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MXPA05004916A - Protesis con multiples farmacos en gotas discretas no mezcladas. - Google Patents

Protesis con multiples farmacos en gotas discretas no mezcladas.

Info

Publication number
MXPA05004916A
MXPA05004916A MXPA05004916A MXPA05004916A MXPA05004916A MX PA05004916 A MXPA05004916 A MX PA05004916A MX PA05004916 A MXPA05004916 A MX PA05004916A MX PA05004916 A MXPA05004916 A MX PA05004916A MX PA05004916 A MXPA05004916 A MX PA05004916A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
beneficial agent
prosthesis
intervention device
further characterized
beneficial
Prior art date
Application number
MXPA05004916A
Other languages
English (en)
Inventor
Hui Ho-Wa
Original Assignee
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
Publication of MXPA05004916A publication Critical patent/MXPA05004916A/es

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Abstract

Un dispositivo de intervencion para suministrar multiples agentes beneficos. El dispositivo incluye una protesis que tiene una superficie cargada con una pluralidad de gotas discretas de primero y segundo agentes beneficos. Las gotas discretas de agente benefico son cargadas a lo largo de una primera trayectoria y se carga el segundo agente benefico a lo largo de una segunda trayectoria controlada. La primera trayectoria controlada y la segunda trayectoria controlada pueden estar alineadas para permitir que se mezclen los agentes beneficos primero y segundo antes de ser cargados sobre la superficie de la protesis.

Description

PRÓTESIS CON MÚLTIPLES FÁRMACOS EN GOTAS DISCRETAS NO MEZCLADAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un dispositivo de intervención que incluye una prótesis cargada con una pluralidad de gotas discretas de un primer agente benéfico y de un segundo agente benéfico. La invención se refiere también a un dispositivo de intervención que tiene una primera superficie que está cargada con un primer agente benéfico, y una segunda superficie cargada con un segundo agente benéfico. La invención se refiere también a un método para cargar múltiples agentes benéficos sobre primera y segunda superficies de una prótesis, y a un método para fabricar un dispositivo de intervención para el suministro de un primer agente benéfico y de un segundo agente benéfico desde superficies separadas.
DESCRIPCIÓN DE LA TÉCNICA RELACIONADA La angioplastia transluminal percutánea de las coronarias (PTCA, acrónimo por su designación en inglés Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty) es un procedimiento para tratar enfermedades cardiacas. Este procedimiento implica generalmente introducir un ensamble de catéter dentro del sistema cardiovascular de un paciente a través de la arteria braquial o femoral, y hacer avanzar el ensamble de catéter a través de la vasculatura coronaria hasta que una porción de globo en ella quede colocada a través de una lesión oclusiva. Una vez en posición a través de la lesión, se infla el globo a un tamaño predeterminado para comprimir radialmente contra la placa ateroesclerótica de la lesión, a fin de remodelar la pared del vaso. A continuación se desinfla el globo para permitir que se pueda extraer el ensamble de catéter de la vasculatura. Si bien se usa ampliamente la PCTA, tiene dos problemas únicos. En primer lugar, el vaso sanguíneo puede sufrir de oclusión inmediatamente después o dentro de unas horas iniciales después del procedimiento de dilatación. Dicha oclusión se conoce como "cierre abrupto". Ocurre el cierre abrupto aproximadamente en el cinco por ciento de los casos en los que se emplea la PTCA. Los mecanismos primarios de los cierres abruptos se cree que son la recuperación elástica, la disección arterial y/o la trombosis. El segundo problema asociado con este procedimiento es el reestrechamiento de una arteria después de una angioplastia inicialmente satisfactoria. Este re-estrechamiento se conoce como "restenosls", que entre otras cosas, ocurre típicamente dentro de los primeros seis meses después de la angioplastia. Se cree que la restenosis se debe a la proliferación y a la migración de componentes celulares desde la pared arterial, así como a cambios geométricos en la pared arterial, conocidos como "remodelación".
Para reducir la oclusión de la arteria y el desarrollo de la trombosis y/o la restenosis, se implanta un dispositivo de intervención expandible, o prótesis, un ejemplo del cual incluye una malla tubular, en el lumen para mantener la patencia vascular. Adicionalmente, para efectuar mejor el tratamiento de dicha enfermedad vascular, es preferible cargar un dispositivo intraluminal o prótesis con uno o más agentes benéficos, tales como antiproliferantes, para suministrarlos a un lumen. Una técnica comúnmente aplicada para el suministro local de un fármaco es mediante el uso de un portador polimérico aplicado sobre la superficie de una malla tubular, como se describe en Berg y coinventores, patente estadounidense No. 5,464,650, cuya descripción queda incorporada aquí por medio de esta referencia. Tales métodos y productos convencionalmente han sido considerados generalmente satisfactorios para su propósito pretendido. Sin embargo, algunos problemas asociados con dichos dispositivos de intervención que eluyen fármacos, es la variabilidad en la carga de fármaco a través de un dispositivo de intervención, así como la variabilidad en la concentración del fármaco de un dispositivo a otro. Otras desventajas incluyen la imposibilidad de obtener un control hermético y de mantener la concentración del fármaco, la imposibilidad de verificar la distribución del fármaco o la carga de fármaco en cualquier dispositivo dado, la imposibilidad de variar la distribución del fármaco de una manera controlada y predeterminada, para efectuar un perfil de carga de fármaco más conveniente, la imposibilidad de cargar fármacos diferentes y, en particular, fármacos incompatibles o reactivos, sobre la misma superficie de un dispositivo; y la dificultad para controlar la densidad de área local del agente benéfico que se suministra a un lumen, en particular si el dispositivo de intervención es un dispositivo traslapante o bifurcado, revestido con agente benéfico. Como es evidente de la técnica relacionada, los métodos convencionales de cargar dispositivos de intervención con agentes benéficos, tales como fármacos, frecuentemente requiere del revestimiento de toda la prótesis con un polímero capaz de liberar fármacos terapéuticos, como está descrito en Campbell, patente estadounidense No. 5,649,977 y Dinh y coautores, patente estadounidense No. 5,591,227, cuyas descripciones quedan incorporadas aquí por medio de esta referencia. Debido a que ciertos dispositivos de intervención pueden tener un área de superficie variable a lo largo de ellos, dichas técnicas convencionales de carga dan por resultado variaciones de dosis no intencionales o indeseables. Adicionalmente, si se desea sobreponer dos o más prótesis convencionalmente cargadas, tal como con las mallas tubulares encestadas o con mallas tubulares bifurcadas, la dosis total de agente benéfico al lumen sobrepasará la dosis nominal o deseada. Otro inconveniente de los métodos convencionales para cargar dispositivos de intervención con agentes benéficos es la carencia de dosificación selectiva, tal como proveer varios agentes benéficos o varias concentraciones del mismo agente benéfico en diferentes lugares sobre una prótesis, para efectuar una terapia en sitios a los que se dirige específicamente. Así pues, sigue habiendo necesidad de métodos eficientes y económicos para controlar la carga de agente benéfico sobre una prótesis, a fin de proveer un dispositivo de intervención que tenga un perfil de distribución variado de agente benéfico para efectuar la terapia en sitios a los que se dirija del lumen. Adicionalmente hay necesidad de un dispositivo de intervención capaz de proveer terapia de combinación de dos o más agentes benéficos cargados sobre superficies diferentes de una prótesis para efectuar liberación sistémica, así como la liberación a la pared del lumen. Adicionalmente existe la necesidad de cargar agentes benéficos incompatibles sobre la misma superficie de una prótesis. Las ventajas de la presente invención satisfacen las necesidades antes mencionadas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se señalarán el propósito y las ventajas de la presente invención y se harán aparentes en y de la descripción que sigue, de igual manera que se aprenderán mediante la práctica de la invención. Se obtendrán y alcanzarán ventajas adicionales de la invención mediante los métodos y los sistemas indicados pormenorizadamente en la descripción escrita y en las reivindicaciones de la presente, así como a partir de los dibujos anexos. Para obtener estas ventajas y otras de acuerdo con el propósito de la invención, como se incorpora y se describe ampliamente aquí, la invención incluye un dispositivo de intervención para el suministro de múltiples agentes benéficos; donde el dispositivo comprende una prótesis que va a ser desplegada en un lumen; teniendo la prótesis una superficie; una pluralidad de gotas discretas de un primer agente benéfico cargadas sobre la superficie de la prótesis; y una pluralidad de gotas discretas de un segundo agente benéfico cargadas sobre la superficie de la prótesis. En otro aspecto de la invención, el primer agente benéfico y el segundo agente benéfico pueden ser incompatibles entre sí, o dañinos uno para el otro. Se puede disolver el primer agente benéfico en un primer solvente, y se puede disolver el segundo agente benéfico en un segundo solvente; donde el primer solvente y el segundo solvente son inmiscibles. De manera similar el primer agente benéfico puede reaccionar con el segundo agente benéfico. Es posible que el primer agente benéfico sea más hidrófobo que el segundo agente benéfico. También se pueden cargar las gotas discretas del primer agente benéfico a lo largo de una primera trayectoria controlada, y se pueden cargar gotas discretas del segundo agente benéfico a lo largo de una segunda trayectoria controlada, donde la primera trayectoria controlada y la segunda trayectoria controlada están alineadas para permitir que se mezclen el primer agente benéfico y el segundo agente benéfico, antes de cargarlos sobre la superficie de la prótesis. En otro aspecto adicional de la invención, las gotas discretas del primer agente benéfico y del segundo agente benéfico pueden mezclarse sobre la superficie de la prótesis. Se puede disolver el primer agente benéfico en un solvente, donde el segundo agente benéfico hace que el primer agente benéfico precipite del solvente. También el primer agente benéfico puede ser mezclado con un aglutinante; donde el segundo agente benéfico cura el aglutinante. También se pueden cargar el primer agente benéfico y el segundo agente benéfico sobre la prótesis en gotas no mezcladas, para proveer un patrón entrecruzado del primer agente benéfico y el segundo agente benéfico. La invención contempla también un dispositivo de intervención, donde el primer agente benéfico y el segundo agente benéfico están cargados sobre la prótesis en gotas no mezcladas, para proveer un patrón traslapante del primer agente benéfico y el segundo agente benéfico. En otro aspecto más de la invención se provee un dispositivo de intervención, en el que se mezcla por lo menos uno del primer agente benéfico y el segundo agente benéfico con un aglutinante, antes de cargarlo en la prótesis. De preferencia el segundo agente benéfico cura el aglutinante sobre la prótesis con el primer agente benéfico mezclado en él. De acuerdo con otro aspecto de la invención se provee un dispositivo de intervención, donde el primer agente benéfico es mezclado con un aglutinante que tiene una primera velocidad de liberación para el suministro del primer agente benéfico. Se puede mezclar el segundo agente benéfico con un aglutinante que tenga una segunda velocidad de liberación para suministrar el segundo agente benéfico; siendo diferente la primera velocidad de liberación de la segunda velocidad de liberación. El primer agente benéfico puede ser diferente del segundo agente benéfico. De acuerdo con otro aspecto de la invención se provee un dispositivo de intervención en el que el primer agente benéfico tiene una primera densidad de área local, y el segundo agente benéfico tiene una segunda densidad de área local. Por lo menos una de la primera densidad de área local y la segunda densidad de área local puede ser uniforme a través de una porción seleccionada de la prótesis. También por lo menos una de la primera densidad de área local del agente benéfico y la segunda densidad de área local, puede variar a través de una porción seleccionada de la prótesis. La primera densidad de área local del primer agente benéfico puede ser diferente de la segunda densidad de área local del segundo agente benéfico. El dispositivo de intervención puede incluir adicionalmente un tercer agente benéfico cargado por lo menos en una de la primera superficie y la segunda superficie de la prótesis. De acuerdo con otro aspecto adicional más de la invención se provee un dispositivo de intervención en el cual la prótesis incluye adicionalmente una capa de material de base sobre una porción seleccionada de él, y el primer agente benéfico y el segundo agente benéfico están cargados en la capa de material de base en gotas no mezcladas. La capa de material de base define un patrón para la carga del primer agente benéfico y del segundo agente benéfico. De conformidad con un aspecto adicional de la invención, la prótesis incluye por lo menos una cavidad definida en él. Se puede llenar la cavidad con múltiples agentes benéficos. Es preferible que la al menos una cavidad sea cargada al menos parcialmente con un material de base, y se cargan el primer agente benéfico y el segundo agente benéfico en el material de base. La invención provee también un método para cargar múltiples agentes benéficos sobre una prótesis, para suministrarlos dentro de un lumen, donde el método comprende los pasos de proveer una prótesis que va a ser desplegada dentro de un lumen; proveer un primer agente benéfico para ser cargado sobre la prótesis; proveer un segundo agente benéfico para ser cargado en la prótesis; dispensar el primer agente benéfico y el segundo agente benéfico en gotas discretas sobre la prótesis; teniendo cada gota una trayectoria controlada. De conformidad con otro aspecto adicional de la invención, el primer agente benéfico provisto por el primer paso de proveer el primer agente benéfico, es incompatible con el segundo agente benéfico provisto por el paso de proveer el segundo agente benéfico. El primer agente benéfico provisto por el paso de proveer el primer agente benéfico puede estar disuelto en un primer solvente; y el segundo agente benéfico provisto por el paso de proveer el segundo agente benéfico puede estar disuelto en un segundo solvente. El primer solvente y el segundo solvente pueden ser inmiscibles. El primer agente benéfico provisto por el paso de proveer el primer agente benéfico también puede ser reactivo con el segundo agente benéfico provisto por el paso de proveer el segundo agente benéfico. El primer agente benéfico provisto por el paso de proveer el primer agente benéfico puede reaccionar con el segundo agente benéfico provisto por el paso de proveer el segundo agente benéfico, para formar un tercer agente benéfico sobre la prótesis. Adicionalmente se pueden efectuar los pasos de dispensar para definir un patrón entremezclado de las gotas del primer agente benéfico y las gotas del segundo agente benéfico sobre la prótesis, si se desea. Se llevan a cabo simultáneamente los pasos de dispensar, para definir un patrón traslapante del primer agente benéfico y del segundo agente benéfico. De conformidad con otro aspecto de la presente invención, el método puede incluir adicionalmente el paso de mezclar el primer agente benéfico con un aglutinante, antes del paso de dispensar el primer agente benéfico. El segundo agente benéfico provisto por el paso de proveer el segundo agente benéfico cura el aglutinante sobre la prótesis, con el primer agente benéfico mezclado en él. De conformidad con otro aspecto adicional más de la presente invención, el método puede incluir adicionalmente el paso de mezclar el primer agente benéfico con un primer aglutinante que tiene una primera velocidad de liberación para suministrar el primer agente benéfico y el segundo agente benéfico con un segundo aglutinante que tiene una segunda velocidad de liberación para suministrar el segundo agente benéfico. La primera velocidad de liberación puede ser diferente de la segunda velocidad de liberación, y el primer agente benéfico puede ser diferente del segundo agente benéfico. De conformidad con otro aspecto más de la presente invención se provee un método en el cual el paso de dispensar el primer agente benéfico se efectúa para proveer el primer agente benéfico con una primera densidad de área local, y se lleva a cabo el paso de dispensar el segundo agente benéfico para proveer el segundo agente benéfico con una segunda densidad de área local; donde se varía por lo menos una de la primera densidad de área local y la segunda densidad de área local a través de una porción seleccionada de la prótesis. De conformidad con un aspecto adicional más de la invención se puede proveer un método que incluye adicionalmente el paso de aplicar una capa de material de base sobre una porción seleccionada de la prótesis, y se llevan a cabo los pasos de dispensar para introducir el primer agente benéfico y el segundo agente benéfico a la capa de material de base, en gotas no mezcladas. Se puede aplicar el material de base para definir un patrón para cargar el primer agente benéfico y el segundo agente benéfico. De conformidad con otro aspecto de la invención se provee un método en el cual los pasos de cargar pueden incluir: introducir por lo menos uno del primer agente benéfico y el segundo agente benéfico a la capa de material de base. La capa de material de base aplicada mediante el paso de aplicara puede definir un patrón para cargar por lo menos uno del primer agente benéfico y el segundo agente benéfico. La invención incluye también un dispositivo de intervención para suministrar agente benéfico; donde se puede seleccionar el agente benéfico de un grupo que consiste de antitrombóticos, anticoagulantes, agentes anti-plaquetas, agentes anti-lípidos, trombolíticos, antiproliferantes, anti-inflamatorios, agentes que inhiban la hiperplasia, inhibidores de células de músculo liso, antibióticos, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores de la adhesión de las células, promotores de la adhesión de las células, antimitóticos, antifibrinas, antioxidantes, antineoplásticos, agentes que promueven la recuperación de células del endotelio, sustancias antialérgicas, agentes radio-opacos, vectores virales, compuestos antisentido, oligonucleótidos, incrementadores de permeación en células, agentes de angiogénesis, y combinaciones de ellos. La prótesis puede ser una malla tubular, un injerto, una combinación de malla tubular-injerto, un filtro u otro dispositivo intravascular. El dispositivo de intervención puede incluir un revestimiento superior aplicado a por lo menos una de la superficie interna o la superficie externa de la prótesis. El dispensador de fluido puede ser una impresora del tipo que gotea fluido a demanda, o una cabeza impresora del tipo de carga y deflexión. Adicionalmente, se puede mezclar el agente benéfico con un aglutinante y también se puede cargar sobre la prótesis con un polímero. De preferencia el polímero es biodegradable. Por ejemplo, eí polímero puede ser una macromolécula que contiene grupos fosforilcolina dependientes, tales como poli(MPCw:LMAx:HPMAy:TSMAz), donde PC es 2-metacriloiloxietilfosforilcolina; LMA es metacrilato de laurilo, HPMA es metacrilato de hidroxipropilo y TSMA es metacrilato de trimetoxisililpropilo. De conformidad con otro aspecto de la presente invención se pueden aplicar los agentes benéficos al dispositivo de intervención usando un dispensador de chorro de fluido, capaz de dispensar gotas discretas a lo largo de una trayectoria controlada, tal como una impresora del tipo de goteo de fluido a demanda o una impresora del tipo de carga y deflexión. De acuerdo con otro aspecto adicional de la invención, el agente benéfico puede estar mezclado con un aglutinante. De preferencia se carga el agente benéfico sobre la prótesis con un polímero. De preferencia el polímero es un material de fosforilcolina. En otro aspecto más de la presente invención, las prótesis tienen un cuerpo tubular cuando se despliegan; donde el cuerpo tubular define un eje longitudinal. La primera superficie de la prótesis está definida como una superficie interna del cuerpo tubular, y la segunda superficie de la prótesis se define como una superficie externa del cuerpo tubular. De conformidad adicionalmente con la invención, se carga la primera superficie con un agente benéfico seleccionado de un grupo que consiste de agentes antiplaqueta, aspirina, promotores de adhesión a las células, agentes que promuevan la cicatrización endotelial, agentes que promuevan la migración, y estradiol. El segundo agente benéfico puede ser seleccionado de un grupo que consiste de anti-inflamatorios, antiproliferantes, inhibidores del músculo liso, promotores de adhesión a las células y el análogo de rapamicina, ABT-578, es decir, (3S,6R,7E,9 ,10R,12R,14S,15E,17E, 19E,21S,23S>26R>27R,34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26, 27,32,33,34,34a-hexadecahidro-9,27-dihidroxi-3-[(1R)-2-[(1S-3R-4R)-3-metoxi~4-tetrazol-1 -il)ciclohexil]-1 -metí leti l]- 10,2 -dimetoxi-e.S.ia.^^O^e-hexametil^S^-epoxi-SH-pirido^. -cH ,4]oxaaza ciclohentriacontino-1 ,5,11 ,28,29(4H,6H,31 H)-pentona; 23,27-epoxi-3H-pirido[2,1-c][1 ,4]oxaaza-cicIohentriacontino-1 ,5, 11 ,28,29(4H,6H, 31 H)-pentona. De conformidad con otro aspecto de la invención, se provee un dispositivo de intervención, en el que la primera superficie de la prótesis se define mediante una pluralidad de miembros estructurales interconectores y la prótesis incluye una primera serie seleccionada de los miembros estructurales, y la segunda superficie de la prótesis incluye una segunda serie seleccionada de los miembros estructurales. Por lo menos uno de la primera serie seleccionada de miembro estructurales y de la segunda serie seleccionada de miembro estructurales puede definir por lo menos un elemento en forma de anillo que se extiende alrededor de una circunferencia del cuerpo tubular. De conformidad con otro aspecto de la invención se provee un dispositivo de intervención en el que el primer agente benéfico tiene una primera densidad de área local y el segundo agente benéfico tiene una segunda densidad de área local. Por lo menos una de la primera densidad de área local y de la segunda densidad de área local puede ser uniforme a través de por lo menos una de la primera superficie y de la segunda superficie de la prótesis. También por lo menos una de la primera densidad de área local del agente benéfico y la segunda densidad de área local pueden variar a través de por lo menos una de la primera superficie y de la segunda superficie de la prótesis. La primera densidad de área local de.l primer agente benéfico puede ser diferente de la segunda densidad de área local del segundo agente benéfico. El dispositivo de intervención puede incluir adicionalmente un agente benéfico cargado en por lo menos una de la primera superficie y la segunda superficie de la prótesis. De conformidad con otro aspecto de la invención se provee un dispositivo de intervención en el que la prótesis incluye adicionalmente una capa de un material de base en por lo menos una porción de por lo menos una de la primera superficie y la segunda superficie de ia prótesis. El agente genérico puede ser cargado a la capa de material de base. La capa de material de base de preferencia define un patrón sobre la prótesis para cargar el agente benéfico. La invención provee también un método para fabricar un dispositivo de intervención para el suministro de agente benéfico, donde el método comprende los pasos de proveer una prótesis que va a ser desplegado en un lumen; teniendo la prótesis una primera superficie y una segunda superficie; proveer un primer agente benéfico para que sea suministrado desde la prótesis; proveer un segundo agente benéfico para ser entregado desde la prótesis; cargar el primer agente benéfico a por lo menos una porción de la primera superficie; y cargar el segundo agente benéfico a por lo menos una porción de la segunda superficie. Por lo menos uno del primer agente benéfico y ei segundo agente benéfico puede ser cargado mediante un dispensador de fluido. De preferencia la prótesis provista por el paso de proveer la prótesis tiene un cuerpo tubular cuando se despliega, y la primera superficie de la prótesis puede ser definida como una superficie interna del cuerpo tubular, y la segunda superficie de la prótesis se define como una superficie exterior del cuerpo tubular. El primer agente benéfico puede ser aplicado a la superficie interna del cuerpo tubular mediante un dispensador de fluido. El primer agente benéfico de preferencia se selecciona de un grupo que consiste de agentes antiplaqueta, aspirina, promotores de adherencia a la célula, agentes que promueven la recuperación endotelial, agentes que promuevan los agentes de migración a la célula, agentes de angiogénesis y estradiol. El segundo agente benéfico puede ser seleccionado de un grupo que consiste de anti-inflamatorios, anti-proliferantes, inhibidores de músculo liso, promotores de adherencia a la célula y el análogo de rapamicina ABT-578, es decir, (3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E, 19E.21 S,23S,26R,27R,34aS)-9,10,12,13,14,21 ,22,23,24,25,26, 27,32,33,34,34a-hexadecahidro-9,27-dihidroxi-3-[( R)-2-[(1S-3R-4R)-3-metoxi-4-tetrazol-1-¡l)c¡clo-hex¡l]-1-metiIetil]-10,21-dimetoxi-6,8, 2, 4,20,26-hexametil-23,27-epoxi-3H-p¡rido[2,1-c][1 ,4]oxaaza ciclohentriacontino-1,5,11,28,29 (4H,6H,31 H)-pentona; 23,27-epoxi-3H-pirido[2, 1 -c][1 ,4]oxaaza-ciclohentriacontino-1 ,5,1 ,28,29(4H,6H, 31 H)-pentona. De conformidad con otro aspecto de la invención, se provee un método en el cual el primer agente benéfico es cargado con una primera densidad de área local, mediante el paso de cargar el primer agente benéfico; y se carga el segundo agente benéfico con una segunda densidad de área local por medio del paso de cargar el segundo agente benéfico. Por lo menos una de la primera densidad de área local y la segunda densidad de área local se puede variar a través de una porción seleccionada de la prótesis. El método también puede incluir los pasos de proveer un tercer agente benéfico y cargar el tercer agente benéfico en por lo menos una de la primera superficie y la segunda superficie de la prótesis. Adicionalmente, el método puede incluir también el paso de aplicar una capa de material de base sobre una porción seleccionada de por lo menos una de entre la primera superficie y la segunda superficie mencionadas. Se debe entender que tanto la descripción general precedente, como la siguiente descripción detallada son ejemplares, y están destinadas a dar explicación adicional de la invención reivindicada. Las figuras acompañantes, que están incorporadas en la presente memoria descriptiva y constituyen parte de ella, están incluidas para ilustrar y proveer más comprensión del método y el sistema de la invención. Junto con la descripción, las figuras sirven para explicar los principios de la invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las figuras 1a-1c son representaciones esquemáticas de una prótesis cargada con agente benéfico, que tiene una primera porción y una segunda porción que tienen densidades de área local diferentes de agente benéfico, de acuerdo con la presente invención, y gráficas que ilustran densidades de área correspondientes. La figura 2 es una representación esquemática de una primera prótesis y de una segunda prótesis configuradas para definir un dispositivo de intervención encestado; cada uno cargado por lo menos parcialmente con agente benéfico, de acuerdo con la presente invención.
La figura 3 es una representación esquemática de la primera prótesis y de la segunda prótesis de la figura 2, desplegadas en relación traslapante para proveer una densidad de área local controlada a todo lo largo del dispositivo de intervención. La figura 4 es una representación esquemática de una primera prótesis y de una segunda prótesis, configuradas para definir un dispositivo de intervención bifurcado; cada uno por lo menos cargado parcialmente con agente benéfico de conformidad con la presente invención. La figura 5 es una representación esquemática de la primera prótesis y de la segunda prótesis de la figura 4, desplegado en una relación traslapante, para proveer un dispositivo de intervención bifurcado, que tiene una densidad de área local controlada a través de un tramo del dispositivo de intervención. La figura 6 es una representación esquemática de un dispositivo de intervención, y la figura 6a es un detalle esquemático que ilustra un formato de cuadrícula para cargar sobre ella el agente benéfico. La figura 7 es una representación esquemática de una modalidad del sistema de la presente invención. Las figuras 8a-8d son representaciones esquemática de un método dispensador "fuera de eje", en diversas secciones transversales del dispositivo de la figura 6. La figura 9 es una representación esquemática de otra modalidad del sistema de la presente invención.
La figura 10 es una representación esquemática de gotas discretas cargadas de una manera traslapante. La figura 11 es una representación esquemática de un método para cargar el agente benéfico sobre una superficie interna de un dispositivo de intervención. La figura 12 es una representación esquemática de la sección transversal del elemento estructural de una prótesis que tiene una cavidad en ella. La figura 13 es una representación esquemática del ensamble de herramienta sujetadora del sistema de la invención. La figura 13a es un detalle que ¡lustra esquemáticamente el ensamble de herramienta de retención que incluye el huso.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Se hará referencia ahora con detalle a las modalidades preferidas actualmente del método y el sistema para cargar el agente benéfico sobre una prótesis, y los dispositivos de intervención cargados con el agente benéfico. Siempre que sea posible se usarán los mismos números de referencia en todos los dibujos, para hacer referencia a las mismas partes o partes similares. De conformidad con la presente invención se provee un dispositivo de intervención para suministrar agente benéfico dentro de un lumen. En particular, la presente invención es adecuada para proveer un dispositivo de intervención que tiene una densidad de área controlada de agente benéfico para el tratamiento y la prevención de enfermedades vasculares y otras enfermedades intraluminales. En general, se debe entender que "densidad de área controlada" significa una cantidad conocida o predeterminada de agente benéfico, ya sea en peso o en volumen, sobre un área de superficie unitaria del dispositivo de intervención. Tal como se usa aquí, el "dispositivo de intervención" se refiere ampliamente a cualquier dispositivo adecuado para el suministro intraluminal o el implante intraluminal. Para los fines de ilustración, pero no de limitación, los ejemplos de dispositivos de intervención incluyen: mallas tubulares, injertos, complejos de malla tubular-injerto, filtros y similares. Como se sabe en la técnica, dichos dispositivos pueden comprender una o más prótesis, cada una de las cuales tiene una primera dimensión o perfil de sección transversal, con el propósito de suministrar, y una segunda dimensión de sección transversal o perfil transversal, después del despliegue. Cada prótesis puede ser desplegada mediante técnicas mecánicas conocidas, tales como técnicas de despliegue por dilatación de globo, o mediante accionamiento eléctrico o térmico, o mediante técnicas de despliegue por auto-expansión, como se sabe bien en la técnica. Los ejemplos de dichas técnicas, para fines ilustrativos, incluyen la patente estadounidense No. 4,733,665 de Palmaz; la patente estadounidense No. 6,106,548 de Roubin y coinventores; la patente estadounidense No. 4,580,568 de Gianturco; la patente estadounidense No. 5,755,771 de Penn y coinventores, y la patente estadounidense No. 6,033,434 de Borghi; todas las cuales quedan incorporadas aquí por medio de esta referencia. Para fines explicativos e ilustrativos, pero no de limitación, se muestra esquemáticamente en la figura 1a una modalidad ejemplar del dispositivo de intervención de acuerdo con la invención. De conformidad con un aspecto de la invención, que está mostrado esquemáticamente en la figura 1, el dispositivo de intervención incluye en general una prótesis 10, cargada con agente benéfico para proveer una densidad de área local de agente benéfico, a través de un tramo del dispositivo de intervención. En particular, como se incorpora en la presente, la prótesis puede ser una malla tubular, un injerto, un ensamble de malla tubular-injerto, un filtro o similares, como se hizo notar con anterioridad, para suministro intravascular o coronario y/o para implantes intravasculares o coronarios. Sin embargo, la prótesis puede ser cualquier tipo de miembro intraluminal capaz de ser cargado con agente benéfico. La prótesis puede estar en estado expandido o no expandido durante la carga del agente benéfico. La estructura subyacente de la prótesis puede ser virtualmente cualquier diseño estructural y la prótesis puede estar compuesta de cualquier material adecuado tal como, pero sin limitación a ellos: acero inoxidable "MP35N", "MP20n", elastinita (Nitinol), tantalio, aleación de níquel-titanio, aleación de platino-iridio; oro, magnesio, polímero, cerámica, tejido suave o combinaciones de ellos. Se entiende que "MP35N" y "MP20N" son nombres comerciales para aleaciones de cobalto, níquel, cromo y molibdeno, obtenibles de la Standard Press Steel Co., de Jenkintown, PA, E. U. A. "MP35N" consiste de 35 por ciento de cobalto, 35 por ciento de níquel, 20 por ciento de cromo y 10 por ciento de molibdeno. "MP20N" consiste de 50 por ciento de cobalto, 20 por ciento de níquel, 20 por ciento de cromo y 10 por ciento de molibdeno. Se puede formar la prótesis de polímeros bioabsorbibles o bioestables. En algunas modalidades, la superficie de la prótesis puede incluir uno o más depósitos o cavidades formados en ella, tal como se describe adicionalmente más adelante. Se puede fabricar la prótesis utilizando cualquier número de métodos conocidos en este campo. Por ejemplo, se puede fabricar la prótesis a partir de un tubo hueco o formado, que se maquina usando láseres, molienda por descarga eléctrica, mordentado con sustancias químicas u otras técnicas conocidas. Alternativamente, se pueden fabricar las prótesis a partir de una lámina que se lamina a un miembro tubular o se forma de una construcción de alambre o filamento, como se conoce en el campo de la presente. Como se hizo notar anteriormente, la prótesis es cargada por lo menos parcialmente con agente benéfico (10a, 10b, 10c). Como se usa en la presente, "agente benéfico" se refiere a cualquier compuesto, cualquier mezcla de compuestos o cualquier composición de materia que consista de un compuesto que produzca un resultado benéfico o útil. El agente benéfico puede ser un polímero, un marcador, tal como un tinte radio-opaco o partículas radio-opacas, o puede ser un fármaco, que incluya agentes farmacéuticos o terapéuticos, o un agente que incluya fármacos inorgánicos u orgánicos, sin limitación. El agente o el fármaco puede estar en diversas formas, tales como moléculas in carga, componentes de complejos moleculares, sales farmacológicamente aceptables, tales como clorhidrato, bromhidrato, sulfato, laurato, palmitato, fosfato, nitrato, borato, acetato, maleato, tartrato, oleato y salicilato. Se puede usar un agente o fármaco que sea insoluble en agua, en una forma que sea un derivado soluble en agua del mismo, para que sirva efectivamente como un soluto, y al liberarlo desde el dispositivo se convierta, mediante enzimas, se hidrolice por el pH del cuerpo o mediante procesos metabólicos, a una forma biológicamente activa. Adicionalmente los agentes o las formulaciones de fármaco pueden tener diversas formas conocidas, tales como soluciones, dispersiones, pastas, partículas, granulos, emulsiones, suspensiones y polvos. El fármaco o agente puede o no estar mezclado con polímero o con un solvente, cuando se desee. Para fines ilustrativos y no limitativos, el fármaco o agente puede incluir agentes antitrombóticos, anticoagulantes, antiplaquetas, trombolíticos, antiproliferantes, anti-inflamatorios, agentes que inhiban la hiperplasia, inhibidores de la proliferación del músculo liso, antibióticos, inhibidores del factor de crecimiento o inhibidores de adhesión a células. Otros fármacos o agentes incluyen, pero sin limitación a ellos: antineoplásticos, antimitóticos, antifibrinas, antioxidantes, agentes que promuevan la recuperación de células endoteliales, sustancias antialérgicas, agentes radio-opacos, vectores virales, compuestos antisentido, oligonucleótidos, incrementadores de permeación de célula, agentes de angiogénesis y sus combinaciones. Los ejemplos de dichos agentes antitrombóticos, anticoagulantes, antiplaquetas y trombolíticos incluyen: heparina sódica, heparinas de bajo peso molecular, heparinoides, hirudin, argatroban, forskolin, vapriprost, prostaciclina y análogos de prostaciclina, dextrano, D-phe-pro-arg-clorometilcetona (antitrombina sintética), dipiridamol, glicoproteína llb/llla (anticuerpo antagonista del receptor de plaqueta en la membrana), hirudin recombinante e inhibidores de trombina, tales como Angiomax™ de Biogen, Inc., Cambridge, MA, E. U. A., y agentes trombolíticos, -tales como uroquinasa, por ejemplo, Abbokinase™ de Abbott Laboratories Inc., North Chicago, IL, E. U. A., uroquinasa recombinante y pro-uroquinasa de Abbott Laboratories Inc.; activador del plasminógeno de tejido (Alteplase™ de Genentech, South San Francisco, CA y tenecteplase (TNK-tPA). Los ejemplos de dichos agentes citostáticos o antiproliferantes incluyen: rapamicina y sus análogos, tales como everolimus, ABT-578, es decir, ABT-578, es decir, (3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E, 19E.21 S,23S,26R,27R,34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26, 27,32,33,34,34a-hexadecahidro-9,27-dihidroxi-3-[(1R)-2-[(1S-3R-4R)-3-metoxi-4-tetrazol-1-il)ciclo- hexil]-1-metiletil]-10,21-dimetoxi-6,8,12,14,20,26-hexametil-23,27-epoxi-3H-pirido[2, 1 -c][1 ,4]oxaaza ciclohentriacontino-1,5,11,28,29 (4H,6H,31 H)-pentona; 23,27-epoxi-3H-pirido[2, 1 -c][1 ,4]oxaaza, ciclohentriacontino-1 ,5,11 ,28,29(4H,6H, 31 H)-pentona, que está descrito en la patente estadounidense No. 6,015,815, en la patente estadounidense No. 6,329,386; en la publicación estadounidense 2003/129215, presentada el 6 de septiembre de 2002, y en la publicación estadounidense 2002/123505, presentada el 10 de septiembre de 2001, cuyas descripciones quedan incorporadas aquí, cada una, por medio de la referencia a ellas; tacrolimus y pinecrolimus, angiopeptin, angiotensin, inhibidores de enzima convergente, tales como captopril, por ejemplo, Capoten® y Capozide® de Bristol-Myers Squibb Co., Stamford, Conn., E. U. A., cilazapril o lisinopril, por ejemplo, Prinivil® y Prinzide® de Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, E. U. A., bloqueadores del canal de calcio, tales como nifedipina, amlodipina, cilnidipina, lercanidipina, benidipina, trifluperazina, diltiazem y verapamil; antagonistas del factor de crecimiento de fibroblastos, aceite de pescado (ácido omega-3-graso), antagonistas de histamina, lovastatina, por ejemplo, Mevacor® de Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ. Adicionalmente se pueden usar inhibidores de topoisomerasa, tales como etoposide y topotecan, así como antiestrógenos, tales como tamoxifen. Ejemplos de dichos anti-inflamatorios incluyen colquicina y glucocorticoides, tales como betametasona, cortisona, dexametasona, budesonide, prednisolona, metilprednisolona e hidrocortisona. Los agentes anti-inflamatorios no esteroidales incluyen: flurbiprofén, ibuprofén, cetoprofén, fenoprofén, naproxén, diclofenac, difunisal, acetominofén, indometacina, sulindac, etodolac, diclofenac, cetorolac, ácido meclofenámico, piroxicam y fenilbutazona. Los ejemplos de dichos antineoplásticos incluyen agentes alquilantes, tales como altretamina, bendamucina, carboplatin, carmustina, cisplatin, ciclofosfamida, fotemustina, ¡fosfamida, lomustina, nimustina, pred n ¡mustina y treosulfin, antimitóticos, tales como vincristina, vinblastina, paclitaxel, por ejemplo, TAXOL® de Bristol-Myers Squibb Co., Stamford, CT, E. U. A., docetaxel, por ejemplo Taxotere® de Aventis, S. A., Frankfurt, Alemania; antimetabolitos, como metotrexato, mercaptopurina, pentostatin, trimetrexato, gemcitabina, azatioprina y fluorouracilo, y antibióticos, como clorhidrato de doxorubicina, por ejemplo, Adriamycin® de Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ, E. U. A. y mitomicina, por ejemplo, Mutamycin® de Bristol-Myers Squibb Co., Stamford, CT, E. U. A.; agentes que promueven la recuperación de células endoteliales, como estradiol. Otros fármacos que pueden ser utilizados en esta solicitud incluyen: dexametasona, fenofibrato; inhibidores de tirosina-quinasa, como RPR-101511A; agonistas de PPAR-alfa, tales como Tricor™, formulación de Abbott Laboratories Inc., North Chicago, IL, E. U. A.; antagonistas de receptor de endotelina, tales como ABT-627, que tiene la fórmula general C2gH38 206.CIH , y la fórmula estructural siguiente: l de Abbott Laboratories Inc., North Chicago, IL, E. U. A., como se describió en la patente estadounidense No. 5,767,144, cuya descripción queda incorporada aquí por medio de la referencia; inhibidores de metaloproteinasa de matriz, tales como ABT-518 {[S-(R*,R*)]-N-[1-(2,2-d¡metil-1 ,3-dioxol-4-il)-2-[[4-[4-(trifluoro-metoxi)-fenoxi]feniI]sulfonil]etil]-N-hidroxiformamida}, que tiene la fórmula general C21H22 3NO3S y que tiene la siguiente fórmula estructural: iral de Abbott Laboratories Inc., North Chicago, IL, E. U. A., que está descrita en la patente estadounidense No. 6,235,786, cuya descripción queda incorporada aquí por medio de esta referencia; ABT 620{1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1 H-indol-5-sulfonamida}, que está descrita en la patente estadounidense No. 6,521,658, cuya descripción queda incorporada aquí por medio de esta referencia; agentes antialérgicos, tales como permlrolast nitroprusiuro de potasio, inhibidores de fosfodiesterasa, Inhibidores de prostaglandina, suramin, bloqueadores de serotonina, esteroides, inhibidores de tioproteasa, triazolopirimidina y óxido nítrico. Si bien los agentes benéficos precedentes son conocidos por sus propiedades preventivas y de tratamiento, las sustancias o los agentes están dados aquí a manera de ejemplo, y no quiere decir que sean limitantes. Adicionalmente son igualmente aplicables otros agentes benéficos que estén disponibles actualmente o que puedan ser desarrollados, para uso con la presente invención. Si se desea o es necesario, el agente benéfico puede incluir un aglutinante para llevar, cargar o permitir la liberación sostenida de un agente, tal como, pero sin limitación a ellos, un polímero adecuado o un portador similar. Se pretende que el término "polímero" incluya un producto de una reacción de polimerización, inclusive de homopolímeros, copolímeros, terpolímeros, etc., ya sean naturales o sintéticos, Incluyendo composiciones aleatorias, alternantes, de bloques, de Injerto, ramificadas, entrelazadas, mezclas, composiciones de mezclas y sus variaciones. El polímero puede estar en solución verdadera, saturado o suspendido como partículas o supersaturado en el agente benéfico. El polímero puede ser biocompatible o biodegradable. Para fines ilustrativos y no de limitación, el material polimérico incluye macromoleculas enlazadas con fosforilcollna, tales como una macromolécula que contiene grupos fosforilcolina dependientes, tales como poli(MPCw:LMAx:HPMAY:TSMz), donde MPC es 2-metacriloiloxietilfosforilcolina, LMA es metacrilato de laurilo, HPMA es metacrilato de hidroxipropilo y TSMA es metacrilato de trimetoxisililpropilo; policaprolactona, ácido poli-D, L-láctico, ácido poli-L- láctico, poli(lactida-co-glicolida), poli(hidroxibutirato), poli( idroxibutirato-co-valerato), polidioxanona, poliortoéster, polianhidrido, poli(ácido glicólico), poli(ácido glicólico-co-carbonato de trimetileno), polifosfoéster, polif osfoéster-uretano, poli(aminoácidos), cianoacrilatos, poli(carbonato de trimetileno), poli(iminocarbonato), oxalatos de polialquileno, polifosfacenos, poliiminocarbonatos, y policarbonatos alifáticos, fibrina, fibrinógeno, celulosa, almidón, colágeno, Parylene®, Parylast®, poliuretano, incluyendo los uretanos de policarbonato, polietileno, tereftalato de polietileno, etileno-acetato de vinilo, etileno-alcohol vinílico, silicón, incluyendo polisiloxanos y polisiloxanos sustituidos, óxido de polietileno, tereftalato de polibutileno-co-PEG, PCL-co-PEG, PLA-co-PEG, poliacrilatos, polivinilpirrolidona, poliacrilamida y sus combinaciones. Los ejemplos no limitativos de otros polímeros adecuados incluyen elastómeros termoplásticos en general, elastómeros de poliolefina, hules EPDM y elastómeros de poliamida y material plástico bioestable, tal como polímeros acrílicos y sus derivados, nylon, poliésteres y resinas epoxi. De preferencia el polímero contiene grupos fosforilo dependientes como se describió en la patente estadounidense No. 5,705,583 y 7,090,901 de Bowers y coinventores, y en la patente estadounidense No. 6,083,257 de Taylor y coinventores, las cuales quedan incorporadas todas aquí por medio de esta referencia. El agente benéfico puede incluir un solvente. El solvente puede ser cualquier solvente individual o una combinación de solventes. Para fines ilustrativos y no limitativos, los ejemplos de solventes adecuados incluyen agua, hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos aromáticos, alcoholes, cetonas, sulfóxido de dimetilo, tetrahidrofurano, dihidrofurano, dimetilacetamida, acetatos y sus combinaciones. De preferencia el solvente es etanol. Se prefiere más que el solvente sea isobutanol. Adicionalmente, en otro aspecto de la invención, se disuelven múltiples agentes benéficos o se dispersan en el mismo solvente. Para fines ilustrativos y no limitativos, la dexametasona, el estradiol y el paclitaxel se disuelven en etanol. En otro ejemplo, la dexametasona, el estradiol y ABT-578, es decir, el análogo de rapamicina (3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26, 27,32,33,34,34a-hexadecahidro-9,27-d¡hidroxi-3-[(1R)-2-[(1S-3R-4R)-3-metoxi-4-tetrazol-1-iI)ciclo-hexil]-1-metiletil]-10,21-dimetoxi-6,8,12,14,20,26-hexametil-23,27-epoxi-3H-pirido[2,1-c][1 ,4]oxaaza ciclohentriacontino-1 ,5, 11 ,28,29 (4H,6H,31 H)-pentona; 23,27-epoxi-3H-pirido[2, 1 -c][1 ,4]oxaaza, ciclohentriacontino-1 ,5,11 ,28,29(4H,6H, 31 H)-pentona, se disuelven juntos en un solvente. De preferencia el solvente es etanol. Se prefiere más que el solvente sea isobutanol. Adicionalmente el agente benéfico incluye cualquiera de los fármacos, agentes, polímeros y solventes anteriormente mencionados, ya sea solos o en combinación. Se puede usar varios métodos para cargar el agente benéfico sobre la superficie de la prótesis para proveer una densidad de área local controlada de agente benéfico, si se efectúa apropiadamente. Por ejemplo, se puede construir la prótesis para que incluya poros o depósitos que son impregnados o llenados con agente benéfico o múltiples agentes benéficos. Los poros pueden estar dimensionados o espaciados para que correspondan a, o limiten la cantidad de agente benéfico contenido en ellos, de acuerdo con el patrón de densidad de área local deseado, a todo lo largo del dispositivo de intervención; donde los poros mayores o la separación más densa se proveerían en aquellas porciones destinadas a tener una densidad de área local mayor. Alternativamente se pueden proveer sitios de poros uniformes, pero la cantidad de agente benéfico cargado en ellos se limita en consecuencia. Adicionalmente, si se desea, se puede aplicar una membrana de material biocompatible sobre los poros o depósitos para liberación sostenida o controlada del agente benéfico desde los poros o depósitos. De acuerdo con algunas de las modalidades, el agente benéfico puede ser cargado directamente sobre la prótesis o, alternativamente, se carga el agente benéfico sobre una capa de material de base, que se aplica a una superficie de la prótesis. Por ejemplo, y no como limitación, se aplica un revestimiento de base, tal como un aglutinante o un polímero adecuado, a una superficie seleccionada de la prótesis, de manera que se forme un patrón deseado sobre la superficie de la prótesis. Luego se aplica el agente benéfico directamente al patrón del material de base. En un aspecto de la invención el patrón deseado corresponde a la densidad de área local controlada, deseada. Por ejemplo, se aplica una cantidad mayor de capa de material de base a porciones del dispositivo de intervención, destinadas a tener una mayor densidad de área local de agente benéfico, y se aplica una cantidad menor de material de base a porciones del dispositivo de intervención destinado a tener una densidad de área local menor de agente benéfico. Alternativamente se puede aplicar uniformemente un revestimiento de base adecuado, capaz de retener agente benéfico en él, sobre la superficie de la prótesis; y luego se pueden cargar porciones seleccionadas del revestimiento de base con el agente benéfico de acuerdo con la invención. Se cargaría una cantidad mayor de agente benéfico sobre un área de superficie unitaria del revestimiento de base destinado a tener una densidad de área local mayor y se cargaría una cantidad menor de agente benéfico sobre un área de superficie unitaria destinada a tener una densidad de área local menor. En otra modalidad de la presente invención se puede aplicar el agente benéfico directamente a la superficie de la prótesis. Por lo general puede ser necesario un aglutinante o un componente similar para asegurar suficiente adherencia. Por ejemplo, esta técnica de revestimiento puede incluir mezclar el agente benéfico con un aglutinante o polímero adecuado para formar una mezcla de revestimiento, que se aplica entonces sobre la superficie de la prótesis. Se prepara la mezcla de revestimiento en concentraciones mayores o menores de agente benéfico, como se desee, y luego se aplica a porciones seleccionadas de la prótesis, apropiadamente. En cualquiera de las modalidades descritas aquí se puede aplicar una membrana porosa o biodegradable, o una capa hecha de material biocompatible, sobre el agente benéfico para su liberación sostenida, si se desea. Se puede utilizar técnicas de revestimiento convencionales para aplicar el agente benéfico sobre la superficie de la prótesis, tales como aspersión, inmersión o bombardeo iónico, y proveer todavía el efecto deseado, si se efectúa apropiadamente. Con dichas técnicas, puede ser conveniente o necesario usar técnicas de enmascaramiento o extracción conocidas para controlar la ubicación y la cantidad en que se carga el agente benéfico. Antes de revestir la prótesis con el agente benéfico se utiliza inspección visual con máquina óptica de la prótesis, de preferencia para garantizar que no existan defectos mecánicos. Las prótesis defectuosas pueden ser rechazadas, así, antes de desperdiciar agente benéfico, lo que puede ser muy costoso.
De conformidad con un aspecto de la invención, sin embargo, el agente benéfico es "impreso" sobre la superficie de la prótesis por medio de un dispensador de fluido que tiene un elemento dispensador capaz de dispensar agente benéfico en gotas discretas, donde cada gota tiene una trayectoria controlada. Si se desea se puede combinar la impresión con técnicas convencionales de revestimiento, tales como aspersión o inmersión. "Dispensador de fluido", tal como se usa aquí, se refiere ampliamente a cualquier dispositivo que tenga un elemento dispensador capaz de dispensar fluido en gotas discretas, donde cada gota tiene una trayectoria controlada. Para fines ilustrativos y no limitativos, los ejemplos de dichos dispensadores de fluido incluyen dispositivos de la tecnología dispensadora de fluido por chorro de fluido y similares, tales como impresoras de gotas de fluido a demanda e impresoras de fluido de carga y deflexión. Sin embargo, están dentro del alcance de la presente invención otros dispensadores de fluido, capaces de formar un chorro de fluido o capaces de dispensar gotas discretas que tengan una trayectoria controlada. En una modalidad preferida, el dispensador de fluido es una cabeza impresora de chorro de fluido. Dicho equipo puede ser obtenido de MicroFab Technologies, de Plano, TX, E. U. A. La tecnología de chorro de fluido y similares provee numerosas ventajas no disponibles con técnicas de carga convencionales. Por ejemplo, se puede usar tecnología de chorro de fluido para depositar materiales, tales como reactivos químicos, en volúmenes controlados, sobre un substrato, en una ubicación controlada, como se describió en la patente estadounidense No. 4,877,745 de Hayes y coinventores, incorporada aquí por medio de esta referencia. También se puede usar el chorro de fluido para depositar materiales de una manera reproducible. La deposición de materiales a base de chorro de fluido es accionada por datos, es sin contacto y no requiere de herramientas. La información "de impresión" puede ser creada directamente de la información CAD y almacenada digitalmente en software o en hardware. De tal manera no se requieren máscaras ni estarcidos. Como un proceso aditivo sin desperdicio de sustancias químicas, el chorro de fluido es ambientalmente amistoso. Otras ventajas incluyen la eficiencia de la tecnología de impresión por chorro de fluido. Por ejemplo, el chorro de fluido puede dispensar esferas de fluido con diámetros de 15-200 µ?t? a velocidades de 1-25,000 por segundo para gotas individuales a demanda, y hasta 1 MHz para gotas continuas. Véase Cooley y coautores, Applications of Ink-Jet Printing Technology to BioMEMS and Microfluidic Systems, Proc. SPIE Conf. on Microfluidics (octubre de 2001), incorporada aquí por medio de esta referencia. De conformidad con un aspecto de la invención se describe un método para cargar agente benéfico sobre una prótesis para suministro dentro de un lumen. El método comprende los pasos de proveer una prótesis, agente benéfico para suministrarlo desde la prótesis, y un dispensador que tiene un elemento dispensador capaz de dispensar el agente benéfico en gotas discretas, donde cada gota tiene una trayectoria controlada. El método incluye adicionalmente crear movimiento relativo entre el elemento dispensador y la prótesis, para definir una trayectoria dispensadora y dispensar selectivamente el agente benéfico en un formato de cuadrícula o entramado, a una porción predeterminada de la prótesis, a lo largo de la trayectoria dispensadora. En particular, se dispensa selectivamente agente benéfico desde el elemento dispensador a una porción predeterminada de la prótesis en un formato de cuadrícula a lo largo de una trayectoria dispensadora. Como se usa aquí, "formato de cuadrícula" se refiere a un patrón dispensador continuo o no continuo de gotas de agente benéfico dispensado a intervalos específicos. El movimiento relativo del elemento dispensador y la prótesis que se va a cargar con el agente benéfico crea una trayectoria dispensadora que incluye, por ejemplo, y como se muestra en la figura 6a, una serie secuencial de pasadas paralelas, lineales 154, que atraviesan hacia atrás y hacia delante un eje de la prótesis. Se continúa el movimiento relativo de una manera lineal entre hacia delante y hacia atrás, o de derecha a izquierda y de izquierda a derecha, o hacia arriba y hacia abajo, dependiendo del marco de referencia. Se completa una transversal o pasada 154 cuando el movimiento relativo invierte la dirección. Es decir, el movimiento relativo continúa más allá de la prótesis y luego se desacelera, se detiene, invierte la dirección y se acelera a una velocidad constante. Después de cada pasada, la posición del elemento dispensador 150 o prótesis 10 con respecto al elemento dispensador de preferencia se cambia o se incrementa, de manera que las gotas adicionales no impacten en el mismo sitio durante una pasada subsiguiente, si bien se puede permitir un cierto grado de traslape. Por ejemplo, cuando el elemento dispensador dispensa el agente benéfico a lo largo de la prótesis, se define una anchura dispensadora de fluido "w". La trayectoria dispensadora definida por el movimiento relativo entre el elemento dispensador y la prótesis puede incluir una serie de pasadas paralelas, donde cada pasada paralela tiene una anchura de trayectoria no mayor que la anchura dispensadora de fluido definida por el elemento dispensador, si bien puede definirse una anchura de trayectoria mayor, si se desea. Alternativamente la trayectoria dispensadora creada por el movimiento relativo del elemento dispensador 150 y la prótesis 10 puede incluir una sola hélice continua que se envuelve continuamente alrededor del cuerpo tubular de la prótesis y a todo lo largo de la prótesis. La figura 10 ilustra esquemáticamente dicha trayectoria helicoidal. De esa manera es posible dispensar selectivamente fluido en un formato de cuadrícula similar al de las trayectorias lineales previamente descritas, usando, si se desea, una trayectoria helicoidal. En una modalidad preferida la dirección de desplazamiento del movimiento relativo consiste en hacer girar continuamente, por ejemplo, la prótesis 10 que se va a cargar y luego hacer avanzar en incrementos el elemento dispensador, axialmente a lo largo de la prótesis. Tanto el movimiento axial como el movimiento radial de preferencia comienzan antes que se alinee la prótesis 10 con el elemento dispensador 150, para recibir las gotas, a fin de permitir la aceleración de ambos ejes a una velocidad constante, y continúa más allá de la prótesis, cuando ambos movimientos pueden desacelerarse y detenerse. Después de cada rotación se mueve la posición del elemento dispensador 150 o de la prótesis 10 con respecto al elemento dispensador, o se incrementa axialmente, de modo que las gotas adicionales de agente benéfico de preferencia no impacten en el mismo lugar. Se puede permitir cualquier grado de traslape para obtener la densidad de área deseada del agente benéfico. Para propósitos ilustrativos de este método, y como se muestra en las figuras 6 y 7, la prótesis 10 incluye una pluralidad de miembros estructurales 12 interconectados, que definen aberturas 14 entre ellos; y se dispensa el agente benéfico 15 únicamente cuando el elemento dispensador 150 y los miembros estructurales 12 que están dentro de una porción predeterminada de la prótesis 10 están alineados entre sí. Consecuentemente, en esta modalidad preferida, se deja de dispensar el agente benéfico 15 cuando el elemento dispensador 150 y los miembros estructurales 12 de la prótesis no están en alineación. Para este fin, el método puede incluir un paso de detección para determinar cuando está alineado el elemento dispensador 150 con los miembros estructurales 12 de una prótesis 10. El paso de detección se puede lograr por medio de un sensor 160, tal como un detector óptico, por ejemplo, un detector de formación lineal o un detector infrarrojo, una sonda ultrasónica, una sonda de temperatura, una cámara, un medidor de capacitancia, un electrómetro, una sonda de efecto Hall y similares. Sin embargo, está dentro del alcance de la invención cualquier sensor 160 conocido en la técnica, para la detección. Alternativamente se puede proveer un controlador 170 que es programado con los lugares de miembro estructural de una porción predeterminada de la prótesis, que van a ser cargados con el agente benéfico. De esa manera se lleva a cabo el paso de dispensar por el elemento dispensador, cuando es operado por el controlador programado. Estos aspectos de la invención reducen o eliminan el atoramiento y la adherencia del agente benéfico a través de aberturas o intersticios dentro de la estructura de la prótesis, y reducen al mínimo el desperdicio. Adícionalmente, el elemento dispensador 150 puede encontrarse alineado de tal manera que la trayectoria controlada de cada gota se dirija en sentido normal a la superficie de la prótesis, o a un ángulo con respecto a ella. De modo similar, se puede alinear la trayectoria de desplazamiento para que cruce el eje central de la prótesis, o para que se alinee fuera de eje con ella. Conforme a otro aspecto de la presente invención, el método de cargar agente benéfico sobre la prótesis incluye proveer una prótesis que incluya un miembro tubular que tenga un eje central definido a lo largo de un tramo del miembro tubular. Este método incluye adícionalmente dispensar un agente benéfico desde un elemento dispensador capaz de dispensar agente benéfico en gotas discretas y en una trayectoria controlada con respecto a la superficie de la prótesis; donde la trayectoria controlada del agente benéfico está alineada de tal manera que no interseque el eje central del miembro tubular. Por ejemplo, y para fines ilustrativos y no limitativos, las figuras 8a-8d ilustran diversas secciones transversales del dispositivo 10 de intervención de la figura 6. En cada vista en sección transversal, la trayectoria 152 de desplazamiento de las gotas discretas 155 está alineada "fuera de eje", a fin de que no pase a través del eje central 11 del miembro tubular. En particular, y como se ilustra en las figuras 8a a 8d, para fines ilustrativos y no limitativos, la trayectoria 152 de desplazamiento de las gotas discretas 155 está alineada tangencialmente entre una superficie interna y una superficie externa de la pared tubular de la prótesis 10. De esa manera se incrementa la probabilidad de impacto de una gota discreta 155 de agente benéfico 15 con una superficie de la prótesis 10. Sin embargo, si se desea, se puede usar un alineamiento alternativo de la trayectoria de desplazamiento fuera de eje, de acuerdo con la invención. Con referencia a las figuras 8a-8d, la prótesis provista por el paso de proveer la prótesis incluye un miembro tubular que tiene una pluralidad de miembros estructurales interconectados 12, que definen aberturas 14 entre ellos; y adicionalmente donde la trayectoria 152 controlada de cada gota es sustancialmente tangencial a una pared o una superficie de los miembros estructurales 12, dentro de la porción predeterminada de la prótesis. En este sentido, la trayectoria controlada 152 de agente benéfico 15 dispensado desde el elemento dispensador 150, está alineada de tal manera que no interseca el eje central de la prótesis. Este proceso permite mayor cobertura de los elementos estructurales, sin que se requiera la operación selectiva del elemento dispensador, si se desea. Es decir, el uso de la aproximación "fuera de eje" permite la carga incrementada de agente benéfico sobre la prótesis, sin control selectivo, o con sólo control limitado del elemento dispensador, si se desea. Sin embargo, en una modalidad preferida, el elemento dispensador es controlado por lo menos para que termine de dispensar cuando la trayectoria de desplazamiento no está alineada con el perfil sólido del área predeterminada que se va a cargara, por ejemplo, axialmente más allá de cualquier extremo 13 de la prótesis 10, como se muestra en la figura 6. En particular, el elemento dispensador es "encendido" solamente cuando la trayectoria de desplazamiento del agente benéfico interseca el área sólida barrida por la rotación de 360 grados de la prótesis. Se apaga el elemento dispensador cuando la trayectoria de desplazamiento de agente benéfico no interseca o está fuera del área sólida y el volumen sólido barrido por la rotación de 360 grados de la prótesis. Alternativamente, y de conformidad con una modalidad preferida de la invención, se lleva a cabo el método "fuera de eje" usando la técnica de cuadrícula previamente descrita. Es decir, con la trayectoria de desplazamiento 152 alineada fuera de eje con respecto al eje central de la prótesis 10, tal como se muestra en la figura 8a-8d, se puede dispensar selectivamente gotas discretas desde el elemento dispensador 150 únicamente cuando está alineado con un miembro estructura 12 de la prótesis 10. En esta modalidad, el movimiento relativo del elemento dispensador 150 y la prótesis 10 definen una trayectoria dispensadora que incluye una serie secuencial de pasadas lineales paralelas que se efectúan hacia atrás y hacia delante, a lo largo de un eje de la prótesis. El movimiento relativo alterna entre delante y atrás, derecha a izquierda, izquierda a derecha o arriba y abajo, dependiendo del marco de referencia. Un atravesamiento o pasada se completa cuando el movimiento relativo cambia de dirección. Es decir, el movimiento relativo continúa más allá de la prótesis y luego se desacelera, se detiene, invierte la dirección y se acelera a una velocidad constante. Después de cada pasada, la posición del elemento dispensador 150 es cambiada o Incrementada, de manera que las gotas del agente benéfico no impacten los mismos lugares que las gotas dispensadas previamente, durante la pasada subsiguiente. Se puede permitir algún grado de traslape para obtener una densidad de área deseada del agente benéfico. Alternativamente el movimiento relativo del elemento dispensador y de la prótesis definen una trayectoria dispensadora que incluye una sola hélice continua que se desenvuelve alrededor de la prótesis y a todo lo largo de ella. El movimiento relativo consiste en rotación continua, por ejemplo, de la prótesis, y luego en avance ¡ncremental del elemento dispensador 150 axialmente a lo largo de la prótesis. Tanto el movimiento axial como el movimiento radial de preferencia comienzan antes que se alinee el artículo con el elemento dispensador para recibir las gotas de agente benéfico, a fin de permitir la aceleración de ambos ejes hasta una velocidad constante, y continúa más allá de la prótesis cuando ambos movimientos pueden desacelerarse y detenerse. Después de cada rotación se mueve la posición del elemento dispensador o de la prótesis con respecto al elemento dispensador, o se incrementa axialmente, de tal manera que las gotas adicionales de preferencia no impacten en el mismo lugar. Sin embargo se puede permitir algún grado de traslape para permitir la obtención de una densidad de área deseada del agente benéfico. La velocidad lineal durante el paso de dispensar las gotas de agente benéfico puede ser constante, o puede variarse de una manera controlada. Adicionalmente, la posición preferible de la trayectoria de gota es tal, que las gotas interactúan con las superficies estructurales de la prótesis en o cerca de la tangente a su superficie sólida curva. En una modalidad preferida la trayectoria dispensadora 154 incluye una serie de pasadas paralelas a lo largo de una superficie de la prótesis. Por ejemplo, y no como limitación, la prótesis provista puede tener un cuerpo tubular antes de su despliegue en un lumen, y cada pasada paralela de la trayectoria dispensadora 154 es paralela al eje longitudinal de la prótesis 10, tal como se muestra en la figura 6a. Después de cada pasada, la posición del elemento dispensador 150 o de la prótesis 10 se cambia o incrementa, de manera que las gotas discretas 155 de agente benéfico 15 sean dispensadas sobre una superficie de la prótesis 10 que todavía no había sido cargada. Alternativamente, y como se hizo notar previamente, la pasada paralela puede definir un patrón helicoidal alrededor del eje longitudinal de la malla tubular, donde cada pasada es una vuelta completa del patrón helicoidal. Para fines de ilustración y no de limitación, el movimiento relativo del elemento dispensador y de la prótesis puede incluir la rotación continua de la prótesis y el avance incremental del elemento dispensador, axialmente a todo lo largo de la prótesis. De preferencia, después de cada rotación de la prótesis, la posición del elemento dispensador cambia incrementalmente en sentido axial, de tal manera que las gotas adicionales de agente benéfico que son dispensadas desde el elemento dispensador, carguen una superficie de la prótesis que no había sido cargada ya por una pasada anterior. En un aspecto alternativo de la invención, la prótesis puede tener un cuerpo plano antes de cargar, de manera que no se requiere la rotación del miembro plano para cargar sobre él el agente benéfico. El paso de dispensar el agente benéfico sobre la prótesis, a lo largo de la trayectoria dispensadora, se puede repetir para proveer múltiples pasadas a lo largo de una porción predeterminada de la prótesis. Tal como se hizo notar con anterioridad, el agente benéfico es dispensado selectivamente desde el elemento dispensador, a lo largo de la trayectoria dispensadora, en un formato de cuadrícula. De esta manera, se puede lograr el formato de cuadrícula encendiendo y apagando el elemento dispensador a intervalos predeterminados, en respuesta a un detector. Alternativamente se puede dispensar selectivamente el agente benéfico en un formato de cuadrícula programando un dispositivo controlador que comunique con el elemento dispensador, para dispensar el agente benéfico de acuerdo con los datos programados. Están disponibles una variedad de dispensadores de fluido y son adecuados para proveer gotas discretas a lo largo de una trayectoria controlada. Por ejemplo, se puede usar un sistema de chorro de gotas a demanda, adecuado, como el mostrado en las figuras 9 y 11, donde las gotas discretas son dispensadas selectivamente desde una cabeza formadora de chorro. De esa manera, la corriente de chorro de gotas discretas puede encenderse y apagarse a demanda, y la velocidad de flujo de las gotas discretas puede incrementarse o disminuirse, según se desee. Alternativamente, si se usa un dispositivo de carga y deflexión, entonces se generará una corriente continua de gotas y se desviarán las gotas seleccionadas, como es sabido en la técnica, tal como se muestra en la figura 7, y como se describirá adicionalmente más adelante. En una modalidad preferida de la invención, la prótesis es una malla tubular y, como se mencionó anteriormente, el dispensador de fluido es un dispositivo de chorro de fluido. De acuerdo con la modalidad preferida, un excitador 120 hace avanzar continuamente la malla tubular longitudinalmente a lo largo de su eje, a una velocidad constante, para definir una serie de pasadas generalmente paralelas 154, a lo largo del eje longitudinal 11 de la malla tubular 10. La malla tubular 10 es girada incrementalmente alrededor de su eje, al final de cada pasada. La malla tubular es girada aproximadamente de 1 a alrededor de 20° alrededor de su eje longitudinal, en incrementos, y de preferencia se gira en incrementos de alrededor de 5 grados. Se enciende la cabeza formadora de chorro de fluido para proveer gotas de agente benéfico siempre que se detecte un punto de fijación o miembro estructural de la malla tubular inmediatamente al frente de la cabeza formadora de chorro, o con base en un patrón programado predeterminado, que corresponda al diseño de la malla tubular, tal como se mencionó con anterioridad. Al proveer adicionalmente una velocidad de flujo controlada, dispensada desde la cabeza formadora de chorro, se puede proveer el agente benéfico en un formato de cuadrícula, para conferir a la malla tubular una cantidad conocida de agente benéfico. Si se desea, la cantidad conocida de agente benéfico es dispensada para proveer una densidad de área local uniforma, con base en los cambios en el área de superficie de la malla tubular o prótesis. Por ejemplo, y no como limitación, se puede cargar una longitud unitaria de dos mallas tubulares diferentes que tienen anchuras de punto de fijación diferentes, con una cantidad igual de agente benéfico, al ajusfar en consecuencia la velocidad de flujo. En contraste, la velocidad de flujo de la cabeza formadora de chorro se puede controlar a lo largo del avance de la malla tubular para proveer una primera porción 10b de la prótesis 10 con una densidad de área local mayor, y una segunda porción 10a de la prótesis con una densidad de área local menor, tal como se muestra en la figura 1. De manera similar, la velocidad de movimiento relativo entre la cabeza formadora de chorro y la prótesis puede variarse para controlar en consecuencia la densidad de área local. Tal como se hizo notar más arriba, la trayectoria dispensadora 154 está definida por el movimiento relativo entre el elemento dispensador y la prótesis. El movimiento relativo entre el elemento dispensador y la prótesis se puede efectuar a una velocidad sustancialmente constante o, alternativamente, a una velocidad variada para alterar la densidad de área local del agente benéfico, o de manera intermitente. Para un ejemplo de velocidad variada, y con referencia a la modalidad de la figura 1a, para fines de ilustración y no de limitación, la velocidad lineal de desplazamiento de la prótesis bajo el dispensador de fluido se efectúa 50 por ciento más rápida durante la carga de agente benéfico en las porciones próxima y distal 10a y 10c del cuerpo de la prótesis, para disminuir de esa manera la densidad de área local. Alternativamente, la velocidad de desplazamiento lineal de la prótesis debajo del dispensador de fluido puede ser 50 por ciento más lenta durante la carga de agente benéfico sobre la región media del cuerpo de prótesis, para incrementar allí la densidad de área local. Alternativamente, en lugar de utilizar un formato de cuadrícula, se puede usar una técnica de vector, donde una primera porción del punto de fijación de la malla tubular, en un extremo de la malla tubular, está colocada enfrente de la cabeza formadora de chorro y se conecta la cabeza formadora de chorro. Luego se deja conectada la cabeza formadora de chorro para que dispense gotas del agente benéfico a una frecuencia predeterminada constante, para proveer una velocidad dispensadora predeterminada del agente. El sistema de control de dos ejes, descrito adicionalmente más adelante, está dirigido a mover continuamente la malla tubular, coordinando ambos ejes simultáneamente de manera que la forma predeterminada de los punto de fijación de la malla tubular avancen al frente de la cabeza formadora de chorro. Este movimiento coloca continuamente el agente benéfico sobre los punto de fijación de la primera porción, hasta que la superficie deseada de la malla tubular haya sido colocada para recibir agente benéfico sobre el área de superficie conocida, y se haya dispensado una cantidad predeterminada de agente benéfico. Se provee el agente benéfico sobre los punto de fijación de la malla tubular y la cabeza de chorro, de esa manera, no dispersa agente benéfico en áreas donde el metal ha sido retirado de la malla tubular. Este proceso se puede repetir para porciones subsiguientes del dispositivo de intervención, de manera que se provean cantidades conocidas de agente benéfico sobre cada porción correspondiente del dispositivo de intervención. Como con el formato de cuadrícula, la velocidad de flujo o la velocidad de movimiento relativo se pueden controlar para controlar para ajustar la densidad de área local del agente benéfico, cuando se desee. En otra modalidad más, el sistema posicionados de dos ejes está acoplado a una cabeza formadora de chorro de carga y deflexión. Una cabeza formadora de chorro de carga y deflexión es capaz de producir un patrón cuadriculado de gotas sobre una anchura predeterminada de la malla tubular. Es decir, también está de acuerdo con la invención aplicar una carga superficial a gotas seleccionadas de agente benéfico, dispensadas desde el elemento dispensador. De preferencia, si se aplica una carga superficial positiva al agente benéfico, se puede incluir un antioxidante en el agente benéfico. De esa manera, el antioxidante puede ayudar a prevenir la oxidación de un agente benéfico que, de otra manera, podría oxidarse al ser cargado positivamente. Adicionalmente, o alternativamente, se pueden usar otras técnicas conocidas para prevenir o inhibir la oxidación de agente benéfico. La trayectoria de gotas cargadas de agente benéfico se puede alterar mediante un campo de deflexión. Por ejemplo, se puede usar un electrodo 144 para desviar la trayectoria del agente benéfico, que es cargado por un cargador 142, hacia una porción predeterminada de la prótesis, como se muestra en la figura 7. Si se desea se puede aplicar una carga opuesta a la inducida sobre las gotas de agente benéfico, a una porción predeterminada de la prótesis para proveer una atracción electrostática entre las gotas de agente benéfico y la prótesis, para mayor precisión y eficiencia. Para efectuar la carga predeterminada de agente benéfico, o el espesores del revestimiento, son posibles varios métodos para controlar el sistema de posición de dos ejes, en coordinación con el control de dispensar el fluido, de manera que dé por resultado una deposición precisa de agente benéfico sobre la superficie exterior de la malla tubular o prótesis 10. En primer lugar, el motor 122 que controla la rotación de la prótesis alrededor de su eje longitudinal puede encenderse para producir una velocidad angular constante. Luego se controla un segundo motor 124 para hacer avanzar la prótesis o malla tubular frente al elemento dispensador 150, a una velocidad predeterminada, para que describe generalmente una espiral o hélice a través del eje longitudinal de la malla tubular, donde la anchura de paso, de una rotación a otra, es igual a la anchura de la cuadrícula del elemento dispensador 150. Cuando se usa un elemento dispensador de carga y deflexión, la superficie de la prótesis 10 o malla tubular se puede exponer al elemento dispensador 150 de una manera más rápida que para el patrón de cuadrícula con anchura de una sola gota, que es posible con el sistema de modo de gota a demanda. Cuando se detecta que el primer punto de fijación de la malla tubular está presente frente a la cabeza de chorro 150, se rastrea un patrón de mapa de bitios que había sido almacenado previamente en la memoria 170, para describir la forma de los punto de fijación, proporcionando cambios apropiados sobre las gotas seleccionadas. En segundo lugar, un detector 160 de formación lineal, con una resolución similar al número de gotas en cada línea de cuadrícula, puede detectar, por medio de la luz reflejada o transmitida, la presencia de un punto de fijación de la malla tubular, que esté a punto de girar frente a la ventana de salida del chorro de fluido. Los datos de este tipo de detector pueden ser transferidos entonces a un registro de desplazamiento, que produce los datos de cuadrícula necesarios, desplazando el patrón de bitios un bitio a la vez. Con este método no es necesario un mapa de bitios predeterminado, y cualesquiera variaciones ligeras en la velocidad, la detección de borde o la posición, pueden ser compensadas automáticamente. Este proceso puede repetirse para porciones subsiguientes el dispositivo de intervención, de manera que se provean cantidades conocidas de agente benéfico sobre cada porción correspondiente del dispositivo de intervención. También conforme a la presente invención, se provee un sistema para cargar agente benéfico sobre una prótesis, para suministrarlo dentro de un lumen. Como se muestra en la figura 7 y en la figura 13, el sistema incluye un portador 110 para soportar una prótesis, y un dispensador de fluido que tiene un elemento dispensador 150, capaz de dispensar agente benéfico 15 en gotas discretas 155; teniendo cada gota una trayectoria controlada. El portador incluye un mandril o huso 112, hecho de cualquier material adecuado, conocido en la técnica. Sin embargo, de preferencia, el huso 112 comprende un material supereiastico, tal como nitinol, o cualquier otro material que tenga propiedades de memoria de forma. En particular la manipulación de un portador de malla tubular hecho de acero inoxidable, puede dar por resultado flexión y deformación del huso. Tal deformación provoca una mala precisión de rotación y una elevada desviación, por ejemplo, de 0.25 a 2.5 mm desde un extremo del huso al otro extremo del huso. Esto puede provocar menor eficiencia de la carga de agente benéfico sobre la prótesis, y menor eficiencia de la interacción de las gotas con la prótesis, debido a que la posición de la malla tubular debajo de la cabeza formadora de chorro varía a medida que varía la deformación. Los materiales superelásticos generalmente tienen propiedades que son capaces de absorber y recuperarse de una fuerza de esfuerzo de hasta 8 por ciento. Así pues, ventajosamente, el nitinol provee un huso más elástico, capaz de sufrir repetidos montajes manuales de malla tubular, sin la deformación del plástico, como ocurre con el diseño de huso de acero inoxidable. Para fines ilustrativos y no limitativos, y tal como se muestra en la figura 13, se puede formar un huso de nitinol 112 usando una técnica de lijado sin centro, para obtener elevada precisión concéntrica. A pesar de este proceso de lijado, la línea central de la parte del huso con diámetro pequeño (por ejemplo, 0.5 mm de diámetro), puede variar unos cuantos grados con respecto a la línea central de la sección de diámetro intermedio (por ejemplo, 2 mm de diámetro). Esta variación puede retirarse calentando el huso cerca de la junta de la sección de diámetro pequeño y de diámetro intermedio y doblándola para eliminar la mayor parte de la deformación residual. Al enfriar, el ensamble de huso mostrado en la figura 13 retiene su nueva posición. La deformación final en un huso ejemplar, después de usar estas técnicas, fue aproximadamente de 0.051 mm. El sistema incluye también un accionador, tal como el ensamble accionador 120, para crear el movimiento relativo entre el portador 110 y el elemento dispensador 150, y un controlador 170 en comunicación con el accionador 120, para definir una trayectoria dispensadora de movimiento relativo entre el elemento dispensador 150 y el portador 110. El controlador comunica también con el elemento dispensador 150 para dispensar selectivamente agente benéfico en un formato seleccionado a lo largo de la trayectoria dispensadora, sobre una porción seleccionada de la prótesis 10 soportada por el portador 110. En un aspecto de la invención, el portador 110 que soporta la prótesis 10 es movible, mientras que el elemento dispensador 150 permanece estacionario durante la operación de dispensar el agente benéfico 15. Sin embargo, en otro aspecto de la invención, el portador 110 que soporta la prótesis 10 permanece estacionario, mientras que el elemento dispensador 150 se mueve a lo largo de la trayectoria dispensadora. Alternativamente, tanto el portador 110 como el elemento dispensador 150 son movibles. En otro aspecto de la modalidad, como se describió previamente, el sistema incluye un detector 160 para detectar cuando el elemento dispensador 150 está alineado con la porción predeterminada de la prótesis 10. Se pueden usar diversos componentes conocidos en combinación para la construcción del sistema de la presente invención. Por ejemplo, el jetLab System II de MicroFab Technologies, de Plano, TX, E. U. A., como se modifica para incluir los aspectos deseados de la presente invención. En otra modalidad adicional de la invención se puede establecer una determinación de la cantidad de agente benéfico dispensado sobre un área de superficie dada o conocida. De acuerdo con un aspecto, se añade una razón predeterminada de un marcador identificable al agente benéfico, y tanto el agente benéfico como el marcador son cargados sobre la prótesis. Posteriormente se detecta la cantidad de marcador identificable cargada en la prótesis, para determinar la cantidad de agente benéfico correspondiente, cargada en la prótesis. En un aspecto de la invención, el marcador identificable incluye material radio-opaco. Después de cargar el material radio-opaco con el agente benéfico sobre la prótesis, se forma imagen de la prótesis y se mide un valor de intensidad para determinar la cantidad de agente benéfico cargada en ella y, de tal manera, la densidad de área local. El marcador identificable, en este aspecto, también puede incluir un tinte fluorescente, por ejemplo, un tinte de cumarina. En otro aspecto de la invención, el marcador identificable incluye partículas cargadas, por ejemplo, y no como limitación, protones o electrones. Después de cargar el marcador y el agente benéfico sobre la prótesis, el paso de detectar incluye medir una carga acumulada sobre, o el flujo de corriente de, la prótesis, como resultado de las partículas cargadas. La acumulación de carga o el flujo de corriente, por lo tanto, corresponden generalmente a la cantidad de agente benéfico cargada sobre la prótesis. Alternativamente, debido a que la tecnología de formación de chorro de fluido de la presente invención es inherentemente digital, se puede determinar la cantidad de agente benéfico dispensada, contando las gotas que han sido arrojadas como chorro o dispersadas. En otra alternativa más, se puede medir la cantidad de agente benéfico cargada, más generalmente pesando la malla tubular antes de la operación de chorro y luego después de la operación de chorro. La diferencia de peso corresponde al fármaco cargado; siendo la concentración una función de la velocidad de flujo del chorro a todo lo largo de la malla tubular. Otro método adicional es integrar la acumulación de carga sobre la prótesis, cuando se usa un sistema de carga y deflexión. Puesto que cada gota en un sistema de formación de chorro por carga y deflexión tiene que tener una carga superficial inyectada en ella, para permitir que la gota sea desviada en un campo electrostático, la pérdida de carga en el electrodo cargador o bien la acumulación de carga sobre la prótesis se pueden integrar en el tiempo para determinar el volumen total de fluido que se ha acumulado sobre la superficie del dispositivo.
También de acuerdo con la invención, se puede utilizar un espectrómetro incorporado, para vigilar la concentración de agente benéfico en los depósitos del formador de chorro, como una función del tiempo. Es conveniente cargar agente benéfico, tal como un fármaco, a una concentración constante. Sin embargo, debido a la evaporación del solvente durante el proceso de cargar, aumentará la concentración del fármaco. Ventajosamente se puede configurar un espectrómetro con una bomba para añadir solvente al fármaco, de manera que se mantenga una absorbencia constante sobre el espectrómetro. El nivel de absorbencia constante del espectrómetro se fija previamente para vigilar una longitud de onda apropiada. El mantenimiento de una lectura de absorbencia constante en el espectrómetro, mediante la adición de solvente, se traduce al mantenimiento de una concentración de fármaco previamente establecida. Para sistemas de formación de chorro de gota por demanda, este mismo concepto de cuantificación de fármaco puede ser utilizado añadiendo un electrodo cargador de voltaje constante, adyacente a la boquilla del dispensador, de manera que añada una carga polar a cada gota. El revestimiento sobre la malla tubular, si es un aislante, actuará como capacitor para la carga. Este técnica de detección será capaz de detectar la carga acumulada si se provee una trayectoria de fuga pequeña o si se provee una segunda superficie de referencia, contra la cual comparar la carga acumulada. Se pueden usar otras técnicas alternativas. Por ejemplo, si está presente un mandril metálico dentro de la malla tubular, se puede utilizar para percibir cualquier gota perdida o cualquier salpicadura. La carga que se transfiere directamente a este "electrodo" creará una corriente de polaridad opuesta a la carga presentada a la superficie revestida y aislada de la malla tubular. Para cada una de estas técnicas de detección descritas arriba se puede incorporar un detector apropiado en el sistema de la figura 7, de preferencia en comunicación con el controlador 170. De acuerdo con otro aspecto de la invención se puede cargar un segundo agente benéfico o múltiples agentes benéficos sobre la prótesis, como se describió más atrás. Por lo tanto, también de conformidad con la presente invención, se provee un dispositivo de intervención que comprende una prótesis cargada con una pluralidad de gotas discretas de un primer agente benéfico, y una pluralidad de gotas discretas de un segundo agente benéfico, tal como mediante el uso del sistema y el método que están mostrados en la figura 9. En particular se puede modificar el método descrito detalladamente más arriba, para un agente benéfico, a fin de permitir la carga de múltiples agentes benéficos sobre una prótesis, lo que podría conducir ordinariamente a resultados indeseables cuando se utilizan técnicas de carga convencionales. Por ejemplo, y no como limitación, el primer agente benéfico y el segundo agente benéfico pueden tener diferentes características físicas y/o químicas, que prevengan que los agentes benéficos sean capaces de disolverse en el mismo solvente, o a la misma temperatura o al mismo pH. En particular, el primer agente benéfico se puede disolver en un solvente que sea inmiscible con el solvente en el que está disuelto el segundo agente benéfico. Alternativamente, el primer agente benéfico y el segundo agente benéfico pueden ser incompatibles entre sí. En particular, el primer agente benéfico y el segundo agente benéfico pueden ser químicamente reactivos de manera indeseable, o pueden tener velocidades de liberación diferentes (o, contrariamente, velocidades de liberación indeseablemente similares). Adicionalmente, los agentes benéficos primero y segundo simplemente pueden ser dañinos uno al otro, por ejemplo, uno de los agentes benéficos puede degradar la eficacia del otro agente benéfico. Así pues, aunque puede ser conveniente cargar agentes benéficos múltiples particulares sobre la misma superficie de una prótesis, frecuentemente puede ser problemático debido a cierta incompatibilidad, cuando se usa una técnica de carga convencional. De conformidad con la presente invención, se provee un método para cargar dichos agentes benéficos y un dispositivo de intervención para el suministro de dichos agentes benéficos. Como se hizo notar con anterioridad, los agentes benéficos son cargados en una pluralidad de gotas discretas sobre la superficie de la prótesis. Las gotas discretas de múltiples agentes benéficos de preferencia son cargadas sobre las prótesis como gotas no mezcladas, para proveer un patrón intercalado o, alternativamente, las gotas no mezcladas de agente benéfico pueden ser cargadas sobre la prótesis para proveer un patrón traslapante del primer agente benéfico y del segundo agente benéfico. De esa manera, los bordes de las gotas se traslapan o, alternativamente, una superficie mayor de la gota traslapa otras gotas, para proveer un efecto de estratificación, como se ilustra en la figura 10. De preferencia los dispensadores de fluidos múltiples son de acuerdo con la invención; donde cada agente benéfico que va a ser cargado sobre la prótesis es dispensado desde un dispositivo dispensador distinto. Para fines ilustrativos y no de limitación, como se muestra en la figura 9, se provee un primer dispensador 150 con un primera gente benéfico 15' disuelto en un solvente que sea compatible con ese primer agente benéfico particular. Además, se provee un segundo dispensador de fluido 150" con un segundo agente benéfico 15" que es diferente del primer agente benéfico 15', y que requiere de un solvente diferente para compatibilidad. Por ejemplo, el primer agente benéfico podría ser un agente soluble en agua; mientras que el segundo agente benéfico podría ser un agente insoluble en agua, cada uno de los cuales requeriría un solvente diferente. Consecuentemente, ambos agentes benéficos son cargados sobre la misma superficie de la prótesis sin problemas debido a su inmiscibilidad. Cuando se usan dos dispensadores de fluido para cargar los múltiples agentes benéficos sobre la prótesis, las trayectorias de gotas discretas que corresponden a cada uno del primer agente benéfico y el segundo agente benéfico, se pueden alinear de manera que las gotas de cada agente benéfico se combinen y se mezclen antes de ser cargadas sobre la prótesis. De esa manera el primer agente benéfico y el segundo agente benéfico pueden formar un tercer agente benéfico que se carga sobre la prótesis. Para fines ilustrativos y no de limitación, el primer agente benéfico puede ser éter diglicidílico de bisfenol-A, y el segundo agente benéfico puede ser trietilentetramina. Al combinar el primer agente benéfico y el segundo agente benéfico se forma un revestimiento entrelazado para proveer un tercer agente benéfico. En otro ejemplo ilustrativo, el primer agente benéfico puede ser éter diglicidílico de bisfenol-A y paclitaxel, y el segundo agente benéfico puede ser trietilentetramina. Al combinarse las dos trayectorias controladas de agentes benéficos, se forma un tercer agente benéfico, un revestimiento entrelazado que atrapa paclitaxel, que es cargado sobre la prótesis. Alternativamente, las gotas discretas del primer agente benéfico y del segundo agente benéfico se pueden alinear a lo largo de trayectorias para mezclarse sobre la superficie de la prótesis. Como se hizo notar antes, el agente benéfico puede incluir un fármaco y una mezcla de polímero. De acuerdo con el método de la invención, los agentes benéficos primero y segundo pueden corresponder a mezclas de fármaco-polímero, que tengan diferentes concentraciones de polímero para efectuara diferentes velocidades de liberación del fármaco particular en cada agente benéfico. Por ejemplo, la mezcla fármaco-polímero que tiene una mayor concentración de polímero tendría una liberación más lenta del fármaco dentro del lumen, que la mezcla fármaco-polímero que tiene una concentración menor. Alternativamente, en lugar de proveer mezclas de fármaco-polímero que tengan concentraciones diferentes de polímero para proveer velocidades de liberación diferentes, es posible también dispensar agentes benéficos usando diferentes polímeros u otros aglutinantes, donde el polímero o aglutinante específicos tienen diferente difusividad o diferente afinidad para garantizar el suministro de los agentes benéficos a diferentes velocidades. Así, de acuerdo con la invención, se pueden liberar múltiples agentes benéficos a velocidades apropiadas para su actividad, de manera que la prótesis de la invención tenga múltiples agentes benéficos que se eluyan de la prótesis a velocidades deseadas. Por ejemplo, se puede mezclar y dispersar un polímero catiónico enlazado con fosforilcolina, que tiene una afinidad mayor para los agentes terapéuticos amónicos, como un primer agente benéfico, y se puede mezclar un polímero lipófilo enlazado con fosforilcolina, con fármacos lipófilos, como segundo agente benéfico para efectuar, respectivamente, diferentes velocidades de liberación. En otra modalidad de la invención, uno de los agentes benéficos primero y segundo, cargado sobre a prótesis, puede ser más hidrófobo o menos soluble en agua que el oro. Así, de acuerdo con la invención, se provee una prótesis que incluye primero y segundo agentes benéficos, donde uno de los agentes benéficos es más hidrófobo o menos soluble en agua que el otro. De esa manera, el agente benéfico más hidrófobo actúa como una barrera al agua o como inhibidor de hidratación para el agente benéfico menos hidrófobo, reduciendo de esa manera la velocidad de liberación del agente benéfico menos hidrófobo, como se describió en la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos No. 60/453,555 y en la PCT7US03/07383, cada una de las cuales fue presentada el 10 de marzo de 2003, y cada una de las cuales queda incorporada aquí mediante esta referencia a ellas. Además de proveer una prótesis que tiene múltiples agentes benéficos, que son suministrados a velocidades únicas o deseadas, de acuerdo con otro aspecto de la invención, se puede disolver el primer agente benéfico en solvente; donde el segundo agente benéfico hace que el primer agente benéfico precipite del solvente. Por ejemplo, y no como limitación, el primer agente benéfico puede ser rapamicina disuelta en etanol, y el segundo agente benéfico puede ser agua. Al combinarse las gotas usando el método y el sistema de la invención, la rapamicina precipitará dentro de la gota y será depositada sobre la prótesis como un microprecipitado. En otro aspecto adicional de la invención se puede mezclar por lo menos uno de los agentes benéficos primero y segundo con un aglutinante, antes de ser cargados sobre la prótesis. Adicionalmente, de acuerdo con este aspecto, uno de los agentes benéficos puede ser un agente curativo para curar el aglutinante sobre la prótesis, con el agente benéfico mezclado allí. Por ejemplo, véase el ejemplo 4 que viene posteriormente. Tal como se hizo notar anteriormente, uno de los agentes benéficos puede ser un solvente para el otro agente benéfico. Así, de acuerdo con la invención, el primer agente benéfico, por ejemplo, un fármaco, un polímero o una combinación de ellos, se puede cargar sobre la prótesis, y posteriormente se puede cargar el segundo agente benéfico, o sea, un solvente, sobre la prótesis, a fin de redistribuir el primer agente benéfico más uniformemente a lo largo de la prótesis. También como se hizo notar con anterioridad, la prótesis puede incluir por lo menos un depósito o cavidad o artesa en ella. Para los fines de ilustrar, y no de limitar, se pueden utilizar perfiles controlados por computadora, de malla tubular cortada con láser, para depositar con precisión agente benéfico en los cortes con láser, en los punto de fijación de la malla tubular. Por ejemplo, se puede cortar con láser una artesa longitudinal, o bien se puede mordentar o formar de otra manera en la malla tubular, tal como en la curva o flexión de la malla tubular, por ejemplo. De acuerdo con un aspecto preferido de la invención, se provee la cavidad o artesa con un perfil de sección transversal contorneado, para retención y elución del agente benéfico en ella. Particularmente, y como se ilustra esquemáticamente en la figura 12, el perfil de sección transversal de la cavidad o artesa 16 incluye una dimensión menor en la ¡nterfaz con la superficie de la malla tubular, a fin de definir una boca 17 de la artesa 16, y una dimensión transversal interna mayor de la artesa, para definir un depósito 18. La figura 12 muestra una de tales modalidades, en la que la boca 17 está definida para el depósito 18 de la artes 16. El uso del sistema de chorro de fluido y el método de la presente invención permite de esa manera que el agente benéfico sea cargado en la boca 17 de la artesa 16, sin que se atrape aire dentro del depósito 18. Se deposita un volumen apropiado de agente benéfico en el perfil cortado con láser, para llenar al menos parcialmente el depósito 18. En este sentido, el agente benéfico que está depositado en la artesa longitudinal puede incluir una combinación de fármacos o una combinación de polímeros o una combinación de fármacos y polímeros en diferentes capas. Además, se pueden cargar allí diferentes capas de polímero y/o de fármaco, que tengan concentraciones diferentes, o diferentes velocidades de elución del fármaco. Adicionalmente, se puede aplicar un cubrimiento superior de polímero provisional y/o de polímero final, sobre el agente benéfico. Dicha configuración de deposición, combinada con las cavidades, es particularmente benéfica para reducir al mínimo la deslaminación de las capas de polímero-fármaco, y provee también versatilidad para controlar la elución del fármaco y la generación de diversas combinaciones de patrones de liberación de fármaco. También es útil una aproximación de perfilar por computadora para aplicar capas de fármaco y de polímero en los bordes distal y próximo de la malla tubular. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se carga uno o más de los depósitos o cavidades o artesas con un primer agente benéfico más hidrófilo, y luego se carga un segundo agente benéfico más hidrófobo sobre el primer agente benéfico, dentro de la cavidad o depósito, de una manera como la descrita más arriba. Adicionalmente de acuerdo con la presente Invención, usando el método y los sistemas descritos en lo que antecede, un primer agente benéfico cargado sobre la prótesis puede tener una primera densidad de área local, y un segundo agente benéfico cargado sobre la prótesis puede tener una segunda densidad de área local. Como se usa aquí, "densidad de área" se refiere a la cantidad de agente benéfico por área de superficie unitaria, de una porción seleccionada de la prótesis. La "densidad de área local" se refiere a la dosis de agente benéfico por área de superficie local de la prótesis. La densidad de área local del primer agente benéfico y la densidad de área local del segundo agente benéfico pueden ser uniformes a través de cada porción respectiva, para definir cambios escalonados en la densidad de área local, como se ¡lustra en la figura 1b, o se pueden variar a través de una porción seleccionada de la prótesis para definir gradientes de densidad de área local, tal como se ilustra en la figura 1c. Consecuentemente se provee un dispositivo de intervención que tiene una prótesis que está cargada al menos parcialmente con agente benéfico, que tiene una densidad de área local que se varía a lo largo de una porción seleccionada del cuerpo de la prótesis.
De conformidad con una modalidad preferida, la prótesis tiene un cuerpo tubular cuando se despliega en un lumen. Se prefiere que el cuerpo tubular incluya una primera y una segunda porciones, por lo menos parcialmente cargadas con agente benéfico, de tal manera que la primera porción tenga una primera densidad de área local, y la segunda porción tenga una segunda densidad de área local. Se puede definir cada porción como un tramo preseleccionado de la prótesis. Alternativamente, como se muestra en la figura 1b, se puede definir la primera porción mediante una serie seleccionada de miembros estructurales interconectados, y se puede definir la segunda porción como una segunda serie de miembros interconectados, por ejemplo, elementos conectores o elementos de anillo. Por ejemplo, y no como limitación, por lo menos una de la primera y de la segunda serie de elementos interconectados seleccionados puede definir por lo menos un elemento de forma anular, que se extiende alrededor de la circunferencia de la prótesis. En otra modalidad de la invención se varía la densidad de área local como un gradiente continuo a lo largo de una porción seleccionada de la prótesis, como se muestra en la figura 1c. Consecuentemente, en un aspecto de la invención se varía la densidad de área local del agente benéfico, de manera que se provea una prótesis que tenga una densidad de área local de agente benéfico en los extremos de la prótesis, que es diferente de la densidad de área local de agente benéfico en la sección intermedia de la prótesis. Para fines ilustrativos y no de limitación, la densidad de área local de agente benéfico en la sección intermedia de la prótesis puede ser mayor que la de los extremos próximo y distal de la prótesis, como se muestra en la figura 1c. Alternativamente, los extremos próximo y distal de la prótesis pueden tener una densidad de área local mayor de agente benéfico que la de la sección intermedia de la prótesis. En una modalidad preferida de la invención, la densidad de área local variada de agente benéfico corresponde a la ubicación de una lesión, cuando la prótesis es desplegada dentro de un lumen. Por ejemplo, se puede cargar la prótesis para que tenga una densidad de área local mayor de agente benéfico, a lo largo de una porción preseleccionada de la prótesis, que corresponda a la ubicación de la lesión, cuando se despliegue la prótesis en un lumen. De esa manera se puede obtener una terapia buscada con el dispositivo de intervención ' descrito en la presente invención. De conformidad con la invención se puede variar la densidad de área local variando la velocidad relativa con la que se carga el agente benéfico a una ubicación seleccionada a lo largo de la prótesis. Para ello se varía la frecuencia a la que se aplican las gotas de agente benéfico a lo largo de un tramo unitario de la trayectoria dispensadora, a la prótesis. Alternativamente, se puede variar la velocidad relativa de carga del agente benéfico, variando el movimiento relativo entre el elemento dispensador y la prótesis. Otra alternativa para variar la velocidad relativa de carga del agente benéfico es variar la cantidad de agente benéfico por gota dispensada desde el elemento dispensador. Otras alternativas para variar la densidad de área local de agente benéfico cargado sobre la prótesis incluyen mezclar el agente benéfico con un aglutinante y variar la razón de agente benéfico a aglutinante. Alternativamente, se puede variar la cantidad de la mezcla de agente benéfico y aglutinante que se aplica a la prótesis, para obtener una densidad de área local variada de agente benéfico. Se pueden usar otros métodos de variar la densidad de área local del agente benéfico, conocidos en la técnica. Tal como se hizo notar antes, el agente benéfico es cargado al menos parcialmente sobre una superficie de la prótesis. Adicionalmente conforme a la presente invención, la prótesis incluye una primera superficie y una segunda superficie, que están cargadas, al menos parcialmente, con agente benéfico. En una modalidad de la presente invención cada una de la primera superficie y de la segunda superficie corresponde a la superficie interna y a la superficie externa de la prótesis. Así, de acuerdo con esta modalidad particular, se carga agente benéfico, como los definidos más arriba, sobre la superficie interna o luminal de una prótesis, así como sobre la superficie externa de la prótesis. El método descrito arriba puede ser usado para este aspecto de la invención; donde el agente benéfico es cargado sobre la superficie interna de la prótesis, insertando un elemento dispensador de fluido dentro del diámetro interno de la prótesis, o dispensando agente benéfico 15 diametralmente a través de la prótesis 10, entre los miembros estructurales 12, para impactar la superficie interna sobre el lado opuesto de la prótesis 10, tal como se muestra en la figura 11. Con relación a esto, el elemento dispensador 150" está alineado de manera que la trayectoria controlada 152" de gotas discretas 155" de agente benéfico, interseque óptimamente las superficies internas de los aspectos estructurales de la prótesis 10, y no interseque los aspectos estructurales de la superficie externa de la prótesis. Para los propósitos de ilustrar pero no de limitara, una prótesis que comprenda un número impar de repeticiones radiales en el patrón de aspectos estructurales, la alineación preferida del elemento dispensador es ortogonal con respecto al eje central de la prótesis, y en un plano que interseca el eje central de la prótesis. Sin embargo, para una prótesis que comprende un número impar de repeticiones radiales en el patrón de aspectos estructurales, la alineación preferida del elemento dispensador con respecto a la prótesis es ortogonal con relación al eje central de la prótesis, pero en un plano que no interseque el eje central de la prótesis. Como otro ejemplo, para una prótesis que incluya un miembro tubular que comprende elementos estructurales múltiples que se repiten radial y axialmente, la alineación preferida del elemento dispensador puede ser determinada al determinar la sombra producida por el primer plano o elementos estructurales exteriores sobre el plano de fondo o los elementos estructurales internos. El plano preferido para alinear el elemento dispensador se puede determinar determinando el plano en el que es presentada la cantidad máxima de superficie interna sin obstrucciones, cuando se hace girar el miembro tubular. De conformidad con este aspecto de la invención, se puede coordinar el movimiento relativo del elemento dispensador y la prótesis para permitir una imagen "cuadriculada" previamente programada, de la posición o los sitios de los elementos estructurales de la superficie interna. Alternativamente, se puede programar previamente el patrón vectorial de los elementos estructurales, tal como se describió previamente. También de acuerdo con la presente invención se dispensa el agente benéfico desde el elemento dispensador a lo largo de una trayectoria controlada, que es sustancialmente tangencial a, o cercana a, la superficie exterior de la prótesis, y se carga sobre la superficie interna de los elementos estructurales de la prótesis. En este aspecto de la invención se puede diseñar el dispositivo de intervención para que provea terapia de combinación de agentes benéficos, a lugares a los que se destina. Por ejemplo, y no como limitación, el agente benéfico particular cargado a la superficie luminal o interna de la prótesis puede estar destinado para liberación sistémica; mientras que el agente benéfico particular cargado sobre la superficie externa de la prótesis está destinado para ser liberado sobre la pared del lumen. De acuerdo con un aspecto de la invención, los agentes benéficos cargados sobre el lado luminal o la superficie interna de la prótesis, incluyen, sin limitación: agentes antiplaquetas, aspirina, promotores de adhesión a células, agentes que promuevan la recuperación endotelial, agentes que promuevan la migración, y estradiol. Los agentes benéficos cargados sobre la superficie exterior de la prótesis incluyen, sin limitación: anti-inflamatorios, antiproliferantes, inhibidores de músculo liso, promotores de adherencia a célula y el análogo de rapamicina ABT-578, es decir, (3S,6R,7E,9R, 1 OR, 12R, 14S, 15E, 17E, 19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26, 27,32,33,34,34a-hexadecahidro-9,27-dih¡droxi-3-[(1R)-2-[(1S-3R-4R)-3-metoxi-4-tetrazol-1 - il)ciclohexil]-1-metiletil]-10,21 -dimetoxi-6,8,12,14,20,26-hexametil-23,27-epox¡-3H-pirido[2,1-c][1 ,4]oxaaza ci clon entriacontin o-1 ,5, ,28,29(4H,6H,31 H)-pentona; 23,27-epoxi-3H-pirido[2,1-c][1 ,4]oxaaza-ciclohentriacontino-1 ,5, 11 ,28,29(4H,6H, 31 H)-pentona. De conformidad con otra modalidad de la presente invención, la primera superficie de la prótesis está definida por una pluralidad de miembros estructurales interconectores.
Consecuentemente, la primera superficie puede incluir una primera serie seleccionada de miembros estructurales, por ejemplo, un miembro conector, y la segunda superficie puede incluir una segunda serie seleccionada de miembros estructurales, por ejemplo, un elemento en forma de anillo, que se extiende alrededor de la circunferencia de la prótesis. Tal como se hizo notar anteriormente, el agente benéfico está cargado sobre la prótesis para proveer una densidad de área local controlada a través de la longitud del dispositivo de intervención. Es decir, puede ser conveniente proveer una concentración mayor de agente benéfico en una porción de una prótesis, y una concentración menor, o quizás nada de agente benéfico, en otra porción de la prótesis. Por ejemplo, en una modalidad preferida, se puede proveer una mayor densidad de área local en una primera porción, por ejemplo, la porción intermedia 10b, de una malla tubular 10, como se muestra en la figura 1a, al mismo tiempo que se provee una densidad menor de área local de agente benéfico, a una segunda porción, por ejemplo, una o ambas porciones extremas (10a, 10c) de la malla tubular 10. De conformidad con la presente invención, cada una de las porciones primera y segunda de la prótesis puede ser definida mediante cualquiera de entre una variedad de patrones o porciones seleccionadas de la prótesis. Por ejemplo, se puede definir la primera porción de la prótesis mediante conectores longitudinales; mientras que se define la segunda porción de la malla tubular por medio de aros anulares, o viceversa, como se ilustra en la figura 6. De conformidad con otro aspecto de la presente invención el dispositivo de intervención incluye una primera prótesis y una segunda prótesis en combinación, para definir una porción traslapante y por lo menos una porción no traslapante. Por ejemplo, y como se incorpora en la presente, las figuras 2 o 3 presentan una representación esquemática de un dispositivo de intervención encestado, que incluye una primera prótesis 20 y una segunda prótesis 30, configuradas para ser desplegadas en relación traslapante. Sin embargo, el dispositivo de intervención puede incluir opcionalmente más de dos prótesis en combinación, si se desea. Dichos dispositivos de intervención 50 incluyen, pero sin limitación a ellos, mallas tubulares encestadas y mallas modulares bifurcadas. Para fines ilustrativos y no limitativos, la figura 2 muestra una primera prótesis 20 que tiene una primera porción 20a y una segunda porción 20b, y una segunda prótesis 30 que tiene una primera porción 30a y una segunda porción 30b. Como se muestra esquemáticamente, el perfil de distribución de agente benéfico incluye una primera densidad de área local de agente benéfico sobre una de las porciones primera y segunda de una o ambas de la primera prótesis y de la segunda prótesis. Por ejemplo, y no como limitación, la primera porción 20a de la primera prótesis 20 tiene la mitad de la densidad de área local de agente benéfico, en comparación con la segunda porción 20b de la primera prótesis 20. La primera porción 30a de la segunda prótesis 30, de igual manera, tiene la mitad de la densidad de área local de agente benéfico, en comparación con la segunda porción 30b de la segunda prótesis 30. De esa manera, cuando se sobreponen los extremos de dos mallas tubulares, o se despliegan en relación traslapante 25 durante un procedimiento, la densidad de área local de agente benéfico a lo largo del dispositivo 50 de intervención se controla de manera que sea uniforme. Si se desea, se pueden proveer concentraciones alternativas en cada porción, de manera que se provea el efecto deseado, en combinación.
De conformidad con la presente invención, como se muestra en la figura 3, se provee de esa manera una densidad controlada de área local de agente benéfico, a través de un tramo del dispositivo de intervención 50, cuando se combina la primera prótesis, que tiene la primera porción 20a y la segunda porción 20b, con la segunda prótesis, que tiene la primera porción 30a y la segunda porción 30b, como se muestra en la figura 2. En particular como se muestra en la figura 3, el segmento 25 traslapante de la primera prótesis 20 y la segunda prótesis 30 tiene una densidad igual de área local de agente benéfico, en comparación con los segmentos no traslapantes 20b y 30b. Alternativamente se puede controlar el perfil de distribución de agente benéfico para que el dispositivo de intervención incluya cualquiera de entere una variedad de patrones deseados. Por ejemplo, el dispositivo de intervención puede tener una densidad disminuida ' de área local de agente benéfico en los extremos distal y próximo de cada cuerpo de prótesis, como se hizo notar con anterioridad. Este perfil es sumamente conveniente para prevenir dosificación adversa del agente benéfico si se colocan múltiples prótesis en combinación mutua, pero todavía provee la dosificación disminuida de los extremos finales del dispositivo de intervención, en su totalidad. Alternativamente, como se incorpora aquí, el perfil de distribución de agente benéfico puede proveer una densidad de área local controlada que es uniforme a todo lo largo de la primera prótesis y de la segunda prótesis en combinación, o de múltiples prótesis en combinación. Alternativamente, de acuerdo con la invención, el perfil de distribución de agente benéfico provee una densidad controlada de área local, que varía a todo lo largo de la primera prótesis y de la segunda prótesis en combinación, o de múltiples prótesis en combinación. Para propósitos de ilustración, las prótesis traslapantes o encestadas que están mostradas en la figura 3, pueden tener perfiles de distribución de agente benéfico tales, que la densidad controlada de área local de agente benéfico, en un segmento no traslapante, de hecho es mayor que la densidad controlada de área local de agente benéfico en un segmento traslapante. De manera similar, también la alternativa puede ser aplicable; o sea, que se controla un segmento traslapante para que tenga una densidad de área local mayor o diferente de agente benéfico, que un segmento no traslapante. Ventajosamente este aspecto también permite la dosificación selectiva de agente benéfico a un área de destino, cuando se usan múltiples prótesis en combinación, así como una sola prótesis individual. La dosificación selectiva de agente benéfico a un área de destino significa que el agente benéfico puede ser aplicado a la prótesis o las prótesis en combinación, de manera que el agente benéfico deseado sea cargado en la prótesis en un patrón selectivo, de modo que el agente benéfico o los agentes benéficos sean liberados de la prótesis en proximidad íntima con un sitio al que se destinan. Se prefiere particularmente la formación de chorros de fluido, tal como se describió previamente, para la dosificación selectiva. De conformidad con la presente invención, y como se incorpora esquemáticamente en la figura 5, se puede proveer también un dispositivo de intervención bifurcado, que incluye una primera prótesis 20' y una segunda prótesis 30', en combinación, para definir una porción traslapante 50' y porciones no traslapantes 30b', 30b'. Para fines de ilustración y no de limitación, la figura 4 muestra una primera prótesis 20' que tiene una primera porción 20a' y una segunda porción 20b', y una segunda prótesis 30' que tiene una primera porción 30a' y una segunda porción 30b'. Como se muestra con propósitos ilustrativos y no limitativos, el perfil de distribución de agente benéfico incluye una primera densidad de área local de agente benéfico, en una de las porciones primera y segunda de una o ambas de la prótesis 20' y la segunda prótesis 30'. Por ejemplo, y no como limitación, la primera porción 20a' de la primera prótesis 20' tiene la mitad de la densidad de área local de agente benéfico, en comparación con la segunda porción 20' de la primera prótesis. La primea porción 30a' de la segunda prótesis 30' tiene la mitad de la densidad de área local de la segunda porción 30b' de la segunda prótesis 30'. De conformidad con la presente invención, como se muestra en la figura 5, se provee de esa manera una densidad de área local controlada de agente benéfico a través de un tramo del dispositivo de intervención 50 bifurcado, cuando se combina la primera prótesis que tiene la primera porción 20a' y la segunda porción 20b', con la segunda prótesis que tiene la primera porción 30a' y la segunda porción 30b', tal como se muestra en la figura 4. Otro aspecto de la presente invención incluye aplicar una capa de material de base sobre una porción seleccionada de la prótesis descrita arriba. Se carga el agente benéfico sobre la capa de material de base de acuerdo con los métodos descritos en lo que antecede. De preferencia la capa de material de base define un patrón para cargar el agente benéfico sobre la prótesis. La presente invención comprende también, para cualquiera de las modalidades descritas, la aplicación de un revestimiento superior controlador de velocidad sobre la prótesis cargada con agente benéfico, para controlar adicionalmente o sostener la liberación de agente benéfico. Se puede añadir el revestimiento superior controlador de velocidad aplicando una capa de revestimiento sobre la prótesis cargada con agente benéfico. Se selecciona el espesor de la capa para proveer dicho control. Es preferible que se aplique el revestimiento superior mediante tecnología de chorro de fluido. Ventajosamente el chorro de fluido aplica un revestimiento superior tal, que el revestimiento superior de polímero permite obtener capas más delgadas y más uniformes. Sin embargo se pueden usar otros métodos convencionales, tales como otros dispensadores de fluido, deposición de vapor, deposición de plasma, aspersión o inmersión, o cualquier otra técnica de revestimiento conocida en el arte. La presente invención provee también un método para fabricar un dispositivo de intervención para suministrar agente benéfico. Este método comprende los pasos de proveer una primera prótesis que se va a desplegar dentro de un lumen; proveer una segunda prótesis configurada para ser desplegada en relación traslapante con la primera prótesis; definiendo la primera prótesis y la segunda prótesis, en combinación, por lo menos un segmento no traslapante y un segmento traslapante; y cargar la primera prótesis y la segunda prótesis con agente benéfico para proveer una densidad de área local controlada a lo largo de un tramo de la primera prótesis y de la segunda prótesis en combinación. El método descrito con detalle en lo que antecede se prefiere para dicho paso de cargar. La presente invención provee también un método para suministrar agente benéfico. De acuerdo con este método, como se describe detalladamente conjuntamente con la descripción del dispositivo de intervención de la presente invención, más arriba, comprende el método los pasos de proveer una primera prótesis que tiene un cuerpo tubular cuando es desplegado en un lumen; proveer una segunda prótesis que tiene un cuerpo tubular cuando se despliega en un lumen; cargar por lo menos una de la primera prótesis y la segunda prótesis con el agente benéfico; desplegar la primera prótesis dentro de un lumen; desplegar la segunda prótesis dentro del lumen, para definir, en combinación con la primera prótesis, por lo menos un segmento no traslapante y un segmento traslapante; donde el agente benéfico es cargado en al menos una de la primera prótesis y la segunda prótesis, para proveer una densidad de área local controlada de agente benéfico a través de un tramo de la primera prótesis y la segunda prótesis, cuando se despliegue. El método descrito detalladamente arriba se prefiere para dicho paso de cargar. Se entenderá adicionalmente la invención mediante los ejemplos que se dan a continuación, que están provistos con propósitos ilustrativos y no limitativos.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 APLICACIÓN POR CHORRO DE SUSTANCIAS REACTIVAS Se mezclan los componentes de una formulación epoxi comercial de dos partes mediante el proceso de formación de chorro y se aplican a una superficie para formar un revestimiento. En una formulación fabricada por Buehler, Lake Bluff ÍL, E. U. A., una parte es una "resina epóxido" líquida que contiene resina de 4,4'-isopropilidendifenol-epiclorhidrina y éter butilg I icid í I ico. La segunda parte es un "endurecedor" líquido que contiene dietilentriamina, trietilentetraamina y polioxipropilendiamlna. En el proceso de aplicación por chorro se carga un sistema de chorro de un solo reactivo (A) con la resina epóxido, y se carga un segundo sistema de aplicación por chorro (B) con endurecedor. Se alinean los chorros de manera que las gotas que emanan de cada chorro se combinen en el aire intermedio y se desplacen al dispositivo de blanco para formar un revestimiento entrelazado, después de un tiempo de curación de 2 a 8 horas. El volumen de una gota que emana del chorro A es cinco veces mayor que el volumen de una gota que emana del chorro B, y el número total de gotas dispensadas de cada chorro es aproximadamente igual.
EJEMPLO 2 APLICACIÓN POR CHORRO DE SUSTANCIAS REACTIVAS Se mezclan los componentes de una formulación epoxi comercial de dos partes mediante el proceso de formación de chorro, y se aplican a una superficie para formar un revestimiento. En una formulación comercial de dos partes, fabricada por Buehler, Lake Bluff, IL, E. U. A., una parte es una "resina epóxido" líquida que contiene resina de 4,4'-¡sopropilidendifenol-epiclorhidrina y éter butilglicidílico. La segunda parte es un "endurecedor" líquido que contiene dietilentriamina, trietilentetramina y polipropilendiamina. En el proceso de aplicación por chorro, se carga un sistema de chorro de reactivo (A) con resina epóxido y se carga un segundo sistema de aplicación por chorro (B) con endurecedor. Se alinean los chorros de manera que las gotas que emanan de cada chorro se combinen en el aire intermedio para desplazarse al dispositivo de blanco para formar un revestimiento entrelazado después de un tiempo de curación de 2 a 8 horas. El volumen de una gota que emana del chorro A es cuatro veces mayor que el volumen de una gota que emana del chorro B, y el número total de gotas dispensadas desde cada chorro es aproximadamente igual. Este revestimiento cura a una velocidad más rápida que el revestimiento descrito en el ejemplo 1.
EJEMPLO 3 APLICACIÓN POR CHORRO DE SUSTANCIAS REACTIVAS Se mezclan los componentes de una formulación epoxi comercial de dos partes mediante el proceso de formación de chorro, y se aplican a una superficie para formar un revestimiento. En una formulación comercial de dos partes, fabricada por Buehler, Lake Bluff IL, E. U. A., una parte es una "resina epóxido" líquida que contiene resina de 4,4'-isopropilidendifenol-ep¡clorhidrina y éter butilglicidílico. La segunda parte es un "endurecedor" líquido que contiene dietilentriamina, trietilentetramina y polioxipropilendiamina. En el proceso de formación de chorro se carga un sistema de chorro de reactivo (A) con resina epóxido y se carga un segundo sistema de aplicación por chorro (b) con endurecedor. Se alinean los chorros de manera que las gotas que emanan de cada chorro se combinen en el aire intermedio y se desplacen hasta el dispositivo de blanco para formar un revestimiento entrelazado, después de un tiempo de curación de 2 a 8 horas. El volumen de una gota que emana del chorro A es aproximadamente igual al volumen de una gota que emana del chorro B; pero el número total de gotas dispensadas desde el chorro A es cuatro veces mayor que el del chorro B.
EJEMPLO 4 FORMACIÓN DE UNA RED ENTRELAZADA QUE CONTIENE AGENTES BIOLÓGICAMENTE ACTIVOS Se carga un sistema de chorro de reactivo (A) con una resina epóxido líquida y una formulación solubilizada del fármaco paclitaxel, 20 por ciento en peso con respecto a la resina epóxido. Se carga un segundo sistema de formación de chorro (B) con endurecedor similar al descrito en el ejemplo 1 , combinado con un peso igual o menor de un polímero biocompatible. Un ejemplo de dicha especie es un polímero enlazado con fosforilcolina de la fórmula general POIÍ(MPCW:LMAX:HPMAY:TSMAZ), donde MPC es 2-metacriloiloxietilfosforilcolina, LMA es metacrilato de laurilo, HPMA es metacrilato de hidroxipropilo y TS A es metacrilato de trimetoxisililpropilo. Se disuelve este polímero en un solvente, tal como cloroformo. Se alinean los chorros de manera que las gotas de cada chorro se combinen en el aire intermedio y se desplacen al dispositivo de blanco para formar un revestimiento entrelazado que atrape el fármaco y el polímero. El volumen de una gota que emana del chorro A es cinco veces mayor que el volumen de una gota que emana del chorro B, y el número total de gotas dispensadas desde cada chorro es aproximadamente el mismo. Se calienta el revestimiento durante cuatro horas a 70°C para provocar el entrelazamiento del polímero enlazado con fosforilcolina, predominantemente consigo mismo, por medio de los grupos trimetoxisilano, y acelerar simultáneamente la curación de la resina epóxido con el endurecedor.
EJEMPLO 5 FORMACIÓN DE UN MICROPRECIPITADO DE FÁRMACO Se carga un sistema de chorro de reactivo (A) con rapamicina disuelta en etanol. Se carga con agua un segundo sistema de chorro. El volumen de gota de una gota que emana del chorro A es de 50 picolitros, y el volumen de gota de una gota que emana del chorro B es de 150 picolitros. Los chorros están alineados de manera que las gotas procedentes de cada chorro se combinen en el aire intermedio y se desplacen al dispositivo de blanco. Durante la combinación de gotas la rapamicina precipitará dentro de la gota y será depositada sobre la superficie de blanco como un microprecipitado.
EJEMPLO 6 CARGA DE FÁRMACO SOBRE UNA MALLA TUBULAR PARA CORONARIAS, REVESTIDA CON POLÍMERO DE BASE En demostración de la factibilidad, se preparó una solución madre de aplicación por chorro, de 20 mg/mL de ABT-578 + 4 mg/mL de polímero de metacrilato enlazado con fosforilcolina (PC) en isobutanol. Se programó un sistema de aplicación de chorro de fluido, fabricado por MicroFab Technologies, de Plano, TX, E. U. A., para aplicar chorro de 75 microgramos de fármaco uniformemente sobre una malla tubular BiodivYsio de 1.4 x 11 mm OC, para obtener una densidad de área de 5 microgramos por mm lineal. La formación a chorro de 21,888 gotas en una ampolleta que contiene 10 mL de isobutanol, dio 77 microgramos de ABT-578, según se determinó espectrofotométricamente a 278 nm. Bajo esas condiciones una gota fue de 170 a 180 picolitros y tuvo un diámetro de entre 67 y 70 mieras. La malla tubular contenía un revestimiento de base de polímero de metacrilato enlazado con fosforilcolina (PC). Se montó en un aditamento que incluía un mandril que proporcionaba la rotación controlada (T) alrededor de un eje central coaxial con la malla tubular, y una etapa que proporcionaba el movimiento lateral (X) a lo largo del eje de la malla tubular. Se estableció el control de movimiento para que girara la malla tubular un total de 720 grados. Una vista ortogonal con respecto al eje de la malla tubular que gira mostró dos posibles posiciones tangenciales fuera de eje, aproximadamente 50 mieras dentro de un punto tangente a la superficie exterior de la malla tubular, uno a cada lado de la línea central de rotación, que proporcionó relativamente pocos casos en los que una trayectoria de chorro no chocaría sobre al menos un elemento estructural de la malla tubular. Una de estas posiciones fuera de eje se seleccionó primero para iniciar la carga del fármaco.
Se colocó una malla tubular montada en el mandril, de manera que la trayectoria de las gotas formadas en chorro chocara sobre los puntos de fijación de la malla tubular en esta ubicación "fuera de eje". Se fijó el controlador de movimiento para que moviera la malla tubular axialmente en la dirección X y comenzara su movimiento en una posición donde la trayectoria de chorro estuviera fuera del extremo de la malla tubular. El controlador de movimiento efectuó un movimiento en rampa a una velocidad predeterminada y encendió la cabeza formadora de chorro de fluido tan pronto como el movimiento a lo largo del eje X alcanzó velocidad constante y el extremo de los puntos de fijación de la malla tubular estuvieron en una posición directamente debajo de la cabeza de chorro. Cada vez que la malla tubular pasó completamente debajo de la cabeza de chorro a lo largo de esta trayectoria fuera de eje en la dirección X, el controlador de movimiento efectuó una rampa descendente de la velocidad, se detuvo y giró cinco grados la malla tubular. Se invirtió la dirección lineal y se llevó a cabo la siguiente pasada. Después que se alcanzaron los 360 grados (72 pasadas) se trasladó la mesa aproximadamente a una distancia igual al diámetro interno de la malla tubular (1 ID) a la otra posición fuera de eje 72; se efectuaron 72 pasadas más para una rotación adicional de 360 grados. Cada malla tubular, de esta manera, recibió dos veces el chorro, para obtener su carga de fármaco. Se cargaron con fármaco siete (7) mallas tubulares. La observación de las mallas tubulares cargadas con fármaco, bajo un microscopio estereoscópico indicó que no había ocurrido oclusión entre los puntos de fijación de la malla tubular y que las superficies eran cosméticamente lisas. Posteriormente se extrajeron las mallas tubulares en isobutanol para medir el fármaco obtenido, y los resultados están mostrados a continuación: Malla tubular ABT-578 fuq) 1 70 2 72 3 69 4 69 5 53 6 61 7 60 La carga promedio obtenida fue de 65 microgramos. La eficiencia de captura calculada fue de 84 por ciento, con base en el número de gotas contadas del fármaco dispensado.
EJEMPLO 7 CARGA DE MALLAS TUBULARES PERIFÉRICAS. REVESTIDAS CON PC, MEDIANTE APLICACIÓN DE CHORRO DE REACTIVO En un experimento similar de demostración de factibilidad, se programó un sistema de aplicación por chorro de fluido, fabricado por MicroFab Technologies, de Plano, TX, E. U. A., para dispensar 59,904 gotas, aproximadamente el triple de las usadas para la malla tubular de 11 mm OC. Estas mallas vasculares periféricas (SFA) tuvieron 5 x 30 mm, y fueron montadas en un aditamento de rotación de mayor tamaño. La matriz estaba mucho más abierta que lo que se ve en la malla tubular para coronarias OC; sin embargo, se obtuvo buena eficiencia de captura. Malla tubular ABT-578 fug) 1 187 2 176 3 185 Promedio 183 promedio El formador de chorro dispensó 211 microgramos de fármaco por malla tubular, lo que da una eficiencia de captura de 86 por ciento.
EJEMPLO 8 RECUBRIMIENTO SUPERIOR CON POLÍMERO. DE UNA MALLA TUBULAR CARGADA CON FÁRMACO Se formó una solución de 10 mg/mL de polímero de metacrilato enlazado con fosforilcolina (PC), en isobutanol. Un total de 288 pasadas a lo largo de la dimensión axial de la malla tubular, y sobre 1440 grados de rotación, bajo las condiciones usadas en los ejemplos previos, produjo un revestimiento superior a 5 microgramos por milímetro lineal.
EJEMPLO 9 REVESTIMIENTO SUPERIOR DE UNA MALLA TUBULAR CARGADA CON FÁRMACO, CON UN POLÍMERO QUE TIENE UNA DENSIDAD DE ÁREA VARIABLE Se formó una solución de 10 mg/mL de polímero de metacrilato enlazado con fosforilcolina (PC), en isobutanol. Se programó la velocidad de desplazamiento lineal de la malla tubular bajo la cabeza formadora de chorro para que fuera 50 por ciento más lenta durante el 25 por ciento inicial de la longitud de la malla tubular, y 25 por ciento final de la longitud. La velocidad del chorro no varió en toda la longitud de la malla tubular. Se efectúa un total de 288 pasadas a lo lago de la dimensión axial de la malla tubular y sobre 1440 grados de rotación. Bajo esas condiciones, la malla tubular obtiene una cantidad incrementada de PC en ambos extremos de la malla tubular, en comparación con las regiones medias.
EJEMPLO 10 MALLA TUBULAR CARGADA CON FÁRMACO QUE TIENE UNA DENSIDAD DE ÁREA VARIABLE DE FÁRMACO Se prepara una solución madre para formar chorro, de 20 mg/mL de ABT-578 + 4 mg/mL de polímero de metacrilato enlazado con fosforilcolina (PC) en isobutanol. Se programa la velocidad de desplazamiento lineal de la malla tubular bajo la cabeza de chorro para que sea 50 por ciento más rápida durante el 25 por ciento inicial de la longitud de la malla tubular, y el 25 por ciento final de la longitud. La velocidad de chorro no varía a todo lo largo de la malla tubular. Se efectúa un total de 144 pasadas a lo largo de la dimensión axial de la malla tubular y sobre 720 grados de rotación. Bajo estas condiciones, la malla tubular obtiene una cantidad incrementada de ABT-578 en ambos extremos de la malla tubular, en comparación con las regiones medias. Se entiende que la descripción detallada precedente y los ejemplos anexos son meramente ilustrativos, y no se deben tomar como limitaciones al alcance de la invención, que está definido únicamente por las reivindicaciones anexas y sus equivalentes. Serán aparentes para los expertos en la materia diversos cambios y modificaciones a las modalidades descritas. Por ejemplo, se puede reemplazar un dispensador de carga y deflexión por un formador de chorro de fluido de gota a demanda, o viceversa. Dichos cambios y modificaciones, incluyendo sin limitación los que se refieren a las estructuras químicas, los sustituyentes, los derivados, los intermediarios, las síntesis, las formulaciones y/o los métodos de uso de la invención, pueden ser efectuados sin salirse de su espíritu ni de su alcance.

Claims (31)

  1. REIVINDICACIONES 1. - Un dispositivo de intervención para el suministro de múltiples agentes benéficos, caracterizado dicho dispositivo porque comprende: una prótesis para ser desplegada en un lumen; teniendo la prótesis una superficie; una pluralidad de gotas discretas de un primer agente benéfico, cargadas sobre la superficie de la prótesis; y una pluralidad de gotas discretas de un segundo agente benéfico cargadas sobre la superficie de la prótesis. 2. - El dispositivo de intervención de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el primer agente benéfico y el segundo agente benéfico son incompatibles. 3.- El dispositivo de intervención de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el primer agente benéfico está disuelto en un primer solvente y el segundo agente benéfico está disuelto en un segundo solvente; y además, donde el primer solvente y el segundo solvente son inmiscibles. 4.- El dispositivo de intervención de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque las gotas discretas del primer agente benéfico están cargadas a lo largo de una primera trayectoria controlada, y las gotas discretas del segundo agente benéfico están cargadas a lo largo de una segunda trayectoria controlada; estando alineadas la primera trayectoria controlada y la segunda trayectoria controlada para permitir que se mezclen el primer agente benéfico y el segundo agente benéfico sobre la superficie de la prótesis. 5. - El dispositivo de intervención de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque las gotas discretas del primer agente benéfico y las gotas discretas del segundo agente benéfico se mezclan sobre la superficie de la prótesis. 6. - El dispositivo de intervención de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el primer agente benéfico está disuelto en un solvente y el segundo agente benéfico provoca que precipite el primer agente del solvente. 7. - El dispositivo de intervención de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el primer agente benéfico y el segundo agente benéfico están cargados en la prótesis en gotas no mezcladas, para proveer un patrón seleccionado. 8. - El dispositivo de intervención de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque por lo menos uno de entre el primer agente benéfico y el segundo agente benéfico está mezclado con un aglutinante antes de ser cargado en la prótesis. 9.- El dispositivo de intervención de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el aglutinante es un polímero enlazado con fosforilcolina. 10.- El dispositivo de intervención de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el segundo agente benéfico cura el aglutinante sobre la prótesis, con el primer agente benéfico mezclado en él. 11. - El dispositivo de intervención de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el primer agente benéfico está mezclado con un aglutinante que tiene una primera velocidad de liberación, para suministrar el primer agente benéfico. 12. - El dispositivo de intervención de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado además porque el segundo agente benéfico está mezclado con un aglutinante que tiene una segunda velocidad de liberación, para suministrar el segundo agente benéfico; siendo diferente la primera velocidad de liberación de la segunda velocidad de liberación. 13. - El dispositivo de intervención de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque la prótesis incluye por lo menos una cavidad definida en ella; estando cargada al menos parcialmente la al menos una cavidad con un material de base; y además, donde el primer agente benéfico y el segundo agente benéfico están cargados en el material de base. 14. - El dispositivo de intervención de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque la prótesis incluye por lo menos una cavidad; definiendo la al menos una cavidad una boca que tiene una primera dimensión transversal, y un depósito que tiene una segunda dimensión transversal; siendo mayor la segunda dimensión transversal que la primera dimensión transversal. 15. - El dispositivo de intervención de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque incluye adicionalmente una pluralidad de gotas discretas de un tercer agente benéfico, cargadas sobre la superficie de la prótesis. 16. - El dispositivo de intervención de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque el primer agente benéfico es dexametasona; el segundo agente benéfico es estradiol y el tercer agente benéfico es el análogo de rapamicina (3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9, 0, 12, 13, 14,21,22, 23, 24, 25, 26, 27,32,33,34, 34a-hexadecahidro-9,27-dihidroxi-3-[(1R)-2-[(1S-3R-4R)-3-metoxi-4-tetrazol-1-il)-ciclohexil]-1-metiletil]-10,21-dimetoxi-6,8,12,14,20,26-hexametil- 23,27-epoxi-3H-pirido[2,1-c][ ,4]oxaaza ciclohentriacontino-1 ,5, 11 , 28,29(4H,6H,31 H)-pentona; 23,27-epoxi-3H-pirido[2, 1 -c][1 ,4]oxaaza-ciclohentriacontino-1 ,5,11 ,28,29(41-1,61-1, 31 H)-pentona. 17. - El dispositivo de intervención de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque el primer agente benéfico, el segundo agente benéfico y el tercer agente benéfico están disueltos, cada uno, en un primer solvente. 18. - El dispositivo de intervención de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque por lo menos uno del primer agente benéfico y el segundo agente benéfico está seleccionado de un grupo que consiste de antitrombóticos, anticoagulantes, agentes antiplaquetas, agentes anti-Iípidos, trombolíticos, antiproliferantes, anti-inflamatorios, agentes que inhiben la hiperplasia, inhibidores de células de músculo liso, antibióticos, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores de adhesión de las células, promotores de adhesión de las células, antimitóticos, antifibrinas, antioxidantes, antineoplásticos, agentes que promueven la recuperación de células endoteliales, sustancias antialérgicas, agentes radio-opacos, vectores virales, compuestos antisentido, oligonucleótidos, incrementadores de la permeación de células, agentes de angiogénesis, paclitaxel, rapamicina, Everolimus, heparina, estradiol, dexametasona, sus análogos, el análogo de rapamicina que es (3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E, 19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,10,12,13,14,21 ,22,23,24,25,26,27,32, 33,34,34a-hexadecahidro-9,27-dihidrox¡-3-[(1 R)-2-[(1 S-3R-4R)-3-metoxi-4-tetrazol-1 - il)ciclohexil]-1-metiletil]-10,21 -dimetoxi-6,8, 12, 14,20,26-hexametil-23,27-epoxi-3H-pirido[2,1-c][1 ,4]oxaaza ciclohentriacontino-1 ,5,11 ,28,29(4H,6H,31 H)-pentona;23,27-epoxi-3H-pirido[2,1-c][1 ,4]oxaaza-c¡ clon en tria cont¡no-1 ,5, 11 ,28,29(4H,6H, 31 H)-pentona. 19.- El dispositivo de intervención de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque incluye adicionalmente un revestimiento superior aplicado sobre al menos una porción de la superficie. 20.- El dispositivo de intervención de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque se aplica el agente benéfico a la prótesis usando un dispensador de chorro de fluido que tiene un elemento dispensador capaz de dispensar el agente benéfico en gotas discretas; teniendo cada gota una trayectoria controlada. 21. - Un dispositivo de intervención para suministrar agente benéfico, caracterizado el dispositivo porque comprende: una prótesis para ser desplegada en un lumen; teniendo la prótesis una primera superficie y una segunda superficie; estando cargada al menos parcialmente la primera superficie de la prótesis con un primer agente benéfico, y estando cargada al menos parcialmente la segunda superficie con un segundo agente benéfico; por lo menos uno de entre el primer agente benéfico y el segundo agente benéfico está cargado mediante un dispensador de fluido que tiene un elemento dispensador capaz de dispensar agente benéfico en gotas discretas; teniendo cada gota una trayectoria controlada. 22. - El dispositivo de intervención de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado además porque la prótesis tiene un cuerpo tubular cuando se despliega; definiendo el cuerpo tubular un eje longitudinal; y además, donde la primera superficie de la prótesis está definida como una superficie interna del cuerpo tubular, y la segunda superficie de la prótesis está definida como una superficie externa del cuerpo tubular. 23.- El dispositivo de intervención de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado además porque por lo menos uno de entre el primer agente benéfico y el segundo agente benéfico se selecciona de un grupo que consiste de agentes antiplaquetas, aspirina, promotores de adhesión de células, agentes que promueven la cicatrización endotelial, agentes que promueven la migración, promotores de angiogénesis, citoquinas y agentes antimigrantes, antifibrinas, estradiol, anti-inflamatorios, anti-proliferantes, inhibidores de músculo liso, promotores de adherencia de células y (3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9, 10,12,13,14,21 ,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-hexadecah¡dro-9,27-dih¡droxi-3-[(1 R)-2-[(1 S-3R-4R)-3-metoxi-4-tetrazol-1 -il)ciclohexil]-1 -metí letil]- 0,21 -dimetoxi-6, 8, 12, 4,20, 26-hexametil-23,27-epox¡-3 H-pirido[2,1-c][1 ,4]oxaazaciclohentriacontino-1 ,5,11 , 28, 29 (4 H, 61-1,311-1) -pentona;23,27-epoxi-3H-pirido[2,1-c][1,4]oxaaza-c¡clohentria-contino-1 ,5,11 ,28,2G(4H,6H, 31H)-pentona y sus combinaciones. 24. - El dispositivo de intervención de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado además porque la prótesis está definida por una pluralidad de miembros estructurales que se interconectan; incluyendo la primera superficie de la prótesis una primera serie seleccionada de los miembros estructurales; e incluyendo la segunda superficie de la prótesis una segunda serie seleccionada de los miembros estructurales. 25. - El dispositivo de intervención de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque por lo menos una de entre la primera serie seleccionada de miembros estructurales y la segunda serie seleccionada de miembros estructurales define por lo menos un elemento de forma anular que se extiende alrededor de la circunferencia del cuerpo tubular. 26. - El dispositivo de intervención de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado además porque el primer agente benéfico tiene una primera densidad de área local y el segundo agente benéfico tiene una segunda densidad de área local. 27. - El dispositivo de intervención de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque por lo menos una de entre la primera densidad de área local y la segunda densidad de área local es uniforme a través de una porción seleccionada de la prótesis. 28. - El dispositivo de intervención de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado además porque por lo menos una de entre la primera densidad de área local del agente benéfico y la segunda densidad de área local, varía a través de una porción seleccionada de la prótesis. 29. - El dispositivo de intervención de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado además porque incluye adicionalmente un tercer agente benéfico cargado en al menos una de entre la primera superficie y la segunda superficie de la prótesis. 30. - El dispositivo de intervención de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado además porque la prótesis incluye adicionalmente una capa de material de base; definiendo la capa de material de base un patrón en la prótesis para cargar el agente benéfico. 31. - El dispositivo de intervención de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado además porque incluye además un revestimiento superior aplicado a por lo menos una de entre la superficie interna o la superficie externa de la prótesis.
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