MXPA01010566A

MXPA01010566A - Una composicion estable que comprende factor de crecimiento epidermico como un ingrediente activo.

Info

Publication number: MXPA01010566A
Application number: MXPA01010566A
Authority: MX
Inventors: Yang Jeong-Hwa
Original assignee: Dae Woong Pharma
Priority date: 2000-02-21
Filing date: 2001-02-06
Publication date: 2002-11-04
Also published as: US20030050238A1; EP1178818A1; CN1362883A; BR0104587A; ID30336A; KR100366439B1; RU2222344C2; CA2368364A1; JP2003523399A; HK1047712A1; AU3240301A; EP1178818A4; US20050186280A1; KR20010081888A; JP3761816B2; WO2001062276A1

Abstract

La presente invencion se refiere a una composicion estable que comprende un factor de crecimiento epidermico (de aqui en adelante referido como "EGF") como un ingrediente activo y un polimero de carboxivinilo como una base. Se ha identificado que la preparacion de EGF comprende EGF como un ingrediente activo y polimero acido tal como polimero de carboxivinilo como una base tiene estabilidad significativa en comparacion con las tecnicas anteriores que usan las bases tales como polimero basado en celulosa o polimero neutro. Por lo tanto, la composicion conforme a la presente invencion es util en formulaciones oftalmicas, formulaciones locales para la piel y formulaciones cosmeticas, y asi sucesivamente.

Description

tttgb' / UNA COMPOSICIÓN ESTABLE QUE COMPRENDE FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDÉRMICO COMO UN INGREDIENTE ACTIVO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición 5 estable que comprende factor de crecimiento epidérmico (de »* aqui en adelante referido como "EGF") como un ingrediente activo. Más específicamente, la presente invención se refiere a una composición estable que comprende EGF que tiene una actividad biológica y un polímero de carboxivinilo capaz de aumentar significativamente la estabilidad de EGF en una • solución acuosa como una base. El EGF (conocido como urogastrona) es un polipéptido que tiene un peso molecular de 6045 que consiste de 53 residuos de aminoácidos e incluyen tres de enlaces disulfuro. El EGF es conocido como agente que cura heridas de la piel y la córnea y un agente que cura úlcera gástrica debido a que este representa una buena actividad para estimular la mitosis de diversas células que incluyen células epidérmicas y del mesenterio y el crecimiento de las mismas y controlar la secreción de ácido gástrico (Patente Norteamericana No. 140998; Carpenter, Experimental Cell Research, 164:1-10, 1986). Aunque EGF muestra una buena actividad para estimular la diferenciación de las células epidérmicas in vitro, es muy difícil que se desarrolle una formulación local *iáj d Ai &i.,, ^^ni^ij^^^^ y^ que contenga EGF para tratar heridas de la piel y la córnea por la razón de que el EGF tiene solamente poco efecto para tratar heridas cuando se aplica clínicamente a las heridas. El EGF es biológicamente inestable y fisicoquímicamente no homogéneo de manera que estos efectos de curación no son suficientes y sus productos de descomposición pueden inducir reacciones alérgicas. En consecuencia el EGF no puede presentar suficientes efectos para tratar heridas en una aplicación a un cuerpo viviente. El EGF es muy inestable a temperatura ambiente, particularmente en la presencia de humedad. Aunque se requiere un tiempo de espera de aproximadamente 8 a 12 horas para la síntesis de ADN sobre las heridas, el EGF tiene una vida media muy corta de aproximadamente 1 hora y sin conseguir los efectos deseados. Además, el EGF se desnaturaliza fisicoquímicamente a la temperatura ambiente y aún en el estado de almacenamiento en frío cuando se almacena durante un tiempo prolongado. Cuando EGF se aplica sobre la piel, el EGF pierde actividades biológicas resultado de la desnaturalización, descomposición, condensación y precipitación de EGF debido a las enzimas proteolíticas que existen en las heridas (Manning et al., Pharmaceutical Res. , 6:903-917, 1989) . Para superar la inestabilidad biológica de EGF y proporcionar su efecto de curación de heridas deseado, se reporta que el EGF se aplica continuamente sobre las heridas durante pocos días desde el inicio de tratamiento que son el tiempo más importante para curar las heridas como para mantener constantemente un nivel efectivo de EGF (Frankline et al., J. Lab. Clin. Med. , 108:103-108,1986). A este respecto, se han estudiado algunas formulaciones de liberación de EGF sostenidas, que pueden proporcionar continuamente EGF a las heridas. Como un resultado, la Patente Norteamericana No. 4,944,948 describe las formulaciones en gel de EGF/liposoma que proporcionan continuamente EGF a las heridas utilizando fosfolípidos neutros, fosfolípidos cargados negativamente y colesterol; y la Publicación EP No. 312208 describe la formulación acuosa que es capaz de liberar continuamente EGF que comprende diversos polímeros solubles en agua o dilatables en agua farmacéuticamente aceptables como una base. Sin embargo, aunque las técnicas precedentes mencionadas en lo anterior describen las formulaciones que pueden liberar continuamente EGF durante 12 horas o más son inadecuadas para producirse en campos industriales debido a que estas formulaciones son inestables en almacenamiento a largo plazo. Por lo tanto, se ha requerido que se mantenga una actividad biológica de EGF durante un tiempo prolongado y una estabilidad fisicoquímica del mismo tal como pureza y homogeneidad así como para proporcionar suficiente EGF en las ¡heridas para el efecto de curación como una medicina. Como un método para mantener la estabilidad fisicoquímica de EGF e inhibir una disminución dé la actividad de EGF, la Publicación EP No. 205051 proporciona la,- composición farmacéutica en la forma de una crema para usó dérmico y oftálmico, que comprende 0.0001 - 0.005% (peso/peso) de EGF, 1 - 10% (peso/peso) de tensioactivos, 5 - 45% (peso/peso) de sustancias grasas y 0.3 - 0.8% (peso/peso) de conservadores. La Publicación EP No. 267015 y la Patente Norteamericana No. 4717717 proporciona las composiciones que contienen EGF estabilizado por una adición de un derivado de celulosa soluble en agua para el EGF. También la Publicación EP 398615 y la Patente Norteamericana No. 5130298 proporcionan los métodos para estabilizar EGF mezclando EGF, como un catión metálico farmacéuticamente aceptable tal como zinc que es capaz de prevenir la degradación de EGF en solución acuosa ya que EGF se enlaza iónicamente con el zinc. Sin embargo, aunque se agreguen los estabilizadores mencionados anteriormente, la estabilidad de EGF se mantiene durante aproximadamente dos meses a 4°C. Por lo tanto, cuando las formulaciones locales de EGF para la piel se aplican clínicamente a las heridas, son inadecuadas para utilizarse en campos industriales puestos que tiene poco efecto de curación para las heridas y la estabilidad reducida de la formulación.

En consecuencia, es muy deseable desarrollar la preparación formulada de EGF útil para tratar patologías incurables y así sucesivamente tales como úlcera dérmica o • herida de la córnea en el estado de agente de tratamiento no 5 especial, que presente suficientemente los efectos de curación de heridas, tenga un EGF protegido en contra de una pérdida de actividad biológica y suministre rápidamente EGF a partir del portador a las heridas cuando se aplique. Así, se han conducido numerosos estudios para desarrollar la preparación local de EGF que tenga un suficiente efecto de curación de heridas y una buena estabilidad. Como resultado, se ha encontrado que la preparación local que comprende EGF como un ingrediente activo y polímero ácido tal como polímero de carboxivinilo como una base puede presentar el buen efecto deseado de curación de heridas y la estabilidad significativa en comparación con las técnicas anteriores usando una base tal como polímero basado en celulosa o polímero neutro. Es por lo tanto un objeto de la presente invención proporcionar una composición biológica y fisicoquímicamente estable que contenga EGF, que comprenda EGF como un ingrediente activo y un polímero de carboxivinilo como una base. La composición conforme a la presente invención comprende EGF como un ingrediente activo y un polímero de carboxivinilo como una base. El EGF como un ingrediente activo puede aislarse de fuentes naturales o producirse usando técnicas de ADN recombinantes . El contenido de EGF en la composición está dentro del rango de 0.001 a 1,000 µg/g 5 sobre la base del peso total de la preparación, preferiblemente en el rango de 0.1 a 100 µg/g tal que el EGF sea farmacológicamente efectivo. El pH de la composición conforme a la presente invención está preferiblemente en el rango de 4 a 8, más preferiblemente en el rango de 5 a 7 pata mantener el EGF disuelto sin desnaturalización. El polímero de carboxivinilo que se usa como una base en la presente invención es un homopolímero que tiene peso molecular se 1 x 106 a 4 x 106. El polímero de carboxivinilo, que es un producto reticulado de ácido acrílico y arilsacarosa, es un polímero ácido que indica pH de 2.5 a 3.0 cuando se dispersa en solución acuosa en 1%. Tiene el amplio rango de viscosidad aún en una concentración baja de menos de 1% de manera que se usa ampliamente como una ^F base para suspensión de una preparación oral, loción, crema y gel. Además, el polímero de carboxivinilo contiene residuo carboxílico en la proporción de 56.0 a 68.0% independientemente de un tipo de polímero incluyendo Carbomer 934, Carbomer 934P, Carbomer 940, Carbomer 941 o Carbomer 947P. El contenido de polímero de carboxivinilo está dentro del rango de 0.001 a 50% en peso sobre la base del peso total* '.Kft* de la composición, preferiblemente 0.005 a 25% en peso, m&$ preferiblemente 0.01 a 10% en peso. La composición conforme a la presente invención puede contener adicionalmente aditivos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo estabilizador, excipiente, agente isotrópico, agente humectante, agente que controla pH, etcétera. Se ha conducido la prueba de estabilidad comparando la preparación de EGF que contiene el polímero de carboxivinilo conforme a la presente invención con preparaciones de EGF que contienen otros polímeros como una base durante seis meses a 4°C y 25°C. En este caso, se usa EGF disuelto en regulador de fosfatos 10 mM como un control y el contenido de EGF se analiza con el Método de ELISA. Co o un resultado, la preparación de EGF que contiene el polímero de carboxivinilo como una base conforme a la presente invención muestra una estabilización significativa a las diversa concentraciones en comparación con las preparaciones de EGF que contienen otra base así como en EGF disuelto en regulador de fosfato. De este resultado, se identifica que el EGF en la preparación de EGF conforme a la presente invención se estabiliza por la adición del polímero de carboxivinilo independientemente de los contenidos de la misma y después el polímero puede usarse como una base que controla su *#* viscosidad opcionalmente y agregarse como un estabilizador dependiendo del propósito de uso. La composición que contiene EGF conforme a la presente invención es útil en formulaciones oftálmicas, 5 formulaciones locales para la piel, tal como crema, ungüento, gel, parche, etcétera, y la composición puede usarse recubriendo o rociando sobre la superficie plana de la gasa de algodón, y la composición puede almacenarse en una forma liofilizada y disolverse después en un solvente adecuado 10 cuando se use si es necesario. Además, la formulación local para la piel puede ser útil en formulaciones cosméticas. La presente invención se explica más específicamente por los siguientes ejemplos. Sin embargo, debe entenderse que la presente invención no se limita a 15 estos ejemplos en ninguna forma. Ejemplo 1 Una formulación de gotas para los ojos que contiene Carbomer (0.1%) .

La formulación se preparó usando los componentes mencionados anteriormente en cantidades dadas conforme a un método convencional. Específicamente, el manitol, paraoxibenzoato de metilo y paraoxibenzoato de propilo se disolvieron en cantidades apropiadas de agua destilada para inyección, se agregó Carbomer 934P (BFGoodrich, U.S.A.) a la solución y se dispersó en la misma con agitación. Después, la solución se esterilizó después de controlar el pH con hidróxido de sodio, y se mezcló con solución filtrada y esterilizada de EGF(Daewoong Pharm., Korea) en agua destilada para inyección para obtener lOOg de formulación. Ejemplo 2 10 mM de regulador de fosfatos que contienen EGF La formulación se preparó usando los componentes mencionados anteriormente en cantidades dadas conforme a un método convencional. Específicamente, el fosfato ácido de sodio y el cloruro de sodio se disolvieron en cantidades apropiadas de agua destilada para inyección, la solución se esterilizó después de controlar el pH con 20% de ácido fosfórico, y se mezcló con solución filtrada y esterilizada *¡¡ *í& ^ Í á&bg¡áAÉ£ls EGF en agua destilada para inyección para obtener 100g de formulación. Ejemplo 3 Una formulación de gotas para ojos que contiene carboximetilcelulosa sódica (0.5%) La formulación se preparó usando los componentes mencionados anteriormente en cantidades dadas conforme a un método convencional. Específicamente, el sorbitol y el paraoxibenzoato de metilo se disolvieron en cantidades apropiadas de agua destilada para inyección, la carboximetilcelulosa sódica se agregó a la solución y se dispersó en la misma con agitación. Después, la solución se esterilizó después de controlar el pH con hidróxido de sodio, y se mezcló con solución filtrada y esterilizada de EGF en agua destilada para inyección para obtener lOOg de formulación. ^-¿.s-t^-ß « **¿^„* .???Í£.-.- ?ß£ 1 I H? Ejemplo 4 Una formulación en gel local que contiene Carbomer (1%) La formulación se preparó usando los componentes mencionados anteriormente en cantidades dadas conforme a un 5 método convencional. Específicamente, el paraoxibenzoato de • metilo se disolvió en cantidades apropiadas de agua destilada para inyección, se agregó Carbomer 934P a la solución y se dispersó en la misma con agitación. Después, el pH de la' solución se controló con hidróxido de sodio, la solución se combinó con propilenglicol y se esterilizó por calentamiento. Después, la solución filtrada y esterilizada de EGF en agua destilada para inyección se agregó a la misma para obtener lOOg de formulación. Ejemplo 5 15 Una formulación local que contiene Poloxa e (15%) La formulación se preparó usando los componentes mencionados anteriormente en cantidades dadas conforme a un método convencional. Específicamente, se preparó un regulador de fosfato usando fosfato ácido de sodio, cloruro de sodio y ácido fosfórico en cantidades dadas. Se disolvió paraoxibenzoato de metilo, como el conservador al regulador de fosfato. Se agregó Poloxamer 407 (BASF, Germany) a la solución y se dispersó en la misma con agitación. Después la solución se combinó con propilenglicol y después EGF como el ingrediente activo se agregó a la misma para obtener lOOg de la formulación. Ejemplo 6 Una formulación en crema que contiene Carbomer (0.1%) La formulación se preparó usando los componentes • mencionados anteriormente en cantidades dadas conforme a un método convencional. Específicamente, la glicerina y el paraoxibenzoato de metilo se disolvieron en cantidades 5 apropiadas de agua destilada para inyección, Carbomer 940 (BFGoodrich, U.S.A.) se agregó a la solución y se dispersó en la misma, con agitación. Después, el paraoxibenzoato de propilo y los otros se agregaron a la solución y se emulsificaron con fusión. Entonces, la solución se esterilizó 10 después de controlar el pH con trietanolamina, y se mezcló con solución filtrada y esterilizada de EGF(Daewoong Pharm., Korea) en agua destilada para inyección para obtener lOOg de formulación. Ejemplo 7 15 Una formulación en ungüento que contiene Carbomer (0.1%) ^ÍJ" & ^s & iAá??»+ **** »~ **» ^ ^,..1^.^,.,^^,,. y ^^|| ta La formulación se preparó usando los componentes mencionados anteriormente en cantidades dadas conforme a un método convencional. Específicamente, el paraoxibenzoato de metilo, paraoxibenzoato de propilo y Carbomer 940 (BFGoodrich, U.S.A.) se disolvieron y dispersaron en cantidades apropiadas de agua destilada para inyección. Las ceras restantes se agregaron a la solución y se emulsificaron a una temperatura elevada. Después, la solución se esterilizó emulsificando, y se mezcló con solución filtrada y esterilizada de EGF(Daewoong Pharm., Korea) en agua destilada para inyección para obtener lOOg de formulación. Ejemplo 8 Una formulación en parche que contiene Carbomer (1%) La formulación se preparó usando los componentes mencionados anteriormente en cantidades dadas conforme a un método convencional. Específicamente, el Carbomer 940 (BFGoodrich, U.S.A.), alcohol polivinílico, í polivinilpirrolidona, PEG 400, glicerol se disolvieron y dispersaron en cantidades apropiadas de agua destilada para inyección. La solución se esterilizó a una temperatura elevada, y se mezcló con solución filtrada y esterilizada de EGF(Daewoong Pharm., Korea) en agua destilada para inyección para obtener lOOg de formulación. Después, la solución se vertió en el molde para formar el parche. Experimento 1 Prueba de estabilidad de la formulación de gotas para los ojos La estabilidad de la formulación de las gotas para los ojos que contiene Carbomer preparada en el Ejemplo 1 se probó en comparación con la formulación que contiene carboximetilcelulosa preparada en el Ejemplo 2 que era conocida por estabilizar el EGF. La prueba se condujo para estimar los contenidos de EGF de cada formulación con el lapso de tiempo (2, 4, 8 y 18 semanas) bajo almacenamiento a 4°C y 25°C. La muestra del Ejemplo 2 disuelta en regulador de fosfato 10 mM se usó como muestra estándar y el contenido de EGF se estimó por el Método de ELISA de Quantikine EGF ELISA kit (R&D, U.S.A.) . La Tabla 1 muestra el resultado respecto a la estabilidad de la formulación de gotas para los ojos que contiene EGF en comparación con la muestra estándar a 4°C y la Tabla 2 muestra el resultado respecto de la estabilidad de wuú?ití u nm ±mtám la formulación de gotas para los ojos que contiene EGF en comparación con la muestra estándar a 25°C. Como puede verse de la Tabla 1 posterior, el contenido de EGF en el regulador de fosfatos disminuyó en aproximadamente 10% durante ocho semanas 4°C mientras que el contenido de EGF en carbomer y carboximetilcelulosa no cambió hasta las 8 semanas. Sin embargo, en la condición de almacenamiento durante 18 semanas a 4°C, el contenido de EGF en la formulación de regulador de fosfatos y Carbomer no cambió pero el contenido EGF en la carboximetilcelulosa disminuyó a 87.3% en 18 semanas. Tabla 1 Como puede verse de la Tabla 2 posterior, cuando las mismas formulaciones se almacenaron a 25°C, el contenido 17 „'**sawf I de EGF en la muestra de regulador de fosfatos disminuyó e aproximadamente 20% a las dos semanas y el contenido de EGl disminuyó continuamente después de 4 semanas en el caso de carboximetilcelulosa. Sin embargo, el contenido de EGF en la formulación del Ejemplo 1 cambió poco hasta las 8 semanas»,, También, cuando la formulación del Ejemplo 1 se almacenó durante 18 semanas a la temperatura ambiente, el contenido de EGF disminuyó en aproximadamente 13% solamente. Por lo tanto, se identificó que la estabilidad del EGF se aumentó significativamente aún bajo el almacenamiento a la temperatura ambiente en el caso de la formulación que contiene Carbomer. Tabla 2 Experimento 2 * Prueba de estabilidad de la formulación en gel local La estabilidad de la formulación en gel local preparada en el Ejemplo 4 se probó en comparación con la formulación local que contiene Poloxamer que se usa ampliamente como una base para la formulación local que es un polímero neutro y se conoce que contribuye a la estabilización de proteínas resultando en la disminución de la constante dieléctrica en una solución acuosa. La prueba se condujo para estimar el contenido de EGF de cada formulación en almacenamiento durante 18 semanas a 4°C y 25°C. La muestra disuelta en regulador de fosfato 10 mM se usó para estandarizar la muestra y el contenido de EGF se estimó por el Método de ELISA de Quanti ine EGF ELISA kit (R&D, U.S.A.). Las Tablas 3 y 4 muestran la estabilidad de cada formulación en gel local a 4°C y 25°C respectivamente. Co o puede verse de la Tabla 3 posterior, el contenido de EGF de las formulaciones que contienen Carbomer o Poloxamer no cambió hasta las 8 semanas de almacenamiento en frío. Sin embargo, en el almacenamiento durante 18 semanas, el contenido de EGF de la formulación que contiene Polozamer disminuyó aproximadamente 10%. Como puede verse de la Tabla 4 posterior, el contenido de EGF de la formulación que contiene 1% de Carbomer cambió poco hasta las 18 semanas mientras que el contenido de EGF de la formulación que contiene Poloxamer 19 f » o formulación de regulador de fosfatos disminuyó en aproximadamente 20% a las 8 semanas y después disminuyó continuamente hasta 18 semanas. El grado de disminución se • alargó adicionalmente en el caso de la formulación que 5 contiene Poloxamer. Como se ve de la formulación de gotas para los ojos, cuando se uso un polímero como una base, el contenido EGF se disminuyó adicionalmente primero que el regulador de fosfatos conforme pasó el tiempo debido a que el polímero podría promover adicionalmente la degradación de EGF 10 en el almacenamiento a largo plazo. En conclusión, se identificó que la estabilidad de EGF en la formulación podría mejorarse usando Carbomer como una base necesariamente. Tabla 3 Tabla 4 Experimento 3 Prueba de estabilidad de formulaciones en crema, ungüento y parche 5 Para estimar la estabilidad de las formulaciones que contiene Carbomer preparadas en los Ejemplos 6, 7 y 8, se condujo la prueba para estimar el contenido de EGF de cada formulación con el lapso de tiempo (2, 4, 8 y 18 semanas) bajo almacenamiento a 4°C y 25°C. La muestra del Ejemplo 2 disuelta en regulador de fosfatos 10 mM de usó para muestra estándar y el contenido de EGF se estimó por el Método de ELISA de Quantikine EGF ELISA kit (R&D, U.S.A.). Las Tablas 5 y 6 muestran la estabilidad de cada formulación de crema, ungüento y parche a 4°C y 25°C respectivamente. Como puede verse a partir de la Tabla 5 posterior, el contenido de EGF no cambió en almacenamiento en lái.1 iifirl ¡ , '- áim*M ^**tAU^ frío. Como puede verse a partir de la Tabla 6 posterior, el contenido EGF cambió poco a temperatura ambiente. Por lo tanto, se identificó que la estabilidad de EGF en la formulación podría mejorarse usando Carbomer como una base independientemente del tipo de formulación. Tabla 5 Tabla 6 Como se muestra en los resultados obtenido de los experimentos anteriores, la presente invención proporciona una composición de EGF estable que comprende polímeros de carboxivinilo como una base y EGF biológicamente activo de los cuales la estabilidad se asegura biológica y fisicoquímicamente .

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una composición estable caracterizada porque comprende un factor de crecimiento epidérmico biológicamente activo (de aquí en adelante referido como "EGF") como un ingrediente activo y un polímero de carboxivinilo como una base.
2. La composición estable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el EGF biológicamente activo se aisla de fuentes naturales o se produce usando técnicas de ADN recombinante.
3. La composición estable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el contenido de EGF está dentro del rango de 0.001 a 1,000 µg/g sobre la base de un peso total de la preparación.
4. La composición estable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el contenido de EGF está dentro del rango de 0.1 a 100 µg/g sobre la base de un peso total de la preparación.
5. La composición estable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el pH de la composición en una solución acuosa está dentro del rango de 4 a 8.
6. La composición estable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero de carboxivinilo se selecciona a partir del grupo que consiste f 24 de Carbomer 934, Carbomer 934P, Carbomer 940, Carbomer 941 o Carbomer 947P.
7. La composición estable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el contenido de polímero de carboxivinilo está dentro del rango de 0.001 a 50% (peso/peso) sobre la base de un peso total de la composición.
8. La composición estable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el contenido de polímero de carboxivinilo está dentro del rango de 0. 05 a 25% (peso/peso) sobre la base de un peso total de la composición.
9. La composición estable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el contenido de polímero de carboxivinilo está dentro del rango de 0.01 a 10% (peso/peso) sobre la base de un peso total de la composición.
10. La composición estable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque es una formulación oftálmica.
11. La composición estable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque es una formulación local.
12. La composición estable de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque es una formulación en crema.
13. La composición estable de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque es una formulación en ungüento . •
14. La composición estable de conformidad con la 5 reivindicación 11, caracterizada porque es una formulación en gel.
15. La composición estable de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque es una formulación en parche. 10
16. La composición estable de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque la composición se rocía sobre la superficie plana de algodón o gasa. *« <-- 26 RESUMEN La presente invención se refiere a una composición., estable que comprenda un factor de crecimiento epidérmico (de • aquí en adelante referido come* "EGF") como un ingrediente 5 activo y un polímero de carboxivinilo como una base. Se ha identificado que la preparación de EGF comprende EGF como un ingrediente activo y polímero ácido tal como polímero de carboxivinilo como una base tiene estabilidad significativa en comparación con las técnicas anteriores que usan las bases 10 tales como polímero basado en celulosa o polímero neutro. Por • lo tanto, la composición conforme a la presente invención es útil en formulaciones oftálmicas, formulaciones locales para la piel y formulaciones cosméticas, y así sucesivamente. w