios geométricos en la pared arterial, referidos como "remodelación". Para reducir la oclusión de la arteria y el desarrollo de trombosis y/o restenosis, un dispositivo interposicional o prótesis expandible, un ejemplo de lo cual incluye un microandamio, se implanta en el lumen a fin de mantener la patencia de la vasculatura. Adicionalmente, para efectuar mejor el tratamiento de tal enfermedad vascular, es preferible cargar un dispositivo intraluminal o prótesis con uno o más agentes benéficos, tal como antiproliferativos, para suministro a un lumen. Una técnica comúnmente aplicada al suministro local de un fármaco es a través del uso de un vehículo polimérico cubierto sobre la superficie de un microandamio, según se expone en Berg eí al. , Patente de E.U. No. 5,464,650, la exposición de la cual se incorpora en la presente para referencia. Tales métodos y productos convencionales generalmente se han considerado satisfactorios para su propósito. Sin embargo, algunos problemas asociados con tales dispositivos interposicionales de elusión de fármacos son la variabilidad en la carga del fármaco a través de un dispositivo interposicional, así como también la variabilidad en la concentración del fármaco de dispositivo en dispositivo. Otras desventajas incluyen la incapacidad para controlar y mantener de manera exacta la concentración del fármaco, la incapacidad para verificar la distribución del fármaco o la carga del fármaco en cualquier dispositivo dado, la incapacidad para variar la distribución del fármaco en una manera controlada y predeterminada a fin de efectuar un perfil de carga de fármaco más deseable, la incapacidad de carga diferente y la dificultad en el control de la densidad de área local del agente benéfico que se suministra al lumen, particularmente si el dispositivo interposicional es un dispositivo de sobreposición o bifurcación, cubierto con agente benéfico. Como es evidente a partir de la materia relacionada, los métodos convencionales de carga de dispositivos interposicionales con agentes benéficos, tales como fármacos, con frecuencia requieren de la cubierta de la prótesis entera con un polímero capaz de liberar fármacos terapéuticos, según se expone en Campbell, E.U. 5,649,977, y Dinh eí al. , Patente de E.U . No. 5,591 ,227, las exposiciones de las cuales se incorporan en la presente para referencia. Debido a que ciertos dispositivos interposicionales pueden tener un área de superficie variada a lo largo de su longitud, tales técnicas de carga dan como resultado variaciones de dosis no intencionales ni deseables. Adicionalmente, si se desea superponer dos o más prótesis cargadas de manera convencional, tal como con microandamios encajados o microandamios bifurcados, la dosis total de agente benéfico para el lumen excederá la dosis nominal o deseada. Otra desventaja de los métodos convencionales de dispositivos interposicionales de carga con agentes benéficos es la falta de dosificación selectiva, tal como la proporción de diversos agentes benéficos o diversas concentraciones del mismo agente benéfico en diferentes ligares en una prótesis a fin de efectuar una terapia en sitios objetivo específicos. Por lo tanto, existe aún la necesidad de métodos eficientes y económicos para el control de la carga del agente benéfico en una prótesis, a fin de proporcionar un dispositivo interposicional que tiene un perfil de distribución variado del agente benéfico a fin de efectuar la terapia en sitios objetivo del lumen. Adicionalmente, existe una necesidad de un dispositivo interposicional capaz de proporcionar terapia de combinación de dos o más agentes benéficos cargados en diferentes superficies de una prótesis a fin de efectuar la liberación sistémica, así como también la liberación hacia la pared del lumen. Además, existe una necesidad de carga de agentes no compatibles en la misma superficie de una prótesis. Las ventajas de la presente invención satisfacen las necesidades mencionadas con anterioridad.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El propósito y ventajas de la presente invención se establecerán en y se volverán aparentes a partir de la descripción que sigue, así como también se aprenderán por práctica de la invención. Las ventajas adicionales de la invención se realizarán y obtendrán mediante los métodos y sistemas particularmente señalados en la descripción escrita y las reivindicaciones de la misma, así como también a partir de los dibujos anexos. Para lograr estas y otras ventajas y de acuerdo con ei propósito de la invención, según se incorpora y describe ampliamente, la invención incluye un dispositivo interposicional para el suministro de agente benéfico. El dispositivo comprende una prótesis que incluye un cuerpo tubular cuando se agota en un lumen. La prótesis tiene una primer porción y una segunda porción y se carga al menos parcialmente con agente benéfico para definir una densidad de área local controlada de agente benéfico. La densidad de área local controlada del agente benéfico es diferente en la primer porción que en la segunda porción. El cuerpo tubular puede definirse por una pluralidad de miembros estructurales interconectados. La primer porción de la prótesis puede ser un conjunto seleccionado de los miembros estructurales interconectados. El conjunto seleccionado de miembros estructurales interconectados puede definir al menos un elemento en forma de anillo que se extiende alrededor de una circunferencia del cuerpo tubular. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un dispositivo interposicional para el suministro del agente benéfico en donde la primer porción de la prótesis se define por una primer longitud del cuerpo tubular y la segunda porción de la prótesis se define por una segunda longitud del cuerpo tubular. La densidad de área local del agente benéfico puede ser uniforme a través de al menos una de la primer porción y la segunda porción. La densidad de área local del agente benéfico también puede variar a través de al menos una de la primer porción y la segunda porción. Además, el agente benéfico de al menos una de la primer porción y la segunda porción puede cargarse mediante un distribuidor de fluido. El agente benéfico puede mezclarse con un aglomerante antes de cargarse por el distribuidor de fluido. También, la proporción de agente benéfico respecto a aglomerante puede variar a fin de variar la densidad de área local del agente benéfico cargado en la prótesis. La cantidad de mezcla de agente benéfico y aglomerante aplicados, puede variar a fin de variar la densidad de área local de agente benéfico cargado en la prótesis.

De acuerdo con otro aspecto de la ¡nvención, se proporciona un dispositivo interposicional para el suministro del agente benéfico, en donde la prótesis incluye una capa de un material base sobre una superficie del cuerpo tubular, cargándose en agente benéfico a la capa de material base. La capa de material base puede definir un patrón de carga del agente benéfico. Preferentemente, la capa de material base incluye dexametasona. De acuerdo con todavía un aspecto adicional de la invención, la prótesis se selecciona a partir de un grupo que consiste en microandamio, injerto, microandamio-injerto, filtro y otros dispositivos ¡ntravasculares. El agente benéfico incluye, pero sin limitarse, antitrombóticos, anticoagulantes, agentes antiplaquetas, agentes anti-lípidos, trombolíticos, antiproliferativos, anti-inflamatorios, agentes que inhiben la hiperplasia, inhibidores de células musculares suaves, antibióticos, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores de adhesión celular, promotores de adhesión celular, antimitóticos, antifibrinas, antioxidantes, antineoplásticos, agentes que promueven la recuperación endotelial, substancias anti-alérgicas, agentes radio-opacos, vectores virales, compuestos de anti-detección, oligonucleótidos, mejoradores de permeación celular, agentes de angiogénesis y combinaciones de los mismos. El agente benéfico incluye, pero sin limitarse, rapamicina, paclitaxel, estradiol, y el análogo de rapamicina conocido como ABT-578, es decir, 3S, 6R, 7E, 9R, 1 0R, 12R, 14S, 1 5E, 17E, 19E, 21 S, 23S,26R,27R,34aS)-9, 1 0, 12, 13, 14,21 ,22,23,24,25,26,27,32, 33f34,34a-Hexadecahidro-9,27-dihidroxi-3-[(1 R)-2-[(1 S,3R,4R)-3-metoxi-4-tetrazol-1 -il)ciclohexil]-1 -metiletil]-10,21 -dimetoxi-6,8, 12, 14,20,26-hexametil-23,27-epoxi-3H-pirido[2, 1 -c][1 ,4]oxaazaciclohentriacontino-1 ,5, 1 1 ,28,29(4H,6H,31 H)-pentona;23,27-Epoxi-3H-pirido[2, 1 -c][1 ,4]oxaazaciclohentriacontino-1 ,5, 1 1 ,28,29(4H,6H,31 H)-pentona. De acuerdo con todavía un aspecto adicional de la invención, se proporciona un dispositivo interposicional para el suministro de agente benéfico, en donde el agente benéfico se mezcla con un solvente. El solvente puede ser isobutanol. La invención también proporciona un dispositivo interposicional para el suministro de agente benéfico, en donde el dispositivo comprende una prótesis que incluye un cuerpo tubular cuando se despliega en un lumen. La prótesis se carga al menos parcialmente con un agente benéfico que tiene una densidad de área local que varía a lo largo de una porción seleccionada del cuerpo tubular. La densidad de área local del agente benéfico puede variarse como una gradiente continua a lo largo de la porción seleccionada del cuerpo tubular. La densidad de área local del agente benéfico puede variarse a fin de tener una primer densidad de área local de agente benéfico en al menos una sección de extremo de la prótesis y una segunda densidad de área local de agente benéfico en una sección intermedia de la prótesis, en donde la primer densidad de área local puede ser diferente de la segunda densidad de área local. La primer densidad de área local puede ser menos que la segunda densidad de área local. La densidad de área local del agente benéfico también puede variarse para corresponde a una ubicación de una lesión cuando la prótesis se despliega en un lumen. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, el agente benéfico se carga por un distribuidor de fluido. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un dispositivo interposicional para el suministro de agente benéfico, en donde el agente benéfico se mezcla con un aglomerante antes de cargarse por el distribuidor de fluido. La proporción de agente benéfico respecto a aglomerante puede variar a fin de variar la densidad de área local de agente benéfico cargado en la prótesis. La cantidad de mezcla de agente benéfico y aglomerante aplicados, también puede variar a fin de variar la densidad de área local de agente benéfico cargado en la prótesis. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para la elaboración de un dispositivo interposicional para el suministro de agente benéfico, en donde el método comprende las etapas de proporcionar una prótesis que incluye un cuerpo tubular cuando se despliega dentro de un lumen donde la prótesis tiene una primer porción y una segunda porción; proporcionar agente benéfico por suministrarse a partir de la prótesis; y cargar la prótesis con agente benéfico para definir una densidad de área local controlada del agente benéfico. La densidad de área local controlada de agente benéfico en la primer porción preferentemente es diferente de la segunda porción. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un método para la elaboración de un dispositivo interposicional para el suministro de agente benéfico, en donde el cuerpo tubular de la prótesis se define por una pluralidad de miembros estructurales interconectados, siendo la primer porción de la prótesis un conjunto seleccionado de los miembros estructurales interconectados. El conjunto de miembros estructurales interconectados define al menos un elemento en forma de anillo que se extiende alrededor de una circunferencia del cuerpo tubular. La primer porción de la prótesis proporcionada por la etapa de proporción puede definirse por una primer longitud del cuerpo tubular y la segunda porción de la prótesis puede definirse por una segunda longitud del cuerpo tubular. De acuerdo con todavía otro aspecto de la invención, se proporciona un método para la elaboración de un dispositivo interposicional para el suministro de agente benéfico, en donde la etapa de carga puede incluir definir una densidad de área local uniforme de agente benéfico a través de al menos una primer porción y la segunda porción. La etapa de carga también puede incluir definir una densidad de área local variada de agente benéfico a través de al menos una primer porción y la segunda porción. La etapa de carga puede llevarse a cabo mediante un distribuidor de fluido. La etapa de carga puede incluir también la mezcla del agente benéfico con un aglomerante antes de cargarse por el distribuidor de fluido.

El método también puede incluir la etapa de aplicar una capa de un material base sobre una superficie del cuerpo tubular y la etapa de carga puede incluir la introducción del agente benéfico a la capa de material base. La etapa de aplicación puede llevarse a cabo para definir un patrón de carga del agente benéfico sobre una superficie seleccionada de la prótesis. De acuerdo con todavía un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para la elaboración de un dispositivo interposicional para el suministro de agente benéfico, en donde el método comprende las etapas de proporcionar una prótesis que tiene un cuerpo tubular cuando se despliega en un lumen; proporcionar agente benéfico por suministrarse a partir de la prótesis; y cargar el agente benéfico en la prótesis a fin de definir una densidad de área local que varía a lo largo de una porción seleccionada del cuerpo tubular. De acuerdo con todavía otro aspecto de la ¡nvención, se proporciona un método para la elaboración de un dispositivo interposicional para el suministro de agente benéfico, en donde la densidad de área local variada de agente benéfico, cargada por la etapa de carga, se define como una gradiente continua a lo largo de la porción seleccionada del cuerpo tubular. La densidad de área local variada de agente benéfico, cargada por la etapa de carga, puede incluir una primer densidad de área local de agente benéfico en al menos una sección de extremo de la prótesis y una segunda densidad de área local de agente benéfico en una sección intermedia de la prótesis, siendo diferentes la primer densidad de área local de la segunda densidad de área local, La densidad de área local variada de agente benéfico, cargada por la etapa de carga, puede variar para corresponder a una ubicación de una lesión cuando la prótesis se despliega en un lumen. La etapa de carga puede llevarse a cabo mediante un distribuidor de fluido, y la etapa de carga puede incluir la mezcla del agente benéfico con un aglomerante antes de cargarse por el distribuidor de fluido. El aglomerante preferentemente es biodegradable. La etapa de carga también puede incluir variar la proporción de agente benéfico respecto a aglomerante a fin de variar la densidad de área local a lo largo de la porción seleccionada del cuerpo tubular. La etapa de carga también puede incluir variar la cantidad de mezcla de agente benéfico y aglomerante a fin de variar la densidad de área local a lo largo de la porción seleccionada del cuerpo tubular. El método puede incluir además la etapa de aplicar una capa de un material base sobre una superficie del cuerpo tubular y la etapa de carga puede incluir la introducción del agente benéfico a la capa de material base. La etapa de aplicación puede llevarse a cabo para definir un patrón de material base para carga del agente benéfico sobre una superficie seleccionada de la prótesis. La etapa de carga también puede incluir la aplicación del agente benéfico de manera uniforme a la prótesis y la extracción selectiva de las cantidades de prótesis del agente benéfico de la porción seleccionada del cuerpo tubular, a fin de definir la densidad de área local variada.

En todavía otro aspecto de la invención, la invención incluye un dispositivo interposicional para suministro de un agente benéfico, comprendiendo el dispositivo interposicional una primer prótesis por desplegarse en un lumen; configurándose una segunda prótesis para desplegarse en una relación de sobreposición con la primer prótesis; definiendo la primer prótesis y la segunda prótesis, en combinación, al menos un segmento de no-sobreposición y un segmento de sobreposición; y cargándose la primer prótesis y la segunda prótesis con agente benéfico para proporcionar una densidad de área local controlada a través de una longitud de la primer prótesis y la segunda prótesis en combinación. En otro aspecto de la invención, se proporciona un dispositivo interposicional en donde la densidad de área local controlada es uniforme a lo largo de la longitud de la primer prótesis y la segunda prótesis en combinación. Preferentemente, la densidad de área local controlada de agente benéfico es variada a lo largo de la longitud de la primer prótesis y la segunda prótesis en combinación. Más preferentemente, la densidad de área local controlada de agente benéfico del segmento de no-sobreposición es mayor que la densidad de área local controlada de agente benéfico del segmento de sobreposición. En otro aspecto de la ¡nvención, se proporciona un dispositivo interposicional en donde la primer prótesis tiene una primer porción correspondiente al segmento de sobreposición de la primer prótesis y la segunda prótesis en combinación; correspondiendo una segunda porción a por los menos un segmento de no-sobreposición de la primer prótesis y segunda prótesis en combinación; y al menos una de la primer porción y la segunda porción de la primer prótesis se carga con agente benéfico. Preferentemente, la primer porción de la primer prótesis tiene una densidad de área local de agente benéfico diferente de la densidad de área local de agente benéfico de la segunda porción de la primer prótesis. En todavía otro aspecto de la invención, se proporciona un dispositivo interposicional en donde el agente benéfico se impregna en al menos una de la primer prótesis y la segunda prótesis. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un dispositivo interposicional en donde el agente benéfico se cubre sobre al menos una de la primer prótesis y la segunda prótesis. El agente benéfico puede cubrirse sobre una superficie seleccionada de al menos una la primer prótesis y la segunda prótesis mediante un distribuidor de fluido que tiene un elemento distribuidor capaz de distribuir el agente benéfico en gotículas discretas, teniendo cada una, una trayectoria controlada. El agente benéfico también puede cubrirse sobre al menos una de la primer prótesis y la segunda prótesis mediante aplicación de una capa de material de cubierta a una superficie seleccionada de al menos una de la primer prótesis y la segunda prótesis y la introducción de agente benéfico a la capa de material de cubierta. El material de cubierta puede aplicarse a una superficie seleccionada de al menos una de la primer prótesis y la segunda prótesis a fin de definir un patrón para la densidad de área local controlada de agente benéfico a partir de la primer prótesis y la segunda prótesis, en combinación. En todavía otro aspecto de la invención, se proporciona un dispositivo interposicional en donde al menos dos agentes benéficos se cargan en al menos una de la primer prótesis y la segunda prótesis. Los al menos dos agentes benéficos pueden distribuirse como gotículas no mezcladas, por separado, a fin de cargar al menos una de la primer prótesis y la segunda prótesis. En otro aspecto de la invención, se proporciona un dispositivo interposicional en donde la primer prótesis y la segunda prótesis en combinación definen un microandamio bifurcado. La invención también incluye un método para la elaboración de un dispositivo interposicional para el suministro de agente benéfico, comprendiendo el método las etapas de proporcionar una primer prótesis por desplegarse dentro de un lumen; proporcionar una segunda prótesis configurada para desplegarse en una relación de sobreposición con la primer prótesis, definiendo la primer prótesis y la segunda prótesis, en combinación, al menos un segmento de no-sobreposición y un segmento de sobreposición; y cargar la primer prótesis y la segunda prótesis con agente benéfico para proporcionar una densidad de área local controlada a lo largo de una longitud de la primer prótesis y la segunda prótesis, en combinación. La etapa de carga puede incluir la proporción de una densidad de área local controlada de agente benéfico que es uniforme a lo largo de la longitud de la primer prótesis y la segunda prótesis, en combinación. La etapa de carga también puede incluir la proporción de densidad de área local controlada de agente benéfico, que varía a lo largo de la longitud de la primer prótesis y la segunda prótesis, en combinación. La etapa de carga también puede incluir la proporción de una mayor densidad de área local controlada de agente benéfico sobre el segmento de no-sobreposición, que en el segmento de sobreposición. El agente benéfico proporcionado por la etapa de carga puede seleccionarse a partir de un grupo que consiste en antitrombóticos, anticoagulantes, agentes antiplaqueta, agentes anti-lípico, trombolíticos, antiproliferativos, anti-inflamatorios, agentes que inhiben la hiperplasia, inhibidores celulares de músculo suave, antibióticos, inhibidores de factor de crecimiento, inhibidores de adhesión celular, promotores de adhesión celular, antimitóticos, antifibrinas, antioxidantes, antineoplásticos, agentes que promueven la recuperación celular endotelial, substancias antialérgicas, agentes radio-opacos, vectores virales, compuestos de anti-detección, oligonucleótidos, mejoradores de permeación celular, agentes de angiogénesis y combinaciones de los mismos. La etapa de carga también puede incluir la impregnación del agente benéfico sobre al menos una de la primer prótesis y la segunda prótesis. Además, la etapa de carga puede incluir la cubierta del agente benéfico sobre al menos una de la primer prótesis y la segunda prótesis. En un aspecto adicional de la invención, la etapa de carga puede incluir la cubierta del agente benéfico sobre una superficie seleccionada de al menos una de la primer prótesis y la segunda prótesis mediante el distribuidor de fluidos que tiene un elemento de distribución capaz de distribuir agente benéfico en gotículas discretas, teniendo cada una, una trayectoria controlada. También, la etapa de carga puede incluir la cubierta del agente benéfico sobre al menos una de la primer prótesis y la segunda prótesis mediante aplicación de una capa de material de cubierta a una superficie seleccionada de al menos una de la primer prótesis y la segunda prótesis, y la introducción de agente benéfico a la capa de material de cubierta. La etapa de aplicación puede incluir la aplicación de la capa de material de cubierta a una superficie seleccionada de al menos una la primer prótesis y la segunda prótesis para definir un patrón para la densidad de área local controlada de agente benéfico de la primer prótesis y la segunda prótesis, en combinación. En otro aspecto de la invención, la etapa de carga puede incluir la carga de al menos dos diferentes agentes benéficos sobre al menos una de la primer prótesis y la segunda prótesis. La etapa de carga puede incluir la distribución de al menos dos agentes benéficos como gotículas no mezcladas, por separado, sobre al menos una de la primer prótesis y la segunda prótesis. En todavía otro aspecto de la invención, se proporciona un dispositivo interposicional por desplegarse dentro de un lumen, en donde el dispositivo comprende una primer prótesis que incluye un cuerpo tubular que tiene una primer porción y una segunda porción cuando se despliega; cargándose al menos parcialmente la primer prótesis con agente benéfico; teniendo una de la primer porción y la segunda porción una densidad de área local de agente benéfico, diferente de una densidad de área local de agente benéfico de la otra porción. De acuerdo con un aspecto de la invención, el agente benéfico cargado se impregna en la primer prótesis. De acuerdo con otro aspecto de la invención, el agente benéfico cargado se cubre sobre la primer prótesis. En un aspecto adicional de la invención, el agente benéfico puede cubrirse sobre una superficie seleccionada de la primer prótesis mediante un distribuidor de fluido que tiene un elemento de distribución capaz de distribuir agente benéfico en gotículas discretas, teniendo cada una, una trayectoria controlada. El agente benéfico también puede cubrirse sobre la primer prótesis mediante aplicación de una capa de material de cubierta a una superficie seleccionada de la primer prótesis e introducción del agente benéfico a la capa de material de cubierta. En otro aspecto de la invención, el material de cubierta se aplica a una superficie seleccionada para definir un patrón para cargar el agente benéfico en la primer prótesis. Además, al menos dos diferentes agentes benéficos pueden cargarse sobre la primer prótesis. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un dispositivo interposicional que comprende además una segunda prótesis, en donde la segunda prótesis incluye un cuerpo tubular cargado al menos parcialmente con agente benéfico. En este aspecto de la ¡nvención, la primer prótesis y la segunda prótesis, en combinación, definen al menos un segmento de no-sobreposición y un segmento de sobreposición, en donde la primer porción de la primer prótesis y una primer porción de la segunda prótesis se encuentran en una relación de sobreposición cuando se despliegan dentro de un lumen; y el agente benéfico se carga para proporcionar una densidad de área local controlada a través de una longitud de la primer prótesis y una segunda prótesis en combinación. La densidad de área local controlada de agente benéfico puede ser uniforme a lo largo de la longitud de la primer prótesis y la segunda prótesis, en combinación. De manera alternativa, la densidad de área local controlada de agente benéfico puede variar a lo largo de la longitud de la primer prótesis y la segunda prótesis en combinación. También se proporciona un método de suministro de agente benéfico, en donde el método comprende las etapas de proporcionar una primer prótesis que tiene un cuerpo tubular cuando se despliegue en un lumen; proporcionar una segunda prótesis que tiene un cuerpo tubular cuando se despliega en un lumen; cargar al menos una de la primer prótesis y la segunda prótesis con agente benéfico; desplegar la primer prótesis en un lumen; desplegar la segunda prótesis en el lumen para definir, en combinación con la primer prótesis, al menos un segmento de no-sobreposición y un segmento de sobreposición; en donde el agente benéfico se carga sobre al menos una de la primer prótesis y la segunda prótesis a fin de proporcionar una densidad de área local controlada de agente benéfico a través de una longitud de la primer prótesis y la segunda prótesis, cuando se despliegan. La etapa de carga puede incluir la carga de la primer prótesis y la segunda prótesis para proporcionar una densidad de área local controlada de agente benéfico, que es uniforme a lo largo de la longitud de la primer prótesis y la segunda prótesis, en combinación. De manera alternativa, la etapa de carga puede incluir la carga de la primer prótesis y la segunda prótesis a fin de proporcionar una densidad de área local controlada de agente benéfico que es variada a lo largo de la longitud de la primer prótesis y la segunda prótesis, en combinación. En un aspecto adicional de la invención, la etapa de carga puede incluir la proporción de una mayor densidad de área local controlada de agente benéfico en el segmento de no-sobreposición en comparación con el segmento de sobreposición. Debe entenderse que tanto la descripción general anterior como también la siguiente descripción detallada son ejemplares y no se proponen a fin de proporcionar una explicación adicional de la invención reivindicada. Los dibujos acompañantes, los cuales se incorporan y constituyen parte de esta especificación, se incluyen a fin de ¡lustrar y proporcionar un entendimiento adicional del método y sistema de la invención. Junto con la descripción, las figuras sirven para explicar los principios de la invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las figuras 1 a-1 c son representaciones esquemáticas de una prótesis cargada con agente benéfico que tiene una primer porción y una segunda porción, que tienen diferentes densidades de área local de agente benéfico de acuerdo con la presente invención y gráficas que ilustran la densidad de área correspondiente. La figura 2 es una representación esquemática de una primer prótesis y una segunda prótesis, configuradas para definir un dispositivo interposicional encajado, cada una al menos parcialmente cargada con agente benéfico, de acuerdo con la presente invención. La figura 3 es una representación esquemática de la primer prótesis y una segunda prótesis de la figura 2, desplegadas en una relación de sobreposición a fin de proporcionar una densidad de área local controlada a través de la longitud del dispositivo interposicional. La figura 4 es una representación esquemática de una primer prótesis y una segunda prótesis, configuradas para definir un dispositivo interposicional bifurcado, cada una cargada al menos parcialmente con agente benéfico, de acuerdo con la presente invención. La figura 5 es una representación esquemática de la primer prótesis y la segunda prótesis de la figura 4, desplegadas en una relación de sobreposición, a fin de proporcionar un dispositivo interposicional bifurcado que tiene una densidad de área local controlada a través de una longitud del dispositivo ¡nterposicional. La figura 6 es una representación esquemática de un dispositivo interposicional, y la figura 6a es un esquema a detalle que ilustra un formato reticular para cargar el agente benéfico en el mismo. La figura 7 es una representación esquemática de una modalidad del sistema de la presente invención. Las figuras 8a-8d son representaciones esquemáticas de un método de distribución "fuera de eje" en diversas secciones transversales del dispositivo de la figura 6. La figura 9 es una representación esquemática de otra modalidad del sistema de la presente invención. La figura 1 0 es una representación esquemática de gotículas discretas cargadas en una manera de sobreposición. La figura 1 1 es una representación esquemática de un método de carga del agente benéfico sobre una superficie interna de un dispositivo intervencional. La figura 12 es una representación esquemática de la sección transversal del elemento estructural de una prótesis que tiene una cavidad en la misma. La figura 13 es una representación esquemática del ensamble de herramienta de soporte del sistema de la invención, la Figura 13a es un esquema a detalle que ilustra el ensamble de herramienta de soporte que incluye la aguja.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Se hará referencia ahora en detalle a las presentes modalidades preferidas del método y sistema para cargar agente benéfico en una prótesis y los dispositivos interposicionales cargados con agente benéfico. Siempre que sea posible, se utilizarán los mismos caracteres de referencia a través de todos los dibujos para referirse a partes iguales o similares. De acuerdo con la presente invención, se proporciona un dispositivo interposicional para el suministro de agente benéfico dentro de un lumen. Particularmente, la presente invención es adecuada para proporcionar un dispositivo interposicional que tiene una densidad de área controlada de agente benéfico para el tratamiento y prevención de enfermedades vasculares u otras intraluminales. En general, se entiende que "densidad de área controlada" significa una cantidad conocida o predeterminada de agente benéfico, ya sea en peso o volumen, sobre un área de superficie unitaria del dispositivo interposicional. Según se utiliza en la presente, "dispositivo interposicional" se refiere ampliamente a cualquier dispositivo adecuado para el suministro o implantación intraluminal. Para propósitos de ilustración y no de limitación, los ejemplos de tales dispositivos interposicionales incluyen microandamios, injertos, microandamios-injertos, filtros y lo similar. Como es sabido en la materia, tales dispositivos pueden comprender una o más prótesis, teniendo cada uno una primer dimensión o perfil transversal con el propósito de suministro y una segunda dimensión o perfil transversal después del despliegue. Cada prótesis puede desplegarse mediante técnicas mecánicas conocidas, tal como técnicas de despliegue de expansión esférica, o mediante accionamiento eléctrico o térmico, o técnicas de despliegue de auto-expansión, según se conocen bien en la materia. Los ejemplos de tales, para propósitos de ilustración, incluyen, la Patente de E. U. No. 4,733,665 de Palmaz; la Patente de E.U. No, 6, 1 06,548 de Roubin eí al. , la Patente de E. U. No. 4,580,568 de Gianturco; la Patente de E.U. No. 5,755,771 de Penn eí al. ; y la Patente de E.U. No. 6,033,434 de Borghi, todas las cuales se incorporan en la presente para referencia. Para propósitos de explicación y de ilustración, y no como limitación, una modalidad del dispositivo interposicional de acuerdo con la invención se muestra esquemáticamente en la figura 1 a. De acuerdo con un aspecto de la invención, como se muestra esquemáticamente en la figura 1 , el dispositivo interposicional generalmente incluye una prótesis 10 cargada con agente benéfico a fin de proporcionar una densidad de área local de agente benéfico a través de una longitud del dispositivo interposicional. Particularmente, según se incorpora en la presente, la prótesis puede ser un microandamio, injerto, un microandamio-injerto, un filtro o lo similar, según se anotó previamente, para suministro y/o implante intravascular o coronario. Sin embargo, la prótesis puede ser cualquier tipo de miembro intraluminal capaz de cargarse con agente benéfico.

La prótesis puede encontrarse en un estado expandido o no expandido durante la carga de agente benéfico. La estructura subyacente de la prótesis puede ser virtualmente cualquier diseño estructural y la prótesis puede componerse de cualquier material adecuado, tal como, pero sin limitarse, acero inoxidable, "MP35N", "MP20N", elastinita (Nitinol), tántalo, aleación de níquel-titanio, aleación de platino-iridio, oro, magnesio, polímero, cerámica, tejido o combinaciones de los mismos. "MP35N" y "MP20N" se entiende que son marcas comerciales de aleaciones de cobalto, níquel, cromo y molibdeno, disponible en Standard Press Steel Co. , Jenkintown, PA. "MP35N" consiste en 35% de cobalto, 35% níquel, 20% cromo y 10% molibdeno. "MP20N" consiste en 50% de cobalto, 20% níquel, 20% cromo y 1 0% molibdeno. La prótesis puede elaborarse de polímeros bioabsorbibles o bioestables. En algunas modalidades, la superficie de la prótesis puede incluir una o más cavidades o recipientes formados en la misma, como se describe adicionalmente a continuación. La prótesis puede fabricarse mediante la utilización de cualquier número de métodos conocidos en la materia. Por ejemplo, la prótesis puede fabricarse a partir de un tubo hueco o formado que se maquina mediante el uso de láser, trituración por descarga eléctrica, electrograbado químico u otras técnicas conocidas. De manera alternativa, la prótesis puede fabricarse a partir de una lámina que se enrolla en un miembro tubular o se forma de una construcción de alambre o filamento, como se conoce en la materia.

Como se anotó arriba, la prótesis se carga al menos parcialmente con agente benéfico (10a, 10b, 10c). Según se utiliza en la presente, "agente benéfico" se refiere a cualquier compuesto, mezcla de compuestos o composición de materia que consiste en un compuesto, que produce un resultado benéfico o útil. El agente benéfico puede ser un polímero, un marcador, tal como una tintura o partículas radio-opacas o puede ser un fármaco, incluyendo agentes farmacéuticos y terapéuticos o un agente que incluye fármacos inorgánicos y orgánicos sin limitación. El agente o fármaco puede encontrarse en diversas formas, tales como moléculas no cargadas, componentes de complejos moleculares, sales farmacológicamente aceptables tales como hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, laurato, palmitato, fosfato, nitrato, borato, acetato, maleato, tartrato, oleato y salicilato. Un agente o fármaco que es insoluble en agua puede utilizarse en una forma que sea un derivado soluble en agua del mismo a fin de servir de manera eficaz como un soluto y en su liberación del dispositivo se convierte mediante enzimas, se hidroliza por pH corporal o procesos metabólicos hacia una forma biológicamente activa. Adicionalmente, los agentes o formulaciones de fármacos puede tener diversas formas conocidas, tales como soluciones, dispersiones, pastas, partículas, granulos, emulsiones, suspensiones y polvos. El fármaco o agente puede o no mezclarse con polímero o un solvento, según se desee.

Para propósitos de ilustración y no de limitación, el fármaco o agente puede incluir antitrombóticos, anticoagulantes, agentes antiplaqueta, trombolíticos, antiproliferativos, antiinflamatorios, agentes que inhiben la hiperplasia, inhibidores de proliferación muscular suave, antibióticos, inhibidores de factor de crecimiento o inhibidores de adhesión celular. Otros fármacos o agentes incluyen, pero sin limitarse, antineoplásticos, antimitóticos, antifibrinas, antioxidantes, agentes que promueven la recuperación celular endotelial, substancias antialérgicas, agentes radio-opacos, vectores virales, compuestos de antidetección, oligonucleótidos, mejoradores de permeación celular, agentes de angiogénesis, y combinaciones de los mismos. Los ejemplos de tales antitrombóticos, anticoagulantes, agentes antiplaqueta y trombolíticos incluyen heparina de sodio, heparinas de bajo peso molecular, heparinoides, hirudina, argatroban, forskolin, vapriprost, prostaciclina y análogos de prostaciclina, dextrano, D-phe-pro-arg-clorometilquetona (antitrombina sintética), dipiridamol, glicoproteína llb/l l la (anticuerpo antagonista receptor de membranas de plaqueta), hirudina recombinante, e inhibidores de trombina tales como Angiomax™, de Biogen, Inc., Cambridge, Mass; y agentes trombolíticos, tales como uroquinasa, por ejemplo, Abboquinasa™ de Abbott Laboratories Inc. , North Chicago, IL, uroquinasa recombinante y pro-uroquinasa de Abbott Laboratories Inc. , activador de plasminogen en tejido (Alteplase™ de Genentech, South San Francisco, CA y tenecteplasa (TNK, tPA).

Los ejemplos de tales agentes citoestáticos o antiproliferativos incluyen rapamicina y sus análogos, tales como everolimus, ABT-578, es decir, 3S, 6R, 7E, 9R, 1 0R, 12R, 14S, 15E, 17E, 19E, 21 S, 23S, 26R, 27R, 34aS)-9, 10, 12, 13, 14,21 ,22,23, 24, 25,26,27,32,33,34,34a-Hexadecahidro-9,27-dihidroxi-3-[(1 R)-2-[(1 S,3R,4R)-3-metoxi-4-tetrazol,1 -il)ciclohexil]-1 -metiletil]-10,21 -dimetoxi-6,8, 12, 14,20,26-hexametil-23,27-epoxi-3H-piridol[2, 1 -c][1 ,4]oxaazaciclohentriacontino-1 ,5, 1 1 ,28,29(4H,6H,31 H)-pentona;23,27-Epoxi-3H pirido[2, 1 -c][1 ,4]oxaazaciclohentriacontino-1 ,5, 1 1 ,28,29(4H, 6H, 31 H)-pentona, la cual se expone en la Patente de E. U. No. 6,015,81 5, Patente de E.U. No. 6,329,386, Publicación de E. U. 2003/129215, presentada el 6 de Septiembre del 2002 y la Publicación de E.U. 2002/123505, presentada el 10 de Septiembre del 2001 , as exposiciones de las cuales se incorpora cada una para referencia en la presente, tacrolimus y pimecrolimus, angiopeptina, inhibidores de enzima de conversión a angiotensina, tal como captopril, por ejemplo, Capoten® y Capozide® de Bristol-Myers Squibb Co. , Stamford, Conn., cilazapril o lisinopril, por ejemplo, Prinivil® y Prinzide® de Merck & Co. , Inc. , Whitehouse Station, NJ; bloqueadores del canal de calcio, tales como nifedipina, amlodipina, cilnidipina, lercanidipina, benidipina, trifluperazina, diltiazem y verapamil, antagonistas de factor de crecimiento de fibroblastos, aceite de pescado (ácido graso omega 3), antagonistas de histamina, lovastatina, por ejemplo, Mevacor® de Merck & Co. , Inc. , Whitehouse Station, NJ. Además, pueden utilizarse inhibidores de topoisomerasa, tales como etoposido y topotecan, así como también antiestrógenos tales como tamoxifen. Los ejemplos de tales anti-inflamatorios incluyen colquicina y glucocorticoides tales como betametasona, cortisona, dexametasona, budenoside, prednisolona, metilprednisolona e hidrocortisona. Los agentes anti-inflamatorios no esteroidales incluyen flurbiprofeno, ibuprofeno, quetoprofeno, fenoprofeno, naproxeno, diclofenaco, diflunisal, acetaminofen, indometacin, sulindac, etodolac, diclofenaco, quetorolac, ácido meclofenámico, piroxican y fenilbutazona. Los ejemplos de tales antineoplásticos incluyen agentes de alquilación tales como altretamina, bendamucina, carboplatina, carmustina, cisplatina, ciclofosfamida, fotemustina, ifosfamida, lomustina, nimustina, prednimustina y treosulfina, antimitóticos tales como vincristina, vinblastina, paclitaxel, por ejemplo, TAXOL® de Bristol-Myers Squibb Co. , Stamford, Conn., docetaxel, por ejemplo, Taxotere® de Aventis, S.A. , Frankfort, Alemania, antimetabolitos tales como metotrexato, mercaptopurina, pentostatina, trimetrexato, gemcitabina, azatioprina y fluororacil, y antibióticos tales como hidrocloruro de doxorubicina, por ejemplo, Adriamycin® de Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ, y mitomicina, por ejemplo, Mutamycyn® de Bristol-Myers Squibb Co. , Stamford, Conn, agentes que promueven la recuperación endotelial, tal como Estradiol. Los fármacos adicionales que pueden utilizarse en esta aplicación incluyen dexametasona; fenofibrato; inhibidores de quinasa de tirosina, tales como RPR-1 0151 1 A; PPAR-alfa agonistas tales como formulación Tricor™ de Abbot Laboratories Inc. , North Chicago, IL; antagonistas receptores de endotelina tales como ABT-627 que tienen la fórmula general C29H38N2O6.CIH y la siguiente fórmula estructural Quiral de Abbot Laboratories Inc. , North Chicago, IL, según se expone en la Patente de E.U. No. 5,767, 144, la exposición de la cual se incorpora en la presente para referencia; inhibidores de metaloproteinasa matriz, tal como ABT-518 {[S-(R*,R*")]-N-[1 -(2,2-dimet¡I-1 ,3-dioxol-4-il)-2-[[4-[4-(trifluoro-metoxi)-fenoxi]fenil]sulfonil]etil]-N-hidroformamida}, que tiene la fórmula general C21H22F3NO8S y que tiene la siguiente fórmula estructural de Abbot Laboratories Inc., North Chicago, IL, el cual se expone en la Patente de E. U. No, 6,235,789, la exposición de la cual se incorpora en la presente para referencia; ABT 620 {1 -Metil-N-(3,4,5- trimetoxifeniI)-1 H-índol-5-sulfonamida}, la cual se expone en la Patente de E.U. No. 6,521 ,658, la exposición de la cual se incorpora en la presente para referencia; agentes antialérgicos tales como nitroprusido de portasio permirolast, inhibidores de fosfodiesterasa, inhibidores de prostaglandina, suramin, bloqueadores de serotonina, esteroides, inhibidores de tioproteasa, triazolopirimidina, y óxido nítrico. Aunque los agentes benéficos anteriores son conocidos por sus propiedades preventivas y de tratamiento, las substancias o agentes se proporcionan a manera de ejemplo y no significa que sean limitantes. Además, otros agentes benéficos que se encuentran actualmente disponibles o que pueden desarrollarse son igualmente aplicables para utilizarse con la presente invención. Si se desea o es necesario, el agente benéfico puede incluir un ligante para transportar, cargar o permitir la liberación prolongada de un agente, tal como, pero sin limitarse, un polímero adecuado o vehículo similar. El término "polímero" se intenta que incluya un producto de una reacción de polimerización inclusiva de homopolímeros, copolímeros, terpolímeros, etc. , ya sea naturales o sintéticos, incluyendo mezclas, composiciones de mezclas aleatorias, alternantes, de bloque, de injerto, ramificadas, degradadas, y variaciones de las mismas. El polímero puede encontrarse en verdadera solución, saturado o suspendido como partículas o supersaturado en el agente benéfico. El polímero puede ser biocompatible o biodegradable.

Para propósitos de ilustración y no como limitación, el material polimérico incluye macromoléculas enlazadas a fosforilcolina, tales como una macromolécula que contiene grupos de fosforilcolina pendientes, tales como poli(MPCw: LMAx: HPMAy:TSMAz), donde MPC es 2-metacrioloxietilfosforilcoIina, LMA es metacrilato de laurilo, HPMA es metacrilato de hidroxipropilo y TSMA es metacrilato de trimetoxisililpropilo, policaprolactona, poli-D,L-ácido láctico, poü-L-ácido láctico, poli(láctido-co-glicólido), poli(hidroxibutirato), poli(hidroxibutirato-co-valerato), polidioxanona, poliortoéster, polianhídrido, poli(ácido glicólico), poli(ácido glicólico-co-carbonato de trimetileno), polifosfoéster, uretano de polifosfoéster, poli(amio ácidos), cianoacrilatos, poli(carbonato de trimetileno), poli(iminocarbonato), oxalatos de polialquileno, polifosfazenos, poliiminocarbonatos y policarbonatos alifáticos, fibrina, fibrinogen, celulosa, almidón, colágeno, Parylene®, Parylast®, poliuretano que incluye uretanos de policarbonato, polietileno, tereftalato de polietileno, acetato de etilenovinilo, alcohol de etilenovinilo, silicona que incluye polisiloxanos y polisiloxanos sustituidos, óxido de polietileno, tereftalato de polibutileno-co-PEG, PCL-co-PEG, PLA-co-PEG, poliacrilatos, polivinilpirrolidona, poliacrilamida y combinaciones de los mismos. Los ejemplos no limitantes de otros polímeros adecuados incluyen elastómeros termoplásticos en general, elastómeros de polieolefina, cauchos de EPDM y elastómeros de poliamida, y material plástico bioestable tal como polímeros acrílicos, y sus derivados, nylon, poliésteres y epoxies. Preferentemente, el polímero contiene grupos fosforilo pendientes, según se expone en las Patentes de E. U . Nos. 5,705,583 y 6,090,901 de Bowers eí al. y la Patente de E. U . No. 6,083,257 de Taylor eí al. , las cuales se incorporan todas en la presente para referencia. El agente benéfico puede incluir un solvente. El solvente puede ser cualquier solvente individual o una combinación de solventes. Para propósitos de ilustración y no de limitación, los ejemplos de solventes adecuados incluyen agua, hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos aromáticos, alcoholes, quetonas, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, dihidrofurano, dimetilacetamida, acetatos y combinaciones de los mismos. Preferentemente, el solvente es etanol. Más preferentemente, el solvente es isobutanol. Adicionalmente, en otro aspecto de la invención, se disuelven o dispersan múltiples agentes benéficos en el mismo solvente. Para propósito de ilustración y no para limitación, dexametasona, estradiol y paclitaxel se disuelven en isobutanol. De manera alternativa, dexametasona, estradiol y paclitaxel se disuelven en etanol. En todavía otro ejemplo, dexametasona, estradiol y ABT-578, es decir, el análogo de rapamicina, 3S, 6R, 7E, 9R, 10R, 12R, 14S, 15E, 17E, 19E, 21 S, 23S, 26R, 27R, 34aS)-9, 10, 12, 13, 14,21 ,22,23,24, 25,26,27,32,33,34,34a-Hexadecahidro-9,27-dihidroxi-3-[(1 R)-2-[(1 S,3R,4R)-3-metoxi-4-tetrazol, 1 -il)ciclohexil]-1 -metiletil]-10,21 -dimetoxi-6,8, 12, 14,20,26-hexametil-23,27-epoxi-3H-piridol[2, 1 -c][1 ,4]oxaazaciclohentriacontino-1 ,5, 1 1 ,28.29(4H,6H ,31 H)-pentona;23,27-Epoxi-3H pirido[2, 1 -c][1 ,4]oxaazacicIohentriacontino- 1 ,5, 1 1 ,28,29(4H, 6H, 31 H)-pentona, 23,27-Epoxi-3H-pirido[2, 1 -c][1 ,4]oxaazaciclohentriacontino-1 ,5, 1 1 ,28,29(4H,6H,31 H)-pentona, se disuelven juntos en un solvente. Preferentemente, el solvente es etanol. Más preferentemente, el solvente es ¡sobutanol. Adicionalmente, el agente benéfico incluye cualquiera de los fármacos, agentes, polímeros y solventes, mencionados con anterioridad, ya sea solos o en combinación. Pueden utilizarse varios métodos para cargar el agente benéfico sobre la superficie de la prótesis a fin de proporcionar una densidad de área local controlada de agente benéfico, si se llevan a cabo de manera adecuada. Por ejemplo, la prótesis puede construirse para incluir poros o recipientes que se impregnan o rellenan de agente benéfico o múltiples agentes benéficos. Los poros pueden dimensionarse o separarse para corresponder o limitar la cantidad de agente benéfico contenido en los mismos de acuerdo con el patrón deseado de la densidad de área local a lo largo de la longitud de tal dispositivo interposicional, en donde se proporcionaría una separación más densa o poros mayores en tales porciones propuestas para tener una densidad de área local mayor. De manera alternativa, los tamaños de los poros uniformes pueden proporcionarse, pero la cantidad de agente benéfico cargado en los mismos se limita de acuerdo con lo anterior. Adicionalmente, si se desea, una membrana de material biocompatible puede entonces aplicarse sobre los poros o recipientes para la liberación prolongada o controlada del agente benéfico a partir de los poros o recipientes.

De acuerdo con algunas de las modalidades, el agente benéfico puede cargarse directamente sobre la prótesis o alternativamente, el agente benéfico se carga en una capa de material base que se aplica a una superficie de la prótesis. Por ejemplo y no como limitación, una cubierta base, tal como un ligante o polímero adecuado, se aplica a una superficie seleccionada de la prótesis, de tal manera que un patrón deseado se forma sobre la superficie de la prótesis. El agente benéfico se aplica entonces directamente al patrón del material base. En un aspecto de la invención, el patrón deseado corresponde a la densidad de área local controlada, deseada. Por ejemplo, se aplica una mayor cantidad de capa de material base a porciones del dispositivo interposicional propuesto para tener una mayor densidad de área local de agente benéfico, y una menor cantidad de material base se aplica a porciones del dispositivo interposicional propuesto para tener una menor densidad de área local de agente benéfico. Alternativamente, una cubierta base adecuada, capaz de retener agente benéfico en la misma, puede aplicarse de manera uniforme sobre la superficie de la prótesis, y después pueden cargarse porciones seleccionadas de la cubierta base con el agente benéfico, de acuerdo con la invención. Se cargaría una mayor cantidad de agente benéfico sobre un área de superficie unitaria de la cubierta base propuesta para tener una mayor densidad de área local y una menor cantidad de agente benéfico se cargaría sobre un área de superficie unitaria para tener una menor densidad de área local. En todavía otra modalidad de la presente invención, el agente benéfico puede aplicarse directamente a la superficie de la prótesis. En general, puede requerirse un ligante o componente similar para asegurar suficiente adhesión. Por ejemplo, esta técnica de cubierta puede incluir la mezcla del agente benéfico con un ligante o polímero adecuado a fin de formar una mezcla de cubierta, la cual después se cubre sobre la superficie de la prótesis. La mezcla de cubierta se prepara en concentraciones mayores o menores de agente benéfico, según se desea, y después se aplica a porciones seleccionadas de la prótesis, de manera adecuada. En cualquiera de las modalidades expuestas en la presente, una membrana porosa o biodegradable o capa hecha de material biocompatible puede cubrirse sobre el agente benéfico para la liberación prolongada del mismo, si se desea. Las técnicas de revestimiento convencionales pueden utilizarse para cubrir el agente benéfico sobre la superficie de la prótesis, tal como rocío, inmersión o deposición electrónica y proporcionar aún el efecto deseado si se llevan a cabo de manera adecuada. Con tales técnicas, puede ser deseable o necesario utilizar técnicas de enmascaramiento o extracción conocidas, a fin de controlar la ubicación y cantidad en la cual se carga el agente benéfico. Antes de cubrir la prótesis con agente benéfico, preferentemente se utiliza inspección por visión de máquina óptica de la prótesis para asegurar que no exista defecto mecánico. De este modo, la prótesis defectuosa puede ser rechazada antes de desperdiciar agente benéfico, algunos de los cuales pueden ser muy costosos. Sin embargo, de acuerdo con un aspecto de la invención, el agente benéfico se "imprime" sobre la superficie de la prótesis mediante un distribuidor de fluido que tiene un elemento de distribución capaz de suministrar agente benéfico en gotículas discretas, en donde cada gotícula tiene una trayectoria controlada. Si se desea, la impresión puede combinarse con técnicas convencionales de cubierta, tal como rocío o inmersión. Según se utiliza en la presente, "distribuidor de fluido" se refiere ampliamente a cualquier dispositivo que tiene un elemento de distribución capaz de suministrar fluido en gotículas discretas, en donde cada gotícula tiene una trayectoria controlada. Para propósitos de ilustración y no de limitación, los ejemplos de tales distribuidores de fluido incluyen inyección a chorro de fluido y dispositivos de tecnología de distribución de fluidos similares, tales como una impresora de fluido por goteo a demanda y una impresora de fluido por carga y deflexión. Sin embargo, otros distribuidores de fluido capaces de formar un chorro de fluido o capaz de distribuir gotículas discretas que tienen una trayectoria controlada, se encuentran dentro del alcance de la presente invención. En una modalidad preferida, el distribuidor de fluidos es un cabezal de impresión de inyección de fluidos. Tal equipo se encuentra disponible en MicroFab Technologies of Plano, Texas.

La inyección a chorros de fluidos y tecnología similar proporcionan numerosas ventajas no disponibles con técnicas de carga convencionales. Por ejemplo, la tecnología de inyección a chorro de fluidos puede utilizarse para depositar materiales, tal como reactivos químicos, en volúmenes controlados sobre un substrato en una ubicación controlada, según se expone en la Patente de E.U. No. 4,877,745, de Hayes eí al. , incorporada en la presente para referencia. La inyección a chorro de fluidos también puede utilizarse para depositar materiales en una manera reproducible. La deposición de materiales en base a inyección a chorro de fluidos se acciona por datos, sin contacto y no requiere de herramientas. La información de "impresión" puede crearse directamente a partir de información CAD y almacenarse digitalmente en software o hardware. De este modo, no se requieren máscaras o pantallas. Como un proceso aditivo sin desperdicio de químicos, la inyección a chorro de fluidos es ambientalmente amistosa. Otras ventajas incluyen la eficiencia de la tecnología de impresión por inyección a chorro de fluidos. Por ejemplo, la inyección a chorro de fluidos puede suministrar esferas de fluido con diámetros de 15-200 um a velocidades de 1 -25,000 por segundo para gotículas individuales a demanda y hasta 1 MHz para gotículas continuas. Ver, Cooley eí al. , "Aplicaciones de Tecnología de Impresión de Inyección a Chorro de Tinta a BioMEMS y Sistemas Microfluídicos", Proc. SPIE Conf. On Microfluidics, (Octubre 2001 ), incorporado en la presente para referencia.

De acuerdo con un aspecto de la invención, se expone un método de carga de agente benéfico sobre una prótesis para suministro dentro de un lumen. El método comprende las etapas de proporcionar una prótesis, agente benéfico por suministrarse a partir de la prótesis y un distribuidor de fluido que tiene un elemento de distribución capaz de suministrar el agente benéfico en gotículas discretas, en donde cada gotícula tiene una trayectoria controlada. El método incluye además la creación de movimiento relativo entre el elemento de distribución y la prótesis a fin de definir una trayectoria de distribución y suministrar selectivamente el agente benéfico en un formato reticular a una porción predeterminada de la prótesis a lo largo de la trayectoria de distribución. Según se utiliza en la presente, "formato reticular" se refiere a un patrón continuo o no continuo de distribución de gotículas de agente benéfico suministrado a intervalos específicos. El movimiento relativo del elemento de distribución y la prótesis por cargarse con agente benéfico crean una trayectoria de distribución que incluye, por ejemplo y según se muestra en la figura 6a, una serie secuencial de pasos paralelos lineales 1 54 que atraviesan de regreso y hacia el frente a lo largo de un eje de la prótesis. El movimiento relativo continúa en una manera lineal entre hacia delante y hacia atrás o derecha a izquierda e izquierda a derecha o hacia arriba y hacia abajo, dependiendo de la estructura de referencia. Un recorrido o paso 154 se completa cuando el movimiento relativo invierte la dirección. Es decir, el movimiento relativo continúa más allá de la prótesis y después desacelera, detiene, invierte la dirección y acelera a una velocidad constante. Después de cada paso, la posición del elemento de distribución 150 o la prótesis 10 con relación al elemento de distribución preferentemente se cambia o incrementa de tal manera que no impacten gotículas adicionales en el mismo lugar durante el paso posterior, aunque puede permitirse un cierto grado de sobreposición. Por ejemplo, a medida que el elemento de distribución suministra el agente benéfico a lo largo de la prótesis, se define una amplitud de distribución de fluidos "w". La trayectoria de distribución definida por el movimiento relativo entre el elemento de distribución y la prótesis pueden incluir una serie de pasos paralelos en donde cada paso paralelo tiene una amplitud de trayectoria no mayor que la amplitud de distribución de fluidos definida por el elemento de distribución, aunque puede definirse una mayor amplitud de trayectoria, si se desea. Alternativamente, la trayectoria de distribución creada por el movimiento relativo del elemento de distribución 150 y la prótesis 1 0 puede incluir una sola hélice continua que se enrolla continuamente alrededor del cuerpo tubular de prótesis y a lo largo de la longitud de la prótesis. La figura 10 ilustra esquemáticamente tal trayectoria helicoidal. De esta manera, la distribución selectiva de fluido en un formato reticular similar al de las trayectorias lineales previamente descritas, puede llevarse a cabo mediante el uso de una trayectoria helicoidal, si se desea. En una modalidad preferida, la dirección de recorrido del movimiento relativo consiste en rotación continua, por ejemplo, de la prótesis 10 por cargarse y el avance creciente posterior del elemento de distribución axialmente a lo largo de la prótesis. Tanto el movimiento axial como radial preferentemente comienzan antes de que la prótesis 1 0 se alinee con el elemento distribuidor 150 para recibir gotículas, a fin de permitir la aceleración de ambos ejes a una velocidad constante y continúa más allá de la prótesis donde ambos movimientos pueden desacelerarse y detenerse. Después de cada rotación, la posición del elemento de distribución 150 o de la prótesis 10 con relación al elemento de distribución se mueve o incrementa axialmente de tal manera que las gotículas adicionales de agente benéfico preferentemente no impacten en la misma ubicación. Cualquier grado de sobreposición puede permitirse para lograr la densidad de área deseada de agente benéfico. Para propósitos de ilustración de este método, y según se muestra en las figuras 6 y 7, la prótesis 10 incluye una pluralidad de miembros estructurales interconectados 12 que definen abertura 14 definidas entre los mismos y el agente benéfico 1 5 se suministra solamente cuando el elemento distribuidor 150 y los miembros estructurales 12 dentro de una porción predeterminada de la prótesis 1 0 se alinean entre sí. De acuerdo con lo anterior, en esta modalidad preferida, la distribución de agente benéfico 15 cesa cuando el elemento distribuidor 150 y los miembros estructurales 12 de la prótesis no se encuentran en alineación. Para este fin, el método puede incluir una etapa de detección para determinar cuándo se alinea el elemento distribuidor 150 con los miembros estructurales 12 de una prótesis 1 0. La etapa de detección puede lograrse por un sensor 160, tal como un detector óptico, por ejemplo, detector de instalación lineal o detector infra-rojo, sonda de ultrasonido, sonda de temperatura, cámara, medidor de capacitancia, electrómetro, sonda de efecto medio, y lo similar. Sin embargo, cualquier sensor 160 conocido en la materia para detección, se encuentra dentro del alcance de la invención. De manera alternativa, puede proporcionarse un controlador 170 que se programa con las ubicaciones de miembro estructural de una porción predeterminada de la prótesis por cargarse con agente benéfico. De esta manera, la etapa de distribución se lleva a cabo mediante el elemento distribuidor, según opera por el controlador programado. Estos aspecto de la invención reducen o eliminan la trama y puente de agente benéfico a través de aberturas o espacios dentro de la estructura de la prótesis y reducen desperdicios. Además, el elemento distribuidor 150 puede alinearse de tal manera que la trayectoria controlada de cada gotícula se dirige normalmente a la superficie de la prótesis o en un ángulo hacia la misma. De manera similar, la trayectoria puede alinearse a través del eje central de la prótesis o alinearse fuera de eje de la misma. De acuerdo con otro aspecto de la invención, el método de carga del agente benéfico sobre la prótesis incluye la proporción de una prótesis que incluye un miembro tubular que tiene un eje central definido a lo largo de una longitud del miembro tubular. Este método incluye además la distribución de agente benéfico a partir de un elemento de distribución capaz de suministrar agente benéfico en gotículas discretas y en una trayectoria controlada hacia una superficie de la prótesis, en donde la trayectoria controlada de agente benéfico se alinea a fin de no interceptar el eje central del miembro tubular. Por ejemplo, y para propósitos de ilustración y no de limitación, las figuras 8a-8d ilustran diversas secciones transversales del dispositivo interposicional 10 de la figura 6. En cada vista transversal, la trayectoria 152 de las gotículas discretas 155 se alinea "fuera de eje" a fin de no pasar a través del eje central 1 1 del miembro tubular. Particularmente, y como se ilustra en las figuras 8a a 8d , para propósitos de ilustración y no de limitación, la trayectoria 152 de las gotículas discretas 1 55 se alinea de manera tangencial entre una superficie interna y una superficie externa de la pared tubular de la prótesis 10. De esta manera, se mejora la probabilidad de impacto de una gotícula discreta 1 55 de agente benéfico 15 con una superficie de la prótesis 10. Sin embargo, si se desea, puede utilizarse una alineación de trayectoria alternativa, fuera de eje, de acuerdo con la invención. Con relación a las figuras 8a-8d, la prótesis proporcionada por la etapa de proporción de prótesis incluye un miembro tubular que tiene una pluralidad de miembros estructurales interconectados 12 que definen aberturas 14 entre ellos y en donde, además, la trayectoria controlada 152 de cada gotícula es substancialmente tangencial a una pared o superficie de los miembros estructurales 12 dentro de la porción predeterminada de la prótesis. En este aspecto, la trayectoria controlada 152 de agente benéfico 15 suministrada a partir del elemento distribuidor 150 se alinea de tal manera que no intercepta el eje central de la prótesis. Este proceso permite una mayor cobertura de los elementos estructurales, sin requerir la operación selectiva del elemento distribuidor, si se desea. Es decir, el uso del enfoque "fuera de eje" permite una carga mejorada de agente benéfico sobre la prótesis sin control selectivo o solo limitado del elemento distribuidor, si se desea. Sin embargo, en una modalidad preferida, el elemento distribuidor se controla al menos parcialmente para terminar la distribución cuando la trayectoria no se encuentre alineada con el perfil sólido del área predeterminada por cargarse, por ejemplo, axialmente más allá de cualquier extremo 13 de la prótesis 1 0, mostrada en la figura 6. En particular, el elemento distribuidor se "enciende" solo cuando la trayectoria de agente benéfico intercepte el área sólida despejada por 350 grados de rotación de la prótesis. Alternativamente, y de acuerdo con una modalidad preferida de la invención, el método "fuera de eje" se lleva a cabo mediante el uso de la técnica reticular previamente descrita. Es decir, con la trayectoria 152 alineada fuera de eje del eje central de la prótesis 10, tal como se muestra en la figura 8a-8d , las gotículas discretas pueden suministrarse selectivamente a partir del elemento distribuidor 1 50 solo cuando se encuentra alineado con un miembro estructural 12 de la prótesis 10. En esta modalidad, el movimiento relativo del elemento distribuidor 150 y la prótesis 10 definen una trayectoria de distribución que incluye una serie secuencial de pasos paralelos lineales que recorren hacia delante y hacia atrás a lo largo de un eje de la prótesis. El movimiento relativo alterna entre adelante y atrás, derecha a izquierda, izquierda a derecha, o hacia arriba y hacia abajo, dependiendo de la estructura de referencia. Un recorrido o paso se completa cuando el movimiento relativo cambia de dirección. Es decir, el movimiento relativo continúa más allá de la prótesis y después desacelera, detiene la dirección inversa y acelera a una velocidad constante. Después de cada paso, la posición del elemento distribuidor 150 se cambia o incrementa de tal manera que las gotas adicionales de agente benéfico no impacten el mismo lugar que las gotículas previamente suministradas durante el paso posterior. Cualquier grado de sobreposición puede permitirse para lograr una densidad de área deseada de agente benéfico. Alternativamente, el movimiento relativo del elemento distribuidor y la prótesis define una trayectoria de distribución que incluye una sola hélice continua que se envuelve alrededor de la prótesis y a lo largo de su longitud. El movimiento relativo consiste en la rotación continua, por ejemplo, de la prótesis y después el avance creciente del elemento distribuidor 1 50 axialmente a lo largo de la prótesis. Ambos movimientos, radial y axial, preferentemente se inician antes de que el artículo sea alineado con el elemento distribuidor para recibir gotículas de agente benéfico, a fin de permitir la aceleración de ambos ejes a una velocidad constante, y continúa más allá de la prótesis, donde ambos movimientos pueden desacelerarse y detenerse. Después de cada rotación, la posición del elemento de distribución o la prótesis con relación al elemento distribuidor se mueve o incrementa axialmente de tal manera que las gotículas adicionales preferentemente no impactan en el mismo lugar. Sin embargo, cualquier grado de sobreposición puede permitirse para lograr una densidad de área deseada de agente benéfico. La velocidad lineal durante la distribución de gotículas de agente benéfico puede ser constante o puede variar en una manera controlada. Además, la posición preferible de la trayectoria de la gotícula es tal que las gotículas interactúan con las superficies estructurales de la prótesis en o cerca de la tangente a su superficie sólida curva. En una modalidad preferida, la trayectoria de distribución 154 incluye una serie de pasos paralelos a lo largo de una superficie de la prótesis. Por ejemplo y no como limitación, la prótesis proporcionada puede tener un cuerpo tubular antes de su despliegue en un lumen, y cada paso paralelo de la trayectoria de distribución 154 es paralelo al eje longitudinal 1 1 de la prótesis 10, como se muestra en la figura 6a. Después de cada paso, la posición del elemento distribuidor 150 o la prótesis 10 se cambia o incrementa a fin de que las gotículas discretas 155 de agente benéfico 15 se suministren sobre una superficie de la prótesis 10 que no se ha cargado. Alternativamente, y como se anotó previamente, los pasos paralelos pueden definir un patrón helicoidal alrededor del eje longitudinal del microandamio, en donde cada paso es un giro completo del patrón helicoidal. Para propósitos de ilustración y no como limitación, el movimiento relativo del elemento distribuidor y la prótesis puede incluir la rotación continua de la prótesis y el avance creciente del elemento distribuidor axialmente a lo largo de la longitud de la prótesis. Preferentemente, después de cada rotación de la prótesis, la posición del elemento distribuidor se cambia crecientemente de manera axial, de tal manera que las gotículas adicionales de agente benéfico se suministran a partir del elemento distribuidor se carguen en una superficie de la prótesis no cargada aún por un paso anterior. En un aspecto alternativo de la invención, la prótesis puede tener un cuerpo plano antes de la carga, de tal manera que no se requiera rotación alguna del miembro plana para carga del agente benéfico sobre el mismo. La etapa de distribución del agente benéfico sobre la prótesis a lo largo de la trayectoria de distribución puede repetirse para proporcionar múltiples pasos a lo largo de una porción predeterminada de la prótesis. Como se anotó arriba, el agente benéfico se suministra selectivamente a partir del elemento distribuidor a lo largo de la trayectoria de distribución en un formato reticular. De esta manera, el formato reticular puede lograrse mediante encendido y apagado del elemento distribuidor a intervalos predeterminados, en respuesta a un detector. De manera alternativa, el agente benéfico puede suministrarse de manera selectiva en un formato reticular mediante programación de un dispositivo controlador que se comunica con el elemento distribuidor para suministrar el agente benéfico de acuerdo con los datos programados. Se encuentra disponible una variedad de distribuidores de fluidos y son adecuados para la proporción de gotículas discretas a lo largo de una trayectoria controlada. Por ejemplo, puede utilizarse un sistema de inyección a chorro por gota a demanda, adecuado, como se muestra en las figuras 9 y 1 1 , en donde las gotículas discretas se suministran selectivamente a partir de un cabezal de inyección a chorro. De esta manera, la corriente de inyección a chorro de gotículas discretas puede encenderse y apagarse a demanda y la velocidad de flujo de las gotículas discretas puede incrementarse o disminuirse, según se desee. Alternativamente, si se utiliza un dispositivo de carga y desviación, entonces se generará una corriente continua de gotículas y las gotículas seleccionadas se desviarán como se conoce en la materia, tal como se muestra en la figura 7, según se describe debajo de manera adicional. En una modalidad preferida de la invención, la prótesis es un microandamio y, como se mencionó arriba, el distribuidor de fluidos es un dispositivo de inyección a chorro de fluidos. De acuerdo con la modalidad preferida, un accionador 120 adelanta continuamente al microandamio, longitudinalmente a lo largo de su eje, a una velocidad constante, a fin de definir una serie de pasos generalmente paralelos 154 a lo largo del eje longitudinal 1 1 del microandamio 10. El microandamio 10 se gira crecientemente alrededor de su eje al final de cada paso. El microandamio se gira a aproximadamente 1 o hasta aproximadamente 20° alrededor de su eje longitudinal, se incrementa y preferentemente se gira a incremento de aproximadamente 5o. El cabezal de inyección a chorro de fluidos se enciende para proporcionar gotículas de agente benéfico siempre y cuando se detecte inmediatamente un puntal de microandamio o miembro estructural, inmediatamente enfrente del cabezal de inyección a chorro, el agente benéfico puede proporcionarse en un formato reticulado para otorgar al microandamio una cantidad conocida de agente benéfico. Si se desea, la cantidad conocida de agente benéfico se suministra a fin de proporcionar una densidad de área local uniforme en base a cambios en el área superficial. Según se utiliza en la presente, "densidad de área local" se refiere a la cantidad de agente benéfico por área superficial unitaria del microandamio o prótesis. Por ejemplo y no como limitación, una longitud de unidad de dos diferentes puntales que tienen diferentes amplitudes de puntal podrían cargarse cada uno con una cantidad igual de agente benéfico mediante ajuste de la velocidad de flujo, de acuerdo con lo anterior. En contraste, la velocidad de flujo del cabezal de inyección a chorro puede controlarse a lo largo del progreso del microandamio a fin de proporcionar una primer porción 1 0b de la prótesis 1 0 con una mayor densidad de área local y una segunda porción 1 0a de la prótesis con una menor densidad de área local, tal como se muestra en la figura 1 .

De manera similar, la velocidad de movimiento relativo entre el cabezal de inyección a chorro y la prótesis puede variar para controlar la densidad de área local, de acuerdo con lo anterior. Como se anotó arriba, la trayectoria de distribución 1 54 se define por el movimiento relativo entre el elemento distribuidor y a prótesis. El movimiento relativo entre el elemento distribuidor y la prótesis puede llevarse a cabo a una velocidad substancialmente constante o, alternativamente, a una velocidad variada para alterar la densidad de área local de agente benéfico o de manera intermitente. Para un ejemplo de velocidad variada y con relación a la modalidad de la Figura 1 a, para propósitos de ilustración y no de limitación, la velocidad de recorrido lineal de la prótesis bajo el distribuidor de fluidos se lleva a cabo 50% más rápido durante la carga de agente benéfico en las porciones próxima y distal 10a y 10c del cuerpo de prótesis a fin de disminuir la densidad de área local de acuerdo con lo anterior. Alternativamente, la velocidad de recorrido lineal de la prótesis bajo el distribuidor de fluidos puede ser 50% más lento durante la carga de agente benéfico en la región media del cuerpo de prótesis a fin de incrementar la densidad de área local en la misma. De manera alternativa, en vez de utilizar un formato reticular, puede utilizarse una técnica de vector en donde una primer porción del puntal de microandamio en un extremo del microandamio se coloca enfrente del cabezal de inyección a chorro y el cabezal de inyección a chorro se enciende. El cabezal de inyección a chorro se deja entonces encendido para suministrar gotículas de agente benéfico a una frecuencia predeterminada, constante, a fin de proporcionar una velocidad de distribución de agente predeterminada. El sistema de control de dos ejes, descrito abajo a continuación, se dirige a mover continuamente el microandamio, coordinando ambos ejes de manera simultánea a fin de que la forma predeterminada de los puntales de microandamio se adelanten enfrente del cabezal de inyección a chorro. Este movimiento coloca continuamente el agente benéfico en los puntales de la primer porción hasta que la superficie deseada del microandamio se ha colocado para recibir agente benéfico sobre el área superficial conocida, y se ha distribuido una cantidad predeterminada de agente benéfico. El agente benéfico se proporciona en los puntales del microandamio y el cabezal de inyección a chorro no suministra así el agente benéfico en áreas en donde el metal se ha retirado del microandamio. Este proceso puede repetirse para porciones superiores del dispositivo interposicional, de tal manera que se proporcionen cantidades conocidas de agente benéfico sobre cada porción correspondiente del dispositivo interposicional. Como con el formato reticular, la velocidad de flujo o velocidad de movimiento relativo puede controlarse para ajustar la densidad de área local de agente benéfico, según se desee. En todavía otra modalidad, el sistema de colocación de dos ejes se acopla a un cabezal de inyección a chorro por carga y desviación. Un cabezal de inyección a chorro por carga y desviación es capaz de producir un patrón reticulado de gotículas sobre una amplitud predeterminado del microandamio. Es decir, también se encuentra de acuerdo con la invención el aplicar una carga superficial a gotículas seleccionadas de agente benéfico suministrado a partir del elemento distribuidor. Preferentemente, si se aplica una carga superficial positiva al agente benéfico, puede incluirse un antioxidante en el agente benéfico. De esta manera, el antioxidante puede ayudar a prevenir la oxidación de un agente benéfico que podría oxidarse de otro modo cuando se carguen de manera positiva. Adicionalmente, o alternativamente, pueden utilizarse otras técnicas conocidas para prevenir o inhibir la oxidación de agente benéfico. La trayectoria de gotículas cargadas de agente benéfico puede alterarse por un campo de desviación. Por ejemplo, un electrodo 144 puede utilizarse para desviar la trayectoria de agente benéfico, que se carga por un cargador 142, hacia una porción predeterminada de la prótesis, como se muestra en la Fig. 7. Si se desea, una carga opuesta que se induce en las gotículas de agente benéfico puede aplicarse a una porción predeterminada de la prótesis a fin de proporcionar una atracción electroestática entre las gotículas de agente benéfico y la prótesis para mayor exactitud y eficiencia. Para efectuar la carga predeterminada de agente benéfico, o grosor de cubierta, son posibles varios métodos de control del sistema de posicionamiento de dos ejes en coordinación con el control del distribuidor de fluidos, a fin de dar como resultado una deposición precisa de agente benéfico en la superficie externa del microandamio o prótesis 10. Primero, el motor 122 que controla la rotación de la prótesis alrededor de su eje longitudinal puede encenderse para producir una velocidad angular constante. Un segundo motor 124 se controla entonces para adelantar la prótesis o microandamio enfrente del elemento distribuidor 150 a una velocidad predeterminada para describir en general una espiral o hélice a través del eje longitudinal de microandamio, donde la amplitud en pendiente, de rotación en rotación, es la misma que la amplitud reticular del elemento distribuidor 150. cuando se utiliza el elemento distribuidor de carga y desviación, la superficie de la prótesis 10 o el microandamio pueden exponerse al elemento distribuidor 1 50 en una manera más rápida que para el patrón reticular amplio de una sola gota que es posible con el sistema de modo de gota a demanda. Cuando se detecta el primer puntal de microandamio presente enfrente del cabezal de inyección a chorro 150, se retícula un patrón representado por bits que se ha almacenado previamente en la memoria 170 a fin de describir la forma de los puntales, mediante proporción de cargas en las gotículas seleccionadas. En segundo lugar, un detector de instalación lineal 160 con resolución similar al número de gotículas en cada línea de retícula puede detectar, mediante luz reflejada o transmitida, la presencia de un puntal de microandamio que se encuentra próximo a revolverse enfrente de la ventana de fluido inyectado a chorro. Los datos de este tipo de detector pueden transferirse entonces a un registro de desplazamiento que produce los datos reticulares necesarios mediante desplazamiento del patrón de bits un bit a la vez. Con este método, no es necesario ningún mapa de bits predeterminado y puede compensarse automáticamente cualquier ligera variación de velocidad, detección o posición de borde. Este proceso puede repetirse para porciones posteriores del dispositivo interposicional, de tal manera que se proporcionen cantidades conocidas de agente benéfico sobre cada porción correspondiente del dispositivo interposicional. Además, de acuerdo con la invención, se proporciona un sistema para cargar agente benéfico en una prótesis para suministro dentro de un lumen. Como se muestra en la Fig. 7 y Fig. 13, el sistema incluye un soporte 1 10 para soportar una prótesis y un distribuidor de fluido que tiene un elemento distribuidor 150 capaz de suministrar agente benéfico 15 en gotículas discretas 155, teniendo cada gotícula una trayectoria controlada. El soporte incluye un mandril o aguja 1 12 elaborada de cualquier material adecuado, conocido en la materia. Sin embargo, preferentemente, la aguja 1 12 comprende un material superelástico, tal como nitinol, o cualquier otro material que tiene propiedades de memoria de configuración. Particularmente, la manipulación de un soporte de microandamio hecho de acero inoxidable puede dar como resultado la curvatura y deformación de la aguja. Tal deformación origina exactitud rotacional escasa y descentramiento elevado, por ejemplo, 0.25-2.5 mm, desde un extremo de la aguja hacia el otro extremo de la aguja. Esto puede originar una menor eficiencia de carga de agente benéfico en una prótesis y menor eficiencia de interacción de gotículas con la prótesis debido a que la posición del microandamio bajo el cabezal de inyección a chorro varía a medida que varía el descentramiento. Los materiales superelásticos generalmente tienen propiedades que son capaces de absorber y recuperar hasta 8% de resistencia a la deformación. Por lo tanto, ventajosamente, el nitinol proporciona una aguja más elástica capaz de experimentar montaje repetido de microandamio manual sin que la deformación plástica ocurra con un diseño de aguja de acero inoxidable. Para propósitos de ilustración y no como limitación, y como se muestra en la Figura 13, una aguja de nitinol 1 12 puede elaborarse mediante el uso de una técnica de molturación descentrada a fin de obtener elevada exactitud concéntrica. A pesar d este proceso de molturación, al línea central de la parte de diámetro pequeño de la aguja (por ejemplo, 0.5 mm de diámetro) puede variar unos cuantos grados de la línea central de la sección de diámetro intermedio (por ejemplo, 2 mm de diámetro). Esta varianza puede retirarse mediante calentamiento de la aguja cerca de la unión de la sección de diámetro pequeña e intermedia y su curvatura para retirar la mayor parte del descentramiento residual. Después del enfriamiento, el ensamble de aguja, mostrada en la figura 13, retiene su nueva posición. El descentramiento final de una aguja ejemplar después de usar estas técnicas fue de aproximadamente 0.051 mm. El sistema también incluye un accionador, tal como un ensamble accionador 120 para crear movimiento relativo entre el soporte 1 1 0 y el elemento distribuidor 150, y un controlador 170 en comunicación con el accionador 120 para definir una trayectoria de distribución del movimiento relativo entre el elemento distribuidor 150 y el soporte 1 10. El controlador también se comunica con el elemento distribuidor 150 para suministrar selectivamente agente benéfico en un formato seleccionado a lo largo de la trayectoria de distribución sobre una porción seleccionada de la prótesis 10 soportada por el soporte 1 1 0. En un aspecto de la invención, el soporte 1 10 que sostiene la prótesis 1 0 es movible mientras que el elemento distribuidor 150 permanece estático durante el suministro de agente benéfico 15. Sin embargo, en otro aspecto de la invención, el soporte 1 10 que sostiene la prótesis 10 permanece estática mientras que el elemento distribuidor 150 se mueve a lo largo de la trayectoria de distribución. De manera alternativa, tanto el soporte 1 10 como el elemento distribuidor 150 son movibles. En otro aspecto de la modalidad, como se describió previamente, el sistema incluye un detector 160 para detectar cuándo el elemento distribuidor 150 se alinea con la porción predeterminada de la prótesis 10. Pueden utilizarse diversos componentes en combinación para la construcción del sistema de la presente invención. Por ejemplo, jetLab System I I de MicroFab Technologies of Plano, Texas, puede utilizarse según se modificó para incluir las características deseadas de la invención. En todavía otra modalidad de la invención, puede establecerse una determinación de la cantidad de agente benéfico suministrada sobre un área superficial dada o conocida. De acuerdo con un aspecto, se agrega una proporción predeterminada de un marcador identificable al agente benéfico y tanto el agente benéfico como el marcador se cargan en la prótesis. Posteriormente, la cantidad de marcador identificable cargado en la prótesis se detecta para determinar la cantidad de agente benéfico correspondiente cargado en la prótesis. En un aspecto de la invención, el marcador identificable incluye material radio-opaco. Después de cargar el material radio-opaco con el agente benéfico en la prótesis, la prótesis se representa por imagen y se mide un valor de intensidad para determinar la cantidad de agente benéfico cargado en la misma y por lo tanto la densidad de área local. El marcador identificable, en este aspecto, también puede incluir una pintura fluorescente, por ejemplo, pintura cumarina. En otro aspecto de la invención, el marcador identificable incluye partículas cargadas, por ejemplo y no como limitación, protones o electrones. Después de cargar el marcador y agente benéfico en la prótesis, la etapa de detección incluye la medición de una formación de carga o flujo de corriente proveniente de la prótesis, que resulta de las partículas cargadas. La formación de carga o el flujo de corriente, pro consiguiente, generalmente corresponden a la cantidad de agente benéfico cargado en ia prótesis. De manera alternativa, debido a que la tecnología de inyección a chorro de la presente invención es inherentemente digital, la cantidad de agente benéfico suministrada puede determinarse mediante conteo de las gotículas que se han inyectado o suministrado.

En todavía otra alternativa, la cantidad de agente benéfico cargado puede medirse de manera más general mediante ponderación del microandamio antes de la operación de inyección a chorro y después de la operación de inyección a chorro. La diferencia de peso corresponde al fármaco cargado, siendo la concentración una función de la velocidad de flujo a chorro a lo largo de la longitud del microandamio. Todavía otro método es integrar la formación de carga en la prótesis cuando se utiliza un sistema de carga y desviación. Ya que cada gotícula en un sistema de inyección a chorro de carga y desviación ha tenido una carga superficial inyectada en la misma para permitir que la gotícula se desvíe en un campo electroestático, ya sea la pérdida de la carga en el electrodo de carga o la acumulación de carga en la prótesis pueden integrarse con el tiempo a fin de determinar el volumen total de fluido que se ha acumulado en la superficie del dispositivo. También de acuerdo con la invención, puede utilizarse un espectrómetro a bordo para monitorear la concentración de agente benéfico en los recipientes inyectores a chorro, como una función de tiempo. Es deseable cargar el agente benéfico, tal como un fármaco, a una concentración constante. Sin embargo, debido a la evaporación de solvente durante el proceso de carga, se incrementará la concentración del fármaco. Ventajosamente, un espectrómetro puede configurarse con una bomba para agregar solvente al fármaco, de tal manera que se mantenga una absorción constante en el espectrómetro. El nivel de absorción constante del espectrómetro se pre-establece para monitorear una longitud de onda adecuada. El mantenimiento de una lectura de absorción constante en el espectrómetro mediante adición de solvente se traduce al mantenimiento de una concentración de fármaco pre-establecida. Para sistemas de inyección a chorro de gota a demanda, este mismo concepto de cuantificación de fármacos puede utilizarse mediante adición de un electrodo de carga de voltaje constante adyacente a la tobera del distribuidor a fin de agregar una carga polar a cada gotícula. La cubierta en el microandamio, si es un aislante, actuará como un capacitor para la carga. Esta técnica de detección será capaz de detectar la formación de carga si se proporciona una pequeña trayectoria de fuga o si se proporciona una segunda superficie de referencia contra la cual comparar la formación de carga. Pueden utilizarse otras técnicas alternativas. Por ejemplo, si se presenta un mandril de metal en el interior del microandamio, puede utilizarse para monitorear cualquier pérdida de gotícula o salpicadura. La carga que se transfiere directamente a este "electrodo" creará una corriente de polaridad opuesta a la carga presentada a la superficie cubierta aislada del microandamio. Para cada una de estas técnicas de detección arriba descritas, puede incorporarse un detector adecuado, incorporado en el sistema de la Figura 7, preferentemente en comunicación con el controlador 170. De acuerdo con otro aspecto de la invención, puede cargarse un segundo agente benéfico o múltiples agentes benéficos en la prótesis, como se describió arriba. Por consiguiente, de acuerdo además con la invención, se proporciona un dispositivo interposicional que comprende una prótesis cargada con una pluralidad de gotículas discretas de un primer agente benéfico y una pluralidad de gotículas discretas de un segundo agente benéfico, tal como mediante uso del sistema y método, mostrados en la figura 9. Particularmente, el método descrito en detalle arriba, para un agente benéfico, puede modificarse para permitir la carga de múltiples agentes benéficos en una prótesis, lo cual podría conducir ordinariamente a resultados indeseables cuando se utilicen técnicas de carga convencionales. Como ejemplo y no como limitación, el primer agente benéfico y el segundo agente benéfico pueden tener diferentes características físicas y/o químicas que evitan que los agentes benéficos sean capaces de disolverse en el mismo solvente, o al mismo pH o temperatura. En particular, el primer agente benéfico puede disolverse en un solvente que es inmiscible con el solvente en el cual se disuelve el segundo agente benéfico. De manera alternativa, el primer agente benéfico y el segundo agente benéfico pueden ser incompatibles entre sí. En particular, el primer agente benéfico y el segundo agente benéfico pueden ser indeseablemente reactivos de manera química o pueden tener velocidades de liberación indeseablemente diferentes (o, por el contrario, velocidades de liberación indeseablemente similares). Adicionalmente, el primer y segundo agentes benéficos pueden simplemente ser nocivos entre sí, por ejemplo, uno de los agentes benéficos puede degradar la eficacia del otro agente benéfico. Por lo tanto, aunque puede desearse la carga de múltiples agentes benéficos en particular sobre la misma superficie de una prótesis, con frecuencia puede ser problemático debido a cierta incompatibilidad cuando se utiliza una técnica de carga convencional. De acuerdo con la presente invención, se proporciona un método para la carga de tales agentes benéficos y un dispositivo interposicional para el suministro de tales agentes benéficos. Como se anotó arriba, los agentes benéficos se cargan en una pluralidad de gotículas discretas sobre la superficie de la prótesis. Las gotículas discretas de múltiples agentes benéficos se cargan preferentemente en la prótesis como gotículas no mezcladas a fin de proporcionar un patrón no intercalado o, alternativamente, las gotículas no mezcladas de agente benéfico pueden cargarse en la prótesis para proporcionar un patrón de sobreposición del primer agente benéfico y el segundo agente benéfico. De esta manera, los bordes de las gotículas se sobreponen o, alternativamente, una mayor superficie de la gotícula se sobrepone a otras gotículas a fin de proporcionar un efecto de estratificación, según se ilustra en la Fig. 10. Preferentemente, múltiples distribuidores de fluido se encuentran de acuerdo con la invención, en donde cada agente benéfico por cargarse en la prótesis se distribuye a partir de un dispositivo de distribución distinto. Para propósitos de ilustración y no de limitación, como se muestra en la Figura 9, se proporciona un primer distribuidor 150 con un primer agente benéfico 15' disuelto en un solvente que es compatible con el primer agente benéfico en particular. Además, se proporciona un segundo distribuidor de fluido 15" con un segundo agente benéfico 15" que es diferente del primer agente benéfico 15' y que requiere de un solvente diferente para compatibilidad. Por ejemplo, un primer agente benéfico podría ser un agente soluble en agua, mientras que el segundo agente benéfico podría ser un agente no soluble en agua, requiriendo cada uno un solvente diferente. De acuerdo con lo anterior, ambos agentes benéficos se cargan en la misma superficie de la prótesis sin que surjan problemas de su inmiscibilidad. Cuando se utilizan dos distribuidores de fluido para cargar los múltiples agentes en la prótesis, las trayectorias de gotículas discretas, correspondientes a cada uno del primer agente benéfico y el segundo agente benéfico, pueden alinearse de tal manera que las gotículas de cada agente benéfico se combinen y mezclen antes de cargarse en la prótesis. De esta manera, el primer y el segundo agente benéfico pueden formar un tercer agente especial que se carga en la prótesis. Para propósitos de ilustración y no de limitación, el primer agente benéfico puede ser éter de bisfenol-A-diglicidilo y el segundo agente benéfico puede ser trietilenotetramina. Después de la combinación del primer agente benéfico y el segundo agente benéfico, se forma una cubierta degradada para proporcionar un tercer agente benéfico. En todavía otro ejemplo ilustrativo, el primer agente benéfico puede ser bisfenol-A-diglicidil éter y paclitaxel y el segundo agente benéfico puede ser trietilenotetramina. Después de la combinación de las dos trayectorias controladas de agentes benéficos, se forma un tercer agente benéfico, una cubierta degradada que atrapa paclitaxel, el cual se carga en la prótesis. De manera alternativa, las gotículas discretas del primer y el segundo agente benéfico pueden alinearse a lo largo de trayectorias para mezclar en la superficie de la prótesis. Como se anotó arriba, el agente benéfico puede incluir una mezcla de fármaco y polímero. De acuerdo con el método de la invención, el primer y el segundo agentes benéficos pueden corresponder a mezclas de fármaco-polímero que tienen diferentes concentraciones de polímero para efectuar diferentes velocidades de liberación del fármaco particular en cada agente benéfico. Por ejemplo, la mezcla de fármaco-polímero que tiene una mayor concentración de polímero tendría una liberación más lenta del fármaco dentro del lumen que una mezcla de fármaco-polímero que tiene una concentración inferior. De manera alternativa, en vez de proporcionar mezclas de fármaco-polímero que tienen diferentes concentraciones de polímero para proporcionar diferentes velocidades de liberación, también es posible suministrar agentes benéficos mediante el uso de diferentes polímeros u otros ligantes, en donde el polímero o ligante específico tiene diferente capacidad de difusión o de afinidad para asegurar el suministro de los agentes benéficos a diferentes velocidades. Por lo tanto, de acuerdo con la invención, pueden liberarse múltiples agentes benéficos a velocidades adecuadas que separan por levigación la prótesis a velocidades deseadas. Por ejemplo, un polímero enlazado a fosforilcolina catiónica que tiene una mayor afinidad con agentes terapéuticos aniónicos puede mezclarse y dispersarse como un primer agente benéfico y polímero enlazado a fosforilcolina lipofílica puede mezclarse con fármacos lipofílicos como el segundo agente benéfico para efectuar diferentes velocidades de liberación, respectivamente. En todavía otra modalidad de la invención, uno del primer y segundo agentes benéficos cargados en la prótesis, puede ser más hidrofóbico o menos soluble en agua que el otro. De este modo, de acuerdo con la invención, se proporciona una prótesis que incluye agentes benéficos, primero y segundo, en donde uno de los agentes benéficos es más hidrofóbico o menos soluble en agua que el otro. De esta manera, el agente benéfico más hidrofóbico actúa como una barrera al agua o inhibidor de hidratación para el agente benéfico menos hidrofóbico, reduciendo así la velocidad de liberación del agente benéfico menos hidrofóbico, según se expone en la Solicitud de Patente Provisional de E. U. 60/453,555 y el PCT/US03/07383, cada una de las cuales se presentó el 10 de Marzo del 2003, y cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia a las mismas. Además de proporcionar una prótesis que tiene múltiples agentes benéficos que se suministran a velocidades únicas o deseadas, de acuerdo con otro aspecto de la invención, el primer agente benéfico puede disolverse en solvente en donde el segundo agente benéfico origina que el primer agente benéfico se precipite del solvente. Por ejemplo y no como limitación, el primer agente benéfico puede ser rapamicina disuelta en etanol, y el segundo agente benéfico puede ser agua. Después de la combinación de gotículas mediante el uso del método y sistema de la invención, la rapamicina se precipitará dentro de la gotícula y se depositará en la prótesis como un microprecipitado. En todavía otro aspecto de la invención, al menos uno de los agentes benéficos, primero y segundo, puede mezclarse con un ligante antes de cargarse en la prótesis. Además, de acuerdo con este aspecto, uno de los agentes benéficos puede ser un agente curativo para la solidificación del ligante en la prótesis, con el agente benéfico mezclado en el mismo. Por ejemplo, ver Ejemplo 4 a continuación. Como se anotó arriba, uno de los agentes benéficos puede ser un solvente para el otro agente benéfico. Por lo tanto, de acuerdo con la ¡nvención, el primer agente benéfico, por ejemplo, un fármaco, polímero o una combinación de los mismos, puede cargarse en la prótesis, y posteriormente el segundo agente benéfico, es decir, un solvente, puede cargarse en la prótesis a fin de redistribuir el primer agente benéfico de manera más uniforme a lo largo de la prótesis. Como se anotó arriba, la prótesis puede incluir al menos un recipiente o cavidad o canal en la misma. Para propósitos de ilustración y no como limitación, pueden utilizarse perfiles controlados por computadora de un microandamio de corte por láser para depositar de manera precisa el agente benéfico en los cortes por láser sobre los puntales del microandamio. Por ejemplo, un canal longitudinal puede ser cortado por láser, grabado o formado de otro modo en el puntal, tal como en la curva o redondez del puntal, por ejemplo. De acuerdo con un aspecto preferido de la invención, la cavidad o canal está provisto con un perfil de corte transversal contorneado para retención y elusión de agente benéfico en el mismo. Particularmente, y como se ilustra esquemáticamente en la Figura 12, el perfil transversal de la cavidad o canal 16 incluye una dimensión menor en la interfase con la superficie del puntal, a fin de definir una boca 17 del canal 16, y una dimensión transversal, interna, mayor, del canal a fin de definir un recipiente 18 del canal 16. El uso del sistema de inyección a chorro de fluido y el método de la presente invención permiten así que el agente benéfico se cargue en la boca 16 del canal 16, sin que se atrape aire dentro del recipiente 18. Un volumen adecuado de agente benéfico se deposita en el perfil de corte por láser para llenar al menos parcialmente el recipiente 18. En este aspecto, el agente benéfico que se deposita en el canal longitudinal puede incluir una combinación de fármacos o una combinación de polímeros o una combinación de fármacos y polímeros en diferentes capas. Además, las diferentes capas de polímero y/o fármaco que tienen diferentes concentraciones, o diferentes velocidades de elusión de fármaco, pueden cargarse en la misma.

Adicionalmente, un polímero intermedio y/o cubierta de polímero final puede aplicarse sobre el agente benéfico. Tal configuración de deposición, en combinación con cavidades, es particularmente benéfica para la reducción de la delaminación de las capas de polímero-fármaco, y también proporciona versatilidad en el control de elusión de fármaco y la generación de diversas combinaciones de los patrones de liberación de fármaco. Un enfoque de perfil por computadora también es útil para cubrir capas de fármaco y polímero en los bordes, distal y extremo, del microandamio. De acuerdo con otro aspecto de la invención, una o más de los recipientes o cavidades o canales se carga con un primer agente benéfico más hidrofílico y después un segundo agente benéfico más hidrofóbico se carga sobre el primer agente benéfico dentro de la cavidad o recipiente en una manera según se describe arriba. Además, de acuerdo con la invención, mediante el uso del método y sistemas arriba descritos, un primer agente benéfico cargado en la prótesis puede tener una primer densidad de área local y un segundo agente benéfico cargado sobre la prótesis puede tener una segunda densidad de área local. Según se utiliza en la presente, "densidad de área" se refiere a la cantidad de agente benéfico por área superficial unitaria de una porción seleccionada de la prótesis. "Densidad de área local" se refiere a la dosis de agente benéfico por área superficial local de la prótesis. La densidad de área local del primer agente benéfico y la densidad de área local del segundo agente benéfico pueden ser uniformes a través de cada porción respectiva a fin de definir cambios escalonados en la densidad de área local, según se ilustra en la Figura 1 b o puede variarse a través de una porción seleccionada de la prótesis para definir gradientes de densidad de área local, según se ilustra en la Figura 1 C. De acuerdo con lo anterior, se proporciona un dispositivo interposicional que tiene una prótesis que se carga al menos parcialmente con agente benéfico que tiene una densidad e área local que es variada a lo largo de una porción seleccionada del cuerpo de la prótesis. De acuerdo con una modalidad preferida, la prótesis tiene un cuerpo tubular cuando se despliega en un lumen. Preferentemente, el cuerpo tubular incluye una primer y una segunda porción al menos parcialmente cargada con agente benéfico, de tal manera que la primer porción tiene una primer densidad de área local y la segunda porción tiene una segunda densidad de área local. Cada porción puede definirse como una longitud preseleccionada de la prótesis. Alternativamente, como se muestra en la figura 1 b, la primer porción puede definirse por un conjunto seleccionado de miembros estructurales interconectados y la segunda porción puede definirse como un segundo conjunto de miembros interconectados, por ejemplo, elementos conectores o elementos anulares. Por ejemplo y no como limitación, al menos uno del primer y el segundo conjunto de elementos ¡nterconectados seleccionados puede definir al menos un elemento en forma anular que se extiende alrededor de la circunferencia de la prótesis.

En otra modalidad de la invención, la densidad de área local varía como una gradiente continua a lo largo de una porción seleccionada de la prótesis, como se muestra en la Fig. 1 c. De acuerdo con lo anterior, en un aspecto de la invención, la densidad de área local de agente benéfico es variada, de tal manera que se proporciona una prótesis que tiene una densidad de área local de agente benéfico en los extremos de la prótesis, que es diferente de la densidad de área local de agente benéfico en una sección intermedia de la prótesis. Para propósitos de ilustración y no como limitación, la densidad de área local de agente benéfico en la sección intermedia de la prótesis puede ser mayor que en los extremos, próximo y distal, de la prótesis, según se muestra en la Figura 1 c. De manera alternativa, los extremos, próximo y distal, de la prótesis pueden tener una" densidad de área local mayor de agente benéfico que la de la sección intermedia de la prótesis. En una modalidad preferida de la invención, la densidad de área local variada de agente benéfico corresponde a la ubicación de una lesión donde se despliega la prótesis dentro de un lumen. Por ejemplo, la prótesis puede cargarse para tener una densidad de área local mayor de agente benéfico a lo largo de una porción preseleccionada de la prótesis, que corresponde a la ubicación de la lesión cuando se despliega la prótesis en un lumen. De este modo, la terapia dirigida puede lograrse con el dispositivo interposicional de la presente invención. De acuerdo con la invención, la densidad de área local puede variarse mediante variación de la velocidad relativa a la cual se carga el agente benéfico en una locación seleccionada a lo largo de la prótesis. Para este fin, se varía la frecuencia a la cual se aplican las gotículas de agente benéfico a lo largo de una longitud de unidad de la trayectoria de distribución para la prótesis. De manera alternativa, la velocidad relativa de carga de agente benéfico puede variarse mediante variación del movimiento relativo entre el elemento de distribución y la prótesis. Otra alternativa para variar la velocidad relativa de carga del agente benéfico es variar la cantidad de agente benéfico por gotícula suministrada a partir del elemento distribuidor. Otras alternativas para variar la densidad de área local del agente benéfico en la prótesis incluyen la mezcla del agente benéfico con un ligante y la variación de la proporción de agente benéfico respecto a ligante. De manera alternativa, la cantidad de la mezcla de agente benéfico y ligante que se aplica a la prótesis puede variarse para lograr una densidad de área local variada de agente benéfico. Pueden utilizarse otros métodos de variación de la densidad de área local de agente benéfico, conocidos en la materia. Como se anotó arriba, el agente benéfico se carga al menos parcialmente sobre una superficie de la prótesis. Además, de acuerdo con la invención, la prótesis incluye una primer superficie y una segunda superficie que se cargan al menos parcialmente con agente benéfico. En una modalidad de la invención, la primer superficie y la segunda superficie corresponden cada una a una de la superficie interna y la superficie externa de la prótesis. Por lo tanto, de acuerdo con esta modalidad particular, se carga agente benéfico, según se define arriba, en la superficie interna o luminal de una prótesis, así como también la superficie externa de la prótesis. El método arriba descrito puede utilizarse para este aspecto de la invención, en donde el agente benéfico se carga en la superficie interna de la prótesis mediante inserción de un elemento distribuidor de fluido dentro del diámetro interno de la prótesis o mediante distribución del agente benéfico 15 diametralmente a través de la prótesis 10 entre los miembros estructurales 12 a fin de impactar la superficie interna sobre el lado opuesto de la prótesis 1 0, según se muestra en la Fig . 1 1 . En este aspecto, el elemento distribuidor 150" se alinea a fin de que la trayectoria controlada 152" de gotículas discretas 1 55" de agente benéfico se interceptan de manera óptima con las superficies internas de las configuraciones estructurales de la prótesis 10 y no interceptan las configuraciones estructurales de la superficie externa de la prótesis. Para propósitos de ilustración y no como limitación, para una prótesis que comprende un número impar de repeticiones radiales en el patrón de configuraciones estructurales, la alineación preferida del elemento distribuidor es ortogonal al eje central de la prótesis y en un plano que intercepta el eje central de ia prótesis. Sin embargo, para una prótesis que comprende un número par de repeticiones radiales en el patrón de configuraciones estructurales, la alineación preferida del elemento distribuidor para la prótesis es ortogonal al eje central de la prótesis, pero en un plano que no intercepta el eje central de la prótesis. Como otro ejemplo, para una prótesis que incluye un miembro tubular que comprende múltiples elementos estructurales de repetición radial y axial, la alineación preferida del elemento distribuidor puede determinarse mediante determinación de la sombra arrojada por los elementos estructurales externos o en primer plano sobre los elementos estructurales internos o de fondo. El plano preferido para alinear el elemento distribuidor puede determinarse mediante determinación del plano en el cual se presenta la cantidad máxima de superficie interna no obstruida después de rotación del miembro tubular. De acuerdo con este aspecto de la invención, el movimiento relativo del elemento distribuidor y la prótesis puede coordinarse para permitir una imagen "reticular" pre-programada de la posición o ubicaciones de los elementos estructurales de la superficie interna. De manera alternativa, el patrón de vector de los elementos estructurales puede pre-programarse, como se describió previamente. También, de acuerdo con la invención, el agente benéfico se suministra a partir del elemento distribuidor a lo largo de una trayectoria controlada que es substancialmente tangencial a o cerca de la superficie externa de la prótesis y se carga en la superficie interna de los elementos estructurales de la prótesis. En este aspecto de la invención, el dispositivo interposicional puede diseñarse para proporcionar terapia en combinación de agentes benéficos hacia ubicaciones objetivo. Por ejemplo y no como limitación, el agente benéfico en particular, cargado en la superficie luminal o interna de la prótesis, se propone liberarse en la pared del lumen. De acuerdo con un aspecto de la invención, los agentes benéficos cargados en la superficie externa de la prótesis incluyen, sin limitación, anti-inflamatorios, antiproliferativos, inhibidores musculares suaves, promotores de adhesión celular, y el análogo de rapamicina ABT-578, es decir, 3S, 6R, 7E, 9R, 10R, 12R, 14S, 15E, 17E, 19E, 21 S, 23S, 26R, 27R, 34aS)-9, 10, 12, 1 3, 14,21 ,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-Hexadecahidro-9,27-dihidroxi-3-[(1 R)-2-[(1 S,3R,4R)-3-metoxi-4-tetrazol-1 -il)ciclohexil]-1 -metiletil]-10,21 -dimetoxi-6,8, 12, 14,20,26-hexametil-23,27-epoxi-3H-pirido[2, 1 -c][1 ,4]oxaazaciclohentriacontino-1 ,5, 1 1 ,28, 29(4H ,6H, 31 H)-pentona;23,27-Epoxi-3H-pirldo[2, 1 -c][1 ,4]oxaazaciclohentriacontino-1 ,5, 1 1 ,28,29(4H,6H,31 H)-pentona. De acuerdo con otra modalidad de la invención, la primer superficie de la prótesis se define por una pluralidad de miembros estructurales de interconexión. De acuerdo con lo anterior, la primer superficie puede incluir un primer conjunto seleccionado de miembros estructurales, por ejemplo, un miembro conector, y la segunda superficie puede incluir un segundo conjunto seleccionado de los miembros estructurales, por ejemplo, un elemento de forma anular que se extiende alrededor de la circunferencia de la prótesis. Como se anotó arriba, el agente benéfico se carga en la prótesis a fin de proporcionar una densidad de área local controlada a través de una longitud del dispositivo interposicional. Es decir, puede ser deseable proporcionar una concentración mayor de agente benéfico en una porción de una prótesis y una concentración menor, o quizá sin agente benéfico, en otra porción de la prótesis. Por ejemplo, en una modalidad preferida, una densidad de área local mayor puede proporcionarse en una primer porción, por ejemplo, porción intermedia 1 0b, de un microandamio 10, como se muestra en la figura 1 a, mientras se proporciona una densidad de área local menor de agente benéfico para una segunda porción, por ejemplo, una o ambas porciones de extremo (1 0a, 1 0c) del microandamio 10. De acuerdo con la presente invención, cada una de las porciones, primer y segunda, de la prótesis puede definirse por cualquiera de una variedad de patrones o porciones seleccionadas de la prótesis. Por ejemplo, la primer porción de la prótesis puede definirse por los conectores longitudinales mientras que la segunda porción del microandamio se define por anillos o viceversa, como se ilustra en la Figura 6. De acuerdo con otro aspecto de la presente ¡nvención, el dispositivo interposicional incluye una primer prótesis y una segunda prótesis en combinación para definir una porción de sobreposición y al menos una porción de no sobreposición. Por ejemplo, y según se incorpora en la presente, las Figuras 2 o 3 presentan una representación esquemática de un dispositivo interposicional encajado que incluye una primer prótesis 20 y una segunda prótesis 30 configurada para desplegarse en una relación de sobreposición. Sin embargo, el dispositivo interposicional puede incluir opcionalmente más de dos prótesis en combinación, si se desea. Tales dispositivo interposicionales 50 incluyen, pero sin limitarse, microandamios encajados y microandamios bifurcados modulares. Para propósitos de ilustración y no como limitación, la primer porción 20a de la primer prótesis 20 tiene la mitad de densidad de área local de agente benéfico en comparación con la segunda porción 30b de la segunda prótesis 30. De esta manera, cuando los extremos de dos microandamios se sobreponen o despliegan en una relación de sobreposición 25 durante un procedimiento, la densidad de área local de agente benéfico a lo largo del dispositivo interposicional 50 se controla a fin de ser uniforme. Si se desea, pueden proporcionar concentraciones alternativas en cada porción a fin de proporcionar el efecto deseado en combinación. De acuerdo con la presente invención, como se muestra en la Figura 3, se proporciona así una densidad de área local controlada a través de una longitud del dispositivo interposicional 50 después de la combinación con la primer prótesis que tiene la primer porción 20a y la segunda porción 20b, teniendo la segunda prótesis la primer porción 30a y la segunda porción 30b, como se muestra en la Figura 2. En particular, como se muestra en la Figura 3, el segmento de sobreposición 25 de la primer prótesis 20 y la segunda prótesis 30 tiene una densidad de área local igual de agente benéfico en comparación con segmentos de no sobreposición 20b y 30b. De manera alternativa, el perfil de distribución de agente benéfico para el dispositivo interposicional puede controlarse para incluir cualquiera de una variedad de patrones deseados. Por ejemplo, el dispositivo interposicional puede tener una densidad de área local disminuida de agente benéfico en los extremos, próximo y distal, de cada cuerpo de prótesis, como se anotó arriba. Este perfil es altamente deseable en la prevención de dosis adversas de agente benéfico, si se colocan múltiples prótesis en combinación entre sí, pero proporciona aún dosis disminuidas de los extremos del dispositivo interposicional como un todo. De manera alternativa, según se incorpora en la presente, el perfil de distribución del agente benéfico puede proporcionar una densidad de área local controlada que es uniforme a lo largo de la longitud de la primer prótesis y la segunda prótesis en combinación, o de múltiples prótesis en combinación. De manera alternativa, de acuerdo con la invención, el perfil de distribución de agente benéfico proporciona una densidad de área local controlada que varía a lo largo de la longitud de la primer prótesis y la segunda prótesis en combinación, o de múltiples prótesis en combinación. Para propósitos ilustrativos, las prótesis encajadas o de sobreposición, como se muestra en la Figura 3, pueden tener perfiles de distribución de agente benéficos, de tal manera que la densidad de área local controlada de agente benéfico de un segmento de no sobreposición es de hecho mayor que la densidad de área local controlada de agente benéfico de un segmento de sobreposición. De manera similar, la alternativa también puede ser verdadera; que un segmento de sobreposición se controle para tener una densidad de área local mayor o diferente de agente benéfico que un segmento de no sobreposición. Ventajosamente, esta configuración también permite la dosificación selectiva de agente benéfico a un área objetivo cuando se utilizan múltiples prótesis en combinación, así como también una sola prótesis. La dosificación selectiva de agente benéfico hacia un área objetivo significa que el agente benéfico puede aplicarse a la(s) prótesis en combinación, de tal manera que el agente benéfico deseado se cargue en la prótesis en un patrón selectivo, a fin de que el agente benéfico o agentes benéficos se liberen de la prótesis en proximidad a una ubicación objetivo. La inyección a chorro de fluido, según se describió previamente, se prefiere particularmente para dosificación selectiva. De acuerdo con la presente ¡nvención, y según se incorpora de manera esquemática en la Figura 5, también puede proporcionarse un dispositivo interposicional bifurcado, el cual incluye una primer prótesis 20' y una segunda prótesis 30' en combinación para definir una porción de sobreposición 50' y porciones de no sobreposición 20b', 30b'. Para propósitos de ilustración y no como limitación, la Figura 4 muestra una primer prótesis 20' que tiene una primer porción 30a' y una segunda porción 30b'. Como se muestra para propósitos de ilustración y no como limitación, el perfil de distribución de agente benéfico incluye una primer densidad de área local de agente benéfico en una de las porciones, primera y segunda, de una o ambas de la primer prótesis 20' y la segunda prótesis 30'. Por ejemplo, y no como limitación, la primer porción 20a' de la primer prótesis 20' tiene la mitad de densidad de área local de agente benéfico en comparación con la segunda porción 20b' de la primer prótesis. La primer porción 30a' de la segunda prótesis 30' tiene la mitad de densidad de área local de la segunda porción 30b' de la segunda prótesis 30'. De acuerdo con la presente invención, como se muestra en la Figura 5, se proporciona así una densidad de área local controlada de agente benéfico a través de una longitud del dispositivo interposiciones bifurcado 50 después de combinación de la primer prótesis que tiene la primer porción 20a' y la segunda porción 20b' con la segunda prótesis que tiene la primer porción 30a' y la segunda porción 30b', como se muestra en la Figura 4. Otra característica de la presente invención incluye la aplicación de una capa de material base sobre una porción seleccionada de la prótesis arriba descrita. El agente benéfico se carga en la capa de material base de acuerdo con los métodos arriba descritos. La capa de material base preferentemente define un patrón para carga del agente benéfico sobre la prótesis. La presente invención también abarca, para cualquiera de las modalidades expuestas, la aplicación de una cubierta superior de control de velocidad sobre la prótesis cargada de agente benéfico para control adicional o prolongación de la liberación del agente benéfico. La cubierta superior de control de velocidad puede agregarse mediante aplicación de una capa de cubierta colocada sobre la prótesis cargada de agente benéfico. El grosor de la capa se selecciona para proporcionar tal control. Preferentemente, la cubierta superior se aplica mediante tecnología de inyección a chorro de fluido. Ventajosamente, la inyección a chorro de fluido de una cubierta superior, tal como una cubierta superior de polímero, permite capas más delgadas y uniformes. Sin embargo, otros métodos convencionales pueden utilizarse, tal como otros distribuidores de fluido, deposición de vapor, deposición por plasma, rocío o inmersión, o cualquier otra técnica de cubierta conocida en la materia. La presente invención también proporciona un método para la elaboración de un dispositivo interposicional para el suministro de agente benéfico. Este método comprende las etapas de proporcionar una primer prótesis por desplegarse dentro de un lumen; proporcionar una segunda prótesis configurada para desplegarse en una relación de sobreposición con la primer prótesis, definiendo la primer prótesis y la segunda prótesis en combinación al menos un segmento de no sobreposición y un segmento de sobreposición; y cargar la primer prótesis y la segunda prótesis con agente benéfico a fin de proporcionar una densidad de área local controlada a lo largo de una longitud de la primer prótesis y la segunda prótesis, en combinación. El método descrito arriba en detalle se prefiere para tal etapa de carga. La presente invención también proporciona un método para el suministro de agente benéfico. De acuerdo con este método, según se describe en detalle en conjunto con la descripción del dispositivo interposicional de la presente invención arriba, el método comprende las etapas de proporcionar una primer prótesis que tiene un cuerpo tubular cuando se despliega en un lumen; proporcionar una segunda prótesis que tiene un cuerpo tubular cuando se despliega en un lumen; cargar al menos una de la primer prótesis y la segunda prótesis con agente benéfico; desplegar la primer prótesis hacia un lumen; desplegar la segunda prótesis hacia el lumen para definir, en combinación con la primer prótesis, al menos un segmento de no sobreposición y un segmento de sobreposición; en donde el agente benéfico se carga en al menos una de la primer prótesis y la segunda prótesis, a fin de proporcionar una densidad de área local controlada de agente benéfico a través de una longitud de la primer prótesis y la segunda prótesis, cuando se despliega. El método descrito arriba en detalle se prefiere para tal etapa de carga. La presente invención se entenderá además por los ejemplos abajo establecidos, los cuales se proporcionan para propósitos de ilustración y no como limitación.

EJEMPLOS Ejemplo 1 : Invección a chorro de substancias reactivas Los componentes de una formulación comercial, epoxi, de dos partes, se mezclan mediante el proceso de inyección a chorro y se aplican a una superficie para formar una cubierta. En una formulación elaborada por Buehler, Lake Bluff IL, una parte es una "resina epóxida" líquida que contiene resina de epiclorohidrina de 4,4' isopropilidenodifenol y éter de butilglicidilo. La segunda parte es un "endurecedor" líquido que contiene triamina de dietileno, tetramina de trietileno y polioxipropilenodiamina. En el proceso de inyección a chorro, un sistema de inyección a chorro de reactivo (A) se carga con resina de epóxido y un segundo sistema de inyección a chorro (B) se carga con endurecedor. Las inyecciones a chorro se alinean de tal manera que las gotículas que emanan de cada inyección a chorro se combinan a mitad del aire y recorren hacia el dispositivo objetivo para formar una cubierta degradada, después de un tiempo de endurecimiento de 2-8 horas. El volumen de una gotícula que emana de la inyección a chorro A es 5 veces mayor que el volumen de una gotícula que emana de la inyección a chorro B y el número total de gotículas suministradas a partir de cada inyección a chorro es aproximadamente igual.

Ejemplo 2: Invección a chorro de substancias reactivas Los componentes de una formulación epoxi de dos partes, comercial, se mezclan por el proceso de inyección a chorro y se aplica a una superficie para formar una cubierta. En una formulación comercial de dos partes, elaborada por Buehler, Lake Bluff IL, una parte es una "resina epóxido" líquida que contiene resina de epiclorohidrina de 4,4'-isopropilidenodifenol y éter de butilglicidilo. La segunda parte es un "endurecedor" líquida que contiene resina de epiclorohidrina de 4,4' isopropilidenodifenol y éter de butilglicidilo. La segunda parte es un "endurecedor" líquido que contiene resina de triamina de dietileno, tetramina de trietileno y polioxipropilenodiamina. En el proceso de inyección a chorro, un sistema de inyección a chorro de reactivo (A) se carga con resina de epóxido y un segundo sistema de inyección a chorro (B) se carga con endurecedor. Las inyecciones a chorro se alinean de tal manera que las gotículas que emanan de cada inyección a chorro se combinan a mitad del aire y recorren hacia el dispositivo objetivo para formar una cubierta degradada, después de un tiempo de endurecimiento de 2-8 horas. El volumen de una gotícula que emana de la inyección a chorro A es 4 veces mayor que el volumen de una gotícula que emana de la inyección a chorro B, y el número total de gotículas suministradas a partir de cada inyección a chorro es aproximadamente igual. Esta cubierta se endurece a una velocidad más rápida que la cubierta descrita en el ejemplo 1 .

Ejemplo 3: Invección a chorro de substancias reactivas Los componentes de una formulación epoxi de dos partes, comercial, se mezclan por el proceso de inyección a chorro y se aplica a una superficie para formar una cubierta. En una formulación comercial de dos partes, elaborada por Buehler, Lake Bluff IL, una parte es una "resina epóxido" líquida que contiene resina de epiclorohidrina de 4,4'-isopropilidenodifenol y éter de butilglicidilo. La segunda parte es un "endurecedor" líquida que contiene resina de epiclorohidrina de 4,4' isopropilidenodifenol y éter de butilglicidilo. La segunda parte es un "endurecedor" líquido que contiene resina de triamina de dietileno, tetramina de trietileno y polioxipropilenodiamina. En el proceso de inyección a chorro, un sistema de inyección a chorro de reactivo (A) se carga con resina de epóxido y un segundo sistema de inyección a chorro (B) se carga con endurecedor. Las inyecciones a chorro se alinean de tal manera que las gotículas que emanan de cada inyección a chorro se combinan a mitad del aire y recorren hacia el dispositivo objetivo para formar una cubierta degradada, después de un tiempo de endurecimiento de 2-8 horas. El volumen de una gotícula que emana de la inyección a chorro A es 5 veces mayor que el volumen de una gotícula que emana de la inyección a chorro B, pero el número total de gotículas suministradas a partir de cada inyección a chorro A es 4 veces más que las de la inyección a chorro B.

Ejemplo 4: Formación de una red degradada que contiene agentes biológicamente activos Un sistema de inyección a chorro reactivo (A) se carga con una resina de epóxido líquido y una formulación solubilizada del fármaco, paclitaxel, 20% en peso con respecto a la resina de epóxido. Un segundo sistema de inyección a chorro (B) se carga con endurecedor similar al descrito en el ejemplo 1 combinado con un peso igual o menor de un polímero biocompatible. Un ejemplo de tal especie es un polímero enlazado a fosforilcolina de la fórmula general poli(MPCw:LMAx:HPMAy:TSMAz), donde MPC es polímero enlazado a 2-metacrioiloxitilfosforilcolina, LMA es metacrilato de laurilo, HPMA es metacrilato de hidroxipropilo y TSMA es metacrilato de trimetoxisililpropilo. Este polímero se disuelve en un solvente, tal como cloroformo. Las inyecciones a chorro se alinean de tal manera que las gotículas de cada inyección a chorro se combinan a la mitad del aire y recorren hacia el dispositivo objetivo para formar una cubierta degradada que atrapa el fármaco y polímero. El volumen de un gotícula que emana de la inyección a chorro A es 5 veces mayor que el volumen de una gotícula que emana de la inyección a chorro B y el número total de gotículas suministradas a partir de cada inyección a chorro es aproximadamente igual. La cubierta se calienta durante 4 horas a 70 grados C para originar la degradación del polímero enlazado a fosforilcolina, predominantemente consigo mismo por medio de los grupos de trimetoxisilano, y acelerando simultáneamente la solidificación de la resina de epóxido con el endurecedor.

Ejemplo 5: Formación de un microprecipitado de fármaco Un sistema de inyección a chorro reactivo (A) se carga con rapamicina disuelta en etanol. Un segundo sistema de inyección a chorro se carga con agua. El volumen de gotícula de una gota que emana de la inyección a chorro A es de 50 nanolitros y el volumen de gotícula de una gota que emana de la inyección a chorro B es de 150 nanolitro. Las inyecciones a chorro se alinean de tal manera que las gotículas de cada inyección a chorro se combinan a la mitad del aire y recorren hacia el dispositivo objetivo. Durante la combinación de gotículas, la rapamicina se precipitará dentro de la gotícula y s depositará en la superficie objetivo como un microprecipitado.

Ejemplo 6: Carga de Fármaco en un Microandamio Coronario Cubierto de Base de Polímero En una demostración de factibilidad, se preparó una solución de inyección a chorro de la provisión de 20 mg/ml ABT-578 + 4 mg/ml de polímero de metacrilato enlazado a fosforilcolina (PC) en isobutanol. Un sistema de inyección a chorro de fluido, elaborado por MicroFab Technologies of Plano, Texas, se programó para inyectar 75 microgramos de fármaco de manera uniforme sobre un microandamio de 1.4 x 1 1 mm OC BiodivYsio a fin de obtener una densidad de área de 5 microgramos por mm lineal. La inyección a chorro de 21 ,888 gotas en un frasco que contiene 1 0 ml de isobutanol dio 77 microgramos de ABT-578 según se determinó espectrofotométricamente a 278 nm. Bajo estas condiciones, 1 gota fue de 170-180 picolitros y tuvo un diámetro de entre 67 y 70 micrones. El microandamio contuvo una cubierta base de polímero de metacrilato enlazado a fosforilcolina (PC). Se montó en una fisura que incluyó un mandril que proporcionó rotación controlada (?) alrededor de un eje central, coaxial con el microandamio y una etapa que proporcionó el movimiento lateral (X) a lo largo del eje del microandamio. El control del movimiento se estableció para girar el microandamio un total de 720 grados. Una vista ortogonal al eje del microandamio de rotación mostró dos posibles posiciones fuera de eje posibles, aproximadamente 50 micrones dentro de una tangente de punto hacia la superficie externa del microandamio, uno a cada lado de la línea central de rotación, que proporcionó relativamente pocos casos donde una trayectoria de inyección a chorro no chocaría en al menos un elemento estructural de microandamio. Una de estas posiciones fuera de eje se seleccionó primero para iniciar la carga de fármaco. Un microandamio montado en mandril se colocó a fin de que la trayectoria de gotículas inyectadas chocara sobre los puntales de microandamio en este lugar "fuera de eje". El controlador de movimiento se inclinó hacia arriba a una velocidad predeterminada y encendió el cabezal de inyección a chorro de fluido tan pronto como el movimiento a lo largo del eje X alcanzó una velocidad constante y el extremo de los puntales de microandamio se encontró en una posición directamente por debajo del cabezal de inyección a chorro. Cada vez que el microandamio pasó por completo bajo el cabezal de inyección a chorro a lo largo de esta trayectoria fuera de eje en la dirección X, el controlador de movimiento declinaba la velocidad, se detenía y giraba el microandamio 5 grados. La dirección lineal se invirtió y se realizó el siguiente paso. Después de que se alcanzaron 360 grados, (72 pasos) la tabla se trasladó aproximadamente una distancia igual al diámetro interno del microandamio (1 ID) hacia la otra posición fuera de eje y 72 pasos más se realizaron para una rotación adicional de 360 grados. Cada microandamio se inyectó así dos veces para obtener su carga de fármaco. Se cargaron siete (7) microandamios con el fármaco. La observación de microandamios cargados con fármaco bajo un estereomicroscopio indicó que no ocurrió trama alguna entre los puntales del microandamio y las superficies fueron cosméticamente suaves. Los microandamios se extrajeron posteriormente en isobutanol para medición del fármaco obtenido y los resultados se muestran a continuación.

Microandamio ABT-578 (microgramos 1 70 2 72 3 69 4 69 5 53 6 61 7 60 La carga promedio obtenida fue de 65 microgramos. La eficiencia de captura calculada fue de 84% en base al número de gotículas contadas por fármaco suministrado.

Ejemplo 7: Carga de Microandamios Periféricos Cubiertos de PC mediante Invección a Chorro de Reactivo En un experimento de demostración de factibilidad similar, un sistema de inyección a chorro fabricado por MicroFab Technologies of Plano, Texas, se programó para suministrar 59,904 gotas, aproximadamente 3X lo utilizado para el microandamio de 1 1 mm OC. Estos microandamios vasculares periféricos (SFA) fueron de 5 x 20 mm y se montaron en una fisura de rotación de mayor tamaño. La matriz del microandamio fue mucho más abierta que la observada en el microandamio coronario OC; sin embargo, se obtuvo buena eficiencia de captura.

Microandamio ABT-578 (microgramos 1 1 87 2 176 3 185 promedio 1 83 Prom.

El chorro suministró 21 1 microgramos de fármaco por microandamio, teniendo una eficiencia de captura de 86%.

Ejemplo 8: Cubierta Superficial de un Microandamio Cargado de Fármaco con Polímero Se elaboró una solución de 10 mg/ml de polímero de metacrilato enlazado a fosforilcolina (PC) en isobutanol. Un total de 288 pasos a lo largo de la dimensión axial del microandamio y más de 1440 grados de rotación bajo las condiciones utilizadas en los ejemplos previos, produjeron una cubierta superficial a 5 microgramos por mm lineal.

Ejemplo 9: Cubierta Superficial de Microandamio Cargado de Fármaco con Polímero gue Tiene una Densidad de Área Variable Se elaboró una solución de 10 mg/ml de polímero de metacrilato enlazado a fosforilcolina (PC) en isobutanol. La velocidad de recorrido lineal del microandamio bajo el cabezal de inyección a chorro se programa 50% menor durante el inicio, 25% de la longitud del microandamio y el 25% restante de la longitud. La velocidad de inyección a chorro no varía sobre la longitud del microandamio. Se hace un total de 288 pasos a lo largo de la dimensión axial del microandamio y más de 1440 grados de rotación. Bajo estas condiciones, el microandamio obtiene una cantidad incrementada de PC en ambos extremos del microandamio en comparación con las regiones medias.

Ejemplo 1 0: Microandamio Cargado de Fármaco gue Tiene una Densidad de Área Variable de Fármaco Se prepara una solución de inyección a chorro de la provisión de 20 mg/ml ABT-578 + 4 mg/ml polímero de metacrilato enlazado a fosforilcolina (PC) en isobutanol. La velocidad de recorrido lineal del microandamio bajo el cabezal de inyección a chorro se programa 50% más rápido durante el inicio, 25% de la longitud de microandamio y el 25% restante de longitud. La velocidad de inyección a chorro no varía sobre la longitud del microandamio. Se hace un total de 144 pasos a lo largo de la dimensión axial del microandamio y sobre 720 grados de rotación. Bajo estas condiciones, el microandamio obtiene una cantidad disminuida de ABT-578 en ambos extremos del microandamio en comparación con las regiones medias. Se entiende que la descripción anterior y los ejemplos acompañantes son meramente ilustrativos y no deben considerarse como limitaciones al alcance de la invención, la cual se define únicamente por las reivindicaciones anexas y sus equivalencias.

Diversos cambios y modificaciones a las modalidades expuestas serán aparentes a aquellos expertos en la materia. Por ejemplo, un distribuidor de carga y desviación puede reemplazarse con un inyector a chorro de gota a demanda, o viceversa. Tales cambios y modificaciones, incluyendo sin limitación, aquellos con relación a las estructuras químicas, sustitutos, derivados, compuestos intermedios, síntesis, formulaciones o métodos de uso de la invención, pueden hacerse sin apartarse del espíritu y alcance de la misma.

Claims

REIVINDICACIONES 1 . Un dispositivo interposicional para suministro de un agente benéfico, comprendiendo el dispositivo interposicional: una primer prótesis por desplegarse en un lumen; una segunda prótesis configurada para desplegarse en una relación de sobreposición con la primer prótesis; definiendo la primer prótesis y la segunda prótesis, en combinación, al menos un segmento de no-sobreposición y un segmento de sobreposición; y la primer prótesis y la segunda prótesis cargadas con agente benéfico a fin de proporcionar una densidad de área local controlada a través de una longitud de la primer prótesis y la segunda prótesis en combinación. 2. El dispositivo interposicional según la reivindicación 1 , caracterizado porque la densidad de área local controlada es uniforme a lo largo de la longitud de la primer prótesis y la segunda prótesis en combinación. 3. El dispositivo interposicional según la reivindicación 1 , caracterizado porque la densidad de área local controlada de agente benéfico varía a lo largo de la longitud de la primer prótesis y la segunda prótesis en combinación. 4. El dispositivo interposicional según la reivindicación 3, caracterizado porque la densidad de área local controlada de agente benéfico del segmento de no-sobreposición es mayor que la densidad de área local controlada de agente benéfico del segmento de sobreposición. 5. El dispositivo interposicional según la reivindicación 1 , caracterizado porque la primer prótesis tiene una primer porción correspondiente al segmento de sobreposición de la primer prótesis y segunda prótesis en combinación; una segunda porción correspondiente a por lo menos un segmento de no sobreposición de la primer prótesis y segunda prótesis en combinación; y por lo menos una de la primer porción y la segunda porción de la primer prótesis se carga con agente benéfico. 6. El dispositivo interposicional según la reivindicación 5, caracterizado porque la primer porción de la primer prótesis tiene una densidad de área local de agente benéfico diferente de la densidad de área local de agente benéfico de la segunda porción de la primer prótesis. 7. El dispositivo interposicional según la reivindicación 1 , caracterizado porque el agente benéfico se selecciona a partir de un grupo que consiste en antitrombóticos, anticoagulantes, agentes antiplaqueta, agentes anti-lípidos, trombolíticos, antiproliferativos, anti-inflamatorios, agente que inhiben la hiperplasia, inhibidores celulares de músculo suave, antibióticos, inhibidores de factor de crecimiento, inhibidores de adhesión celular, promotores de adhesión celular, antimitóticos, antifibrinas, antioxidantes, antineoplásticos, agentes que promueven la recuperación endotelial, substancias antialérgicas, agentes radio-opacos, vectores virales, compuestos de anti-detección, oligonucleótidos, mejoradores de permeación celular, agentes de angiogénesis y combinaciones de los mismos. 8. El dispositivo interposicional según la reivindicación 1 , caracterizado porque se aplica un material base a una superficie seleccionada de al menos una de la primer prótesis y la segunda prótesis, y en donde además se introduce agente benéfico a la misma capa de material base. 9. El dispositivo interposicional según la reivindicación 1 , caracterizado porque al menos dos agentes benéficos diferentes se cargan en al menos una de la primer prótesis y la segunda prótesis. 10. El dispositivo interposicional según la reivindicación 1 , caracterizado porque la primer prótesis y la segunda prótesis en combinación definen un microandamio bifurcado. 1 1 . Un dispositivo interposicional para suministro de agente benéfico, comprendiendo el dispositivo: una prótesis que incluye un cuerpo tubular cuando se despliega en un lumen, teniendo la prótesis una primer porción y una segunda porción; la prótesis de carga al menos parcialmente con agente benéfico para definir una densidad de área local controlada de agente benéfico, siendo diferente la densidad de área local controlada de agente benéfico en la primer porción de la segunda porción. 12. El dispositivo interposicional según la reivindicación 1 1 , caracterizado porque el cuerpo tubular se define por una pluralidad de miembros estructurales interconectados, siendo la primer porción de la prótesis un conjunto seleccionado de los miembros estructurales interconectados. 13. El dispositivo interposicional según la reivindicación 12, caracterizado porque el conjunto seleccionado de miembros estructurales interconectados define al menos un elemento en forma anular que se extiende alrededor de una circunferencia del cuerpo tubular. 14. El dispositivo interposicional según la reivindicación 1 1 , caracterizado porque la primer porción de la prótesis se define por una primer longitud del cuerpo tubular y la segunda porción de la prótesis se define por una segunda longitud del cuerpo tubular. 15. El dispositivo interposicional según la reivindicación 1 1 , caracterizado porque la densidad de área local de agente benéfico es uniforme a través de al menos una de la primer porción y la segunda porción. 16. El dispositivo interposicional según la reivindicación 1 1 , caracterizado porque la densidad de área local de agente benéfico varía a través de al menos una de la primer porción y la segunda porción. 17. El dispositivo interposicional según la reivindicación 1 1 , caracterizado porque el agente benéfico de al menos una de la primer porción y la segunda porción se carga por un distribuidor de fluido. 18. El dispositivo interposicional según la reivindicación 1 1 , caracterizado porque el agente benéfico incluye un ligante antes de cargarse por el distribuidor de fluido. 19. El dispositivo interposicional según la reivindicación 1 1 , caracterizado porque la prótesis incluye una capa de un material base sobre una superficie del cuerpo tubular, cargándose el agente benéfico en la capa de material base. 20. El dispositivo interposicional según la reivindicación 1 1 , caracterizado porque el agente benéfico se selecciona a partir de un grupo que consiste en antitrombóticos, anticoagulantes, agentes antiplaquetas, agentes anti-lípidos, trombolíticos, antiproliferativos, anti-inflamatorios, agentes que inhiben la hiperplasia, inhibidores de células musculares suaves, antibióticos, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores de adhesión celular, promotores de adhesión celular, antimitóticos, antifibrinas, antioxidantes, antineoplásticos, agentes que promueven la recuperación endotelial, substancias antialérgicas, agentes radio-opacos, vectores virales, compuestos de anti-detección, oligonucleótidos, mejoradores de permeación celular, agentes de angiogénesis y combinaciones de los mismos. 21 . El dispositivo interposicional según la reivindicación 20, caracterizado porque el agente benéfico se selecciona a partir de un grupo que consiste en estradiol, dexametasona, rapamicina y el análogo de rapamicina 3S, 6R, 7E, 9R, 10R, 12R, 14S, 15E, 17E, 19E, 21 S, 23S, 26R, 27R, 34aS)-9, 1 0, 12, 13,14,21 ,22,23,24, 25,26,27,32,33,34,34a-Hexadecahidro-9,27-dihidroxi-3-[(1 R)-2- [(1 S,3R,4R)-3-metoxi-4-tetrazol, 1 -¡l)ciclohexil]-1 -metiletil]-10,21-dimetoxi-6,8, 12, 14,20, 26-hexametil-23,27-epoxi-3H-piridol[2, 1 -c][1 ,4]oxaazaciclohentriacontino-1 ,5,1 1 ,28,29(4H,6H,31 H)-pentona;23,27-Epoxi-3H pirido[2, 1 -c][1 ,4]oxaazaciclohentriacontino-1 ,5,1 1 , 28, 29(4H, 6H, 31 H)-pentona, 23,27-Epoxi-3H-pirido[2, 1 -c][1 ,4]oxaazaciclohentriacontino-1 ,5, 1 1 ,28,29(4H,6H,31 H)-pentona. 22. El dispositivo interposicional según la reivindicación 11 , caracterizado porque el agente benéfico incluye un solvente. 23. Un dispositivo interposicional para suministro de agente benéfico, caracterizado el dispositivo porque comprende: una prótesis que incluye un cuerpo tubular cuando se despliega en un lumen; la prótesis al menos cargado parcialmente con un agente benéfico que tiene una densidad de área local que varía de largo de una porción seleccionada del cuerpo tubular. 24. El dispositivo interposicional según la reivindicación 23, caracterizado porque la densidad de área local de agente benéfico varía como una gradiente continua alo largo de la porción seleccionada del cuerpo tubular. 25. El dispositivo interposicional según la reivindicación 23, caracterizado porque la densidad de área local de agente benéfico varía a fin de tener una primer densidad de área local en al menos una sección de extremo a fin de tener una primer densidad de área local en al menos una sección de extremo de la prótesis y una segunda densidad de área local de agente benéfico en una sección intermedia de la prótesis, siendo la primer densidad de área local diferente de la segunda densidad de área local. 26. El dispositivo interposicional según la reivindicación 25, caracterizado porque la primer densidad de área local es menor que la segunda densidad de área local. 27. El dispositivo interposicional según la reivindicación 23, caracterizado porque la densidad de área local del agente benéfico varía para corresponder a una ubicación de una lesión en el lumen cuando se despliega la prótesis. 28. El dispositivo interposicional según la reivindicación 23, caracterizado porque la prótesis incluye una capa de un material base sobre una superficie del cuerpo tubular, cargándose el agente benéfico en la capa de material base. 29. El dispositivo interposicional según la reivindicación 23, caracterizado porque el agente benéfico se selecciona a partir de un grupo que consiste en antitrombóticos, anticoagulantes, agentes antiplaquetas, agentes anti-Iípidos, trombolíticos, antiproliferativos, anti-inflamatorios, agentes que inhiben la hiperplasia, inhibidores de células musculares suaves, antibióticos, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores de adhesión celular, promotores de adhesión celular, antimitóticos, antifibrinas, antioxidantes, antineoplásticos, agentes que promueven la recuperación endotelial, substancias antialérgicas, agentes radio-opacos, vectores virales, compuestos de anti-detección, oligonucleótidos, mejoradores de permeación celular, agentes de angiogénesis y combinaciones de los mismos. 30. El dispositivo interposicional según la reivindicación 23, caracterizado porque el agente benéfico incluye un solvente.